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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporin-Analoga der allgemeinen Formel
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worin R'Amino oder Acylamino, R2 Carboxy oder geschütztes Carboxy und Y Wasserstoff oder nied. Alkoxy bedeuten, und deren Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen antimikrobielle Wirksamkeit und können zur Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Insbesondere sind die neuen Cephalosporin-Analoga und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, gegen- über einer Reihe von pathogenen Mikroorganismen hochaktiv.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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cyclisiert und gegebenenfalls
1. aus einer erhaltenen Verbindung, worin die Carboxygruppe geschützt ist, die Schutzgrup- pe der Carboxygruppe durch Hydrolyse, Reduktion oder mittels einer Lewis-Säure entfernt oder
2. von einer erhaltenen Verbindung, worin die Aminogruppe geschützt ist, die Schutzgruppe der Aminogruppe durch Hydrolyse, Reduktion oder mittels einer Lewis-Säure entfernt.
In der DE-OS 2651771 ist die Herstellung von ähnlichen Verbindungen beschrieben, die jedoch in Stellung 3 des Oxacephemringes immer eine Methylgruppe aufweisen, während die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen in dieser Stellung überhaupt keine Substituenten besitzen. Erfindungsgemäss wird ausserdem von 4- (2-Hydroxyäthoxy) -azetidinen ausgegangen, während es sich bei den Ausgangsverbindungen der genannten DE-OS um 4-Acetonyloxyazetidine handelt.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Cephalosporin-Analoga können durch die allgemeine Formel
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dargestellt werden, worin R1a Ar (nied.) alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy- (nied.) alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann ; nied. Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann ; nied.
Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann ; und einer Gruppe der Formel R'-A-CO-, worin R3 Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino (nied.)-
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Bezüglich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und (Ia) und der Ausgangsverbindungen sei darauf hingewiesen, dass diese auf Grund des (der) asymmetrischen C-Atoms (C-Atome) und/oder der Doppelbindung (en) im Molekül auch in Form eines oder mehrerer stereoisomerer Paare, wie z. B. in Form der optischen und/oder geometrischen Isomeren, vorliegen können, wobei diese Isomeren ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung fallen. Die Einzelheiten dieser Isomeren werden weiter unten näher erläutert.
Bezüglich der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sei bemerkt, dass sie beispielsweise zwei Isomeren in der 6-Stellung des Ringes aufweisen, von denen das eine eine sogenannte Oxadethiacephalosporin-Verbindung darstellt, deren chemische Grundstruktur durch die nachfolgend an-
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Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden können :
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stellt, R S nied. Alkyl, R7 Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl, R7a geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl, R7b geschütztes Hydroxymethyl und X Halogen bedeuten.
Die Ausgangsverbindung (III) kann beispielsweise auf ähnliche Weise wie in "Canadian Journal of Chemistry", Band 50, S. 2894 bis 2905 [1972], beschrieben, hergestellt werden.
Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporin-Analoga (I) sind konventionelle Salze, insbesondere nichttoxische Salze ; dazu gehören beispielsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. ein Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz eines organischen Amins (z. B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N. N'-Dibenzyläthylendiaminsalz u. dgl.), ein Salz einer organischen Säure (z. B. ein Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat u. dgl.), ein Salz einer anorganischen Säure (z.
B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. mit Arginin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure u. dgl.) u. dgl.
Nachstehend werden geeignete Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen, die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der Erfindung angegeben sind, näher erläutert.
Unter dem Ausdruck"nied."ist ein Rest mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen; unter "höher" ist ein Rest mit 7 bis 18 C-Atomen zu verstehen, wenn nichts anderes angegeben ist.
"Geschütztes Carboxy"ist z. B. verestertes Carboxy, worin der Ester beispielsweise ein nied. Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.) ; ein nied. Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester u. dgl.) ; ein nied. Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester u. dgl.) ; ein Mono (oder Di-oder Tri) ha- logen (nied.) alkylester (wie 2-Jodäthyl-, 2, 2, 2-Trichloräthylester u. dgl.) ; ein nied.
Alkanoyloxy- (nied.) alkylester (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-,
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Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthylester u. dgl.) ; ein nied. Alkansulfonyl (nied.) alkylester (wie 2-Mesyläthylester u. dgl.) ; ein Ar (nied.) alkylester, wie z. B. Phenyl (nied.) alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Diphenylmethyl-, Bis (methoxyphenyl) me-
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4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3, 5-di-tert. butylbenzylester u. dgl.) ;Geeignetes"nied. Alkyl" kann verzweigt sein, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.
"Aryl" kann Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl u. dgl. sein.
Geeignetes (nied.) alkylamino" ist z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methyl- äthylamino u. dgl.
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Hydroxymethyl"ist z. B.Ar (nied.) alkyl, wie oben erwähnt, od. dgl.
Halogen ist Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Ein geeigneter "Acylrest" kann Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl, das einen aromatischen Ring enthält und als aromatisches Acyl bezeichnet wird, oder das einen heterocyclischen Ring enthält, und als heterocyclisches Acyl bezeichnet wird, sein.
Nachfolgend sind einige geeignete Beispiele für Acyl angegeben :
Aliphatisches Acyl, wie nied.-oder höheres Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stearoyl u. dgl.) ; nied.-oder höheres Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl u. dgl.) ; nied.-oder höheres Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl u. dgl.) od. dgl. ; aromatisches Acyl, wie Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl u. dgl.) ; Ar (nied.) alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl u. dgl.) ; Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl u. dgl.) ; Aryloxy- (nied.) alkanoyl (z. B.
Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl u. dgl.) ; Arylglyoxyloyl. (z. B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl u. dgl.) ; Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl u. dgl.) od. dgl. heterocyclisches Acyl, wie heterocyclisches Carbonyl (z. B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl u. dgl.) ; heterocyclisches (nied.) Alkanoyl (z. B. Thienylacetyl, Thiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl u. dgl.) ; heterocyclisches Glyoxyloyl (z.
B. Thiazolylglyoxyloyl, Thienylglyoxyloyl u. dgl.) od. dgl. ; wobei ein geeigneter heterocyclischer Rest in den oberwähnten Gruppen, insbesondere eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe sein kann, die mindestens ein Heteroatom, wie z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom u. dgl., enthält.
Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind beispielsweise folgende :
Eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige, vorzugsweise 5-oder 6gliedrige, heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxyd, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1, 2, 4-Triazo- lyl, 1H-, 2, 3-Triazolyl, 2H-1, 2, 3-Triazolyl u. dgl.), Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl u. dgl. ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B.
Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidzolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl u. dgl. ; eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1, 2, 4-Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, 1, 2, 5-Oxadiazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Morpholinyl, Sydnonyl u. dgl. ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoff atomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B.
Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl. ; eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelato-
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men und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie z. B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, wie 1, 2, 3-Thiadiazolyl, 1, 2, 4-Thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 5-Thiadiazolyl u. dgl., Dihydrothiazinyl u. dgl. ; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Thiazolidinyl u. dgl. ; eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B.
Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithiolyl u. dgl. ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl. ; eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, wie z. B. Furyl u. dgl. ; eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige (vorzugsweise 5-oder 6gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Dihydrooxathiinyl u. dgl. ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Benzothienyl, Benzodithiinyl u. dgl. ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.
B. Benzoxathiinyl u. dgl. u. dgl.
Bezüglich der obgenannten heterocyclischen Gruppen sei auf die folgenden Punkte hingewiesen : wenn es sich bei der heterocyclischen Gruppe speziell um eine Thiazolylgruppe mit Amino oder geschütztem Amino als einem Substituenten in ihrem Molekül handelt, umfasst diese Thiazolylgruppe tautomere Isomeren, die durch das spezifische Verhalten des Thiazolringes verursacht werden. Wenn beispielsweise die Amino- oder geschützte Aminothiazolylgruppe durch die Formel
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(worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt) dargestellt wird und wenn die Gruppe der Formel (A) die Formel
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(worin R Amino oder geschütztes Amino darstellt) animmt, kann diese Gruppe der Formel (A') alternativ auch durch ihre tautomere Formel
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(worin R Imino oder geschütztes Imino darstellt) dargestellt werden.
Beide Gruppen der Formel (A') und (A") liegen im Zustand des tautomeren Gleichgewichtes vor, das durch die folgende Gleichung dargestellt werden kann :
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(worin Re und R jeweils die oben angegebene Bedeutung haben).
Diese Tautomerie-Typen zwischen 2-Aminothiazol-Verbindungen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen, wie sie oben angegeben sind, sind an sich bekannt und es ist für den Fachmann ohne wei-
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teres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht und im reziprok umwandelbaren Zustand vorliegen und dass es daher selbstverständlich ist, dass diese Isomeren in die gleiche Kategorie gehören wie die Verbindung selbst. Daher fallen auch beide tautomeren Formen eindeutig unter den Rahmen der Erfindung. In der vorliegenden Beschreibung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Endverbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, der Einfachheit halber nur durch Verwendung eines der dafür geeigneten Ausdrücke, z.
B. durch 2-Amino (oder geschütztes Amino)-thiazolyl und die Formel
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repräsentiert.
Der oben genannte Acylrest kann 1 bis 10 gleiche oder voneinander verschiedene geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl u. dgl.) ; nied. Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.) ; nied. Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio u. dgl.) ; nied. Alkylamino (wie Methylamino u. dgl.) ; Cyclo (nied.) alkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl u. dgl.) ; Cyclo (nied.) al- kenyl (wie Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl u. dgl.) ; Halogen ; Amino ; geschütztes Amino ; Hydroxy ;
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eine Gruppe der Formel =N-OR', worin R Nasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl u. dgl.), nied.
Alkinyl (wie Äthinyl, 2-Propinyl u. dgl.), Cyclo (nied.) alkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl u. dgl.) oder Ar (nied.) alkyl, wie Phenyl (nied.) alkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl u. dgl.) darstellt.
In diesem Zusammenhang sei bemerkt, dass dann, wenn der Acylrest eine Gruppe der Formel =N-OR, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, als Substituent (en) aufweist, durch die Anwesenheit der Doppelbindung geometrische Isomeren (Syn- und Antiisomeren) vorliegen. So steht beispielsweise das Synisomere für ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel
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und das entsprechende Antiisomere steht für das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel
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"Ar (nied.) alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann", ist z. B. Phenyl (nied.) alkanoyl (wie Phehylacetyl, Phenylpropionyl u. dgl.), nied. Alkanoyl, substituiert durch eine Sulfo- und eine Phenylgruppe (wie 2-Sulfo-2-phenylacetyl u. dgl.) u. dgl.
"Aryloxy (nied.) alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann",
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Eine geeignete heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, in R 1a bzw. R3 kann schliesslich ebenfalls die oben unter "heterocyclischer Rest" ge- nannten Vertreter umfassen.
Geeignete IInied. Alkanoyl-Reste" sind z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl u. dgl.
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noyl mit einer Ar (nied.) alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl (nied.) alkanoyl mit einer Phenyl (nied.) alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Phenyl (nied.) alkoxyimino-2-nied. alkanoylamino-
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(2-formamidothiazol-4-yl) -acetyl u. dgl.pyrimidin-2-yl) -acetyl u. dgl.) ; geschütztes Aminopyrimidiny1C nied.) alkanoyl mit einer nied. Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminopyrimidinyl (nied.) alkanoyl mit einer nied. Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-nied.
Alkoxyimino-2-nied. alkanoylaminopyrimidinylacetyl (wie 2-Methoxyimino-2- (4-form- amidopyrimidin-2-yl) -acetyl u. dgl.) ; Dihydrooxathiiny1Cnied.) alkanoyl mit einer nied. Alkoxyimino-
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Ein geeignetes Salz der Verbindung (II) kann ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein organisches Säureadditionssalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat u. dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.) ; ein Metallsalz (z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.) ; ein Ammoniumsalz ; ein organisches Aminsalz (z. B. ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz u. dgl.) u. dgl., sein.
Wenn in der Verbindung (II) R3a und R3b unter Bildung einer Gruppe der Formel =P(R ,
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R dieu. dgl.), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid u. dgl.), eines Alkalimetall-tert. alkylats (wie Natrium-tert.butylat, Kalium-tert.butylat u.dgl.), eines Ar (nied.) alkylalkalimetalles (wie Tritylnatrium, Trityllithium u. dgl.), eines Arylalkalimetalles (wie Phenyllithium u. dgl.) od. dgl. durchgeführt.
Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Hydroxymethylgruppe der Verbindung (II) sind die Verbindung, in der die Hydroxymethylgruppe der Verbindung (II) in eine Methylgruppe übergeführt
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B.u. dgl.) od. dgl.
Ein geeignetes Oxydationsmittel, das bei der oxydativen Cyclisierung verwendet werden kann, ist ein konventionelles Oxydationsmittel, das Hydroxymethyl oder reaktionsfähige Derivate der Hydroxymethylgruppe zu Formyl oxydieren kann.
Wenn die Ausgangsverbindung eine 2-Hydroxyäthoxygruppe in der 4-Stellung des Azetidinonrin-
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ges aufweist, kann das Oxydationsmittel (1) ein aktiviertes Dimethylsulfoxyd, das durch Umsetzung von Dimethylsulfoxyd und Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid, Dimethylsulfoxyd und Phopsphorpentoxyd, Dimethylsulfoxyd und Schwefeltrioxyd-Pyridin, Dimethylsulf-
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gestellt wurde, und (2) eine Chromverbindung, wie z. B. Chromtrioxyd-Pyridin, Chromtrioxyd-Schwefelsäure, ein Alkalimetalldichromat (wie Natriumdichromat, Kaliumdichromat u. dgl.), ein nied. Alkylchromat (wie t-Butylchromat u. dgl.) u. dgl., sein.
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zugsweise in Gegenwart eines Protonendonators, wie z.
B. einer Säure (wie Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure u. dgl.), einer Mischung von Säure und Base (wie TrifluoressigsäurePyridin, Phosphorsäure-Pyridin u. dgl.) od. dgl., durchgeführt.
Die erfindungsgemässe oxydative Cyclisierung wird ohne oder in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt und sie wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ausgewählt. Die erfindungsgemässe Reaktion wird ohne oder mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dimethylformamid oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt und das Lösungsmittel wird gegebenenfalls je nach Art des verwendeten Oxydationsmittels ausgewählt.
Wenn die Ausgangsverbindung für die erfindungsgemässe Oxydationsreaktion in Form eines reaktionsfähigen Derivates an der Hydroxymethylgruppe vorliegt, ist ein geeignetes Oxydationsmit-
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peratur dieses Verfahrens ist nicht kritisch und die Umsetzung wird unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird gegebenenfalls je nach Art des verwendeten Oxydationsmittels ausgewählt. Bei der erfindungsgemässen Oxydationsreaktion erhält man zunächst eine Verbindung der Formel
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Die gegebenenfalls mögliche Entfernung einer Carboxyschutzgruppe erfolgt, wie erwähnt, durch Hydrolyse, Reduktion oder unter Verwendung einer Lewis-Säure. Wenn es sich bei der Carboxyschutzgruppe um einen Ester handelt, kann dieser durch Hydrolyse oder unter Verwendung einer Lewis-Säure eliminiert werden.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Eine geeignete Base ist eine anorganische Base oder eine organische Base.
Eine geeignete Säure ist eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure u. dgl.) oder eine anorganische Säure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.).
Die Hydrolyse wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mischung hievon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann je nach Art der Carboxyschutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens gewählt werden.
Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wird bevorzugt zum Eliminieren eines substituierten oder unsubstituierten Ar (nied.) alkylesters angewendet und sie erfolgt durch Umsetzung der Verbindung (Ia) oder eines Salzes hievon mit einer Lewis-Säure, wie einem Bortrihalogenid (z. B. Bortrichlorid, Bortrifluorid u. dgl.), einem Titantetrahalogenid (z. B. Titantetrachlorid, Titantetrabromid u. dgl.), einem Zinntetrahalogenid (z. B. Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid u. dgl.),
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einem Aluminiumhalogenid (z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid u. dgl.), einer Trihalogenessig- säure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u. dgl.) od. dgl.
Diese Eliminierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationenfängern, wie z. B. Anisol, Phenol u. dgl., durchgeführt ; ge- wöhnlich wird sie in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Nitroalkan (wie Nitromethan, Nitroäthan u. dgl.), einem Alkylenhalogenid (wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid u. dgl.), Diäthyläther, Schwe- felkohlenstoff oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung hievon verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei
Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Die reduktive Eliminierung kann bevorzugt auf die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. eines Halogen (nied.) alkylesters (wie 2-Jodäthyl-, 2, 2, 2-Trichloräthylesters u. dgl.), eines Ar (nied.)- alkylesters (wie Benzylesters u. dgl.) od. dgl. angewendet werden. Das für die Eliminierungsreak- tion anwendbare Reduktionsverfahren ist z. B. die Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, Zinkamalgam u. dgl.) oder eines Salzes einer Chromverbindung (wie
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Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure u. dgl.) ; und eine konventionelle katalytische Reduktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysators (wie Palladium auf Kohle, Raney-Nickel u. dgl.).
Die erfindungsgemässe gegebenenfalls mögliche Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe erfolgt durch Hydrolyse, Reduktion oder unter Verwendung einer Lewis-Säure. Die Hydrolyse umfasst die Verwendung einer Säure, einer Base, Hydrazin u. dgl. Diese Verfahren können je nach der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.
Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichen
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zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung hievon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Succinyl oder Phthaloyl, angewendet.
Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise angewendet für die Eliminierung einer Acylgruppe, wie z. B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl u. dgl.) u. dgl. Eine geeignete Base ist beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxyd (wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxyd (wie Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat.
Calciumcarbonat u. dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl.), ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat u. dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat u. dgl.) od. dgl., sowie
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fig in Wasser, in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung hievon durchgeführt.
Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allgemeinen durch die oben beschriebene Hydrolyse oder unter Anwendung einer andern konventionellen Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl han-.
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delt, kann sie durch Behandeln mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od. dgl., eliminiert werden.
Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Halogenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl u. dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl u. dgl.), 2-Pyridyl-
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Die Eliminierungsreaktion wird bei Verwendung einer Lewis-Säure im wesentlichen auf gleiche Weise wie bei der Entfernung der Carboxyschutzgruppe durchgeführt.
Wenn ein Iminohalogenierungsmittel verwendet wird, handelt es sich beispielsweise um ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid u. dgl.), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen u. dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird gewöhnlich bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt. Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das mit dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt wird, kann ein Alkohol, ein Metallalkylat u. dgl. sein. Ein geeigneter Alkohol ist z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert. Butanol u. dgl.), das durch Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy u. dgl.) substituiert sein kann.
Ein geeignetes Metallalkylat kann ein Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat u. dgl.), ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat u. dgl.) u. dgl. sein. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls einer Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durchgeführt werden, indem man die erhaltene Reaktionsmischung in Wasser giesst, es kann aber vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol u. dgl.), eine Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin u. dgl.) oder eine Säure (wie verdünnte Salzsäure, Essigsäure u. dgl.) dem Wasser zugegeben werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmässig in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutzgruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren ausgewählt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion unter milden Bedingungen, z. B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren und/oder bei der Nachbehandlung kann gelegentlich das geometrische Isomere und/oder das tautomere Isomere in das andere geometrische Isomere und/oder tautomere Isomere übergeführt werden und diese Fälle fallen ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung (Ia) eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie, wie oben angegeben, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt werden.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachfolgend näher erläutert.
Geeignete Derivate an der Formylgruppe der Verbindungen (IV) bis (VIII) und (X) bis (XII) sind ein Acetal (z. B. Dimethylacetal, Diäthylacetal u. dgl.), ein Hemiacetal, Hydrat (Diol), Thioacetal, Hemithioacetal, mono (oder di)-acyliertes Diol u. dgl.
Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (III), (V) bis (VIII) und (X) bis (XII) sei auf die oben für die Verbindung (II) angegebenen Salze verwiesen.
Herstellungsbeispiel 1 : Die Verbindung (V) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann durch Umsetzung der Verbindung (III) oder eines Salzes hievon mit der Verbindung (IV) oder ihrem Derivat an der Formylgruppe hergestellt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen Metallsalzes, wie z. B. eines Silbersalzes (wie Silbertetrafluorborat, Silberoxyd, Silberchlorid u. dgl.), Zinn (IV) chlorid, Zinkchlorid od. dgl., durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
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Herstellungsbeispiel 2 : Die Verbindung (VI) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann durch Umsetzung der Verbindung (V) oder ihres Derivates an der Formylgruppe oder eines Salzes hievon mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden. Diese Reaktion kann im wesentlichen wie die erfindungsgemässe durchgeführt werden.
Herstellungsbeispiel 3 : Die Verbindung (VII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann durch Ozonolyse der Verbindung (VI) oder ihres Derivates an der Formylgruppe oder eines Salzes hievon und erforderlichenfalls Reduktion der dabei erhaltenen Verbindung hergestellt werden. Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylacetat oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Wenn bei der Reaktion die entsprechende Ozonidverbindung gebildet wird, kann die Verbindung (VII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon durch weitere Reduktion der Ozonidverbindung mit einem konventionellen Reduktionsmittel, wie saurem Natriumsulfit, Dimethylsulfid, Trimethylphosphit od. dgl., erhalten werden. Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Herstellungsbeispiel 4 : Die Verbindung (VIII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VI) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon einer oxydativen Spaltungsreaktion unterwirft.
Ein geeignetes Oxydationsmittel ist z. B. Ozon, Natriumdichromat, Kaliumpermanganat u. dgl.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylacetat oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Herstellungsbeispiel 5 : Die Verbindung (X) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann durch Reduktion der Verbindung (VII) oder ihres Derivates an der Formylgruppe oder eines Salzes hievon hergestellt werden.
Diese Reduktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, das auf die Reduktion der-CO-Gruppe zu der entsprechenden-CH (OH)-Gruppe angewendet wird, z. B. unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink u. dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure u. dgl.), Lithiumborhy- drid, Natriumborhydrid, Aluminiumamalgam, durch katalytische Hydrierung od. dgl.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Herstellungsbeispiel 6 : Die Verbindung (X) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann durch Umsetzung der Verbindung (VIII) oder ihres Derivates an der Formylgruppe oder eines Salzes hievon mit der Verbindung (IX) hergestellt werden.
Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol oder andere Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Herstellungsbeispiel 7 : Die Verbindung (XI) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz hievon kann durch Halogenierung der Verbindung (X) oder ihres Derivates an der Formylgruppe oder eines Salzes hievon hergestellt werden.
Die Halogenierung kann unter Verwendung eines konventionellen Halogenierungsmittels, wie eines Phosphortrihalogenids, Phosphorpentahalogenids, von Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid u. dgl., durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Lutidin, Pyridin u. dgl., durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durch-
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geführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
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:andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Herstellungsbeispiel 9 : Die Verbindung (II) oder ein Salz hievon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XIIa) oder ein Salz hievon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe unterwirft. Diese Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse u. dgl., durchgeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung einer Base oder einer Säure, wie oben bei der gegebenenfalls möglichen Nachbehandlung des erfindungsgemässen Verfahrens, durchgeführt.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder in einem andern Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) weisen eine starke antimikrobielle Aktivität auf und sie hemmen das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, einschliesslich der pathogenen grampositiven und gramnegativen Bakterien.
Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhältlichen CephalosporinAnaloga in Form eines pharmazeutischen Präparates verwendet, welches diese Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder äussere Verabrei-
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von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können in die Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.
Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren kann und auch vom Alter und Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50, etwa 100, etwa 250 und etwa 500 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, erwiesen. Im allgemeinen werden Anteile zwischen 1 und etwa 1000 mg oder noch mehr täglich verabreicht.
Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (Ia) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einer repräsentativen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung angegeben.
Testverbindung : (1) 7 ss - [ 2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)
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re (Synisomeres) (4) 7 ss - [ 2-Methoxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) -acetamido] -l-oxadethia -3-cephem-4- - carbonsäure (Synisomeres)
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(5) 78- [2-Methoxyimino-2- (4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäu- re (Synisomeres).
Testverfahren :
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens, wie es nachfolgend beschrieben wird, bestimmt.
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (106 lebensfähige Zellen/ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen an Antibiotika enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in pg/ml, nach 20 h Inkubation bei 37 C bestimmt.
Testergebnisse :
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<tb>
<tb> MIC <SEP> (pg/ml) <SEP> Verbindung
<tb> Testbakterien <SEP> (l) <SEP> (2) <SEP> C3) <SEP> (4) <SEP> (5) <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 31 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,20 <SEP> 0,025 <SEP> 0,025
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0,025 <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0,05
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 18 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0,05
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10
<tb>
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verbunden sind und Y Wasserstoff oder nied. Alkoxy bedeuten und deren Salze.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : (a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. 132, 0 g Äthylenglykol wurden zu einer Lösung von 118, 2 g einer Mischung der 4a-und 4 ss -Isomeren von Benzyl-2- (2-oxo-3 ss -amino-4-chlorazetidin-1-yl) -3-methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonat in 300 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Rühren wurden bei-30 bis-25 C nacheinander 68, 5 g Silberoxyd und 57,6 g Silbertetrafluorborat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 min bei-35 bis-30 C und dann 40 min unter allmählicher Erhöhung der Reaktionstemperatur von -300C auf 2 oder 30C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 2,0 1 Benzol gegossen und unter Eiskühlung wurden 0,7 1 gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 80 g Natriumchlorid zugegeben.
Die Mischung wurde 30 min gerührt und (über Celite) filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit 0,8 1 gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 47, 4 g eines Öls aus einer Mischung der 4a-und 4ss -Isomeren von Benzyl-2- [2-oxo-3ss-amino-4-(2-hydroxyäthoxy)-azeti-
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din-1-yl] -3-methyl-2-butenoat erhielt. I. R. (Film) 3350,1770, 1730 cm-'
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00bis 5, 6 (4H, m), 7, 2 bis 7, 5 (5H, m).
2. 23, 7 g Pyridin wurden bei-30 C zu einer Lösung von 47, 4 g einer Mischung der 4a-und 4 -Isomeren von Benzyl-2- [2-oxo-3ss-amino-4-(2-hydroxyäthoxy)-azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 0, 8 1 Methylenchlorid zugegeben und dann wurden 51, 15 g Phenoxyacetylchlorid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 h bei -30 bis -200C und dann 30 min unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden zum Rückstand 1 1 Äthylacetat und 0, 4 1 0, 5n Salzsäure zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 0, 3 1 gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 83, 8 g eines Öls erhielt.
Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 2, 0 g Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (5 : 1 oder 3 : 1) eluiert, wobei man zuerst 1, 1 g Benzyl-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetami-
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R. (CH- 3-methyl-2-butenoat.
Aus den folgenden Fraktionen erhielt man ausserdem 17, 2 g Benzyl-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetami- do-4ss- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat.
I. R. (CH. CIJ : 3400. 1770, 1720, 1690 cm-'
NMR (CDC1,, 6) : 2, 00 (3H, s), 2, 25 (3H, s), 3, 5 bis 3, 75 (2H, m), 4, 0 bis 4, 3 (2H, m), 4, 55 (4H, s), 5, 15 bis 5, 52 (4H, m), 6, 75 bis 7, 50 (15 oder 16H, m).
3. i) In eine Lösung von 16, 3 g Benzyl-2-[2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss-(2-phenoxyacethoxy- äthoxy) -azetidin-1-yl] -3-methyl-2-butenoat in 165 ml Äthylacetat wurde 1 h bei-60 bis-62 C Ozongas eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wurde bis auf die Temperatur der Eiskühlung erhöht und dann wurden 160 ml Äthylacetat und eine Lösung von 28, 1 g Natriumbisulfit und 7, 0 g Natriumsulfit in 280 ml Wasser zugegeben. Nach 5 min Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 16, 1 g eines Öls erhielt.
Das Öl wurde in 120 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10 : 1) kristallisiert, wobei man 10, 0 g Kristalle von Benzyl-2- [2-oxo-3ss -phenoxyacetamido-4ss - -(2-phenoxyacethoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]-glyoxylat erhielt. Aus der Mutterlauge erhielt man 0, 71 g der gleichen Verbindung, Fp. 102 bis 103 C (Zers. )
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R.
(Nujol) :5, 77 (2H, m), 7, 80 bis 8, 50 (15 oder 16 H, m). ii) In eine Lösung von 18, 0 g einer Mischung der 4a-und 4ss-Isomeren von Benzyl-2- [2- -oxo-3ss-phenoxyacetamido-4-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 180 ml Äthylacetat wurde 80 min lang bei-60 bis-64 C Ozongas eingeleitet und dann wurde eine Lösung von 31, 2 g Natriumbisulfit und 8, 0 g Natriumsulfit in 300 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 16, 1 g eines Öls erhielt.
Das Öl wurde in 80 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10 : 1) kristallisiert, wobei man Kristalle erhielt, die durch Filtrieren gesammelt wurden, wobei man 5, 96 g Kristalle von Benzyl-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss)-2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]-glyoxylat, Fp. 1030C (Zers. ), erhielt. iii) In eine Lösung von 3, 0 g Benzyl-2- [2-oxo-2ss-phenoxyacetamido-4ss- (2-phenoxyacetoxy- äthoxy)-azetidin-1-yl]-3-methyl-2-butenoat in 60 ml Methylacetat wurde 15 min lang bei -55 bis - 60 C Ozongas eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 300 ml Äthylacetat
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und einer Lösung von 9, 0 g Natriumbisulfit und 1, 1 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser gegossen.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2, 76 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3, 2 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 30 g Silicagel unterworfen und mit Chloroform oder einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (l : l) eluiert, wobei man 970 mg eines Öls von 2-0xo-3ss-phenoxyacet-
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erhielt, Fp. 100 bis 102 C (Zers. ).
Masse (m/e) 414 (M )
I. R. (Nujol) : 3380, 3200, 1785,1760, 1720,1660 cm
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tionsmischung wurde auf die Temperatur der Eiskühlung erhöht und in eine Mischung aus 2, 0 1 Äthylacetat und einer Lösung von 63, 0 g Natriumbisulfit und 7, 8 g Natriumhydroxyd in 600 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 1, 0 1 gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19, 1 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 400 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 17, 0 g eines Öls erhielt.
Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 350 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2 : 3 oder 1 : 2) eluiert, wobei man 3, 65 g eines Öls von 2-0xo-36-phenoxyacetamido-46- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)- - azetidin erhielt. Das Öl wurde in 60 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10 : 1) kristallisiert, wobei man 2, 27 g Kristalle der gleichen Verbindung erhielt. Diese Verbindung wurde durch den Fp. und durch ihre IR- und NMR-Spektren als die in dem Beispiel 1 (a) (iii) erhaltene Verbindung identifiziert.
4. i) 5, 50 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5, 50 g Benzyl-2- - [2-oxo-3 ss-phenoxyacetamido-4ss- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl] -glyoxylat in einer Mischung von 27, 5 ml Methylenchlorid und 27, 5 ml Essigsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 h bei der gleichen Temperatur und 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Zinkpulver wurde (mit Celite) abfiltriert und die erhaltene Schicht dreimal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und in 150 ml Äthylacetat gegossen.
Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 70 ml Wasser, 70 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5, 50 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]-glykolat (eine Mischung, der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.
I. R. (CH Cl) : 3410,1780, 1740,1690 cm-'.
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(2-phenoxyacetoxyäthoxy)-- azetidin zugegeben und dann wurden 1, 48 g tert. Butylglyoxylatmonohydrat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 23 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
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m).
5. 3, 10 g 2, 6-Lutidin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5, 50 g Benzyl-2- [2-oxo-
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-3 ss-phenoxyacetamido-4ss- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yll-glykolat (einer Mischung der Epimeren in der 2-Stelung) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 3, 45 g Thionylchlorid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft.
Nach 45 min Rühren unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 50 ml kalter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5, 90 g eines
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6. 3, 80 g Triphenylphosphin wurden zu einer Lösung von 5, 90 g Benzyl-2-chlor-2-[ 2-oxo- -3 ss-phenoxyacetamido-4ss- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yll-acetat (einer Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) in 60 ml Methylenchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung 2 h lang in einem Stickstoffgasstrom unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Äthylacetat gegossen.
Die Mischung wurde nacheinander mit 50 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 8, 80 g einer schaumigen Substanz erhielt. Diese Substanz wurde einer Säulenchromatographie an 90 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) eluiert, wobei man 4, 84 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)-azetidin-1-yl]- - acetat erhielt.
I. R. (CHC13) : 3400, 1760,1680 cm
NMR (CDC1,, 6) : 3, 5 bis 3, 8 (2H, m), 3, 9 bis 4, 1 (2H, m), 4, 44 (4H, s), 4, 5 bis 4, 9 (2H, m), 5, 0 bis 5, 3 (2H, m).
7. 1 ml 1n wässeriger Natriumhydroxydlösung wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1, 50 g Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss-(2-phenoxyacetoxyäth- oxy)-azetidin-l-yl]-aoetat in einer Mischung von 40 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 min unter Eiskühlung und 1 1/2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 20 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1, 42 g eines Öls erhielt.
Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 15 g Silicagel unterworfen und mit Äthylacetat eluiert, wobei man 960 mg
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2-oxo-3ss -phenoxyacetamido-1. 310 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 40 mg Pyridin wurden zu einer Mischung von 1, 5 ml Dimethylsulfoxyd und 3 ml Benzol zugegeben und dann wurden unter Rühren 344 mg Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2- [2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss-(2-hydroxyäthoxy)-azetidin-1-yl] -acetat zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 28 mg Trifluoressigsäure in 0, 2 ml Benzol zugetropft und die. dabei erhaltene Mischung wurde 14 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-(2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss- -formylmethoxyazetidin-1-yl)-acetat hergestellt und sofort cyclisiert zur Herstellung der gewünschten Verbindung, die wie nachfolgend angegeben gereinigt wurde.
30 ml Benzol wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10 ml l% iger Salzsäure, 10 ml Wasser, 10 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 380 mg eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 8 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (l : l) eluiert, wobei man 173 mg eines Pulvers von
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2.180 mg Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2- [2-oxo-3 ss-phenoxyacetamido-4 ss- (2-hydroxy- äthoxy)-azetidin-l-yl]-acetat wurden in einer Mischung von 1, 8 ml Dimethylsulfoxyd und 1, 8 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 15 h bei Umgebungstemperatur in einem Stickstoff-
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mischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und es wurde Benzol zum Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 200 mg Öl erhielt, das durch
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unter Rühren zu einer Lösung von 465 mg eines Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexes in 9 ml Methylenchlorid zugegeben.
Nach 1 h Rühren wurden 470 mg Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphos- phoranyliden-2- (2-oxo-3ss-phenoxyacetamido-4ss-formylmethoxyazetidin-l-yl)-acetat gebildet und cyclisiert unter Bildung der gewünschten Verbindung. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 150 mg eines Öls erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von
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IR-Spektrum als die im Beispiel 1 (b) 1. erhaltene Verbindung identifiziert.
Beispiel 2 : Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 hergestellt :
1. Benzyl-7ss-amino-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat, Öl I. R. (CHCI ) : 3350,1785, 1720 cm ;
2. Benzyl-7 ss -amino-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat-p-toluolsulfonat, Fp. 148 bis 153 C (Zers.) ;
3. 7ss-Amino-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure I. R. (Nujol) : 2700-2270, 2120,1805, 1630, 1540,1505 cm ;
4. Benzyl-7a-methoxy-7ss-amino-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxlat, Öl I. R. (CH Gl) : 1785,1725 cm ;
5. Benzyl-7 ss- [2-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4- - carboxylat (Synisomeres), Pulver I. R.
(Nujol) : 3250,1795, 1725, 1690, 1680 cm ;
6. Benzyl-7ss [2-äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4- - carboxylat (Synisomeres), Fp. 1200C ;
EMI19.4
(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem--carboxylat (Synisomeres), das sich bis zu 170 C zersetzte ;
9. Benzyl-7 ss -(D,L-2-sulfo-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat, amorpher Feststoff I. R. (CH Cl,) : 3280, 17SO, 1720,1670, 1635 cm ;
EMI19.5
phem-4-carboxylat (Synisomeres) I. R. (Nujol) : 3450,3360, 3240,1790, 1735,1675 cm ;
12. Benzyl-7ss- [2-n-butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4- - carboxylat (Synisomeres) I. R.
(Nujol) : 1780,1720, 1670,1630 cm-
<Desc/Clms Page number 20>
13. Benzyl-7ss - [2-n-pentyloxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -1-oxadethia-3-cephem- - 4-carboxylat (Synisomeres), Fp. 135 bis 147 C ;
EMI20.1
phem-4-carboxylat (Synisomeres).
I. R. (Nujol) : 3400,1795, 1725,1680, 1640 cm ;
EMI20.2
181 bis 183 C ;
18. Benzyl-7ss-[2-methoxyimino-2-(2-furyl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) I. R. (Nujol) : 3390,1795, 1730, 1690,1635 cm-1 ;
19. 7ss-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), das ab 1500C sich langsam zersetzte ;
EMI20.3
Fp. 80 bis 95 C (Zers.) ;
29. 7ss [2- (2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 200 bis 220 C (Zers.) ;
30. 7ss-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Zers.
> 240oC ;
EMI20.4
- [2- (1H-1, 2, 3, 4-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure,stoff) I. R. (KBr) : 1790,1730, 1680 cm ;
35. 7ss-Phenoxyacetamido-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 174 bis 176 C ;
EMI20.5
(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbon-säure, (Synisomeres) LR. (Nujol) : 3600 - 2200, 1780, 1720, 1670 cm-'
EMI20.6
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
(Synisomeres), Pulver 1. R. (Nujol) : 3600 - 2400, 1785,1720, 1660 cm
EMI21.2
(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-- 4-carboxylat (Synisomeres), amorpher Feststoff 1. R. (CH. Cl2) : 3370, 3250 - 3020, 1790,1720, 1680,1630 cm ;
40.
Benzyl-7ss-[2-(2-propinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3- - cephem-4-carboxylat (Synisomeres) I. R. (CH, Cl,) : 3380,3290, 1790, 1720, 1680,1635, 1540 cm ;
41. Benzyl-7 ss - [ 2-benzyloxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) -acetamido] -1-oxadethia-3-cephem- - 4-carboxylat (Synisomeres) I.R. (CH2Cl2): 3350, 3270 - 3120, 1790, 1720, 1680,1630, 1540 cm
42. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Kristalle I. R. (Nujol) : 3460,3350, 3260,1780, 1630 cm
43. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4- - carbonsäure (Synisomeres), Pulver I. R.
(Nujol) : 3400,3350, 3260,1780, 1700,1640 cm-'
44.7 ss-[2-Allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, (Synisomeres) I. R. (Nujol) : 3450,3330, 3170, 1770, 1690,1645, 1635, 1620, 1540 cm-'
45. 7ss-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem- - 4-carbonsäure (Synisomeres) 1. R. (Nujol) : 3250,1780, 1720,1680, 1660 cm
46. 7ss-[2-Benzyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), kristalliner Feststoff I. R. (Nujol) : 3250,1780, 1670,1540 cm
47. 7ss-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) I. R.
(Nujol) : 3300,1780, 1660,1540 cm
48. 7ss-[2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), das sich unter Verfärbung bis 160 C langsam zersetzte ;
EMI21.3
oxylat I.R. (CH2CCl2): 3350,1780, 1720,1690 cm
EMI21.4
amorpher Feststoff I. R. (Nujol) : 3290,3150, 1765,1680 cm
EMI21.5
<Desc/Clms Page number 22>
a-Methoxy-7ss- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-I. R. (Nujol) : 1780,1720, 1680,1630 cm-'-,
56. 7a-Methoxy-7ss- [2- -Methoxy-7ss - [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-hy- drochlorid, Pulver I. R.
(KBr) : 1780,1700, 1630 cm-
EMI22.1
60. 7ss- [2- (2-Formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure I. R. (Nujol) : 3280,3100, 1770, 1720, 1695,1650 cm -1 ;
EMI22.2
EMI22.3
Fp. 131 bis 134 C I. R. (Nujol) : 3300, 1780, 1715,1675 cm-1
EMI22.4
556, 9 bis 7, 5 (l1H, m).
Beispiel 4 : 950 mg Anisol wurden zu einer Lösung von 370 mg Benzyl-7ss-phenoxyacetamido- - 1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 580 mg Aluminiumchlorid in 5 ml Nitromethan zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 min lang unter Eiskühlung und 1 h und 45 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung mit 20 ml kalter 5%iger Salzsäure gewaschen und dann mit 20 ml und 10 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem geringen Anteil Äthylacetat kristallisiert.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man
EMI22.5
Beispiel 5 : 220 mg Anisol wurden zu einer Lösung von 97 mg Benzyl-7ss-[2-methoxyimino-2- - (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) in 10 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 133 mg Aluminiumchlorid in 2 ml Nitromethan unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 min lang unter Eiskühlung und 1 1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 10 ml 2%iger Salzsäure gewaschen und dann mit 15 ml und 10 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu den Extrakten wurden 30 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 5%iger Salzsäure auf PH 1 einge-
<Desc/Clms Page number 23>
stellt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und dann wurde die zurückbleibende wässerige Schicht mit 20 ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 24 mg
EMI23.1
breites s).
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 1, 22 g Benzyl-7ss- [2-isopropoxyimino-2- (2-formamidothiazol- -4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) in 25 ml Methylenchlorid wurden 3, 84 g Anisol zugegeben und es wurde eine Lösung von 1, 58 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan unter Eiskühlung während 10 min zugetropft und dann wurde die Mischung 3 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden nacheinander Eiswasser und Äthylacetat zugegeben und danach wurde gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit In Salzsäure auf PH 2 eingestellt und geschüttelt und dann die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert.
Nachdem die vereinigten Äthylacetatschichten mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gut geschüttelt worden waren, wurde die wässerige Schicht abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 2%iger Schwefel-
EMI23.2
ss - [2-Isopropoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-- carbonsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 171 bis 210 C (Zers.). Ausserdem wurde nach der Abtrennung der Äthylacetatschicht von dem Filtrat die zurückbleibende wässerige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther kristallisiert, wobei man 81 mg der gewünschten Verbindung erhielt.
I. R. (Nujol) : 3250,1785, 1690,1650, 1620 cm-'
EMI23.3
-DMSO, Ï) : 1, 20- yl)-acetamido] -l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat in 40 ml Methylenchlorid wurden 2, 88 g Anisol zugegeben und es wurde eine Lösung von 1, 18 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Äthylacetat/Eiswasser-Mischung gegossen. Die Mischung wurde mit In Salzsäure auf PH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (sechsmal 5 ml) und Wasser gewaschen.
Zu den Waschwässern wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 3n Salzsäure auf PH 1 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Zu der wässerigen Schicht wurde Natriumchlorid zugegeben und dann wurde die dabei erhaltene Mischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther verrieben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 366 mg 7ss- [2-Methoxyimino-2- (6-formamidopyridin-2-yl)-acetamido]-l-oxadethia- - 3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 130 bis 160 C (Zers.).
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<Desc/Clms Page number 24>
hydriert.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert (Celite) und der Filter wurde mit einer Methanol/ Wasser-Mischung gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, wobei man 234 mg Kristalle
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ss- [2-Methoxyimino-2- (4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure3, 2 ml Anisol und eine Lösung von 1, 29 g Aluminiumchlorid in 7 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 1, 8 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Lösung von 266 mg Aluminiumchlorid in 1, 5 ml Nitromethan wurde die dabei erhaltene Lösung weitere 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Äthylacetat und Eiswasser gegossen und dann wurde die wässerige Schicht abgetrennt.
Die organische Schicht wurde mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann wurde das Waschwasser auf PH 3 eingestellt. Die wässerige Schicht und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit n-Butanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extraktes wurde Methanol zum Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert ; dann wurde das Filtrat eingeengt. Zum Konzentrat wurde wässerige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung filtriert.
Das Filtrat wurde mit 1n Salzsäure auf PH 3 eingestellt und Säulenchromatographie (70 ml eines nichtionischen Adsorptionsharzes Diaion HP20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen und die Säule wurde nacheinander mit Wasser und einer Mischung aus Methanol und Wasser (l : l) gewaschen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewa-
EMI24.2
dd, J = 4 und 9 Hz), 6, 50 (lH, t, J = 3 Hz), 8, 10 (2H, breites s), 9, 29 (lH, d, J = 9 Hz).
Beispiel 10 : Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 4 bis 9 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt :
1. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure- - hydrochlorid (Synisomeres)
EMI24.3
(Synisomeres), Pulver I. R. (Nujol) : 3600-2400, 1785,1720, 1660 cm
EMI24.4
säure (Synisomeres), die sich bis 1650C zersetzte I. R. (NujoI) : 3600 - 2500, 1795,1690, 1670 cm-'
EMI24.5
s), 9, 32 (lH, d, J = 8 Hz) ;
4. 7ss-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 142 bis 147 C (Zers.) I. R.
(Nujol) : 3400 2500, 1790,1725, 1680 cm NMR (d. -DMSO, Ï) : 0, 90 (3H, t, J = 6 Hz), 1, 1 bis 1, 9 (6H, m), 4, 10 (2H, t, J = 6 Hz), 4, 57 (2H, d, J = 2 Hz), 5, 23 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 66 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 6, 50 (1H, t, J = 2 Hz), 7, 40 (1H, s), 8, 55 (lH, s), 9, 37 (lH, d, J = 8 Hz) ;
5. 7ss-(2-Methoxyimido-2-phenylacetamido)-1-oxadethia-3-oephem-4-carbonsäure (Synisomeres), (Kristalle), Fp. 80 bis 95 C (Zers.)
<Desc/Clms Page number 25>
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<Desc/Clms Page number 26>
säure (Synisomeres), kristalliner Feststoff 1. R. (Nujol) : 3250,1780, 1670, 1540 cm-'
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4, 55 (2H,1. R.
(Nujol) : 2700 - 2270, 2120, 1805,1630, 1540,1505 cm
21. 7ss-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) 1. R. (Nujol) : 3300,1780, 1660, 1540 cm
22. 7ss [2-(2-Propinyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), das sich bei 160 C unter Verfärbung langsam zersetzte.
EMI26.2
re, amorpher Feststoff 1. R. (Nujol) : 3290,3150, 1765, 1686 cm-1
EMI26.3
45- 4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres) I. R. (Nujol) : 1780,1720, 1680,1630 cm
27. 7α-Methoxy-7ss-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-hy- drochlorid, Pulver 1. R.
(KBr) : 1780,1700, 1630 cm-
28. 7ss-[2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Kristalle, Fp. 132 bis 1390C
EMI26.4
d, J = 8 Hz), 12, 7 (1H, breit) ;
29. 7ss-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure- -hydrochlorid (Synisomeres), Kristalle, Fp. 150 bis 1580C (Zers.) ;
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[2- (2-Formamidothiazal-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephern-4-carbonsäure1. R. (Nujol) : 3540, 3480,3250, 3050,1770, 1660 cm"'.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 170 mg konz. Salzsäure in 0, 6 ml Methanol wurde zu einer Lö-
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und danach die Mischung 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt und es wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben. Das ausfallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 95 mg 7ss [2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxade- thia-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres) erhielt.
I. R. (Nujol) : 3400-2400, 1780,1730, 1680,1640 cm-'
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
96= 4, 9 Hz), 6, 51 (1H, m), 6, 95 (lH, s), 9, 59 (lH, d, J = 9 Hz).
Beispiel 12 : 550 mg 7ss-[2-Isoprooxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia- - 3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) wurden in 25 ml Methanol unter Eiskühlung suspendiert und dazu wurden 1, 4 ml einer 1, 68 mM Lösung von konz. Salzsäure in Methanol bei der gleichen Temperatur zugegeben ; danach wurde 2 h und 50 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 1/4 des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann wurde Diäthyläther in Portionen zugegeben.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei man 508 mg 7 ss - [2- Isopropoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido ] -1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-hydro- chlorid (Synisomeres) erhielt, das bei 65 bis 70 C weich wurde und bis 140 C sich allmählich zersetzte.
EMI27.2
Beispiel 13 : Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 11 und 12 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1. 7ss-[2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), das sich ab 150 C langsam zersetzte ;
2. 7ss-[2-n-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Zers. > 200 C I. R.
(Nujol) : 3330,1785, 1670,1630 cm NMR (d. -DMSO, ô) : 0, 90 (3H, t, J = 6 Hz), 1, 1 bis 1, 8 (4H, m), 4, 05 (2H, t, J = 6 Hz), 4, 54 (2H, m), 5, 15 (1H, d, J = 4 Hz), 5, 58 (lH, dd, J = 4, 8 Hz), 6, 48 (lH, m), 6, 75 (lH, s), 9, 28 (lH, d, J = 8 Hz) ;
3. 7ss-[2-n-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), (Pulver), Fp. 118 bis 124 C (Zers.)
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R. (Nujol) : 3400 - 2400,- hydrochlorid (Synisomeres), (Pulver), Fp. 100 bis 140 C (Zers.) I. R.
(Nujol) : 1780 cm NMR (d6-DMSO, #): 4,12 (3H, s), 4, 60 (2H, d, J = 3 Hz), 5, 23 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 63 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 6, 50 (lH, t, J = 3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7, 19 (lH, d, J = 9 Hz), 7, 98 (lH, dd, J = 8, 0 Hz), 9, 73 (lH, d, J = 8 Hz) ;
5.7 ss- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Zers.
> 240 C I. R. (Nujol) : 3350,1780, 1700,1650 cm
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50m), 7, 36 (2H, breites s), 7, 84 (lH, s), 9,42 (1H, d, J = 8 Hz) ;
6. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Pulver I. R. (Nujol) : 3600-2400, 1785,1720, 1660 cm'' ;
7. 7ss-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-carbonsäure (Synisomeres) I. R. (Nujol) : 3300,1780, 1660,1540 cm
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<Desc/Clms Page number 28>
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6- carboxylat (Synisomeres), Fp. 120 bis 137 C ;
11. Benzyl-7ss-[2-methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem- - 4-carboxylat (Synisomeres) I. R.
(Nujol) : 3450,3360, 3240,1790, 1735, 1675 cm;
12. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Kristalle I. R. (Nujol) : 3460,3350, 3260, 1780,1630 cm
13. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-acetamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Pulver I. R. (Nujol) : 3400,3350, 3260,1780, 1700,1640 cm-1
14. 7 a -Methoxy-7ss - [ 2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido] -1-oxadethia-3-cephem-4- - carbonsäure-hydrochlorid (Synisomeres) I. R. (Nujol) : 1780,1720, 1680,1630 cm
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50chlorid, Pulver I. R. (KBr) : 1780, 1700, 1630 cm
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Beispiel 14 : 3, 09 g Anisol wurden zu einer Lösung von 1, 05 g Benzyl-7ss - [2-methoxyimino-2- - (2-formamidothiazol-4-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 2, 66 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitromethan unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 min unter Eiskühlung und 4 1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 20 ml 5%iger Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wurde einmal mit 30 ml und dreimal mit je 15 ml n-Butanol extrahiert und das n-Butanol wurde unter vermindertem Druck von den Extrakten abdestilliert, wobei man 760 mg eines öligen Rückstandes erhielt.
Das Öl wurde in 20 ml Wasser gelöst und dann wurde die Lösung mit 5%iger
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rigen Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Diäthyläther pulverisiert, wobei man 315 mg eines Pulvers von 7ss-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbon-
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säure (Synisomeres) erhielt.
I. R. (Nujol) : 3600 2400, 1785, 1720,1660 cm
NMR (ds -DMSO, ô) : 3, 88 (3H, s), 4, 55 (2H, m), 5, 17 (lH, d, J = 4 Hz), 5, 58 (lH, dd, J = = 4, 9 Hz), 6, 50 (lH, m), 6, 78 (lH, s), 9, 34 (lH, d, J = 9 Hz).
Beispiel 15 : Zu einer Lösung von 1, 52 g Benzyl-7ss - [2-äthoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) - - acetamido] -l-oxadethia-3-cephem-4-carboxylat (Synisomeres) in 30 ml Methylenchlorid wurden 4, 96 ml Anisol unter Eiskühlung zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Mischung von 2, 02 g Aluminiumchlorid in 13 ml Nitromethan zugetropft und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und einer Lösung von 30 ml In Salzsäure in 100 ml Eiswasser gegossen und danach gerührt ; anschliessend wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 4 eingestellt und dann mit n-Butanol geschüttelt.
Nachdem die n-Butanolschicht abgetrennt und eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 437 mg Rohprodukt erhielt. Aus der zurückbleibenden wässerigen Schicht und dem Diäthylätherfiltrat erhielt man 584 mg des gleichen Produktes. Das so erhaltene Produkt wurde in 15 ml Wasser suspendiert, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 8 eingestellt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit In Salzsäure auf pH 3 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nichtionischen Adsorptionsharz (Diaion HP 20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen und zuerst mit Wasser und dann mit einem Wasser/Methanol (1/1)-Gemisch eluiert.
Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther
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[2-Äthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetami-(1H, d, J = 8 Hz).
Beispiel 16 : Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 14 und 15 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
1. 7ss-[2-Isopropoxyimino-2-(-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäu-
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re-hydrochlorid (Synisomeres), Fp. 118 bis 124 C (Zers.) ;
4. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure- -hydrochlorid (Synisomeres) (Pulver), Fp. 100 bis 140 C (Zers.) ;
5.7 ss [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Zers.
> 2400C ;
6. 7ss-[2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure- - hydrochlorid (Synisomeres)
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re (Synisomeres), Kristalle 1. R. (Nujol) : 3460,3350, 3260,1780, 1630 cm
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bonsäure (Synisomeres), Pulver I. R. (Nujol) : 3400,3350, 3260,1780, 1700,1640 cm
9. 7ss-[2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) 1. R. (Nujol) : 3300, 1780, 1660, 1540 cm -' ;
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10. 7ss- [2- (2-Propinyloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-1-oxadethia-3-cephem-4-car- bonsäure-hydrochlorid (Synisomeres), das sich bis 160 C unter Verfärbung langsam zersetzte ;
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drochlorid, Pulver I. R.
(KBr) : 1780, 1700,1630 cm ;
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[2-Äthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)-aoetamido]-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäu-I. R. (Nujol) : 3. 540, 3480,3250, 3050, 1770,1660 cm"'.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporin-Analoga der allgemeinen Formel
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worin R'Amino oder Acylamino, R'Carboxy oder geschütztes Carboxy und Y Wasserstoff oder nied. Alkoxy bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, R und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3a Wasserstoff und R eine Gruppe der Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.