JPH0723380B2 - 新規セフェム化合物 - Google Patents

新規セフェム化合物

Info

Publication number
JPH0723380B2
JPH0723380B2 JP283586A JP283586A JPH0723380B2 JP H0723380 B2 JPH0723380 B2 JP H0723380B2 JP 283586 A JP283586 A JP 283586A JP 283586 A JP283586 A JP 283586A JP H0723380 B2 JPH0723380 B2 JP H0723380B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cephem
ester
syn isomer
acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP283586A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61165392A (ja
Inventor
隆男 高谷
和夫 坂根
健二 宮井
照明 松尾
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858500807A external-priority patent/GB8500807D0/en
Priority claimed from GB858515910A external-priority patent/GB8515910D0/en
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JPS61165392A publication Critical patent/JPS61165392A/ja
Publication of JPH0723380B2 publication Critical patent/JPH0723380B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物
およびその塩は抗菌活性を有し、医薬として有用であ
る。
「従来の技術」 セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。
「発明が解決しようとする問題点」 抗菌作用を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。
「問題点を解決するための手段」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。
更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩に関する。
目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、
下記の一般式（Ｉ）で表わすことができる。
（式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、R2はカ
ルボキシ、−COO または保護されたカルボキシ基、R3
はシアノビニルチオメチル；ビニル；低級アルキルを有
するピリジニオチオメチル；ピリジルチオビニル；低級
アルキルを有するピリジニオチオビニル；低級アルキル
を有するピロリジニオメチル；ヒドロキシメチル；テト
ラヒドロピリジルメチル；またはテトラヒドロイソキノ
リルメチル、Ｘは酸残基、ｎは０または１、X1はハロゲ
ンおよびX2はハロゲンである。） この発明によって、目的化合物（Ｉ）は下記の方法によ
り製造することができる。
［式中、R1、R2、R3、Ｘ、ｎ、X1およびX2はそれぞれ前
記と同義であり、R1 aは保護されたアミノ基、Ｙは酸残
基、R4は低級アルキルを有するピロリジン；テトラヒド
ロピリジン；テトラヒドロイソキノリン；または式:H−
Ｓ−R5・（Ｘ ）n（式中、Ｘおよびｎはそれぞれ前記
と同義であり、R5はシアノビニル、または低級アルキル
を有するピリジニオである）で示される化合物、R4 aは
低級アルキルを有するピロリジニオ；テトラヒドロピリ
ジル；テトラヒドロイソキノリル；または式：−Ｓ−R5
（式中、R5は前記と同義である）で示される基、Ｗは前
記と同義のＹまたは前記と同義のＸ、R2 bはカルボキシ
または保護されたカルボキシ基、Ａは−CH2−または−C
H＝CH−、およびR6は低級アルキルである。］ 化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（I
e）、（If）および（III）について、該化合物は、シン
異性体アンチ異性体およびその混合物をも包含するもの
とする。
例えば、目的化合物（Ｉ）に関して、シン異性体とは下
記の式： （式中、R1、X1およびX2は前記と同義である）で示され
る部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ
異性体とは下記の式： （式中、R1、X1およびX2は前記と同義である）で示され
る部分構造を有する別の幾何異性体を意味する。
目的化合物（Ｉ）の適切な塩は、慣用の無毒性塩であ
り、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩および例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
この明細書の前記および以下の記載において、この発明
がその範囲に包含する種々の定義の適切な例示を以下に
詳しく説明する。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
適切な「保護されたアミノ」としては、例えばベンジ
ル、トリチル等の少くとも１個の適当な置換基で置換さ
れていてもよいアル（低級）アルキルのような慣用の保
護基で置換されたアミノまたはアシルアミノ基等を挙げ
ることができる。
ここでいう「アシルアミノ」の適切なアシル部分として
は、脂肪族アシル基および芳香環または複素環を含有す
るアシル基を挙げることができる。さらに、該アシルの
適切な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級ア
ルカノイル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエ
トキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル、例えばメシル、エタンスルホニル、
プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル、例えばベンゼ
ンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル、例えば
ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フ
タロイル、インダンカルボニル等のアロイル、例えばフ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低
級）アルカノイル、例えばベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル等のアル（低級）アルコキ
シカルボニル等を挙げることができる。上記のアシル部
分は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン等のよ
うな少くとも１個の適当な置換基を有していてもよい。
適切な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化
されたカルボキシ等を挙げることができ、該エステル化
されたカルボキシのエステル部分の適切な例としては、
例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオ
ニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチル
エステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル
エステル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステルまたは例え
ば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチ
ルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル等の適当な置換基を少くとも１個
以上有していてもよい例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロ
プロピルエチルエステル等の低級アルキオルエステル；
例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル；例えばエチニルエステル、プロピニルエ
ステル等の低級アルキニルエステル；例えばベンジルエ
ステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベ
ンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンジルエ
ステル等の適当な置換基を少くとも１個以上有していて
もよい（低級）アルキルエステル；例えばフェニルエス
テル、４−クロフェニルエステル、トリルエステル、ｔ
−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル等の適当な置換基を少く
とも１個以上有していてもよいアリールエステル等のよ
うなものが挙げられる。
適切な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル等を挙げること
ができる。
適切な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フッ素およ
びヨウ素を挙げることができるが、好ましいものはフッ
素である。
適切な酸残基としては、アシルオキシ、例えばフッ素、
塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン等を挙げることが
できるが、この場合ここでいう「アシルオキシ」のアシ
ル部分は前記に例示したものを挙げることができる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は以下の通りであ
る。
R1の好ましい実施態様は、アミノまたはアル（低級）ア
ルキルアミノ（さらに好ましくはトリフェニル（低級）
アルキルアミノ、最も好ましくはトリチルアミノ）であ
り、R2はカルボキシ、−COO またはエステル化された
カルボキシ（さらに好ましくはアル（低級）アルコキシ
カルボニル、最も好ましくはベンズヒドリルオキシカル
ボニル）であり、R3はシアノビニルチオメチル；ビニ
ル；低級アルキルを有するピリジニオチオメチル；ピリ
ジルチオビニル；低級アルキルを有するピリジニオチオ
ビニル；低級アルキルを有するピロリジニオメチル；ヒ
ドロキシメチル；テトラヒドロピリジルメチル；または
テトラヒドロイソキノリルメチル、Ｘは酸残基（さらに
好ましくはハロゲンまたはモノ（またはジまたはトリ）
ハロ低級アルカノイルオキシ）、ｎは０または１、X1は
ハロゲン（さらに好ましくはフッ素）およびX2はハロゲ
ン（さらに好ましくはフッ素）である。
この発明の目的化合物の製造法を以下に詳しく説明す
る。
製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）または
そのアミノ基における反応性誘導体またはその塩を、化
合物（III）またはそのカルボキシ基における反応性誘
導体またはその塩と反応させることによって製造するこ
とができる。
化合物（II）のアミノ基における適切な反応性誘導体と
しては、化合物（II）をアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物と反応させることによって生成するシ
ッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性
体、化合物（II）をN,O−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、ン−トリメチルシリルアセトアミド等のよ
うなシリル化合物と反応させることによって生成するシ
リル誘導体、化合物（II）を三塩化リンまたはホスゲン
と反応させることによって生成する誘導体等を挙げるこ
とができる。
化合物（II）および（III）の適切な塩としては、化合
物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
化合物（III）のカルボキシ基における適切な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等を挙げることができる。適切な例と
しては、酸塩化物、酸アジド、例えばジアルキルリン
酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリ
ン酸、ハロゲン化リン酸等の置換リン酸、ジアルキル亜
リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、アル
キル炭酸、例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カル
ボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物、対称酸無水物、イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたはテトラゾールとの活性アミド、または例
えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロピルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性エステル、または例えばN,N−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は、使用
される化合物（III）の種類に応じて適宜選択すること
ができる。
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルア
ミド、ピリジン等の慣用の溶媒または反応に悪影響を及
ぼさないその他のあらゆる有機溶媒中で行われる。これ
らの慣用の溶媒は、水と混合して使用してもよい。
化合物（III）を遊離または塩の形で反応に用いる場
合、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、N,N′−ジエチルカ
ルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、N,N−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−
クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エ
チル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン（塩化
ホスホリル）、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサ
リル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒド
ロキシベンゾイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウムヒドロキシド
分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、N,N−ジ
メチルホルムアミドを、塩化チオニル、ホスゲン、オキ
シ塩化リン等と反応させて製造する所謂ビルスマイヤー
試薬等の慣用の縮合剤の存在下に反応を行うことが好ま
しい。
反応は、また、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機または有機塩基の存在下に行ってもよい。反
応温度は特に限定されず、通常、冷却下または室温で反
応が行われる。
製造法２ 目的化合物（Ib）またはその塩は、化合物（Ia）または
その塩を、アミノ保護基の脱離反応に付すことによって
製造することができる。
化合物（Ia）および（Ib）の適切な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
脱離反応は、加水分解、還元、R1 aの保護されたアミノ
がシルアミノである化合物（Ia）をイミノハロゲン化
剤、イミノエーテル化剤で順次処理し、得られる化合物
を必要とあらば次いで加水分解する方法等のような慣用
の方法によって行われる。加水分解としては、酸または
塩基またはヒドラジンを用いる方法等を挙げることがで
きる。これらの方法は、脱離される保護基の種類に応じ
て適宜選択される。
これらの方法の中では、酸を用いる加水分解が、例えば
ｔ−ペンチルオキシカルボニル等の置換もしくは非置換
のアルコキシカルボニル、例えばホルミル、アセチル等
の低級アルカノイル、シクロアルコキシカルボニル、置
換していてもよいアラルコキシカルボニル、例えばトリ
チル等のアラルキル、置換フェニルチオ、置換アラルキ
リデン、置換アルキリデン、置換シクロアルキリデン等
のような保護基を脱離するのに最も普通で好ましい方法
の一つである。
適切な酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有機ま
たは無機酸を挙げることができ、この中で最も適切な酸
は、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等、減圧蒸留
のような常法によって反応混合物より容易に除去するこ
とのできる酸である。酸は脱離される保護基の種類に応
じて選択することができる。酸を用い脱離反応を行う場
合は、溶媒を存在させるかまたはさせなくて行うことが
できる。
適切な溶媒としては、水、塩化メチレン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、または反応に悪影響を及ぼさないその他のあらゆる
有機溶媒、またはその混合物が挙げられる。
トリフルオロ酢酸を使用する脱離反応は、アニソールの
存在下で行ってよい。ヒドラジンを使用する加水分解
は、通常、フタロイル、スクシニル型アミノ保護基の脱
離に適用される。
塩基を使用する脱離は、トリフルオロアセチルようなア
シル基の脱離に用いられる。適切な塩基としては、無機
塩基および有機塩基を挙げることができる。
還元的脱離は、一般に、例えばトリクロロエトキシカル
ボニル等のハロアルコキシカルボニル、例えばベンジル
オキシカルボニル等の置換されていてもよいアラルコキ
シカルボニル、２−ピリジルメトキシカルボニル等の保
護基の脱離に用いられる。適切な還元としては、例えば
水素化ホウ素ナトリウム等のアルカリ金属水素化ホウ素
化物による還元、例えば錫、亜鉛、鉄等の金属または該
金属と例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等の金属
塩化合物を、例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機
または無機酸とを組み合わせた還元、および接解還元等
を挙げることができる。適切な触媒としては、例えばラ
ネーニッケル、酸化白金、パラジウム炭素等の慣用のも
のが挙げられる。
保護基の中で、アシル基は一般に加水分解によって脱離
することができる。特に、ハロゲンで置換されたアルコ
キシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニル基
は、通常、銅、亜鉛等のような重金属で処理することに
よって脱離される。
保護基の中で、アシル基は、例えばオキシ塩化リン等の
イミノハロゲン化剤および例えばメタノール、エタノー
ル等の低級アルカノールのようなイミノエーテル化剤で
処理し、その後必要とあらば加水分解することによって
脱離することもできる。
反応温度は特に限定されず、前記の保護基の種類および
脱離方法に応じて適切に選択してよく、通常、冷却下も
しくは少し加温させた温度のような緩やかな条件下に反
応が行われる。
この発明は、R2で示される保護されたカルボキシ基が、
前記の脱離反応、またはその後の反応混合物または反応
生成物の後処理の途中で、遊離のカルボキシ基へ転換す
る場合をもその範囲に包含する。
製造法３ 目的化合物（Id）またはその塩は、化合物（Ic）または
その塩を化合物（IV）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。
化合物（Ic）の適切な塩としては、化合物（Ｉ）につい
て例示したものを挙げることができる。
化合物（IV）の適切な塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、銀塩等のような金
属塩を挙げることができる。
この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ア
セトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスホキシド、または反応に悪影響を及ぼさないその
他のあらゆる有機溶媒、好ましくは強い極性を有する溶
媒中で行うことができる。溶媒の中で、親水性の溶媒は
水と混合して用いてもよい。反応は、ほぼ中性の溶媒中
で行うことが好ましい。化合物（IV）が遊離形で使用さ
れる場合、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、
トリアルキルアミン等の有機塩基等の塩基の存在下に行
うことが好ましい。反応温度は特に限定されず、反応
は、通常、冷却下、室温、加温下もしくは加熱下におこ
なうことが好ましい。
製造法４ 目的化合物（If）またはその塩は、化合物（Ie）または
その塩を化合物（Ｖ）と反応させることによって製造す
ることができる。
化合物（Ie）および（If）の適切な塩としては、化合物
（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
反応は、通常、水、アセトン、テトラヒドロフラン、エ
タノール、エーテル、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他のあら
ゆる溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下
の範囲で反応が行われる。
この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は、高い抗菌
活性を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む多
種の病原菌の発育を阻止する新規の化合物であり、抗菌
剤として有用である。治療の目的には、この発明の化合
物は、経口投与、非経口投与または外用に適した有機ま
たは無機の固体状もしくは液状賦形剤のような医薬とし
て許容される担体と混合して、該化合物を有効成分とし
て含有する医薬製剤の形で使用することができる。医薬
製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、軟膏剤または坐
剤、液剤、懸濁剤、乳剤等であってよい。所望によって
は、上記製剤に助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、
緩衝液および通常使用されるその他の添加剤が含まれて
いてもよい。
化合物の投与量は、患者の年令および容態によって変化
するが、この発明の化合物は、平均１回投与量約10mg、
50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgで、病原菌に
起因する感染症に有効である。一般的には、１日当り1m
g〜6000mgまたはそれ以上の量を投与してもよい。
以下、参考例、製造例および実施例に従ってこの発明を
説明する。
製造例１ （Ｚ）−３−トリチルチオアクリルアミド（3.9g）のN,
N−ジメチルホルムアミド（40ml）中氷冷懸濁液に、五
塩化燐（3.65g）を加え、混合物を20°で30分間攪拌す
る。反応混合物を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出す
る。有機層を分取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、（Ｚ）−３−ト
リチルチオアクリロニトリル（2.85g）を得る。
IR（ヌジョール）:2200cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:5.65（1H,d,J＝10Hz）,6.88（1H,
d,J＝10Hz）,7-7.67（15H,m） 製造例２ （Ｚ）−３−トリチルチオアクリロニトリル（3.5g）の
テトラヒドロフラン（14ml）、メタノール（21ml）およ
びピリジン（0.9ml）混合物溶液に、硝酸銀（2.26mg）
のメタノール（55ml）と水（5.5ml）との混合物溶液を
常温で滴下する。反応混合物を暗所中40℃で攪拌する。
沈殿を集め、メタノールで洗浄し、五酸化燐で乾燥し
て、［（Ｚ）−２−シアノビニルチオ］銀（2.46g）を
得る。
IR（ヌジョール）:2200,1530cm-1 参考例１ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（0.8
g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.43g）のN,N
−ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に、塩化メシル
（0.38g）を‐20℃で加え、混合物を同温で30分間攪拌
して活性化酸溶液を得る。７−アミノ−３−（1,3,4−
チアジアール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（0.57g）およびＮ−トリメチルシリル
アセトアミド（1.8g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶
液に、上記で得る活性化酸溶液を‐10℃で一挙に加え
る。同温で１時間攪拌後、混合物を水中に注ぎ、炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH2.5に調整する。沈殿を取、
水洗して、７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトア
ミド］−３−（1,3,4−チアジアール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.1g）を得る。
IR（ヌジョール）:3250,1780,1680,1530cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.52,3.79（2H,ABq,J＝18Hz）,4.2
5,4.58（2H,ABq,J＝14Hz）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.67
（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.94（1H,s）,7.03（1H,t,J＝72
Hz）,7.10-7.50（15H,m）,8.89（1H,ブロード s）,9.50
（1H,s）,9.8（1H,d,J＝8Hz） 製造例３ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（2.4
g）およびジイソプロピルエチルアミン（1.29g）のN,N
−ジメチルホルムアミド（35ml）中混合物を‐30℃に冷
却し、これに塩化メシル（1.15g）を滴下する。混合物
を‐20〜‐30℃で30分間攪拌して活性化酸溶液を得る。
一方別に、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（2.18g）およびＮ
−トリメチルシリルアセトアミド（5.25g）の塩化メチ
レン（20ml）中混合物を室温で30分間攪拌して透明溶液
とし、次いで‐20℃に冷却する。この溶液に上記で得る
活性化酸溶液を一挙に加える。混合物を‐15〜‐10℃で
30分間攪拌し、水中に注いで酢酸エチルで抽出する。抽
出液を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテル中で
粉砕して、７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（4.64g）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1670,1590,1520cm-1 実施例１ 参考例１及び製造例３と同様にして下記化合物を得る。
（１）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｚ）−２−シアノビニルチオメチル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3250,2210,1780,1720,1680,1520,149
0cm-1 （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−シアノビニルチオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3260,2210,1770,1675,1620,1560,153
0cm-1 （３）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）。
mp:105 to 110℃（分解） IR（ヌジョール）:3200,1770,1680,1650,1585,1565,152
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.67（2H,ブロード s）,5.20（1H,
d,J＝5Hz）,5.33（1H,d,J＝11Hz）,5.58（1H,d,J＝17H
z）,5.85（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.00（1H,dd,J＝17Hz,1
1Hz）,7.00（1H,s）,7.10（1H,t,J＝72Hz）,7.20-7.50
（15H,m）,9.93（1H,d,J＝8Hz） （４）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。
mp:190 to 195℃（分解） IR（ヌジョール）:3420,3320,3250,1770,1670,1615,153
0cm-1 参考例２ 水（2.5ml）を７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセ
トアミド］−３−（1,3,4−チアゾアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（0.9g）のギ酸（9ml）溶液に氷冷攪拌下、７
℃で加え、混合物を同温で４時間攪拌する。反応混合物
を水（150ml）と酢酸エチル（50ml）との混合物中に注
ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2.5に調整する。有
機層を分取し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセ
トアミド］−３−（1,3,4−チアゾアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体）（0.4g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1530cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.50,3.82（2H,ABq,J＝18Hz）,4.1
5,4.57（2H,ABq,J＝14Hz）,5.15（1H,d,J＝5Hz）,5.76
（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.96（1H,s）,7.07（1H,t,J＝72
Hz）,7.27（2H,ブロード s）,9.51（1H,s）,9.87（1H,
d,J＝8Hz） 実施例２ 参考例２と同様にして下記化合物を得る。
（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−シアノビニルチオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。
mp:145 to 150℃（分解） IR（ヌジョール）:3260,2210,1770,1675,1620,1560,153
0cm-1 （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。
mp:190 to 195℃（分解） IR（ヌジョール）:3420,3320,3250,1770,1670,1615,153
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.56,3.81（2H,ABq,J＝18Hz）,5.2
0（1H,d,J＝5Hz）,5.30（1H,d,J＝11Hz）,5.58（1H,d,J
＝17Hz）,5.75（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.98（1hs,）,7.0
（1H,dd,J＝11Hz,17Hz）,7.08（1H,t,J＝72Hz）,7.30
（2H,ブロード s）,9.90（1H,d,J＝8Hz） 参考例３ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）（1.20g）のおよびアニソール（2.5ml）の塩
化メチレン（2.5ml）中混合物に、トリフルオロ酢酸（5
ml）を氷冷下に加える。30分間攪拌後、混合物をジイソ
プロピルエーテル（50ml）中に注ぐ。この混合物を炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7に調整する。水層を分取し
て酢酸エチルで洗浄し、6N塩酸で酸性にしてテトラヒド
ロフランと酢酸エチルとの混合物で抽出する。抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、
取して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロキシ−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（60
0mg）を得る。
mp:195 to 200℃（分解） IR（ヌジョール）:1770,1690,1680,1580,1520cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.29（3H,s）,3.53,3.77（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.99,4.19（2H,ABq,J＝13Hz）,5.15（1H,d,J
＝5Hz）,5.78（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.98（1H,s）,7.09
（1H,t,J＝72Hz）,7.31（2H,s）,9.90（1H,d,J＝8Hz）,
12.41（1H,s） 実施例３ 参考例３と同様にして下記化合物を得る。
（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−シアノビニルチオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。
mp:145 to 150℃（分解） IR（ヌジョール）:3260,2210,1770,1675,1620,1560,153
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.53,3.63（2H,ABq,J＝18Hz）,3.8
2,4.18（2H,ABq,J＝14Hz）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.70
（1H,d,J＝11Hz）,5.78（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.98（1
H,s）,7.08（1H,t,J＝72Hz）,7.29（2H,ブロード s）,
7.73（1H,d,J＝11Hz）,9.88（1H,d,J＝8Hz） （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）。
mp:190 to 195℃（分解） IR（ヌジョール）:3420,3320,3250,1770,1670,1615,153
0cm-1 参考例４ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）（1.5g）および沃化ナトリウ
ム（769mg）のN,N−ジメチルホルムアミド中混合物に、
３−メルカプト−４−メチル−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン（816mg）を
加える。室温で45分間攪拌後、反応混合物を水中に注
ぐ。生成する沈殿を取して酢酸エチルに溶解する。こ
の溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄し、乾燥して溶媒を減圧下
に留去する。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕
し、取して、７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセ
トアミド］−３−（４−メチル−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（1.25g）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1705,1670,1580,1520cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.29（3H,s）,3.68（2H,m）,3.90,
4.14（2H,ABq,J＝14Hz）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.75（1
H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.97（1H,s）,7.03（1H,t,J＝72H
z）,7.30（25H,m）,9.84（1H,d,J＝8Hz）,12.38（1H,
s） 実施例４ ［（Ｚ）−２−シアノビニルチオ］銀（492mg）および
アセトニトリル（10ml）の混合物を、沃化ナトリウム
（2.3g）に攪拌下10℃で加える。混合物を同温で15分間
攪拌して５℃に冷却し、次いでこれに７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオ
ロメトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異
性体）（1.5g）のアセトニトリル（15ml）溶液を加え
る。混合物を５℃で30分間攪拌し、溶媒を留去して残渣
を得る。この残渣に酢酸エチル（50ml）と水（30ml）と
の混合物を加える。不溶物を去し、液を放置する。
有機層を分取し、水および塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
残渣を得る。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕
し、取して、７−［２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（Ｚ）−２−シアノビニルチオメチ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（シン異性体）（1.40g）を得る。
mp:105 to 110℃（分解） IR（ヌジョール）:3250,2210,1780,1720,1680,1520,149
0cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.63（2H,ブロード s）,3.97（2H,
ブロード s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.63（1H,d,J＝11H
z）,5.78（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.93（1H,s）,7.0（1H,
s）,7.10（1H,t,J＝72Hz）,7.15-7.60（15H＋10H＋1
H）,8.90（1H,ブロード s）,9.87（1H,d,J＝8Hz） 実施例５ 参考例４および実施例４と同様にして下記化合物を得
る。
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−シアノビニルチオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。
mp:145 to 150℃（分解） IR（ヌジョール）:3260,2210,1770,1675,1620,1560,153
0cm-1 実施例６ N,N−ジメチルホルムアミド（438mg）の酢酸エチル（5m
l）溶液にオキシ塩化燐（0.92g）を０℃で加え、混合物
を同温で30分間攪拌してビルスマイヤー試薬を得る。ビ
ルスマイヤー試薬に２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノ酢酸
（シン異性体）（2.39g）および酢酸エチル（15ml）の
混合物を０℃で加え、混合物を同温で30分間攪拌して活
性化酸溶液を得る。一方別に、７−アミノ−３−（１−
メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシラート（2.36g）、Ｎ−トリメチルシリ
ルアセトアミド（13g）およびテトラヒドロフラン（30m
l）の混合物を30℃で１時間攪拌し、‐20℃に冷却して
上記で得られる活性化酸溶液に‐20℃で一挙に加え、混
合物を‐20〜‐10℃で１時間攪拌する。反応混合物を酢
酸エチル（60ml）と水（60ml）との混合物中に注ぎ、有
機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を
合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をジイソプロピル
エーテル中で粉砕して７−［２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１−メチル−４−ピリジニオ
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（2.64g）を得る。
実施例７ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフル
オロメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（948mg）のN,N
−ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（1.04g）および塩化メシル（920mg）を
‐50℃で加え、混合物を同温で30分間攪拌する。一方別
に、７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（1.0g）、Ｎ−トリメチルシリルアセ
トアミド（16g）およびテトラヒドロフラン（32ml）の
混合物を室温で１時間攪拌し、‐45℃に冷却して上記で
得られる活性化酸溶液に一挙に加え、混合物を‐40〜‐
30℃で２時間攪拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム（1.68g）の水（100ml）溶液中に注ぎ、混合物を酢酸
エチル（50ml）で洗浄する。水溶液を10％塩酸でpH3〜
４に調整し、塩析してテトラヒドロフラン（50ml）と酢
酸エチル（50ml）との混合物で２回抽出する。抽出液を
塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。抽出液に２−エチルヘキサン酸ナトリウム
（0.66g）のエーテル（25ml）溶液を加え、生成する沈
殿を取して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム（シン異性体）（0.73g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1750,1665,1600,1525cm-1 NMR（D2O，δ）:3.50,3.60（2H,ABq,J＝18Hz）,4.27（2
H,s）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝5Hz）,6.90
（1H,t,J＝71Hz）,7.22（1H,s） 実施例８ 参考例１、製造例３、および実施例６および７と同様に
して下記化合物を得る。
（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［１−メチル−４−ピリジニオチオメチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1670,1630,1600,1535cm-1 （２）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（３−ピリジルチオ）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（シン異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.67-4.0（2H,m）,5.25（1H,d,J＝
5Hz）,5.77（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.53（1H,d,J＝16H
z）,6.90-7.70（4H＋25H）,7.70-9.0（4H,m）,9.90（1
H,d,J＝8Hz） （３）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（１−メチル−３−ピリジル
チオ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル沃化物（シン異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.70,4.0（2H,ABq,J＝18z）,4.30
（3H,s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝5Hz,8H
z）,6.47（1H,d,J＝16Hz）,6.90-7.60（4H＋25H）,7.90
-9.10（4H,m）,9.92（1H,d,J＝8Hz）， （４）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（１−メチル−３−ピリジオチオ）ビニ
ル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3300,3170,1760,1665,1600,1530,149
0cm-1 （５）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化
物（シン異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.40-3.90（2H,m）,3.90-4.40（2
H,m）,4.20（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.90（1H,d
d,J＝5Hz,8Hz）,6.70-7.60（3H＋25H）,7.70-8.0（1H,
m）,8.20-8.50（1H,m）,8.60-8.83（1H,m）,8.97（1H,
s）,9.83（1H,d,J＝8Hz） （６）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1760,1670,1600,1530cm-1 （７）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンスヒドリル・トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:1.70-2.20（4H）,2.70（3H,s）,3.
0-4.0（2H＋4H）,4.10,4.50（2H）,5.33（1H,d,J＝5H
z）,5.87（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.0-7.70（10H＋15H＋2
H）,8.93（1H,s）,9.90（1H,d,J＝8Hz） （８）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−３−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1770,1670,1610,1535cm-1 実施例９ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（2.58
g）、ギ酸（25ml）および水（7.5ml）の混合物を０℃で
３時間攪拌し、溶媒を留去する。残渣をアセトンで粉砕
し、水（200ml）に溶解する。混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でpH3.0に調整し、沈殿を去する。水溶液
を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP-20」（商標：
三菱化成工業社製）を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付し、30％メタノール水溶液で溶出する。目的化合
物を含む画分を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフ
ルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
ル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）（270mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1670,1630,1600,1535cm-1 NMR（D2O＋DMSO-d6，δ）:3.43,3.70（2H,ABq,J＝15H
z）,4.16（3hs）,4.16,4.42（2H,ABq,J＝14Hz）,5.13
（1H,d,J＝5Hz）,5.73（1H,d,J＝5Hz）,6.91（1H,d,J＝
71Hz）,7.16（1H,s）,7.78（2H,d,J＝7Hz）,8.35（2H,
d,J＝7Hz） 実施例10 参考例２および実施例９と同様にして下記化合物を得
る。
（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（１−メチル−３−ピリジニオチオ）ビ
ニル］−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3170,1760,1665,1600,1530,149
0cm-1 （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1760,1670,1600,1530,149
0cm-1 （３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−３−ピロリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1770,1670,1610,1535cm-1 （４）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1750,1665,1600,1525cm-1 実施例11 ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−３−ピロリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ
酢酸塩（シン異性体）（1.25g）の塩化メチレン（4ml）
溶液を０〜５℃で攪拌し、これにアニソール（2.6ml）
およびトリフルオロ酢酸（5.2ml）を加える。混合物を
０〜５℃で１時間攪拌する。反応混合物にジイソプロピ
ルエーテルを加え、生成する沈殿を取し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄して水（400ml）に溶解する。溶液
を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、30％メタノール水
溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃
縮し、凍結乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−メチル−３−ピロリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（450mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1770,1670,1610,1535cm-1 NMR（D2O，δ）:2.0-2.40（4H）,2.96（3H,s）,3.30-3.
70（4H）,3.43,3.90（2H,ABq,J＝18Hz）,3.95,4.72（2
H,ABq,J＝14Hz）,5.33（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,dd,J
＝5Hz,8Hz）,6.89（1H,t,J＝7Hz）,7.20（1H,s） 実施例12 ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｅ）−２−（１−メチル−３−ピリジニオチ
オ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル・沃化物（シン異性体）（1.9g）、テトラヒドロ
フラン（60ml）および水（4ml）の溶液を、アンバーラ
イトIRA−400（CF3COO 型）（商標、ローム・アンド・
ハース社製）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、水およびテトラヒドロフランの溶液（1:15）で溶出
する。目的化合物を含む画分を集めて溶媒を留去する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、７−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジ
フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）
−２−（１−メチル−３−ピリジニオチオ）ビニル］−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）（1.65g）を得る。この化
合物を実施例11と同様に処理して、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオロメトキシ
イミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（１−メチ
ル−３−ピリジニオチオ）ビニル］−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,3170,1760,1665,1600,1535,149
0cm-1 NMR（DMSO-d6＋D2O，δ）:3.69（2H,ブロード s）,4.30
（3H,s）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.71（1H,d,J＝5Hz）,
6.58（1H,d,J＝16Hz）,6.94（1H,t,J＝71Hz）,7.13（1
H,d,J＝16Hz）,7.15（1H,s）,7.76-8.0（1H,m）,8.26-
8.46（1H,m）,8.46-8.63（1H,m）,8.69（1H,s） 実施例13 参考例３および実施例11と同様にして下記化合物を得
る。
（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−４−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1670,1630,1600,1535cm-1 （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1760,1670,1600,1530cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.95-3.60（2H）,4.18,4.40（2H,A
Bq,J＝14Hz）,4.26（3H,s）,4.96（1H,d,J＝5Hz）,5.50
（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.93（1H,s）,7.03（1H,t,J＝71
Hz）,7.28（2H,ブロード s）,7.70-7.96（1H,m）,8.36-
8.73（2H,m）,9.67（1H,d,J＝8Hz）,9.70（1H,s） （３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1750,1665,1600,1525cm-1 製造例４ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル−１−オキシド（シン異性体）（1.97g）お
よびＮ−メチルピロリジン（204mg）のテトラヒドロフ
ラン（10ml）溶液を０〜５℃で40分間攪拌し、次いでこ
れにジイソプロピルエーテルを加える。生成する沈殿を
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾して、
７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−１−ピロリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
・沃化物（シン異性体）（2.12g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:1.73-2.20（4H,m）,2.80（3H,s）,
3.10-3.50（4H,m）,3.90-4.60（2H）,5.13（1H,d,J＝5H
z）,5.90（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.0-7.70（10H＋15H＋2
H）,8.83（1H,s）,9.67（1H,d,J＝8Hz） 実施例14 参考例４、実施例４および製造例４と同様にして下記化
合物を得る。
（１）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−メチル−１−ピリジニオチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
（２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−１−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1670,1630,1600,1535cm-1 （３）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンスヒドリル・沃化
物（シン異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.40-3.90（2H,m）,3.90-4.40（2
H,m）,4.20（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.90（1H,d
d,J＝5Hz,8Hz）,6.70-7.60（3H＋25H）,7.70-8.0（1H,
m）,8.20-8.50（1H,m）,8.60-8.83（1H,m）,8.97（1H,
s）,9.83（1H,d,J＝8Hz） （４）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1760,1670,1600,1530cm-1 （５）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−メチル−１−ピロリジニオメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:1.70-2.20（4H）,2.70（3H,s）,3.
0-4.0（2H＋4H）,4.10,4.50（2H）,5.33（1H,d,J＝5H
z）,5.87（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.0-7.70（10H＋15H＋2
H）,8.93（1H,s）,9.90（1H,d,J＝8Hz） （６）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−１−ピロリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300,3180,1770,1670,1610,1535cm-1 実施例15 ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−［（Ｅ）−２−（３−ピリジルチオ）ビニル］−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性
体）（1.74g）、N,N−ジメチルホルムアミド（17ml）お
よび沃化メチル（2.56g）の溶液を室温で６時間攪拌
し、ジイソプロピルエーテル（170ml）中に注ぐ。生成
する沈殿を取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−（１−メチル−３−ピリジニオチ
オ）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル・沃化物（シン異性体）（1.98g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.70,4.0（2H,ABq,J＝18Hz）,4.30
（3H,s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,dd,J＝5Hz,8H
z）,6.47（1H,d,J＝16Hz）,6.90-7.60（4H＋25H）,7.90
-9.10（4H,m）,9.92（1H,d,J＝8Hz） 実施例16 実施例15と同様にして下記化合物を得る。
７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−３−ピリジニオチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物（シン
異性体）。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.40-3.90（2H,m）,3.90-4.40（2
H,m）,4.20（3H,s）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.90（1H,d
d,J＝5Hz,8Hz）,6.70-7.60（3H＋25H）,7.70-8.0（1H,
m）,8.20-8.50（1H,m）,8.60-8.83（1H,m）,8.97（1H,
s）,9.83（1H,d,J＝8Hz） 製造例５ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）（35g）、ｍ−クロロ過安息
香酸（8.64g）および酢酸エチル（300ml）の混合物を０
〜５℃で30分間攪拌し、次いでこれに水（300ml）、亜
硫酸水素ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを加え
る。有機層を分取して塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をジ
イソプロピルエーテルで粉砕して、７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオロ
メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド（シン異性体）（22.93g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.30,3.73（2H,ABq,J＝18Hz）,4.4
5（2H,ブロード s）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d
d,J＝5Hz,8Hz）,6.90-7.60（3H＋25H）,8.90（1H,ブロ
ード s）,9.88（1H,d,J＝8Hz） 製造例６ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル−１−オキシド（シン異性体）（29g）、沃
化ナトリウム（14.6g）およびアセトン（300ml）の混合
物を０〜５℃で２時間攪拌し、溶媒を留去する。残渣に
酢酸エチル（400ml）と水（300ml）とを加え、有機層を
分取して乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
（600g）を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムと酢酸エチルとの混合物（15:1）で溶出す
る。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去する。
残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、７−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ジ
フルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−
１−オキシド（シン異性体）（13.57g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:3.0-4.0（2H,m）,4.40（2H,ブロー
ド s）,5.05（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝5Hz,8H
z）,6.70-7.80（3H＋25H）,8.85（1H,ブロード s）,9.5
3（1H,d,J＝8Hz） 実施例17 ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（１−メチル−１−ピロリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
・沃化物（シン異性体）（1.45g）およびアセトニトリ
ル（14ml）の混合物を氷浴中冷却下に攪拌し、これにN,
N−ジメチルアニリン（490mg）および三塩化燐（555m
g）を加える。混合物を氷浴中冷却下に１時間攪拌し、
次いでジソプロピルエーテルを反応混合物に加える。分
離する油状物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、７
−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−１ピロリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１・沃化物を得る。
この化合物をテトラヒドロフラン（54ml）と水（3.6m
l）との溶液に溶解する。溶液をアンバーライトIRA 400
（CF3COO 型）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、水とテトラヒドロフランとの混合物（1:15）で溶
出する。目的化合物を含む画分を集め、溶媒を留去す
る。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、７−
［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチル−１−ピロリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸
塩（シン異性体）（1.30g）を得る。
NMR（DMSO-d6，δ）:1.70-2.20（4H）,2.70（3H,s）,3.
0-4.0（2H＋4H）,4.10,4.50（2H）,5.33（1H,d,J＝5H
z）,5.87（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.0-7.70（10H＋15H＋2
H）,8.93（1H,s）,9.90（1H,d,J＝8Hz） 実施例18 上記実施例と同様にして下記の化合物を得る。
（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イルメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1760,1610,1520cm-1 NMR（D2O‐NaHCO3，δ）:2.40（2H,m）,3.25（2H,t,J＝
7Hz）,3.40〜3.65（4H,m）,3.77,4.00（2H,ABq,J＝14H
z）,5.25（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,5.50〜
6.10（2H,m）,6.90（1H,t,J＝72Hz）,7.22（1H,s） （２）７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２
−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体） IR（ヌジョール）:3325,1785,1710,1680,1520cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:3.10（2H,m）,3.60（4H,m）,4.03
（4H,m）,5.33（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,dd,J＝5Hz,8H
z）,6.97（1H,s）,7.02（1H,s）,7.10（1H,t,J＝72H
z）,7.37（29H,m）,8.95（1H,ブロード s）,9.92（1H,
d,J＝8Hz） （３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1600,1530cm-1 NMR（DMSO-d6，δ）:2.95（4H,m）,3.50,3.73（2H,ABq,
J＝18Hz）,3.88（2H,m）,4.20（2H,m）,5.21（1H,d,J＝
5Hz）,5.78（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,7.02（1H,s）,7.14
（1H,t,J＝72Hz）,7.18（4H,m）,7.35（2H,ブロード
s）,9.85（1H,d,J＝8Hz）

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、R2はカ
    ルボキシ、−COO または保護されたカルボキシ基、R3
    はシアノビニルチオメチル；ビニル；低級アルキルを有
    するピリジニオチオメチル；ピリジルチオビニル；低級
    アルキルを有するピリジニオチオビニル；低級アルキル
    を有するピロリジニオメチル；ヒドロキシメチル；テト
    ラヒドロピリジルメチル；またはテトラヒドロイソキノ
    リルメチル、Ｘは酸残基、ｎは０または１、X1はハロゲ
    ン、X2はハロゲンである）で示される新規セフェム化合
    物およびその塩。
  2. 【請求項２】 ｎは０である特許請求の範囲第１項記載の化合物のシン
    異性体。
  3. 【請求項３】R1はアミノまたはアル（低級）アルキルア
    ミノ、R2はカルボキシ、−COO またはエステル化され
    たカルボキシである特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】R1はアミノまたはトリフェニル（低級）ア
    ルキルアミノ、R2はカルボキシ、−COO またはアル
    （低級）アルコキシカルボニル、X1はフッ素、X2はフッ
    素である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
JP283586A 1985-01-14 1986-01-09 新規セフェム化合物 Expired - Lifetime JPH0723380B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858500807A GB8500807D0 (en) 1985-01-14 1985-01-14 Cephem compounds
GB8500807 1985-06-24
GB858515910A GB8515910D0 (en) 1985-06-24 1985-06-24 Cephem compounds
GB8515910 1985-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61165392A JPS61165392A (ja) 1986-07-26
JPH0723380B2 true JPH0723380B2 (ja) 1995-03-15

Family

ID=26288660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP283586A Expired - Lifetime JPH0723380B2 (ja) 1985-01-14 1986-01-09 新規セフェム化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4761410A (ja)
EP (1) EP0188254B1 (ja)
JP (1) JPH0723380B2 (ja)
AT (1) ATE87313T1 (ja)
DE (1) DE3688087T2 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK344486A (da) * 1985-08-05 1987-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephemforbindelser
IL84128A (en) * 1986-10-13 1992-12-01 Eisai Co Ltd 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2163080C (en) * 1994-03-17 2003-07-15 Hiroshi Akagi Cephem compound, process for producing the compound, and antimicrobial composition containing the same
AU5781396A (en) * 1995-05-29 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Cephem compounds, their production and use
WO1998022469A1 (fr) * 1996-11-22 1998-05-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Intermediaires de cepheme et leur procede de production
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3100732A1 (en) 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979383A (en) * 1975-03-07 1976-09-07 Eli Lilly And Company Purification process for 7-aminocephalosporins
GB2039890B (en) * 1978-11-13 1983-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
DE2928344A1 (de) * 1979-07-13 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2461713A1 (fr) * 1979-07-19 1981-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2516515A1 (fr) * 1981-11-16 1983-05-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3330605A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60197692A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Eisai Co Ltd ７−アミノチアゾリルアセトアミドセフエム誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US4761410A (en) 1988-08-02
EP0188254B1 (en) 1993-03-24
ATE87313T1 (de) 1993-04-15
JPS61165392A (ja) 1986-07-26
DE3688087T2 (de) 1993-07-15
EP0188254A2 (en) 1986-07-23
EP0188254A3 (en) 1988-10-19
DE3688087D1 (de) 1993-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5244890A (en) Cephem compounds
US4341775A (en) Cephem compounds
JPH0723380B2 (ja) 新規セフェム化合物
EP0069872B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
CA1340672C (en) Cephalosporin derivatives
JP2817203B2 (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
EP0099553B1 (en) Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0158191B2 (ja)
JPH0635465B2 (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
HU195664B (en) Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0357089B1 (en) Novel cephem compound as an antimicrobial agent and its preparation
EP0386689A1 (en) New cephem compound and a process for preparation thereof
JPH031314B2 (ja)
JPH0539292A (ja) 新規セフエム化合物
JPH0364503B2 (ja)
JPH0686463B2 (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
JPH0733777A (ja) 新規セフェム化合物
JP2518546B2 (ja) 新規セフェム化合物
JPH05222058A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩
JPH0359076B2 (ja)
JPH06135972A (ja) 新規セフェム化合物
JP3041309B2 (ja) ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体
JPH0641146A (ja) 新規セフェム化合物
JPH08245637A (ja) セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体
EP0354576A2 (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents