JPS6337114B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式 （式中、R¹は１，２，３―チアジアゾリル基、
１，３，５―チアジアゾリル基またはイソチアジ
アゾール―４―イル基、R²は水素または低級ア
ルキル基、R³はカルボキシ基または保護された
カルボキシ基、R⁴は低級アルカノイルオキシ基、
チアジアゾリルチオ基または置換基として低級ア
ルキル基もしくはジ（低級）アルキルアミノ（低
級）アルキル基を有していてもよいテトラゾリル
チオ基をそれぞれ意味する） で示される３，７―ジ置換―３―セフエム―４―
カルボン誘導体、その塩類およびそれらの製造方
法に関するものである。 この発明の目的化合物（）は新規化合物であ
り、例えば下記に示す方法１および２により製造
することができる。 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は前と同じ意
味、R²′は水素、低級アルキル基またはヒドロキ
シ保護基R³′は保護されたカルボキシ基をそれぞ
れ意味する） 原料化合物のうち、原料化合物（）は新規化
合物であり、例えば下記に示す製造法１および２
により製造することができる。 （式中、R¹は前と同じ意味、R²′は低級アルキ
ル基、R²はヒドロキシ保護基、R⁵′はアミノ保
護基、Ｚは保護されたカルボキシ基をそれぞれ意
味する） また原料化合物（）も新規化合物であり、例
えば前記の方法１により製造することができる。 この発明の目的化合物（）および（ａ）、
原料化合物（）、（ａ）―（ｄ）および
（）、および化合物（）′、（）、（）、（
）、
（）および（XI）は、シン異性体を意味する。 この発明の目的化合物（）の塩類としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩基と
の塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
等のトリアルキルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′―ジ
ベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミ
ン塩等の有機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
りん酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との
塩等が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 なお、この明細書では、別に定めない限り“低
級”なる語句は、炭素数１〜６を意味するものと
する。 低級アルキル基としては、炭素原子１〜６個を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を含
み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等が挙げられる。 保護されたカルボキシ基としては、エステル化
されたカルボキシ基が挙げられ、ここでエステル
としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、１―シクロプロ
ピルエチルエステル等のアルキルエステル、アセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、２―アセトキシエ
チルエステル、２―プロピオニルオキシエチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル等のアルカノイル
オキシアルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、エタンスルホニルエチルエステル等のアルカ
ンスルホニルアルキルエステル、２―ヨードエチ
ルエステル、２，２，２―トリクロロエチルエス
テル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロア
ルキルエステル等の１個以上の適当な置換基を有
するアルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等のアルケニルエステル、エチニルエス
テル、プロピニルエステル等のアルキニルエステ
ル、ベンジルエステル、４―メトキシベンジルエ
ステル、４―ニトロベンジルエステル、フエネチ
ルエステル、トリチルエステル、ジフエニルメチ
ルエステル、ジフエニルエチルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４―
ジメトキシベンジルエステル、４―ヒドロキシ―
３，５―ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１
個以上の適当な置換基を有していてもよいアラル
キルエステル、好ましくはモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニルアルキルエステル、フエニル
エステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニ
ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル等が挙げ
られる。 上記の保護されたカルボキシ基の好ましい例と
しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、１―シクロプロ
ピルエトキシカルボニル等の低級アルコキシカル
ボニル基、ジフエニルメトキシカルボニル、ジフ
エニルエトキシカルボニル等のジフエニル低級ア
ルコキシカルボニル基が挙げられる。 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基として
は、アシル基が挙げられ、例えばそのアミノ部分
が保護されていてもよいカルバモイル基、脂肪族
アシル基、芳香環または複素環を含むアシル基が
挙げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニ
ル、ピバロイル等のアルカノイル基、好ましくは
低級アルカノイル基、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第
３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等のアルコキシカルボニル基、好まし
くは低級アルコキシカルボニル基、メシル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等のア
レーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等
のアロイル基、フエニルアセチル、フエニルプロ
ピオニル等のアラルカノイル基、ベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル等のア
ラルコキシカルボニル基等が挙げられ、これらの
アシル基は、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含
むハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ
基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等のアルキル基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ等のアルコキシ基、ビ
ニル、アリル等のアルケニル基、フエニル、トリ
ル等のアリール基等の適当な置換基を１個以上有
していてもよい。これらの置換基を有するアシル
の好ましい例としては、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロ
アセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロ低級アルカノイル基等が挙げられる。 低級アルカノイルオキシ基における低級アルカ
ノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。 チアジアゾリルチオ基におけるチアジアゾリル
基としては、例えば１，２，４―チアジアゾリ
ル、１，３，４―チアジアゾリル、１，２，５―
チアジアゾリル等が挙げられる。 テトラゾリルチオ基におけるテトラゾリル基と
しては、例えば1H―テトラゾリル、2H―テトラ
ゾリル等が挙げられ、このテトラゾリルチオ基
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基、ジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、
ジエチルアミノブチル等のジ（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル基等を置換基を有していて
もよい。 次にこの発明の目的化合物の製造法について説
明する。 方法 １ この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、化合物（）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩類を作用させ、得られる化合
物がそのヒドロキシイミノ基のヒドロキシ基に保
護基を有する場合には次いでこれを該保護基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては例えばイソシアネート、化合物（）と
アルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物との反
応により生成するシツフの塩基（イミノ型ももし
くはそのエナミン型の異性体）型誘導体、化合物
（）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化合物
との反応により生成するシリル誘導体または化合
物（）と３塩化燐、オキシ塩化りん、塩化チオ
ニル、ホスゲン等との反応により生成する誘導体
等のアミド化反応において慣用されるものはすべ
て包含される。また化合物（）の塩類として
は、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸
塩等の無機酸との塩等の酸付加塩、またはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。 また化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体としては例えば酸ハライド、酸無水物、
活性アミド、活性エステル等が挙げられるが、さ
らに詳細には酸クロリド、酸アジド、ジアルキル
りん酸混合酸無水物、フエニルりん酸混合酸無水
物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、ジベンジル
りん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん酸混合酸無
水物等の置換りん酸混合酸無水物、ジアルキル亜
りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、チオ
硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、アルキル
炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば
ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２―
エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水
物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合
酸無水物、対称形酸無水形等の酸無水物、イミダ
ゾール、４―置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸ア
ミド、ジアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチル［（CH₃）₂N⁺＝
CH―］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ―ニトロフエニルエステル、２，
４―ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエ
ニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニル
エステル、フエニルチオエステル、ｐ―ニトロフ
エニルチオエステル、ｐ―クレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８―キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ―
ジメチルヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―
２―（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシ
ンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―ヒ
ドロキシ―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル等とのエステル等のエステル類等が挙げられ、
これらは使用する化合物（）の種類に応じて適
宜選択される。 化合物（）の塩類としては、前記したような
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の無機塩
基との塩、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機
塩基との塩基が挙げられる。 この化合物（）と化合物（）との反応は通
常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、ピリジンまたはその他の反応に悪
影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒中で行な
われ、これらのうち、親水性の溶媒は水と混合し
て使用することもできる。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ，N′―カ
ルボニルビス（―メチルイミダゾール）、ペンタ
メチレンケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジ
フエニルケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ア
ルコキシアセチレン、１―アルコキシ―１―クロ
ロエチレン、１―（４―クロロベンゼンスルホニ
ルオキシ）―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾ
ール、亜りん酸トリアルキルエステル、ポリりん
酸エチルエステル、ポリリん酸イソプロピルエス
テル、オキシ塩化りん、３塩化りん、塩化チオニ
ル、オキサリルクロリド、トリフエニルホスフイ
ン、Ｎ―エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ―
エチル―５―フエニルイソキサゾリウム―3′―ス
ルホナート、ジメチルホルムアミドおよび塩化チ
オニルから製造される（クロロメチレン）ジメチ
ルアンモニウムクロリド、ジメチルホルムアミド
およびオキシ塩化りんから製造される化合物等の
ビルスマイヤー（Vilsmeier）試薬等の縮合剤の
存在下に行なうのが有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ，Ｎ―ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ
―ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ―ア
ルキルモルホリン等の有機もしくは無機の塩基の
存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述の縮
合剤のうち、液体のものは溶媒を兼ねて使用でき
る。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないしは室温で行なわれることが多い。 この反応においては、原料化合物（）として
R²′がヒドロキシ保護基である化合物を用いた場
合でも、該ヒドロキシ保護基の種類、反応条件等
によりR²が水素である目的化合物（）が得ら
れる場合がある。 この反応により得られる化合物が、そのヒドロ
キシイミノ基のヒドロキシ基に保護基を有する場
合には、該保護基は例えば加水分解のような慣用
される方法で脱離される。 この保護基の脱離反応は通常、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いる方法
または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の
無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリウム
エトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリア
ルキルアミン、トリエタノールアミンン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ―ジメチルベンジル
アミン、Ｎ―メチルモルホリン、ピリジン等の有
機塩基等の塩基を用いる方法が挙げられる。保護
基の脱離反応にはその他、シリカゲル、塩基性ま
たは酸性アルミナもしくはイオン交換樹脂、チオ
尿素、トリフルオロ酢酸／アニソール、銅／ジメ
チルホルムアミド、亜鉛／ジメチルホルムアミ
ド、亜鉛／酢酸、亜鉛／義酸、トリフルオロ酢
酸／亜鉛等も使用し得る。この脱離反応は水また
は親水性溶媒もしくはそれらの混合溶媒中で行な
われることが多い。反応温度は特に限定されない
が、通常室温ないし冷却下に行なわれることが多
い。 上記の保護基の脱離反応において、保護された
カルボキシ基が、遊離のカルボキシ基に転じた化
合物が得られることもあるが、この場合もこの発
明の範囲に包含される。 この方法において化合物（）のいわゆる活性
化段階または化合物（）との反応（すなわちア
シル化反応）において反応条件等により化合物
（）のシンまたはアンチ異性体の異性化が部分
的にまたはほぼ完全におこる場合がある。この異
性化は一般により安定なアンチ異性体へと向う傾
向が強い。従つて、目的化合物（）のシン異性
体を選択的に、かつ高収率で得るためには、適当
な条件を選択するのが好ましい。例えばビルマイ
ヤー試薬等の縮合剤の存在下かつ中性付近の条件
で原料化合物（）と原料化合物（）のシン異
性体とを反応させれば、目的化合物（）のシン
異性体を選択的にかつ高収率で得ることができ
る。 方法 ２ 目的化合物（ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類をカルボキシ保護基の脱離
反応に付すことにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前記化合物
（）の塩類として例示した酸付加塩が挙げられ
る。 この脱離反応は、例えば加水分解、還元等のカ
ルボキシ保護基の脱離方法として慣用されるすべ
ての方法が適用される。 カルボキシ保護基がエステルの場合、加水分解
による脱離を行なうことができる。加水分解反応
は、塩基もしくは酸の存在下で行なうのが好まし
い。塩基として例えば、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土類金属またはそれらの水酸化物、炭酸
塩もしくは炭酸水素塩のような無機塩基、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキル
アミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンのようなＮ，
Ｎ―ジアルキルアニリン、ピリジン等の有機塩基
が挙げられる。酸としてはぎ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、プロピオン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸等の有機酸および塩酸、臭化水素酸、硫酸等の
無機酸が挙げられる。酸による加水分解はアニソ
ールの存在下に行なつてもよく、また無溶媒下、
水、有機溶媒もしくはこれらの混合溶媒等の溶媒
の存在下のいずれにおいても行うことができる。 還元は、例えば２―ヨードエチルエステル、
２，２，２―トリクロロエチルエステル等の保護
基を脱離するのに適用できる。この発明の脱離反
応に適用される還元方法として例えば亜鉛、亜鉛
アマルガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸ク
ロム等のクロム塩化合物と酢酸、プロピオン酸、
塩酸等の有機もしくは無機酸とを併用する還元方
法が挙げられる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、カ
ルボキシ保護基の種類および脱離方法の種類によ
り適宜選択される。 原料化合物（）の製造方法については実施例
の「原料化合物の製造」において詳細に説明す
る。 この発明において、目的化合物（）が、４位
に遊離のカルボキシ基を有する等の場合の様に遊
離のカルボキシ基等を分子中に有する状態で得ら
れる場合には、必要に応じて常法により前記した
様な塩類に導いてもよい。 この発明の目的化合物（）およびその塩類
は、すべて新規化合物であり、高い抗菌力を有し
ており、医薬として有用である。 次にこの発明の目的化合物（）のうち下記の
試験化合物の試験管内抗菌作用のデータを示す。 試験化合物 (1) ７―［２―メトキシイミノ―２―（１，２，
３―チアジアゾール―４―イル）アセトアミ
ド］―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体） (2) ７―［２―ヒドロキシイミノ―２―（１，
２，５―チアジアゾール―３―イル）アセトア
ミド］―３―（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチル―33―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体） (3) ７―［２―ヒドロキシイミノ―２―（イソチ
アゾール―４―イル）アセトアミド］―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体） 試験方法 試験は寒天平板希釈法（接種菌量：10⁸個／ml）
で行い、各試験菌の増殖が起こらなくなる最小発
育阻止濃度（MIC）を観察し、記録した。

【表】 この発明の目的化合物（）を医薬として用い
る場合は、医薬上許容される塩の形で使用しても
よい。 この発明の目的化合物（）およびその医薬上
許容される塩は、その有効かつ非毒性量を含有す
る組成物の形で投与される。投与量は患者の年
令、疾病の種類、目的化合物（）の種類等によ
り異なるが、一般に１日の投与量としては約１〜
3000mgもしくはそれ以上を投与することができ
る。この組成物は医薬の製剤において慣用されて
いる無機もしくは有機のあるいは固体または液体
の製剤用担体とともに、経口または非経口投与に
適した剤形で使用される。この場合の経口剤とし
ては、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤等の
固体製剤あるいはシロツプ剤等の液剤が挙げら
れ、非経口剤としては注射剤、坐剤等が挙げられ
る。これら各種の製剤は当業界周知の方法で製造
することができる。 次にこの発明を実施例により説明する。 実施例 １ (a) 原料化合物の製造 (1) ２―メトキシイミノアセト酢酸のエチルエス
テル（シン及びアンチ異性体の混合物）226.6
ｇおよびアセトヒドラジド78.5ｇをエタノール
500mlに溶解した溶液を室温で1.5時間撹拌す
る。析出物を濾取し、エタノール及びジエチル
エーテルで洗浄後乾燥すると、２―メトキシイ
ミノ―３―アセチルヒドラゾノ酪酸のエチルエ
ステル（シン及びアンチ異性体の混合物）
155.7ｇを得る。mp190〜191.5℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3150，1725，
1660，1600，1585cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：9.82（1H，
ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），3.97（3H，
ｓ），2.20（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ），1.35
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (2) ２―メトキシイミノ―３―アセチルヒドラゾ
ノ酪酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性
体の混合物）22.9ｇ及び塩化チオニル51ｇの混
合物を撹拌下に45℃の湯浴上で10分間加温す
る。得られた反応混液に酢酸エチル200mlを加
え、これを氷水300mlに注入する。酢酸エチル
層を分取した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで活
性炭処理し、溶媒を留去して、黒色油状物を得
る。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼンで溶出すると、まず最初
に２―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チ
アジアゾール―４―イル）酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体）２ｇを得る。mp77〜79℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1720，1595cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：8.92（1H，
ｓ），4.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.06（3H，
ｓ），1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） さらに続く分画より油状の２―メトキシイミ
ノ―２―（１，２，３―チアジアゾール―４―
イル）酢酸のエチルエステル（アンチ異性体）
6.4ｇを得る。 IRスペクトル（液膜）：1730，1590cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：9.38（1H，
ｓ），4.47（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.20（3H，
ｓ），1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (3) ２―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チ
アジアゾール―４―イル）酢酸のエチルエステ
ル（シン異性体）1.2ｇをメタノール10mlに溶
解した溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液6.7
mlを加えた後室温で1.5時間撹拌する。得られ
た反応混合物からメタノールを留去する。残渣
に水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄し、
10％塩酸でPH１に調整し、次いで酢酸エチルで
抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すると、プリズム晶の２―メトキシイミノ―
２―（１，２，３―チアジアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）0.7ｇを得る。mp110
〜113℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2750―2150，
1730，1595cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.47
（1H，ｓ），4.01（3H，ｓ） (b) 目的化合物の製造 ２―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チア
ジアゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）0.6
ｇ及び７―アミノ―３―（１，３，４―チアジア
ゾール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.1ｇを実施例５及び６と同様に
処理すると、７―［２―メトキシイミノ―２―
（１，２，３―チアジアゾール―４―イル）アセ
トアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール
―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）0.7ｇを得る。mp90〜98
℃（分解）。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，1780，
1725，1680，1530cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.82
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.51（1H，ｓ），9.37
（1H，ｓ），5.88（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.44（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），3.99（3H，ｓ），3.72（2H，ABq，
Ｊ＝17Hz） 実施例 ２ (a) 原料化合物の製造 (1) ナトリウム1.01ｇを無水メタノール10mlに溶
解した溶液を氷冷撹拌下に、２―（イソチアゾ
ール―４―イル）酢酸のメチルエステル6.30ｇ
及び亜硝酸イソペンチル10.6ｇを無水メタノー
ル63mlに溶解した溶液に15分間を要して滴下し
た後、同温度で30分間、次いで室温で３時間撹
拌する。得られた反応液を濃縮し、その残渣を
酢酸エチル50ml及び水50mlの混液に注入した
後、水層を分取する。酢酸エチル層を1N水酸
化ナトリウム水溶液で２度（20ml及び10ml）抽
出する。抽出液と先に分取した水層を合し、10
％塩酸でPH１に調節した後酢酸エチルで２度
（70ml及び50ml）抽出する。抽出液を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧下に溶媒を留去すると、２―ヒドロキシ
イミノ―２―（イソチアゾール―４―イル）酢
酸のメチルエステル（アンチ異性体）4.55ｇを
得る。mp10〜112℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3230，1730cm^-1 (2) ２―ヒドロキシイミノ―２―（イソチアゾー
ル―４―イル）酢酸のメチルエステル（アンチ
異性体）3.41ｇ、36％ホルムアルデヒド水溶液
24ml、濃塩酸12ml及び水24mlの混液を90〜100
℃で７時間撹拌する。得られた反応液を冷所に
一夜放置すると、結晶が析出する。結晶を濾取
し、少量の氷水で洗浄した後乾燥すると、２―
（イソチアゾール―４―イル）グリオキシル酸
2.09ｇを得る。さらに母液を酢酸エチルで抽出
して同一化合物0.34ｇを得る。mp145〜148℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1720，1675cm^-1 (3) ２―（イソチアゾール―４―イル）グリオキ
シル酸240mg、水酸化マグネシウム290mg及び塩
酸ヒドロキシルアミン140mgをエタノール２ml
及び水10mlの混液に懸濁した液を室温で２時間
撹拌した後、さらに室温で一夜放置する。混液
からエタノールを留去し、その残渣に酢酸エチ
ルを加えた後、10％塩酸でPH１に調整する。酢
酸エチル層を水洗した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去すると、２―ヒド
ロキシイミノ―２―（イソチアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）0.20ｇを得る。mp159
〜161℃（分解）。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，3200，
1690cm^-1 (4) ２―ヒドロキシイミノ―２―（イソチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体）1.50ｇを、
乾燥塩化メチレン40mlに懸濁した液に塩化ジク
ロロアセチル3.58ｇを氷冷撹拌下に加えた後同
温度で２時間撹拌する。得られた反応液を、濃
縮して体積を10mlにする。残渣に石油エーテル
50mlを加え、ドライアイス―アセトン浴で冷却
する。析出物を濾取し、石油エーテルで洗浄す
ると、２―ジクロロアセトキシイミノ―２―
（イソチアゾール―４―イル）酢酸（シン異性
体）1.20ｇを得る。 (b) 目的化合物の製造 塩化チオニル770mgをジメチルホルムアミド330
mgに加えた後、40℃で30分間撹拌する。混液を濃
縮乾固し、残渣を塩化メチレン40mlに懸濁する。
これに２―ジクロロアセトキシイミノ―２―（イ
ソチアゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）
1.20ｇを−10〜−15℃で加えた後同温度で30分間
撹拌する。一方、７―アミノ―３―（１―メチル
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸1.32ｇ及びビス
（トリメチルシリル）アセトアミド3.2ｇを乾燥塩
化メチレン40mlに懸濁した液を室温で30分間撹拌
して澄明な溶液を得る。この溶液を先に得られた
塩化メチレン溶液に−40℃で一時に加えた後、−
40〜−20℃で１時間、次いで０〜５℃で１時間撹
拌する。得られた反応液を濃縮し、次いで７―
［２―ジクロロアセトキシイミノ―２―（イソチ
アゾール―４―イル）アセトアミド］―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）を含有する残渣に酢酸エチル100ml及び５
％塩酸50mlを加える。酢酸エチル層を分取し、水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と、７―［２―ヒドロキシイミノ―２―（イソチ
アゾール―４―イル）アセトアミド］―３―（―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体）860mgを得る。この化合物をアセトン20mlに
溶解し、溶液を活性炭を用いてカラムクロマトグ
ラフイーに付し、アセトンで溶出する。溶出液か
らアセトンを留去し、残渣をジエチルエーテル中
で粉末化すると、純粋な目的化合物400mgを得る。
mp113〜116℃（分解）。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，1790，
1700，1660cm^-1 NMRスペクトル（d₆―アセトン＋D₂O，δ）：
9.16（1H，ｓ），8.78（1H，ｓ），6.00（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.43（2H，ｓ），4.00（3H，ｓ），3.80（2H，
ｓ） 実施例 ３ (a) 原料化合物の製造 (1) 水15.8ml及びジオキサン158mlの混液に２―
（１，２，５チアジアゾール―３―イル）酢酸
のメチルエステル25.0ｇ及び二酸化セレン52.6
ｇを加えた液を120℃で45時間撹拌し、析出物
を濾去する。濾液を減圧下に濃縮すると、粗製
の２―（１，２，５―チアジアゾール―３―イ
ル）グリオキシル酸のメチルエステルを得る。
この化合物にメタノール500ml及び2N水酸化ナ
トリウム水溶液99mlを加えた後2.5時間撹拌す
る。混液からメタノールを留去した後、酢酸エ
チル及び濃塩酸を加え酸性化し、次いで酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を洗浄後乾燥して濃縮
する。残渣14.5ｇをエタノール920ml及び1N水
酸化カリウム水溶液92mlの混液に加えた後30分
間撹拌する。析出物を濾取しエタノールで洗浄
すると、２―（１，２，５―チアジアゾール―
３―イル）グリオキシル酸のカリウム塩を得
る。この化合物を濃塩酸10ml、水30ml及び酢酸
エチル100mlの混液に加え、次いで酢酸エチル
で抽出する。水層を塩析の後、再び酢酸エチル
で抽出する。両抽出液を合した後、不溶物を濾
去する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮すると、２―（１，２，５―チアジアゾール
―３―イル）グリオキシル酸12ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1700cm^-1 NMRスペクトル（D₂O＋KOH，δ）：8.7
（1H，ｓ） (2) ２―（１，２，５―チアジアゾール―３―イ
ル）グリオキシル酸7.4ｇ及び塩酸ヒドロキシ
ルアミン3.1ｇを水酸化マグネシウム4.7ｇの存
在下に実施例２(a)(3)と同様に処理すると、２―
ヒドロキシイミノ―２―（１，２，５―チアジ
アゾール―３―イル）酢酸（シン異性体）7.5
ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1700cm^-1 NMRスペクトル（ｄ―アセトン，δ）：9.08
（1H，ｓ） (3) ２―ヒドロキシイミノ―２―（１，２，５―
チアジアゾール―３―イル）酢酸（シン異性
体）4.8ｇ及び塩化ジクロロアセチル9.2ｇを実
施例２(a)(4)と同様に処理すると、結晶の２―ジ
クロロアセトキシイミノ―２―（１，２，５―
チアジアゾール―３―イル）酢酸（シン異性
体）3.7ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1780，1755cm^-1 (b) 目的化合物の製造 ２―ジクロロアセトキシイミノ―２―（１，
２，５―チアジアゾール―３―）酢酸（シン異性
体）3.7ｇを乾燥塩化メチレン100mlに懸濁した液
に５塩化りん2.5ｇを氷冷撹拌下に加えた後、室
温で１時間撹拌する。混液を濃縮した後、ベンゼ
ンを加え次いで留去する（この操作を２度繰り返
す）。残渣を乾燥塩化メチレンに溶解し、この溶
液を、７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸3.9ｇ及びビス（トリメチル
シリル）アセトアミド12mlを乾燥塩化メチレン
200mlに溶解した溶液に氷冷撹拌下に滴下し、同
温度で１時間、次いで室温で１時間撹拌する。混
液から塩化メチレンを留去し、残渣に酢酸エチル
及び水を加える。不溶物を濾去し、濾液から酢酸
エチル層を分取した後、これを水で３度及び飽和
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、残渣
4.5ｇを得る。７―［２―ジクロロアセトキシイ
ミノ―２―（１，２，５―チアジアゾール―３―
イル）アセトアミド］―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸（シン異性体）を含有す
るこの残渣を水及びアセトンの混液に溶解し、室
温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液をシ
リカゲル５ｇを用いてカラムクロマトグラフイー
に付す。溶出液を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び
ジエチルエーテルの混液から再沈殿させ、析出物
を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
すると粉末３ｇを得る。粉末を蒸留アセトンに溶
解し、この溶液をカラム中の活性炭３ｇで処理し
たのち濃縮する。残渣をアセトン及びジエチルエ
ーテルの混液から再沈殿させる。析出物を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥する
と、７―［２―ヒドロキシイミノ―２―（１，
２，５―チアジアゾール―３―イル）アセトアミ
ド］―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸（シン異性体）2.5ｇを得る。mp155〜160
℃（分解）。 NMRスペクトル（d₆―アセトン＋D₂O，δ）：
9.00（1H，ｓ），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝４，５
Hz），5.07（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），4.43（2H，
ｓ），4.03（3H，ｓ），3.87（2H，ｓ） 実施例 ４ (a) 原料化合物の製造 (1) ２―（１，２，５―チアジアゾール―３―イ
ル）酢酸のエチルエステル9.5ｇ及び亜硝酸イ
ソペンチル10mlを無水エタノール100mlに溶解
した溶液に、ナトリウム1.3ｇ及び無水エタノ
ール50mlから製造されたナトリウムエトキシド
溶液を０〜５℃で滴下し、同温度で30分間さら
に室温で１時間撹拌する。混液から30℃で減圧
下にエタノールを留去し、残渣に水200mlを加
えた後、ベンゼン100mlで２回洗浄する。水層
を濃塩酸でPH1.5とし、酢酸エチル50mlで３回
抽出する。抽出液を合し、食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下に溶媒を
留去すると、結晶の２―ヒドロキシイミノ―２
―（１，２，５―チアジアゾール―３―イル）
酢酸のエチルエステル（シン及びアンチ異性体
の混合物）10.5ｇを得る。さらに結晶を酢酸エ
チルから再結晶すると、純粋の結晶を得る。
mp60〜66℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3150，1710cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.27
（1H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），1.30
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） (2) ２―ヒドロキシイミノ―２―（１，２，５―
チアジアゾール―３―イル）酢酸のエチルエス
テル（シン及びアンチ異性体の混合物）6.0ｇ、
36％ホルムアルデヒド水溶液40ml、濃塩酸20ml
及び水40mlの混液を実施例２(a)(2)と同様に処理
すると、結晶の２―（１，２，５―チアジアゾ
ール―３―イル）グリオキシル酸1.6ｇを得る。
mp130〜133℃。 (3) (i) 塩酸Ｏ―メチルヒドロキシアミン0.95ｇ
を乾燥メタノール10mlに溶解した溶液にフエ
ノールフタレイン指示薬３滴を加える。次い
で、溶液が赤紫色に変わるまでナトリウムメ
トキシドの1Nメタノール溶液11mlを室温で
撹拌下に滴下する。さらに溶液が無色に変わ
るまで塩酸Ｏ―メチルヒドロキシルアミンを
少量づつ加え、室温で30分撹拌する。析出す
る塩化ナトリウムを濾去した後、２―（１，
２，５―チアジアゾール―３―イル）グリオ
キシル酸1.5ｇを濾液に加え、室温で50分間
撹拌する。混液から低温でメタノールを留去
し、残渣に水を加えた後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH7.5に調整し、次いでジエチル
エーテルで洗浄する。水層を10％塩酸でPH
1.5に調整した後塩析し、ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、低温でジエチルエーテルを留去すると、
２―メトキシイミノ―２―（１，２，５―チ
アジアゾール―３―イル）酢酸（シン及びア
ンチ異性体の混合物）1.5ｇを得る。 (ii) (i)で得られた化合物をジエチルエーテル15
mlに溶解した後、この溶液にジアゾメタンを
ジエチルエーテルに溶解した溶液を混液が黄
色になるまで氷冷下に徐々に加える。次いで
酢酸をすぐに加えた後、炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジエチル
エーテルを留去し、油状残渣を得る。油状残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、ベンゼンで溶出する。まずシン異性体
を含有する溶出液を得、これを合した後濃縮
すると、油状の２―メトキシイミノ―２―
（１，２，５―チアジアゾール―３―イル）
酢酸のメチルエステル（シン異性体）0.9ｇ
を得る。 IRスペクトル（液膜）：1740，1590cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃，δ）：8.92（1H，
ｓ），4.09（3H，ｓ），3.96（3H，ｓ） (ii) ２―メトキシイミノ―２―（１，２，５―
チアジアゾール―３―イル）酢酸のメチルエ
ステル（シン異性体）0.9ｇをメタノール10
mlに溶解した溶液に1N水酸化ナトリウム水
溶液5.4mlを、室温で撹拌下に加えた後、室
温で時間撹拌する。メタノールを留去し、残
渣に水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄
する。水層を10％塩酸でPH1.5に調整し、塩
析した後ジエチルエーテルで抽出する。抽出
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥しジエチルエー
テルを留去する。残渣にベンゼンを加え、次
いで留去すると、結晶の２―メトキシイミノ
―２―（１，２，５―チアジアゾール―３―
イル）酢酸（シン異性体）0.67ｇを得る。
mp99〜100℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2650―2150，
1735，1690，1600cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.15
（1H，ｓ），4.05（3H，ｓ） (b) 目的化合物の製造 ２―メトキシイミノ―２―（１，２，５チアジ
アゾール―３―イル）酢酸（シン異性体）0.6ｇ
及び７―アミノ―３―（１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸1.16ｇを実施例５及び６と同様に処
理すると、７―［２―メトキシイミノ―２―
（１，２，５―チアジアゾール―３―イル）アセ
トアミド］―３―（１，３，４―チアジアゾール
―２―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体）1.10ｇを得る。mp111〜
120℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1770，
1725，1670，1620，1550cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.77
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.58（1H，ｓ），9.13
（1H，ｓ），5.85（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.43（2H，ABq，
Ｊ＝13Hz），4.02（3H，ｓ），3.68（2H，broad
ｓ） 実施例 ５ ジメチルホルムアミド0.34ｇを乾燥酢酸エチル
１mlに加え、次いでオキシ塩化りん0.72ｇを10℃
以下で加えた後、−５℃で撹拌すると固化する。
これに乾燥酢酸エチル10mlを加え、次いで２―メ
トキシイミノ―２―（１，２，３―チアジアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体）0.8ｇを０℃
で加えた後、得られた混液を同温度で30分間撹拌
する。一方、７―アミノ―セフアロスポラン酸
1.28ｇを乾燥酢酸エチル30mlに懸濁した液に、ト
リメチルシリルアセトアミド4.9ｇを加え、40℃
で１時間撹拌すると、澄明な溶液を得る。この溶
液に先に得られた酢酸エチル溶液を−20℃で滴下
し、次いで同温度で１時間撹拌する。反応液に水
20mlを加え、十分に振とうする。酢酸エチル層を
分取し、水洗後、酢酸エチル溶液に水30mlを加え
る。混液を炭酸水素ナトリウムでPH7.5調整し、
酢酸エチルで洗浄する。水層に酢酸エチル50mlを
加えた後、撹拌下に希塩酸でPH２に調整する。酢
酸エチル層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭
処理をする。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエ
チルエーテルで粉末化すると、淡黄色粉末の７―
［２―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チア
ジアゾール―４―イル）アセトアミド］セフアロ
スポラン酸（シン異性体）1.2ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1790，
1735，1680cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.83
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.40（1H，ｓ），5.86
（1H，dd.J＝５，８Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.83（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），3.97
（3H，ｓ），3.55（2H，broad ｓ），2.00（3H，
ｓ） 実施例 ６ ジメチルホルムアミド0.34ｇを乾燥酢酸エチル
１mlに加え、次いでこれに10℃以下でオキシ塩化
りん0.72ｇを加えた後、−５℃で撹拌すると固化
する。これに乾燥酢酸エチル10mlを加え次いで２
―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チアジア
ゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）0.8ｇを
０℃で加えた後、同温度で30分間撹拌する。一
方、７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸1.54ｇを乾燥酢酸エチル30mlに
懸濁した液に、トリメチルシリルアセトアミド
4.9ｇを加え、40℃で１時間撹拌すると、澄明の
溶液を得る。この溶液に先に得られた酢酸エチル
溶液を−20℃で滴下した後、同温度で１時間撹拌
する。反応混液を実施例５と同様にして後処理す
ると、淡黄色粉末の７―［２―メトキシイミノ―
２―（１，２，３―チアジアゾール―４―イル）
アセトアミド］―３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体）0.9ｇを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300，1780，
1730，1680，1630cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.89
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.40（1H，ｓ），5.88
（1H，dd，Ｊ＝５，８Hz），5.20（（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.33（2H，broad ｓ），4.01（3H，
ｓ），3.93（3H，ｓ），3.73（2H，broad ｓ） 実施例 ７ ２―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チア
ジアゾール―４―イル）酢酸（シン異性体）350
mg及び７―アミノ―３―［１―（２―ジメチルア
ミノエチル）―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸600
mgを実施例５及び６と同様に処理すると、７―
［２―メトキシイミノ―２―（１，２，３―チア
ジアゾール―４―イル）アセトアミド］―３―
［１―（２―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体）230mgを得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1775，1670，
1605cm^-1 NMRスペクトル（d₆―DMSO，δ）：9.85
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），9.43（1H，ｓ），5.83
（1H，dd.J＝５，８Hz），5.15（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.37（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），4.30（2H，
broad ｓ），3.98（3H，ｓ），3.65（2H，
broad ｓ），3.05（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），2.38
（6H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は１，２，３―チアジアゾリル基、
   １，２，５―チアジアゾリル基またはイソチアゾ
   ール―４―イル基、R²は水素または低級アルキ
   ル基、R³はカルボキシ基または保護されたカル
   ボキシ基、R⁴は低級アルカノイルオキシ基、チ
   アジアゾリルチオ基または置換基として低級アル
   キル基もしくはジ（低級）アルキルアミノ（低
   級）アルキル基を有していてもよいテトラゾリル
   チオ基をそれぞれ意味する） で示される３，７―ジ置換―３―セフエム―４―
   カルボン酸誘導体およびその塩類。 ２ 一般式 （式中、R³はカルボキシ基または保護された
   カルボキシ基、R⁴は低級アルカノイルオキシ基、
   チアジアゾリルチオ基または置換基として低級ア
   ルキル基もしくはジ（低級）アルキルアミノ（低
   級）アルキル基を有していてもよいテトラゾリル
   チオ基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはそれらの塩類に一般式 （式中、R¹は１，２，３―チオジアゾリル基、
   １，２，５―チアジアゾリル基またはイソチアゾ
   ール―４―イル基、R²′は水素、低級アルキル基
   またはヒドロキシ保護基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
   ける反応性誘導体またはその塩類を作用させ、得
   られる化合物がそのヒドロキシイミノ基のヒドロ
   キシ基に保護基を有する場合には、次いでこれを
   該保護基の脱離反応に付して、一般式 （式中、R¹，R³およびR⁴は前と同じ意味、R²
   は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味す
   る） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とする３，７―ジ置換―３―セフエム―４―カ
   ルボン酸誘導体またはその塩類の製造法。