AT371822B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivatenInfo
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Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin R'eine Gruppe der Formel
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und Rl jeweils Wasserstoff,nied. Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen, R2 Wasserstoff oder Nied. Alkoxy ist, Ra Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet, R7 heterocyclisches Thio, das einen oder mehrere geeignete
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bakterielle Wirksamkeit aufweisen und für die Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufene Infektionserkrankungen bei Menschen und Tiere geeignet sind.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und den entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel (III) ist die durch die Formel
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dargestellte Teilstruktur so zu verstehen, dass sie beide geometrische Strukturen umfasst, die durch die Formeln
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dargestellt werden können.
Demgemäss werden bei den Verbindungen mit der oben angegebenen Teilstruktur die Verbindungen mit der durch die Formel (A) dargestellten geometrischen Struktur hier als"Synisomern" und die andern Verbindungen mit der durch die Formel (A') dargestellten alternativen Struktur als "Antiisomeren" bezeichnet.
Bei den Salzen, insbesondere pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen (I) handelt es sich um konventionelle nichttoxische Salze, beispielsweise ein anorganisches Salz, z. B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.) und ein Ammoniumsalz u. dgl. ; ein organisches Salz, z. B. ein organisches Aminsalz (wie Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N, N'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris- (hydroxymethylamino)-methansalz u. dgl.) u. dgl. ; ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalz (z.
B. ein Formiat, Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat u. dgl.) ; ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.) ; ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wie z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure u. dgl.) u. dgl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R 1, R2, Ra, RS und X jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine konventionelle Gruppe, die durch den Rest (-R7) der Verbindung der Formel H-R7 ersetzt werden kann, wobei R7 die obige Bedeutung hat, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'-H, (III) worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umsetzt und dann gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe für die geschützte Aminogruppe Rl, die Schutzgruppe im heterocyclischen Thio mit einer geschützten Amino (nied.)
alkylgruppe für R 7 sowie die Schutzgruppe in der geschützten Carboxygruppe für R entfernt.
Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren werden beispielsweise wie folgt hergestellt :
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worin X nied.
Alkylen darstellt, R'die obige Bedeutung hat und R''* Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe ist, Rus Wasserstoff oder Halogen, Xl nied. Alkylen oder eine Gruppe der Formel
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nied. Alkylenu. dgl. Eine geeignete Acylgruppe kann von einer Carbon-, Sulfon- oder Carbamidsäure abgeleitet sein ; insbesondere handelt es sich um substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl mit einem aromatischen Ring (aromatisches Acyl bezeichnet) oder einem heterocyclischen Ring (heterocyclisches Acyl bezeichnet).
Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl sind nied. Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl. Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl u. dgl.) ; nied. Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl u. dgl.) ; nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl,
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Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.) ; und nied. Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl u. dgl.).
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Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl u. dgl.) ; und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl u. dgl.).
Geeignete Beispiele für heterocyclisches Acyl sind heterocyclisches (Nied.) alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyrrolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Piperazinylacetyl u. dgl.) ; heterocyclisches Oxycarbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl u. dgl.) ; heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrrolcarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Tetrahydropyrancarbonyl u. dgl.) ; heterocyclisches (Nied.) alkoxycarbonyl (wie 2-Pyridylmethoxycarbonyl u. dgl.).
Beispiele für geeignetes substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl sind Carbamoyl, nied. Alkylcarbamoyl (wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl u. dgl.) ; Arylcarbamoyl (wie Phenyl-
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dgl.), Ar (nied.) alkylcarbamoylTrifluoracetyl u. dgl.)], Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl u. dgl.) od. dgl. aufweisen.
Bevorzugte"Schutzgruppen"in der"geschützten Aminogruppe sind Acyl, insbesondere nied. Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl,
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Pivaloyl u. dgl.), Mono (oder Di- oder Tri-) halogen (nied.) alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl u. dgl.) und nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl. Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl u. dgl.).
Beispiele für"lüed. Alkyl" sind ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl u. dgl., vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 C-Atomen.
Beispiele für einen "organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann"sind nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl u. dgl.) ; Mono (oder Di-oder Tri-) halogen (nied.) alkyl (wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl,
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5-Hexenyl u. dgl.) ; nied. Alkinyl (wie ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Methylpropargyl, l-oder 2-oder 3-Butinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexinyl u. dgl.) ; Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl u. dgl.) ; Ar (nied.) alkyl, wie Phenyl- (nied.) alkyl (z.
B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl u. dgl.) ; u. dgl. ; Halogen (nied.) alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl u. dgl.) u. dgl.
"Nied. Alkoxy" kann gerade (unverzweigt) oder verzweigt sein und Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy u. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen, sein.
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geeignete Substituenten aufweisen kann" sind solche, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten ; dazu gehören gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen. Eine bevorzugte heterocyclische Gruppe ist eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie eine ungesättigte 3-bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z. B.
Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxyd, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-l, 2, 4- -Triazoyl, IH-1, 2, 3-Triazolyl, 2H-1, 2, 3-Triazolyl, u. dgl.), Tetrazolyl (wie IH-Tetrazolyl, 2H-Tetra- zolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3-bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z. B.
Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo [1, 5-b ]pyridazinyl u. dgl.) u. dgl. ; eine ungesättigte 3-bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1, 2, 4-Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl, 1, 2, 5-Oxadiazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3-bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Morpholinyl u. dgl. ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stick- stoffatome enthält (wie z. B.
Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.) ; eine ungesättigte 3-bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1, 2, 4-Triadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 5-Thia- diazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Thiazolidinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B.
Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.) u. dgl. ; wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe
EMI9.3
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EMI10.1
3-Sulfopropyl, 4-Sulfobutyl, 5-Sulfopentyl, 6-Sulfohexyl u. dgl.) ; Phenyl, das 1 bis 3 Halogenatome aufweisen kann (wie z. B. Phenyl, 2-oder 3-oder 4-Chlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Brom-
EMI10.2
dgl.) ;u. dgl.).
Bevorzugte Beispiele für den "heterocyclischen Rest" sind Thiadiazolyl (wie 1, 2, 4-Thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 5-Thiadiazolyl u. dgl.), das einen Substituenten aus der Gruppe nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.), Amino (nied.) alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl u. dgl.) und nied. Alkoxycarbonylamino (nied.) alkyl (wie
EMI10.3
Tetrazolyl (wie z. B. IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), das einen Substituenten aus der Gruppe nied. Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl.), Carboxy (nied.)- alkyl (wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl u. dgl.) und nied. A1keny1 (wie Vinyl, Allyl u. dgl.) ; aufweisen kann ; Pyrazinyl ; und Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl u. dgl.).
Beispiele für"nied. Alkylen" sind Methylen, Äthylen, Trimethylen, 1-Methyläthylen u. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen, besonders bevorzugt Methylen.
Ein Beispiel für ein geeignetes Carboxyderivat ist geschütztes Carboxy, wie z. B. verestertes Carboxy. Geeignete Beispiele für diesen Ester sind nied. Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert. Butylester, Pentylester, tert. Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.) ; nied. Alkenylester (wie Vinylester, Allylester u. dgl.) ; nied. Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester u. dgl.) ; nied. Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyäthylester, 1-Äthoxyäthylester u. dgl.) ; nied.
Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethylester, Äthylthiomethylester, Äthylthioäthyl-
EMI10.4
methylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester u. dgl.) ; nied.-
EMI10.5
(nied.) alkylestertert. Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlorphenylester, 4-Methoxyphenylester u.dgl.); Tri(nied.)alkylsilylester; nied.Alkylthioester (wie Methylthioester, Äthylthioester u. dgl.) u. dgl.
Eine geeignete geschützte Carboxygruppe ist z. B. verestertes Carboxy, wie oben angegeben.
Eine geeignete "konventionelle Gruppe, die durch den Rest (-R') der Verbindung der Formel HR7 im Symbol Y ersetzt werden kann"ist z. B. Halogen (wie Chlor, Brom u. dgl.), Azido, Acyloxy, z. B. nied. Alkanoyloxy (wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy u. dgl.) u. dgl.
Beispiele für "Arylthio" sind Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Mesitylthio, Naphthylthio u. dgl.
Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung (II) oder eines Salzes hievon wird ein 7-Amino-
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cephalosporansäurederivat (IV) oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz hievon mit einer Carbonsäure (V) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz hievon umgesetzt.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen durchgeführt.
Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Mercaptogruppe der Verbindung (IV) sind z. B. ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie Magnesiumsalz u. dgl.) u. dgl.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, N, N-Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, oder einem andern organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder einer beliebigen Mischung hievon, vorzugsweise in eher hochpolaren Lösungsmitteln, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird sie bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (II) oder die Verbindung (III) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, Trialkylamins od. dgl., durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Umgebungstemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschliessend durchgeführte Entfernung der Aminoschutzgruppe erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion od. dgl. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.
Die Hydrolyse umfasst ein Verfahren, das in Gegenwart einer Säure (nachfolgend als "saure Hydrolyse" bezeichnet), einer Base (nachfolgend als "basische Hydrolyse" bezeichnet), von Hydrazin od. dgl. durchgeführt wird.
Die saure Hydrolyse ist eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie z. B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie
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unsubstituiertem Ar (nied.) alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl u. dgl.), Ar (nied.) alkyl (wie Benzyl, Trityl u. dgl.), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem nied. Cycloalkyliden od. dgl. Geeignete Säuren für die Hydrolyse sind beispielsweise eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure u. dgl.
Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung entfernt werden kann, wie z. B.
Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure u. dgl. Die für die Reaktion geeignete Säure kann je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt und die Eliminierungsreaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung hievon. Wenn die Hydrolyse in Gegenwart von Trifluoressigsäure durchgeführt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise auf die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie z. B.
Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl u. dgl.) u. dgl., angewendet. Geeignete Basen sind z. B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxyd (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd u. dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxyd (z. B. Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd u. dgl.), ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallcarbonat (z. B.
Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat u. dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (z. B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat u. dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (z. B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat u. dgl.) od. dgl., sowie eine organische Base, wie z.
B. ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl.), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumpropylat u. dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), Picolin, N-Methyl-
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pyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1, 5-Diazabicyclo[ 4, 3, 0 ]5-nonen, 1, 4-Diazabicyclo[ 2, 2, 2 ]octan, 1, 5- -Diazabicyclo [5, 4, 0] 5-undecen od. dgl. Die basische Hydrolyse wird häufig in Wasser oder einem hydrophilen oder feuchten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung hievon durchgeführt.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise zur Eliminierung von bei- spielsweise Succinyl oder Phthaloyl durchgeführt.
Die Schutzgruppe kann im allgemeinen, wie oben angegeben, durch Hydrolyse oder nach einer andern konventionellen Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Schutzgrupe um Halo- gen (nied.) alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl handelt, wird sie vorzugsweise durch Be- handlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink od. dgl., eliminiert.
Die reduktive Entfernung wird im allgemeinen zur Eliminierung von z. B. Halogen (nied.)- alkoxycarbonyl (z. B. Trichloräthoxycarbonyl u. dgl.), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxy- carbonyl (z. B. Benzyloxyoarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl u. dgl.), 2-Pyridylmethoxy- carbonyl, Benzyl u. dgl., angewendet. Eine geeignete Reduktion umfasst beispielsweise die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid u. dgl.) u. dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann je nach Art der zu eliminierenden Schutz- gruppe und des angewendeten Verfahrens ausgewählt werden, vorzugsweise wird sie unter milden
Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter
Temperatur durchgeführt.
Die gegebenenfalls anschliessend erfolgende Entfernung der Aminoschutzgruppe in RI wird vorzugsweise durch Hydrolyse, Reduktion od. dgl. durchgeführt. Das Hydrolyse- und Reduktions- verfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel u. dgl.) sind die gleichen, wie sie oben für die Eliminierung der Schutzgruppe aus der geschützten Amino- gruppe für RI erläutert wurden.
Schliesslich erfolgt die gegebenenfalls mögliche Entfernung einer Carboxyschutzgruppe für R s beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion od. dgl. Auch hier sind die Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel u. dgl.) die gleichen, wie oben für die Eliminierung der Schutzgruppe aus der geschützten Aminogruppe für R 1 erläutert.
Es sei darauf hingewiesen, dass in den obengenannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung das genannte geometrische Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden kann und dass ein solcher Fall ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung fällt. Wenn die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung (I) eine. freie Carboxygruppe in der 4-Stellung und/oder eine freie Aminogruppe für RI aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, hievon übergeführt werden.
Alle erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, sind neu und weisen eine hohe antibakterielle Aktivität auf, welche das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen bzw. verhindern und sie sind brauchbar als antibakterielle Mittel. Nachfolgend werden einige Testdaten bezüglich der antibakteriellen in vitro-Aktivität einiger repräsentativer erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen (I) angegeben, um ihre Verwendbarkeit zu demonstrieren.
Antibakterielle in vitro-Aktivität :
Testverfahren : Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt :
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Sojabrühe (etwa 106 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20 h Inkubation bei 37 C bestimmt, ausgedrückt in pg/ml.
Test-Verbindungen :
Nr. l : 7-[2- (4-Aminopyrimidin-2-yl) -2-äthoxyiminoacetamido]-3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio- methyl) -3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
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EMI13.1
:Nr. 9 : 7- [2- (6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -cephalosporansäure (Syn- isomeres).
EMI13.2
: 7- [2- (2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-Nr. 14: 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbon- säure (Synisomeres).
Testergebnisse :
MIC (pg/ml)
EMI13.3
<tb>
<tb> Mikroorga- <SEP> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> Pseudomonas
<tb> nismen <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> aeruginosa
<tb> Verbin- <SEP> NCTC-10490
<tb> dung <SEP> Nr.
<tb>
1 <SEP> < 0,025 <SEP> < 1,56
<tb> 2 <SEP> < ,025 <SEP> 6,25
<tb> 3 <SEP> 0,05 <SEP> < 1,56
<tb> 4 <SEP> < 0,025 <SEP> < 1,56
<tb> 5 <SEP> 0,025 <SEP> < 1,56
<tb> 6 <SEP> #0,025 <SEP> #1,56
<tb> 7 <SEP> #0,025 <SEP> 6,25
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<tb>
<tb> 1/ml)Mikroorga- <SEP> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> Pseudomonas
<tb> nismen <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> aeruginosa
<tb> Verbin- <SEP> NCTC-10490
<tb> dung <SEP> Nr.
<tb>
8 <SEP> 0,05 <SEP> 3,13
<tb> 9 <SEP> #0. <SEP> 025 <SEP> #1,56
<tb> 10 <SEP> 0,2 <SEP> 6,25
<tb> 11 <SEP> #0,025 <SEP> < 1,56
<tb> 12 <SEP> 0,05 <SEP> #1,56
<tb> 13 <SEP> 0,05 <SEP> #1,56
<tb> 14 <SEP> 0,05 <SEP> < 1,56
<tb>
Es wurde weiterhin ein Vergleichsversuch zwischen einer Verbindung der AT-PS Nr. 336786. nämlich
EMI14.3
und einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung, nämlich
EMI14.4
durchgeführt, wobei folgende Ergebnisse erzielt wurden :
Die antimikrobielle Wirksamkeit in vitro wurde unter den gleichen Bedingungen, wie oben beim Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahren beschrieben, bestimmt.
Versuchsergebnisse
Die MIC-Werte sind in folgender Tabelle gezeigt :
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Testverbindungen <SEP> (pg/ml)
<tb> A <SEP> B
<tb> Escherichia <SEP> coli
<tb> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 32 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 18 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Aus den obigen Testergebnissen geht eindeutig hervor, dass die gemäss der Erfindung erhältliche Verbindung weitaus besser ist als die Verbindung der AT-PS Nr. 336786.
Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salzen in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Falls erforderlich, können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und hängt auch vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) u. dgl. ab. Im allgemeinen können Anteile zwischen etwa 1 und etwa 2000 mg oder noch grössere Anteile pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Zur Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (en) (I) angewendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : (1) Eine Lösung von 2, 10 g 7- [2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-cephalo- sporansäure (Synisomeres) und 2, 70 g Dinatrium-2- (5-sulfido-lH-tetrazol-l-yl)-acetat in 40 ml Wasser
EMI15.2
Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf PH 2, 5 eingestellt und gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, wobei man 1, 27 g 7- [2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxy- iminoacetamido]-3- (1-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 166 bis 168 C (Zers.).
EMI15.3
: 3300,5, 12 (1H, d, J=5Hz), 5, 28 (2H, s), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 88 (1H, breites d, J=8Hz), 7, 50 (1H, d, J=8Hz), 7, 83 (IH, t, J=8Hz), 9, 32 (IH, breites d, J=8Hz), 9, 55 (lH, breites d, J=8Hz), 10, 5 bis 10, 8 (1H, m).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise, wie oben beschrieben, hergestellt : (2) 7- [2- (6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- -3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI15.4
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EMI16.1
2- (6-Aminopyridin-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-(5) 7- [2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-(1-carboxymethyl-1H-tetraazol-5-yl)- -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI16.2
:(6) 7- [2-(6-Aminopyridin-2-yl)-acetamido ] -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- - carbonsäure (Synisomeres).
EMI16.3
:
(9) 7- [2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
EMI16.4
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
(19) 7- [2- (2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methoyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)- -3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI17.2
(20) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)- - 3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI17.3
: 3350.-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 164 bis 171 C (Zers.).
(27) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 161 bis 167 C (Zers.).
Beispiel 2 :
EMI17.4
g 7- [2- (2, 2, 2-Trifluoräthoxyimino)-2- (6-formamidopyridin-2-yl)-acet--tetrazol-1-yl)-essigsäure bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 10%iger Salzsäure auf PH 4, 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen.
Die wässerige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen, wobei man 2, 3 g rohe 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimino)-2-(6-form- amidopyridin-2-yl) -acetamido ] -3- [ (l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl) -thiomethyl ] -3-cephem-4-carbon- säure (Synisomeres) erhielt.
Diese Verbindung wurde durch Überführung in 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimino)-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetamido]-3- [(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) identifiziert.
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Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, erhalten :
EMI18.1
NMR sppm (DMSO-d6) : 3, 76 (2H, breites s), 4, 00 (3H, s), 4, 27, 4, 63 (2H, ABq, J=14Hz), 5, 20 (1H, d, J=4Hz), 5, 90 (1H, d, d, J=4Hz, 8Hz), 7, 43 (lH, breites s), 7, 77 (1H, d, J=10Hz), 8,58 (1H, d, J=10Hz), 8,70 (1H, d, J=4Hz). 9, 10 (lH, breites s), 9, 55 (IH, d, J=8Hz).
(3) Eine Mischung aus 2, 8 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acet- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), 0, 853 g 2-Mercaptopyrazin und 1, 48 g Natriumbicarbonat in einem Phosphatpuffer (PH 6, 86, 120 ml) wurde 3 h bei 70 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 10%iger Salzsäure auf PH 2 eingestellt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat 3mal mit Äthylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Äthylacetat, Aceton und Wasser gelöst und dann wurde die wässerige Schicht abgetrennt.
Das Filtrat und die wässerige Schicht wurden miteinander vereinigt, zur Entfernung des Acetons und des Äthylacetats im Vakuum eingeengt und dann einer Säulenchromatographie an einem nichtionischen Adsorptionsharz (Diaion HP-20) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser und mit 20%igem wässerigen Methanol gewaschen und mit 50%igem wässerigen Methanol eluiert.
Das Eluat wurde zur Entfernung des Methanols im Vakuum eingedampft und dann gefriergetrocknet, wobei man 0, 9 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(pyrazin-2-yl- - thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) erhielt, Fp. 175 bis 180 C (Zers. ).
EMI18.2
NMR sppm (DMSO-d6) : 3,55, 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,00 (3H, s), 4,10, 4,62 (2H, ABq,
J=13Hz), 5, 17 (1H, d, J=4Hz), 5, 83 (1H, d, d, J=4Hz, 8Hz), 6, 48 (IH, d, J=6Hz), 7, 10 (2H, s), 8, 15 (IH, d, J=6Hz), 8, 30 bis 8, 67 (3H, m),
9, 45 (IH, d, J=8Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, erhalten :
EMI18.3
(6) 7-[2-(4-Amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI18.4
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
:
3400,(11) 7- [2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[ (1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI19.2
(12) 7- [2- (6-Aminopyridin-2-yl0-2-hydroxyiminoacetamido ] -3-[ (1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI19.3
(14) 7- [2- (6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H- -tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI19.4
d, J=6Hz), 7,10 (2H, s), 7,75 (1H. d, J=10Hz), 8, 12 (lH, d, J=6Hz), 8, 60 (lH, d, J=10Hz), 9, 43 (lH, d, J=8Hz).
EMI19.5
Beispiel 3 : (1) 127, 4 mg konz.
Salzsäure wurden zu einer Suspension von 930 mg 7- [2- (6-Formamidopyridin- - 2-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Syn- isomeres) in 15 ml Methanol zugetropft und 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Methanol unter vermindertem Druck aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt worden war, wurden 100 ml Wasser zum Rückstand zugegeben und die feste Substanz wurde durch Zugabe von 10%iger Salzsäure gelöst. Nachdem das unlösliche Material abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 3 eingestellt.
Die Lösung wurde durch Säulenchromatographie an einem makroporösen, nichtionischen Adsorptionsharz (Diaion HP-20 der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) gereinigt, wobei als Eluierungsmittel wässeriges Methanol verwendet
EMI19.6
<Desc/Clms Page number 20>
ABq, J=12Hz), 5, 17 (lH, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd. J=5Hz, 9Hz), 6, 53 (lH, d, J=8Hz), 6, 93 (lH, d, J=8Hz), 7, 48 (lH, t, J=8Hz), 9, 52 (lH, d, J=9Hz).
EMI20.1
t, J=8Hz).
Beispiel 4 : (1) Eine Lösung von 3, 97 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetamido]-3-(1,3,4- -thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres) und 0, 73 ml konz. Salzsäure in 80 ml Methanol wurde 1 1/2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 3 eingestellt und dann einer Säulenchromatographie an einem nichtionischen Adsorptionsharz (Diaion HP-20) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 50%igem wässerigen Methanol eluiert.
Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft und dann gefriergetrocknet, wobei man 1, 75 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadi-
EMI20.2
-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)8Hz), 6, 45 (IH, d, J=6Hz), 7, 03 (2H, breites s), 8, 12 (1H, d, J=6Hz),
9, 37 (lH, d, J=8Hz), 9,57 (1H, s).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie oben beschrieben, erhalten : (2) 7- [2-(6-Aminopyridin-2-yl0-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H- -tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 178oC (Zers.).
IR Nujol: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623,1552 cm-l. max
EMI20.3
3, 60, 3, 74(6) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidol]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres).
EMI20.4
<Desc/Clms Page number 21>
Im folgenden wird die Herstellung von erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsmaterialien (II) erläutert.
(1) Eine Mischung aus 3 ml N, N-Dimethylformamid und 460 mg Phosphorylchlorid wurde 30 min bei 37 bis 40 C gerührt. Zu der Lösung wurden 3 ml Methylenchlorid und 669 mg 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure bei -20 bis 25 C zugegeben und 1 h lang bei-10 bis-15 C gerührt. Eine Lösung von 670 mg 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat und 2 g Trimethylsilylacetamid in 200 ml Methylenchlorid wurde bei-10 bis-15 C zu der obigen Lösung zugegeben und dann 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurden Äthylacetat und Wasser zum Rückstand zugegeben.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 730 mg 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4- - carboxylat, Fp. 195 bis 200 C (Zers.), erhielt.
EMI21.1
Die nachfolgend angegebenen Ausgangsverbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise hergestellt :
(2) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl0-2-methoxyiminoacetamido]-cephalosporansäure (Synisomeres), Fp. 191 bis 193 C (Zers. ).
EMI21.2
(2H, AB-q, J=13Hz), 5, 18 (IH, d, J=5Hz), 5, 88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6, 90 (lH, breites d, J=7Hz), 7, 53 (1H, d, J=7Hz), 7, 82 (1H, t, J=7Hz),
9, 3 (lH, breites d, J=9Hz), 9, 54 (1H, d, J=8Hz), 10, 6 (1H, m).
(3) 4-Nitrobenzyl-7- [2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4- - carboxylat (Synisomeres), Fp. 162 bis 168 C (Zers.).
EMI21.3
IR5, 45 (2H, s), 5, 98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 9 (IH, m), 7, 50 (lH, d,
J=8Hz), 7, 57 (2H, d, J=8Hz), 7, 83 (lH, m), 8, 26 (2H, d, J=8Hz), 9, 30 (1H, m), 9, 69 (1H, m), 9, 69 (lH, d, J=8Hz) 10, 70 (lH, m).
(4) 4-Nitrobenzyl-7- [2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem- - 4-carboxylat.
EMI21.4
NMR 5ppm (DMSO-d6) : 3, 7 (2H, breites s), 3, 84 (3H, s), 3, 99 (3H, s), 5, 25 (lH, d, J=5Hz),
5, 36 (2H, s), 5, 77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 9 (1H, m), 7, 52 (IH, d,
J=8Hz), 7, 67 (2H, d, J=8Hz), 7, 8 (1H, m), 8, 22 (2H, d, J=8Hz), 9, 3 (1H, m), 9, 52 (1H, d, J=8Hz), 10,7 (1H, m).
(5) 7- [2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres), Fp. 198 bis 202 C (Zers.).
EMI21.5
<Desc/Clms Page number 22>
Nujol,(7) 7- [2-(6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido ]-cephalosporansäure (Synisomeres), Fp. 151 bis 155 C.
EMI22.1
NMR 5ppm (DMSO-d6) : 3,60, 3,42 (2H, AB-q, J=18Hz), 3, 98 (3H, s), 4, 64, 4, 92 (2H, AB-q,
J=12Hz), 5, 20 (IH, d, J=4Hz), 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 6, 50 (2H, s), 6, 8 bis 8, 0 (3H, s), 9, 58 (1H, d, J=9Hz).
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel EMI22.2 worin R1 eine Gruppe der Formel EMI22.3 EMI22.4 1 Aminonied. Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen, R 2 Wasserstoff oder nied.Alkoxy ist, R3 Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet, R heterocyclisches Thio, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, darstellt, R 5 Carboxy oder ein Derivat hievon ist und X nied.Alky- EMI22.5 EMI22.6 EMI22.7 EMI22.8 <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 worin R', R2, R", R'und X jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine konventionelle Gruppe, die durch den Rest (-R) der Verbindung der Formel H-R7 ersetzt werden kann, wobei R'die obige Bedeutung hat, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R7-H, (III) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon umsetzt und dann gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung der Schutzgruppe für die geschützte Amino gruppe R 1, die Schutzgruppe im heterocyclischen Thio mit einer geschützten Amino (nied.)alkylgruppe für R'sowie die Schutzgruppe in der geschützten Carboxygruppe für RS entfernt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (III), worin R'heterocyclisches Thio mit mindestens einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwe- EMI23.2 gebene Bedeutung haben, wobei R6 Wasserstof oder nied. Alkyl darstellt, und R2, Ra und R 5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und dann gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe für die geschützte Aminogruppe Rl und die Schutzgruppe in der geschützten Carboxygruppe für R 5 entfernt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II) ein- EMI23.3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe für die geschützte Aminogruppe R 1, die Schutzgruppe im heterocyclischen Thio mit einer geschützten Amino (nied.) alkylgruppe für R'und die Schutzgruppe in der geschützten Carboxygruppe für Rs entfernt, ausgenommen das Verfahren von Anspruch 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT490881A AT371822B (de) | 1977-11-14 | 1981-11-13 | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4735277 | 1977-11-14 | ||
| GB7835436 | 1978-09-04 | ||
| AT0807178A AT369005B (de) | 1977-11-14 | 1978-11-10 | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporan-saeurederivaten |
| AT490881A AT371822B (de) | 1977-11-14 | 1981-11-13 | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA490881A ATA490881A (de) | 1982-12-15 |
| AT371822B true AT371822B (de) | 1983-08-10 |
Family
ID=27422077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT490881A AT371822B (de) | 1977-11-14 | 1981-11-13 | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporansaeurederivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371822B (de) |
-
1981
- 1981-11-13 AT AT490881A patent/AT371822B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA490881A (de) | 1982-12-15 |
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