JPS60197692A - ７−アミノチアゾリルアセトアミドセフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、ＲＩは弗素置換低級アルキル基、　Ｒ，、Ｒ，
はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基またはシ
クロアルキル基を、あるいはＲ２とＲ３が合して炭化水
素鎖を形成することを示す〕で表わされる新規な７−ア
ミツチアゾリルアセトアミドセフエム誘導体およびその
非毒性塩、その製造方法、その抗菌剤としての用途に関
するものである。

従来、７−アミツチアゾリルアセトアミドセフエム誘導
体としては９例えば特開昭５１−１４９２９６号。

特開昭５２−１０２２９３号、特開昭５２−１１６４９
２号、特開昭５２−１２５１９０号、特開昭５４−１５
４７８６号、特開昭５７−１９２３９４号等の公報に記
載された化合物が知られているが、上記一般式（Ｉ）で
示され乞化合物およびその非毒性塩は知られていない。

本発明者等はこれら化合物が優れた抗菌力を肴すること
を見い出し９本発明を完成したものである。

前記一般式（Ｉ）のＲ，に関し、弗素置換低級アルキル
基としては、フルオルメチル基、ジフルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、２−フルオロｘ　チル基、２．
２−ジフルオロエチル基、２，２．２−トリフルオロエ
チル基、３−フルオロプロピル基。

３．３−ジフルオロプロピル基、３．３．３−１−リフ
ルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−メチ
ル−２−フルオロエチル基、１−フルオロメチル−２−
フルオロエチルＬ　１−ジフルオロメチル−２，２−ジ
フルオロエチル基、４−フルオロブチル基などが例とし
てあげられる。

Ｒ，、Ｒ，に関し、低級アルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基など、また、シク
ロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル
基などが例としてあげられる。Ｒ１とＲ９が合して形成
する炭化水素鎖としては、トリメチレン基、テトラメチ
レン基、プロペニレン基など炭素数２〜６のものがあげ
られる。

例えば次の基があげられる。

（１−ピリジニウム）メチル基、（２−メチル−１−ピ
リジニウム）メチル基、（３−メチル−１−ピリジニウ
ム）メチル基、（４−メチル−１−ピリジニウム）メチ
ル基、（２，３−ジメチル−１−ピリジニウム）メチル
基、（３，４−ジメチル−１−ピリジニウム）メチル基
、（２，４−ジメチル−１−ピリジニウム）メチル基、
（２，６−シメチルー１−ピリジニウム）メチル基、（
２−エチル−１−ピリジニウム）メチル基、（３−エチ
ル−１−ピリジニウム）メチル基、（４−エチル−１−
ピリジニウム）メチル基ｗ（２ｎ−プロピル−１−ピリ
ジニウム）メチル基、（３−ｎ−プロピル−１−ピリジ
ニウム）メチル基、（２−１−プロピル−１−ピリジニ
ウム）メチル基、（３ｔ−プロピル−１−ピリジニウム
）メチル基、（２−ｎ−ブチル−１−ピリジニウム）メ
チル基、（４−ｔ−ブチル−１−ピリジニウム）メチル
基、（２，６−ジエチル−１−ピリジニウム）メチル基
、（４−シクロプロピル−１−ピリジニウム）メチル基
、（２−シクロプロピル−１−ピリジニウム）メチル基
、（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム）メチ
ル基、（３，４−シクロペンテノ−１−ピリジニウム）
メチル基、（５Ｈ−１−ビリンジニウム）メチル基、　
（５Ｈ−２−ヒｌＪンジニウム）メチル基、（７Ｈ−１
−ピリンジニウム）メチル基、（２，３−シクロヘキセ
ノ−１−ピリジニウム）メチル基、（３，４−シクロヘ
キセノ−１−ピリジニウム）メチル基、（５，６−ジヒ
ドロキノリニウム）メチル基、（７，８−ジヒドロキノ
リニウム）メチル基、（５，６−シヒドロイソキノリニ
ウム）メチル基、（２，３−シクロブテノ−１−ピリジ
ニウム）メチル基、（２，３−シクロヘプテノ−■−ピ
リジニウム）メチル基 また、一般式（Ｉｌの化合物の非毒性塩として（マ。

医薬上許容される塩類２例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩１重炭酸塩等の無機酸塩
；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩。

酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、）ルエンスルホン酸塩等の有機
スルホン酸塩；アスパラギン酸塩。

グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等が含まれる。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− １ ＯＲ。

シン異性体（Ｚｌとアンチ異性体（Ｅｌが存在するが。

本発明には両異性体とも含まれる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

〔式中、Ｒ１は前記の定義に同じ〕で表わされる化合物
、その官能基が保護された化合物またはその塩に一般式 〔式中ｒ　Ｒ２およびＲ８は前記の定義に同じ〕で表わ
される化合物 またはその塩を反応させ、必要により保護基を脱離して
前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその非毒性
塩を得ることができる。

上記反応はアルカリ金属塩の存在下で行うことが望まし
い。アルカリ金属塩としては、沃化ナトリウム、沃化カ
リウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、チオシアン酸
ナトリウム、チオシアン酸カリウム、硝酸カリウム、硝
酸ナトリウムなどがあげられる。

また反応溶媒としては、水、緩衝液などの水性溶媒、ホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニ
トリル、メタノールなどの親水性溶媒、あるいはこれら
の混合溶媒を用いることができる。

反応温度は３０℃〜９０℃が適当である。

一般式（ｎ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩、官能基に
おける保護基としては、上記反応を妨げないものであれ
ば９通常用いられているものを使用することができる。

例えば、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機
酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、）ルエンスルホン酸塩等
の有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩ＩＮＩＮ′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、ジェタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミ
ノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミン
塩；アルギニン塩。

アスパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩。

セリン塩等のアミノ酸塩があげられる。

また、アミノ基の保護基としては、ホルミル基、アセチ
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基。

ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル
基など；カルボキシ基の保護基としては、ｐ−メトキシ
ベンジルＬ　ｐ−二トロベンジル基、ｔ−ブチル基、メ
チル基、２，２．２−）リクロロエチル基、ジフェニル
メチル基、ヒバロイルオキシメチル基などが例としてあ
げられる。また、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド。

Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）−トリフルオロ
アセトアミ・ドなとのシリル化剤を使用すれば、アミ７
基およびカルボキシ基を同時に保護することができる。

本発明化合物はダラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
９強い抗菌活性を示す。また急性毒性値［ＬＤｇｏ　（
マウス、経口）］は次の化合物ではいずれも２ｙ／ｋｙ
以上であった。

７β−（，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセト
アミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）　−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−ピ
リジニウム）メチル−３−セフ゛エムー４−カルボキシ
レート ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚｌ−２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）イ
ミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−
１−ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセト
アミド）−３−（１−ピリジニウム）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート したがって９本発明化合物は抗菌剤として有用である。

本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は、一
般的に２〜３００　ｍｇ　／ｋｙｌ出好ましくは１０〜
１００■／ｋｙ／日である。本抗菌剤は散剤。

顆粒剤、カプセル剤１錠剤などのかたちで経口的に、−
あるいは注射剤、坐剤などのかたちで非経口的に投与さ
れる。これらの製剤は医薬上許容される担体を用い、常
法により製造することができる。

次に実験例および実施例を示し９本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１ エチル２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）　−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イ
ミノアセテート（中間体） エチル２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）　−２−ヒドロキシイミノアセテートｔｏ、
５ｇ、　炭酸カリウム５．３７９および１８−クラウン
−６−ニーチル６０５ｍｇをジメチルホルムアミド２１
０ｍＬに溶解し、これに（２，２−ジフルオロエチル）
トリフルオロメタンスルホネート１３．７　ｇを滴下し
。

４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１．５ｔを加え。

飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（溶出、ｎ　−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１→４：１）で精製して目的物７．ｔｓ、
、を得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｏｆｆｌ””、ヌジョール）：
１７９０、１７３Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）１．１１　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ，）。

３．９８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　７Ｈ，）　。

４．３０　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）　。

６．１８　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）　。

７．０１　（ＩＨ，ｓ）。

７．３　（１５Ｈ，ｍ）。

８．８２　（ＩＨ，ｓ） 実験例２ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノ酢
酸（中間体） 実験例１で得た化合物８．４９９をジオキサン６０　ｍ
ｌニ溶解しｓ　４ＮｙＦ−酸化す）ＩＪウム水溶液１２
．２１　ｗｔｔを加え、５０℃で２１時間撹拌した。生
じた沈殿をｒ取し、これに水６０　ｍＡを加えた。この
液にＩＮ塩酸５０　ｒａＬを加えた後、酢酸エチル１ｔ
で抽出した。有機層゛を水ついで飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥したち溶媒を減圧
留去して目的物７．８６　、を得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−１，ヌジョール）＝７１
５ ＮＭＲ７，ヘク）／ｌ／　（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、Ｉ）
　：３．０〜３．６　（ＩＨ，ブロード）。

４．２８　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
□）。

６．１７　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ＝５５Ｈ，、４Ｈ，）
。

６．８８　（ＩＨ，ｓ）。

７．３　（１５Ｈ，ｍ）。

８．８１　（ＩＨ，ｓ） 実験例３ ｔ−ブチル７β−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）　−（Ｚ）　−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシ）イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート（中間体） 実験例２で得た化合物５．０４　、をジクロルメタン１
８０　ｍｌおよびテトラヒドロフラン２５１ｒＬＬの混
合溶媒に溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
．０７ｇを加えた。室温で３０分間撹拌後、　Ｎ、　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．５３　、を氷
冷下に加え、同温度で１、時間、ついで室温で１時間撹
拌した。この溶液にｔ−ブチル７β−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート３
．５１ｇのジクロルメタン４０　ｍｌ溶液を加えて室温
で３時間撹拌した。反応液より不溶物をｒ去し、Ｆ液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（溶出、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝３　：　１
）により精製し目的物５．１３９を得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩ−１，ヌジョール）：１７
７０．１７１０．１６６５．１６１ＯＮＭＲスペクトル
（δ、　））ＭＳＯ−ｄ、）　：１．４７　（９Ｈ，ｓ
）。

２．０２　（３Ｈ，ｓ）。

３．４１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈυ。

３．６９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈυ。

４．２８　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）。

４．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１３Ｈ，）。

４．９２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．７２　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ工、８Ｈ，
）。

６．１５　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）。

７．３　（１５Ｈ，ｍ）。

８．８８　（ＩＨ，ｓ）。

９．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ□）実験例４ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（中間体） 実験例３で得た化合物４．９６９をアニソール２４．８
１に溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸２９．８　ｍＬ
を加え、同温度で３０分間ついで室温で３時間３０分撹
拌した。反応液をイソプロピルエーテル４２０　ｍｌお
よびｎ−ヘキサン６３０　ｍＬの混液中に滴下し、生じ
た沈殿物を１取した。これに蟻酸３Ｂ、２　ＷＬｔを加
え。

室温で１時間３０分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。

残渣に水４５耐を加え、生じた沈殿をｒ取し。

水、エチルエーテルで洗浄して目的物２．２９９を得た
。

赤外線吸収スペクトル（＞−’、ヌジョール）：１７６
５、１７３０．１６５０．１６１ＯＮＭＲスペクトル（
δ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）　”２．０　（３Ｈ，ｓ）。

３．４３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．６７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．３２　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）。

４．６７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

４．９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．８１　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．２０　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）。

６．８３　（ＩＨ，ｓ）。

９．７０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノアセ
トアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−ピリ
ジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例４で得た化合物ａｏｏ、、７を水０．７５　ｍｌ
に懸濁させ、２．３−シクロペンテノピリジン１５０ｍ
、ｇおよびヨウ化ナトリウム２．１ｇを加えて６７℃に
て２時間撹拌した。反応液にアセトン２．４　ｒｒｔｔ
を加え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
、水−アセトン）で精製して目的物５６　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ｐＭｓｏ−ｄａ）　：１．９
〜２．３　（２Ｈ，ｍ）。

２．８〜３．５　（４Ｈ，ｍ）　。

４．２７　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ＝：４Ｈ，、１４Ｈ□
）。

５．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．１９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝　１３Ｈ，）。

５．４７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６４　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．１６　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）。

６．７７　（ＩＨ，ｓ）。

７．２４　（２Ｈ，ｓ）。

７．８６　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ＝８Ｈ，、６Ｈ，）。

８．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）。

９．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ，）実施例２ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ！−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド）−３−（１−ピリジニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート実験例４で得た化合物
３００ｍｇを水０．７５　ｍｌに懸濁し、ピリジン５２
７即およびヨウ化ナトリウム２．６ｇを加えて、６７℃
にて１時間５０分撹拌した。反応液にアセトン１０ｍＬ
を加え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
、水−アセトン）で精製して目的物１２０ｍ、を得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：３．０
３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１８Ｈ，）　。

３．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）　。

４．２７　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）　。

５．０９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）　。

５．１３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）　。

５．５〜５．９　（２Ｈ，ｍ）　。

６．１９　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）　。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）　。

７．２７　（２Ｈ，ｓ）　。

８．２　（２Ｈ，ｍ）　。

８．６　（ＩＨ，ｍ）　。

９．５３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）　。

９．６３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例３ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚｌ　−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノ
アセトアミド）−３−（４−シクロプロピル−１−ピリ
ジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例４で得た化合物１５０　ｍｇを水Ｑ、３８　ｍｌ
に懸濁し、４−シクロプロピルピリジン７３ｍｙおよび
ヨウ化ナトリウム１．２９９を加えて６７℃にて１時間
３０分撹拌した。反応液をアセトンで希釈し、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（溶出、水−アセトン）
で精製し、目的物１６１ｎｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．１
２　（ｇＨ，ｍ）。

１．３８　（２Ｈ，ｍ）。

２．２６　（ＩＨ，ｍ）。

３．１７　（１１（、ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．２７　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）。

４．９４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６５　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．１７　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ＝　５５Ｈ，、４Ｈ，
）。

６．７７　（ＩＨ，ｓ）。

７．２４　（ＩＨ，ｓ）。

７．８１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈ，）。

９．２２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈ，）。

９．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例４ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル”）−
（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド）−３−（２−ｎ−プロピル−１−ピリジニ
ウム）メチル−３−七フエムー４−カルボキシレート 実施例１と同様にして、実験例４で得た化合物２００　
ｍｇ　ト２−　ｎ−プロピルピリジン６０６■を反応さ
せ、目的物１４ｍ、ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：０．９７　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈ，）。

１．６８　（２Ｈ，ｍ）。

３．０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．１５　（２Ｈ，ｍ）。

４．２８　（，２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝、４Ｈ，、１４
Ｈ，）。

５．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１４Ｈ，）。

５．５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１４Ｈ，）。

５．６７　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈｔ
）。

６．１８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５５Ｌ、４ｍ、）。

６．７９　（ＩＨ，ｓ）。

７．２４　（２Ｈ，ｓ）。

８．００　（２Ｈ，ｍ）。

８．４６　（ＩＨ，ｍ）。

９．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．６１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈオ）実施例５ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノアセ
トアミド）−３−（２−メチル−１−ピリジニウム）メ
チル−３−セフェム−４−力プレボキシレート 実施例１と同様にして、実験例４で得た化合物２００ｍ
ｇと２−メチルピリジン５４１　ｔａｇを反応させ目約
物１１．ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：２．２
８　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈｇ）。

２．８５　（３Ｈ，ｓ）。

３．０８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．２９　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）。

５．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．４０　（２Ｈ，ｓ）。

５．６６　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈア、８Ｈ，
）。

６．１８　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）。

６．７９　（ＩＨ，ｓ）。

７．２３　（２Ｈ，ｓ）。

８．００　（２Ｈ，ｍ）。

８．４４　（ＬＨ，ｍ）。

９．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．６１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例６ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノアセ
トアミド）−３−（３−エチル−１−ピリジニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１と同様にして、実験例４で得た化合物１５０ｍ
ｇと２−エチルピリジン５７３　ｍｇを反応させ。

目的物４９Ｔｎｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄｌ、）　：１．
２７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８）（、）。

２．８２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）。

３．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．５２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．２７　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）。

５．０５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．０９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６１　（１）Ｉ、　ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６６　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．１６　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ！、　４
Ｈ，）。

６．７７　（ＩＨ，ｓ）。

７．２５　（２Ｈ，ｓ）。

８．０８　（ＩＨ，ｍ）。

８．４７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈ，）。

９．３４　（ＩＨ，ｓ）。

９．４１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ，）。

９．６０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ，）実施例７ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−ピ
リジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 実験例４で得た化合物２００ｍ９を水０．５　ｎＬに懸
濁し、２．３−シクロヘキセノピリジン１１００ＴｒＬ
およびヨウ化す）　ＩＪウム０．９　Ｑを加えて、７０
℃にて１時間４０分撹拌した。反応液にアセトン２ｍＬ
を加え。

シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出。

水−アセトン）で精製して目的物３０■を得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：１．８
〜２．１　（４Ｈ，ｍ）。

２．７〜３．３　（４Ｈ，ｍ）。

４．２８　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、１４Ｈ
，）。

５．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．１７　（２Ｈ，ブロード）。

５．６９　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．１８　（ＬＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ，、４Ｈ
，）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）。

７．２６　（２Ｂ、　ｓ）。

７．８８　（ＩＨ，ｍ）。

８．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ，）。

９．１９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．６５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例８ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−
（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド）−３−（４−ｔ−ブチル−１−ビリジニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１と同様にして、実験例４で得た化合物ｔｓｏ、
、と４−ｔ−ブチルピリジン４１４ｍ、ｙを反応させ、
目的物３３■を得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．３
５　（９Ｈ，ｓ）。

３．１９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．２７　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　１４Ｈ，、４Ｈ
，）。

５．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．０７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６６　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，、５Ｈ，
）。

６．１６　（ＩＨ，ｔ−ｔ、　Ｊ　＝　５５Ｈ工、４Ｈ
，）。

６．７７　（ＩＨ，ｓ）。

７．２５　（２Ｈ，ｓ）。

８．１８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．３８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈお）。

９．５８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実験例５ ｔ−ブチル７β−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）　−（Ｚｌ　−２−（２−フルオロエト
キシ）イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（中間体） ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ５．７１
９をテトラヒドロフラン１００　ｍＬに溶解し、　Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９５　、を加え、室
温で３０分間撹拌した。この溶液にＮ、　Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド２．７２９を加えて室温で１
時間撹拌した。次いでｔ−ブチル７β−アミノ−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
４．１４９のテトラヒドロフラン２５　ｍｌ溶液を加え
て室温にて一夜撹拌した。反応液より不溶物をｆ去し、
Ｆ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（溶出、ｎ　−ヘキサン：酢酸エチル＝３
：１）にて精製し、目的物９．３ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−１，ヌジョール）：１７
７０、１７１５．１６７Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄＩ、）　：１．
４６　（９Ｈ，ｓ）。

２．０２　（３Ｈ，ｓ）。

３．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．２６　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

４．６４　（ＩＨ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

４．９４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１３Ｈ，）。

５．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，）。

５．７４　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ工、８
Ｈ，）。

６．７３　（ＩＨ，ｓ）。

７．１４　（１５Ｈ，ｍ）。

８．８６　（ＬＨ，ｓ）。

９．６０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実験例６ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド〕−３−ア七トキシメチルー３−セフェム−４−カ
ルボン酸（中間体） 実験例５で得た化合物９．３ｇをアニソール５０　ｒｒ
ｃＬに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸４０ｎＬＬを
加え。

同温度で３０分間ついで室温で３時間３０分撹拌した。

反応液にイソプロピルエーテル４００　ｍｌとｎ−ヘキ
サン１．２Ｌの混液を加え、生じた沈殿をｆ取した。

これを蟻酸５０　ｍｌに加え、室温で２時間撹拌した後
。

溶媒を減圧留去した。残渣に水５０　ｍｌを加え、生じ
た沈殿を１取し、水、エチルエーテルで洗浄して目的物
２．２０９を得た。

赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−１，ヌジョール）：１７
７０、１７３５．１６５Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：２．０
１　（３Ｈ，ｓ）。

３．４６　（１８，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．３０　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ＝４Ｈ，、４８Ｈ，）
。

４．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１３Ｈ，）。

４．９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈ，）。

５．８１　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，、８
Ｈ，）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）。

９．６４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例９ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例６で得られた化合物２００ｍｇを水０．５　ｍｌ
に懸濁し、２，３−シクロペンチノビリジン１５０　ｍ
ｇおよびヨウ化ナトリウム０．９ｇを加えて、６７℃に
て１時間４０分撹拌した。反応液にアセトン２ｍｌを加
え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出、水
−アセトン）で精製して目的物６３ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯｄｏ）　：２．０〜
２．４　（２Ｈ，ｍ）　。

２．８〜３．６　（６Ｈ，ｍ）。

４．２５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６４　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

５．０６　（１）１．　ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，）。

５．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．４７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６８　（ＬＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，、８
Ｈ□）。

６．７４　（ＬＨ，ｓ）。

７．２４　（２Ｈ，ｂ、）。

７．８９　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，、８Ｈ，
）。

８．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）。

９．２７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１０ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚｌ　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセト
アミド）−３−（１−ピリジニウム）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート実験例６で得られた化合物
２００　ｍｇを水０．５　ｍＬ　ｌこ懸濁し、ピリジン
３７０■およびヨウ化ナトリウム０．９ｇを加えて６７
℃にて２時間撹拌した。反応液にアセトン３耐を加え、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出、水−ア
セトン）で精製して目的物２８　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：３．０
１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．５５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈυ。

４．２５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６１　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

５．０７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，）　。

５．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６７　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，、８
Ｈ，）。

５．７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

６．７３　（ＩＨ，ｓ）。

７．２２　（２Ｈ，ｓ）。

８．０９〜８．２４　（２Ｈ，ｍ）。

８．５２〜８．６９　（ＩＨ，ｍ）　。

９．４７〜９．６１　（２Ｈ，ｍ） 実施例１１ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトアミ
ド）−３−（２，３−シクロヘキセノ−１−ピリジニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例６で得られた化合物２００■を水０．５ｍｌに懸
濁り、、２．３−シクロヘキセノピリジン１５４　ｍｇ
　ｔｉｊよびヨウ化ナトリウム０．９ｇを加えて７０℃
にて２時間撹拌した。反応液にアセトン２ｍｌを加え、
シリカゲルのカラムク、ロマトグラフイー（溶出、水−
アセトン）で精製して目的物２６哩を得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯｄｏ）　”１．８〜
２．１　（４Ｈ，ｍ）。

２．７〜８．６　（６）ｉ、　ｍ）。

４．２８　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６４　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

５．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，）　。

５．５９　（２Ｈ，ｂ、）。

５．６９　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，、８
Ｈ，）。

６．７４　（ＩＨ，ｓ）。

７．２４　（２Ｈ，ｂ、）。

７．９２　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，、８）１
．）。

８．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）。

９．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ，）。

９．６０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚｌ　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド）−３−（４−シクロプロピル−＝ｌ−ピリジニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例９と同様にして、実験例６で得られた化合物２０
０１ｎｇと４−シクロプロピルピリジン１００　ｍｇを
反応させて目的物４７ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．１
３　（２Ｈ，ｍ）。

１．３６　（２Ｈ，ｍ）。

２．２６（１０１ｍ）。

２．９８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．５０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）　。

４．２５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ二４Ｈ□２９Ｈ，）。

４．６１　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

４．９４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１４Ｈ，）。

５．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．５４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１４Ｈ，）。

５．６５　（ＬＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．７３　（ＩＨ，ｓ）。

７．２０　（２Ｈ，ａ）。

７．８１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈ，）。

９．２２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈア）。

９．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１３ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセト
アミド）−３−（２，３−ジメチル−１−ピリジニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例９と同様にして、実験例６で得られた化合物２０
０　ｍｇと２．３−ジメチルピリジンｉｏｏ　ｍｇを反
応させて目的物２３　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：２．７
４　（６Ｈ，ｓ）。

３．０８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．２５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６３　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

５．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，）。

５．４８　（２Ｈ，ｂ、）。

５．６６　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．７４　（ＩＨ，ｓ）。

７．２２　（２Ｈ，ｂｌ）。

７．８６　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ＝６Ｈ，、８Ｈ，）。

８．３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）　。

９．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ，）。

９．５８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１４ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ｔ
Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド）−３−（２−メチル−１−ピリジニウム）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例９と同様にして、実験例６で得られた化合物２０
０■と２−メチルピリジン２００　ｍｇを反応させて目
的物４０　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：２．８
３　（３Ｈ，ｓ）。

３．０７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．６４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１８Ｈ，）。

４．２５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈｔ、　２９
Ｌ）。

４．６３　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

５．０５　（ＩＨ，ｄ、　、Ｊ　＝　４．５Ｈ，）　。

５．４１　（２Ｈ，ｂｌ）。

５．６７　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，、８
Ｈ，）。

６．７３　（ＩＨ，ｓ）。

７．２３　（２Ｈ，ｂ、）。

７．９６〜８．０４　（２Ｈ，ｍ）。

８．３６〜８．５３　（ＩＨ，ｍ）　。

９．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）　。

９．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１５ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセト
アミド）−３−（２−ｎ−プロピル−１−ピリジニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例９と同様にして、実験例６で得られた化合物２０
０　ｙｎｙと２−（ｎ−プロピル）ピリジン１００＋ａ
ｇを反応させ、目的物３５■を得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：１．０
０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈ，）。

１．５３〜１．８５　（２Ｈ，ｍ）。

３．０〜３．６　（４Ｈ，ｍ）。

４．２５　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、２９Ｈ
，）。

４．６２　（２Ｈ，ｄ−ｔ、　Ｊ　＝　４Ｈ，、４８Ｈ
，）。

５．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈ，）　。

５．４５　（２Ｈ，ｂ、）。

５．６８　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　４．５Ｈヨ、８
Ｈ，）。

６．７５　（ＩＨ，ｓ）。

７．２３　（２Ｈ，ｂｍ）。

７．９６〜８．０５　（２Ｈ，ｍ）。

８．３７〜８．５７　（ＩＨ，ｍ）　。

９．３０〜９．４０　（ＩＨ，ｍ）　。

９．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実験例７ ｔ−ブチル７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）　−ＴＺ）　−２−（２，２，２−）リフルオロ
エトキシ）イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート（中間体） ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（Ｚｌ　
−２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）イミノ酢
酸４０３■をテトラヒドロフラン３．９　ａｔに溶解し
、水冷下９．ｔキシ塩化リン１７４μｌを加えて１０分
間撹拌した。これにトリメチルシリルアセトアミド２９
５ｍｇのテトラヒドロフラン０．３　ｍｌ　溶液を加え
、さらに１０分間撹拌した。この溶液にオキシ塩化リン
２０９μｔを加えて５分間撹拌した後、ジメチルホルム
アミド１２７μｔを加えて５０分間撹拌した。ｔ−ブチ
ル７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート４９２ｍｇおよびトリメチルシ
リルアセトアミド１．１７９９をテトラヒドロフラン４
．８＋＋＋ｊに溶解し、この溶液を上記溶液に一３５℃
にて加え。

水冷下で５０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液を中
和した後、有機層を分液した。

この有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出、メタ
ノール−クロロホルム）で精製して目的物２７０１ｎｇ
を得た。

赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−ｔ、　ヌジョール）：１
７７０、１７３０．１６７０．１６１ＯＮＭＲスペクト
ル（δ、　ＤＭＳＯｄｏ）　”１．４６　（９Ｈ，ｓ）
。

２．０２　（３Ｈ，ｓ）。

３．４３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．７６　（４Ｈ，ｍ）。

５．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　５Ｈ，）。

５．８１　（ＬＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．７９　（ＩＨ，ｓ）。

７．２８　（ＩＨ，ｓ）。

９．７３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈつ）実験例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）イミ
ノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（中間体） 実験例７で得られた化合物１１６＋ｎ（７をアニソール
０．６９ｍＬに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸０．
５８　ｍＬを加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応
液をイソプロピルエーテル２０　ｍＬおよびｎ−ヘキサ
ン３０耐の混液に滴下し、生じた沈殿をｆ取して目的物
９４　ｍｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−１，ヌジョール）＝１７
６５、１７３０．１６８０．１６５ＯＮＭＲスペクトル
（δ、　ＤＭＳＯｄｏ）　：２．０４　（３Ｈ，ｓ）。

３．５５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

３．９３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１８Ｈ，）。

４．８５　（４Ｈ，ｍ）。

５．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．８４　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈオ
）。

６．８５　（３Ｈ，ｓ）。

９．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ，）実施例１６ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚｌ−２−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）イミ
ノアセトアミド）−３−（１−ピリジニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例８で得られた化合物２００　ｒａｇを水０．５１
ｒＬＬに懸濁し、ピリジン２００ｍ９およびヨウ化ナト
リウム１．０　Ｑを加えて６７℃にて２時間３０分撹拌
した。反応液にアセトン１０　ｍｌを加え。

シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出、水−ア
セトン）で精製して目的物４３　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：３．０８　
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１７Ｈ，）。

３．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１７Ｈ，）。

４．６４　（２Ｈ，ｍ）。

５．０９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，）。

５．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈ，）。

５．６６　（２Ｈ，ｍ）。

６．７８　（ＩＨ，ｓ）。

７．２５　（２Ｈ，ｓ）。

８．１７　（２Ｈ，ｍ）。

８．５９　（、ＩＨ，ｍ）。

９．３８　（２Ｈ，ｍ）。

９．６８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）実施例１７ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚｌ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミ
ノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１
−ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実験例８で得られた化合物１５０ｍｇを水０．３７５ｍ
１に懸濁し、２．３−シクロペンテノピリジン９３　ｍ
ｇおよびヨウ化ナトリウム１．１１７９を加えて６７℃
にて１時間撹拌した。反応液にアセトン１０１ｒＬＬを
加え、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出、
水−アセトン）で精製して目的物２６　ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭ８０−　ｄ＋　）　：２
．２９　（２Ｈ，ｍ）。

３．１１　（２Ｈ，ｍ）。

３．１２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１７Ｈ，）。

３．３６　（２Ｈ，ｍ）。

３．４２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１７Ｈ，）。

４．６４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　８Ｈ，）。

５．０６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈ，）。

５．２４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈυ。

５．４６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　１３Ｈ，）。

５．６７　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈ，、８Ｈ，
）。

６．７９　（ＩＨ，ｓ）。

７．２７　（２Ｈ，ｓ）。

７．８９　（ＩＨ，ｍ）。

８．３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ，）。

９．２２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈ□）。

９．６９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８）１．　）＊　β
−ラクタマーゼ産生菌 ＊傘一般名：セフタシダイム 化学名＝７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル’）　−（Ｚｌ　−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシ）イ ミノアセトアミド）−３−（１−ピ リジニウム）メチル−３−セフェム− ４−カルボキシレート　５水和物

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中、Ｒ８は帝秦置、換低級アルキル基、Ｒ，，Ｒ，
   はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基またはシ
   クロアルキル基を、あるいはＲ７とＲ５が合して炭化水
   素鎖を形成することを示す〕で表わされる７−アミツチ
   アゾリルアセトアミドセフエム誘導体およびその非毒性
   塩 （２１Ｒ１が２−フルオロエチル基、２．２−ジフルオ
   ロエチル基または２．２．２−１−リフルオロエチル基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物（３）　Ｒ，
   およびＲ３がそれぞれ独立して水素原子。 メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基ま
   たはシクロプロピル基であるか、あるいはＲ７およびＲ
   ３が合してトリメチレン基またはテトラメチレン基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物 メチルＬ（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニウム
   ）メチル基、（２，３−シクロヘキセノ−１−ピリジニ
   ウム）メチル基、（４−シクロプロピル−１−ピリジニ
   ウム）メチル基、（２−ｎ−プロピル−１−ピリジニウ
   ム）メチル基、（２−メチル−１−ピリジニウム）メチ
   ル基、（３−エチル−１−ピリジニウム）メチル基、（
   ４−ｔ−ブチル−１−ピリジニウム）メチル基または（
   ２，３−ジメチル−１−ピリジニウム）メチル基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物 （５）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−（Ｚｌ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミ
   ノアセトアミド）　−３−（２，３−シクロペンテノ−
   １−ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボ
   キシレートである特許請求の範囲第１項記載の化合物 （６）７β−〔２〜（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）　−（Ｚ）　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ
   アセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−
   ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
   レートである特許請求の範囲第１項記載の化合物 （７）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）　−（Ｚｌ　−２−（２，２，２−トリフルオロエト
   キシ）イミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペ
   ンテノ−［＝ピリジニウム）メチル−３−セフェム−４
   −カルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物 （８）７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）　−（Ｚｌ　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ
   アセトアミド）−３−（１−ピリジニウム）メチル−３
   −セフェム−４−カルボキシレートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物 （９）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）　−（Ｚｌ　−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ
   アセトアミド）−３−（２−メチル−１−ピリジニウム
   ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物（１■７β−（２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚｌ−２−（
   ２−フルオロエトキシ）イミノアセトアミド）−３−（
   ２，３−シクロへキセノ−１−ピリジニウム）メチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレートである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物 （１１）一般式 〔式ｒｐ、　Ｒ，は弗素置換低級アルキル基を示す〕で
   表わされる化合物、その官能基が保護された化合物また
   はその塩に一般式 はＲ２とＲ３が合して炭化水素鎖を形成することを示す
   〕で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要に
   より保護基を脱離することを特徴とす〔式中、　Ｒ，、
   Ｒ，およびＲ３は前記の定義に同じ〕で表わされる化合
   物またはその非毒性塩の製造方法（１２）一般式 〔式中、ＲＩは弗素置換低級アルキル基、　Ｒ，、Ｒ，
   はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基またはシ
   クロアルキル基を、あるいはＲ，とＲ５が合して炭化水
   素鎖を形成することを示す〕で表わされる化合物または
   その非毒性塩からなる抗菌剤