JPH0158191B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
基；R²はチエタニル基；R³はカルボキシまたは
保護されたカルボキシ基；R⁴は水素、低級アル
キルまたは式：―CH₂R^4a（式中、R^4aはアシルオ
キシ、置換基として低級アルキル、低級アルケニ
ルもしくは低級アルキニルを有していてもよいチ
アジアゾリルチオもしくはテトラゾリルチオ、ま
たはカルバモイルを有していてもよいピリジニオ
を意味する）で示される基をそれぞれ意味し、た
だしR^4aがカルバモイルを有していてもよいピリ
ジニオであるときにはR³はCOO^-である］で示さ
れる化合物および医薬として許容されるその塩、
それらの製造法ならびにそれらを含有する細菌感
染症予防・治療剤に関する。 この発明に係る新規セフエム化合物（）は次
に示す各種の方法により製造しうる。 上記式中、R¹，R²，R³およびR⁴はそれぞれ前
と同じ意味であり、R^1aは保護されたアミノ基、
R^4bは置換基として低級アルキル、低級アルケニ
ルもしくは低級アルキニルを有していてもよいチ
アジアゾリルチオールもしくはテトラゾリルチオ
ール、またはカルバモイルを有していてもよいピ
リジン、Ｙは式：―R^4c（式中、R^4cは置換基とし
て低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級ア
ルキニルを有していてもよいチアジアゾリルチオ
もしくはテトラゾリルチオまたはカルバモイルを
有していてもよいピリジニオを意味する）で示さ
れる基により置換されうる基をそれぞれ意味し、
R^4cは前と同じ意味である。 この発明の出発物質のうち、化合物（）は新
規であり、これは次に示す方法により製造されう
る。 上記式中、R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｘはヒドロキシまたはその反応性誘導
体、R⁵は保護基を有するアミノ、R^1bは低級アル
カノイルアミノ、R^1cはトリハロ低級アルカノイ
ルアミノをそれぞれ意味する。 この発明の目的化合物（）、（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）および（ｄ）ならびに原料化合物
（）、（ａ）、（ｂ）および（）については、
これらが互変異性体を包含することは理解されよ
う。即ち、これらの目的化合物および原料化合物
が式

【式】（式中、R¹は前と同じ意 味）で示される基を含有している場合には、この
基はその互変異性体である式

【式】 （式中、R¹′はイミノまたは保護されたイミノ基を
意味する）で示される基で表わすこともできる。
即ち、これらの基は互いに平衡関係にあり下記の
平衡式で示すことができる。 （式中、R¹およびR¹′はそれぞれ前と同じ意
味） 上記したようなアミノ化合物と対応するイミノ
化合物との互変異性は周知であり、両者は相互に
容易に転換可能であつて、その化合物自体として
同じカテゴリーに含まれることは当業者には明ら
かである。したがつて、目的化合物（）、（
ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）ならびに原
料化合物（）、（ａ）、（ｂ）および（）の
上記両方の互変異性形態がこの発明の範囲内に当
然に包含される。ただし、この明細書において
は、このような互変異性体の基を含有する目的化
合物および原料化合物は、その一方の表記、すな
わち、式：

【式】を用いて表わされて いる。 また、目的化合物（）、（ａ）、（ｃ）およ
び（ｄ）ならびに原料化合物（）、（ａ）お
よび（ｂ）については、これらの化合物がシン
異性体、アンチ異性体および両者の混合物を包含
することは理解されよう。たとえば、目的化合物
（）を例にとると、シン異性体とは、一般式 （式中、R¹とR²はそれぞれ前と同じ意味）で
示される部分構造を有する一方の幾何異性体を意
味し、アンチ異性体とは一般式 （式中、R¹とR²はそれぞれ前と同じ意味）で
示される部分構造を有するもう一方の幾何異性体
を意味する。これ以外の上記目的および原料化合
物についても、化合物（）について示したのと
同様の幾何異性体をシンまたはアンチ異性体とい
うことができる。 この発明の目的化合物（）の医薬として許容
される好適な塩類は慣用の無毒な塩類であり、そ
の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ士類金属塩のような金属
塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′―ジベンジルエ
チレンジアミン塩等の有機塩基との塩、ギ酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギ
ニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 この明細書では、別に定めない限り「低級」な
る語句は、炭素数１〜６を意味するものとする。 R¹および^1aにおける保護されたアミノ基として
は、アシルアミノ基のほかアミノ基がベンジル、
トリチル等の少なくとも１個の適当な置換基を有
していてもよいアリール低級アルキル基のような
アシル基以外の慣用される保護基で置換されたも
のが挙げられる。 「アシルアミノ」におけるアシル部分および
R^4aでのアシルオキシ基におけるアシル部分とし
ては、例えばカルバモイル基、脂肪族アシル基、
ならびに芳香環もしくは複素環を含むアシル基が
挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、１―シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ｔ―ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基、メシル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスル
ホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等のアレ
ーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、キ
シロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカ
ルボニル等のアロイル基、フエニルアセチル、フ
エニルプロピオニル等のアリール低級アルカノイ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオ
キシカルボニル等のアリール低級アルコキシカル
ボニル基等が挙げられ、これらのアシル部分は、
ハロゲン（塩素、臭素、フツ素および沃素）等の
適当な置換基を１個以上有していてもよい。好ま
しいアシルアミノ基およびアシルオキシ基の例と
しては、低級アルカノイルアミノ基およびハロゲ
ン置換低級アルカノイルアミノ基；ならびに低級
アルカノイルオキシ基がそれぞれ挙げられる。 R³における保護されたカルボキシ基としては
エステル化カルボキシ基などが挙げられ、このエ
ステル化カルボキシ基のエステル部分の好適な例
としては、メチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、１―シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステルならびにア
セトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、２―アセトキシエ
チルエステル、２―プロピオニルオキシエチルエ
ステル、ピパロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ低級アルキルエステル、２―メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル低級ア
ルキルエステル、２―ヨードエチルエステル、
２，２，２―トリクロロエチルエステル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ低級アルキルエ
ステル等のように、１個以上の適当な置換基を有
する低級アルキルエステル；ビニルエステル、ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル；エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アル
キニルエステル、ベンジルエステル、４―メトキ
シベンジルエステル、４―ニトロベンジルエステ
ル、フエネチルエステル、トリチルエステル、ジ
フエニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニ
ル）メチルエステル、３，４―ジメトキシベンジ
ルエステル、４―ヒドロキシ―３，５―ジ―ｔ―
ブチルベンジルエステル等のように、１個以上の
適当な置換基を有していてもよいアリール低級ア
ルキルエステル；フエニルエステル、４―クロロ
フエニルエステル、トリルエステル、ｔ―ブチル
フエニルエステル、キシリルエステル、メシチル
エステル、クメニルエステル等のように、１個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル等が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシ基の好まし
い例としては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、ｔ―ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ｔ―ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル、１―シクロプ
ロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基ならびにベンジルオキシカルボニル、
ジフエニルメトキシカルボニル等のフエニル低級
アルコキシカルボニル基が挙げられる。 R⁴，R^4a，R^4bおよびR^4cにおける好適な「低級
アルキル」としては、直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基を含み、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。 R^4a，R^4bおよび^4cにおける好適な「低級アルケ
ニル」としては、例えばビニル、１―プロペニ
ル、アリル、１―メチルアリル、１もしくは２も
しくは３―ブテニル、１もしくは２もしくは３も
しくは４―ペンテニル、１もしくは２もしくは３
もしくは４もしくは５―ヘキセニル等が挙げられ
る。 R^4a，R^4bおよびR^4cにおける好適は「低級アル
キニル」としては、例えばエチニル、１―プロピ
ニル、２―プロピニル、１―メチル―２―プロピ
ニル、１もしくは２もしくは３―ブチニル、１も
しくは２もしくは３もしくは４―ペンチニル、１
もしくは２もしくは３もしくは４もしくは５―ヘ
キシニル等が挙げられる。 R^4aおよびR^4cにおける「チアジアゾリルチオ」
ならびにP^4bにおける「チアジアゾリルチオール」
における「チアジアゾリル」としては、例えば
１，２，３―チアジアゾリル、１，２，３―チア
ジアゾリル、１，３，４―チアジアゾリル、１，
２，５―チアジアゾリル等が挙げられる。 R^4aおよびR^4cにおける「テトラゾリルチオ」な
らびにR^4bにおける「テトラゾリルチオール」に
おける「テトラゾリル」としては、例えば1H―
テトラゾリル、2H―テトラゾリル等が挙げられ
る。 Ｙの好適な例としては、アジド、ハロゲン
（例、塩素、臭素、フツ素、沃素）、上述したよう
なアシルオキシなどの酸残基が挙げられる。 Ｘにおける好適なヒドロキシ反応性誘導体とし
ては、ハロゲン（例、塩素、臭素、フツ素、沃
素）などの酸残基が挙げられる。 R⁵における保護基を有するアミノの好適な例
としては、フタルイミド、スクシンイミド、エト
キシカルボニルアミノなどが挙げられ、フタルイ
ミドが好ましい。 R^1bにおける「低級アルカノイルアミノ」の低
級アルカノイルの好適な例としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ピパロイルなどが挙げられる。 R^1cにおける「トリハロ低級アルカノイルアミ
ノ」の「トリハロ低級アルカノイル」の好適な例
としては、トリフルオロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロプロピオニル、トリフルオ
ロブチリルなどが挙げられる。 この発明の目的化合物（）の好ましい例は次
の通りである。 R¹の好ましい例はアミノ、低級アルカノイル
アミノまたはハロゲン置換低級アルカノイルアミ
ノであり、R²はチエタニル、R³はカルボキシ、
R⁴は水素、低級アルキルまたは式：―CH₂―R^4a
（式中、R^4aの好ましい例は、低級アルカノイル
オキシ、チアジアゾリルチオ、低級アルキルを有
するテトラゾリルチオ、低級アルケニルを有する
テトラゾリルチオ、低級アルキニルを有するテト
ラゾリルチオ、ピリジニオ、またはカルバモイル
を有するピリジニオである）である。 この発明の目的化合物の製造方法について次に
詳述する。 方法 １ この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、化合物（）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩類を作用させることにより製
造することができる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えば化合物（）とアルデヒド、ケ
トン等のカルボニル化合物との反応により生成す
るシツフの塩基（イミノ型もしくはそのエナミン
型の互変異性体）、化合物（）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド等のシリル化合物との
反応により生成するシリル誘導体または化合物
（）と３塩化燐、ホスゲン等との反応により生
成する誘導体等が包含される。 化合物（）および（）の塩類としては、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機
酸塩等の酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩、アン
モニウム塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩等の有機アミン塩などが挙げられ
る。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が挙げられる。好適な
例としては、酸クロリド、酸アジド、ジアルキル
りん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合酸無水
物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、ジベンジル
りん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無
水物等の置換りん酸混合酸無水物、ジアルキル亜
りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ
硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキル
炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば
ピパリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２―
エチル酪酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳
香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水
物等の混合酸無水物；対称形酸無水物；イミダゾ
ール、４―置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール、などとの活性
アミド；シアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチル〔（CH₃）₂N＋
＝CH―〕エステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、Ｐ―ニトロフエニルエステル、
２，４―ジニトロフエニルエステルテル、トリク
ロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニルエ
ステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾ
フエニルエステル、フエニルチオエステル、Ｐ―
ニトロフエニルチオエステル、Ｐ―クレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８―キノリルチオエステル等の活性エス
テル；または、Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドロキシルア
ミン、１―ヒドロキシ―２―（1H）―ピリドン、
Ｎ―ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシ
フタルイミド、１―ヒドロキシ―６―クロロ―
1H―ベンゾトリアゾール等のＮ―ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられ、これらの反応性
誘導体は使用する化合物（）の種類に応じて適
宜選択される。 この反応は墜常、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジンま
たはその他の反応に悪影響を及ぼさない一般有機
溶媒等の溶媒中で行なわれ、これらの慣用溶媒は
水と混合して使用することもできる。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、縮合剤の存在下
に反応を行うのが有利である。縮合剤としては、
たとえば、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―モルホリノ
エチルカルボシイミド、Ｎ―シクロヘキシル―
N′―（４―ジエチルアミノシクロヘキシル）カ
ルボジイミド、Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミ
ド、Ｎ，N′―ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ―エチル―N′―（３―ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、Ｎ，N′―カルボニルビス
（２―メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテ
ン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテ
ン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、エトキシアセチ
レン、１―アルコキシ―１―クロロエチレン、亜
りん酸トリアルキルエステル、ポリりん酸エチル
エステル、ポリりん酸イソプロピルエステル、オ
キシ塩化りん、３塩化りん、塩化チオニル、オキ
サリルクロリド、トリフエニルホスフイン、２―
エチル―７―ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウ
ム塩、２―エチル―５―（ｍ―スルホフエニル）
イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１―
（Ｐ―クロロベンゼンスルホニルオキシ）―６―
クロロ―1H―ベンゾトリアゾール、ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン又はオキシ
塩化りん等から製造されるいわゆるビルスマイヤ
ー（vilsmeier）試薬等が挙げられる。 この反応はまたアルカリ金属重炭酸塩、トリ低
級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ―低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ―ジ低級アルキルベンジルア
ミンなどの無機または有機塩基の存在下に行なつ
てもよい。反応温度は特に限定されないが、通常
冷却下ないしは室温で行なわれることが多い。 この反応において、化合物（）を原料化合物
（）の相当するシン異性体と、たとえば上述し
たようなビルスマイヤー試薬の存在下に中性付近
の条件下で反応させることにより、目的化合物
（）のシン異性体を得ることができる。 方法 ２ 目的化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物
（ａ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反
応に付すことにより製造される。 化合物（ａ）の塩類としては、前記した様な
ものが挙げられる。 このアミノ保護基の脱離反応は、加水分解、還
元およびR^1aがアシルアミノである化合物（
ａ）に対しては、イミノハロゲン化剤、ついでイ
ミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて
生成物を加水分解する方法等の慣用の方法により
実施できる。加水分解は酸、塩基、ヒドラジン等
を使用する方法を含む。これらの方法は、脱離さ
れる保護基の種類により適宜選択される。 先に挙げた方法の中で、酸を用いる加水分解は
最も一般的な方法の１つであり、例えばｔ―ペン
チルオキシカルボニルの様な置換もしくは非置換
アルコキシカルボニル基、ホルミル、アセチル等
の様な低級アルカノイル基、シクロアルコキシカ
ルボニル基、トリチルの様なアラルキル基、置換
フエニルチオ基、置換アラルキリデン、置換アル
キリデン、置換シクロアルキリデン等の保護基の
脱離に好ましい方法である。 使用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ―トリエンスルホン
酸、塩酸等の有機および無機の酸が挙げられ、こ
れらの中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の様
に減圧蒸留の様な慣用される方法により反応混合
物から容易に除去できるものが特に好ましい。 これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類に
応じて適宜選択される。この脱離反応で酸を用い
て加水分解する場合には、無溶媒下もしくは溶媒
の存在下のいずれでも実施できる。水、親水性有
機溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好適な溶媒
として挙げられる。 トリフルオロ酢酸を用いた脱離反応はアニソー
ルの存在下に行つてもよい。ヒドラジンを使用す
る加水分解は、例えばサクシニル、フタロイル型
のアミノ保護基の脱離に一般に適用される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基の脱離に好
ましくは適用される。使用される塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸酸化カリウム等の
水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウム等の水酸化アルカリ士類金属、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸
アルカリ士類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、り
ん酸カルシウム、りん酸マグネシウム等のりん酸
アルカリ士類金属、りん酸水素２ナトリウム、り
ん酸水素２カリウム等のりん酸水素アルカリ金属
等の無機塩基、ならびにトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―チルモルホリ
ン、１，５―ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン
―５―エン、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン、１，５―ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン―５等の有機塩基が挙げられ
る。塩基を用いた加水分解は、通常、水、親水性
有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれ
る。 還元的脱離方法は、例えば、トリクロロエトキ
シカルボニルの様なハロアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニルの様な置換もしく
は非置換アラルコキシカルボニル基、２―ピリジ
ルメトキシカルボニル等の保護基の脱離に一般に
適用される。好適な還元法としては、例えば、水
素化ほう素ナトリウム等の様な水素化ほう素アル
カリ金属による還元、スズ、亜鉛、鉄などの金属
またはこの金属と金属塩化合物（例、塩化第１ク
ロム、酢酸第１クロムなど）との混合物と酢酸、
プロピオン酸、塩酸などの有機または無機酸との
組合せによる還元、ならびに接触還元が挙げられ
る。好適な触媒は慣用のもの、たとえばラネーニ
ツケル、酸化白金、パラジウム／炭素などであ
る。 保護基のうち、アシル基は一般に加水分解によ
り脱離できる。特に、ハロゲン置換アルコキシカ
ルボニルおよび８―キノリルオキシカルボニル基
は、銅、亜鉛などの重金属処理により通常脱離す
る。 アシル基の脱離は、イミノハロゲン化剤（例、
オキシ塩化リンなど）およびイミノエーテル化剤
（例、メタノール、エタノールなどの低級アルカ
ノール）で処理した後、必要に応じて加水分解す
ることによつて実施できる。 反応温度は特に限定されず、例えば上述したア
ミノ保護基の種類、脱離方法の種類等に応じて適
宜選択されるが、冷却下、室温ないしやや加温程
度の緩和な条件で反応を行うことが好ましい。 方法 ３ 目的化合物（ｄ）またはその塩類は、化合物
（ｃ）またはその塩類に化合物（）またはそ
の反応性誘導体を作用させることにより製造でき
る。 化合物（ｃ）の適当な塩としては、化合物
（）に関して例示したものが挙げられる。 化合物（）の適当な反応性誘導体としては、
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、マグネシウム塩などのアルカリ士類金属塩な
どの金属塩が挙げられる。 この反応はヨウ化ナトリウム、チオシアン酸ナ
トリウムなどの存在下で行なつてもよい。 反応は通常、水、アセトン、クロロホルム、ニ
トロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフランまたはその他の反
応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。強
い極性を有する溶媒が好ましく、このような溶媒
は水との混合物として使用してもよい。 化合物（ｃ）および（もしくは）化合物
（）を遊離の状態で使用する場合には、この反
応は、塩基、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、ピリジン等の有機もしくは無機塩基の
存在下に行うのが好ましく、また中性付近の条件
下で行なうのが好ましい。反応温度は特に限定さ
れないが、通常室温〜加温下で行なうのが好まし
い。 次に原料化合物（）の製造法について詳述す
る。 製造法１ （）＋（）→（）の製造法〔製造
法〔製造法(A)）〕 化合物（）は化合物（）に化合物（）を
作用することにより製造することができる。 この反応はＸが酸残基である場合には、方法１
で例示したような塩基の存在下に行なうのが好ま
しく、またＸがヒドロキシ基の場合には、例えば
トリフエニルホスフインおよびジエチルアゾジカ
ルボキシレートから形成される縮合剤の存在下に
反応を行なうのが好ましい。 この反応は、通常、溶媒中で行われ溶媒として
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランの他、この反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒が挙げられる。反応温度は特に限定され
ないが、通常、冷却下〜使用溶媒の沸点程度の加
熱下で行われることが多い。 製造包２ （）→（）の製造法〔製造法(A)〕 化合物（）またはその塩類は化合物（）を
アミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。 化合物（）のアミノ保護基の脱離反応には、
方法２で説明したのと同様の方法が適用できる。
好適な溶媒としては、水、エタノール、クロロホ
ルム、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温
度は、特に限定されないが、通常、加温もしくは
加熱下で行われることが多い。 製造法３ （）＋（）→（）〔製造法(A)〕 化合物（）またはその塩類は化合物（）ま
たはその塩類に化合物（）またはその塩類を作
用させることにより製造することができる。 化合物（）の好適な塩類としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、Ｐ
―トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げら
れる。化合物（）の好適な塩類としては、化合
物（）に対して例示したものが挙げられる。 この反応は通常慣用の溶媒中で行なわれ、溶媒
としては、水、メタノール、エタノール等のアル
コール、これらの混合溶媒の他、この反応に悪影
響を及ぼさない任意の溶媒が使用される。 この反応は、化合物（）をその塩類の形で使
用する場合には、例えば前記した様な有機もしく
は無機塩基の存在下に行なうのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下
〜加熱下で行なわれることが多い。 この反応で化合物（）のシン異性体は、この
反応を好ましくは中性付近で行なうことにより得
ることができる。 製造法４ （ａ）→（ｂ）〔方法(B)〕 化合物（ｂ）またはその塩類は化合物（
ａ）またはその塩類をアシル交換反応に付すこと
により製造することができる。 このアシル交換反応は、化合物（ａ）または
その塩類にアシル化剤を作用させることにより実
施できる。好適なアシル化剤としては、R⁶―OH
（）（式中、R⁶はトリハロ低級アルカノイル）
もしくはその反応性誘導体またはそれらの塩類が
挙げられる。 このアシル交換反応は上記の方法１と同様に実
施できる。 この発明はその範囲内に、保護されたアミノ基
および／もしくは保護されたカルボキシ基が、方
法１〜３および製造法Ａ〜Ｂにおける上記反応お
よび／もしくは反応の後処理中に反応条件および
保護基の種類によつて相当する遊離のアミノ基お
よび／もしくはカルボキシ基に変換される場合も
含む。 この発明の方法１〜３および製造法Ａ〜Ｂにお
ける上記反応および／もしくは反応の後処理中
に、上記一方の幾何および／もしくは互変異性体
が他方の幾何および／もしくは互変異性体に転換
されることが時に起るが、このような場合もこの
発明の範囲内に包含される。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基および／
もしくは遊離アミノ基を有している場合、これが
常法により上述したような医薬される塩に転換す
ることができる。 この発明の目的化合物（）は高い抗菌作用を
示し、グラム陽性およびグラム陰性病原菌を含む
多数の微生物の生長・増植を阻止する。 次に、目的化合物（）の有用性を示すため
に、この発明の代表的化合物の抗菌活性に関する
試験データを下記に示す。 試験化合物 (1) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１―ピリジニオメチル）
―３―セフエム―４―カルボキシレート（シン
異性体）。 (2) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１―アリル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体）。 試験法方法 トリプチケーース大豆寒天培地中で各試験菌種
を１晩培養した培養液（１ml当りの生存菌本数
10⁸個）１白金耳を、各種濃度の抗性物質を含有
するハートインフユージヨン寒天（HI寒天）で
画線培養する。結果は、37℃で20時間培養後の最
小抑制濃度（MIC）（単位：μg／ml）として表わ
す。

【表】 治療を目的とした投与に対して、この発明のセ
フアロスポリン系化合物は、この化合物を、経
口、非経口または外用投与に適した有機または無
機の固体または液体賦形剤のような医薬に許容さ
れる担体との混合状態で含有する製剤形態で使用
される。この製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣
錠、軟コウもしくは坐薬のような固体剤形または
溶液、懸濁液もしくは乳化液のように液体剤形の
いずれの形態もとりうる。所望により、上記製剤
に、補助物質、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化
剤、緩衝剤およびその他の慣用の添加剤を混入し
てもよい。 この発明の化合物の投与量は患者の年令および
状態に応じて異なつてくるが、１回当りこの化合
物約50mg、100mg、250mgおよび500mgの平均用量
が、多数の病原菌により引起される感染症の治療
に有効であることが確かめられた。一般的な量と
して、１日に約１〜1000mg或いはそれ以上の用量
で投与することができる。 以下、本発明を製造例及び実施例によつて説明
する。 製造例 １ ３―チエタノール（2.0ｇ）、Ｎ―ヒドロキシフ
タルイミド（3.6ｇ）およびトリフエニルホスフ
イン（5.8ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（100
ml）中、室温で撹拌しながら、これにジエチルア
ゾジカルボキシレート（4.3ｇ）を一挙に加えた。
反応液の温度を40℃に上げると混液は透明な溶液
となつた。これを室温下12時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを減圧下に留去した後、残留物を酢
酸エチル（50ml）に溶解し、不溶物を去した。
液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50ml）で
３回、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）
を用いて、それぞれ洗浄した。これを硫酸マグネ
シウムで乾燥し、さらに溶媒を留去した。残留物
を塩化メチレン（50ml）に溶解させ、シリカゲル
のカラムクロマトグラフイに付し、ついで塩化メ
チレンで溶出した。目的化合物を含む画分を集
め、溶媒を減圧下に留去して、Ｎ―（３―チエタ
ニルオキシ）フタルイミ（2.0ｇ）を得た。 IR（Nujol）：1780，1720，1600，1530cm^-1 NMR（CDCl₃，δ：7.75（4H，ｓ），5.2（1H，
ｍ），3.72（2H，ｍ），3.22（2H，ｍ） 製造例 ２ Ｎ―（３―チエタニルオキシ）フタルイミド
（15.5ｇ）をエタノール（150ml）に懸濁し、60℃
で撹拌下、ヒドラジン水化物（4.9ｇ）を加え、
同温度で1.5時間撹拌した。反応液に４％塩酸
（170ml）を加え、不溶物を去した。液をもと
の容量の半分に濃縮し、さらに不溶物を去し
た。Ｎ―（３―チエタニルオキシ）アミンを含む
液中にエタノール（100ml）を加え、この溶液
を4N水酸化ナトリウム水溶液を用いてPH7.0に調
整した。２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシ酸（10.1ｇ）をこれに加え、
得られた懸濁液を10％塩酸でPH4.5に調整し、PH
4.0〜4.5で、２時間撹拌した。反応液を炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液でPH7.5に調整したのち、
エタノールを留去し、水溶液を酢酸エチル（100
ml）で洗浄した。水層を10％塩酸でPH2.0に調整
し、次いで酢酸エチル（100ml）で抽出した。酢
酸エチル層を、塩化ナトリウム飽和水溶液（100
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で溶媒を留去した。酢酸エチルから再結晶させ
て、２―（３―チエタニルオキシイミノ）―２―
ホルムアミドチアゾール―４―イル）酢酸（シン
異性体）（7.5ｇ）を得た。 IR（Nujol：3200，1730，1710，1600，1550^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：12.7（1H，broads），
8.53（1H，ｓ），7.6（1H，ｓ），5.35（1H，
ｍ），3.42（4H，ｍ） 製造例 ３ ２―（３―チエタニルオキシイミノ）―２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）酢酸
（シン異性体）412ｇ）をテトラヒドロフラン
（120ml）に懸濁し、撹拌下、．10℃から−15℃で
無水トリフルオロ酢酸（26ｇ）を加えた。反応液
に−10℃から＋３℃の温度下、トリエチルアミン
（8.5ｇ）を加え、３℃から５℃で、１時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液の混液中に注加した。分離した水素を10
％塩酸でPH2.0に調整し、ついで酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、過
して、２―（３―チエタニルオキシイミノ）―２
―〔２―（２，２，２―トリフルオロアセトアミ
ド）チアゾール―４―イル〕酢酸（シン異性体）
（12.3ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3200，1720，1600，1580cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.1―3.83（4H，ｍ），
5.37（1H，ｔ，―ｔ，Ｊ＝８および８Hz），
7.73（1H，ｓ） 製造例 ４ (1) オセミカルバジド（300ｇ）と塩化ベンジル
（416.7ｇ）の混合物をエタノール（1.5）中
で撹拌下、一時間還流させた。反応液を冷却
し、次いで減圧蒸留に付して、３―ベンジルイ
ソチオセミカルバジド・塩酸塩の粗製油状物を
得た。 こうして得られた粗製物は単離せずに、次の
反応に使用した。 (2) (1)で得られた３―ベンジルイソチオセミカル
バジド・塩酸塩粗製物の水溶液（５）に、濃
塩酸（0.29）とベンゼン（２）を加えた。
得られた混合物を５℃〜６℃に冷却し、温度を
15℃より低く保つて、これに亜硝酸ナトリウム
水溶液（溶質249ｇ、溶媒１）を滴下した。
得られた混合物を約10℃で1.5〜２時間撹拌す
る。析出物を取し、これをベンゼン（１）
とｎ―ヘキサン（１）で順次洗浄し、次いで
乾燥させて、５―ベンジルチオ―1H―テトラ
ゾール（412.8ｇ）（融点98℃〜100℃）を得た。 製造例 ５ ５―ベンジルチオ―1H―テトラゾール（278
ｇ）のピリジン（2.7）溶液を60℃〜70℃で撹
拌し、これに金属ナトリウム（100ｇ）を40〜60
分を要して加えた。得られた混液を2.5時間撹拌
下に還流し、これにメタノール（200ml）を加え
た。混合物を10〜20分間撹拌する。反応液から溶
媒を留去し、残留物を水（0.8）と酢酸エチル
（１）混液中に溶解する。溶液を活性炭（20ｇ）
で処理し、水層を分離して、これに塩化ナトリウ
ムを飽和させた。溶液を濃塩酸でPH２に調整し、
酢酸エチル（250〜300ml×７〜10回）で抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
溶媒を留去して1H―テトラゾール―５―チオー
ル（95.0ｇ）（融点178゜〜180℃：分解）を得た。 製造例 ６ テトラヒドロフラン（550ml）中、1H―テトラ
ゾール―５―チオール（27.5ｇ）とトリエチルア
ミン（59.9ｇ）からなる混液に、臭化ベンズヒド
リル（66.6ｇ）を加え、この混液を撹拌下、6.5
時間還流した。反応液に水と酢酸エチルを加え、
次いで2N水酸化ナトリウム水溶液を用いてPH9.0
に調整した。水層を分離して酢酸エチルで洗浄し
た。洗浄後の水層に酢酸エチルを加えたのち、10
％塩酸を用いてPH2.0に調整した。酢酸エチル層
を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
留物をイソプロピル・エーテルとｎ―ヘキサンの
混液中で粉末化してこれを取し、イソプロピ
ル・エーテルとｎ―ヘキサンの混液で洗浄し、乾
燥して５―ベンズヒドリルチオ―1H―テトラゾ
ール（29.62ｇ）（融点132〜134℃）を得た。 NMR（DMSO―d₆，δ）：6.32（1H，ｓ），7.21
―7.73（10H，ｍ） 製造例 ７ ５―ベンズヒドリルチオ―1H―テトラゾール
（29ｇ）のテトラヒドロフラン（145ml）溶液に、
室温下、トリエチルアミン（12.0ｇ）および２―
プロピニル・ブロマイド（19.3ｇ）を加えた。得
られた混合物を40〜45℃で2.5時間撹拌した。反
応液を過し、液を蒸留した。残留物に酢酸エ
チルと水の混液を加えて振盪した。酢酸エチル層
を分離して、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留
去した。油状残留物（27.7ｇ）をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイに付し、ｎ―ヘキサン，ク
ロロホルムおよび酢酸エチルの混合溶媒（5.5：
4.5：0.5）で溶出して、５―ベンズドリルチオ―
２―（２―プロピニル）―2H―テトラゾール
（14.2ｇ）（融点85〜86℃）を得た。 IR（ヌジユール）：3260，2150cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.66（1H，ｔ，Ｊ＝
25Hz），5.61（2H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），6.20
（1H，ｓ），7.17―7.66（10H，ｍ） さらに溶出を続けて、５―ベンズヒドリルチオ
―１―（２―プロピニル）―1H―テトラゾール
（8.97ｇ）（融点92℃）を得た。 IR（ヌジユール）：：3300，2150cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.66（1H，ｔ，Ｊ＝
2.5Hz），5.34（2H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），6.23
（1H，ｓ），7.20―7.66（10H，ｍ） 製造例 ８ ５―ベンズヒドリルチオ―１―（２―プロピニ
ル）―1H―テトラゾール（0.35ｇ）、アニソール
（0.6ｇ）およびトリフルオロ酢酸（3.4ml）の混
合物を20℃で30分間撹拌したのち、45分間放置し
た。反応液を過して、過残渣をイソプロピル
エーテルで洗浄した。液と洗液を合わせ、これ
を減圧蒸留に付した。10℃に予め冷却した炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液に残渣を加え、この混液
を2N水酸化ナトリウム水溶液でPH8.5に調整し、
次いで酢酸エチルで洗浄した。水層を氷冷下、10
％塩酸でPH2.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して１―
（２―プロピニル）―1H―テトラゾール―５―チ
オール（95mg）（60〜71℃で分解）を得た。 IR（ヌジユール）：3240，2125cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）3.47（1H，ｔ，Ｊ＝２
Hz），5.08（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz） 製造例 ９ 製造例５に準じて、次の化合物を製造した。 (1) １―（２―プロピニル）―1H―テトラゾー
ル―５―チオール IR（ヌジユール）：3240，2125cm^-1 製造例 10 (1) 無水エタノール（１）中、臭化ベンズヒド
リル（298.3ｇ）とチオセミカルバジド（100
ｇ）の混合物を３時間還流し、次いでエタノー
ルを減圧下に留去して３―ベンズヒドリルイソ
チオセミカルバジド・臭化水素酸塩の粗製油状
物を得た。 こうして得られた粗製物は、単離せずに、次の
反応に使用した。 (2) (1)で得られた３―ベンズヒドリルイソチオセ
ミカルバジド・臭化水素酸塩、水（2.3）、濃
塩酸（126ｇ）およびトルエン（900ml）から成
る混合物に亜硝酸ナトリウム水溶液（溶質83.5
ｇ、溶媒200ml）を滴加し、得られた混合物を
10℃から15℃の温度で1.5時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１
）に加え、4N水酸化ナトリウム水溶液でPH
9.5に調整した。水層を分離してこれを10％塩
酸でPH2.5に調整し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水洗し、乾燥して溶媒を留去
し、残留物を得た。この残留物をｎ―ヘキサン
とイソプロピルエーテル（２：１）からなる混
液で洗浄し、風乾して５―ベンズヒドリルチオ
―1H―テトラゾール（127.22ｇ）（融点132℃
〜134℃）を得た。 NMR（DMSO―d₆，δ）：6.32（1H，｛），7.21
―7.73（10H，ｍ） 製造例 11 ７―アミノセフアロスポラン酸（0.35ｇ）およ
び１―（２―プロピニル）―1H―テトラゾール
―５―チオール（0.20ｇ）をアセトニトリル
（1.8ml）に懸濁し、これに三フツ化ホウ素エーテ
レート（0.55ｇ）を、室温下に加え得られた混合
物を47℃で1.5時間撹拌した。反応液に水（1.8
）を加え、次いで氷冷下、濃アンモニア水でPH
3.5に調整した。析出物を取し、水とアセトン
で順次洗浄したのち乾燥させて７―アミノ―３―
〔１―プロピニル）―1H―テトラゾール―５―イ
ル〕チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（0.36ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3250，3160，2130cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.67（3H，ｍ），4.38
（2H，ｑ，Ｊ＝14.0Hz），4.81（1H，ｄ，Ｊ
＝5.0Hz），4.98（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.31
（2H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 実施例 １ Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.52ｇ）とオ
キシ塩化燐（1.1ｇ）から、通常の方法でビルス
マイヤー試薬を調製した。テトラヒドロフラン
（15ml）に、ビルスマイヤー試薬を懸濁して、氷
冷下、撹拌しながら２―（３―チエタニルオキシ
イミノ）―２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）酢酸（シン異性体）（1.5ｇ）を加え、
混液を、５℃より低い温度で30分間撹拌した。混
液は透明な溶液となる〔溶液Ａ〕。テトラヒドロ
フラン（40ml）中、トリメチルシリルアセトアミ
ド（7.2ｇ）と１―〔（７けアミノ―４―カルボキ
シ―３―セフエム―３―イル）メチル〕ピリジニ
ウム・クロリド・塩酸塩（2.0ｇ）の混合物を45
℃で30分間撹拌した。この混合物に−30℃で溶液
Ａを一挙に加え、得られた溶液を−15℃で30分間
撹拌した。反応液に−10℃で水（50ml）と酢酸エ
チル（50ml）を加えた。有機層を分離して、水層
を酢酸エチル（50ml）とテトラヒドロフラン（50
ml）の混液で２回抽出した。裕機層を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をジイソプロピル・エーテルで粉末化
して、７―〔２―（３―チエタニルオキシイミ
ノ）―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニオメ
チル）―３―セフエム―４―カルボキシレート
（シン異性体）（1.2ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1610，1540cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：9.77（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），9.3（2H，ｍ），8.7（1H，ｍ），8.57
（1H，ｓ），8.25（2H，ｍ），7.48（1H，
ｓ），5.92（1H，dd，Ｊ＝５および８Hz），
5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.0―5.83（3H，
ｍ），2.95―3.9（6H，ｍ） 実施例 ２ オキシ塩化燐（1.2ｇ）とジメチルホルムアミ
ド（0.56ｇ）から、通常の方法でビルスマイヤー
試薬を調整した。酢酸エチル（25ml）にビルスマ
イヤー試薬を懸濁して、氷冷下で撹拌しながら２
―（３―チエタニルオキシイミノ）―２―〔２―
（２，２，２―トリフルオロアセトアミド）チア
ゾール―４―イル〕酢酸（シン異性体）（2.5ｇ）
を加え、同温度で30分間撹拌して活性酸溶液をつ
くつた。一方、トリメチルシリルアセトアミド
（6.1ｇ）の酢酸エチル（20ml）溶液中に７―アミ
ノセフアロスポラン酸（2.1ｇ）を溶解した。こ
の溶液中に−20℃で上記の活性酸溶液を加え、−
20℃から−５℃の温度で１時間撹拌した。反応混
合物中に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を
分離して、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留
去して、７―〔２―（３―チエタニルオキシイミ
ノ）―２―｛２―（２，２，２―トリフルオロア
セトアミド）チアゾール―４―イル｝アセトアミ
ド〕―セフアロスポラン酸（シン異性体）（4.0
ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3250，1790，1720，1680，
1658，1580，1525cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.05（3H，ｓ），3.13
―3.90（4H，ｍ），3.67（2H，ｍ），4.87
（2H，ｑ，Ｊ＝12Hz），5.23（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.33（1H，ｔ―ｔ，Ｊ＝８およ
び８Hz），5.88（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
7.60（1H，ｓ），9.80（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ 実施例１および２に準じて、次の化合物を製造
した。 (1) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ
５）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニオメ
チル）―３―セフエム―４―カルボキシレート
（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1620，1530cm^-1 (2) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕セフアロスポラン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジユール）：3250，1760，1730（シヨルダ
ー），1650，1540cm^-1 (3) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―｛２―（２，２，２―トリフルオロアセ
トアミド）チアゾール―４―イル｝アセトアミ
ド〕―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジユール）：3290，1790，1722，1682，
1650，1620，1585，1520cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.1―3.9（4H，ｍ），
3.70（2H，broad ｓ），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz）），5.37（1H，tt，Ｊ＝８および８
Hz），5.93（1H，dd，Ｊ＝５および８Hz），
6.53（1H，ｍ），7.60（1H，ｓ），9.83（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (4) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3400，3250，1770，1650，
1620，1600，1530cm^-1 (5) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1780，1720，
1660，1560cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.75―3.1（4H，ｍ），
3.77（2H，ブロード ｓ），4.47（2H，ｑ，
Ｊ＝14Hz），5.63―5.08（1H，ｍ），5.23
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.88（1H，dd，Ｊ
＝５および８Hz），7.51（1H，ｓ），8.6
（1H，ｓ），9.63（1H，ｓ），9.8（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），12.8（1H，ブロード ｓ） (6) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1620，1540cm^-1 (7) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔１―（２―プロピ
ニル）―iH―テトラゾール―５―イル〕チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体）。 IR（ヌジユール）：3220，1780，1675cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.13―3.90（7H，
ｍ），4.43（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.16―
5.55（4H，ｍ），5.89（1H，dd，Ｊ＝５Hzお
よび８Hz），7.49（1H，ｓ），8.53（1H，
ｓ），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (8) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―ミノチアゾール―４―イル）アセ
トアミド―３―〔１―（２―プロピニル）―
1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸・塩酸塩（ジン
異性体）。 IR（ヌジユール）：3240，2100，1770，1670，
1625cm^-1 (9) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―｛２―（２，２，２―トリフオロアセト
アミド）チアゾール―４―イル｝アセトアミ
ド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）オメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（ジン異性体）。 IR（ヌジユール）：3180，1770，1720，1670cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.06―3.90（4H，
ｍ），3.74（2H，），3.96（3H，ｓ），4.36
（2H，ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.20（1H，ｄ，Ｊ
＝4.0Hz），5.06―5.53（1H，ｍ）5.86（1H，
dd，Ｊ＝4.0および8.0Hz），7.60（1H，ｓ），
9.81（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (10) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）―チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，1770，1650cm^-1 (11) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―｛２―（２，２，２―トリフルオロアセ
トアミド）チアゾール―４―イル｝セトアミ
ド〕―３―（１―アリル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸（ジン異性体）。 IR（ヌジユール）：3160，1770，1710，1660cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.07―3.97（4H，
ｍ），3.70（2H，ｙ），4.40（2H，ｑ，Ｊ＝
14.0Hz），4.80―5.53（6H，ｍ），5.67―6.43
（2H，ｍ），7.61（1H，ｓ），9.81（1H，ｄ，
Ｊ＝8.0Hz） (12) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（１―アリル―1H―テト
ラゾール―５―イル）―チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，1770，1670，1630cm
^-1 (13) ７―〔２―（２―トリフルオロアセトアミ
ドチアゾール）―２―（３チエタニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕―３―メチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3230，1780，1720，1660cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.60（3H，ｓ），3.14
―3.81（6H，ｍ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.34（1H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），5.76
（1H，dd，，Ｊ＝5.0および8.0Hz），7.59
（1H，ｓ），9.74（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (14) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―アセトアミド〕―３―メチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3250，1760，1655cm^-1 (15) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―アセトアミド〕―３―（３―カルバモイル―
１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―
カルボキシレート（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，3180，1775，1670，
1610cm^-1 実施例 ４ メタノール（80ml）中、７―〔２―（３―チエ
タニルオキシイミノ）―２―（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―
カルボキシレート（シン異性体）。（1.1ｇ）と濃
塩酸（0.8ｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。
メタノールを減圧下、留去して、残留物をイソプ
ロピルエーテルで粉末化した。 この固形物を水（50ml）に溶解し、溶液を10％
塩酸でPH2.0に調整した。不溶物を去した。
液を非イオン性吸着樹脂「ダイヤオンHP―20」
（商標；三菱化成工業製造）を用いるカラムクロ
マトグラフイに付し、イソプロピルアルコール10
％水溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を濃
縮して、凍結乾燥し、７―〔２―（３―チエタニ
ルオキシイミノ）―２―（２―アミノチアゾール
―４―イル）―アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニオメチル）―３―セフエム―４―カルボキシ
レート（シン異性体）。（0.45ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1620，1530cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：9.0（2H，ｍ），8.37
―8.82（1H，ｍ），7.88―8.37（2H，ｍ），
7.05（1H，ｓ），5.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.08―5.78（3H，ｍ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），3.05―4.0（6H，ｍ） 実施例 ５ ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）―
２―｛２―（２，２，２―トリフルオロアセトア
ミド）チアゾール―４―イル｝アセトアミド〕フ
フアロスポラン酸（シン異性体）（3.9ｇ）と酢酸
ナトリウム（8.7ｇ）の水（70ml）およびテトラ
ヒドロフラン（15ml）を溶媒とする混液を室温で
21時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でPH2.0に
調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの７：
３混液で抽出した。 有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。
残留物をイソプロピルエーテルで洗浄し、過し
て７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）―
２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセト
アミド〕―セフアロスポラン酸（シン異性体）
（2.4ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3250，1760，1730（シヨルダ
ー），1650，1540cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.05（3H，ｓ），3.07
―3.83（4H，ｍ），3.60（2H，ｓ），4.87
（2H，ｑ，Ｊ＝13Hz），5.20（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.28（1H，tt，Ｊ＝８および８
Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５および８Hz），
6.82（1H，ｓ），9.63（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ 実施例４および５に準じて次の化合物を製造し
た。 (1) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3400，3250，1770，1650，
1620，1600，1530cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.0―3.83（4H，ｍ），
3.60（2H，ブロード ｓ），5.13（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.28（1H，tt，Ｊ＝８および８
Hz），5.85（1H，dd，Ｊ＝５および８Hz），
6.50（1H，ｍ），6.80（1H，ｓ），9.63（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）―チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1620，1540cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.8―3.1（4H，ｍ），
3.78（2H，ブロード ｓ），4.5（2H，ｑ，
Ｊ＝14Hz），5.63―5.1（1H，ｍ），5.25
（1H，ｄ，Ｊ＝5⁺，5.85（1H，dd，Ｊ＝5.8
Hz），7.07（1H，ｓ），9.68（1H，ｓ），9.97
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (3) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―〔１―（２―プロピニ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕―チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸・塩酸
塩（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3240，2100，1770，1670，
1625cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.10―3.90（7H，
ｍ），4.43（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.07―
5.55（4H，ｍ），5.80（1H，dd，Ｊ＝５Hz）
および８Hz），7.07（1H，ｓ），9.84（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） (4) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テ
トラゾール―５―イル）―チオメチル―３―セ
フエム―５―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，1770，1650cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.07―3.78（6H，
ｍ），3.92（3H，ｓ），4.31（2H，ｑ，Ｊ＝
14.0Hz），5.00―5.43（1H，ｍ），5.14（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.76（1H，dd，Ｊ＝5.0お
よび8.0Hz），6.75（1H，ｓ），7.26（2H，ブ
ロード ｓ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (5) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―アリル―1H―テ
トラゾール―５―イル）―チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，1770，1670，1630cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.11―3.78（6H，
ｍ），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝14.0Hz），4.79―
5.47（6H，ｍ），5.65―6.25（1H，ｍ），5.77
（1H，dd，Ｊ＝5.0および8.0Hz），6.74
（1H，ｓ），7.19（2H，ブロード ｓ），
9.55（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (6) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（３―チエタニルオキシイミノ）―
アセトアミド〕―３―メチル―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3250，1760，1655cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.20（3H，ｓ），3.06
―3.81（6H，ｍ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝5.0
Hz），5.26（1H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），5.71
（1H，dd，Ｊ＝5.0および8.0Hz），6.78
（1H，ｓ），7.21（2H，ブロード ｓ），
9.59（1H，ｄ，Ｊ＝8.0） (7) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（３―チエタニルオキシイミノ）―
アセトアミド〕―３―（３―カルバモイル―１
―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，3180，1775，1670，
1610cm^-1 実施例 ７ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（３―チエタニルオキシイミノ）―ア
セトアミド〕―セフアロスポラン酸（シン異性
体）（2.4ｇ）と炭酸水素ナトリウム（0.4ｇ）を
水（15ml）中に懸濁して、室温下で、撹拌しなが
らニコチンアミド（2.85ｇ）とヨウ化ナトリウム
（9.8ｇ）を加え、混合物を80℃で50分間撹拌し
た。得られた溶液を冷却して酢酸エチルで洗浄し
た。水層を10％塩酸でPH1.0に調整し、不溶物を
去した。液を酢酸エチルで洗浄して、炭酸カ
ルシウム飽和水溶液でPH4.0に調整した。この溶
液を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP―
20」を用いるカラムクロマトグラフイに付し、次
いでイソプロピルアルコールの10％水溶液で溶出
した。目的化合物を含む画分を濃縮し、凍結乾燥
して７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）ア
セトアミド〕―３―（３―カルバモイル―１―ピ
リジニオメチル）―３―セフエム―４―カルボキ
シレート（シン異性体）（0.2ｇ）を得た。 IR（ヌジユール）：3300，3180，1775，1670，
1610cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.00―3.61（6H，
ｍ），5.09（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.19
（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），5.64（2H，ｍ），
5.70（1H，ｄ―ｄ，Ｊ＝5.0Hz8.0Hz），6.74
（1H，ｓ），7.20（2H，br―ｓ），7.94―
8.38（2H，ｍ），8.88（1H，ｍ），9.52（1H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz），9.64（1H，ｍ） 実施例 ８ 実施例７に準じて、次の化合物を製造した。 (1) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニオメ
チル）―３―セフエム―４―カルボキシレート
（シン異性体）（1.2ｇ） IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1610，1540cm^-1 (2) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―ピリジニオメチ
ル）―３―セフエム―４―カルボキシレート
（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1620，1530cm^-1 (3) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―（１，３，４―チア
ジアゾール―２―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1780，1720，
1660，1560cm^-1 (4) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸・塩酸塩（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3100―3400，1770，1660，
1620，1540cm^-1 (5) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―〔１―（２―プロピニ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジユール）：3220，1780，1675cm^-1 (6) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―〔１―（２―プロピニ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸・塩酸塩
（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3240，2100，1770，1670，
1625cm^-1 (7) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―｛２―（２，２，２―トリフルオロアセ
トアミド）チアゾール―４―イル｝アセトアミ
ド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3180，1770，1720，1670cm
^-1 (8) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―メチル―1H―テ
トラゾール―５―イル）―チオメチル―３―セ
フエム―４―ルボン酸（シン異性体）。 (9) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―｛２―（２，２，２―トリフルオロアセ
トアミド）チアゾール―４―イル｝アセトアミ
ド〕―３―（１―アリル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3160，1770，1710，1660cm
^-1 (10) ７―〔２―（３―チエタニルオキシイミノ）
―２―（２―アミノチアゾールル―４―イル）
アセトアミド〕―３―（１―アリル―1H―テ
トラゾール―５―イル）―チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジユール）：3300，1770，1670，1630cm
^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
   基；R²はチエタニル基：R³はカルボキシまたは
   保護されたカルボキシ基；R⁴は水素、低級アル
   キルまたは式：―CH₂R^4a（式中、R^4aはアシルオ
   キシ、置換基として低級アルキル、低級アルケニ
   ルもしくは低級アルキニルを有していてもよいチ
   アジアゾリルチオもしくはテトラゾリルチオ、ま
   たはカルバモイルを有していてもよいピリジニオ
   を意味する）で示される基をそれぞれ意味し、た
   だしR^4aがカルバモイルを有していてもよいピリ
   ジニオであるときにはR³はCOO^-である］で示さ
   れる化合物ならびに医薬として許容されるその酸
   付加塩。