DE3688087T2

DE3688087T2 - Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: DE3688087T2
Application number: DE8686100326T
Authority: DE
Inventors: Teruaki Matuo; Kenzi Miyai; Kazuo Sakane; Takao Takaya
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-01-14
Filing date: 1986-01-12
Publication date: 1993-07-15
Anticipated expiration: 2006-01-13
Also published as: EP0188254A3; JPH0723380B2; US4761410A; DE3688087D1; EP0188254B1; EP0188254A2; JPS61165392A; ATE87313T1

Description

Cephalosporine sind dafür bekannt, daß sie gute antibiotische Aktivität besitzen. Die GB-A-2056975 offenbart substituierte Alkyloxim-Derivate der 7-(2-Amino-4-thiacolyl)-acetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Insbesondere betrifft sie neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen sowie Verfahren zur Herstellung davon, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten sowie ein Verfahren zur Verwendung dieser therapeutisch bei der Behandlung infektiöser Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Es ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon bereitzustellen, die gegen eine Anzahl pathogener Mikroorganismen aktiv sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung neuer Cephemverbindungen und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als aktive Bestandteile die neuen Cephemverbindungen sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthält.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung infektiöser Krankheiten, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden.
Nach einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Cephemverbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (I) repräsentiert wird
worin R¹ Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist,
R² ist Carboxy , -COO&supmin; oder eine geschützte Carboxygruppe,
R³ ist Thiadiazolylthiomethyl (bevorzugter 1,3,4-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,4-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,5-Thiadiazolylthiomethyl oder 1,2,3-Thiadiazolylthiomethyl), Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (bevorzugter 1,2,4- Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder 1,3,4- Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), Thiazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy und Carboxy (bevorzugter 1,2-Thiazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy und Carboxy), Tetrazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino(C&sub1;- C&sub6;)-alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)-alkyl, Dihydrotriazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (bevorzugter 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl), Tetrazolpyridazinylthiomethyl (bevorzugter Tetrazol[1,5-b]pyridazinylthiomethyl), Halomethyl, Cyanvinylthiomethyl, Carbamoyloxymethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Pyridiniomethyl substituiert mit zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Pyridiniomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Vinyl, Wasserstoff, Pyridiniothiomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridylthiovinyl, Pyridiniothiovinyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyrrolidiniomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyridylmethyl oder Tetrahydroisochinolylmethyl,
Halomethyl, Cyanvinylthiomethyl, Carbamoyloxymethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit 1 bis 3 Substituent(en) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Vinyl, Wasserstoff, Pyridiniothiomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridylthiovinyl, Pyridiniothiovinyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyrrolidiniomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyridylmethyl oder Tetrahydroisochinolylmethyl,
Z ist -S- oder
X ist ein Säurerest, n ist O oder 1,
X¹ ist Halogen und X² ist Halogen.
Nach einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Zielverbindungen (I) durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1
oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
oder dessen reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon Verfahren 2 Verfahren 3 Verfahren 4 Verfahren 5 Verfahren 6
worin R¹, R², R³, Z, X, n, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben,
R¹a ist eine geschützte Aminogruppe,
Y ist ein Säurerest,
R&sup4; ist Pyridin, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Pyrrolidin mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrahydropyridin, Tetrahydroisochinolin,
oder eine Verbindung der Formel H-S-R&sup5;·(X)&supmin;n
worin X und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, und R&sup5; eine heterocyclische Gruppe ist, die mit (einem/mehreren) geeigneten Substituenten substituiert sein kann, Cyanvinyl oder Pyridin mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,
R&sup4;a ist Pyridinio, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Pyrrolidinio mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrahydropyridyl, Tetrahydroisochinolyl,
oder eine Gruppe der Formel -S-R&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist,
W ist wie oben definiert oder X ist wie oben definiert,
R²b ist Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe,
A ist -CH&sub2;- oder -CH=CH-, und
R&sup6; ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
Einige der Ausgangsverbindungen (II) sind neu und können nach dem folgenden Verfahren (A) hergestellt werden. Verfahren A
worin R²b und Y jeweils wie oben definiert sind, R&sup4;b ist 1,2,5-Thiadiazol-3-thiol oder 1,2,4-Thiadiazol-5-thiol und R&sup4;c ist die (1,2,5-Thiadiazol-3-yl)thio-Gruppe oder die (1,2,4-Thiadiazol-5-yl)thio-Gruppe.
Die Reaktionsbedingungen des Verfahrens A können auf die Präparationen 4 und 5 bezogen werden.
Betreffs der Verbindungen (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) und (III) ist es so zu verstehen, daß die Verbindungen das syn-Isomere, das anti-Isomere und ein Gemisch davon umfassen.
So bedeutet zum Beispiel unter Bezug auf die Zielverbindung (I) das syn-Isomere ein geometrisches Isomeres mit der Teilstruktur, die durch die folgende Formel repräsentiert wird:
(worin R¹, X¹ und X² jeweils wie oben definiert sind), und unter dem anti-Isomeren ist das andere geometrische Isomere zu verstehen, das die durch die folgende Formel repräsentierte Teilstruktur hat:
(worin R¹, X¹ und X² jeweils wie oben definiert sind).
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Zielverbindungen (I) sind übliche nichttoxische Salze, und zu ihnen gehören ein Metallsalz wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N-N'- Dibenzylethylendiaminsalz), ein Salz einer organischen Säure (z. B. Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzensulfonat, Formiat und Toluensulfonat), das Salz einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Arginin, Aspartinsäure und Glutaminsäure).
In der obigen und in der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang mit einschließt im Detail wie folgt erläutert.
Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;" bedeutet 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
Ein geeignetes "geschütztes Amino" kann einschließen eine Acylamino- oder eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine übliche Schutzgruppe wie Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, die wenigstens einen geeigneten Substituenten oder mehrere haben kann (z. B. Benzyl und Trityl).
Ein geeigneter Acylteil in dem Begriff "Acylamino" kann einschließen eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring einschließt. Geeignete Beispiele für dieses Acyl können sein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl); C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl); C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl und Butansulfonyl); Arensulfonyl (z. B. Benzensulfonyl und Tosyl); Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloxy, Naphthoyl, Phthaloyl und Indancarbonyl); Ar(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl). Der oben angegebene Acylteil kann wenigstens einen geeigneten Substituenten oder mehrere haben, wie Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod).
Geeignetes "geschützes Carboxy" kann einschließen ein verestertes Carboxy, und zu geeigneten Beispielen des Esterteils in diesem veresterten Carboxy können solche gehören wie C&sub1;-C&sub6;-Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester und 1-Cyclopropylethylester, die wenigstens einen geeigneten Substituenten (oder mehrere) haben können, zum Beispiel C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyethylester, 2-Propionyloxyethylester und Hexanoyloxymethylester), C&sub1;-C&sub6; Alkanesulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester (z. B. 2-Mesylethylester) oder Mono-(oder Di- oder Tri-)halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester (z. B. 2-Iodethylester und 2,2,2-Trichlorethylester), C&sub1;- C&sub6;-Alkenylester (z. B. Vinylester und Allylester), C&sub1;-C&sub6;-Alkinylester (z. B. Ethinylester und Propinylester);
Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkylester, der wenigstens einen geeigneten Substituenten (oder mehrere) haben kann (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, bis(Methoxyphenyl)methylester, 3, 4-Dimethoxybenzylester und 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester; Arylester, der wenigstens einen geeigneten Substituenten (oder mehrere) haben kann (z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester und Cumenylester).
Eine geeignete heterocyclische Gruppe und ein heterocyclischer Teil bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die wenigstens ein Heteroatom enthält, wie ein Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatom. Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe kann eine heterocyclische Gruppe sein wie eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dessen N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4- Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl und 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl und 2,5-Dihydro-1,2,4- triazinyl);
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino und Piperazinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Indolyl, Isoindo- Iyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolpyridyl, Tetrazolpyridazinyl (z. B. Tetrazol[1,5-b]pyridazinyl), Dihydrotriazolpyridazinyl; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Oxazolyl, Isooxyzolyl, Oxadiazolyl, (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxydiazo- Iyl);
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Morpholinyl;
eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzoxazolyl und Benzoxadiazolyl;
eine ungesättigte 3 bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazo- Iyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,2,3-Thiadiazolyl);
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetermonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Thiazolidinyl;
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, zum Beispiel Thienyl; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, zum Beispiel Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl;
worin die genannte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 geeigneten Substituenten substituiert sein kann, wie Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl und Cyclohexyl);
Niederalkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio und Propylthio); Niederalkenyl (z. B. Vinyl, Allyl und Butenyl);
Niederalkenylthio (z. B. Vinylthio, Allylthio und Butenylthio); Hydroxy; Aryl (z. B. Phenyl und Tolyl); Halogen (z. B. Chlor, Brom, Iod oder Fluor); Amino; Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino(C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl (z. B. Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminopropyl und Diethylaminobutyl); Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Carboxymethyl, Carboxyethyl und Carboxypropyl); verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin der veresterte Carboxyteil oben beispielhaft angegeben wurde;
Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, 1-Aminomethylethyl, Aminobutyl und Aminohexyl), geschütztes Amino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin der geschützte Amino- und C&sub1;-C&sub6;-alkylteile jeweils wie oben beispielhaft erläutert sind, vorzugsweise Niederalkoxycarbonylamino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Methoxycarbonylaminomethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, t-Butoxycarbonylaminomethyl, t-Butoxycarbonylaminoethyl und t-Butoxycarbonylaminopropyl) oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylamino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. Acetylaminomethyl, Acetylaminoethyl, Acetylaminopropyl und 1- Acetylaminomethylethyl); Carboxy; Oxo; verestertes Carboxy, wie oben beispielhaft ausgeführt, vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl (z. B. Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl); Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl); C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Methylthiomethyl, Methylthioethyl, Methylthiopropyl und Ethylthiomethyl); Sulfo(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Sulfomethyl, Sulfoethyl, Sulfopropyl und Sulfobutyl); C&sub1;-C&sub6; -Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl und Butansulfonyl); Acyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin die Acyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylteile jeweils wie oben beispielhaft erläutert sind, vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Mesylmethyl, Mesylethyl und Ethansulfonylmethyl); Acylamino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, worin die Acyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylteile jeweils wie oben beispielhaft erläutert sind, vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonylamino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Mesylaminomethyl, Mesylaminoethyl, Mesylaminopropyl und Ethansulfonylaminomethyl); Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkylthio (z. B. Carboxymethylthio und Carboxyethylthio); Morpholin(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Morpholinmethyl, Morpholmethyl und Morpholinpropyl); Piperidin(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl (z. B. Piperidinmethyl, Piperidmethyl und Piperidinpropyl); Piperazinyl(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, das mit C&sub1;-C&sub6; -Alkyl substituiert sein kann (z. B. 4-Methyl-1-piperazinylpropyl).
Zu geeignetem Halomethyl kann gehören Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl und lodmethyl.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" kann einschließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, t-Pentyl und Hexyl.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio" kann einschließen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio und Hexylthio.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" kann einschließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
Geeignetes "Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl" kann einschließen Hydroxymethyl, 1(oder 2)-Hydroxyethyl, 1(oder 2 oder 3)-Hydroxypropyl, 1(oder 2 oder 3 oder 4)-Hydroxybutyl, 1(oder 2 oder 3 oder 4 oder 5)-Hydroxypentyl und 1(oder 2 oder 3 oder 4 oder 5 oder 6)-Hydroxyhexyl.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl" kann einschließen Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl, Pentansulfonyl.
Geeignetes "Halogen" kann einschließen Chlor, Brom, Fluor und Iod und bevorzugt davon ist Fluor.
Ein geeigneter "Säurerest" kann einschließen Acyloxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), worin der Acylteil in dem Begriff "Acyloxy" auf einen der oben beispielhaft angeführten bezogen sein kann.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Verbindungen (I) sind wie folgt.
Eine bevorzugte Form von
R¹ ist Amino oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino (bevorzugter ist Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, am bevorzugtesten Tritylamino),
R² ist Carboxy, -COOP oder verestertes Carboxy (bevorzugter ist Ar-(C&sub1;-C&sub5;)-alkoxycarbonyl, am bevorzugtesten Benzhydryloxycarbonyl),
Z ist -S- oder -S- X ist ein Säurerest (bevorzugter Halogen oder Mono(oder Di- oder Tri-)halo(C&sub1;-C&sub6;)-alkanoyloxy,
n ist O oder 1,
X¹ ist Halogen (bevorzugter Fluor) und
X² ist Halogen (bevorzugter Fluor).
Das Verfahren zur Herstellung der Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung wird im Detail im folgenden erläutert.

Verfahren 1

Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (II) oder dessen reaktionsfähigen Derivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder dessen reaktionsfähigen Derivates an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon.
Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) kann einschließen Imino vom Typ der Schiff'schen Base oder dessen tautomeres Enamin-Isomeres, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung wie ein Aldehyd, Keton oder ähnlichem; ein Silylderivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung wie M, O-bis(Trimethylsilylacetamid oder N-Trimethylsilylacetamid; ein Derivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.
Geeignete Salze der Verbindungen (II) und (III) können solche sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) genannt sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und ein aktivierter Ester. Das geeignete Beispiel kann ein Säurechlorid, ein Säureazid sein; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie einer substituierten Phosphorsäure (z. B. die Alkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure und halogenierte Phosphorsäure), Dialkyl- Phosphorige Säure, Schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Alkansulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure), Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatische Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbutyrsäure oder Trichloressigsäure) oder eine aromatische Carbonsäure (z. B. Benzoesäure); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester (z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl( (CH&sub3;)&sub2;N&spplus;=CH-)ester, Vinylester, Propargylester, p- Nitrophenylester, 2, 4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester und 8-Chinolylthioester), oder ein Ester mit einer N- Hydroxyverbindung (z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy- 2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol.
Diese reaktionsfähigen Derivate können gegebenenfalls unter denen ausgewählt werden, die der Art der zu verwendenden Verbindung (III) entsprechen.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese üblichen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser angewandt werden.
Wenn die Verbindung (III) in der freien Säureform oder in ihrer Salzform verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines üblichen Kondensierungsmittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylen-keten-N-cyclohexylimid; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid(Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisooxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; 1-(p- Chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch die Reaktion von N,N- Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen und Phosphoroxychlorid.
Die Reaktion kann auch durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-(Nieder)alkylmorphorin oder N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Verfahren 2

Die Zielverbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe unterworfen wird.
Geeignete Salze der Verbindungen (Ia) und (Ib) können als solche genannt werden, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) ausgeführt wurden.
Die Eliminierungsreaktion wird gemäß einem üblichen Verfahren durchgeführt, wie Hydrolyse; Reduktion; ein Verfahren, bei dem die Verbindung (Ia), worin das geschützte Amino von R¹a Acylamino ist, mit einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoveretherungsmittel behandelt wird und anschließend, falls erforderlich, das erhaltene Produkt hydrolysiert wird. Die Hydrolyse kann ein Verfahren einschließen, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin verwendet wird. Diese Verfahren können ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der zu schützenden Gruppen. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure das üblichste Verfahren und die bevorzugte Methode für die Eliminierung der Schutzgruppen, wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxycarbonyl, zum Beispiel tert-Pentyloxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl, Aralkyl (z. B. Trityl), substituiertes Phenylthio, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Alkyliden oder substituiertes Cycloalkyliden.
Zu einer geeigneten Säure gehört eine organische oder anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure und Salzsäure, wobei die geeignetste Säure eine Säure ist, die leicht aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise wie Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden kann, zum Beispiel Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure.
Die Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, Methylenchlorid, Alkohol (z. B. Methanol und Ethanol), Tetrahydrofuran oder beliebige andere organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, oder ein Gemisch davon.
Die Eliminierungsreaktion unter Verwendung von Trifluoressigsäure kann in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden. Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise angewandt für die Eliminierung einer Aminoschutzgruppe vom Typ der Phthaloyl-, Succinylgruppe.
Die Eliminierung unter Verwendung einer Base wird zur Eliminierung einer Acylgruppe wie Trifluoracetyl durchgeführt. Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base sein.
Die reduktive Eliminierung erfolgt im allgemeinen zur Eliminierung der Schutzgruppe, zum Beispiel Haloalkoxycarbonyl (z. B. Trichlorethoxycarbonyl), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl), 2-Pyridylmethoxycarbonyl. Eine geeignete Reduktion kann ein-schließen zum Beispiel die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid), die Reduktion mit einer Kombination eines Metalles (z. B. Zinn, Zink, Eisen) oder des genannten Metalles zusammen mit einer Metallsalzverbindung (z. B. Chrom- (II)chlorid und Chrom(II)acetat) und einer organischen oder anorganischen Säure (z. B. Essigsäure, Propionsäure und Salzsäure); und die katalytische Reduktion. Ein geeigneter Katalysator ist ein üblicher Katalysator, zum Beispiel Raney-Nickel, Platinoxid und Palladium-auf-Kohlenstoff.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch Hydrolyse entfernt werden. Insbesondere werden halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen üblicherweise durch Behandlung mit einem Schwermetall wie Kupfer oder Zink entfernt. Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel (z. B. Phosphoroxychlorid) und einem Iminoveretherungsmittel wie ein niederer Alkanol (z. B. Methanol und Ethanol) entfernt werden, erforderlichenfalls von einer Hydrolyse gefolgt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und des oben genannten Eliminierungsverfahrens ausgewählt werden, und die Reaktion wird üblicherweise unter milden Bedingungen durchgeführt, wie unter Kühlung oder bei leicht erhöhter Temperatur.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Schutzumfang den Fall ein, daß die geschützte Carboxygruppe für R² in die freie Carboxygruppe im Verlaufe der oben genannten Eliminierungsreaktion oder bei der Nachbehandlung des Reaktionsgemisches oder des Reaktionsproduktes überführt wird.

Verfahren 3

Die Zielverbindung (Id) oder ein Salz davon kann durch Reaktion der Verbindung (Ic) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Ein geeignetes Salz der Verbindung (Ic) kann als solches benannt werden, wie es beispielhaft für die Verbindung (I) ausgeführt wurde.
Zu einem geeigneten Salz der Verbindung (IV) kann ein Metallsalz gehören, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz und Silbersalz).
Die vorliegende Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Nitrobenzen, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinträchtigt, vorzugsweise in einem solchen, das starke Polaritäten aufweist. Unter den Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in einem Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem völlig neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung (IV) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, zum Beispiel einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, und einer organischen Base wie Trialkylamin. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmung oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 4

Die Zielverbindung (If) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ie) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V).
Als geeignete Salze der Verbindungen (Ie) und (If) können solche bezeichnet werden, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) genannt wurden.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethanol, Ether, N,N-Dimethylformamid oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 5

Die Zielverbindung (Ih) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (Ig) oder eines Salzes davon.
Als geeignete Salze der Verbindungen (Ig) und (Ih) können solche genannt werden, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) ausgeführt wurden.
Das in dieser Reaktion angewandte Oxydationsmittel kann eine anorganische Persäure oder ein Salz davon sein (z. B. Periodsäure, Perschwefelsäure oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon), eine organische Persäure oder ein Salz davon (z. B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Chlorperessigsäure, Trifluorperessigsäure oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon), Ozon, Wasserstoffperoxid, Harnstoff-Wasserstoffperoxid oder ein beliebiges anderes übliches Oxidationsmittel, das eine Thiogruppe oder eine Sulfinylgruppe oxidieren kann.
Die vorliegende Oxidationsreaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Ethylacetat, Ethanol oder ein Gemisch davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Verfahren 6

Die Zielverbindung (Ig) oder ein Salz davon kann durch Reduktion der Verbindung (Ih) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Die vorliegende Reduktion kann mit einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, das für die Transformation von
in -S- geeignet ist, zum Beispiel unter Verwendung von Phosphortrichlorid, einer Kombination von Zinnchlorid und Acetylchlorid, einer Kombination von Alkalimetalliodid (z. B. Natriumiodid) und Trihaloessigsäureanhydrid (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid).
Die vorliegende Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Benzen, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Die Zielverbindung (I) und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die eine hohe antibakterielle Aktivität zeigen und das Wachstum einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen inhibieren, einschließlich Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien und die als antimikrobielle Mittel nützlich sind. Zu therapeutischen Zwecken können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparationen verwendet werden, die die genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Träger, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist. Zu den pharmazeutischen Präparationen können gehören Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Zäpfchen, Lösungen und Suspensionen und Emulsionen. Gewünschtenfalls können in den obigen Präparationen weiterhin enthalten sein Hilfsmittel, Stabilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Additive.
Während die Dosierung der Verbindungen vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, wurde eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam erkannt für die Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg/kg Körpergewicht und 6000 mg/kg Körpergewicht oder noch mehr pro Tag verabreicht werden.
Um die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen zu erläutern, sind die antimikrobiellen Aktivitäten der repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unten auf geführt.
[1] Testverbindung:
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) [nachfolgend als Testverbindung (1) bezeichnet]
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) [nachfolgend als Testverbindung (2) bezeichnet]
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) [nachfolgend als Testverbindung (3) bezeichnet]
[2] Testmethode:
Die in vitro-antibakterielle Aktivität wurde nach dem Zweifach-Agarplattenverdünnungsverfahren durchgeführt, das nachfolgend beschrieben wird.
Eine Schleife einer Übernachtkultur eines jeden Teststammes in Trypticase-Sojabrühe (10&sup8; lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der graduierte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindung enthielt, und die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) wurde als ug/ml nach Inkubation bei 37ºC für 20 Stunden ausgedrückt. [3] Testergebnisse MIC (ug/ml) Testverbindungen Teststämme Escherichia coli 29 Proteus vulgaris IAM 1025
Die folgenden Präparationen und Beispiele sind zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung bestimmt.

Präparation 1

Zu einer eisgekühlten Lösung von Propiolamid (1 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde ein Gemisch von Triphenylmethanthiol (4,2 g), Tetrahydrofuran (10 ml) und 1 N wäßrige Lösung (1 ml) von Natriumhydroxyd bei 0 bis 5ºC zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 0 bis 10ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 40 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch wurde abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und man erhielt (Z)- 3-Tritylthioacrylamid (4,2 g).
IR (Nujol): 3380, 3180, 1640, 1570 cm&supmin;¹

Präparation 2

Zu einer eisgekühlten Suspension von (Z)-3-Tritylthioacrylamid (3,9 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde Phosphorpentachlorid (3,65 g) gegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt
(Z)-3-Tritylthioacrylnitril (2,85 g).
IR (Nujol) : 2200 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 5,65 (1H, d, J=10 Hz), 6,88 (1H, d, J=10 Hz), 7-7,67 (15H, m)

Präparation 3

Zu einer Lösung von (Z)-3-Tritylthioacrylnitril (3,5 g) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (14 ml), Methanol (21 ml) und Pyridin (0,9 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Silbernitrat (2,26 mg) in einem Gemisch aus Methanol (55 ml) und Wasser (5,5 ml) bei Umgebungstemperatur hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40ºC in der Dunkelheit gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man [(Z)-2-Cyanvinylthio)silber (2,46 g) erhielt.
IR (Nujol) : 2200, 1530 cm&supmin;¹

Präparation 4

7-Aminocephalosporansäure (0,272 g) wurde zu der Lösung aus Kalium-1,2,5-thiadiazol-3-thiolat (0,136 g) in Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für einige Minuten gerührt, bis die Lösung klar wurde, und anschließend wurde Bortrifluoridetherat (0,434 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde auf pH 3,0 eingestellt mit 2% wäßriger Lösung von Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Amino-3- (1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,210 g) erhielt.
IR (Nujol) : 3150, 1800, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 3,87 (2H, s), 4,41, 4,93 (2H, ABq, J=14Hz), 5,33 (2H, m), 8,57 (1H, s)

Präparation 5

7-Aminocephalosporansäure (21,2 g) wurde zu der Lösung aus Kalium-1,2,4-thiadiazol-5-thiolat (10,6 g) in Trifluoressigsäure (370 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für einige Minuten gerührt bis die Lösung klar wurde und anschließend wurde Bortrifluorideterat (33,8 g) hinzugegeben und das Gemisch wurde für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde auf pH 3,0 mit 3% wäßriger Ammoniumhydroxydlösung eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen mit Aceton und Diethylether und getrocknet, wobei man die rohe Zielverbindung (28,5 g) erhielt. Die rohe Zielverbindung (25,0 g) wurde in konzentrierter Salzsäure (230 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das unlösliche Material durch Filtration entfernt wurde, wurde die Lösung auf Ph 3,0 mit 28% wäßriger Lösung Ammoniumhydroxid unter Eiskühlung eingestellt. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen mit kaltem Wasser, Aceton und Diisopropylether und getrocknet, wobei man 7-Amino-3-(1,2,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (15,8 g) erhielt.
IR (Nujol) : 3150, 1790, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 3,87 (2H, s), 4,63, 4,97 (2H, ABq, J=14Hz), 5,43 (2H, m), 8,93 (IH,s)

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) (0,8 g) und Diisopropylethylamin (0,43 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Mesylchlorid (0,38 g) bei -20ºC hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt, um zu einer aktivierten Säurelösung zu gelangen. Zu einer Lösung von 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (0,57 g) und N-Trimethylsilylacetamid (1,8 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde die aktivierte Säurelösung, die man oben erhalten hatte, auf einmal bei -10ºC hinzugegeben.
Nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur für eine Stunde wurde das Gemisch in Wasser gegossen und auf pH 2,5 mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2- difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (1,1 g).
IR (Nujol) : 3250, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,52, 3,79 (2H, ABq, J=18 Hz), 4,25, 4,58 (2H, ABq, J=14Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,94 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=72Hz), 7,10-7,50 (15 H, m), 8,89 (1H, breit s), 9,50 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoessigsäure (syn Isomeres) (2,4 g) und Diisopropylethylamin (1,29 g) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) wurde auf -30ºC abgekühlt und Mesylchlorid (1,15 g) wurde tropfenweise hinzugesetzt. Das Gemisch wurde bei -20 bis -30ºC für 30 Minuten gerührt, um zu einer aktivierten Säurelösung zu gelangen. Andererseits wurde ein Gemisch aus Benzhydryl-7-amino-3- chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (2,18 g) und N-Trimethylsi- Iylacetamid (5,25 g) in Methylenchlorid (20 ml) bis zum Erhalt einer klaren Lösung für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf -20ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene akivierte Säurelösung in einer Portion hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei -15 bis -10 ºC gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser dreimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropylether aufgenommen, um zu Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn Isomeres) zu gelangen (4,64 g).
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670, 1590, 1520 cm&supmin;¹

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoessigsäure (syn Isomeres) (1,3 g) und Diisopropylethylamin (0,7 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Mesylchlorid (0,62 g) bei -20ºC hinzugegeben.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten gerührt und tropfenweise zu einer Lösung von 7-Amino- 3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,9 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,64 g) in einem Gemisch auf Tetrahydrofuran (15 ml) und Wasser (15 ml) bei 0 bis 5ºC gegeben, während der pH-Wert bei 7,5 bis 8,0 mit 5% wäßriger Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gehalten wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0 bis 5ºC gerührt, auf pH 7,5 eingestellt und in Wasser (300 ml) gegossen. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7-[2-(2-Tritylaminothiazol- 4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (1,78 g).
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,60 (2H, breit s), 4,23 (2H, breit s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,92 (1H, s), 7,00 (1H, t, J=72Hz), 7,00-7,50 (15H, m), 8,80 (1H, s), 8,80 (1H, breit s), 9,78 (1H, d, J=8 Hz)

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie jene der Beispiele 1 bis 3 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm&supmin;¹
(2) Benzydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 1780, 1705, 1670, 1580, 1520 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1770, 1690, 1680, 1580, 1520 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(5) 7-[2-(2-Trftylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,10-3,63 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,10-5,63 (2H, m), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (1H, s), 6,97 (1H, t, J=72Hz), 7,00-7,50 (15H, m), 7,63-8,50 (2H, m), 8,83 (1H, breit s), 9,08 (2H, breit s)
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3230, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,53, 3,90 (2H, ABq, J=18Hz), 3,74 (2H, t, J=Hz), 4,20, 4,45 (2H, ABq, J=14Hz), 4,25 (2H, t, J=5Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,66 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 7,02 (1H, t, J=72Hz), 7,10-7,47 (15H, m), 8,90 (1H, breit s), 9,80 (1H, d, J=Hz)
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(9) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1650, 1590, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,50-3,90 (2H, m), 4,30, 4,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90 (1H, s), 7,05 (1H, t, J=72Hz), 7,00-7,57 (15H, m), 8,63 (1H, s), 8,85 (1H, breit s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylainino)ethyl}-1-1H-tetrazol-5- yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) 3250, 1770, 1660, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,68 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=6Hz), 3,43, 3,78 (2H, ABq, J=5Hz), 4,53 (2H, t, J=6Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=72Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 8,90 (1H, breit s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(13) Benzhydryl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanovinyl-thiomethyl]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 2210, 1780, 1720, 1680, 1520, 1490 cm&supmin;¹
(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanvinylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 2210, 1770, 1675, 1620, 1560, 1530 cm&supmin;¹
(15) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1655, 1590, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,60 (3H, s), 3,70 (2H, breit s), 4,10, 4,42 (2H, ABq, J=14Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,15-7,50 (15H, m), 8,93 (1H, breit s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(16) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 165 bis 170ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1780, 1680, 1640, 1530 cm&supmin;¹
(17) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3260, 3200, 1770, 1720, 1680, 1650, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(18) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-carbainoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1710, 1670, 1590, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,57 (2H, breit s), 4,67, 4,90 (2H, ABq, J=14Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,20- 6,50 (2H), 6,97 (1H, s), 7,07 (1H, t, J=72Hz), 7,20-7,50 (15H, m), 8,93 (1H, breit s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 170 bis 175ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 3260, 3200, 1770, 1680, 1660, 1620, 1535 cm&supmin;¹
(20) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 130 bis 135ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1785, 1680, 1595, 1575, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,75 (2H, breit s), 4,28, 4,63 (2H, ABq, J=14Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,03 (1H, s), 7,17 (1H, t, J=72Hz), 7,20-7,50 (15H, m), 7,78 (1H, d, J=9Hz), 8,63 (1H, d, J=9Hz), 9,93 (1H, d, J=8Hz)
(21) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(22) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 115 bis 120ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1660, 1585, 1560, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,68 (2H, breit s), 3,92 (3H, s), 4,30 (2H breit s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=Hz, 8Hz), 7,0 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,20-7,50 (15H, m), 8,70 (1H, breit s), 9,85 (1H, d, J=8Hz)
(23) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 105 bis 110ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1680, 1650, 1585, 1565, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, ω) : 3,67 (2H, breit s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=11Hz), 5,58 (1H, d, J=17Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, dd, J=17Hz, 11Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,20-7,50 (15H, m) 9,93 (1H, d, J=8Hz)
(24) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 190 bis 195ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3420, 3320, 3250, 1770, 1670, 1615, 1530 cm&supmin;¹
(25) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1680, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, ω) : 3,67 (2H, breit s), 4,23, 4,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0 (1H, s), 7,15 (1H, t, J=72Hz), 7,20-7,50 (15H, m), 8,73 (1H, s), 8,93 (1H, breit s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(26) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 120 bis 125ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹

Beispiel 5

2,7 ml Wasser wurden zu einer gerührten Lösung von 7-[2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres) (0,9 g) in Ameisensäure (9 ml) bei 7ºC unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Wasser (150 ml) und Ethylacetat (50 ml) gegossen und auf pH 2,5 mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (0,4 g).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,50, 3,82 (2H, ABq, J=18Hz), 4,15, 4,57 (2H, ABq, J=14Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,07 (1H, t, J=72Hz), 7,27 (2H, breit s), 9,51 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie beim Beispiel 5 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1770, 1690, 1680, 1580, 1520 cm&supmin;¹
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,52, 3,77 (2H, ABq, J=18Hz), 4,24 (2H, breit s), 5,20 (1H, d, J=Hz), 5,77 (1H, dd, J=Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,28 (2H, breit s), 8,85 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 2,53 (3H, s), 3,15, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,30, 5,52 (2H, Abq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (1H, t, J=72Hz), 7,16 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8,35 (1H, d, J=6Hz), 8,72 (1H, d, J=6Hz), 8,75 (1H, breit s)
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,20-4,10 (2H, m), 3,55, 3,88 (2H, Abq, J=18Hz), 4,10-4,67 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 9,92 (1H, d, J=8Hz)
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,53, 3,80 (2H, Abq, J=18Hz), 4,28, 4,62 (2H, Abq, J=14Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,07 (1H, t, J=72Hz), 7,28 (2H, breit s), 8,68 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 2,70 (6H, s), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,45, 3,72 (2H, ABq, J=18Hz), 4,08, 4,27 (2H, Abq, J=14Hz), 4,68 (2H, t, J=6Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90 (1H, t, J=72Hz), 7,23 (1H, s)
(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 2210, 1770, 1675, 1620, 1560, 1530 cm&supmin;¹
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 165 bis 170ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1780, 1680, 1640, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,60 (3H, s), 3,65 (2H, breit s), 4,10, 4,38 (2H, ABq, J=14Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=72Hz), 7,29 (2H, breit s), 9,89 (1H, d, J=8Hz)
(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-carbainoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3260, 3200, 1770, 1720, 1680, 1650, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,53 (2H, breit s), 4,63, 4,86 (2H, ABq, J=14Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, dd, J=5Hz), 6,56 (2H, breit s), 7,0 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,86 (1H, d, J=8Hz)
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 170 bis 175ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 3260, 3200, 1770, 1680, 1660, 1620, 1535 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,63, 3,76 (2H, Abq, J=18Hz), 4,20, 4,58 (2H, Abq, J=14Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, t, J=72Hz), 7,29 (2H, breit s) 7,73 (1H, d, J=9Hz), 8,55 (1H, d, J=9Hz), 9,88 (1H, d, J=8Hz)
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,60, 3,73 (2H, Abq, J=18Hz), 3,90 (3H, s), 4,20, 4,35 ((2H, Abq, J=14Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, t, J=72Hz), 7,26 (2H, breit s), 9,88 (1H, d, J=8Hz)
(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 190 bis 195ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3420, 3320, 3250, 1770, 1670, 1615, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,56, 3,81 (2H, Abq, J=18Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=l1Hz), 5,58 (1H, d, J=17Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H,s), 7,0 (1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 7,08 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(13) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 120 bis 125ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1570, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,53, 3,75 (2H, Abq, J=18Hz), 4,18, 4,55 (2H, Abq, J=14Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 8,73 (1H, s), 9,86 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus Benzhydryl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6- hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) (1,20 g) und Anisol (2,5 ml) in Methylenchlorid (2,5 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach dein Rühren für 30 Minuten wurde das Gemisch in 50 ml Diisopropylether gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde auf Ph 7 mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 6 N Salzsäure sauer gemacht und mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedainpft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und durch Filtration gesammelt. Man erhielt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetainido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (600 mg).
Smp : 195 bis 200ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1770, 1690, 1680, 1580, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,29 (3H, s), 3,53, 3,77 (2H, ABq, J=18Hz), 3,99, 4,19 (2H, ABq, J=I3Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=72Hz), 7,31 (2H, s), 9,90 (1H, t, J=8Hz), 12,41 (1H, s)

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 7 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm&supmin;¹
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670. 1620, 1530 cm&supmin;¹
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp: 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 2210, 1770, 1675, 1620, 1560, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sup6;, δ) 3,53, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 3,82, 4,18 (2H, ABq, J=14Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, d, J=11Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=72Hz), 7,29 (2H, breit s), 7,73 (1H, d, J=11Hz), 9,88 (1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 165 bis 170ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1780, 1680, 1640, 1530 cm&supmin;¹
(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3260, 3200, 1770, 1720, 1680, 1650, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 170 bis 175ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 3260, 3200, 1770, 1680, 1660, 1620, 1535 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon säure (syn-Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 190 bis 195ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3420, 3320, 3250, 1770, 1670, 1615, 1530 cm&supmin;¹
(13) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 120 bis 125ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹

Beispiel 9

Zu einem Gemisch aus Benzhydryl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (1,5 g) und Natriumiodid (769 mg) in N,N-Dimethylformainid wurde 3-Mercapto-4-methyl-5- oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin (816 mg) hinzugegeben. Nach dem Rühren für 45 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die erhaltenen Niederschläge wurde durch Filtration gesammelt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid nacheinander gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und durch Filtration gesammelt. Man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres) (1,25 g).
IR (Nujol) : 1780, 1705, 1670, 1580, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,29 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,90, 4,14 (2H, ABq, J=14Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (25H, m), 9,84 (1H, d, J=8Hz), 12,38 (1H, s)

Beispiel 10

Zu einem Gemisch von [(Z)-2-Cyanvinylthio]silber (492 mg) und Acetonitril (10 ml) wurde Natriumiodid (2,3 g) unter Rühren bei 10ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, auf 5ºC abgekühlt, und anschließend wurde eine Lösung aus Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (1,5 g) in Acetonitril (15 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 5 ºC gerührt und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Zu dem Rückstand wurde eine Gemisch aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) gegeben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde stehengelassen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser und einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid nacheinander gewaschen und über Magnesiuinsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, um zu einem Rückstand zu gelangen. Der Rückstand wurde in Diisopropylether verrieben und durch Filtration gesammelt. Man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2- tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3- [(Z)-2-cyanvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (1,40 g)
Smp : 105 bis 110ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3250, 2210, 1780, 1720, 1680, 1520, 1490 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,63 (2H, breit s), 3,97 (2H, breit s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, d, J=11Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,15-7,60 (15H + 10H + 1H), 8,90 (1H, breit s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 11

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 9 und 10 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
(2) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1520 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1770, 1690, 1680, 1580, 1520 cm&supmin;¹
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;1
(6) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3230, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(8) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1650, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(10) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5- yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1660, 1530 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(12) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1655, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(13) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 165 bis 170ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1780, 1680, 1640, 1530 cm&supmin;¹
(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 170 bis 175ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 3260, 3200, 1770, 1680, 1660, 1620, 1535 cm&supmin;¹
(15) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 130 bis 135ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1785, 1680, 1595, 1575, 1530 cm&supmin;¹
(16) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(17) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 115 bis 120ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1660, 1585, 1560, 1515 cm&supmin;¹
(18) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1680, 1520 cm&supmin;¹
(19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 120 bis 125ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(20) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 2210, 1770, 1675, 1620, 1560, 1530 cm&supmin;¹
(21) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(22) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹

Beispiel 12

Zu einer Lösung von N,N-Dimethylformamid (438 mg) in Ethylacetat (5 ml) wurde Phosphoroxychlorid (0,92 g) bei 0ºC hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, um zu einem Vilsmeier-Reagenz zu gelangen. Zu dem Vilsmeier-Reagenz wurde ein Gemisch aus 2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoessigsäure (syn- Isomeres) (2,39 g) und Ethylacetat (15 ml) bei 0ºC hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, um zu einer aktivierten Säurelösung zu gelangen. Andererseits wurde ein Gemisch aus 7-Amino-3-(1- methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (2,36 g), N-Trimethylsilylacetamid (13 g) und Tetrahydrofuran (30 ml) für eine Stunde bei 30ºC gerührt, auf -20ºC abgekühlt und auf einmal zu der oben genannten aktivierten Säure lösung bei
20ºC hinzugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei -20 ºC bis -10ºC gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat (60 ml) und Wasser (60 ml) gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (2,64 g).

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) (948 mg) in N,N-Dimethylformainid (20 ml) wurde Diisopropylethylamin (1,04 g) und Mesylchlorid (920 mg) bei -50ºC hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurde ein Gemisch aus 7-Amino-3-hydroxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure (1,0 g), N-Trimethylsilylacetamid (16 g) und Tetrahydrofuran (32 ml) für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf -45ºC abgekühlt und auf einmal zu der oben genannten aktivierten Säurelösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei -40 bis -30ºC gerührt. Das Reaktionsgeinisch wurde in eine Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (1,68 g) in Wasser (100 ml) gegossen und dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf Ph 3 bis 4 mit 10% Salzsäure eingestellt, ausgesalzen und zweimal mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dem Extrakt wurde eine Lösung aus Natrium-2-ethylhexanoat (0,66 g) in Ether (25 ml) hinzugegeben, und die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt. Man erhielt Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- difluormethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (0,73 g).
IR (Nujol) : 3300, 1750, 1665, 1600, 1525 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3,50, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 4,27 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 6,90 (1H, t, J=71Hz), 7,22 (1H, s)

Beispiel 14

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 3, 12 und 13 hergestellt.
(1) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1790, 1725, 1690, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 135 bis 140ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1710, 1670, 1650, 1590, 1525 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 180-185ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(5) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,67 (3H,s), 3,60 (2H, m), 4,17, 4,58 (2H, ABq, J=14Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, s), 7,07 (1H, t, J=72Hz), 7,10-7,67 (15H, m), 8,92 (1H, breit s), 9,85 (1H, d, J=8Hz)
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1680, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1720 (s), 1680, 1630, 1590, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,60 (2H,m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 8,92 (1H, breit s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,62 (2H, m), 5,12 (1H, d, J5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=2Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(9) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1780, 1680, 1630, 1590, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,17 (3H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, ABq, J=7Hz), 3,25-3,72 (2H, m), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,42, 5,58 (2H, Abq, J=14Hz), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, t, J=72Hz), 7,00-7,67 (15H, m), 8,53 (1H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, breit s), 8,83-9,17 (2H, m), 9,85 (1H, d, J=8Hz)
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3270, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methoxy-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1635, 1610, 1560, 1515 cm&supmin;¹
(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3160, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(13) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,23, 3,66 (2H, Abq, J=18Hz), 3,45 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,45, 5,70 (2H, Abq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=71Hz, 7,16 (1H, s), 8,58 (2H, d, J=6Hz), 9,35 (2H, d, J=6Hz)
(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methylthio-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1535 cm&supmin;¹
(16) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(3-pyridylthio)vinyl)-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,67-4,0 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,70 (4H + 25H), 7,70-9,0 (4H, m), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(17) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(3-pyridylthio)vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,70, 4,0 (2H, ABq, J=18Hz), 4,30 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,60 (4H + 25H), 7,90-9,10 (4H, m), 9,92 (1H, d, J=8Hz)
(18) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(3-pyridylthio)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3170, 1760, 1665, 1600, 1530, 1490 cm&supmin;¹
(19) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,40-3,90 (2H, m), 3,90-4,40 (2H, m), 4,20 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70- 7,60 (3H + 25H), 7,70-8,0 (1H,m), 8,20-8,50 (1H, m), 8,60-8,83 (1H, m), 8,97 (IH,s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(20) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1760, 1670, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(21) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat-1- oxid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,30, 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,45 (2H, breit s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90-7,60 (3H + 25H), 8,90 (1H, breit s), 9,88 (1H, d, J=8Hz)
(22) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,0-4,0 (2H, m), 4,40 (2H, breit s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz, 8Hz), 6,70-7,80 (3H + 25H), 8,85 (1H, breit s), 9,53 (1H, d, J=8Hz)
(23) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,73-2,20 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,90-4,60 (2H), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,70 (10H + 15H + 2H), 8,83 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
(24) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-trifluoroacetat (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,70-2,20 (4H), 2,70 (3H, s), 3,0-4,0 (2H + 4H), 4,10, 4,50 (2H), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,70 (10H + 15H + 2H), 8,93 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(25) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1610, 1535 cm&supmin;¹

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (2,58 g), Ameisensäure (25 ml) und 7,5 ml Wasser wurde für 3,0 Stunden bei 0ºC gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben und in Wasser (200 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf pH 3,0 mit einer wäßrigen Lösung aus Natriuinhydrogencarbonat eingestellt, und die Niederschläge wurden abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde einer 5äulenchromatografie auf einem makroporösen nichtionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unterzogen, und die Eluierung wurde mit 30% wäßriger Lösung aus Methanol durchgeführt. Die die Zielverbindung enthaltenen Fraktionen wurden gesammelt, in Vakuum aufkonzentriert und lyophilisiert. Man erhielt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (270 mg).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1535 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O + DMSO-d&sub6;, δ) : 3,43, 3,70 (2H, ABq, J=15Hz), 4,16 (3H, s), 4,16, 4,42 (2H, ABq, J=14Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, d, J=5Hz), 6,91 (1H, t, J=71Hz), 7,16 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=7Hz), 8,35 (2H, d, J=7Hz)

Beispiel 16

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 5 und 15 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 135 bis 140ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 180 bis 185ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,67 (2H, breit s), 4,20 (2H, breit s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1680, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,68 (3H,s), 3,55, 3,80 (2H, ABq, J=l8Hz), 4,20, 4,53 (2H, ABq, J=14Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=72Hz), 7,23 (2H, breit s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-sarbonsäure (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,62 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=2Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3270, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 1,27 (3H, t, J=7Hz), 2,87 (2H, g, J=7Hz), 3,15, 3,63 (2H, ABq, J=18Hz), 5,24 (1H, d, J=7Hz), 5,27, 5,52 (2H, ABq, J=14Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (1H, t, J=72Hz), 7,15 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=6Hz, SHz), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 8,73 (1H, d, J=6Hz), 8,77 (1H, s)
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methoxy-1-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1635, 1610, 1560, 1515 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-mesyl-1-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3160, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-mesyl-1-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,23, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 3,45 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,45, 5,70 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=71Hz), 7,16 (1H, s), 8,58 (2H, d, J=6Hz), 9,35 (2H, d, J=6Hz)
(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methylthio-1-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3170, 1760, 1665, 1600, 1530, 1490 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1760, 1670, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1610, 1535 cm&supmin;¹
(13) Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1750, 1665, 1600, 1525 cm&supmin;¹

Beispiel 17

Eine Lösung aus Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomeres) (1,25 g) in Methylenchlorid (4 ml) wurde bei 0 bis 5ºC gerührt und 2,6 ml Anisol und 5,2 ml Trifluoressigsäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei 0 bis 5ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Diisopropylether gegeben, und die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und in Wasser gelöst (400 ml). Die Lösung wurde einer Säulenchromatografie auf einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP- 20" unterzogen, und die Eluierung erfolgte mit 30% wäßriger Lösung aus Methanol. Die Fraktionen, die die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt, in Vakuum aufkonzentiert und lyophilisiert. Man erhielt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (450 mg).
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1610, 1535 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 2,0-2,40 (4H), 2,96 (3H, s), 3,30-3,70 (4H), 3,43, 3,90 (2H, ABq, J=18Hz), 3,95, 4,72 (2H, ABq, J=14Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,89 (1H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, s)

Beispiel 18

Eine Lösung aus Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres) (1,9 g), Tetrahydrofuran (60 ml) und Wasser (4 ml) wurde einer Säulenchromatografie auf Amberlite IRA-400 (CF&sub3;COO&supmin;-Form) [Warenzeichen, hergestellt durch Rohm & Haas Co.] unterzogen, und die Eluierung erfolgte mit einer Lösung aus Wasser und Tetrahydrofuran (1:15). Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, und man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomeres) (1,65 g). Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 behandelt. Dabei erhielt man 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomeres).
IR (Nujol) : 3300, 3170, 1760, 1665, 1600, 1530, 1490 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O, δ) : 3,69 (2H, breit s), 4,30 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,71 (1H, d, J=5Hz), 6,58 (1H, d, J=16Hz), 6,94 (1H, t, J=71Hz), 7,13 (1H, d, J=16Hz), 7,15 (1H, s), 7,76-8,0 (1H, m), 8,26-8,46 (1H, m), 8,46-8,63 (1H, m), 8,69 (1H, s)

Beispiel 19

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie jene in den Beispielen 7 und 17 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 135 bis 140ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,53 (3H, s), 3,55, 3,76 (2H, ABq, J=18Hz), 4,25, 4,62 (2H, ABq, J=14Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,88 (1H, d, J=8Hz)
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 180 bis 185ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1680, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxysäure (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,62 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=2Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3270, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methoxy-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1635, 1610, 1560, 1515 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3160, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,23, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 3,45 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,45, 7,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=71Hz), 7,16 (1H, s), 8,58 (2H, d, J=6Hz), 9,35 (2H, d, J=6Hz)
(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methylthio-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1535 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1760, 1670, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,95-3,60 (2H), 4,18, 4,40 (2H, ABq, J=14Hz), 4,26 (3H, s), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=71Hz), 7,28 (2H, breit s), 7,70-7,96 (1H, m), 8,36-8,73 (2H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz), 9,70 (1H, s)
(12) Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat(syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1750, 1665, 1600, 1525 cm&supmin;¹

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) (3,0 g), 4-Methoxypyridin (4,0 g), Natriumiodid (8,0 g), Acetonitril (4,0 ml) und Wasser (1,0 ml) wurde für 2,0 Stunden bei 65 bis 68ºC erhitzt und anschießend wurden 100 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf pH 3,0 mit 1N Salzsäure eingestellt, und die erhaltenen Niederschläge wurden abfiltriert. Die wäßrige Schicht wurde einer Säulenchromatogrfie auf makroporösem nicht-ionichem Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unterzogen, und die Eluierung erfolgte mit 30 % wäßrigem Methanol. Die die Fraktionen enthaltenden Zielverbindungen wurden gesammelt, in Vakuum aufkonzentriert und lyophilisiert. Man erhielt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methoxy-1-pyridiniomethyl)-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (0,43 g).
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1635, 1610, 1560, 1515 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 3,62, 3,20 (2H, ABq, J=18Hz), 4,10 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,35, 5,13 (2H, ABq, J=14Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=71Hz), 7,13 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=7Hz), 8,65 (2H, d, J=7Hz)

Beispiel 21

Eine Lösung von Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) (1,97 g) und N-Methylpyrrolidin (204 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde für 40 Minuten bei 0-5ºC gerührt, und anschließend wurde Diisopropylether hinzugegeben. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und luftgetrocknet. Dabei erhielt man Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1- pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid-iodid (syn- Isomeres) (2,12 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,73-2,20 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,90-4,60 (2H), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,70 (10H + 15H + 2H), 8,83 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 22

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 9, 10, 20 und 21 erhalten.
(1) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1790, 1725, 1690, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,50 (3H, s), 3,70 (2H, breit s), 4,25, 4,45 (2H, ABq, J=14Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=72Hz), 7,10-7,70 (10H + 15H), 8,90 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(2) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 135 bis 140ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1710, 1670, 1650, 1590, 1525 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 180 bis 185ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(5) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1680, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1780, 1680, 1630, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3270, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(9) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3160, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,43 (3H, s), 3,25, 3,69 (2H, ABq, J=18Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,39, 5,70 (2H, ABq, J=14Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,89 (1H, t, J=71Hz), 7,16 (1H, s), 8,20-8,45 (1H, m), 9,0-9,15 (1H, m), 9,20-9,40 (1H, m)
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,23, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 3,45 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,45, 5,70 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=71Hz), 7,16 (1H, s), 8,58 (2H, d, J=6Hz), 9,35 (2H, d, J=6Hz)
(11) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methylthio-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O + DMSO-d&sub6;, δ) : 2,60 (3H, s), 3,16, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 5,16, 5,50 (2H, ABq, J=14Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,86 (1H, t, J=71Hz), 7,13 (1H, s), 7,70- 8,0 (1H, m), 8,16-8,40 (1H, m), 8,50-8,70 (1H, m), 8,80 (1H,
(12) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
(13) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1535 cm&supmin;¹
(14) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl)-3- cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,40-3,90 (2H, m), 3,90-4,40 (2H, m), 4,20 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70- 7,60 (3H + 25H), 7,70-8,0 (1H, m), 8,20-8,50 (1H, m), 8,60- 8,83 (1H, m), 8,97 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(15) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1760, 1670, 1609, 1530 cm&supmin;¹
(16) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,70-2,20 (4H), 2,70 (3H, s), 3,0-4,0 (2H + 4H), 4,10, 4,50 (2H), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,70 (10H + 15H + 2H), 8,93 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(17) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1610, 1535 cm&supmin;¹

Beispiel 23

Eine Lösung von Benzhydryl-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(3- pyridylthio)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) (1,74 g), N,N-Dimethylformamid (17 ml) und Methyliodid (2,56 g) wurde für 6,0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 170 ml Diisopropylether gegossen. Die erhaltenen Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen. Man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres) (1,98 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, 8) : 3,70, 4,0 (2H, ABq, J=18Hz), 4,30 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,60 (4H + 25H), 7,90-9,10 (4H, m), 9,92 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 24

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 23 erhalten. Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiininoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,40-3,90 (2H, m), 3,90-4,40 (2H, m), 4,20 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70- 7,60 (3H + 25H), 7,70-8,0 (1H, m), 8,20-8,50 (1H, m), 8,60- 8,83 (1H, m), 8,97 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 25

Ein Gemisch aus Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomeres) (35 g), m-Chlorperbenzoesäure (8,64 g) und Ethylacetat (300 ml) wurde für 30 Minuten bei 0 bis 5 ºC gerührt und anschließend wurde Wasser (300 ml), Natriumhydrogensulfit und Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiuinsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) (29,93 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,30, 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,45 (2H, breit s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90-7,60 (3H + 25H), 8,90 (1H, breit s), 9,88 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 26

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 25 erhalten.
(1) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,0-4,0 (2H, m), 4,40 (2H, breit s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70-7,80 (3H + 25H), 8,85 (1H, breit s), 9.53 (1H, d, J=8Hz)
(2). Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,73-2,20 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,90-4,60 (2H), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,70 (10H + 15H + 2H), 8,83 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 27

Ein Gemisch aus Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaininothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4- carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres) (29 g), Natriuiniodid (14,6 g) und Aceton (300 ml) wurde für 2,0 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt und eingedampft. Zu dein Rückstand wurde Ethylacetat (400 ml) und Wasser (300 ml) gegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde einer 5äulenchromatografie auf Silicagel (600 g) unterzogen, und die Eluierung erfolgte mit einem Gemisch aus Chloroform und Ethylacetat (15:1). Die die Zielverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt Benzhydryl-7-[-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn- Isomeres) (13,57 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,0-4,0 (2H,m), 4,40 (2H, breit s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz, 8Hz), 6,70-7,80 (3H + 25H), 8,85 (1H, breit s), 9,53 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 28

Ein Gemisch aus Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid-iodid (syn-Isomeres) (1,45 g) und Acetonitril (14 ml) wurde unter Kühlen in einem Eisbad gerührt, und N,N-Dimethylanilin (490 mg) und Phosphortrichlorid (555 mg) wurden dazugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde unter Kühlen in einem Eisbad gerührt, und anschließend wurde Diisopropylether zu dein Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das abgetrennte Öl wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl-)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat iodid. Diese Verbindung wurde in einer Lösung von Tetrahydrofuran (54 ml) und Wasser (3,6 ml) gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatografie auf Amberlite IRA-400 (CF&sub3;COO&supmin;-Form) und die Eluierung erfolgte mit einer Lösung aus Wasser und Tetrahydrofuran (1:15). Die Fraktionen, die die Zielverbindung enthielten, wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben. Man erhielt Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-trifluoracetat (syn-Isomeres) (1,30 g).
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1,70-2,20 (4H, 2,70 (3H, s), 3,0-4,0 (2H + 4H), 4,10, 4,50 (2H), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0-7,70 (10H + 15H + 2H), 8,93 (1H, s), 9,90 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 29

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie im Beispiel 28 erhalten.
(1) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1530 cm&supmin;¹
(2) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 1780, 1705, 1670, 1580, 1520 cm&supmin;¹
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1770, 1690, 1680, 1580, 1520 cm&supmin;¹
(4) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetami do]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(5) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoace tamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl )-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610,1530 cm&supmin;¹
(7) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3230, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
(8) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(9) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1650, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(10) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(11) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-2-(N,Ndimethylamino)ethyli-1H-tetrazol-5- yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1660, 1530 cm&supmin;¹
(12) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[1-{2-(N,N-dimethylamino)ethyl}-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(13) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanvinylthiomethyl]-3-cephem-4- carbonsaure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 2210, 1780, 1720, 1680, 1520, 1490 cm&supmin;¹
(14) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-cyanvinylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3260, 2210, 1770, 1675, 1620, 1560, 1530 cm&supmin;¹
(15) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1655, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(16) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 165 bis 170ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 200, 1780, 1680, 1640, 1530 cm&supmin;¹
(17) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-carbainoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3260, 3200, 1770, 1720, 1680, 1650, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(18) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomeres)
Smp : 125 bis 130ºC (Zers.
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1710, 1670, 1590, 1520 cm&supmin;¹
(19) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b)pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 170 bis 175ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 3260, 3200, 1770, 1680, 1660, 1620, 1535 cm&supmin;¹
(20) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(tetrazol[1,5-b)pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 130 bis 135ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1785, 1680, 1595, 1575, 1530 cm&supmin;¹ (21) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 145 bis 150ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(22) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 115 bis 120ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1660, 1585, 1560 1515 cm&supmin;¹
(23) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 105 bis 110ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1680, 1650, 1585, 1565, 1520 cm&supmin;¹
(24) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 190 bis 195ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3420, 3320, 3250, 1770, 1670, 1615, 1530 cm&supmin;¹
(25) 7-[2-(2-Tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1775, 1680, 1520 cm&supmin;¹
(26) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp 120 bis 125ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(27) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
(28) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 1780, 1720, 1670, 1590, 1520 cm&supmin;¹
(29) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido] 3 1 2 3 thiadiazol 5 yl) thiomethyl 3 cephem 4 car bonsaure (syn Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1520 cm&supmin;¹
(30) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1790, 1725, 1690, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(31) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 135 bis 140ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1530 cm&supmin;¹
(32) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1710, 1670, 1650, 1590, 1525 cm&supmin;¹
(33) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-carboxy-3-hydroxy-1,2-thiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Smp : 180 bis 185ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(34) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1680, 1530 cm&supmin;¹
(35) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1680, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(36) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1720 (s), 1680, 1630, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(37) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,62 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=2Hz), 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=72Hz), 7,30 (2H, breit s), 9,90 (1H, d, J=8Hz) (38) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 1780, 1680, 1630, 1590, 1530 cm&supmin;¹
(39) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-ethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3270, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(40) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-methoxy-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1635, 1610, 1560, 1515 cm&supmin;¹
(41) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3160, 1770, 1670, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(42) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(4-mesyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,23, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 3,45 (3H, s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,45, 5,70 (2H, ABq; J=14Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,88 (1H, t, J=71Hz), 7,16 (1H, s), 8,58 (2H, d, J=6Hz), 9,35 (2H, d, J=6Hz)
(43) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(3-methylthio-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
(44) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
(45) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-4-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1630, 1600, 1535 cm&supmin;¹
(46) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaininothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(3-pyridylthio)-vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,67-4,0 (2H, m), 5,25 (IH,d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,70 (4H+25H), 7,70-9,0 (4H, m), 9,90 (1H, d, J=8Hz)
(47) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,70, 4,0 (2H, ABq, J=l8Hz), 4,30 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,60 (4H + 25 H), 7,90-9,10 (4H, m), 9,92 (1H, d, J=8Hz)
(48) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-2-(1-methyl-3-pyridiniothio)-vinyl]-3-cephem-4- carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3170, 1760, 1665, 1600, 1530, 1490 cm&supmin;¹
(49) Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl )-3- cephem-4-carboxylat-iodid (syn-Isomeres)
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,40-3,90 (2H, m), 3,90-4,40 (2H, m), 4,20 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70-7,60 (3H+25H), 7,70-8,0 (1H, m), 8,20-8,50 (1H, m), 8,60-8,83 (1H, m), 8,97 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz)
(50) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-3-pyridiniothiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1760, 1670, 1600, 1530 cm&supmin;¹
(51) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1-pyrrolidiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 3180, 1770, 1670, 1610, 1535 cm&supmin;¹
(52) Natrium-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1750, 1665, 1600, 1525 cm&supmin;¹

Beispiel 30

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in den Beispielen erhalten.
(1) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
NMR (DMS=-d&sub6;, 8) : 2,73 (3H, s), 3,43 (2H, breit s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (2H, breit s), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,90 (1H, t, J=72Hz), 7,05-7,60 (15H, m), 7,70-8,27 (2H, m), 8,47 (1H, dd, J=5Hz, SHz), 8,92 (1H, breit s), 8,97 (1H, d, J=6Hz), 9,88 (1H, d, J=8Hz)
(2) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1660, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) 2,82 (3H, s), 3,17, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,31, 5,57 (2H, ABq, J=l4Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,90 (1H, t, J=72Hz), 7,15 (1H, s), 7,75-7,98 (2H, m), 8,33 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8,70 (1H, d, J=6Hz)
(3) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-[2-(2-hydroxyethyl)-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 3,14 3,53 (2H, ABq, J=I8Hz), 3,38 (2H,t, J=6Hz), 4,03 (2H, t, J=6Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,42, 5,62 (2H, ABq, J=14Hz),5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,88 1H, t, J=72Hz), 7,20 (1H, s), 7,77-8,10 (2H, m), 8,43 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8,78 (1H, d, J=6Hz)
(4) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(2,3-dimethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3200, 1780, 1670, 1590, 1570, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,37 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,30 (2H, breit s), 5,12 (1H,d, J=5Hz), 5,62 (2H, breit s), 5,70 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, t, J=72Hz), 7,03 (1H, s), 6,50-7,60 (15H, m), 7,77 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=8Hz), 8,75 (1H, d, J=6Hz), 9,82 (1H, d, J=8Hz)
(5) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3- (2,3-dimethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O, δ) : 2,47 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,12, 3,40 (2H, ABq, J=18Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,32, 5,63 (2H, ABq, J=14Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,87 (1H, t, J=72Hz), 7,12 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 8,55 (1H, d, J=6Hz)
(6) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (D&sub2;O-NaHCO&sub3;, δ) : 2,40 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=7Hz), 3,40- 3,65 (4H, m), 3,77, 4,00 (2H, ABq, J=14Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 5,50-6,10 (2H, m), 6,90 (1H, t, J=72Hz), 7,22 (1H, s)
(7) Benzydryl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3270, 1780, 1720, 1670, 1590, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,30 (8H, m), 3,48, 3,82 (2H, ABq, J=14Hz), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=72Hz), 7,05 (1H, s), 7,32 (25H, m), 8,85 (1H, breit s), 9,47 (1H, d, J=8Hz)
Benzhydryl-7-[2-(2-tritylaininothiazol-4-yl)2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3,4,-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3325, 1785, 1710, 1680, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3,10 (2H, m), 3,60 (4H, m), 4,03 (4H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,10 (1H, t, J=72Hz), 7,37 (29H, m), 8,95 (1H, breit s), 9,92 (1H, d, J=8Hz)
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-difluormethoxyiminoacetamido]-3- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1600, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2,95 (4H, m), 3,50, 3,73 (2H, ABq, J=18Hz) 3,88 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,02 (1H, s), 7,14 (1H, t, J=72Hz), 7,18 (4H, m), 7,35 (2H, breit s), 9,85 (1H, d, J=8Hz).

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R¹ Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist, R² ist Carboxy , -COO&supmin; oder eine geschützte Carboxygruppe, R³ ist Thiadiazolylthiomethyl, Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Thiazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy und Carboxy, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit alkylainino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Dihydrotriazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazolpyridazinylthiomethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Pyridiniomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Vinyl, Wasserstoff, Halomethyl, Cyanvinylthiomethyl, Carbamoyloxymethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit 1 bis 3 Substituent(en) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und Alkansulfonyl, Vinyl, Wasserstoff, Pyridiniothiomethyl mit C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Pyridylthiovinyl, Pyridiniothiovinyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyrrolidiniomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyridylmethyl oder Tetrahydroisochinolylmethyl,

Z ist -S- oder

X ist ein Säurerest,

n ist 0 oder 1,

X¹ ist Halogen und

X² ist Halogen,

sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

2. Syn-Isomeres einer Verbindung nach Anspruch 1, worin die

Z ist -S- und

n ist 0.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Amino oder Ar(nieder)alkylamino und R² Carboxy, -COOP oder verestertes Carboxy ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin

R¹ Amino oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino ist,

R² ist Carboxy, -COO&supmin; oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxycarbonyl,

R³ ist 1,3,4-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,4-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,5-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,3-Thiadiazolylthiomethyl, 1,2,4-Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit Alkyl, 1,3,4-Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit Alkyl, 1,2-Thiazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy und Carboxy, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Di(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino(C&sub1;- C&sub6;)-alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;- C&sub6;)-alkyl, 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazol[1,5-b]pyridazinylthiomethyl, Halomethyl, Cyanvinylthiomethyl, Carbamoyloxymethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Pyridiniomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit Alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Vinyl, Wasserstoff, Pyridiniothiomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridylthiovinyl, Pyridiniothiovinyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyrrolidiniomethyl mit Alkyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyridylmethyl oder Tetrahydroisochinolylmethyl,

X¹ ist Fluor und

X² ist Fluor.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Amino ist, R² ist Carboxy und R³ ist 1,2,4-Thiadiazolylthiomethyl.

6. Verbindung nach Anspruch 5, die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-difluormethoxyiminoacetamido]-3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomeres) ist.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R¹ Amino oder eine geschützte Aminogruppe ist,

R² ist Carboxy , -COO&supmin; oder eine geschützte Carboxygruppe,

R³ ist Thiadiazolylthiomethyl, Thiadiazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Thiazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy und Carboxy, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Di(C&sub1;-C&sub6;) alkylainino(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Tetrazolylthiomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Dihydrotriazinylthiomethyl substituiert mit Oxo, Hydroxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrazolpyridazinylthiomethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Pyridiniomethyl substituiert mit Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyridinmethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio, Pyridiniomethyl substituiert mit C&sub1;-C&sub6;-Alkansul fonyl, Vinyl, Wasserstoff, Halomethyl, Cyanvinylthiomethyl, Carbamoyloxymethyl, Pyridiniomethyl substituiert mit 1 bis 3 Substituent(en) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und Alkansulfonyl, Vinyl, Wasserstoff, Pyridiniothiomethyl mit C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Pyridylthiovinyl, Pyridiniothiovinyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Pyrrolidiniomethyl mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxymethyl, Tetrahydropyridylmethyl oder Tetrahydroisochinolylmethyl,

Z ist -S- oder

X ist ein Säurerest,

n ist 0 oder 1,

X¹ ist Halogen und

X² ist Halogen,

oder eines Salzes davon, gekennzeichnet durch (1) Reaktion einer Verbindung der Formel

worin R², R³, Z, X und n die oben definierte Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähigem Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon, mit einer Verbindung der Formel

worin R¹, X¹ und X² jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähigem Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹, R², R³, Z, X, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder einem Salz davon, oder (2) Unterwerfen einer Verbindung der Formel

worin R², R³, Z, X, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, und R¹a ist eine geschützte Aminogruppe, oder eines Salzes davon, einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R²&sub1; R³, Z, X, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder einem Salz davon, oder (3) Reaktion einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², Z, X¹ und X² jeweils die oben definierte Bedeutung haben, und Y ist ein Säurerest,

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

R&sup4;

worin R&sup4; Pyridin ist, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyl, Pyrrolidin mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrahydropyridin, Tetrahydroisochinolin,

oder mit einer Verbindung der Formel

worin X und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, und R&sup5; eine heterocyclische Gruppe ist, die mit (einem/mehreren) geeigneten Substituenten substituiert sein kann, Cyanvinyl oder Pyridin mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

oder einem Salz davon, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹, R², Z, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben,

R&sup4;a ist Pyridinio, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)-alkyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkansul fonyl, Pyrrolidinio mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Tetrahydropyridyl, Tetrahydroisochinolyl,

oder eine Gruppe der Formel -S-R&sup5;, worin R&sup5; wie oben definiert ist,

W ist wie oben definiert oder X ist wie oben definiert, oder einem Salz davon, oder

(4) Reaktion einer Verbindung der Formel

worin R¹, Z, X¹ und X² jeweils die oben definierte Bedeutung haben, R²b ist Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe und A ist -CH&sub2;- oder -CH=CH-,

oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

X-R&sup6;

worin X wie oben definiert ist, und R&sup6; ist C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹, R², R&sup6;, Z, x, X¹ und X² jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder zu einem Salz davon, oder (5) Oxidieren einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³, X, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder eines Salzes davon, um zu einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹, R², R³, X, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder zu einem Salz davon, oder (6) Reduzieren einer Verbindung der Formel

zu gelangen, worin R¹, R², R³, X, X¹, X² und n jeweils die oben definierte Bedeutung haben, oder zu einem Salz davon.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen untoxischen Träger oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Mischen einer Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharinazeutisch annehmbaren Salzes davon als aktiven Bestandteil mit einem inerten Träger umfaßt.

10. Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer durch Pathogene hervorgerufenen Infektionskrankheit.