JP2846186B2 - セファロスポリン誘導体 - Google Patents
セファロスポリン誘導体Info
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- JP2846186B2 JP2846186B2 JP4193967A JP19396792A JP2846186B2 JP 2846186 B2 JP2846186 B2 JP 2846186B2 JP 4193967 A JP4193967 A JP 4193967A JP 19396792 A JP19396792 A JP 19396792A JP 2846186 B2 JP2846186 B2 JP 2846186B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、文献未載の新規な一般
式（１）で表されるセファロスポリン誘導体及びその製
造法並びに、（１）から得られるセファロスポリン誘導
体（５）及びその医薬として許容される塩及びエステル
類の製造法に関するものであり、医薬の分野で有用であ
る。
式（１）で表されるセファロスポリン誘導体及びその製
造法並びに、（１）から得られるセファロスポリン誘導
体（５）及びその医薬として許容される塩及びエステル
類の製造法に関するものであり、医薬の分野で有用であ
る。
【０００２】
【化８】
【０００３】
【従来の技術】一般式（５）で示されるセファロスポリ
ン系抗生物質及びその類縁体群〔まとめて（８）で表
す〕の製造法としては、渥美國夫らによる反応経路図
（Ａ）の製造法が知られている（特公平３−６４５０
３）。
ン系抗生物質及びその類縁体群〔まとめて（８）で表
す〕の製造法としては、渥美國夫らによる反応経路図
（Ａ）の製造法が知られている（特公平３−６４５０
３）。
【０００４】
【化９】
【０００５】（式中、Ｒ1 はアミノ基又は保護されたア
ミノ基であり、Ｒ2 は低級アルキル基、カルボキシメチ
ル基又は保護されたカルボキシメチル基であり、Ｒ3 は
水素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル基保護基で
あり、Ａはフェニル基、フリル基、チアゾリル基、低級
アルキルチアゾリル基を示す。） 本反応は、一般式（７）で示される化合物もしくはその
アミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に、一般
式（６）で示される化合物もしくはそのカルボキシル基
における反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめるも
のである。
ミノ基であり、Ｒ2 は低級アルキル基、カルボキシメチ
ル基又は保護されたカルボキシメチル基であり、Ｒ3 は
水素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル基保護基で
あり、Ａはフェニル基、フリル基、チアゾリル基、低級
アルキルチアゾリル基を示す。） 本反応は、一般式（７）で示される化合物もしくはその
アミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に、一般
式（６）で示される化合物もしくはそのカルボキシル基
における反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめるも
のである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしこれらの化合物
（８）から医薬品として有用な抗菌剤及びその医薬とし
て許容される塩及びエステル類に導くには、常法に従
い、カルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基の除去
が必要となる。チアゾリル酢酸誘導体で化合物（７）の
アシル化を行い化合物（８）を導くための渥美國夫らに
よる製造法は、次の方法である。すなわち一般式（６）
で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導
体で（７）のアシル化を行う場合は、Ｒ1 は保護された
アミノ基であることが必要である。又、化合物（６）を
遊離酸の形又は塩の形で使用する場合は、縮合剤の存在
下に（７）のアシル化を行うことが望ましいがこの場合
はＲ3はカルボキシル基保護基であることが必要であ
る。
（８）から医薬品として有用な抗菌剤及びその医薬とし
て許容される塩及びエステル類に導くには、常法に従
い、カルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基の除去
が必要となる。チアゾリル酢酸誘導体で化合物（７）の
アシル化を行い化合物（８）を導くための渥美國夫らに
よる製造法は、次の方法である。すなわち一般式（６）
で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導
体で（７）のアシル化を行う場合は、Ｒ1 は保護された
アミノ基であることが必要である。又、化合物（６）を
遊離酸の形又は塩の形で使用する場合は、縮合剤の存在
下に（７）のアシル化を行うことが望ましいがこの場合
はＲ3はカルボキシル基保護基であることが必要であ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば反応経路
図Ｂにより上記の課題を解決できる。すなわち（１）の
製造は７−アミノセフェム誘導体（２）（式中、Ｒは前
記と同意義である。）と(３）の反応性誘導体との縮合
で容易に行える。（１）は粗製物のまま、又は通常の分
離手段により単離精製した後、チオ尿素と反応すること
によりアミノチアゾ−ル環を形成して、セフェム体
（５）に変換できる。特にカルボキシル基の保護基のな
いセフェム誘導体（２ａ）を用いる場合には、反応後カ
ルボキシル基の脱保護反応を必要としない。また７位に
おいて４−ブロモ酪酸誘導体でアシル化後、２−アミノ
チアゾール環を形成するため、反応後アミノ基の脱保護
を必要とせず短工程で簡便かつ収率良く医薬品として有
用なセファロスポリン系抗生物質へ導くことができる。
図Ｂにより上記の課題を解決できる。すなわち（１）の
製造は７−アミノセフェム誘導体（２）（式中、Ｒは前
記と同意義である。）と(３）の反応性誘導体との縮合
で容易に行える。（１）は粗製物のまま、又は通常の分
離手段により単離精製した後、チオ尿素と反応すること
によりアミノチアゾ−ル環を形成して、セフェム体
（５）に変換できる。特にカルボキシル基の保護基のな
いセフェム誘導体（２ａ）を用いる場合には、反応後カ
ルボキシル基の脱保護反応を必要としない。また７位に
おいて４−ブロモ酪酸誘導体でアシル化後、２−アミノ
チアゾール環を形成するため、反応後アミノ基の脱保護
を必要とせず短工程で簡便かつ収率良く医薬品として有
用なセファロスポリン系抗生物質へ導くことができる。
【０００８】
【化１０】
【０００９】本発明の化合物（１）は次の方法によって
製造できる。式（２）〔式中、Ｒは前記と同意義であ
る〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における反
応性誘導体又はそれらの塩に、式（３）で示される化合
物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又
はそれらの塩を反応せしめることによって製造できる。
製造できる。式（２）〔式中、Ｒは前記と同意義であ
る〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における反
応性誘導体又はそれらの塩に、式（３）で示される化合
物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体又
はそれらの塩を反応せしめることによって製造できる。
【００１０】化合物（２）のアミノ基における反応性誘
導体の適当な例としては、化合物（２）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドなどのようなシリル誘導体が
挙げられる。化合物（２）の適当な塩としては、有機酸
との塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又は無
機酸との塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩など）のような酸付加塩；アルカリ金属塩又はア
ルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩など）のような金属塩；
アンモニウム塩；有機アミン塩（例えばトリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）などが挙げられ
る。
導体の適当な例としては、化合物（２）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドなどのようなシリル誘導体が
挙げられる。化合物（２）の適当な塩としては、有機酸
との塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）又は無
機酸との塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩など）のような酸付加塩；アルカリ金属塩又はア
ルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩など）のような金属塩；
アンモニウム塩；有機アミン塩（例えばトリエチルアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）などが挙げられ
る。
【００１１】化合物（３）のカルボキシル基における反
応性誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸ア
ジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げ
られ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭素化物；置換リ
ン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフ
ェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸な
ど）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
炭酸アルキル（例えば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、
脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉
草酸、２─エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳香
族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４─置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテ
トラゾールとの活性アミド；又は活性エステル（例えば
シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメ
チルイミノメチル〔（ＣＨ3)2 Ｎ+ ＝ＣＨ−〕エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ- ニト
ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステルなど）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）との
エステルなどが挙げられる。
応性誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸ア
ジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げ
られ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭素化物；置換リ
ン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフ
ェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸な
ど）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
炭酸アルキル（例えば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、
脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉
草酸、２─エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳香
族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４─置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテ
トラゾールとの活性アミド；又は活性エステル（例えば
シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメ
チルイミノメチル〔（ＣＨ3)2 Ｎ+ ＝ＣＨ−〕エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ- ニト
ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステルなど）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）との
エステルなどが挙げられる。
【００１２】これら式（２）の化合物の反応性誘導体は
使用すべき化合物（３）の種類によって適宜選択され
る。この化合物（２）と（３）との反応は通常、水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの
ような慣用溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合
して使用してもよい。
使用すべき化合物（３）の種類によって適宜選択され
る。この化合物（２）と（３）との反応は通常、水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの
ような慣用溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合
して使用してもよい。
【００１３】この反応において、化合物（３）を遊離酸
の形又は塩の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応
を行うのが望ましく、このような縮合剤としては、例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド； Ｎ，Ｎ’−ジエチルカ
ルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−
１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン
酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；
三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリル；トリフェ
ニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイ
ソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１
−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ
ロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反
応によって得られるいわゆるヴィルスマイヤー試薬など
が挙げられる。この反応は、また無機塩基又は有機塩基
の存在下に行ってもよく、このような塩基の例として
は、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカリ金属（例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ
土類金属（例えば炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）
アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなど
が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常、冷却下ないし加温下に行われる。 次にこのように
して得られた化合物（１）をチオ尿素と反応させてアミ
ノチアゾール環を形成することにより、医薬品として有
用なセファロスポリン系抗生物質又はカルボキシル基が
保護されたセフェム誘導体を製造できる。この化合物
（１）とチオ尿素の反応は、通常、水、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用
溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して使用し
てもよい。又反応温度は特に限定されず、反応は通常、
冷却下ないし加温下に行われる。
の形又は塩の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応
を行うのが望ましく、このような縮合剤としては、例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド； Ｎ，Ｎ’−ジエチルカ
ルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−
１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン
酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；
三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリル；トリフェ
ニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイ
ソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１
−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ
ロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反
応によって得られるいわゆるヴィルスマイヤー試薬など
が挙げられる。この反応は、また無機塩基又は有機塩基
の存在下に行ってもよく、このような塩基の例として
は、炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカリ金属（例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ
土類金属（例えば炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）
アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなど
が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常、冷却下ないし加温下に行われる。 次にこのように
して得られた化合物（１）をチオ尿素と反応させてアミ
ノチアゾール環を形成することにより、医薬品として有
用なセファロスポリン系抗生物質又はカルボキシル基が
保護されたセフェム誘導体を製造できる。この化合物
（１）とチオ尿素の反応は、通常、水、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用
溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して使用し
てもよい。又反応温度は特に限定されず、反応は通常、
冷却下ないし加温下に行われる。
【００１４】
【発明の効果】一般式（１）で示される化合物はチオ尿
素と反応させることにより、優れた抗菌活性を有し、各
種の細菌感染症の治療薬として有用なアミノチアゾ−ル
系セファロスポリン誘導体を高収率で製造できる。次
に、本発明を実施例によって詳細に記述する。
素と反応させることにより、優れた抗菌活性を有し、各
種の細菌感染症の治療薬として有用なアミノチアゾ−ル
系セファロスポリン誘導体を高収率で製造できる。次
に、本発明を実施例によって詳細に記述する。
【００１５】
実施例１７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸（２ａ） ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）エテニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸５３７ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）と重曹４５４ｍ
ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を水１８ｍｌとテトラヒドロフラ
ン１２ｍｌに溶解し、５℃にて（Ｚ）−４−ブロモ−２
−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロリド５６５ｍｇ
（２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
を滴下し、５分間攪拌する。液体カラムクロマトグラフ
ィーで原料の消失を確認後、チオ尿素２５３ｍｇ（３．
２ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌを加え２５℃で１．５時間
反応させる。反応液を減圧濃縮した後酢酸エチルで洗浄
し、１Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調整する。析出した沈澱物
を濾過し減圧乾燥すると白色粉末の目的物７３８ｍｇ
（８４％）を得る。
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸（２ａ） ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾ
ール−５−イル）エテニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸５３７ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）と重曹４５４ｍ
ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を水１８ｍｌとテトラヒドロフラ
ン１２ｍｌに溶解し、５℃にて（Ｚ）−４−ブロモ−２
−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロリド５６５ｍｇ
（２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
を滴下し、５分間攪拌する。液体カラムクロマトグラフ
ィーで原料の消失を確認後、チオ尿素２５３ｍｇ（３．
２ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌを加え２５℃で１．５時間
反応させる。反応液を減圧濃縮した後酢酸エチルで洗浄
し、１Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調整する。析出した沈澱物
を濾過し減圧乾燥すると白色粉末の目的物７３８ｍｇ
（８４％）を得る。
【００１６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．
３１（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｑ），３．８３
（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄ），５．６５（１
Ｈ，ｄｄ），６．３７（１Ｈ，ｄ），６．７１，（１
Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，
ｓ）． 実施例２ｐ−メトキシベンジル ７β−〔（Ｚ）−４−ブロモ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
エテニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト（１
ｂ） ｐ−メトキシベンジル ７β─アミノ−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレ−ト４４３ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）と（Ｚ）−４─ブロモ─３─オキソ─２─メト
キシイミノ酪酸２２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン８．８ｍｌに溶解し−２０℃に冷却してピリジン０．
３２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加える。同温度でオキシ塩化
燐０．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加え１０分反応させ
る。反応後酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出分液す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を除去しシリカゲルのカラムクロマト
（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製し、目的
物４００ｍｇ（６２％）を得る。
３１（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｑ），３．８３
（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄ），５．６５（１
Ｈ，ｄｄ），６．３７（１Ｈ，ｄ），６．７１，（１
Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，
ｓ）． 実施例２ｐ−メトキシベンジル ７β−〔（Ｚ）−４−ブロモ−
３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
エテニル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ−ト（１
ｂ） ｐ−メトキシベンジル ７β─アミノ−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレ−ト４４３ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）と（Ｚ）−４─ブロモ─３─オキソ─２─メト
キシイミノ酪酸２２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン８．８ｍｌに溶解し−２０℃に冷却してピリジン０．
３２ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を加える。同温度でオキシ塩化
燐０．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加え１０分反応させ
る。反応後酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出分液す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を除去しシリカゲルのカラムクロマト
（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製し、目的
物４００ｍｇ（６２％）を得る。
【００１７】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．
４２（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ），３．５０
（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｓ），４．１３〜４．
１７（２Ｈ，ｍ）， ４．１８（３Ｈ，ｓ），５．１
７〜５．１４（３Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ），
６．３１（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．
８３（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），８．６１
（１Ｈ，ｓ）． 実施例３ｐ−メトキシベンジル ７β─〔（Ｚ）─２─（２─ア
ミノ─４─チアゾリル）─２─メトキシイミノアセトア
ミド〕─３─〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール─
５─イル）エテニル〕─３─セフェム─４─カルボキシ
レ−ト（２ｂ） ｐ−メトキシベンジル ７β─〔（Ｚ）─４─ブロモ─
３─オキソ─２─メトキシイミノブチリルアミド〕─３
─〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール─５─イル）
エテニル〕─３─セフェム─４─カルボキシレ−ト３４
５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．
９ｍｌと水０．７ｍｌに溶解し氷冷する。溶液の中にチ
オ尿素７６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の水溶液１ｍｌを滴下
し、同温度で１時間反応する。反応後、溶媒を除去して
クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を除去しシリカゲルのカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノ─ル＝２０：１）で精製し、目的物２９５ｍ
ｇ（８９％）を得た。
４２（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｄ），３．５０
（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｓ），４．１３〜４．
１７（２Ｈ，ｍ）， ４．１８（３Ｈ，ｓ），５．１
７〜５．１４（３Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ），
６．３１（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｄ），６．
８３（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），８．６１
（１Ｈ，ｓ）． 実施例３ｐ−メトキシベンジル ７β─〔（Ｚ）─２─（２─ア
ミノ─４─チアゾリル）─２─メトキシイミノアセトア
ミド〕─３─〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール─
５─イル）エテニル〕─３─セフェム─４─カルボキシ
レ−ト（２ｂ） ｐ−メトキシベンジル ７β─〔（Ｚ）─４─ブロモ─
３─オキソ─２─メトキシイミノブチリルアミド〕─３
─〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール─５─イル）
エテニル〕─３─セフェム─４─カルボキシレ−ト３４
５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．
９ｍｌと水０．７ｍｌに溶解し氷冷する。溶液の中にチ
オ尿素７６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の水溶液１ｍｌを滴下
し、同温度で１時間反応する。反応後、溶媒を除去して
クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を除去しシリカゲルのカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノ─ル＝２０：１）で精製し、目的物２９５ｍ
ｇ（８９％）を得た。
【００１８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．
４０（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ），３．４８
（１Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，
ｄ），５．１８（１Ｈ，ｄ），５．５８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ），６．３２（１Ｈ，
ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），
６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），８．０
３（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ）． 実施例４７β─〔（Ｚ）─２─（２─アミノ─４─チアゾリル）
─２─メトキシイミノアセトアミド〕─３─〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール─５─イル）エテニル〕─
３─セフェム─４─カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 ｐ−メトキシベンジル ７β─〔（Ｚ）─２─（２─ア
ミノ─４─チアゾリル）─２─メトキシイミノアセトア
ミド〕─３─〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール─
５─イル）エテニル〕─３─セフェム─４─カルボキシ
レ−ト２７８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をアニソール
０．５６ｍｌに溶解する。氷冷下、トリフルオロ酢酸
２．８ｍｌを加え、同温度で４５分反応した。反応後イ
ソプロピルエーテル１２ｍｌを滴下し沈澱化させる。そ
のまま１時間攪拌し濾過を行い、イソプロピルエーテル
１２ｍｌでよく洗い、乾燥して目的物２５２ｍｇ（９１
％）を得た。
４０（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ），３．４８
（１Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，
ｄ），５．１８（１Ｈ，ｄ），５．５８（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ），６．３２（１Ｈ，
ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｓ），
６．８３（２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），８．０
３（１Ｈ，ｄ），８．５４（１Ｈ，ｓ）． 実施例４７β─〔（Ｚ）─２─（２─アミノ─４─チアゾリル）
─２─メトキシイミノアセトアミド〕─３─〔（Ｚ）−
２−（４−メチルチアゾール─５─イル）エテニル〕─
３─セフェム─４─カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩 ｐ−メトキシベンジル ７β─〔（Ｚ）─２─（２─ア
ミノ─４─チアゾリル）─２─メトキシイミノアセトア
ミド〕─３─〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール─
５─イル）エテニル〕─３─セフェム─４─カルボキシ
レ−ト２７８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をアニソール
０．５６ｍｌに溶解する。氷冷下、トリフルオロ酢酸
２．８ｍｌを加え、同温度で４５分反応した。反応後イ
ソプロピルエーテル１２ｍｌを滴下し沈澱化させる。そ
のまま１時間攪拌し濾過を行い、イソプロピルエーテル
１２ｍｌでよく洗い、乾燥して目的物２５２ｍｇ（９１
％）を得た。
【００１９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ：２．
３９（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．５４
（１Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．２７（１
Ｈ，ｄ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ），６．３８（１Ｈ，
ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），
８．９７（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｄ）．
３９（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．５４
（１Ｈ，ｄ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．２７（１
Ｈ，ｄ），５．８６（１Ｈ，ｄｄ），６．３８（１Ｈ，
ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），
８．９７（１Ｈ，ｓ），９．７７（１Ｈ，ｄ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 篤行 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株 式会社薬品技術研究所内 審査官 内田 淳子 (56)参考文献 特公 平３−64503（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘは脱離基としてブロモ、Ｒ1は低級アルキル
基、Ｒ2は低級アルキル基で置換されていてもよいチア
ゾリル基、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル保護基とし
てｐ−メトキシベンジル基を示す。）で表されるセファ
ロスポリン誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ2は低級アルキル基で置換されていてもよい
チアゾリル基、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル保護基
としてｐ−メトキシベンジル基を示す。）で表される化
合物又はその塩と一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｘは脱離基としてブロ
モを示す。）で表される化合物又はその反応性誘導体又
はそれらの塩を反応させ、必要によりカルボキシル保護
基を脱離することを特徴とする一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは前と同じ意味を示
す。）で表されるセファロスポリン誘導体又はその塩の
製造法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化５】 （式中、Ｘは脱離基としてブロモ、Ｒ1は低級アルキル
基、Ｒ2は低級アルキル基で置換されていてもよいチア
ゾリル基、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル保護基とし
てｐ−メトキシベンジル基を示す。）で表されるセファ
ロスポリン誘導体又はその塩を、式（４） 【化６】 で表される化合物と反応させて、更に必要ならばカルボ
キシル保護基を脱離することによる一般式（５） 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ前と同じ意味を示
す。）で表される化合物を得ることを特徴とするセファ
ロスポリン誘導体又はその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4193967A JP2846186B2 (ja) | 1992-07-21 | 1992-07-21 | セファロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4193967A JP2846186B2 (ja) | 1992-07-21 | 1992-07-21 | セファロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641145A JPH0641145A (ja) | 1994-02-15 |
| JP2846186B2 true JP2846186B2 (ja) | 1999-01-13 |
Family
ID=16316751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4193967A Expired - Fee Related JP2846186B2 (ja) | 1992-07-21 | 1992-07-21 | セファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2846186B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69427312T2 (de) | 1993-11-17 | 2001-08-23 | Biochemie Gmbh | Trennung von Cephalosporinisomeren |
-
1992
- 1992-07-21 JP JP4193967A patent/JP2846186B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0641145A (ja) | 1994-02-15 |
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