CH659074A5 - Cephemverbindungen und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephem- 5 0 "r ______

Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, die antimikrobielle Aktivitäten haben, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische Präpa- , ,

rate, die dieselben enthalten. ein^aküons-

Demzufolge ist es eines der Ziele der vorliegenden Erfin- 10 ^ ßes envat ^er dung, neue Cephemverbindungen und deren pharmazeutisch Aminogruppe oder ein unbedenkliche Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine davon anzahl pathogener Mikroorganismen hochwirksam sind.

Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Ver- Verfahren 4 fahren zur Herstellung von neuen Cephemverbindungen und 15 deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen zur Verfügung zu stellen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das die neuen Cephemverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze als Wirkstoffkomponenten enthält.

Die erfmdungsgemässen Cephemverbindungen sind neu 0 und können durch die folgende allgemeine Formel:

(Ib)

Î3

20 r1

Eliminierung der Carboxylschutzgruppe

-n

25

J3

(Ic)

(j) oder ein Salz davon 30 Verfahren 5

»WS

iJ-V-*'

3

R

(Ia)

oder ein Salz davon

TT

■&— n s,

f cooh

(Id)

oder ein Salz davon worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für 2,2-Dihalo-genvinyl oder Ethinyl steht und R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht, wiedergegeben werden. 35 ^

Erfindungsgemäss werden die neuen Cephemverbindun- R^—i ^

gen der Formel I mit Hilfe von verschiedenen Verfahren her- !

gestellt, die in den folgenden Schemata erläutert sind. 0

Eliminierung der

Aminoschutz-

gruppe

Verfahren 1

0

rl_ . s.

T~^ 1 2

J- N^^-R 0 ^3

R

(II)

oder ein Salz davon Verfahren 2

nl

Reduktion

-, Entacylierung lyU2

„3

(Ia)

oder ein Salz davon r' 0

L,

40(Ie)

oder ein Salz davon

Verfahren 6

R

k3

Veresterung

® " àooH

oder ein Salz davon (!<*)

oder ein Salz davon

R1-!—

-* o*^tr ao oder ein Salz davon

*b

(ig)

oder ein Salz davon

H2N-r~r

worin ss R1, R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, R'a für Acylamino steht,

2 R'b für Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe steht,

R'c für Acylamino mit einer Aminogruppe steht,

Cibi60 geschütztes Carboxyl steht und

^ R3a für verestertes Carboxyl steht.

oder ein Salz davon

5 659 074

Von den Ausgangsverbindungen für die vorliegende Er- durch die Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden findung sind die Verbindungen der Formel II neu und können Schemata erläutert sind.

Verfahren A

R

^ S ^ 1 ^ s.

~| C Ì] Olefinierung ^ 1 (

J—Ny>-CH0 + QÏJ— CH-CX,

R

(III)

oder ein Salz davon

R

(IV)

oder ein Salz davon

Verfahren B

1 .s

1

Oxidation

0—nY^ch=cx2

CH=CX.

R"

(IV)

oder ein Salz davon

(V)

oder ein Salz davon

Verfahren C

R TT

N

Dehydro-halogenierung

CH=CX-

CeCH

(V)

oder ein Salz davon

(VI)

oder ein Salz davon

Verfahren D

,1 ,S

zu

Entacylierung

CH=CX,

■ R

(IVa)

oder ein Salz davon

CH=CX,

(IVb)

oder ein Salz davon

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Verfahren E

6

H2N_] fS Y Acylierung Ra"I—\

. Ny^~ch-CX2 ^ o^~n Y CH~CX2

r3 - R3

(IVb) (IVa)

oder ein reaktionsfähiges oder ein Salz davon

Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

Verfahren F

0 t r'i j-v-f-

Eliminierung der Carboxylschutzgruppe ch=cx,

r-

+ 0J-N^-CH=CX2

cooh

(Va)

oder ein Salz davon

(Vb)

oder ein Salz davon worin R1, R3, R3a und R^ jeweils die obigen Bedeutungen haben, X für Halogen steht und Ph für Phenyl steht.

Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der erfin-dungsgemässen Verbindungen der Formel I sind herkömmliche nicht toxische Salze; dazu gehöhren Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz usw.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base (z.B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolin-salz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz usw.), ein Salz mit einer organischen Säure (z.B. Acetat, Ma-leat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, To-luolsulfonat usw.), ein Salz mit einer anorganischen Säure (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat usw.), ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw.) und dergleichen.

Im folgenden werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen in den obigen und nachfolgenden Beschreibungen des vorliegenden Patentes, die die vorliegende Erfindung in ihrem Rahmen umfasst, im einzelnen erklärt.

Der Ausdruck «nieder» bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignetes « Acyl» und geeignete «Acylgruppen» in dem Ausdruck «Acylamino», wie oben erwähnt, umfasst Carb-amoyl, aliphatische Acylgruppen und einen aromatischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als aromatisches Acyl bezeichnet werden, oder einen heterocyclischen Ring enthaltende Acylgruppen, die als heterocyclisches Acyl bezeichnet werden.

Geeignete Beispiele für dieses Acyl sind die folgenden:

Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stea-royl usw.); niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z.B. Me-thoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, tert.-

Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl usw.); niederes oder 35 höheres Alkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl usw.) oder dergleichen.

Aromatisches Acyl, wie Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl usw.); Arniederalkanoyl, wie Phenylniederalka-noyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl usw.); Aryloxycar-40 bonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl usw.); Aryloxyniederalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypro-pionyl usw.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl, Naph-thylglyoxyloyl usw.); Arylsulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw.) oder dergleichen.

4s Heteroxyclisches Acyl, wie Heterocycluscarbonyl (z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl usw.); Heterocyclusniederalka-noyl (z.B. Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetat usw.); Heterocyclusglyoxyloyl (z.B. Thiazo-lylglyoxyloyl, Thienylglyoxyloyl usw.) oder dergleichen; ge-50 eignete heterocyclische Gruppen in den Ausdrücken «Heterocycluscarbonyl», «Heterocyclusniederalkanoyl» und «Heterocyclusglyoxyloyl», wie oben erwähnt, sind im einzelnen gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie 55 ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dergleichen, enthalten.

Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind heterocyclische Gruppen wie 60 ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, insbesondere 5- oder 6-gliedrige, monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imida-zolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-65 Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolylusw.),Te-trazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.) usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen mit 1 bis 4

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Stickstoffatomen, z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperi-dino, Piperazinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, z.B. Indolyl, Isoindolyl, In-dolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazo-lyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, l,2,5-Oxadiazolylusw.)usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5 oder 6-glied-rige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Morpholinyl, Sydnonyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,3-Thiadia-zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadia-zolyl usw.), Dihydrothiazinyl usw.;

gesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Thiazolidinyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Thienyl, Dihydrodi-thiinyl, Dihydrodithiolyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z.B. Furyl usw.;

ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) monocyclische heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Dihydrooxathiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzothienyl, Benzodi-thiinyl usw.;

ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatome enthalten, z.B. Benzoxathiinyl usw.; und dergleichen.

Hinsichtlich der oben erwähnten heterocvclischen GruD-pen müssen die folgenden Punkte beachtet werden. Falls die heterocyclische Gruppe spezifisch eine Thiazolyl- oder Thia-diazolylgruppe mit einer Aminogruppe oder geschützten Aminogruppe als Substituenten im Molekül ist, umfasst diese Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe tautomere Isomere, die durch das spezifische Verhalten des Thiazol- oder Thiadiazol-rings verursacht werden. Wenn z.B. die Amino- oder geschützte Amino-thiazolyl- oder -thiadiazolyl-gruppe der Formel:

N-

,i^?T (A')

entspricht, worin R4 und Ya jeweils die obigen Bedeutungen haben, kann die Gruppe der Formel A' alternativ auch durch die entsprechende tautomere Formel:

10

4's^ s'Ya

CA")

20

wiedergegeben werden, worin Ya die obige Bedeutung hat und R4' für Imino oder geschütztes Imino steht. Das heisst, die beiden Gruppen der Formel A' und A" liegen im Zustand eines tautomeren Gleichgewichts vor, das durch die folgende

Gleichgewichtsgleichung wiedergegeben werden kann:

N 1 _ HN

Il T-

25 4-^ S-'Ya K

R

T-

CA')

CA")

30 worin R4, Ya und R4'jeweils die obigen Bedeutungen haben.

Diese Typen von Tautomerie zwischen 2-Aminothiazol-oder -thiadiazol-Verbindungen und 2-Iminothiazolin- oder -thiadiazolin-Verbindungen, die oben beschrieben wurden, sind dem Fachmann wohlbekannt, und es ist für einen Fach-35 mann offensichtlich, dass die beiden tautomeren Isomeren im Gleichgewicht miteinander stehen und in gegenseitig ineinander überführbarem Zustand vorliegen, und demgemäss versteht es sich, dass diese Isomeren in die gleiche Kategorie oder die Verbindung an sich eingeschlossen sind. Demgemäss sind 40 die beiden tautomeren Formen deutlich in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. In der vorliegenden Patentschrift werden die erfindungsgemässen und Ausgangsverbindungen, einschliesslich der Gruppe derartiger tautome-rer Isomerer, nur aus Zweckmässigkeitsgründen unter Ver-45 Wendung eines der Ausdrücke dafür, das heisst 2-Amino oder 2-geschütztes Amino-thiazolyl oder -thiadiazolyl der Formel:

50

N-^v

4JlsJa R y

«-ÏH-

R -fr

S**.

CA)

entspricht, worin R4 für Amino oder geschütztes Amino steht und Ya für CH oder N steht, und falls die Gruppe der Formel A der Formel:

wiedergegeben.

55 Die oben angegebenen Acylgruppen können einen bis zehn gleiche oder verschiedene geeignete Substituenten aufweisen, wie beispielsweise Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl usw.); Niederalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy usw.); Niederalkylthio (z.B. Methylthio, Ethylthio usw.); Nieder-6o alkylamino (z.B. Methylamino usw.); Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.); Cycloniederalkenyl (z.B. Cy-clohexenyl, Cyclohexadienyl usw.); Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydroxyl; geschütztes Hydroxyl; Cyano; Nitro; Carboxyl; geschütztes Carboxyl; Sulfo; Sulfamoyl; 65 Imino; Oxo; Aminoniederalkyl (z.B. Aminomethyl, Amino-ethyl usw.); Carbamoyloxy; eine Gruppe der Formel = N-OR5, worin R5 für Wasserstoff, Niederalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl usw.), Niederalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl,

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2-Butenyl usw.), Niederalkinyl (z.B. Ethinyl, 2-Propinyl usw.), Cycloniederalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclohexyl usw.), Arniederalkyl, wie beispielsweise Phenylniederalkyl (z.B. Benzyl, Phenylethyl usw.), Carboxyniederalkyl (z.B. Carbo-xymethyl, 1-Carboxyethyl usw.), geschütztes Carboxyniederalkyl oder dergleichen steht.

Wenn in diesem Zusammenhang die Acylgruppe eine Gruppe der Formel = N-OR5, worin R5 die obige Bedeutung hat, als Substituenten aufweist, gibt es infolge des Vorhandenseins von Doppelbindungen geometrische Isomere (syn-und anti-Isomere). Das syn-Isomere bedeutet z.B. das eine geometrische Isomere, das die Gruppe der Formel:

-C-CO-

II

N-O-

aufweist, und das entsprechende anti-Isomere bedeutet das andere geometrische Isomere, das die Gruppe der Formel:

-C-CO-

II

-O-N

aufweist.

Geeignetes «geschütztes Amino» kann Acylamino umfassen, wobei die Acylgruppe eine der oben erwähnten Bedeutungen haben kann.

Geeignetes geschütztes Hydroxyl kann Acyloxy umfassen, wobei die Acylgruppe den oben erwähnten Gruppen entnommen werden kann.

Geeignetes geschütztes Carboxyl und geeignete geschützte Carboxylgruppen in dem Ausdruck «geschütztes Carboxyniederalkyl» kann verestertes Carboxyl Umfassen, wobei ver-estertes Carboxyl den unten angegebenen Gruppen entnommen werden kann.

Geeignete Beispiele von Estergruppen einer veresterten Carboxylgruppe sind beispielsweise Niederalkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butyl-ester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester, Hexylester,

1-Cyclopropylethylester usw., die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können, z.B. Niederalkanoyloxynie-deralkylester (z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethyl-ester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivalo-yloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1- oder 2-Aceto-xyethylester, 1- oder 2- oder 3-Acetoxypropylester, 1- oder 2-oder 3- oder 4-Acetoxybutylester, 1- oder 2-Propionyloxy-ethylester, 1- oder 2- oder 3-Propionyloxypropylester, 1- oder

2-Butyryloxyethylester, l-oder2-Isobutyryloxyethylester, 1-oder 2-Pivaloyloxyethylester, 1- oder 2-Hexanoyloxyethyl-ester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethyl-ester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1- oder 2-Pentanoyloxyethylesterusw.), Niederalkansulfonylniederal-kylester (z.B. 2-Messylethylester usw.), Mono- oder Di- oder Tri-halogenniederalkylester (z.B. 2-Jodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester usw.), Niederalkoxycarbonyloxynie-deralkylester (z.B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxy-carbonyloxymethylester, 2-Methoxycarbonyloxyethylester,

1-Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-Isopropoxycarbonyloxy-ethylester usw.), Phthalidylidenniederalkylester, (5-Niederal-kyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl)-niederalkylester [z.B. (5-Methyl-

2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methylester, (5-Ethyl-2- oxo-l,3-dio-xol-4-yl)-methylester, (5-Propyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl)-ethylester usw.], Niederalkenylester (z.B. Vinylester, Allyl-ester usw.), Niederalkinylester (z.B. Ethinylester, Propinyl-ester usw.), Arniederalkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. Benzylester, 4-Metho-xybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenylethylester, Trityl-

ester, Benzhydrylester, Bis-(methoxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-ester usw.), Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, s Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester usw.), Phthalidylesterund dergleichen.

Bevorzugte Beispiele von veresterten Carboxylgruppen, wie sie oben erwähnt wurden, umfassen Niederalkoxycar-bonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycar-lo bonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar-bonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pen-tyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycar-bonyl usw.), Phenylniederalkoxycarbonyl (z.B. Benzyl-oxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl usw.), das eine Nitro-15 grappe haben kann, und Niederalkanoyloxyniederalkoxycar-bonyl (z.B Acetoxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxy-carbonyl usw.).

Geeignetes Halogen sowie Halogen in dem Ausdruck «Dihalogenvinyl» umfasst Chlor, Brom, Fluor und Jod. 20 Bevorzugte Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind die folgenden: Eine bevorzugte Ausführungsform von R1 ist Amino, Niederalkanoylamino, Arnie-deralkanoylamino, vorzugsweise Phenylniederalkanoylami-no, Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Nieder-25 alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niederalkoxyimino-2-aminothiazolylacetamido, geschütztes Aminothiazolylnie-deralkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niederalkoxyimi-30 no-2-niederalkanoylaminothiazolylacetamido, Aminothia-diazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niederalkoxyimino- 2-aminothiadia-zolylacetamido, Aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Car-35 boxyniederalkoxyimino- 2-aminothiazolylacetamido, Ami-nothiazolylniederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Aminothiazo-lylniederalkanoylamino mit einer Arniederalkoxycarbonyl-niederalkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Benzhydryloxy-40 carbonylniederalkoxyimino- 2-aminothiazolylacetamido, geschütztes Aminothiazolniederalkanoylamino mit einer geschützten Carboxyniederalkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Arnieder-alkoxycarbonylniederalkoxyiminogruppe, insbesondere 45 2-Benzhydryloxycarbonylniederalkoxyimino- 2-niederalka-noylaminothiazolylacetamido. R2 bedeutet 2,2-Dihalogenvi-nyl oder Ethinyl, und R3 bedeutet vorzugsweise Carboxyl, Arniederalkoxycarbonyl, insbesondere Mono- oder Di-phe-nylniederalkoxycarbonyl, oder Niederalkanoyloxynieder-50 alkoxycarbonyl.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren 1

55 Eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon kann durch Reduktion einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon hergestellt werden.

Die vorliegende Reduktion kann mittels eines herkömmlichen Verfahrens ausgeführt werden, das für die Überfüh-

60 rang von

O

Î

-S-

65 in -S- angewandt wird, z.B. unter Verwendung von Phos-phortrichlorid, einer Kombination von Stannochlorid und Acetylchlorid, einer Kombination eines Alkalimetalljodides (z.B. Natriumjodid usw.) mit einem Trihalogenessigsäure-

anhydrid (z.B. Trifluoressigsäureanhydrid usw.) und dergleichen.

Die vorliegende Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylform-amid, Benzol, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethy-lenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder ein beliebiges anderes Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig be-einflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

Verfahren 2

Eine erflndungsgemässe Verbindung der Formel Ib oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon einer Entacylie-rungsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Entacylierungsreaktion kann ausgeführt werden nach einem herkömmlichen Verfahren, wie Hydrolyse, Reduktion, Entacylierung unter Verwendung einer Lewissäure, Entacylierung durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoveretherungsmittel, wobei man die resultierende Verbindung erforderlichenfalls der Hydrolyse unterwirft, oder dergleichen.

Von diesen Verfahren wird die Entacylierung durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoveretherungsmittel, wobei man die resultierende Verbindung erforderlichenfalls der Hydrolyse unterwirft, bevorzugt.

Zu den geeigneten Iminohalogenierungsmitteln gehören Phosporhalogenide (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpen-tachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid usw.), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

Falls die Verbindung der Formel Ia eine freie Carboxyl-gruppe in der 4-Stellung hat, wird diese Reaktion vorzugsweise ausgeführt, indem man die freie Carboxylgruppe vor dieser Reaktion mit einem Silylierungsmittel [z.B. Trimethyl-silylchlorid, Trimethylsilylacetamid, Bis-(trimethylsi-lyl)-acetamid usw.] schützt.

Geeignete Iminoveretherungsmittel, die mit dem so erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden können, umfassen Alkohole, Metallalkoholate und dergleichen. Geeignete Alkohole umfassen Alkanole (z.B. Methanol, Ethanol, Pro-panol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol, 1,3-Butandiol usw.), die mit Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy usw.) substituiert sein können. Geeignete Metallalkoholate umfassen Alkalimetallalkoholate (z.B. Na-triumalkoholate, Kaliumalkoholate usw.), Erdalkalimetallal-koholate, z.B. Calciumalkoholate, Bariumalkoholate usw.) und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

Das so erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht ausgeführt werden, indem man das oben erhaltene Reaktionsgemisch in Wasser giesst, aber man kann dem Wasser vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol usw.), eine Base (z.B. ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin usw.) oder eine Säure (z.B. verdünnte Salzsäure, Essigsäure usw.) zusetzen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann in geeigneter Weise entsprechend der Art der Schutzgruppe der Aminogruppe und der Eliminierungsmethode, wie sie oben

9 659 074 erwähnt wurden, gewählt werden; die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, ausgeführt.

Die vorliegende Erfindung umfasst den Fall, dass die ge-5 schützte Carboxylgruppe je nach den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppen im Verlauf der Reaktion oder bei der Nachbehandlung in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden kann. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base und dergleichen ausgeführt wer-

10 den. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppen gewählt werden.

Geeignete Säuren umfassen organische oder anorganische Säuren, z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann entsprechend der Art der zu eliminierenden Acylgruppe gewählt werden. Wenn die Entacylierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird,

kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel, Wasser oder Mischungen davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Entacylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol ausgeführt werden.

25

Geeignete Basen umfassen z.B. anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Erdalkalimetallhydroxide (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (z.B. „ Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Erdalkalimetall-

30

carbonate (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonate (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallacetate (z.B. Natri-umacetat, Kaliumacetat usw.), Erdalkalimetallphosphate 35 (z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat usw.), Alkali-metallhydrogenphosphate (z.B. Dinatriumhydrogenphos-phat, Dikaliumhydrogenphosphat usw.) oder dergleichen, und organische Basen, wie Trialkylamine (z.B. Trimethyl-amin, Triethylamin usw.), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-40 Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, l,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, l,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-un-decen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird oft in Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder Mischungen davon ausgeführt. 45 Die Reduktion kann z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), die katalyti-sche Reduktion und dergleichen umfassen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen ausgeführt.

so

Verfahren 3

Eine erflndungsgemässe Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Ver-55 bindung der Formel Ib oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon einer Acylierungsreak-tion unterwirft.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe von Verbindungen der Formel Ib umfassen Imine vom Typ 60 der Schiffschen Base oder deren tautomere Isomere vom En-amintyp, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einem Aldehyd oder einem Keton gebildet werden, Si-lylderivate, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-65 acetamid, Mono-(trimethylsilyl)-acetamid oder dergleichen, gebildet werden und Derivate, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet werden.

659 074 10

Geeignete Acylierungsmittel für die Verwendung bei der isoxazoliumsalze, ein intramolekulares Salz von 2-Ethyl-5-

vorliegenden Acylierungsreaktion umfassen herkömmliche (m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxyd, l-(p-Chlorbenzolsul-

Acylierungsmittel, die durch die Formel: fonyloxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol, das sogenannte Vilsmei-

er-Reagens, das durch Umsetzung von Dimethylformamid R6-OH (VIII) 5 mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid usw. her-

. , . , „ , , , gestellt wird, oder dergleichen.

(worin R6 fur Acyl steht) dargestellt werden, oder deren reak-

tionsfähige Dcrivâtc oder Sälze -Die Rcäktion känn Euch in Gc^cnwärt einer äDor^äni-

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ib und sehen oder organischen Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat,

VIII umfassen Säureadditionssalze, wie Salze mit einer orga- Triniederalkylamin, Pyridin, ein N-Niederalkylmorpho-

nischen Säure (z.B. Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, 10 ^n;.e^n N,N-Diniederalkylbenzylamin oder dergleichen, aus-

Benzolsulfonat, Toluolsulfonat usw.) oder mit einer anorga- gefuhrt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch,

nischen Säure (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, und ^ie Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei

Phosphat usw.), Metallsalze (z.B. Natriumsalze, Kalium- Umgebungstemperatur ausgeführt.

salze, Calciumsalze, Magnesiumsalze usw.), Ammonium- Bei der vorliegenden Reaktion wird vorzugsweise ein syn-

salze, Salze mit organischen Aminen (z.B. Triethylaminsalze, 15 £s°mer deJ erfindungsgemässen Verbindung der Formel Ia er-

Dicyclohexylaminsalze usw.) und dergleichen. halten, indem man die vorliegende Reaktion der Verbindung

Geeignete reaktionsfähige Derivate von Verbindungen ^er Formel Ib vorzugsweise mit dem entsprechenden syn-Iso-

der Formel VIII umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride, mer der Ausgangsverbindung der Formel VIII ausführt,

aktivierte Amide, aktivierte Ester und dergleichen. Geeignete 20

Beispiele sind Säurechloride, Säureazide, gemischte Säurean- Verfahren 4

hydride mit einer Säure, wie einer substituierten Phosphor- Eine erflndungsgemässe Verbindung der Formel Id oder säure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Di- ejn salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Ver-

phenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte bindung der Formel Ic oder ein Salz davon einer Eliminie-

Phosphorsäuren usw.), dialkylphosphorige Säuren, schwe- 25 nmgsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

füge Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlen- Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ic können säure, aliphatische Carbonsäuren (z.B. Pivalinsäure, Pentan- den Beispielen von Salzen, die für die Verbindung der Formel säure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Trichloressig- j angegeben wurden, entnommen werden.

säure usw.) oder aromatische Carbonsäuren (z.B. Benzoe- Bei der vorliegenden Eliminierungsreaktion sind alle hersäure usw.), symmetrische Säureanhydride, aktivierte Amide 30 kömmlichen Methoden, die für Eliminierungsreaktionen von mit Imidazol, in 4-Stellung substituiertem Imidazol, Dime- Carboxylschutzgruppen verwendet werden, z.B. Hydrolyse, thylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, oder aktivierte Ester Reduktion, Eliminierung unter Verwendung einer Lewissäure jz.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyl- usw., anwendbar. Wenn die Carboxylschutzgruppe ein Ester iminoethylester [(CH3)2N+ = CH-Ester], Vinylester, Propar- jst; kann sie durch Hydrolyse oder Eliminierung unter Ver-gylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Tri- 35 Wendung einer Lewissäure eliminert werden. Die Hydrolyse chlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl- ausgeführt. Geeignete Basen umfassen die oben erwähnten thioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, anorganischen Basen und organischen Basen.

Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester Geeignete Säuren umfassen organische Säuren (z.B.

usw. ) oder Ester mit einer N-Hydroxylverbindung [7.B. 40 Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw.) und anorgani-

N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, sche Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel-

N-Hydroxysuccinimid,N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy- säure usw.).

6-chlor-l H-benzotriazol usw.) und dergleichen. Diese reak- Die vorliegende Hydrolyse wird gewöhnlich in einem or-

tionsfähigen Derivate können gewünschtenfalls entsprechend ganischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Gemisch davon der Art der zu verwendenden Verbindung der Formel VIII 45 ausgeführt.

ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen zweckmässig entsprechend der Art der Carboxylschutzgruppe Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, und des Eliminierungsverfahrens gewählt werden. Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydro- Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewissäure furan, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder ei- 50 wird bevorzugt, um substituierte oder unsubstituierte Arnie-nem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die deralkylester zu eliminieren, und kann ausgeführt werden, inReaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt. Diese her- dem man eine Verbindung der Formel Ic oder ein Salz davon kömmlichen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit mit einer Lewissäure, wie einem Bortrihalogenid (z.B. Bor-Wasser verwendet werden. trichlorid, Bortrifluorid usw.), einem Titantetrahalogenid

Wenn die Verbindung der Formel VIII in der Reaktion in 55 (z.B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid usw.), einem Zinn-

Form der freien Säure oder eines Salzes verwendet wird, er- tetrahalogenid (z.B. Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid folgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines her- usw.), einem Aluminiumhalogenid (z.B. Aluminiumchlorid,

kömmlichen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexyl- Aluminiumbromid usw.), einer Trihalogenessigsäure (z.B. carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.) oder dergleichen

N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid, 60 umsetzt. Diese Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise in N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N- Gegenwart von Kationenabfangmitteln (z.B. Anisol, Phenol

Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N-Carbo- usw.) ausgeführt und erfolgt gewöhnlich in einem Lösungs-

nylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohe- mittel, wie einem Nitroalkan (z.B. Nitromethan, Nitroethan xylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Ethoxyacetylen, usw.), einem Alkylenhalogenid (z.B. Methylenchlorid, Ethy-

1-Alkoxy-l-chlorethylene, Trialkylphosphite, Ethylpoly- 65 lenchlorid usw.), Diethylether, Schwefelkohlenstoff oder ei-

phosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid nem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion

(Phosphorylchlorid), Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, nicht nachteilig beeinflusst.Diese Lösungsmittel können im

Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Ethyl-7-hydroxybenz- Gemisch miteinander verwendet werden.

Die reduktive Eliminierung wird vorzugsweise für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie Halogenniederalkylester (z.B. 2-JodethyI-, 2,2,2-TrichlorethyIester usw.), Arniederal-kylester (z.B. Benzylester usw.) oder dergleichen angewandt. Die für die Eliminierungsreaktion anwendbaren Reduktionsmethoden umfassen z.B. die Reduktion unter Verwendung einer Kombination eines Metalles (z.B. Zink, Zinkamalgam usw.) oder eines Chromsalzes (z.B. Chromchlorid, Chroma-cetat usw.) mit einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.) sowie eine herkömmliche katalytische Reduktion in Gegenwart von herkömmlichen Metallkatalysatoren (z.B. Palladium auf Kohle, Raneynickel usw.).

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

Die vorliegende Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe umfasst auch den Fall, dass eine andere geschützte Carboxylgruppe und/oder geschützte Aminogruppe während der Reaktion oder bei der Nachbehandlung des vorliegenden Verfahrens in die entsprechende freie Carboxyl-und/oder Aminogruppe übergeführt wird.

Verfahren 5

Eine erflndungsgemässe Verbindung der Formel If oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ie oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Geeignete Salze von Verbindungen der Formel Ie können den Beispielen von Salzen, die für die Verbindung der Formel I angegeben wurden, entnommen werden.

Die Eliminierungsreaktion kann nach einer herkömmlichen Methode, wie Hydrolyse, Reduktion, Behandlung der Verbindung der Formel Ie, deren geschützte Aminogruppe eine Acylaminogruppe ist, mit einem Iminohalogenierungs-mittel, Iminoveretherungsmittel und dann erforderlichenfalls Hydrolyse der resultierenden Verbindung oder dergleichen ausgeführt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Säure oder einer Base oder von Hydrazin und dergleichen ausgeführt werden. Diese Methoden können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen gewählt werden.

Von diesen Methoden ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eine der allgemeinsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, z.B. tert.-Pentyl-oxycarbonyl, Niederalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl usw.), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z.B. Trityl), substituiertem Phe-nylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyli-den, substituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen. Geeignete Säuren umfassen organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und dergleichen, und die geeignetste Säure ist eine Säure, die aus dem Reaktionsgemisch leicht in herkömmlicher Weise, wie durch Destillation unter vermindertem Druck, entfernt werden kann, z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure usw. Die Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe gewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure ausgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, herkömmliche organische Lösungsmittel oder Gemische davon.

Die Eliminierungsreaktion unter Verwendung von Trifluoressigsäure kann in Gegenwart von Anisol ausgeführt werden. Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird ge-

11 659 074

wohnlich für die Eliminierung von Aminoschutzgruppen vom Phthaloyl- und Succinyltyp angewandt.

Die Eliminierung unter Verwendung einer Base wird gewöhnlich für die Eliminierung einer Acylgruppe, wie Triflu-oracetyl, angewandt. Geeignete Basen sind anorganische und 5 organische Basen.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Eliminierung beispielsweise der Schutzgruppen Halogenalko-xycarbonyl (z.B. Trichlorethoxycarbonyl usw.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycar-I0bonyl usw.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl usw. angewandt. Geeignete Reduktionsmethoden umfassen z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (z.B. Zinn, Zink, Eisen usw.) oder aus dem genannten Metall zusammen mit einem Metallsalz (z.B. Chromochlorid, Chromoacetat usw.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure usw.) und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren umfassen herkömmliche Katalysatoren, beispielsweise Raneynickel, Platinoxid, Palladium auf Kohle und dergleichen.

Von den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere 25 werden halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chino-lyloxycarbonylgruppen gewöhnlich durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.

Von den Schutzgruppen kann die Acylgruppe auch durch 30 Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel (z.B. Phosphoroxychlorid usw.) und einem Iminoveretherungsmittel, wie einem niederen Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol usw.), erforderlichenfalls gefolgt von einer Hydrolyse, eliminiert werden.

35 Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zweckmässig entsprechend der Art der Aminoschutzgruppe und des Eliminierungsverfahrens, wie sie oben erwähnt wurden, gewählt werden, und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie unter Kühlen oder bei leicht 40 erhöhter Temperatur, ausgeführt werden.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass eine andere geschützte Aminogruppe und/oder geschützte Carboxylgruppe während der Reaktion oder der Nachbehandlung des vorliegenden Verfahrens in die entsprechende 45 freie Aminogruppe und/oder freie Carboxylgruppe übergeführt wird.

Verfahren 6

Eine erflndungsgemässe Verbindung der Formel Ig oder 50 ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Id oder ein Salz davon der Veresterung unterwirft.

Geeignete Salze der Verbindungen der Formel Id können aus den Beispielen von Salzen für die Verbindungen der For-55 mei I entnommen werden.

Die vorliegende Reaktion kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel Id oder ein Salz davon mit einem Veresterungsmittel umsetzt.

Geeignete Veresterungsmittel sind Verbindungen der For-6o mei Z-R7, worin R7 die Estergruppe einer veresterten Carboxylgruppe darstellt und Z für Hydroxyl oder dessen reaktionsfähige Derivate steht.

Zu den geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Hydroxylgruppe für Z gehören Säurereste, wie das oben eres wähnte Halogen oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder einem beliebi-

659 074

gen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Falls die Verbindung der Formel Id in Form der freien Säure verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie oben erwähnt wurde.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

Die vorliegende Veresterungsreaktion umfasst auch den Fall, dass eine andere freie Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel Id je nach den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgruppen im Verlauf der Reaktion und/oder bei der Nachbehandlung des Reaktionsgemisches in eine ver-esterte Carboxylgruppe übergeführt wird.

Die vorhegende Erfindung umfasst auch die Fälle, dass ein tautomeres Isomer des einen Typs während der Reaktion und/oder der Nachbehandlung jedes der Verfahren in das Isomer des anderen Typs übergeführt wird.

Falls die Verbindung der Formel I in Form einer freien Säure in der 4-Stellung und/oder des Oximteils erhalten wird, und/oder in dem Fall, dass die Verbindung der Formel I eine freie Aminogruppe hat, kann sie in herkömmlicher Weise in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze des oben erwähnten Typs übergeführt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindun-gen für das erflndungsgemässe Verfahren werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren A (III) - (IV)

Eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz davon einer Olefmierungsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Olefinierungsmittels.

Geeignete Olefinierungsmittel für die Verwendung in der vorliegenden Olefmierungsreaktion umfassen ein Gemisch von herkömmlichen Olefinierungsmitteln, wie Triphenyl-phosphin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid und ein Olefinierungsmittel der Formel:

CX4

worin X für Halogen steht, oder der Formel: CX2Xa2

worin X die obige Bedeutung hat und Xa ein Halogen darstellt, dessen Elektronegativität schwächer ist als diejenige vonX.

Die vorliegende Reaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylform-amid, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie ein Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat, Alkali-metallbicarbonat, Trialkylamin, Pyridin oder dergleichen, ausgeführt; vorzugsweise wendet man ungefähr alkalische oder neutrale Bedingungen an.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen ausgeführt.

12

Verfahren B (IV) ^(V)

Eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon kann durch Oxidieren einer Verbindung der Formel IV oder eines Salzes davon hergestellt werden.

Die vorliegende Oxidationsreaktion kann nach einer herkömmlichen Methode ausgeführt werden, die für die Überführung von-S-in

O

i° J_

angewandt wird, beispielsweise unter Verwendung eines Oxi-dationsmittels, wie m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, Ozon, Wasserstoffperoxid, Perjodsäure oder 15 dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder einem beüebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion 20 nicht nachteilig beeinflusst, ausgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur ausgeführt.

25 Verfahrene (V) -» (VI)

Eine Verbindung der Formel VI oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V oder ein Salz einer Dehydrohalogenierungsraktion un-30 terwirft.

Die vorliegende Dehydrohalogenierungsreaktion wird nach einer herkömmlichen Methode ausgeführt, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel V mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, worauf man die resultie-35 rende Verbindung erforderlichenfalls der Hydrolyse unterwirft.

Geeignete Dehydrohalogenierungsmittel umfassen Alkyl-lithiumverbindungen (z.B. n-Butyllithium), Lithiumdiisopro-pylamid und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht 40 kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen ausgeführt.

Das so erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die vorliegende Hydrolysenreaktion kann in ähnlicher Weise wie die oben erwähnte Hydrolysenre-45 aktion in Verfahren 2 ausgeführt werden.

(IX)

Verfahren D (IVa) -> (IVb)

Eine Verbindung der Formel IVb oder ein Salz davon (X) so kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der

Formel IVa oder ein Salz davon einer Entacylierungsreaktion unterwirft. Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie im oben erwähnten Verfahren 2 ausgeführt werden.

55 Verfahren E (IVb) -> (IVa)

Eine Verbindung der Formel IVa oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IVb oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Amino-6o gruppe oder ein Salz davon einer Acylierungsreaktion unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das oben erwähnte Verfahren 3 ausgeführt werden.

65 Verfahren F (Va) -> (Vb)

Eine Verbindung der Formel Vb oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

13

659 074

Va oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.

Die vorliegende Reaktion kann in ähnlicher Weise wie das oben erwähnte Verfahren 4 ausgeführt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind neue Verbindungen, die eine hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und das Wachstum einer grossen Vielzahl von phatogenen Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien, hemmen, so dass sie als antimikrobielle Mittel brauchbar sind. Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die genannten Verbindungen als Wirkstoffkomponente im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Excipiens, das sich für die orale, parenterale oder äusserliche Verabreichung eignet, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Ge-wünschtenfalls können in die obigen Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive, wie Lactose, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglycol und dergleichen, eingeschlossen werden.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren kann, wurde bewiesen, dass eine durchschnittliche Einzeldosis von ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung von durch pathogene Bakterien verursachten Infektionskrankheiten wirksam ist. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg/Körper und ca. 6000 mg/Körper oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zu erläutern, werden unten die antimikrobiellen Aktivitäten einer repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung wiedergegeben.

[1] Testverbindungen 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-

acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer);

diese Verbindung wird im folgenden als Verbindung ® bezeichnet.

7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-3- (2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer);

diese Verbindung wird im folgenden als Verbindung (§) bezeichnet.

[2] Test

(A) Mindesthemmkonzentration Q) Testmethode

Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde mit Hilfe des unten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungs-verfahrens bestimmt.

Eine Öse voll einer Übernachtkultur jedes der Teststämme in Trypticase-Soja-Bouillon (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindungen enthielt, ausgestrichen, und die Mindesthemmkonzentration (MIC) nach Bebrütung bei 37 °C während 20 Stunden wurde in Hg/ml ausgedrückt.

Q) Testergebnisse MIC (ng/ml) Teststämme Klebsiella pneumoniae 20 1 Proteus mirabilis 18 Proteus vulgaris 2

Verbindung ® Verbindung (B)

0,10 0,05 0,025

0,025

0,05

0,025

10

(B) Urinexkretion (7) Testmethode

Der Urin von Ratten wurde mit einem Urinsammler bei 0 bis 6 sowie 6 bis 24 Stunden nach oraler Verabreichung von 100 mg/kg des Testantibiotikums gesammelt. Die Antibiotikumspiegel in den Urinpropben wurden mit einer Standardlösung, die mit 1/15-molarer Phosphatpufferlösung (pH = 7,0) hergestellt war, einer biologischen Wertbestimmung unterworfen, und die Ausscheidung im Harn in 24 Stunden wurde berechnet.

20

Q) Testergebnisse Verbindung ®

Ausscheidung im Harn in

24 Stunden (%)

20,0

(C) Gallenexkretion Q) Testmethode 30 Mit Pentobarbital anästhetisierte Ratten wurden in Rük-kenlage fixiert, und eine Polyethylenkanüle wurde in den Gallengang eingeführt. Gallenproben wurden bei 0 bis 3,3 bis 6 und 6 bis 24 Stunden nach oraler Verabreichung von 100 mg/kg des Testantibiotikums gesammelt. Die Antibiotikum-35 Spiegel in den Gallenproben wurden mit einer Standardlö-sung, die mit 1/15-molarem Phosphatpuffer (pH = 7,0) hergestellt worden war, einer biologischen Wertbestimmung unterworfen, und die Ausscheidung in der Galle in 24 Stunden wurde berechnet.

40

45

Q) Testergebnisse Verbindung ®

Ausscheidung in der Galle in 24 Stunden (%)

7,46

Die folgenden Herstellungen und Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

50

Herstellung 1

78,4 g Zinkpulver wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 102,4 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-formyl-2- cephem-4-carboxylat und 367,2 g Triphenylphos-55 phin in einem Gemisch aus 800 ml Tetrachlorkohlenstoff und 200 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zu 20 Liter Ethylacetat zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das 60 Filtrat im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt und ergab 15,26 gBenzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dichlorvinyl)- 2-cephem-4-carboxy lat.

IR(Nujol): 1765, 1720, 1640 cm"1 65 NMR (DMSO-d6,5): 3,56 (2H, s), 5,08 (IH, d, J = 5Hz), 5,45 (IH, dd, J = 8Hz, 5Hz), 5,60 (1H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,00-7,83 (15H, m), 9,15 (1H, d,

J = 8Hz).

659 074

Herstellung2

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 1 erhalten:

1) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2,2-dibromvinyl)-2-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3200,1790,1730,1650,1520 cm"1 NMR (DMSO-d6,6): 3,55 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,45 (1H, dd, J=5,8Hz), 5,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,1 (1H, s), 7,2-7,7 (16H, m), 9,2 (1H, d, J=8Hz).

2) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2- difluorvinyl)-2-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3260,1775,1725,1645 cm-' NMR (DMSO-d6,8): 3,56 (2H, s), 5,05 (IH, d, J = 5Hz), 5,25 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 5,36 (1H, s), 5,57 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 6,66 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,10-7,50 (15H, m), 9,12 (1H, d, J=8Hz).

Analyse:

Ber.: C 65,92, H 4,42, N 5,13, S 5,87, F 6,95 Gef.: C 65,90, H 4,58, N 5,11, S 6,00, F 6,88

Herstellung 3

Eine Lösung von 7 g m-Chlorperbenzoesäure in 35 ml Ethylacetat wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 15g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dichlorvinyl)-2-ce-phem-4-carboxylat in 75 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und ergab 6,57 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-di-chlorvinyl)-3- cephem-4-carboxylat-1 -oxid.

IR (Nujol): 1780,1725,1645 cm-'

NMR (DMSO-d6, S): 3,42-4,27 (2H, m), 3,62 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,88 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,11-7,73 (15H, m), 8,42 (1H, d, J=8Hz).

Herstellung 4

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 3 erhalten:

1)Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibrom-vinyl)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1790,1710,1680,1650 cm-1 NMR (DMSO-d6,8): 3,67-4,07 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,12 (IH, d, J=5Hz), 6,08 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,90 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,10-7,80 (21H, m), 8,52 (1H, s), 9,10 (1H, d, J=8Hz).

2)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]- 3-(2,2-dibromvinyl)- 3-cephem-4-carbo-xylat-l-oxid (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1705,1675,1645 cm-' NMR (DMSO-d6,8): 3,77-4,17 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,13 (IH, d, J=5Hz), 6,07 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,98 (1H, s), 7,20-7,80 (11H, m), 8,53 (1H, s), 9,18 (1H, d, J=8Hz).

3) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

IR (Nujol): 1770,1720,1680 cm"1 NMR (DMSO-d6,8): 3,65 (2H, s), 4,4 (2H, breites s), 5,45 (IH, d, J=5Hz), 6,15 (1H, dd, J=5,8Hz), 6,98 (1H, s), 7,1-7,7 (16H, m), 8,90 (1H, d, J=8Hz).

4) Benzhydryl-7-formamido-3-(2,2-dimbromvinyl)-3- ce-phem-4-carboxylat-l-oxid.

IR (Nujol): 3270,1790,1710,1655 cmr1 NMR (DMSO-d6,8): 3,67-4,17 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 6,12 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,98 (1H, s), 7,2-7,77 (10H, m), 8,20 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=8Hz).

5)Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-difluorvinyl)-3-cephem-3-carboxylat-l-oxid.

IR (Nujol): 3280,1770,1715,1640 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,67 (2H, s), 3,7-4,17 (2H, m), 4,97

15

20

30

14

(1H, d, J=4Hz), 5,80 (1H, dd, J = 12Hz, 4Hz), 5,07 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 6,95 (1H, s), 7,08-7,75 (15H, m), 8,42 (1H, d, J=9Hz).

6)Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-difluorvi-5 nyl)-3- cephem-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1790,1710,1690 cm"1 NMR (DMSO-d6,8): 3,3-3,6 (2H, m), 4,93 (2H, s), 5,17 (IH, d, J=5Hz), 5,3-5,60 (1H, m), 6,13 (IH, d, J = 8Hz, 5Hz), 6,92 (2H, s), 7,12-7,7 (21H, m), 8,53 (1H, s), 9,08 (1H, 10 d, J=8Hz).

Herstellung 5

Zu einer Lösung von 0,5 g Benzhydryl-7-[2-methoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibrom-vinyl)-3-cephem-4- carboxylat-l-oxid (syn-Isomer) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei —65 bis —60 °C 1,96 ml einer 1,65-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Nachdem das resultierende Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt worden war, wurden 30 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf—20 °C erwärmt und mit 10-%ger Salzsäure hydrolysiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewa-25 sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 0,31 g Benzhy-dryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-3- ethinyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (syn-Iso-mer).

IR (Nujol): 1780,1710,1680,1645 cm-1 NMR (DMSO-d6,8): 3,78-4,10 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,73 (1H, s), 5,08 (IH, d, J=5Hz), 6,05 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7,00 (1H, s), 7,20-7,83 (11H, m), 8,53 (1H, s), 9,28 (1H, d, J=8Hz).

35

Herstellung 6

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5 erhalten:

1) Benzhydryl-7-formamido-3-ethinyl-3- cephem-4-carbo-40 xylat-l-oxid.

IR (Nujol): 1790,1720,1660 cm"1 NMR (DMSO-d6,8): 3,67-4,08 (2H, m), 4,72 (1H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 6,03 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,97 (1H, s), 7,12-7,78 (10H, m), 8,15 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=8Hz). 45 2) Benzhydryl-7- [2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3- ethinyl-3-ce-phem-4-carboxylat-1 -oxid (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1790,1710,1680 cm"1 NMR (DMSO-d6), 8): 3,67-4,10 (2H, m), 4,70 (1H, s), so 4,90 (2H, s), 5,08 (IH, d, J = 5Hz), 6,08 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,87 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,10-7,90 (21H, m), 8,50 (1H, s), 9,17 (IH, d, J=8Hz).

3) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- ethinyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid.

55 IR (Nujol): 3300,1780,1720,1650,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,62 (2H, s), 3,91 (2H, q, J= 18Hz), 4,70 (1H, s), 4,95 (1H, d, J=4Hz), 5,85 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,98 (1H, s), 7,2-7,7 (16H,m), 8,5 (1H, d, J=8Hz).

60 Herstellung 7

Zu einer Suspension von 13,74 g Phopshorpentachlorid in 150 ml Dichlormethan wurden bei — 15 bis — 10 °C unter Rühren 5,34 ml Pyridin zugetropft, worauf bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang weiter gerührt wurde. Zu dem es obigen Gemisch wurden bei — 5 °C 29,4 g Benzhydryl-7-phe-nylacetamido-3- (2,2-dibromvinyl)- 2-cephem-4-carboxylat zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei — 5 °C 1,5 Stunden lang gerührt worden war, wurden 26,62 ml Metha-

15 659 074

5,63 (IH, s), 5,65 (IH, dd, J = 8Hz, 4Hz), 6,85 (IH, s), 7,08 (IH, s), 7,20-7,70 (1 IH, m), 8,50 (IH, s), 9,75 (IH, d,

J = 8Hz).

3) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (2,2-difluor-5 vinyl)-2- cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1770,1715 cm-'

NMR (DMSO-d6,5): 4,92 (2H, s), 5,20 ( 1 H, d, J = 4Hz), 5,35 (1H, s), 5,5-5,83 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,9 (2H, s), 7,05-7,67 (21 H, m), 8,53 (1H, s), 9,8 (1H, d, J = 8Hz).

Herstellung 11

0,805 g Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einer Suspension von 0,3 g Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycar-15 bonylmethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-(2,2-difluorvinyl)-3-cephem- 4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomer) in 0,6 ml Methylenchlorid und 0,382 g Anisol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 10 ml 20Diisopropylether zugetropft, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde zu einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gegeben, und das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbo-nat auf pH = 7,0 eingestellt. Die abgetrennte wässrige 25 Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure bis pH = 3,0 angesäuert, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt Herstellung 9 und ergab 0,05 g 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-amino-

Zu einem Gemisch aus 100 ml Wasser, 100 ml Ethylacetat thiazol-4-yl)- acetamido]-3-(2,2-difluorvinyl)-3-cephem-4-und 100 ml Tetrahydrofuran wurden 5 g Benzhydryl-7-ami- carbonsäure-1-oxid (syn-Isomer). no-3-(2,2-dibromvinyl)-2-cephem-4-carboxylat-hydrochlo- 30 IR (Nujol): 1770, 1650 cm rid gegeben, und das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger NMR (DMSO-d6,5): 3,5-3,98 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,08

noi unter Kühlen auf —20 °C zu dem Reaktionsgemisch zugetropft, worauf das Gemisch 1,5 Stunden lang bei — 20 bis — 5 °C gerührt wurde. Dann wurden unter Eiskühlung 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurden 100 ml Diisopropylether bei 0 °C zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und der Reihe nach mit Wasser und Diisopropylether gewaschen, wobei 25,23 g Benzhydryl-7-amino-3- (2,2-dibromvinyl)-2- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid erhalten wurden.

IR (Nujol): 1775,1730,1580 cm"1 NMR (DMSO-d6,6): 5,03 (1H, d, J=4Hz), 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,13-7,63 (10H, m).

Herstellung 8

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 7 erhalten:

Benzhydryl-7-amino-3- (2,2-difluorvinyl)-2- cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1780,1735,1715 cm"1 NMR (DMSO-d6, S): 5,03 (IH, d, J=4Hz), 5,20 (1H, d, J =4Hz), 5,40 (1H, s), 5,5-5,83 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,17-7,67 (10H,m).

Natriumbicarbonatlösung auf pH=7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Andererseits wurden 3,2 ml Essigsäureanhydrid und 1,29 ml Ameisensäure bei 40 bis 45 °C 30 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde unter Eiskühlung zu der oben erhaltenen Dichlormethanlösung gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Nachdem Wasser und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt worden waren, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 4,20 g Benzhydryl-7-formami-do-3- (2,2-dibromvinyl)-2- cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1780,1725,1655 cm"1 NMR (DMSO-d6, S): 5,20 (1H, d, J=4Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8Hz, 4Hz), 7,70 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, s)

7,23-7,73 (10H, m), 8,20 (1H, s), 9,17 (1H, d, J=8Hz).

Herstellung 10

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Herstellung 9 erhalten:

1 ) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (2,2-dibrom-vinyl)- 2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol):. 1760,1740,1680 cm-'

NMR (DMSO-d6,8): 4,98 (2H, s), 5,23 (IH, d, J=4Hz), 5,63 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 5,67 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,10-7,67 (21H, m), 8,51 (1H, s), 9,77 (IH, d, J=8Hz).

2)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-2-cephem-4-carbo-xylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1765,1725,1680,1640 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,90 (3H, s), 5,20 (IH, d, J=4Hz),

(IH, d, J = 5Hz), 5,34-5,70 (1H, m), 6,05 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,55 (1H, s), 7,32 (2H, breites s), 9,07 (IH, d, J = 8Hz).

35

Beispiel 1

0,65 ml Phosphortrichlorid wurden bei —20 °C zu einer Lösung von 25 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2,2-di-bromvinyl)-3-cephem-4- carboxylat-l-oxid in 20 ml N,N-Di-40 methylformamid gegeben, und das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden lang bei —20 bis —10 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und einge-45 dampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und ergab 2,03 g Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1650,1520 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,60 (2H, s), 3,70 (2H, s), 5,23 (1H, so d, J = 5Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5,8Hz), 7,00 ( 1 H, s), 7,28-7,8 (16H, m), 9,23 (IH, d, J = 8Hz).

Beispiel 2

55 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhalten:

1) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3320,1740,1720,1640 cm"1

60 NMR (DMSO-d6,8): 3,3-3,83 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,72 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,80 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,08-7,57 (15H, m), 9,02 (1H, d, J = 8Hz).

2) Benzhydryl-7-formamido-3-ethinyl-3-cephem-4-car-boxylat.

es IRÇNujol): 1780,1720,1670 cm-1

NMR (DMSO-d6,5): 3,58-4,12 (2H, m), 4,73 (1H, s), 5,25 (1H, d, J - 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,97 (1H, s), 7,08-7,75 (10H, m), 8,17 (1H, s), 9,13 (1H, d, J = 8Hz).

659 074

3) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm-1

NMR (DMSO-d6, §): 3,50-3,90, (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,88 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,86 ) 1H, s), 6,93 (1H, s), 7,07-7,75 (21H, m), 8,50 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz).

4)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboylat (syn Jsomer)

IR (Nujol): 1770,1705,1650 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,50-4,10 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,67 (1H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, s), 7,13-7,72 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz).

5) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1650,1520 cm-1

NMR (DMSO-d6,8): 3,60 (2H, s), 3,8 (2H, q, J = 18Hz), 4,72 (1H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5,8Hz), 7,0 (1H, s), 7,2-7,7 (16H, m), 9,21 (1H, d, J=8Hz).

6)7-Phenylacetamido-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure.

IR (Nujol): 3300,1770,1720 (s), 1650,1520 cm-'

7) Benzhydryl-7-amino-3-(2,2-dichlorvinyl)-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid.

IR (Nujol): 1780,1720,1580 cm-1

8) Benzhydryl-7-amino-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1775,1720 cm-1

9)Benzhydryl-7-amino-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1770, 1695,3300 cm"1

10) Trifluoressigsäuresalz der 7-Amino-3-ethinyl-3-ce-phem-4-carbonsäure.

IR (Nujol): 1800 cm-1

11) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol- 4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3- cephem-4-carbo-xylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3230,1765,1710,1670,1645 cm"1

12) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol- 4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3- cephem-4-carbo-xylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1780,1710,1680,1650,1540 cm"1

13) Pivaloyloxymethyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1750,1675,1615 cm"1

14) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidotMazol-4-yl)-acetamido]-3- (2,2-dichlor-vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm-1

15) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibrom-vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

16) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4- thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1650 cm-1

17) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3260,1775,1670 cm-1

18) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1775,1670,1620 cm-'

19) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-

acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1670,1620,1520 cm"1

20)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamidio]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-

5 Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1715,1670,1605 cm"1

21) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

10 IR (Nujol): 3300,1760,1715,1675,1605 cm"1

22) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1640,1620 cm"1

23) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-15 do]- 3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-

Isomer).

IR (Nujol): 3200,1760,1655 cm"1

24)7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]- 3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-

20 Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1650,1520 cm"1

25)Natrium-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1750,1630,1600 cm"1 25 26) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2- aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1675,1605 cmr1

27) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-30 no-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-

3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer.

IR (Nujol): 1770,1720,1680,1615 cm"1

28) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

29)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

40 IR (Nujol): 3300,1770,1670 cm"1

30)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1775,1670,1630 cm-" ■ 45 31) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1770,1640 cm"1

so Beispiel 3

0,39 ml Pyridin wurden bei 5 °C zu einer Suspension von 1,01 ml Phosphorpentachlorid in 25 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt. 2,5 g Benzhydryl-55 7-phenylacetamido-3- (2,2-dibromvinyl)- 3-cephem-4-carbo-xylat wurden bei —10 °C zu dem obigen Gemisch zugesetzt und 2 Stunden lang gerührt. Dann wurden 2,3 ml Methylcel-losolve bei — 30 °C zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Zu der 6o obigen Lösung wurden 5 ml Wasser zugesetzt, und die abgetrennte organische Schicht wurde der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei 1,7 gBenzhydryl-7-amino-3-(2,2-dibrom-65 vinyl)-3- cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR (Nujol): 3300,1770,1695 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,78 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,2-7,7 (llH,m).

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 3 erhalten:

1) Benzhydryl-7-amino-3-(2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid.

IR (Nujol): 1780,1720,1580 cm-'

NMR (DMSO-d6,5): 3,82 (2H, breites s), 5,30 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m).

2) Benzhydryl-7-amino-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1775,1720 cm-1

NMR (DMSO-d6, §): 3,5-3,9 (2H, m), 4,60 (1H, s), 4,88 (IH, d, J=5Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 6,92 (1H, s), 7,08-7,73 (10H, m).

3) Trifluoressigsäuresalz der 7-Amino-3-ethinyl-3-ce-phem-4-carbonsäure.

IR (Nujol): 1800 cm-1

Beispiel 5

Zu einer Suspension von Vilsmeier-Reagens, die in üblicher Weise aus 0,56 ml N,N-Dimethylformamid und 0,664 ml Phosphoroxychlorid in 11 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, wurden unter Rühren und Eiskühlung 1,38 g 2-Methoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)-essig-säure (syn-Isomer) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu einer Lösung von 2,5 g Benzhydryl-7-amino-3- (2,2-dichlorvi-nyl)-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid und 3,95 g Monotrimethylsilylacetamid in 25 ml Ethylacetat wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei —20 °C zugegeben, und das Gemisch wurde bei —20 bis —10 °C 30 Minuten lang gerührt. Nachdem Wasser und Ethylacetat zu dem resultierenden Gemisch zugesetzt worden waren, wurde die abgetrennte organische Schicht der Reihe nach mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 2,28 g Benzhy-dryl-7- [2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acet-amido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3230,1765,1710,1670,1645 cm-'

NMR (DMS0-d6/D20, S): 3,73 (2H, breites s), 3,93 (3H, s), 5,32 (IH, d, J=5Hz), 5,98 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,90 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,17-7,67 (11H, m), 8,53 (1H, s), 9,73 (1H, d, J = 8Hz).

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 erhalten:

1 ) Benzhydryl-7-[2-benzhydryIoxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-(2,2-dibrom-vinyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

NMR (DMSO-ds, 5): 3,67 (2H, breites s), 4,95 (2H, s), 5,28 (IH, d, J=5Hz), 6,00 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,92 (2H, jeweils s), 7,10-7,73 (21H, m), 8,53 (1H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz).

2) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2- (2-formamidothia-zol- 4-yl)-acetamido]-3- (2,2-dibromvinyl)- 3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1780,1710,1680,1650,1540 cm"1

3) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido]-3-(2,2-dichlor-vinyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

NMR (DMSO-d6, S): 3,53-3,93 (2H, m), 4,95 (2H, s), 5,35 (IH, d, J = 5Hz), 6,05 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,12-7,78 (21H, m), 8,57 (1H, s), 9,82 (1H, d, J = 8Hz).

15

17 659 074

4) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thia-diazol- 3-yl)-acetamido]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1650 cm " '

NMR (DMSO-d6, §): 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,33-3,95 (2H, 5 m), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 4,65 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,93 (1H, s), 7,07-7,70 (10H, m), 9,60 (IH, d, J = 8Hz).

5) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat.

10 IR (Nujol): 3300,1780,1720,1650,1520 cm"'

6) Benzhydryl-7-phenylacetamido-3- (2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3320, 1740,1720,1640 cm"1

7) Benzhydryl-7-pherïylacetamido-3- (2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3300,1780, 1720,1650,1520 cm"'

8) 7-Phenylacetamido-3-ethinyI-3-cephem-4-carbonsäure.

IR (Nujol): 3300,1770,1720 (s), 1650,1520 cm"1

9) Benzhydryl-7- formamido-3-ethinyl-3-cephem- 4-car-20 boxylat.

IR (NujoJ): 1780,1720,1670 cm-'

10) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2- (2-formamidothia-zol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1705,1650 cm-'

11) PivaloyIoxymethyl-7-[2-methoxyimino-2- (2-amino-thiazol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1750,1675,1615 cm"1

12) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido]- 3-ethinyl-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm-' 35 13) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3260,1775,1670 cm-'

14) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure

40 (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1775,1670,1620 cm"1

15) 7-[2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

45 IR (Nujol): 3300, 1780, 1670,1620, 1520 cm-'

16) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1715,1670,1605 cm-'

17) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-

25

30

50

yl)- acetamido]-3- (2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1715,1675,1605 cm"'

18) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetami-55 do]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1640,1620 cm"'

19) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3- (2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

6o IR (Nujol): 3200,1760,1655 cm-'

20) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3- (2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1650,1520 cm-' 65 21) Natrium-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer). IR (Nujol): 1750, 1630,1600 cm-' 22) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-

659 074

no-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1675,1605 cm-1

23) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1720,1680,1615 cm"1

24)Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- (2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

25)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670 cm"1

26)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1775,1670,1630 cm"1

27)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1770,1640 cm"1

28) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer).

29) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)- acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-car-boxylat (syn-Isomer).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2,2 g Benzhydryl-7-[2-methoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)- acetamido]-3- (2,2-dichlor-vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 11 ml Methanol wurden 0,72 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH = 7,0 eingestellt, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzslösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 1,98 gBenzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbo-xylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1715,1675,1605 cm-1

NMR (DMS0-d6/D20,5): 3,73 (2H, breites s), 3,88 (3H, s), 5,30 (IH, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,77 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,07-7,67 (10H, m), 9,63 (1H, d, J=8Hz).

55

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 erhalten:

1) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1675,1605 cm"1

NMR (DMSO-dfi, 8): 3,57-3,77 (2H, m), 4,67 (1H, s), 4,83 «o (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,93 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,76 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,00-7,77 (20H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz).

2)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- es Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1715,1670,1605 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,50-3,95 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,65

18

(1H, s), 5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,73 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,00-7,67 (10H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz).

3) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-

5 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1720,1680,1615 cm"1

NMR (DMSO-d6,8): 3,53 (2H, breites s), 4,83 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,98 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,02-7,80 (20H, m), 9,67 (1H, d, 10 J=8Hz).

4)Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1 15 NMR (DMSO-d6,8): 3,62 (2H, breites s), 4,85 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,78 (2H, jeweils s), 6,90 (1H, s), 6,95-7,67 (20H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz).

5) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l ,2,4-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1650 cm-'

6) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3260,1775,1670 cm-1

7) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

30 IR (Nujol): 3200,1775,1670,1620 cm"1

8) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1780,1670,1620,1520 cm"1 35 9) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1760,1640,1620 cm"1

10) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1760,1655 cm-1

11) 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetami-do]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

45 IR (Nujol): 3300,1770,1650,1520 cmr1

12) Natrium-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1750,1630,1600 cm"1

13) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-50 acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1770,1670 cm"1

14)7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1775,1670,1630 cm"1

15) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1770,1640 cm"1

16)Pivaloyloxymethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-amino-

thiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3250,1780,1750,1675,1615 cm"1

Beispiel 9

1) Zu einer Suspension von 3,70 g Benzhydryl-7-[2-me-thoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]- 3-ethinyl--3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) und 5,58 g Anisol wur-

19 659 074

den unter Eiskühlung 14,71 g Trifluoressigsäure zugesetzt, 3) 7-Phenylacetamido-3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure.

und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Tempe- IR (Nujol): 3300,1770,1720 (s), 1650,1520 cm"1 ratur 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde NMR (DMSO-d6,8): 3,52 (2H, s), 3,55 (2H, breites s), zu 200 ml Diisopropylether zugetropft, und der Niederschlag 4,50 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,75 (1H, dd,, J = 5, 8Hz), wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde 7,30 (5H, m), 9,15 (1 H, d, J = 8Hz).

zu Wasser und Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 4) Trifluoressigsäuresalz der 7-Amino-3-ethinyl-3-ce-mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat auf pH=7,0 phem-4-carbonsäure.

eingestellt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit ir (Nujol): 1800 cm-1

10%iger Salzsäure bis pH = 3,0 angesäuert, und der Nieder- NMR (DMSO-d6,5): 3,23-3,95 (2H, m), 4,43 (1H, s), 4,85

schlag wurde durch Filtration gesammelt und ergab 1,55 g (IH, d, J = 5Hz), 5,05 (IH, d, J = 5Hz), 7,3 (2H, breites s). 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3- 10 5) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer). acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure

IR (Nujol): 3250,1760,1640,1620 cm-1 (syn-Isomer).

NMR (DMSO-d6,8): 3,50-3,90 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,45 IR (Nujol): 3200,1770,1640cm"1 (1H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), NMR (DMSO-d6,8): 3,45-3,9 (2H, m), 4,58 (2H, s), 5,17

6,67 (1H, s), 7,10 (2H, breites s), 9,55 (IH, d, J = 8Hz). (IH, d J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,77 (1H, s),

2) Zu einer Lösung von 1,1 g 7-[2-Methoxyimino-2- 7,23 (2H, breites s), 7,42 ( 1 H, s), 9,49 ( 1 H, d, J = 8Hz).

(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]- 3-ethinyl-3-cephem-4-car- 6) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-bonsäure (syn-Isomer) in 22 ml Tetrahydrofuran wurde bei acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4- carbonsäure Umgebungstemperatur eine Lösung von 0,234 g Natriumace- (syn-Isomer).

tat in 2,3 ml Methanol zugesetzt. Nachdem das Gemisch un- 20 IR (Nujol): 1775,1670,1630 cm-1 ter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde NMR (DMSO-d6, 8): 3,77 (2H, breites s), 4,67 (2H, s),

der Niederschlag durch Filtration gesammelt und ergab 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,87 (1H,

1,16 g Natrium-7-[2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- s), 7,03 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz).

acetamido]-3-ethinyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer). 25 7) 7-[2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acet-IR (Nujol): 1750,1630,1600 cm-1 amido]-3-(2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-

Isomer).

IR (Nujol): 3200,1760,1655 cm"1

_ . j .. 1 lP ua ,-rn - • • NMR (DMSO-d6, D20,8): 3,68 (2H, breites s), 3,83 (3H,

Zu einer Losung von 1 g Benzhydryl-7-[2-methoxyimi- &) 5 2Q (m d j = 5Hz) 5 g2 (m dd j = m 5Rz) 6 J5

no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibrom- 1 u ,1 <:gà u offl/iu j t otta vinyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) in 5 ml Methanol £) ^i-Ethox'yiminoi (5-am.no-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

wurden 0 5 ml konzentrierte Salzsaure zugegeben, und das re- aceta^o]-3- (2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure sultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Umgebungs- (svn-Isomeri temperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in y jR (Nuj0n. 3200 1775 1670 1620 cm ~1 Eiswasser gegossen und mit gesättigter wässriger Natriumbi- 35 NMR (DMSO-d6,8): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 3,72 (2H, brei-carbonatlosung auf pH=3,5 eingestellt. Der Niederschlag tes s) 4 22 (2H j = 7Hz)? 5)23 (IH, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, wurde durch Filtration gesammelt getrocknet und bei Umge- dd j=8Hz, 5Hz), 7,03 (1H, s), 8,13 (2H, breites s), 9,57 (1H, bungstemperatur m einem Gemisch aus 5 ml Trifluoressig- d J = 8Hz)

säure und 0 5 ml Anisol gelöst. Nachdem die Trifluoressig- ' 9) 7_[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-saure im Vakuum verdampft worden war, wurde der Ruck- 40 acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure stand zu einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser zuge- (svn-Isomer)

setzt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat- t~r fNuioiv 3300 1780 1670 1620 1520 cm-'

lösung aufpH=3,0 eingestellt Die ^iSO-d'., 8): ì,26 (3H, t, J = 7Hz), 3,7 (2H, s),

Schicht wurde eingedampft und ergab 0,35 g 7-[2-Methoxy- 4 2, ßH j = 7Hzi 5 21 (IH d J = 5Hz) 5 91 (IH dd imino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-(2,2-dibromvi- « j'= 5 8H'z) '7 48 (1H; s)' 8,0-8,4 (2H, breites s), 9,60 (1H, d, nyl)- 3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomer). T _

IR (Nujol): 3300,1770,1650,1520 cm"1 NMR (DMSO-d6,8): 3,65 (2H, s), 3,82 (3H, s), 5,15 (1H,

d, J=4Hz), 5,80 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,70 (1H, s), 7,40 (1H, Beispiel 12

s), 9,55 (IH, d, J = 8Hz). 50 Zu einer Lösung von 1,1g Natrium-7-[2-methoxyimino-

2-(2-aminothiazol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden unter Eiskühlung 0,744 g Beispiel 11 Jodmethylpivalat zugegeben, und das resultierende Gemisch

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten lang gerührt, wie in den Beispielen 9 und 10 erhalten: 55 Nachdem das Reaktionsgemisch unter Rühren zu einem Ge-

1) 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)- misch aus Wasser und Ethylacetat zugesetzt worden war, acetamido]-3-ethinyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer). wurde die abgetrennte organische Lösung der Reihe nach mit

IR (Nujol): 3260,1775,1670 cm-1 Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und

NMR (DMSO-d6,8): 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,38-3,88 (2H, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat gern), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 4,45 (1H, s), 5,18 (IH, d, J = 5Hz), 60 trocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und er-5,85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 8,10 (2H, breites s), 9,55 (1H, d, gab 0,82 g PivaIoyloxymethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-ami-J=8Hz). nothiazol-4-yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat

2) 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- (syn-Isomer).

acetamido]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomer). IR (Nujol): 3250,1780,1750,1675,1615 cm-1

IR (Nujol): 3300,1770,1670 cm-1 es NMR (DMSO-d6,5): 1,13 (9H, s), 3,50-4,18 (2H, m), 3,80

NMR (DMSO-d6,8): 3,37-4,02 (2H, m), 4,48 (1H, s), 4,58 (3H, s), 4,63 (1H, s), 5,22 (IH, d, J = 5Hz), 5,84 (1H, dd, (2H, s), 5,18 (IH, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), J = 8Hz, 5Hz), 5,85 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,20 (2H, breites s), 7,75 (1H, s), 7,20 (2H, breites s), 9,48 (1H, d,J=8Hz). 9,60 (IH, d, J = 8Hz).

659074

Beispiel 13

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 erhalten:

1)Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1650,1520 cm-'

2)Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3320,1740,1720,1640 cm"1

3)Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3300,1780,1720,1650,1520 cm"1

4) Benzhydryl-7-amino-3-(2,2-dichlorvinyl-3- cephem-4-carboxylat-hydrochlorid.

IR (Nujol): 1780,1720,1580 cm-1

5) Benzhydryl-7-amino-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 1775,1720 cm"1

6) Benzhydryl-7-amino-3-(2,2-dibromvinyl)-3- cephem-4-carboxylat.

IR (Nujol): 3300,1770,1695 cm"1

7)Benzhydryl-7-formamido-3-ethinyl-3-cephem-4-car-boxylat.

IR (Nujol): 1780,1720,1670 cm"1

8)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol- 4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1705,1650 cm"1

9)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbo-xylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3230,1765,1710,1670,1645 cm"1

10)Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carbo-xylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3200,1780,1710,1680,1650,1540 cm"1

11) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-ce-phem- 4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

12)Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-

20

no- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2- dichlor-vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer). IR(Nujol)1780,1720,1680 cm"1

13) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-s no- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-(2,2-dibrom-

vinyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1

14) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-10 diazol- 3-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat

(syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1650 cm-'

15) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-15 yl)- acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-

Isomer).

IR (Nujol): 3250,1770,1715,1670,1605 cm"1

16) Benzhydryl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat

20 (syn-Isomer).

IR (Nujol): 3300,1760,1715,1675,1605 cm""1

17)Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-aniinothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

25 IR (Nujol): 1780,1720,1675,1605 cm"1

18) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1770,1720,1680,1615 cm"1 30 19) Benzhydryl-7-[2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimi-no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

IR (Nujol): 1780,1720,1680 cm"1 20) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol- 3-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

21 ) Benzhydryl-7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl)- acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).

C

Claims (20)

1. 659 074

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephemverbindungen der Formel:

   (I)

   10
2. 8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R2 für Ethinyl steht.
3. 9. Als Verbindungen nach Anspruch 8: 7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- acet-amido]- 3-ethinyl-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-Carboxymethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]- 3-ethinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-ethinyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
4. 10. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

   (I)

   worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für 2,2-Dihalo-20genvinyl oder Ethinyl steht und R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   25

   30

   0

   t s

   worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für 2,2-Dihalo-genvinyl oder Ethinyl steht und R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
5. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

   R1 für Amino, Niederalkanolylamino, Arniederalkanoyl-

   amino, Amino- oder Acylaminothiazolylniederalkanoylami-no mit einer Niederalkoxyiminogruppe, Amino- oder Acyl-aminothiazolylniederalkanoylamino mit einer Arniederalko-xycarbonylniederalkoxyiminogruppe, Aminothiazolylnieder-alkanoylamino mit einer Carboxyniederalkoxyiminogruppe oder Aminothiadiazolylniederalkanoylamino mit einer Niederalkoxyiminogruppe steht und

   R3 für Carboxyl, Arniederalkoxycarbonyl oder Nieder-alkanoyloxyniederalkoxycarbonyl steht.
6. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin

   R1 für Amino, Formamido, Phenylacetamido, Amino-

   thiazolylacetamido mit einer Methoxyiminogruppe, Formamidothiazolylacetamido mit einer Methoxyiminogruppe,

   Aminothiazolylacetamido mit einer Benzhydryloxycarbonyl-methoxyiminogruppe, Formamidothiazolylacetamido mit einer Benzhydryloxycarbonylmethoxyiminogruppe, Aminothiazolylacetamido mit einer Carboxymethoxyiminogruppe oder Aminothiadiazolylacetamido mit einer Ethoxyimino-gruppe steht,

   R2 für 2,2-Dichlorvinyl, 2,2-Dibromvinyl oder Ethinyl steht und

   R3 für Carboxyl, Benzhydryloxycarbonyl oder Pivaloyl-oxymethoxycarbonyl steht.
7. 4. syn-Isomere von Verbindungen nach Anspruch 3,

   worin ^

   R1 für 2-Methoxyimino-2- (-aminothiazol-4-yl)- acet-amido, 2-Catboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- worin Ri R2 und Ra Jeweüs die obigen Bedeutungen haben, acetamido oder 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol- 45 reduziert.

   3-yl)- acetamido steht und

   (II)

   .n worin R1, R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon zu einer Verbindung der Formel:

   35

   R

   40

   TO'

   (I)

   R3 für Carboxyl steht.
8. 5. Als Verbindung nach Anspruch 1 das Trifluoressigsäu-resalz von 7-Amino-3-ethinyl-3- cephem-4-carbonsäure.
9. 6. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R2 für 2,2-Dichlorvinyl oder 2,2-Dibromvinyl steht.
10. 7. Als Verbindungen nach Anspruch 6: 7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acet-amido]- 3-(2,2-dichlorvinyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

    7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)- acet-amido]-3-(2,2-dichlorvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer),

    7-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2,2-dibromvinyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer), 7-[2-Carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- acet-amido]-3- (2,2-dibromvinyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) und

    7-[2-Ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- acet-amido]-3-(2,2-dibromvinyl)- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer).
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    50 h2N

    r 1

    55

    r3

    (Ib)

    60

    65

    worin R2 für 2,2-Dihalogenvinyl oder Ethinyl steht und R3 für Carboxyl oder geschütztes Carboxyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    .n

    (Ia)

    worin R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben und R'a für Acylamino steht, oder ein Salz davon einer Entacylie-rungsreaktion unterwirft.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    .n

    3 659 074

    worin R2 und R3 jeweils die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und R'c für Acylamino mit einer Amino-gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    t-

    (Ia)

    R

    (Ie)

    r"

    worin R'a, R2 und R3 die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    h2n

    R

    _3

    worin R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder eine Schiffsche Base oder ein entsprechendes Enamin, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel Ib mit einem Aldehyd oder einem Keton gebildet werden, oder ein Silylde-rivat oder Derivate, die durch Umsetzung einer Verbindung Ib mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet werden, oder ein Salz derselben einer Acylierungsreaktion unterwirft.
13. 13. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    (Id)

    worin R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben und u R'b für Acylamino mit einer geschützten Aminogruppe steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Amino-schutzgruppe unterwirft.
14. 15. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:

    (Ig)

    | worin R1 und R2 jeweils die im Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen haben und R3b für verestertes Carboxyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    (Id)

    cooh

    40

    cooh worin R1 für Amino oder Acylamino steht und R2 für 2,2-Di-halogenvinyl oder Ethinyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

    45

    50

    (Ic)

    55

    worin R1 und R2 jeweils die obigen Bedeutungen haben und R3a für geschütztes Carboxyl steht, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe unterwirft.
15. 14. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen 60 der Formel:

    worin R1 und R2 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon verestert.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Cephemverbin-dung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
17. 17. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, praktisch nicht toxischen Excipiens enthält.
18. 18. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoffkomponente mit einem inerten Träger mischt.
19. 19. Cephemverbindungen der Formel:

    (IO"

    „TV-

    (II)

    worin R1 für Amino oder Acylamino steht, R2 für 2,2-Dihalo-genvinyl oder Ethinyl steht und R3 für Carboxyl oder ge-

    659 074 4

    schütztes Carboxyl steht, und ihre Salze als Mittel zur Durch- Verfahren 3 führung des Verfahrens gemäss Anspruch 10.

    h2n-
20. 'S.

    jJ— N Acylierung