CH633801A5 - Verfahren zur herstellung von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3,7-disubstituierter 3-Cephem-4-carbonsäuren und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, welche gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen höchst wirksam sind und deshalb für die therapeutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

R -C-CONH

II

N

S

35

40

45

OR

worin bedeuten:

R1 Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,

R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R3 Carboxy oder verestertes Carboxy,

R4 Wasserstoff, Acyloxy oder eine Thiogruppe, die mit einem heterocyclischen Ring verbunden ist, welcher einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und Rs Wasserstoff oder niederes Alkoxy. Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert. Es kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

IT + R -C-C00H

ü N

5 21

OR

(II)

oder ein Silylderivat der Aminogruppe, oder ein Salz

(in)

oder ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxygruppe, oder ein Salz,

(Ii oder ein Salz

Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind ebenfalls durch folgende Reaktionsschemata dargestellt werden neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die können:

3

633801

H2N-NH-R5/

(1) CH--C0-C-Z ^ CH--CO-C-Z >•

3 II 3 II

N N

i Ì 2"

OH OR

(IV)' (V)

,N-TV C-Z . N —^ C-COOH

« \\ 11 H W 11

ch3-Ç -Ç—2 * N y N » Nv j) N

i i S 5 2" S 3 2»

N N 0R^ 0R^

• 3 ?»»

NH OR

^5' (VIIX) (IHa)

(VII)

(2) R1-CH2-Z (IX)

R1-COZ

(XII)

NHo-OH

-> R -C-Z II

I

OH

(X)

*

R- C- Z 11

N

§ on

OR (XI)

2" R ONH.

R -C-COOH V II N

5

OH

(IHC)

^ —— R1-COCOOH —^ R1-C-COOH

II

(XIII)

N

5 on OR

(i nb)

I

R -C-COOH

II

N

5 ? 1 ti OR

Cnid)

633801

worin Rl die oben angegebenen Bedeutungen hat, R2" niederes Alkyl, R2'" eine Hydroxyschutzgruppe, R5' eine Amino-schutzgruppe und Z niederes Alkoxycarbonyl oder Diphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl bedeuten.

Im vorliegenden Falle gilt in bezug auf die Verbindungen der Formel (I) sowie in bezug auf die Ausgangsverbindungen der Formel (III), (Illa) bis (Illd) sowie in bezug auf die anderen Verbindungen (IV)', (V), (»VII), (Vili), (X) und (XI), dass alle diese Verbindungen auch das syn-lsomere, das anti-Isomere und eine Mischung davon umfassen. In bezug auf die Verbindungen (I) ist unter dem syn-Isomeren derselben ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel

Ri-C-CO-

II

N-OR2

und unter dem anti-Isomeren das andere geometrische Isomere mit einer Gruppe der Formel

R'-C-CO-

II

R20-N

worin R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu verstehen. Auch in den Ausgangsverbindungen und in den anderen Verbindungen werden die syn- und anti-Isomeren derselben durch die gleiche geometrische Konfiguration wie die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung dargestellt.

Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Salzen der 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren der Formel (I) gehören konventionelle nicht-toxische Salze z.B. Metallsalze, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, Diäthanolaminsalz und dgl.), das Salz einer organischen Säure (z.B. ein Maleat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonatund dgl.), das Salz einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.

In der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung und in den Patentansprüchen sind die angegebenen geeigneten Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen im Rahmen der Erfindung wie folgt definiert:

Der Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» steht für einen Rest, der, wenn nichts anderes angegeben ist, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Geeignete Beispiele für «Thiadiazolyl» sind 1,2,3-Thiadia-zolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thia-diazolyl.

Das Thiadiazolyl und Isothiazolyl für R1 kann einen oder mehrere, insbesondere ein oder zwei, geeignete Substituenten, wie z.B. niederes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, geschütztes Amino oder dgl., aufweisen.

Zu geeigneten geschützten Aminogruppen R5' gehören eine Acylaminogruppe und eine Aminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder dgl., geschützt ist.

Zu geeigneten niederen Alkylgruppen gehören Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. und vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Zu geeigneten Halogenatomen gehören Chlor,

Brom, Fluor und Jod. Bei dem Ester der veresterten Carboxygruppe R3 kann es sich beispielsweise um einen niederen Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyl-äthylester und dgl.);

einen niederen Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.);

einen niederen Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgl.);

einen Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Tri-chloräthylester und dgl.);

einen niederen Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acet-oxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Vale-ryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Pro-pionyloxyäthylester und dgl.);

einen niederen Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyläthylester und dgl.);

einen Ar(niedrig)alkylester, vorzugsweise einen Mono(oder Di- oder Tri)phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie einen Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phen-äthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Diphenyläthyl-, Bis(me-thoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.); oder um einen Aryle-ster, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie einen Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl. handeln.

Bevorzugte Beispiele für veresterte Carboxygruppen können im einzelnen sein: niederes Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycar-bonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar-bonyl, Isobutoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycar-bonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopro-pyläthoxycarbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder Diphenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl mit 14 bis 19 Kohlenstoffatomen (wie Diphenylmethoxycarbonyl, Diphenyläthoxy-carbonyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 14 bis 16 Kohlenstoffatomen.

Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken «Acyl-amino» und «Acyloxy», wie sie oben erwähnt sind, gehören Carbamoyl, worin die Aminofunktion geschützt sein kann, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für eine solche Acylgruppe sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxàlyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.) und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxy-carbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl., und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propan-sulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.); Aren-sulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl und dgl.) und dgl. Der oben angegebene Acylrest kann einen oder zwei geeignete Substituenten, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) oder dgl., aufweisen.

Geeignete Beispiele für das Acyl mit einem oder mehreren

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

dieser Substituenten sind vorzugsweise Halogen(niedrig)-alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyi, Trichloracetyl, Tri-fluoracetyl und dgl.), insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und dgl.

Eine geeignete Schutzgruppe für Amino in dem oben angegebenen Acylrest (z.B. Carbamoyl) ist vorzugsweise z.B.

Acyl, wie Halogen(niedrig)alkanoyl (beispielsweise Chloracetyl, Dichloracetyi, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.) oder dgl.

Der an die Thiogruppe gebundene hetrocyclische Ring im Symbol R4 ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocy-clisch- oder polycyclisch-heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält. Besonders bevorzugte Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind die folgenden heterocyclischen Gruppen:

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-T'riazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl und dgl.), Tetrazolyl (wie lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrroli-dinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Inda-zolyl, Benzotriazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatorne und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die I bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-ThiadiazoIyl, 1,2,5-Thiadiazolylunddgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl., und dgl;

wobei die heterocyclische Gruppe einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclo-hexyl und dgl.), niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.), Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Amino, Di(niedrig)alkyl-amino(niedrig)alkyl (wie Dimethylaminomethyl, Dimethyl-aminoäthyl, Diäthylaminopropyl, Diäthylaminobutyl und dgl.) oder dgl.

Bei den «Hydroxy- und Aminoschutzgruppen» kann es sich jeweils vorzugsweise um den oben erläuterten Acylrest handeln.

633 801

Zu «niederem Alkoxy» können gehören Methoxy,

Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoff-atomen.

Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der Formel (I) sind folgende:

Eine bevorzugte Ausführungsform von R1 ist Thiadiazolyl (insbesondere 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und dgl.), das niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oder Isothiazolyl;

eine bevorzugte Ausführungsform für R2 ist Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.);

eine bevorzugte Ausführungsform für R3 ist Carboxy oder Diphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl;

eine bevorzugte Ausführungsform für R4 ist Wasserstoff, Acyloxy (vorzugsweise niederes Alkanoyloxy (wie Acetoxy und dgl.) oder Carbamoyloxy), Thiadiazolylthio (vorzugsweise 1,3,4-Thiadiazolylthio), das niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) aufweisen kann, oderTetrazo-lylthio (vorzugsweise 1 H-Tetrazolylthio) mit niederem Alkyl (vorzugsweise Methyl, Äthyl und dgl.) oder Di(niedrig)alkyl-amino(niedrig)alkyl; und eine bevorzugte Ausführungsform für R5 ist Wasserstoff oder niederes Alkoxy (vorzugsweise Methoxy und dgl.).

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) wird nachfolgend näher erläutert.

Die Verbindung (I) wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres Silylderivates an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon. Falls die dabei erhaltene Verbindung an der Carboxygruppe verestert ist, kann anschliessend die Estergruppe unter Bildung der freien Carbonsäure aufgespaltet werden.

Das Silylderivat wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl.), gebildet.

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (II) gehören ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsul-fonat und dgl.) oder ein Salz einer anorganischen Säure (wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgi.);

ein Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.);

ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz und dgl.) und dgl.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Carboxygruppe der Verbindung (III) gehören ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dgl. Geeignete Beispiele sind ein Säurechlorid; ein Säu-reazid;

ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialyklphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzyl-phosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), dial-kylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefel-säure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentan-säure, 2-Äthylbuttersäure oderTrichloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.);

ein symmetrisches Säureanhydrid;

ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imi-dazol, Dimethylpyrazol, Triazol oderTetrazol;

ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxy-methyl-, Dimethylaminomethyl[(CH3)2N+=CH-j-, Vinyl-,

5

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

633801

Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlor-phenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazo-phenyl-, Phenylthioester, ein p-Nitrophenylthioester, p-Kre-sylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinmid, N-Hydroxyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlor-l H-benzotriazol und dgl. Diese reaktionsfähigen Derivate können gewünschtenfalls in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Verbindung (III) unter den oben angegebenen ausgewählt werden.

Bei den Salzen der Verbindung (III) kann es sich um Salze mit einer anorganischen Base, z.B. um Alkalimetallsalze (wie Natrium- oder Kaliumsalz) oder um ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz) oder um ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder dgl. handeln.

Die Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei der Umsetzung verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidver-bindung (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclo-hexyl-N' -morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N' -(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcar-bodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dgl.), N,N'-Carbo-nylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketon-N-cyclohe-xylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phos-phortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenyl-phosphin, N-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyl-isoxalium-3 ' -sulfonat, 1 -(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol, des Vilsmeier-Reagens (wie (Chlor-methylen)dimethylammoniumchlorid, einer Verbindung, die durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid und dgl. gebildet wird) oder dgl. durchgeführt.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbi-carbonats, Alkalimetallcarbonats, eines Tri(niedrig)alkyl-amins, von Pyridin, N-(niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(niedrig)alkyl-anilin oder dgl. durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Die veresterte Carboxygruppe oder die Salze der Verbindung (II) können im Verlaufe der Reaktion und/oder bei der Nachbehandlung entsprechend den Reaktionsbedingungen in eine freie Carboxygruppe überführt werden. Die Art der Reaktionen, die im Verlaufe der Acylierungsreaktion und/ oder bei der Nachbehandlung, wie oben erwähnt, auftreten (d.h. die Umwandlung der veresterten Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe), fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Bei diesem Verfahren kann eine partielle oder nahezu vollständige Isomerisierung zwischen der syn- und anti-Geometrie der Verbindung (III) im Verlaufe ihres Aktivierungsprozesses oder im Verlaufe der Umsetzung mit der Verbindung (II) (d.h. bei der Acylierung) auftreten je nach den Umgebungsbedingungen, wie z.B. den Reaktionsbedingungen oder dgl. Im allgemeinen hat eine solche Isomerisierung die Nei-s gung, sich in Richtung auf die stabilere Anti-Geometrie zu äquilibrieren. Bei einem solchen chemischen Verhalten der Verbindung (III) sei im Falle der selektiven Herstellung des syn-Isomeren der Verbindung (I) in guter Ausbeute bemerkt, dass es wesentlich ist, das syn-Isomere der Verbindung (III) io als Ausgangsverbindung zu verwenden und die für die selektive Herstellung des syn-Isomeren in guter Ausbeute geeigneten Reaktionsbedingungen auszuwählen. So wird beispielsweise für diesen Zweck die Acylierungsreaktion in diesem Verfahren vorzugsweise in der Weise durchgeführt, is dass man die Verbindungen (II) und (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines Vilsmeier-Reagens und dgl., und unter Reaktionsbedingungen, wie z.B. etwa neutralen Bedingungen, miteinander umsetzt.

Nachfolgend werden einige Verfahren zur Herstellung der 20 Ausgangsverbindung (III) erläutert.

Verfahren (A): (IV)' - (V) und (X) - (XI)

Die Verbindungen (V) und (XI) können jeweils durch 2s Alkylierung der Verbindungen (IV)' und (X) hergestellt werden.

Das Alkylierungsmittel, das in diesen Alkylierungsreak-tionen verwendet werden kann, kann umfassen: Di(niedrig)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und 30 dgl.), Diazo(niedrig)alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), Niedrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyl-jodid und dgl.), Niedrigallcylsulfonat (wie Methyl-p-toluol-sulfonat und dgl.) und dgl.

Die Reaktion, in der Di(niedrig)alkylsulfat, Niedrigalkyl-35 halogenid oder Niedrigalkylsulfonat verwendet wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Äther, Äthylacetat, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt und sie wird vor-40 zugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer der oben genannten anorganischen oder organischen Basen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis zum Erwärmen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels 45 durchgeführt. Bei Verwendung von Diazoalkan wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

50

Verfahren (B): (V) + (VI) - (VII)

Die Verbindung (VII) kann durch Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) hergestellt werden. 55 Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), Chloroform, Wasser oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht 60 kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Verfahren (C): (VII) -» (VIII)

65 Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VII) mit einem Sulfurierungs-mittel.

Zu geeigneten Sulfurierungsmitteln gehören konventio-

nelle Sulfurierungsmittel, die eine aktive Methylengruppe sulfurieren können, wie z.B. Schwefel, Ammoniumsulfid, Schwefeldihalogenid (wie Schwefeldichlorid, Schwefeldi-bromid und dgl.), Thionylhalogenid (wie Thionylchlorid, Thionylbromid und dgl.) oder dgl. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden und als Lösungsmittel kann beispielsweise Benzol, Methylenchlorid oder irgendein anderes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.

Verfahren (D): (VIII) - (IIL), (XI) - (Illb) und (XII) -(XIII)

Die Verbindungen (IIL), (Illb) und (XIII) können hergestellt werden, indem man aus den Verbindungen (VIII), (XI) und (XII) jeweils ihre Carboxyschutzgruppe entfernt. Bei dieser Eliminierungsreaktion können alle konventionellen Verfahren, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl., angewendet werden.

Wenn es sich bei der geschützten Carboxygruppe um einen Ester handelt, kann die Schutzgruppe vorzugsweise durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen gehören anorganische Basen und organische Basen, wie z.B. ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), ein Hydroxid oder ein Carbonat oder ein Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen-7 oder dgl. Zu geeigneten Säuren gehören eine anorganische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionssäure, Tri-fluoressigsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.).

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Die Reduktion kann vorzugsweise angewendet werden zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. 2-Jodäthyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder dgl. Bei dem Reduktionsverfahren, das für die Eliminierungsreaktion anwendbar ist, kann es sich beispielsweise handeln um die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam und dgl.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propinsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder um die konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators.

Verfahren (E): (IX)-(X)

Die Verbindung (X) kann hergestellt werden durch Nitro-sierung der Verbindung (IX).

Bei dem in der Reaktion zu verwendenden Nitrosierungs-mittel handelt es sich um konventionelle Nitrosierungsmittel, die mit einer aktiven Methylenverbindung reagieren können unter Bildung einer C-Nitrosoverbindung und dazu gehören z.B. salpetrige Säure oder ein Salz davon, wie z.B. ein Alkali633801

metallnitrit (wie Natriumnitrit und dgl.) oder ein Ester davon, wie z.B. ein Niedrigalkylnitrit (wie tert.-Butylnitrit, Isopentylnitrit und dgl.) und dgl.

Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz von salpetriger Säure verwendet wird, wird die Umsetzung in der Regel in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder dgl., durchgeführt. Wenn dagegen ein Ester von salpetriger Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer ziemlich starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat und dgl.) und dgl., durchgeführt.

Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, in einem Alkohol (wie Äthanol, Methanol und dgl.), in Äther, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Verfahren (F): (IX) - (XII)

Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden durch Oxi-dieren der Verbindung (IX) mit einem Oxidationsmittel.

Geeignete Oxidationsmittel sind die konventionellen Oxidationsmittel, die eine aktive Methylengruppe zu einer Car-bonylgruppe oxidieren können und dazu gehören z.B. Selendioxid, Mangan(II)acetat und Kaliumpermanganat oder dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren (G): (X) - (XIII)

Die Verbindung (XIII) kann durch Hydrolyse der Verbindung (X) hergestellt werden.

Die Hydrolyse wird in konventioneller Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit und dgl.), Titantrichlorid, einer Halogenwasserstoffsäure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, salpeteriger Säure oder dgl., und vorzugsweise kann eine Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Aldehyds, wie Formaldehyd und dgl., angewendet werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, in einem wässrigen Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in wässriger Essigsäure oder in irgendeinem anderen wässrigen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren (H): (XIII) + (XIV) - (Illb)

Die Verbindung (Illb) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon.

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (XIV) gehören anorganische Säuresalze (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dgl.), organische Säuresalze (wie ein Acetat, Maleat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in einer

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633801

Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium und dgl.), einem Erdalkalimetall (z.B. Magnesium, Calcium und dgl.), einem Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dgl., und in Gegenwart einer organischen Base, wie einem Alkali-metallalkylat (z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), einem Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), N,N-Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl.), N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzyl-amin und dgl.), Pyridin oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

In diesem Verfahren kann man gelegentlich eine Mischung von syn- und anti-Isomeren der Verbindung (Illb) erhalten je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl. Die syn- und anti-Isomeren können jeweils abgetrennt und aus einer solchen Mischung isoliert werden unter Anwendung konventioneller Abtrennungs- und Isolierungsverfahren, z.B. durch Veresterung der Mischung, durch Auftrennung der Ester in die syn- und anti-Isomeren, beispielsweise durch chromatographische Fraktionierung und anschliessende Gewinnung jeder der entsprechenden Carbonsäuren aus jedem der abgetrennten syn- und anti-Isomerenester durch Hydrolyse der jeweiligen Esterfunktionen.

Verfahren (I): (XIII) - (IIL)

Die Verbindung (IIL) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XIII) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.

Bezüglich geeigneter Hydroxylaminsalze sei auf die oben für die Verbindung (XIV) angegebenen Beispiele verwiesen. Die Umsetzung wird vorzugsweise im wesentlichen in ähnlicher Weise durchgeführt wie es in dem Verfahren (H):

(XIII) + (XIX) — (IIL) angegeben worden ist. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetallhydroxids (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.) durchgeführt werden.

Verfahren (J): (IIL) - (IIL)

Die Verbindung (IIL) kann hergestellt werden durch Einführung einer Schutzgruppe für Hydroxy in die Verbindung (IIL).

Zu geeigneten Einführungsmitteln gehören ein Acylie-rungsmittel, das umfasst eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure und die entsprechende Sulfon-säure, Ameisensäureester, Isocyansäureester und Carbamin-säure und die entsprechende Thiosäure davon und die reaktionsfähigen Derivate der oben angegebenen Säuren. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der oben angegebenen Säuren gehören die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des «reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe der Verbindung (III)» angegeben worden sind.

Beispiele für die Schutzgruppe (z.B. die Acylgruppe), die in die Hydroxyiminogruppe in der Verbindung (IIL) eingeführt werden kann, sind die gleichen (z.B. Acylgruppen), wie sie oben bei der Erläuterung des Schutzgruppenrestes (z.B. des Acylrestes) für den Ausdruck « Acylamino» angegeben worden sind.

Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt wie bei der Reaktion der Verbindung (II) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe erläutert.

Bei den oben genannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemässen Reaktionen kann das oben genannte syn- oder anti-Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die Verbindung (I) in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die Verbindung (I) eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, wie oben angegeben, umgewandelt werden.

Die Verbindung (I) weist eine hohe antimikrobielle Aktivität auf und sie hemmt das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, wie z.B. von pathogenen grampositiven und gramnegativen Bakterien. Es sei auch daraufhingewiesen, dass unter den Verbindungen (I) insbesonders das syn-Isomere durch eine noch höhere antimikrobielle Aktivität charakterisiert ist.

Für die therapeutische Verabreichung werden die Cephalo-sporinverbindungen in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet, welches die Verbindung(en), gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder exter-nale Verabreichung eignet, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die oben genannten Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren und auch abhängen kann von dem Alter und dem Zustand des Patienten, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen erwiesen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg oder noch mehr pro Tag verabreicht werden.

Nachfolgend werden einige Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen angegeben, um die Nützlichkeit der Verbindungen (I) zu zeigen.

Testverbindungen

1. 7-[2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

2. 7-[2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres)

3. 7-[2-Hydroxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)acet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

4. 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

Testverfahren

Unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens wurde die antibakterielle in vitro-Aktivität bestimmt.

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

633801

Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, und nach 20-stündiger Inkubation bei 37°C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in [ig/ml, bestimmt.

Testergebnisse

Test-Bakterien MIC(jig/ml)

T est-V erbindungen

(l)

(2)

(3)

(4)

Staph. aureus 209P JC-1

3,13

12,5

0,78

0,39

E. coli NIHJ JC-2

0,78

25

3,13

1,56

Sh. flexneri 2a

1,56

12,5

0,39

0,39

Sai. enteritidis

0,2

6,25

1,56

0,78

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher a) Herstellung der Ausgangsverbindung

1. 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 45 bis 50°C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, Kp. 55 bis 64°C/0,5 mm Hg.

IR-Spektrum (Film):

1745,1695,1600 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5):

ppm 4.3 3 (4H, q, J=8 Hz)

4.08 (3H, s)

3.95 (3H, s)

2.40 (3H,s)

1.63 (3H,s)

1.33 (6H, t, J=8Hz).

2. Eine Lösung von 34,6 Äthyl-2-methoxyiminoaceto-acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 26,4 g t-Butoxycarbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 g Âthyl-2-methoxy-imino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 144 bis 145°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3200,1750, 1705,1600,1520 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, S):

ppm 8.52 (1H, breit s)

4.35 (2H, q, J=7Hz)

4.10 (3H,s)

2.00 (3H,s)

1.50 (9H,s)

1.33 (3H,t,J=7Hz).

3. Eine Mischung von 28,7 g ÄthyI-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 30 ml Thionylchlorid wurde unter Rühren auf einem Wasserbad 3 Minuten lang auf 50°C erwärmt und dann 5 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei eine schwarze Lösung erhalten wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-lösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Äthylacetatlösung mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man ein schwarzes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4 g Äthyl-2-methoxy-imino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Film):

1730, 1590 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8):

ppm 9.38 (1H, s)

4.47 (2H, q, J=7Hz)

4.20 (3H,s)

1.40(3H, t, J=7Hz).

4. 15,9 ml Schwefeldichlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat(ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 1,8 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thia-diazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

1720, 1595 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, S):

ppm 8.92 (lH,s)

4.46 (2H, q, J=7Hz)

4.06 (3H, s)

1.38 (3H, t, J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen wurden 0,7 g Äthyl-2-methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls erhalten.

I.R.-Spektrum (Film):

1730, 1590 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8):

ppm 9.38 (lH,s)

4.47 (2H, q, J=7Hz)

4.20 (3H, s)

1.40 (3H, t, J=7Hz)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633 801

5. Eine Lösung von 0,47 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 2,1 g Äthyl-2-methoxy-imino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in 20 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurde das Methanol entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 1,3 g eines Öls von 2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum (Film): 2700-2200,1715,1600 cm"1.

b) Herstellung der Verbindung (I)

Eine Mischung von 0,56 g Dimethylformamid und 1,17 g Phosphoroxychlorid wurde 1 Stunde lang auf 40°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 10 ml Methylenchlorid zugegeben und abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml trok-kenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 1,3 g 2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) in 10 ml trockenem Äthylacetat unter Rühren und unter Eiskühlen zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 2,3 g 7-Amino-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure in einer Lösung von 5,9 g Trimethylsilylacetamid in 40 ml trok-kenem Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Äthylacetatlösung unter Rühren bei -20°C zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei -10°C bis -20°C gerührt. Nachdem 60 ml Wasser zu der Reaktionsmischung bei -20°C zugegeben worden waren, wurden die ausgefallenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der oben erhaltenen organischen Schicht vereinigt und die Mischung wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriet und das Filtrat wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung nach der Zugabe von 100 ml Wasser auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Äther zu dem Rückstand zugegeben, wobei man ein Pulver erhielt. Das Pulver wurde durch Abfiltrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,6 g 7-[2-Me-thoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(anti-Iso-meres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3150,1760,1705,1660,1590,1530 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, Ô):

ppm 9.68 (lH,s)

9.58 (1H, d, J=8Hz)

9.51 (lH,s)

5.84 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.20 (1H, d,J=5Hz)

4.45 (2H, ABq, J=13Hz)

4.07 (3 H,s)

3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

10

Beispiel 2

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

1. Eine Lösung von 226,6 g Äthyl-2-methoxyiminoaceto-

acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 78,5 g s Acetohydrazid in 500 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Abfiltrieren gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 155,7 g Äthyl-2-methoxy-imino-3-acetylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und io anti-Isomeren) erhielt, F. 190 bis 191,5°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3150, 1725, 1660, 1600, 1585 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5):

is ppm 9.82 (lH,s)

4.32 (2H, q, J=7Hz)

3.97 (3H,s)

2.20 (3H, s)

2.10 (3H,s)

20 1.35 (3H, t, J=7Hz)

2. Eine Mischung von 22,9 g Äthyl-2-methoxyimino-3-acetyl-hydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Iso-meren) und 51g Thionylchlorid wurde unter Rühren auf

25 einem Wasserbad 10 Minuten lang auf 65°C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natrium-30 carbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man ein schwarzes Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromato-35 graphie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 2 g Äthyl-2-metho-xyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres)

erhielt, F. 77 bis 79°C.

40 I.R.-Spektrum (Nujol):

1720, 1595 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5):

ppm 8.92 (lH,s)

4.46 (2H,q, J=7Hz)

45 4.06 (3 H,s)

1.38 (3H, t, J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-50 Isomeres) in Form eines Öls.

I.R.-Spektrum (Film):

1730, 1590 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, Ô):

55 ppm 9.38 (lH,s)

4.47 (2H, q,J=7Hz)

4.20 (3H,s)

1.40 (3H, t, J=7Hz)

60 3. 6,7 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung ■ wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde aus 65 der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit

11

633 801

einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Metho-xyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 113°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

2750-2150,1730,1595 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.47 (lH,s)

4.01 (3H,s)

b) Herstellung der Verbindung (I)

0.6.g 2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,1 g7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazoI-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 angegeben miteinander umgesetzt, wobei man 0,7 g 7-[2-Methoxyimino-2-

( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 90 bis 98°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3250,1780,1725,1680,1530 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.82 (1H, d, J=8Hz)

9.51 (lH,s)

9.37 (lH,s)

5.88 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.20 (1H, d, J=5Hz)

4.44 (2H, ABq, J=13Hz)

3.99 (3H, s)

3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

Beispiel 3

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

1. Es wurde eine Natriumäthylatlösung hergestellt aus 230 mg Natrium und 5 ml absolutem Äthanol und diese wurde bei 0 bis 5°C zu einer Lösung von 1,86 g Äthyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat und 3 ml Isopentylnitrit in 25 ml absolutem Äthanol zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang bei dergleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen. Nachdem das Äthanol unter vermindertem Druck bei 30°C abdestilliert worden war, wurden 30 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben, danach wurde die Mischung dreimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,50 g Kristalle von Äthyl-2-hydroxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt. Die Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man reine Kristalle erhielt, F. 181 bis 184°C(Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3120,2800-2100,1742 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (dé-DMSO, ô):

ppm 4.37 (2H, q, J=7Hz)

2.80 (3H,s)

1.30 (3 H, t, J=7Hz)

2. 2,85 g Kaliumcarbonat und 2,2 g Dimethylsulfat wurden zu einer Suspension von 3,7 g Äthyl-2-hydroxy-imino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (einem Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 60 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 6 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,5 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 104 bis 106°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

1735, 1590 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8):

ppm 4.42 (2H, q, J=7Hz)

4.03 (3H, s)

2.77 (3H, s)

1.37 (3H, t, J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 1,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 79 bis 81 °C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

1735,1700,1600 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8):

ppm 4.42 (2H, q, J=7Hz)

4.17 (3H,s)

2.82 (3H,s)

1.37 (3H,t,J=7Hz)

3. 0,4gÄthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl)acetat (syn-Isomeres) und 2,1 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (A) (5) behandelt, wobei man 0,25 g 2-Me-thoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 171°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

2750-2150,1725, 1600 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (dó-DMS03,8):

ppm 4.00 (3H, s)

2.74 (3H, s)

b) Herstellung der Verbindung (I)

0,21 g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) und 0,41 g 7-Amino-3-(l,3,4-thia-diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 0,23 g 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 175 bis 178°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3250,1785, 1700, 1665, 1620,1590,1550 cm-'. N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8):

ppm 9.83 (1H, d, J=8Hz)

9.57 (lH,s)

5.87 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.18 (1H, d,J=5Hz)

4.43 (2H, ABq, J= 13Hz)

4.00 (3H, s)

3.70 (2H, ABq, J=17Hz)

2.77 (3 H,s)

Beispiel 4

a) Herstellung der Ausgangsverbindung

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633801

1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetat (Anti-Isomeres) und 10,5 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (a) (5) behandelt, wobei man 1,06 g 2-Methoxy-imino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (anti-Iso-meres) erhielt, F. 173 bis 174°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

2700-2150, 1660, 1540 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 5):

ppm 4.12 (3 H,s)

2.79 (3H,s)

b) Herstellung der Verbindung (I)

0.99.g 2-Methoxyimino-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 1,62 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 1,25 g 7-[2-methoxyimino-2-(5-methyl-

1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 115°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3200,1780, 1730, 1680,1630,1530 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, S):

ppm 9.74 (1H, d, J=8Hz)

9.52 (lH,s)

5.86 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.20 (1 H, d, J=5Hz)

• 4.45 (2H, ABq, J= 13 Hz)

4.16 (3H,s)

3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

2.90 (3H,s)

Beispiel 5

Herstellung der Ausgangsverbindung

1. 9,5 g Äthyl-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat und 10 ml Isopentylnitrit wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (a) (1) miteinander umgesetzt, wobei man 10,5 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 60 bis 66°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3150,1710 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8):

ppm 9.27 (lH,s)

4.33 (2H, q, J=7Hz)

1.30(3H, t, J=7Hz)

2. 10,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 6,5 g Dimethylsulfat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 (a) (2) miteinander umgesetzt und das dabei erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 0,5 g eines Öls von Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Film):

1735, 1592 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8):

ppm 8.96 (IH, s)

4.50 (2H, q, J=7Hz)

4.13 (3H,s)

1.42 (3H, t, J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man 6,4 g

12

Äthyl-2-methoxyimino-2-(l, 2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls.

I.R.-Spektrum (Film):

s 1730, 1585 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh, 8):

ppm 9.05 (lH,s)

4.43 (2H, q, J=7Hz)

4.20 (3H, s)

io 1.40(3H, t, J=7Hz)

3. 3,0 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) wurden mit 16,8 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung auf ähnliche Weise wie in Bei-ls spiel 1 (a) (5) behandelt, wobei man 2,46 g 2-Methoxyimino-

2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. llObislirC.

I.R.-Spektrum (Nujol):

20 2700-2100, 1700,1560 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.27 (lH,s)

4.07 (3H, s)

25 b) Herstellung der Verbindung (I)

1,87 g 2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 3,3 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b) miteinander umgesetzt, wobei man 30 3,0 g eines Pulvers aus 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thia-diazol-3-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-

3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 115 bis 120°C (Zers.).

35 I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1770, 1700, 1675, 1625,1585 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8):

ppm 9.6 (1H, s)

9.55 (1H, d, J=8Hz)

40 9.30 (lH,s)

5.82 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.18(1H, d, J=5Hz)

4.42 (2H, ABq, J=13Hz)

4.10 (3H,s)

45 3.73 (2H, breit s)

Beispiel 6

a) Herstellung der Ausgangsverbindung 1. Eine Lösung von 1,01 g Natrium in 10 ml absolutem so Methanol wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 6,30 g Methyl-2-(isothiazol-4-yl)acetat und 10,6 g Isopentylnitrit in 63 ml absolutem Methanol zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 3 Stunden 55 lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetat-schicht wurde zweimal mit 20 ml und 10 ml einer wässrigen so 1 n Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte und die oben abgetrennte wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und zweimal mit 70 ml und 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer 5%igen wässrigen Natriumbi-65 carbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,55 g Methyl-2-hydroxy-

13

633 801

imino-2-(isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), F. 110 bis 112°C, erhielt.

IR-Spektrum (Nujol):

3230,1730 cm-1.

2. Eine Mischung von 3,41 g MethyI-2-hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres), 24 ml einer 36%igen wässrigen Formaldehydlösung, 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 24 ml Wasser wurde 7 Stunden lang bei 90 bis 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,09 g 2-(Isothiazol-4-yl)glyoxylsäure erhielt. Die Mutterlauge wurde mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,34 g der gleichen Verbindung erhielt, F. 145 bis 148°C.

IR-Spektrum (Nujol):

1720,1675 cm-1.

3. Eine Suspension von 240 mg 2-(Isothiazol-4-yl)gly-oxylsäure, 290 mg Magnesiumhydroxid und 140 mg Hydrox-ylaminhydrochlorid in einer Mischung von 2 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Das Äthanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,20 g 2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 159 bis 161°C (Zers).

IR-Spektrum (Nujol):

3250,3200, 1690 cm-1.

4. 3,58 g Dichloracetylchlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 1,50 g 2-Hydroxy-imino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 40 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Petroläther zugegeben und die Mischung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen, wobei man 1,20 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

b) Herstellung der Verbindung (I)

770 mg Thionylchlorid wurden zu 330 mg Dimethylformamid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in 40 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei -10 bis -15°C wurden 1,20 g 2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurde eine Suspension von 1,32 g 7-Amino-3-(l-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,2 g Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 40 ml trockenem Methylenchlorid 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Diese Lösung wurde auf einmal bei -40°C zu der oben erhaltenen Methylenchloridlösung zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -40 bis -20°C und 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand, der die 7-[2-Dichloracetoxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-5 carbonsäure (syn-Isomeres) enthielt, wurden 100 ml Äthylacetat und 50 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 860 mg 7-[2-Hydroxy-lo i mino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Diese Verbindung wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde unter Verwendung von Aceton als Eluierungsmittel an Aktivkohle chromatographiert. Aus dem is Eluat wurde Aceton abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 400 mg der reinen gewünschten Verbindung erhielt, F. 113 bis 116°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

20 3250,1790,1700,1660 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (ds-Aceton +D2O, 8):

ppm 9.16 (lH,s)

8.78 (lH,s)

6.00 (1H, d, J=5Hz)

25 5.25 (1H, d, J=5Hz)

4.43 (2H, s)

4.00 (3H, s)

3.80 (2H, s)

30 Beispiel 7

a) Herstellung der Ausgangsverbindung I. Eine Mischung von 25,0 g Methyl-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetat und 52,6 g Selendioxid in einem Gemisch aus 15,8 ml Wasser und 158 ml Dioxan wurde 45 Minuten lang 35 bei 120°C gerührt und die Niederschläge wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man rohes Methyl-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxylat erhielt. Zu dieser Verbindung wurden 500 ml Methanol und 99 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. 40 Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und es wurden Äthylacetat und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um das Ganze anzusäuern. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet 45 und eingeengt. Der Rückstand (14,5 g) wurde zu einer Lösung von 920 ml Äthanol und 92 ml einer In wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewa-50 sehen, wobei man Kalium-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)glyoxylat erhielt. Diese Verbindung wurde zu einer Mischung von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 30 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde nach dem Aussalzen weiter 55 mit Äthylacetat extrahiert. Beide Extrakte wurden miteinander vereinigt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 12 g2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)gly-oxylsäure erhielt.

60

65

IR-Spektrum (Nujol):

1700 cm-'.

NMR-Spektrum (D2O+KOH, 8):

ppm 8,7 (1H, s)

2. 7,4g2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäureund3,l g Hydroxylaminhydrochlorid wurden in Gegenwart von 4,7 g Magnesiumhydroxid nach einem ähnlichen Verfahren wie in

633801

14

Beispiel 6 (a) (3) miteinander umgesetzt, wobei man 7,5 g 2-Hydroxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Iso-meres) erhielt.

IR-Spektrum (Nujol):

1700 cm-1.

NMR-Spektrum (dc-Aceton, 8):

ppm 9,08 (1H, s)

3. 4,8g2-Hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essig-säure (syn-Isomeres) und 9,2 g Dichloracetylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (a) (4) miteinander umgesetzt, wobei man 3,7 g Kristalle von 2-Dichloracetoxy-imino-2-(l ,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum (Nujol):

1780,1755 cm-1.

b) Herstellung der Verbindung (I)

2,5 g Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 3,7 g 2-Dichlor-acetoxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 100 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde eingeengt und es wurde Benzol zugegeben und abdestilliert (zweimal wiederholt). Der Rückstand wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,9 g 7-Amino-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 12 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 200 ml trockenem Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben. Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurde die Äthylacetatschicht in dem Filtrat dreimal mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt (4,5 g). Der Rückstand, der die 7-[2-Dichloracetoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) enthielt, wurde in einem Gemisch aus Wasser und Aceton gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde an 5 g Silicagel chromatographiert und das Eluat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther umgefällt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet (3 g). Das Pulver wurde in destilliertem Aceton gelöst und die Lösung wurde mit 3 g Aktivkohle in einer Säule behandelt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Aceton/Äther-Gemisch wieder ausgefällt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 2,5 g 7-[2-Hydroxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 bis 160°C (Zers.).

N.M.R.-Spektrum (dò-Aceton +D20,8):

ppm 9.00 (1H, s)

5.30 (1H, d, J=4.5Hz)

5.07 (1H, d,J-4.5Hz)

4.43 (2H, s)

4.03 (3 H,s)

5 3.87 (2H,s)

Beispiel 8

0,43 g Dimethylformamid wurden zu 2 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und unter Rühren wurden unterhalb 10 10°C 0,9 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Zu der Mischung wurden 10 ml trockenes Äthylacetat und 1 g 2-Methoxy-imino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) bei 0°C zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Anderer-15 seits wurden 6 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,58 g 7-Aminocephalosporansäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40°C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde bei —20°C die oben 20 erhaltene Äthylacetatlösung zugetropft, danach wurde die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde nach dem Schütteln der Mischung abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und es 25 wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und es wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 ein-30 gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther 35 pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,8 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporansäure (anti-Isomeres) erhielt.

40 I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1780,1730,1680,1640 cm"!

N.M.R.-Spektrum (ds-DMSO, 8) :

ppm 9.72 (lH,s)

9.60 (1H, d, J=8Hz)

45 5.88 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.23 (1H, d, J=5Hz)

4.87 (2H, ABq, J=13Hz)

4.07 (3H, s)

3.60 (2H, ABq, J=17Hz)

50 2.04 (3H,s)

Beispiel 9

1,0 g 2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 2,16 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thia-55 diazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b) und 8 miteinander umgesetzt, wobei man 1,68 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-60 säure (anti-Isomeres) erhielt, F. 104 bis 115°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3350, 1785,1730 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (d«-DMSO,8):

«5 ppm 9.72 (lH,s)

9.61 (1 H-, d, J=8Hz)

5.84 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.15 (1H, d, J=5Hz)

15

633801

4.38 (2H, ABq, J= 13 Hz)

4.07 (3 H, s)

3.70 (2H, breit s)

2.67 (3H, s)

Beispiel 10

1 g 2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) und 1,9 g 7-Amono-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (b) und 8 miteinander umgesetzt, wobei man 1,5 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1790, 1730,1690,1630 cm-'

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5):

ppm 9.78 (lH,s)

9.66 ( 1 H, d, J=8Hz)

5.83 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.17 (1H, d, J=5Hz)

4.33 (2H, breit s)

4.10 (3H, s)

3.93 (3H, s)

3.69 (2H, breit s)

Beispiel 11 a) Herstellung der Ausgangs verbindung 1. Eine Mischung von 6,0 g Äthyl-2-hydroxyimion-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren), 40 ml einer 36%igen wässrigen Formaldehydlösung, 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 (a) (2) behandelt, wobei man 1,6 g Kristalle von 2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)gly-oxylsäure erhielt, F. 130 bis 133°C.

15

25

30

35

2. (i) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,95 g O -Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 11 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des augefallenen Natriumchlorids wurden 1,5 g 2-(l,2,5-Thiadiazol-3-yl)glyoxylsäurezu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei tiefer Temperatur wurde der Äther abdestilliert, wobei man 1,5 g 2-Methoxy-imino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.

40

45

50

60

(ii) Dieses Material wurde in 15 ml Äther gelöst und eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde vorsichtig unter Eiskühlung zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb 65 wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhielt. Der ölige Rückstand wurde an Silicagel chromatogra-phiert unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel. ; Zuerst wurde das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man

0.9 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.

1.R.-Spektrum (Film):

1740,1590 cm-'.

N.M.R.-Spektrum (CDCh,S):

ppm 8.92 (lH,s)

4.09 (3H, s)

3.96 (3H,s)

Nachdem das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 0,5 g öliges Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)acetat (anti-Isomeres) erhielt.

IR-Spektrum (Film):

1740,1590 cm-'.

(iii) 5,4 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 0,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-(l,2,5-thia-diazol-3-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wrde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, danach wurde die Mischung mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Benzol zugegeben und nach der Entfernung erhielt man 0,67 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Iso-meres), F. 99 bis 100°C.

I.R. Spektrum (Nujol):

2650-2150, 1735,1690, 1600 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5):

ppm 9.15 (lH,s)

4.05 (3H, s)

b) Herstellung der Verbindung (I)

0,6 g 2-Methoxyimino-2-( 1,2,5-thiadiazol-3-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 1,16 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 1,10 g 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thia-

diazol-3-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-

cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 120°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1770, 1725,1670,1620,1550 cm"'.

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5):

ppm 9.77 (1H, d, J=8Hz)

9.58 (1H, s)

9.13 (lH,s)

5.85 (1H, dd, J=5,8Hz)

5.18(1H, d, J=5Hz)

4.43 (2H, ABq, J = 13Hz)

4.02 (3H, s)

3.68 (2H, breit s)

633801

Beispiel 12

0,34 g Dimethylformamid wurden zu 1 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und dann wurden 0,72 g Phosphor-oxychlorid unterhalb 10°C zugegeben. Die Mischung wurde bei -5°C gerührt, um sie zum Erstarren zu bringen. Es wurden 10 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden bei 0°C 0,8 g 2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 4,9 g Tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,28 g 7-Amino-cephalosporansäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40°C gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Zu dieser Lösung wurde bei -20°C die oben erhaltene Äthylacetatlö-sung zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 20 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde ausreichend geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zu der Äthylacetatlö-sung wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren nach der Zugabe von 50 ml Äthylacetat auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 1,2 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Me-thoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]cephalospo-ransäure (syn-Isomeres) erhielt.

I. R.-Spektrum (Nujol):

3300, 1790, 1735, 1680 cm1.

N.M.R.-Spektrum (do-DMSO, 5):

9.83 (1H, d, J=8Hz)

9.40 (lH,s)

5.86(1H, dd,J=5,8Hz)

5.18 (1H, d,J=5Hz)

4.83 (2H, ABq, J=14Hz)

3.97 (3H, s)

3.55 (2H, breit s)

2.00 (3H,s)

Beispiel 13

3,74 g 2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) und 4,3 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-car-bonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 5,0 g 7-[2-Me-thoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 111 bis 116°C(Zers.).

I. R.-Spektrum (Nujol):

3300, 1785, 1720, 1660,1600,1548 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, ô):

9.77 (IH, d, J=8Hz)

9.37 (IH, s)

5.78 (IH, dd, J=5,Hz)

5.11 (IH, d, J=5Hz)

3.97 (3H, s)

3.45 (2H, ABq, J=17Hz)

2.00 (3 H, s)

Beispiel 14

0,65 g 2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure

(syn-Isomeres) und 0,96 g 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man

0.7 g 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R.-Spektrum (Nujol):

3250, 1780, 1720,1670 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

9.77 (IH, d, J=9Hz)

9.36 (IH, s)

6.54 (2H, s)

5.87(1 H, dd,J=5,9Hz)

5.16 (1H, d, J=5Hz)

4.74 (2H, ABq, J=13Hz)

3.96 (3H, s)

3.51 (2H, breit s)

Beispiel 15

0,34 g Dimethylformamid wurden zu 1 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und dann wurden unterhalb 10°C

0.72 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei -5°C gerührt, um sie zum Erstarren zu bringen. Es wurden 10 ml trockenes Äthylacetat zugegeben und zu der Mischung wurden bie 0°C 0,8 g 2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres zugegeben, danach wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 4,9 g Tri-methyl-silylacetamid zu einer Suspension von 1,54 g

7-Amino-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml trockenem Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40°C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde bei —20°C die oben erhaltene Äthylacetatlö-sung zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 nachbehandelt, wobei man 0,9 g eines blassgelben Pulvers von 7-[2-Metho-xyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Iso-meres) erhielt.

1.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1780,1730,1680, 1630 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, S):

ppm 9.89 (IH, d, J=8Hz)

9.40 (IH, s)

5.88 (IH, dd, J=5, 8Hz)

5.20(1 H, d,J=5Hz)

4.33 (2H, breit s)

4.01 (3 H, s)

3.93 (3H, s)

3.73 (2H, breit s)

Beispiel 16

350 mg 2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)essig-säure (syn-Isomeres) und 600 mg 7-Amino-3-[l-(2-dimethyla-minoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 15 miteinander umgesetzt, wobei man 230 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-3-[l-(2-dimethyl- aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol):

1775, 1670,1605 cm-1.

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, S):

ppm 9.85 (IH, d, J=8Hz)

9.43 (IH, s)

5.83 (IH, dd, J=5, 8Hz)

5.15 (1H, d, J=5Hz)

4.37 (2H, t, J=5Hz)

4.30 (2H, breit s)

3.98 (3H, s) .

3.65 (2H, breit s)

3.05 (2H, t, J=5Hz)

2.38 (6H, s)

Beispiel 17

0,99 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,1 g Diphenylmethyl-7-amino-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und dann wurden bei Umgebungstemperatur 0,9 g 2-Methoxyimino-2-( 1,2,3 -thiadiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, wobei weisse Niederschläge erhalten wurden. Nach 2-tägigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden die Niederschläge abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein braunes Öl erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch eluiert und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,78 g

Diphenylmethyl-7-[2-methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl-)acetamido]-7-me-

thoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1780, 1720, 1690 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (df.-DMSO, 5):

ppm 10.24(1H, s)

9.37 (1H, s)

7.06-7.72(10H, m)

6.82 (lH,s)

5.19 (lH,s)

4.22 (2H, breit s)

3.94 (3 H,s)

3.79 (3H,s)

3.64 (2H, breit s)

3.48 (3H, s)

Beispiel 18

0,86 ml Anisol wurden bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 0,86 g Diphenylemethyl-7-[2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-7-methoxy-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem 1,2-Dichloräthan zugegeben und dann wurden 1,68 g Trifluoressigsäure unter Eiskühlung zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser zugegeben.

Nach dem Schütteln der Mischung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 10 ml und 5 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und es wurden 20 ml einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogen-phosphatlösung zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit 10 ml und 5 ml einer 10%igen wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung weiter extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit 10 ml und 5 ml Äthylacetat und 10 ml Äther

633801

gewaschen. Das restliche Lösungsmittel in der wässrigen Schicht wurde durch Durchleiten von Stickstoffgas entfernt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2 eingestellt. Durch Filtrieren wurden die Niederschläge gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 0,21 g 7-[2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)acetamido]-7-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3250, 1780, 1730,1690 cm-1 N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 10.22 (lH,s)

9.27 (lH,s)

5.17 (lH,s)

4.22,4.4(2H,ABq,J=13Hz)

4.01 (3 H,s)

3.94 (3H, s)

3.90 (2H, s)

3.52 (3H,s)

Beispiel 19

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten:

( 1 ) 7-[2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)aceta-midol]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (anti-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3150, 1760,1705,1660,1590, 1530 cm1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, ô):

ppm 9.68 (IH, s)

9.58 (IH, d, J=8Hz)

9.51 (IH, s)

5.84 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.20 (1 H, d, J=5Hz)

4.45 (2H, ABq, J=13Hz)

4.07 (3H, s)

3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

(2) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F.90-98°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3250,1780, 1725, 1680, 1530 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.82 (IH, d, J=8Hz)

9.51 (IH, s)

9.37 (IH, s)

5.88 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.20 (IH, d, J=Hz)

4.44 (2H, ABq, J=13Hz)

3.99 (3H, s)

3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

(3) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175-178°C(Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1785,1700,1665,1620,1590,1550 cm"1. N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.83(1 H, d,J=8Hz)

9.57 (IH, s)

5.87(1 H, dd,J=5,8Hz)

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633801

18

5.18 (IH, d, J=5Hz)

4.43 (2H, ABq, J=13Hz)

4.00 (3H,s)

3.70 (2H, ABq, J=17Hz)

2.77 (3 H,s)

(4) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres), F. 110—115°C (Zers.)

I.R.-Spektrum (Nujol):

3200, 1780,1730, 1680,1630, 1530 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 5):

ppm 9.74 (IH, d, J=8Hz)

9.52 (IH, s)

5.86 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.20 (IH, d,J=5Hz)

4.45 (2H, ABq, J=13Hz)

4.16 (3H,s)

3.72 (2H, ABq, J=17Hz)

2.90 (3H, s)

(5) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (anti-Isomeres), F. 115-120°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300, 1770, 1700, 1675, 1625, 1585 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 5):

ppm 9.6 (IH, s)

9.55 (IH, d, J=8Hz)

9.30 (lH,s)

5.82 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.18 (IH, d,J=5Hz)

4.42 (2H, ABq, J=13Hz)

4.10 (3H,s)

3.73 (2H, breit s)

(6) 7-[2-Hydroxyimino-2-(isothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3250,1790,1700,1660 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dò-Aceton +D2O, ô):

ppm 9.16 (IH, s)

8.78 (IH, s)

6.00(1 H, d,J=5Hz)

5.25 (IH, d, J=5Hz)

4.43 (2H, s)

4.00 (3H,s)

3.80 (2H,s)

(7) 7-[2-Hydroxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yI)-acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 155-160°C (Zers.).

N.M.R.-Spektrum (de-Aceton +D20,8):

ppm 9.00 (IH, s)

5.30 (IH, d, J=4.5Hz)

5.07 (IH, d, J=4.5Hz)

4.43 (2H, s)

4.03 (3H, s)

3.87 (2H,s)

(8) 7-[2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]cephalosporansäure(anti-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1780,1730,1680,1640 cm"1.

N.M.R. Spektrum (dó-DMSO, 8):

ppm 9.72 (IH, s)

9.60 (IH, d, J=8Hz)

5.88 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.23 (IH, d,J=5Hz)

4.87 (2H, ABq, J = 13Hz)

4.07 (3 H,s)

3.60 (2H, ABq, J=17Hz)

2.04 (3H,s)

(9) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acet-amido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(anti-Isomeres), F. 104-115°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3350, 1785, 1730 cm-1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.72 (IH, s)

9.61 (IH, d, J=8Hz)

5.84 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.15 (IH, d, J=5Hz)

4.38 (2H, ABq, J=13Hz)

4.07 (3H, s)

3.70 (2H, breit s)

2.67 (3H, s)

(10) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1790, 1730, 1690, 1630 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

ppm 9.78 (IH, s)

9.66 (IH, d, J=8Hz)

5.83 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.17 (IH, d, J=5Hz)

4.33 (2H, breit s)

4.10 (3H, s)

3.93 (3 H, s)

3.69 (2H, breit s)

(11) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 111-120°C.

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1770, 1725, 1670, 1620, 1550 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (de-DMSO, 8):

ppm 9.77 (1H, d, J=8Hz)

9.58(1 H, s)

9.13 (1H, s)

5.85(1 H, dd, J=5, 8Hz)

5.18 (1H, d, J=5Hz)

4.43 (2H, ABq, J=13Hz)

4.02 (3 H, s)

3.68 (2H, breit s)

(12) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]cephalosporansäure (syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300, 1790,1735,1680 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dô-DMSO, 8):

9.83(1H, d, J=8Hz)

9.40(1 H, s)

5.86 (1H, dd, J=5,8Hz)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

633801

5.18 (IH, d, J=5Hz)

4.83 (2H, ABq, J = 14Hz)

3.97 (3H, s)

3.55 (2H, breit s)

2.00 3H, s)

(13) 7-[2-Methoxyimino-2( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 111-116°C (Zers.).

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1785,1720,1660,1600,1548 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8):

9.77 (IH, d, J=8Hz)

9.37 IH, s)

5.78 (IH, dd, J=5,8 Hz)

5.11 (IH, d, J=5Hz)

3.97 (3H,s)

3.45 (2H, ABq, J=17Hz)

2.00 (3H, s)

(14) 7-[2-Methoxyimino-2-(l ,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol): 3250,1780,1720,1670 cm"1. N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8): 9.77(1H, d, J=9Hz) 9.36 (IH, s)

6.54 (2H,s)

5.87 (IH, dd, J=5,9Hz) 5.16 (IH, d, J=5Hz) 4.74 (2H, ABq, J=13Hz)

3.96 (3H, s)

3.51 (2H, breit s)

( 15) 7-[2-Methoxyimino-2-( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-s amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

I.R.-Spektrum (Nujol):

3300,1780,1730,1680,1630 cm"1.

io N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, 8):

ppm 9.89 (IH, d, J=8Hz)

9.40 (IH, s)

5.88 (IH, dd, J=5,8Hz)

5.20 (IH, d, J=5Hz)

is 4.33 (2H, breit s)

4.01 (3 H, s)

3.93 (3H, s)

3.73 (2H, breit s)

20 (16) 7-[2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-acet-amido]-3-[l -(2-dimethylaminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R.-Spektrum (Nujol):

25 1775,1670,1605 cm"1.

N.M.R.-Spektrum (dó-DMSO, S):

ppm 9.85 (1H, d, J=8Hz)

9.43(1 H, s)

5.83 (1H, dd, J=5, 8Hz)

30 5.15 (1H, d, J=5Hz)

4.37(2H, t, J=5Hz)

4.30 (2H, breit s)

3.98 (3H, s)

3.65 (2H, breit s)

35 3.05 (2H, t, J=5Hz)

2.38 (6H, s)

B

Claims (2)

1. 633801

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel:

   (Ï)

   worin bedeuten: 15

   R1 Thiadiazolyl oder Isothiazolyl, von denen jedes einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,

   R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

   R3 Carboxy oder verestertes Carboxy,

   R4 Wasserstoff, Acyloxy oder eine Thiogruppe, die mit 20 einem heterocyclischen Ring verbunden ist, welcher einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und R5 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,

   sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze davon,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der all- 25 gemeinen Formel:

   (II)

   worin R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Silylderivat ihrer Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   R -C-C00H

   N

   L2

   (m)

   worin R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat ihrer Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung, in welcher R3 verestertes Carboxy bedeutet, die Estergruppe unter Bildung der freien Carbonsäure aufspaltet.

   10