JP2605096B2 - セフェム誘導体 - Google Patents
セフェム誘導体Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム誘導体に関
するものである。
するものである。
従来，特開昭61−5084号公報，特開昭62−228084号公
報等に,7位にチアジアゾリル酢酸誘導体残基を有し,3位
にアンモニオプロペニル基を有するセフェム誘導体が知
られている。
報等に,7位にチアジアゾリル酢酸誘導体残基を有し,3位
にアンモニオプロペニル基を有するセフェム誘導体が知
られている。
本発明者等は，特定のアンモニオプロペニル基を３位
に有するセフェム誘導体が抗菌剤として優れていること
を見い出し，本発明を完成したものである。
に有するセフェム誘導体が抗菌剤として優れていること
を見い出し，本発明を完成したものである。
したがって本発明の目的は，抗菌剤として有用な新規
セフェム誘導体，その製造方法，それからなる抗菌剤を
提供することにある。
セフェム誘導体，その製造方法，それからなる抗菌剤を
提供することにある。
本発明化合物は一般式： 〔式中,R1は低級アルキル基を示し,Aは次の基： （R2は同一または異なる低級アルキル基,R3は低級アル
キル基またはヒドロキシ低級アルキル基,R4は低級アル
キル基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル
低級アルキル基,R5は水素原子またはヒドロキシ低級ア
ルキル基を示す）から選択される基を示す〕で表わされ
るセフェム誘導体またはその非毒性塩である。
キル基またはヒドロキシ低級アルキル基,R4は低級アル
キル基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル
低級アルキル基,R5は水素原子またはヒドロキシ低級ア
ルキル基を示す）から選択される基を示す〕で表わされ
るセフェム誘導体またはその非毒性塩である。
R1〜R5の定義における低級アルキルとしては，メチ
ル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブ
チル,sec−ブチル,t−ブチルなどのC1〜C4のアルキル基
が含まれる。
ル，エチル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブ
チル,sec−ブチル,t−ブチルなどのC1〜C4のアルキル基
が含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては，医薬上許
容される塩類，例えばナトリウム塩，カリウム塩などの
アルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモ
ニウム塩，ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カル
シウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；
塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩，炭酸
塩，重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩，マレイン酸塩，
乳酸塩，酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル
ホン酸塩，ヒドロキシメタンスルホン酸塩，ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸
塩，トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；ア
ルギニン塩，リジン塩，セリン塩，アスパラギン酸塩，
グルタミン酸塩，グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメ
チルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロ
カイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチルグルカ
ミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミン
塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェ
ネチルベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられ
る。
容される塩類，例えばナトリウム塩，カリウム塩などの
アルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモ
ニウム塩，ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カル
シウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；
塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩，炭酸
塩，重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩，マレイン酸塩，
乳酸塩，酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル
ホン酸塩，ヒドロキシメタンスルホン酸塩，ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸
塩，トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；ア
ルギニン塩，リジン塩，セリン塩，アスパラギン酸塩，
グルタミン酸塩，グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメ
チルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロ
カイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチルグルカ
ミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミン
塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェ
ネチルベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられ
る。
一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に
関し， シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。
関し， シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。
本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。
きる。
一般式： 〔式中,R1は低級アルキル基,Xはハロゲン原子を示す〕
で表わされる化合物，そのアミノ基および／またはカル
ボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそれら
の化合物の塩に式： Ａ′ （III） 〔Ａ′は前記のＡの対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ，必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。
で表わされる化合物，そのアミノ基および／またはカル
ボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそれら
の化合物の塩に式： Ａ′ （III） 〔Ａ′は前記のＡの対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ，必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。
上記一般式（III）のＸのハロゲン原子としては，沃
素原子，臭素原子，塩素原子があげられる。
素原子，臭素原子，塩素原子があげられる。
上記反応は反応温度−10℃〜60℃，好ましくは０℃〜
40℃で行うことができる。また，反応溶媒としては，無
水の有機溶媒が望ましい。この使用することができる有
機溶媒としては，アセトニトリル，プロピオニトリル等
の低級アルキルニトリル；クロルメタン，ジクロルメタ
ン，クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，エチルエーテル等のエー
テル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル
等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭
化水素；メタノール，エタノールなどのアルコール；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシドあるいはこれらの
混合溶媒があげられる。
40℃で行うことができる。また，反応溶媒としては，無
水の有機溶媒が望ましい。この使用することができる有
機溶媒としては，アセトニトリル，プロピオニトリル等
の低級アルキルニトリル；クロルメタン，ジクロルメタ
ン，クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，エチルエーテル等のエー
テル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル
等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭
化水素；メタノール，エタノールなどのアルコール；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシドあるいはこれらの
混合溶媒があげられる。
保護基の脱離は，使用した保護基の種類に応じ，加水
分解，還元など常法により行うことができる。
分解，還元など常法により行うことができる。
一般式（II）および（III）の化合物の塩，保護基と
しては，上記反応を妨げないものであれば，通常用いら
れるものを使用することができる。
しては，上記反応を妨げないものであれば，通常用いら
れるものを使用することができる。
例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセ
チル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，フェ
ニルアセチル基，チエニルアセチル基,t−ブトキシカル
ボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，トリチル基,p
−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基，ベンジリ
デン基,p−ニトロベンジリデン基,m−クロルベンジリデ
ン基など；カルボキシル基の保護基としては,p−メトキ
シベンジル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基，メチ
ル基,2,2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメチル
基，ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。ま
た,N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド,N−（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリル
化剤を使用すれば，アミノ基およびカルボキシル基を同
時に保護できるので便利である。
チル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，フェ
ニルアセチル基，チエニルアセチル基,t−ブトキシカル
ボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，トリチル基,p
−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基，ベンジリ
デン基,p−ニトロベンジリデン基,m−クロルベンジリデ
ン基など；カルボキシル基の保護基としては,p−メトキ
シベンジル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基，メチ
ル基,2,2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメチル
基，ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。ま
た,N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド,N−（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリル
化剤を使用すれば，アミノ基およびカルボキシル基を同
時に保護できるので便利である。
一般式（II）の化合物の塩としては，例えばナトリウ
ム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム塩，
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；トリエチルアンモニウム塩；ベタイン塩等の４級ア
ンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素塩酸，硫酸塩，炭酸
塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩，ト
リフルオロ酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩等
の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ヒドロキシ
メタンスルホン酸塩，ヒドロキシエタンスルホン酸塩，
タウリン塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩，トリ
エチルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコリン
塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン塩,N−メチルグルカミン塩，ジエタノール
アミン塩，トリエタノールアミン塩，トリス（ヒドロキ
シメチルアミノ）メタン塩，フェネチルベンジルアミン
塩等のアミン塩；アルギニン塩，アスパラギン酸塩，リ
ジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩，グリシン塩等のア
ミノ酸塩などの塩の中より適宜選択することができる。
ム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム塩，
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；トリエチルアンモニウム塩；ベタイン塩等の４級ア
ンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素塩酸，硫酸塩，炭酸
塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩，ト
リフルオロ酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩等
の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ヒドロキシ
メタンスルホン酸塩，ヒドロキシエタンスルホン酸塩，
タウリン塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩，トリ
エチルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコリン
塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン塩,N−メチルグルカミン塩，ジエタノール
アミン塩，トリエタノールアミン塩，トリス（ヒドロキ
シメチルアミノ）メタン塩，フェネチルベンジルアミン
塩等のアミン塩；アルギニン塩，アスパラギン酸塩，リ
ジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩，グリシン塩等のア
ミノ酸塩などの塩の中より適宜選択することができる。
また，一般式（III）の化合物の塩としては，上記の
塩のうち，無機酸塩，有機カルボン酸塩，有機スルホン
酸塩，アミノ酸塩などの酸付加塩が選択される。
塩のうち，無機酸塩，有機カルボン酸塩，有機スルホン
酸塩，アミノ酸塩などの酸付加塩が選択される。
本発明化合物はグラム陰性菌からグラム陽性菌まで広
範囲な抗菌活性を有する。
範囲な抗菌活性を有する。
また，急性毒性値〔LD50（マウス，静注）〕は次の化
合物ではいずれも3g/kg以上であった。
合物ではいずれも3g/kg以上であった。
７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイル−２−
ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５−アザ−１−メチル−2,
8−ジオキサビシクロ〔3,3,1〕ノナン−５−イオ）−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物は，グラム陰性菌およびグラム陽性菌に
対し，強い抗菌力を有し，抗菌剤として有用である。
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイル−２−
ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５−アザ−１−メチル−2,
8−ジオキサビシクロ〔3,3,1〕ノナン−５−イオ）−１
−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物は，グラム陰性菌およびグラム陽性菌に
対し，強い抗菌力を有し，抗菌剤として有用である。
本発明化合物を注射型として使用する際には，通常１
日100mg〜10gを１〜４回にわけて静脈内または筋肉内に
投与することができる。なお，その投与量は年齢，症状
により増減される。
日100mg〜10gを１〜４回にわけて静脈内または筋肉内に
投与することができる。なお，その投与量は年齢，症状
により増減される。
注射剤は常法により製造することができる。例えば，
本発明化合物を，必要により等張化剤，溶解補助剤等の
存在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。
また，粉末状態でバイアル等に充填し，用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水，生理食塩水，ブドウ糖注射液，アミノ酸輪液等
に溶解して用いられる。
本発明化合物を，必要により等張化剤，溶解補助剤等の
存在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。
また，粉末状態でバイアル等に充填し，用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水，生理食塩水，ブドウ糖注射液，アミノ酸輪液等
に溶解して用いられる。
次に実験例および実施例を示し，本発明をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
実施例１（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（５−トリチルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸100gを
ジメチルホルムアミド１に溶解し，氷冷下,p−メトキ
シベンジル７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートｐ−トルエンスルホン酸塩
121.7g,トリエチルアミン22.77gおよびＮ−エチル−
Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸
塩139.6gを加え，同温度で８時間攪拌した。反応液に酢
酸エチル４を加えた後，水，飽和食塩水，飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液，飽和食塩水,1N塩酸，飽和食塩水
で順次洗浄した。これに無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出；クロロホルム）で精製し，
目的物115gを得た。
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸100gを
ジメチルホルムアミド１に溶解し，氷冷下,p−メトキ
シベンジル７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートｐ−トルエンスルホン酸塩
121.7g,トリエチルアミン22.77gおよびＮ−エチル−
Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸
塩139.6gを加え，同温度で８時間攪拌した。反応液に酢
酸エチル４を加えた後，水，飽和食塩水，飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液，飽和食塩水,1N塩酸，飽和食塩水
で順次洗浄した。これに無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥後，溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出；クロロホルム）で精製し，
目的物115gを得た。
実験例２（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（５−トリチルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例１の化合物60gをメチルエチルケトン1.2に溶
解し，これにヨウ化ナトリウム56.5gを加えて室温にて
１時間攪拌した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチルに溶
解後，水，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液，飽和食塩水
で順次洗浄した後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
した。これを減圧濃縮し,n−ヘキサンを加えて，生じた
沈澱を取し，目的物61.0gを得た。
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例１の化合物60gをメチルエチルケトン1.2に溶
解し，これにヨウ化ナトリウム56.5gを加えて室温にて
１時間攪拌した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチルに溶
解後，水，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液，飽和食塩水
で順次洗浄した後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
した。これを減圧濃縮し,n−ヘキサンを加えて，生じた
沈澱を取し，目的物61.0gを得た。
実験例３（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（５−トリチルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
ヨウ化物 実験例２の化合物9.54gをベンゼン190mlに溶解し，ト
リフェニルホスフィン5.64gを加えて室温で１時間攪拌
した。この反応液にｎ−ヘキサン100mlを滴下し，生じ
た沈澱を取した。これをベンゼン−ｎ−ヘキサン（1:
1）混液およびｎ−ヘキサンで洗浄して目的物11.30gを
得た。
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
ヨウ化物 実験例２の化合物9.54gをベンゼン190mlに溶解し，ト
リフェニルホスフィン5.64gを加えて室温で１時間攪拌
した。この反応液にｎ−ヘキサン100mlを滴下し，生じ
た沈澱を取した。これをベンゼン−ｎ−ヘキサン（1:
1）混液およびｎ−ヘキサンで洗浄して目的物11.30gを
得た。
実験例４（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（５−トリチルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−
クロロ−１−プロパン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート 実験例３の化合物30.0gをクロロホルム250mlと酢酸エ
チル300mlの混液に溶解し，氷冷下,1N水酸化ナトリウム
水溶液78.3mlを加えて攪拌した。有機層を分取し，これ
を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。この有機層に，氷冷下，クロロアセトアルデ
ヒド6.15gのクロロホルム10ml溶液を加え，室温下で１
時間攪拌した。反応液を濃縮し，酢酸エチル300mlを加
えて生ずる沈澱を去した。液を濃縮して粗生生成物
29.3gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出；クロロホルム）にて精製して目的物7.73g
を得た。
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−
クロロ−１−プロパン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート 実験例３の化合物30.0gをクロロホルム250mlと酢酸エ
チル300mlの混液に溶解し，氷冷下,1N水酸化ナトリウム
水溶液78.3mlを加えて攪拌した。有機層を分取し，これ
を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。この有機層に，氷冷下，クロロアセトアルデ
ヒド6.15gのクロロホルム10ml溶液を加え，室温下で１
時間攪拌した。反応液を濃縮し，酢酸エチル300mlを加
えて生ずる沈澱を去した。液を濃縮して粗生生成物
29.3gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出；クロロホルム）にて精製して目的物7.73g
を得た。
実験例５（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル７β−〔２−（５−トリチルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート 実験例４の化合物7.97gをアセトン167mlに溶解し，こ
れにヨウ化ナトリウム4.37gを加えて室温で１時間攪拌
した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチル150mlに溶解
し，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これ
を減圧濃縮し，残渣にｎ−ヘキサン，石油エーテルを加
えて固化し，取して目的物8.42gを得た。
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート 実験例４の化合物7.97gをアセトン167mlに溶解し，こ
れにヨウ化ナトリウム4.37gを加えて室温で１時間攪拌
した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチル150mlに溶解
し，飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これ
を減圧濃縮し，残渣にｎ−ヘキサン，石油エーテルを加
えて固化し，取して目的物8.42gを得た。
実験例６（原料化合物の合成） ２−エチルメチルアミノアセトアミド エチルメチルアミン12.5gに水37.5mlを加え，氷冷
下，さらに35％ホルマリン20.17g,シアン化ナトリウム1
0.98gを加えて１時間攪拌後，濃塩酸21.1mlを１時間か
けて滴下した。ついで室温にもどし，一夜攪拌した。反
応液をクロロホルム300mlで抽出し，抽出液に無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，淡黄色
油状物を得た。
下，さらに35％ホルマリン20.17g,シアン化ナトリウム1
0.98gを加えて１時間攪拌後，濃塩酸21.1mlを１時間か
けて滴下した。ついで室温にもどし，一夜攪拌した。反
応液をクロロホルム300mlで抽出し，抽出液に無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，淡黄色
油状物を得た。
これに，−20℃にて，硫酸50mlを加え，室温にもどし
た後２日間攪拌した。反応液を氷水200ml中に加え，濃
アンモニア水で中和した。これに食塩を加えて飽和した
後，クロロホルム３で抽出した。抽出液に無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，ベンゼン
／石油エーテルより再結晶して，白色針状晶の目的物1
2.7gを得た。
た後２日間攪拌した。反応液を氷水200ml中に加え，濃
アンモニア水で中和した。これに食塩を加えて飽和した
後，クロロホルム３で抽出した。抽出液に無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，ベンゼン
／石油エーテルより再結晶して，白色針状晶の目的物1
2.7gを得た。
実験例７（原料化合物の合成） （Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシプロピオ
ンアミド Ｄ−セリンアミド トリフルオロ酢酸塩9.0gを水12.6
mlに溶解し，氷冷下，炭酸水素ナトリウム3.47gを加え,
10分間攪拌した。これにアセトニトリル66.6mlを加えて
懸濁し，−５℃に冷却下,37％ホルマリン水溶液7.37g,
ソディウムシアノボロンハイドライド1.74gを加え１時
間攪拌した。析出した不溶物を去し，液を減圧濃縮
した。残渣をアルミナ450gを用いたカラムクロマトグラ
フィーで精製して目的物3.4gを得た。
ンアミド Ｄ−セリンアミド トリフルオロ酢酸塩9.0gを水12.6
mlに溶解し，氷冷下，炭酸水素ナトリウム3.47gを加え,
10分間攪拌した。これにアセトニトリル66.6mlを加えて
懸濁し，−５℃に冷却下,37％ホルマリン水溶液7.37g,
ソディウムシアノボロンハイドライド1.74gを加え１時
間攪拌した。析出した不溶物を去し，液を減圧濃縮
した。残渣をアルミナ450gを用いたカラムクロマトグラ
フィーで精製して目的物3.4gを得た。
実験例８（原料化合物の合成） １−アザ−５−メチル−4,6−ジオキサビシクロ〔3,3,
1〕ノナン ジエタノールアミン57.4gをテトラヒドロフラン400ml
に溶解した。これにブロモアセトン41.5gを滴下し,5時
間攪拌した。下層を除去し，上層の溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチルを加え，油状沈澱物を除いた後，溶液を
無水硫酸マグネシウムを通して過した。液より溶媒
を留去し，冷所にて結晶化させた。これに石油エーテル
を加えて結晶を取し，無色プリズム晶の目的物34.2g
を得た。
1〕ノナン ジエタノールアミン57.4gをテトラヒドロフラン400ml
に溶解した。これにブロモアセトン41.5gを滴下し,5時
間攪拌した。下層を除去し，上層の溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチルを加え，油状沈澱物を除いた後，溶液を
無水硫酸マグネシウムを通して過した。液より溶媒
を留去し，冷所にて結晶化させた。これに石油エーテル
を加えて結晶を取し，無色プリズム晶の目的物34.2g
を得た。
実施例１ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイル−２−
ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物2.0gをジメチルホルムアミド4mlに
溶解し，実験例７の化合物319mgを加え室温で１日攪拌
した。エチルエーテルを加え，生じた沈澱を分取し，こ
れをクロロホルム−メタノール混液に溶解した。この溶
液をエチルエーテル中に加え，生じた沈澱を取した。
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイル−２−
ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物2.0gをジメチルホルムアミド4mlに
溶解し，実験例７の化合物319mgを加え室温で１日攪拌
した。エチルエーテルを加え，生じた沈澱を分取し，こ
れをクロロホルム−メタノール混液に溶解した。この溶
液をエチルエーテル中に加え，生じた沈澱を取した。
この沈澱をトリフルオロ酢酸10mlとチオアニソール10
mlの混液中に加え，水冷下１時間攪拌した後，イソプロ
ピルエーテルを加え生じた沈澱が取した。これを水に
懸濁し，酢酸ナトリウムでpH7に調整後，不溶物を去
した。液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して目的物52mgを得た。
mlの混液中に加え，水冷下１時間攪拌した後，イソプロ
ピルエーテルを加え生じた沈澱が取した。これを水に
懸濁し，酢酸ナトリウムでpH7に調整後，不溶物を去
した。液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製して目的物52mgを得た。
実施例２ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実験例５の化合物2.0gをジメチルホルムアミド4mlに
溶解し，エチルメチルアミノアセトアミド280mgを加
え，室温で１日攪拌した。エチルエーテルを加え，生じ
た沈澱を分取した。これをクロロホルム−メタノール混
液に溶解し，溶液をエチルエーテル中に加え，生じた沈
澱を取した。
３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実験例５の化合物2.0gをジメチルホルムアミド4mlに
溶解し，エチルメチルアミノアセトアミド280mgを加
え，室温で１日攪拌した。エチルエーテルを加え，生じ
た沈澱を分取した。これをクロロホルム−メタノール混
液に溶解し，溶液をエチルエーテル中に加え，生じた沈
澱を取した。
この沈澱をトリフルオロ酢酸10mlとチオアニソール10
mlの混液中に加え，氷冷下１時間攪拌した。反後液にイ
ソプロピルエーテルを加え，析出した沈澱を取した。
この沈澱を水に懸濁し，不溶物を去した。液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，目的
物46mgをジアステレオマー混合物（1:1）として得た。
mlの混液中に加え，氷冷下１時間攪拌した。反後液にイ
ソプロピルエーテルを加え，析出した沈澱を取した。
この沈澱を水に懸濁し，不溶物を去した。液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，目的
物46mgをジアステレオマー混合物（1:1）として得た。
実施例1,2と同様にして次の化合物を合成した。
Ａのアンモニオ基の部分に起因して複数の異性体が生
成する場合があるが，これを分離した場合には，異性体
別に収量を示した。。
成する場合があるが，これを分離した場合には，異性体
別に収量を示した。。
〔発明の効果〕
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉山 功 茨城県つくば市東新井29―４ (72)発明者 勝 鎌政 茨城県つくば市小白硲672―165 (72)発明者 山内 博 茨城県つくば市下広岡500―105 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭61−143387（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−195386（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−264470（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−308287（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式： 〔式中,R1は低級アルキル基を示し,Aは次の基： （R2は同一または異なる低級アルキル基,R3は低級アル
キル基またはヒドロキシ低級アルキル基,R4は低級アル
キル基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル
低級アルキル基,R5は水素原子またはヒドロキシ低級ア
ルキル基を示す）から選択される基を示す〕で表わされ
るセフェム誘導体またはその非毒性塩。 - 【請求項２】一般式： 〔式中,R1は低級アルキル基を示し,Aは次の基： （R2は同一または異なる低級アルキル基,R3は低級アル
キル基またはヒドロキシ低級アルキル基,R4は低級アル
キル基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル
低級アルキル基,R5は水素原子またはヒドロキシ低級ア
ルキル基を示す）から選択される基を示す〕で表わされ
るセフェム誘導体またはその非毒性塩の製造において， 一般式： 〔式中,R1は前記のとおり,Xはハロゲン原子を示す〕で
表わされる化合物，そのアミノ基におよび／またはカル
ボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそれら
の塩に，式： Ａ′ 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物，またはその塩を反応させ，必要により保護基
を脱離することを特徴とする製造方法。 - 【請求項３】一般式： 〔式中,R1は低級アルキル基を示し,Aは次の基： （R2は同一または異なる低級アルキル基,R3は低級アル
キル基またはヒドロキシ低級アルキル基,R4は低級アル
キル基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル
低級アルキル基,R5は水素原子またはヒドロキシ低級ア
ルキル基を示す）から選択される基を示す〕で表わされ
るセフェム誘導体またはその非毒性塩からなる抗菌剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088117A JP2605096B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | セフェム誘導体 |
| US07/861,717 US5373000A (en) | 1985-12-26 | 1992-04-01 | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63088117A JP2605096B2 (ja) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | セフェム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261391A JPH01261391A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2605096B2 true JP2605096B2 (ja) | 1997-04-30 |
Family
ID=13933952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63088117A Expired - Fee Related JP2605096B2 (ja) | 1985-12-26 | 1988-04-12 | セフェム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2605096B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08319291A (ja) * | 1995-05-25 | 1996-12-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフェム誘導体 |
-
1988
- 1988-04-12 JP JP63088117A patent/JP2605096B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01261391A (ja) | 1989-10-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |