DE68920474T2 - Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate. - Google Patents
Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporine und insbesondere solche Verbindungen, die eine Amid- oder Sulfonamid-Gruppe enthalten. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als therpeutische Mittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. Bei den Verbindungen der Erfindung handelt es sich um Antibiotika und diese können zur Behandlung jeder Krankheit verwendet werden, die üblicherweise mit Antibiotika behandelt wird, beispielsweise zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern, einschließlich dem Menschen. Die Verbindungen der Erfindung haben auch nicht therapeutische Anwendungen und können auf herkömmliche Weise in der Industrie verwendet werden, und zwar können sie beispielsweise als Desinfektionsmittel und Nahrungsmittel-Konservierungsmittel verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung sind jedoch hauptsächlich therapeutisch wichtig, da sie bei ihrer antibakteriellen Wirkung ein wünschenswertes Wirkungsprofil zeigen.
- In den letzten 25 Jahren sind neue Cephalosporin-Derivate intensiv untersucht worden und es gibt viele Tausende von Patenten und veröffentlichen wissenschaftlichen Aufsätzen. Ein besonderes Problem, das mit kommerziell erhältlichen Cephalosporinen verbunden ist, ist die Wirkungungslosigkeit gegen Pseudomonas-Stämme. Die vorliegende Erfindung stellt Cephalosporin-Derivate mit neuen Substituenten in der 3- Stellung bereit, die eine gute antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen Pseudomonas-Stämme besitzen.
- Ein weiteres Problem, das mit vielen kommerziell erhältlichen Cephalosporinen verbunden ist, ist die fehlende Stabilität gegen β-Lactamase-Enzym produzierende Organismen und der daraus folgende Verlust der antibakteriellen Wirkung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen gute Stabilität gegen β-Lactamase-Enzyme und sind daher besonders nützlich zur Behandlung von Organismen, die β- Lactamase-Produzenten sind.
- Die Cephalosporin-Derivate, auf die hier Bezug genommen wird, sind im allgemeinen in Übereinstimmung mit der "Cephem" Nomenklatur und dem in J.A.C.S. 1962,84, 3400 vorgeschlagenen und unten wiedergegebenen Numerierungssystem benannt:
- Erfindungsgemäß wird eine Cephalosporin-Verbindung bereitgestellt, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der folgenden Formel (I) aufweist:
- in der Q für folgendes steht:
- i) einen Benzol-Ring (der gegebenenfalls an einen weiteren Benzol-Ring kondensiert ist, so daß eine Naphthyl-Gruppe gebildet wird, oder gegebenenfalls an eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische Gruppe kondensiert ist, die 1, 2 oder 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält), wobei der Benzol-Ring (oder im Fall von Naphthyl jeder Benzol-Ring) durch Gruppen R² und R³ substituiert ist, die sich zueinander in ortho-Stellung befinden, wobei R² für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht, und R³ für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht,
- ii) eine Gruppe mit der Formel (II):
- oder:
- iii) eine Gruppe mit der Formel (III):
- in der M für Sauerstoff oder eine Gruppe NRa steht, wobei Ra für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht,
- wobei der Ring Q (oder falls der Ring Q für einen Benzol- Ring steht und an einen weiteren Benzol-Ring kondensiert ist, jeder Benzol-Ring) gegebenenfalls durch folgendes substituiert ist: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Sulfo, Sulfo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Nitroso, Thioureido, Amidino, Ammonium, Mono-, Di- oder Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylammonium oder -pyridinium, oder einen 5- gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, welcher gegebenenfalls durch 1,2 oder 3 C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppen substituiert ist;
- R¹ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem des folgenden substituiert ist: Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl, oder R¹ ist C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
- Y ist -CO- oder -SO&sub2;-;
- Z ist eine Direktbindung, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylen, -CO-, (CH&sub2;)nNR&sup4;CO- oder CONR&sup4;(CH&sub2;)n-, wobei n für 0 bis 4 steht;
- R&sup4; ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; und
- A ist Benzol, das gegebenenfalls mit den oben für den Ring Q angegebenen Substituenten substituiert ist, oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1,2 oder 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringatome enthält und gegebenenfalls durch die oben für den Ring Q angegebenen Substituenten substituiert ist.
- In einem Aspekt kann es sich bei R¹ um C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl handeln, das durch Heteroaryl substituiert ist. Eine geeignete derartige Heteroaryl-Gruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger Ring, der 1,2 oder 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ring-Atome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, beispielsweise durch die oben bezüglich Ring Q beschriebenen Substituenten. Beispielsweise kann es sich bei R¹ um Pyridinylmethyl oder Furanylmethyl handeln.
- Besondere Bedeutungen für R¹ sind Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, wie 2- Hydroxyethyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie 2-Chlorethyl oder 2- Fluorethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie 2-Methoxyethyl, 2- Ethoxyethyl oder Methoxymethyl, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie Carboxymethyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie Benzyl oder Phenethyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl wie Allyl.
- Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Am bevorzugtesten ist R¹ Wasserstoff.
- Nach einem Aspekt steht Y für -SO&sub2;-, so daß ein Sulfonamid gebildet wird. Vorzugsweise steht Y für -CO-, so daß ein Amid gebildet wird.
- Nach einem besonderen Aspekt steht A für einen gegebenenfalls substituierten Benzol-Ring, der die Gruppen Y und Z verbindet. Die Substitution der Gruppen Y und Z am Benzol- Ring kann ortho, meta oder para sein. In einem bevorzugten Aspekt ist die Substitution para.
- Nach einem weiteren besonderen Aspekt steht A für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der bis zu 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Ringatome enthält. Geeignete Ringe A sind beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Pyrrol, Thiophen, Thiazin, Dihydroimidazol und Tetrahydropyrrol. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen Substitutionsmuster der Gruppen Y und Z am Ring, beispielsweise können die Gruppen Y und Z durch Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatome gebunden sein.
- Besonders bevorzugte Ringe A sind beispielsweise 1,4- Phenylen, 2,5-Pyridylen, 3,4-Pyridylen, 2,5-Pyrimidylen, 1,2-Pyridin-4-on, 1,4-Pyridin-2-on, 1,3-Pyridin-4-on, 1,2- Tetrahydropyrrol und 1,3-Dihydroimidazolin-2-on.
- Wahlfreie Substituenten für den Ring A sind die oben hinsichtlich Ring Q beschriebenen. Insbesondere handelt es sich bei wahlfreien Substituenten für den Ring A, beispielsweise um folgende C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di-Cτ-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Sulfo, Sulfo- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Sulfonamido-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Thioureido oder Amidino. Außerdem kann der Ring A an einen Benzol-Ring kondensiert sein, wobei sich beispielsweise eine Naphthyl- oder Chinolin-Gruppe bildet. Falls ein Hydroxy-Substituent vorhanden ist, kann der Ring A in tautomerer Form mit einem Oxo (= O)-Substituenten vorliegen. Daher umfaßt die vorliegende Erfindung, um Zweifel auszuräumen, derartige tautomere Formen, beispielsweise Pyrimidinon, Pyridinon, Pyrazinon, Pyridazinon, Triazinon und dgl., die, wie oben beschrieben, durch Kohlenstoff- oder Stickstoffatome gebunden sein können.
- Nach einem Aspekt handelt es sich bei Z um eine Direktbindung, welche die Ringe A und Q verbindet. Nach einem weiteren Aspekt steht Z für -CO- oder -(CH&sub2;)n-NR&sup4;-CO-, wobei die Carbonyl-Gruppe an den Ring Q gebunden ist und R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl) und n für 0 bis 4 steht. Insbesondere steht n für 0 oder 1 und R&sup4; für Wasserstoff. Nach einem weiteren Aspekt steht Z für CONR&sup4;-(CH&sub2;)n-, wobei die Carbonyl-Gruppe an den Ring A gebunden ist, und R&sup4; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl (beispielsweise Methyl oder Ethyl) und n für 0 bis 4 steht. Insbesondere steht n für 0 und R&sup4; für Wasserstoff. Nach einem weiteren besonderen Aspekt steht Z für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylen (beispielsweise Methylen oder Ethylen), C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylen (beispielsweise Ethenylen) oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylen (beispielsweise Ethinylen).
- Nach einem Aspekt steht Q für einen Benzol-Ring, der durch die oben definierten Gruppen R² und R³ substituiert ist. R² steht für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon. In vivo hydrolysierbare Ester sind solche pharmazeutisch geeigneten Ester, die im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der Hydroxy-Elternverbindung hydrolysieren. Derartige Ester können identifiziert werden, indem die zu untersuchende Verbindung, z.B. intravenös an ein Versuchstier, verabreicht wird, und anschließend die Körperflüssigkeiten des Versuchstiers untersucht werden. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy wie Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyloxy wie Ethoxycarbonyloxy, Phenylacetoxy und Phthalidyl. R³ steht für Hydroxy oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon.
- Zweckmäßigerweise haben R² und R³ beide den gleichen Wert und stehen beide für Hydroxy oder beide für in vivo hydrolysierbare Ester, beispielsweise stehen sie beide für Acetoxy oder beide für Pivaloyloxy.
- Nach einem Aspekt steht Q für einen Ring der Formel (III). Geeigneterweise steht M für Sauerstoff, so daß ein Pyranon-Ring gebildet wird. Geeigneterweise steht M auch für -NRa, wobei Ra für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, wobei in diesem Fall die Verbindungs-Gruppe Z über ein Ring-Kohlenstoffatom an den Pyridinon-Ring gebunden ist oder Z ist an das Stickstoffatom gebunden (wodurch die Gruppe Ra ersetzt wird).
- Nach einem besonderen Aspekt steht Q für einen Benzol-Ring, der gegebenenfalls an einen weiteren Benzol-Ring gebunden ist, so daß eine Naphthyl-Gruppe gebildet wird. Wie bereits angegeben, kann jede Benzol-Gruppe durch R² und R³ und durch andere wahlfreie Substituenten substituiert sein.
- Besondere wahlfreie Substituenten für Q sind: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Halogen wie Chlor, Brom oder Fluor, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie Hydroxyethyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino wie Methylamino oder Ethylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino wie Dimethylamino oder Diethylamino, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio wie Methylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl wie Carboxymethyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoylamino wie Acetamido, Trifluormethyl, Carboxy, Carbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl wie Dimethylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl wie Methylcarbamoyl, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkansulfonamido wie Methansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl wie Acetyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy wie Acetoxy oder Propionoxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl. Von diesen sind Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano und Hydroxy als Substituenten bevorzugt.
- Dem Fachmann ist klar, daß, wenn Q für einen Benzol-Ring steht, bis zu drei wahlfreie Substituenten möglich sind, und daß, wenn ein Naphthyl-Ring gebildet wird, noch mehr Substituenten möglich sind, und daß bei den Ringen mit den Formeln (II) und (III) bis zu 2 oder 3 wahlfreie Substituenten möglich sind. Im allgemeinen werden bis zu 2 wahlfreie Substituenten bevorzugt, die gleich oder unterschiedlich sein können.
- So weist nach einem besonderen Aspekt eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel (IV) auf:
- oder es handelt sich um einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wobei R&sup5; für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, A¹ für 1,4-Phenylen, 2,5-Pyridylen, 3,4-Pyridylen oder 2,5-Pyrimidylen, 1,3-Pyridin-2-on, 1,2-Pyridin-4-on, 1,3-Dihydroimidazolin-2-on oder 1,2-Tetrahydropyrrol steht, Z für eine Direktbindung, -NHCO-, -CONH- oder -CH&sub2;NHCO-, steht und R&sup6; für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyano oder Hydroxy, steht.
- Besondere Substituenten der Formel (IV) sind:
- 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridin-5-carboxamidomethyl,
- 2-(2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl)pyridin-5-carboxamidomethyl,
- 4-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridin-3-carboxamidomethyl,
- 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxo-pyrimidin-5-carboxamidomethyl und
- 2-(3,4-Diacetoxyphenylcarbamoyl)pyridin-5-carboxamidomethyl.
- Wie oben angegeben, betrifft die vorliegende Erfindung Cephalosporine mit einem neuen Substituenten in der 3- Stellung. Eine besondere Klasse von Cephalosporinen im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat die folgende Formel (V):
- und Salze und Ester davon, wobei R¹, Y, A, Z und Q wie oben definiert sind;
- X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl steht;
- R&sup9; für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht; und
- R&sup8; und R¹&sup0; für Gruppen stehen, die in derartigen Stellungen auf dem Cephalosporin-Gebiet bekannt sind.
- Vorzugsweise steht X für Schwefel.
- Vorzugsweise steht R&sup9; für Wasserstoff.
- R&sup8; steht beispielsweise für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2- Aminooxazol-4-yl, die jeweils gegebenenfalls in der 5- Stellung durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder R&sup8; steht für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl, 2-Aminopyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl- 1,2,4-triazol-3-yl;
- R¹&sup0; hat beispielsweise die Formel =N.O.R¹¹ (mit der syn- Konfiguration an der Doppelbindung), in der R¹¹ für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-8C)- Cycloalkyl, (1-3C)Alkyl(3-6C)cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, (3-6C)Alkenyl, gegebenenfalls durch Carboxy substituiert, (5-8C)Cycloalkenyl, (3-6C)Alkinyl, (2-5C) Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (1-4C)Alkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, Di(1-4C)alkylcarbamoyl (1-4C) alkyl, (1-4C)Halogenalkylcarbamoyl- (1-4C)alkyl, (1-3C)Halogenalkyl, (2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio(2-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl- (1-4C)alkyl, (2-6C)Aminoalkyl, (1-4C)Alkylamino(1-6C)alkyl, (2-8C)Dialkylamino(2-6C)alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl, 3-Amino-3- Carboxypropyl, 2-(Amidinothio)ethyl, 2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxo- pyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl, oder R¹¹ hat die folgende Formel (VI) :-
- -(CH&sub2;)q-C(COOH)=CR¹²R¹³ (VI)
- in der q für eins oder zwei steht und R¹² und R¹³ unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen; oder R¹¹ hat die folgende Formel (VII):
- CR¹&sup4;R¹&sup5;-(CH&sub2;)r-COR¹&sup6; (VII)
- in der r für 0 - 3 steht, R¹&sup4; für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R¹&sup5; für Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, (3-7) Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino steht, oder in der R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines (3-7C)-carbocyclischen Rings verbunden sind, und in der R¹&sup6; für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino oder für die Formel NHOR¹&sup7; steht, in der R¹&sup7; für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht;
- oder R¹&sup0; kann die Formel =CH.R¹&sup8; haben, in der R¹&sup8; für Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl, (2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl steht.
- Besondere Bedeutungen für R¹¹ sind: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2- Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Methansulfinylethyl, 2-Methansulfonylethyl, 2-Aminoethyl, 3- Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Azidomethyl, 2-Azidoethyl, Ureidomethyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidino)ethyl, 2-(N-Aminoamidino)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3- yl, 2-Oxopyrrolidinyl und 2-Oxotetrahydrofuran-3-yl,
- oder, wenn R¹¹ die Formel VI hat, in der q für 1 oder 2 steht, stehen in einer besonderen Bedeutung für R¹¹ die Substituenten R¹² und R¹³ für Wasserstoff oder Methyl,
- oder, wenn R¹¹ die Formel VII hat, ist bei einer besonderen Bedeutung von R¹¹ r=0 und R¹&sup4; steht für Wasserstoff, Methyl oder Methylthio, R¹&sup5; steht für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyano, Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder Methansulfonylamino, oder R¹&sup4; und R¹&sup5; sind zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptan-Rings verbunden, und R¹&sup6; steht für Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino oder für die Formel NHOR¹&sup7;, in der R¹&sup7; für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
- Bevorzugt steht R¹¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl wie Methyl oder Ethyl, 1-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2-Carboxyprop-2-yl. Insbesondere steht R¹¹ für 2-Carboxyprop-2-yl.
- Besondere Bedeutungen für R¹&sup8; sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Chlor.
- Es ist natürlich klar, daß die vorliegende Erfindung alle isomeren und tautomeren Formen umfaßt.
- Wie oben angegeben, sind die Verbindungen dieser Erfindung in erster Linie zur Verwendung in der Therapie gedacht. Daher wird nach einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Cephalosporin-Verbindung bereitgestellt, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel I aufweist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon. Geeignete Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat, Maleat und Salze, die mit Phosphor- und Schwefelsäure gebildet werden. Nach einem weiteren Aspekt handelt es sich bei geeigneten Salzen um Nichtedelmetall-Salze wie beispielsweise ein Alkalimetall-Salz, z.B. Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetall-Salz, z.B. Calcium oder Magnesium, ein organisches Amin-Salz, z.B. Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin oder N,N-Dibenzylethylamin.
- Bei der Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters davon zur therapeutischen Behandlung von Säugern, einschließlich dem Menschen, insbesondere zur Behandlung von Infektionen, wird diese gewöhnlich gemäß pharmazeutischen Standardpraktiken als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
- Daher wird nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Cephalosporin-Verbindung enthält, welche in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel I aufweist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Ester davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf eine Weise verabreicht werden, die für die zu behandelnden Krankheitsbeschwerden Standard ist, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können sie mit in der Technik bekannten Mitteln in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien und sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
- Zusätzlich zu dem pharmazeutisch geeigneten Cephalosporin- Derivat der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung auch eine oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten oder zusammen damit verabreicht werden, die aus anderen klinisch verwendbaren antibakteriellen Mitteln (z.B. anderen β-Lactamen oder Aminoglycosiden), Inhibitoren von β-Lactamase (z.B. Clavulansäure), Blockierungsmitteln der Nierentubuli (z.B. Probenicid) und Inhibitoren von metabolisierenden Enzymen (z.B. Inhibitoren von Peptidasen, z.B. Z-2-Acylamino-3- substituierten Propenoaten) ausgewählt sind.
- Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung ist zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet, und zwar handelt es sich beispielsweise um eine sterile injizierbare, die zwischen 1 und 50 % g/g des Cephalosporin-Derivats enthält, oder um eine zur oralen Verabreichung in Dosiereinheit-Form geeignete, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g des Cephalosporin-Derivats enthält.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung werden gewöhnlich dem Menschen zur Bekämpfung von durch Bakterien verursachten Infektionen verabreicht, und zwar auf die gleiche allgemeine Art und Weise, die bei Cephalothin, Cefoxitin, Cephradin, Ceftazidim und anderen bekannten klinisch verwendeten Cephalosporin-Derivaten zur Anwendung kommt, wobei bei den Dosismengen die Stärke der Cephalosporin-Derivate der vorliegenden Erfindung im Verhältnis zu bekannten klinisch verwendeten Cephalosporinen berücksichtigt wird. So wird jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 30 g, und vorzugsweise 0,1 bis 10 g, des Cephalosporin-Derivats erhalten, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4mal pro Tag verabreicht wird, vorzugsweise 1 bis 2mal am Tag. Die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis kann mit einer Bolus-Injektion verabreicht werden. Alternativ kann die intravenöse Dosis über einen Zeitraum durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Alternativ kann jeder Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die ungefähr äquivalent zur täglichen parenteralen Dosis ist. So beträgt eine bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 10 g des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zusammensetzung 1 bis 4mal pro Tag verabreicht wird.
- Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung zur Verfügung, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel I aufweist, wobei bei dem Verfahren:
- a) eine Cephalosporin-Verbindung, die in der 3- Stellung einen Substituenten mit der Formel: -CH&sub2;NHR¹ aufweist, in der R¹ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel (VIII) :-
- in der Y, A, Z und Q wie oben definiert sind und L für eine Austrittsgruppe steht, umgesetzt wird; oder
- b) für Verbindungen mit der Formel V, eine Verbindung mit der Formel IX mit einer Verbindung mit der Formel X oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird:
- wobei R¹, Y, A, Z, Q, R&sup9;, X, R&sup8; und R¹&sup0; wie oben definiert sind; oder
- c) für Verbindungen mit der Formel V, bei denen R¹&sup0; für die Gruppe =NOR¹¹ steht, eine Verbindung mit der folgenden Formel XI:
- in der R¹, R&sup8;, R&sup9;, X, Y, Z, A und Q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel: R¹¹ONH&sub2; umgesetzt wird, in der R¹¹ wie oben definiert ist; oder
- d) für Verbindungen mit der Formel V, bei denen R¹&sup0; für die Gruppe =NOR¹¹ steht und R¹¹ für etwas anderes als Wasserstoff steht, eine wie oben definierte Verbindung mit der Formel V, bei der R¹&sup0; für die Gruppe =NOH steht, mit einer Verbindung mit der Formel XII umgesetzt wird:-
- L¹-R¹&sup9; (XII)
- in der L¹ für eine Austrittsgruppe steht und R¹&sup9; für eine Gruppe R¹¹ steht, bei der es sich nicht um Wasserstoff handelt; oder
- e) für Verbindungen mit der Formel V bei denen R&sup8; für eine cyclische Gruppe steht, eine Gruppe R&sup8; durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers davon gebildet wird:
- wobei alle funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützt sind; oder
- f) ein Cephalosporin-Derivat mit einer Gruppe mit der Formel (XIII) an der 3-Stellung mit einer Verbindung mit der Formel (XIV) umgesetzt wird:
- wobei J und K in den obigen Formeln derart sind, daß zur Bildung der Verbindung Z zwischen den Ringen A und Q eine Umsetzung stattfindet;
- wonach, falls erforderlich,
- i) jede Schutzgruppe entfernt wird,
- ii) zur Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern entsprechende Hydroxy-Gruppen verestert werden,
- iii) Verbindungen, bei denen X für S steht, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen X für Sulfinyl steht oder umgekehrt,
- iv) ein pharmazeutisch geeignetes Salz gebildet wird.
- Bei der Reaktion zwischen einer Cephalosporin-Verbindung, die in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel: -CH&sub2;NHR¹ aufweist, und einer Verbindung mit der Formel VIII, steht L zweckmäßigerweise für eine Austrittsgruppe wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod. Am zweckmäßigsten wird die Umsetzung unter Bedingungen durchgeführt, die zur Umsetzung von Säurehalogeniden mit Aminen üblich sind, beispielsweise in Gegenwart eines organischen Amins oder von Kupplungsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenztriazol. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei Raumoder niedrigerer Temperatur in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und/oder Dichlormethan durchgeführt. Nach einem alternativen Aspekt ist die Austrittsgruppe L Teil eines aktivierten Esters, der mit dem Säure-Vorläufer der Verbindung mit der Formel VIII gebildet wurde, d.h. eine Verbindung, bei der L für -OH steht, liefert einen aktivierten Ester, und zwar liefert z.B. Dicyclohexylcarbodiimid einen aktivierten Ester mit der Formel VIII, in der L für -OC(NHC&sub6;H&sub1;&sub1;)=NC&sub6;H&sub1;&sub1; steht, wobei diese Gruppe durch das Cephalosporin ersetzt wird, das in der 3-Stellung einen Substituenten mit der Formel -CH&sub2;NHR¹ aufweist. Die Bildung und Umsetzung des aktiven Esters wird auf herkömmliche Weise in Gegenwart von Reaktionsbeschleunigern wie Hydroxybenzotriazol und Triethylamin durchgeführt, beispielsweise in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer nicht extremen Temperatur wie beispielsweise 10ºC - 50ºC.
- Die Cephalosporin-Ausgangssubstanzen für diese Umsetzung sind im Fachgebiet bekannt oder können mit Verfahren hergestellt werden, die zu denen des Fachgebietes analog sind. Vgl. beispielsweise EP-A-127992 und EP-A-164944.
- Die Verbindungen mit der Formel VIII sind entweder im Fachgebiet bekannt oder können mit dazu analogen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen, bei denen L für Chlor steht, einfach aus den korrespondierenden Säuren hergestellt werden. Die Säuren sind bekannt oder können mit Verfahren der Heterocyclenchemie hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise wie in den im folgenden beschriebenen Beispielen.
- Die Reaktion zwischen Verbindungen mit den Formeln IX und X wird unter Bedingungen durchgeführt, die auf dem Cephalosporin-Gebiet gebräuchlich sind, beispielsweise unter Standard-Acylierungsbedingungen, wobei beispielsweise die Säure als Säurebromid, Säurechlorid, Anhydrid oder aktivierter Ester aktiviert wird, oder wobei die Umsetzung in Gegenwart eine Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird.
- Die Verbindungen mit der Formel IX können auf eine Weise hergestellt werden, die analog zu der für die Verbindungen mit der Formel I beschriebenen ist, wobei die 7-Amino- Gruppe gegebenenfalls geschützt ist.
- Die Reaktion zwischen Verbindungen mit der Formel XI und R¹¹ONH&sub2; wird unter Bedingungen durchgeführt, die in der allgemeinen Chemie und/oder auf dem Cephalosporin-Gebiet Standard sind. Die Verbindungen mit der Formel XI können auf eine Weise hergestellt werden, die analog zu der für die Verbindungen mit der Formel I beschriebenen ist.
- Die Reaktion zwischen der Verbindung mit der Formel V, bei der R¹&sup0; für die Gruppe =NOH steht, und einer Verbindung mit der Formel XII wird unter Bedingungen durchgeführt, die in der allgemeinen Chemie und/oder auf dem Cephalosporin- Gebiet Standard sind.
- Die Gruppe R&sup8; kann durch Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers gebildet werden. Beispielsweise können Verbindungen mit den Formeln XV und XVI:
- NH&sub2;CSNH&sub2; (XVI)
- wobei R¹, R&sup9;, R¹&sup0;, A, X, Y, Z und Q wie oben definiert sind und L² für eine Austrittsgruppe steht, unter Bildung einer 2-Aminothiazol-4-yl Gruppe umgesetzt werden. Während dieser Cyclisierung kann ein Stickstoffatom des Thioharnstoffs gegebenenfalls geschützt sein.
- Die Verbindungen mit der Formel XV können auf eine Weise hergestellt werden, die zu der für die Verbindungen mit der Formel I beschriebenen analog ist.
- In den Formeln XIII und XIV stehen bei besonderen Bedeutungen für J und K beispielsweise J für -(CH&sub2;)nNH&sub2; und K für -COCl oder -COOH, die zusammen unter Bildung einer Verbindung -(CH&sub2;)nNHCO- reagieren. Bei einem weiteren Beispiel steht J für H (beispielsweise als Teil eines -NH-haltigen Rings) und K für COCl, wobei in diesem Fall die Verbindung -CO- gebildet wird.
- Die Verbindungen mit den Formeln X, XII und R¹¹ONH&sub2; sind bekannt oder können mit Verfahren der allgemeinen Chemie und/oder des Cephalosporin-Gebietes hergestellt werden.
- Die Verbindungen mit den Formeln IX, XI und XV sind neu und stellen als solche einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
- In dem Verfahren der Erfindung kann jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt sein, wenn dies zweckdienlich ist. Derartige Schutzgruppen können im allgemeinen aus allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind oder die dem kundigen Chemiker als zum Schutz der fraglichen Gruppe geeignet bekannt sind, und sie können auf herkömmliche Weise eingeführt werden.
- Die Schutzgruppen können mit jedem zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, oder das dem kundigen Chemiker als zur Entfernung der fraglichen Schutzgruppe geeignet bekannt ist, wobei derartige Verfahren so ausgewählt werden, daß die Entfernung der Schutzgruppe mit minimaler Störung der Gruppen an anderer Stelle im Molekül erfolgt.
- Der Einfachheit halber sind unten konkrete Beispiele für Schutzgruppen angegeben, wobei "Nieder" anzeigt, daß die Gruppe, an die sie gebunden wird, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist klar, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn im folgenden konkrete Beispiele für Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben sind, sind diese ebensowenig erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und die Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, die nicht konkret erwähnt werden, liegen natürlich ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung.
- Bei einer Carboxyl-Schutzgruppe kann es sich um den Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols handeln (wobei der Alkohol, das Phenol, Silanol oder das Stannanol vorzugsweise 1 - 20 Kohlenstoffatome enthält).
- Beispiele für Carboxyl-Schutzgruppen sind unverzweigte oder verzweigte (1-12C)Alkyl-Gruppen (z.B. Isopropyl, t-Butyl); Halogenniederalkyl-Gruppen (z.B. 2-Jodethyl, 2,2,2- Trichlorethyl); Niederalkoxyniederalkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niederaliphatische Acyloxyniederalkyl-Gruppen (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkyl-Gruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkyl-Gruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl und t- Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilylethyl); und (2-6C)Alkenyl- Gruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
- Zur Entfernung von Carboxyl-Schutzgruppen besonders geeignete Verfahren sind beispielsweise die Säure-, Base-, Metall- oder Enzym-katalysierte Hydrolyse.
- Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen sind Niederalkanoyl-Gruppen (z.B. Acetyl); Niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl); Halogenniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. 2-Jodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl) - und Arylniederalkyl (z.B. Benzyl)-Gruppen. Außerdem können zwei an benachbarte Kohlenstoffatome substituierte Hydroxy-Gruppen, beispielsweise im Catechol-Rest, in Form eines cyclischen Acetals wie dem Methylendioxy-Rest geschützt werden.
- Beispiel für Amino-Schutzgruppen sind Formyl-, Aralkyl-Gruppen (z.B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. p- Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p-Anisylmethyl- und Furylmethyl- Gruppen; Acyl (z.B. Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, z.B. t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl); Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkyliden (z.B. Methyliden); Benzyliden und substituierte Benzyliden-Gruppen; und die Phthalimido-Gruppe.
- Die folgenden biologischen Testverfahren, Daten und Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
- Bei den pharmazeutisch geeigneten Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um nützliche antibakterielle Mittel, die in vitro ein breites Wirkungsspektrum gegen Standard-Laboratoriumsorganismen, und zwar sowohl gegen Gram-negative als auch Gram-positive, besitzen, welche zur Untersuchung der Wirkung gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die Stärke einer bestimmten Verbindung kann in einem Standard-Testsystem bestimmt werden. Die Verbindungen haben in vitro eine besonders starke Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa-Stämme.
- Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können auch in vivo mit herkömmlichen Maus-Schutztests demonstriert werden.
- Es wurde gefunden, daß die Cephalosporin-Derivate im allgemeinen für warmblütige Tiere verhältnismäßig ungiftig sind, und diese Verallgemeinerung trifft auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden Mäusen in Dosierungen verabreicht, welche die zum Schutz gegen bakterielle Infektionen erforderlichen überstiegen, und es wurden keine den verabreichten Verbindungen zuordenbare offenkundigen toxischen Symptome oder Nebenwirkungen beobachtet.
- Die folgenden Ergebnisse wurden für repräsentative Verbindungen in einem Standard-in vitro-Testsystem unter Verwendung von Isosensitest-Agar-Medium erhalten. Die antibakterielle Wirkung wird durch die minimale inhibierende Konzentration (MIC) angegeben, die mit der Agar-Verdünnungstechnik mit einer Inokulum-Größe von 10&sup4; CFU/Fleck bestimmt wurde. Organismus Beispiel P. aeruginosa PU21 (A8101028) Ent. cloacae P99 (A8401054) Serr. marcesens (A8421003) Pr. morganii (A8433001) Kleb. aerogenes (A8391027) E. coli DCO (A8341098) St. aureus 147N (A8601052) S. dublin (A8369001) Strep. pyogenes (A681018)
- Verbindung H (143 mg) wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck unter Erhalt eines gelben Feststoffs entfernt, der durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (20:80:0,1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach dem Gefriertrocknen wurde das Titelprodukt (61 mg) in Form des Trifluoracetat-Salzes erhalten;
- NMR: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,66 und 3,48 (dd, 2H); 4,19 und 4,54 (dd, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,40 und 7,44 (dd, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,23 und 8,28 (dd, 1H); 8,99 (d, 1H): M/S 698 (M&spplus;H)&spplus;.
- i) Das Acetonid A (3 g) und Magnesium-Drehspähne (1,06 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden auf 50ºC erhitzt. Dann wurde ein Jod-Kristall zugegeben und anschließend wurde Acetonid A (7,08 g) tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und 30 min unter Erhalt einer Lösung von Verbindung B gerührt. Dann wurde Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben und diese Lösung wurde vorsichtig zu einer gerührten Lösung von Nikotinsäureethylester (C) (6,04 g) in Tetrahydrofuran (125 ml) gegeben, die bei -20ºC gehalten wurde. Dann wurde während 6 min bei -20ºC Phenylchlorformat (6,26 g) zugegeben, und dann ließ man das Gemisch sich während 2 1/2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid (250 ml) und Ether (500 ml) verdünnt und die Ether-Phase wurde mit verdünnter HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck unter Erhalt des Zwischenprodukts D als Öl (13,61 g) eingedampft.
- ii) Zu einer Lösung des Zwischenprodukts D (6,8 g) in Toluol (75 ml) wurde o-Chloranil (4,34 g) in Eisessig (32 ml) gegeben und 72 h gerührt. Die Lösung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, gekühlt, es wurde wäßriges NaOH (250 ml) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt bevor es durch Diatomeenerde filtriert wurde. Das Filtrat wurde abgetrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und in 14%iger HCl (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden gekühlt, NaOH (78 g in 300 ml Wasser) wurde zugegeben und das Gemisch wurde in Ether (2 x 200 ml) extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck unter Erhalt des Zwischenprodukts E als Öl (972 mg) eingedampft. Dieses wurde mit Material einer weiteren Präparation (820 mg) vereinigt und unter Verwendung der "Trockensäule"-Blitzchromatographie unter Verwendung von Ether/Hexan als Elutionsmittel unter Erhalt eines gelben Öls (1,4 g), das beim Stehen kristallisierte, gereinigt.
- iii) Zu dem Zwischenprodukt E (1,33 g) in Ethanol (35 ml) wurde 2 N NaOH (2,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h gerührt und unter verringertem Druck unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der in Wasser (80 ml) gelöst und mit Ether gewaschen wurden. Der pH der wäßrigen Schicht wurde mit Eisessig auf 3,9 gebracht, worauf es zu einem leichtgelben Niederschlag kam. Das Gemisch wurde in Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter Erhalt von Verbindung F (1,05 g) als gelben Feststoff eingedampft;
- NMR (DMSO-d&sub6;): 1,7 (s, 6H); 6,96 (d, 1H); 7,62 (d 1H); 7,69 und 7,72 (dd, 1H); 7,98 und 8,02 (dd, 1H); 8,23 und 8,28 (dd, 1H); 9,08 (dd, 1H): M/S 271 M&spplus;.
- iv) Zu einer Suspension von Verbindung F (298 mg) in Dichlormethan (2 ml) und Dimethylformamid (10 µl) wurde unter Argon während 3 min tropfenweise Oxalylchlorid (190 µl) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und unter verringertem Druck unter Erhalt des Säurechlorids als orangen Feststoff eingedampft. Dieser wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und unter Argon bei -15ºC durch tropfenweises Zugeben während 5 min zu einer gerührten Suspension von 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4- carbonsäure (670 mg) in Methanol (8 ml) und Triethylamin (0,49 ml) zusammengebracht. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Erhalt eines gelben Feststoffs entfernt, der durch präparative HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (35:65:0,1) als Elutionsmittel unter Erhalt von Verbindung H (153 mg) gereinigt wurde;
- NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD): 1,43 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,67 (s, 6H); 3,48 und 3,66 (dd, 2H); 4,2 und 4,57 (dd, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,62 und 7,68 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,2 und 8,25 (dd, 1H); 9,1 (d, 1H).
- Auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise wurden die folgenden Beispiele erhalten: Beispiel Fußnote
- 1. Verbindung F (vgl. Beispiel 1) wurde mit N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid zur Bildung des Bromacetonids umgesetzt:
- Das korrespondierende Säurechlorid wurde gebildet, gekuppelt und aus dem Produkt wurden wie in Beispiel 1 die Schutzgruppen entfernt.
- 2. Die Grignard-Reaktion wurde mit der Zugabe von Kupferjodid zur direkten Substitution an die 4-Stellung des Nikotinsäureethylesters wie in Beispiel 1 durchgeführt, und zwar unter Erhalt von:
- Dieses Produkt wurde mit o-Chloranil behandelt, zur Bildung der Säure hydrolysiert, und das korrespondierende Säurechlorid wurde gebildet, gekuppelt, und aus dem Produkt wurden wie in Beispiel 1 die Schutzgruppen abgespaltet.
- 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxopyrimidin-5-carbonsäure (124 mg) wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert, und nacheinander mit Trimethylsilylchlorid (217 mg) und Triethylamin (202 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurden Thionylchlorid (60 mg) und Triethylamin (50 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst und zu einer Lösung von 3- Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(Z)-1-carboxy-1- methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (242 mg) und Triethylamin (100 mg) in Dimethylformamid (5 mg) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur. Nach 2 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingebracht, der ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde auf eine Diaion HP20SS-Harz-Säule aufgetragen. Die Säule wurde einer Gradienten-Elution (H&sub2;O bis 10 %, CH&sub2;CN/H&sub2;O) unterzogen, geeignete Fraktionen wurden vereinigte das Acetonitril wurde unter verringertem Druck entfernt und das Titelprodukt (45 mg) wurde durch Gefriertrocknen isoliert;
- NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD): 1,41 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 3,49 (d, 1H); 3,67 (d, 1H); 4,02 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,68 (s, 1H): M/S 713 (M&spplus;H)&spplus;.
- 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxopyrimidin-5-carbonsäure wurde auffolgende Weise hergestellt:
- i) 3,4-Dihydroxybenzonitril (0,5 g) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 20 min mit einem langsamen Strom HCl-Gas behandelt, bevor es in einem verschlossenen Kolben 16 h stehen gelassen wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, in Ethanol (20 ml) in einen Kolben überführt und die Lösung wurde mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt. Nach 6 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Kolben über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde mit konz. HCl angesäuert (pH 1) und durch Chromatographie auf Dianion HP20SS gereinigt. Das Produkt 3,4-Dihydroxybenzamidin-Hydrochlorid wurde mit 62 % Ausbeute erhalten; NMR (DMSO-d&sub6;/CD3COOD): 6,95 (d, 1H); 7,19 - 7,25 (m, 2H); 8,77 (s, 1H); 9,05 (s, 1H): M/S m/e 152 M&spplus;.
- ii) 3,4-Dihydroxybenzamidin-Hydrochlorid (3,5 g) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert und mit Natriumethoxid (hergestellt aus Natrium (0,43 g) und Ethanol (13 ml)) behandelt. Das gerührte Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Diethylethoxymethylenmalonat (4,01 g) in Ethanol (5 ml) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit trennte sich ein gelber Feststoff von der Lösung ab. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegeben, mit konz. HCl angesäuert (pH 1) und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid ergab 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxopyrimidin-5-carbonsäureethylester (1,09 g);
- NMR (DMSO-d&sub6;): 1,3 (t, 3H); 4,25 (g, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 8,5 (5, 1H): MS m/e 276 (M&spplus;).
- iii) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxopyrimidin-5- carbonsäureethylester (750 mg) und 1 N NaOH (7,5 ml) wurden gemischt und unter Rückfluß 20 min erhitzt. Nachdem das Gemisch sich auf Raumtemperatur hatte abkühlen lassen, wurde es mit 2 N HCl angesäuert und das gewünschte Produkt, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet (750 mg; Fp. 301 - 303);
- NMR (DMSO-d&sub6;): 6,81 (d, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H); 8,54 (s, 1H).
- Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde 6-(3,4- Diacetoxyphenylcarbamoyl)pyridin-3-carbonsäure in das entsprechend Säurechlorid umgewandelt und unter Erhalt des Titelprodukts gekuppelt;
- NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD): 1,43 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,48 und 3,68 (dd, 2H); 4,20 und 5,49 (dd, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,75 und 7,79 (dd, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,40 und 8,45 (dd, 1H); 9,09 (d, 1H): MS 825 (M+H)&spplus;.
- i) 6-(3,4-Diacetoxyphenylcarbamoyl)pyridin-3-carbonsäure wurde auf die übliche Weise gemäß dem folgenden Schema hergestellt: a) Dimethylformamid-t-butyl-acetal/Toluol/100ºC; b) NaOH/C&sub2;H&sub5;OH; c) Oxalylchlorid/Dimethylformamid; d) Essigsäureanhydrid/Pyridin; e) Palladium-auf-Kohlenstoff/H&sub2;/C&sub2;H&sub5;OH; f) Triethylamin/Dichlormethan.
- Ein Gemisch aus 3-(3',4'-Dimethylmethylendioxy)benzoylpyridin-2-carbonsäure und 2-(3,4'-Dimethylmethylendioxy)benzoylpyridin-3-carbonsäure (300 mg), N-Hydroxysuccinimid (114 mg) und Dichlormethan (3 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Lösung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (204 mg) in Dichlormethan (1 ml) behandelt, und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Der erhaltene Niederschlag aus N,N-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einer Lösung von 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2[(Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (540 mg) und Triethylamin (219 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben und bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter verringertem Druck eingedampft und der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen- Silica aufgetrennt (wobei die Produkte mit 45 % Acetonitril, 55 % H&sub2;O, 0,1 % Trifluoressigsäure eluiert wurden).
- Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und das Produkt- Gemisch (245 mg) wurde durch Gefriertrocknung isoliert.
- Ein Teil dieses Gemisches (150 mg) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde dann unter verringertem Druck entfernt und der so erhaltene orange Gummi wurde in einem Gemisch aus 20 % CH&sub3;CN/80 % H&sub2;O (2 ml) gelöst, auf eine C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen-Silica-Säule aufgetragen und das Produkt- Gemisch wurde mit 23 % CH&sub3;CN/77 % H&sub2;O/0,1 % TFA eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und die Titelprodukte (91 mg) wurden durch Gefriertrocknung isoliert: M/S 724 (M+H)&spplus;;
- NMR (DMSO-d&sub6;, d&sub4;HOAc): 1,45 δ (s, 3H); 1,46 δ (s, 3H); 1,47 δ (s, 3H); 1,48 δ (s, 3H); 3,24 δ (d, 1H); 3,3 δ (d, 1H); 3,44 δ (s 1H); 3,62 δ (1H); 4,08 δ (d, 1H); 4,22 δ (d, 1H); 4,44 δ (d, 1H); 4,5 δ (d, 1H); 4,73 δ (d, 1H); 4,98 δ (d, 1H); 5,74 δ (d, 1H); 5,82 δ (d, 1H); 6,4 - 6,7 δ (m, 6H); 6,84 δ (s, 1H); 6,85 δ (s, 1H); 7,45 - 7,55 δ (m, 2H); 8,05 - 8,15 δ (m, 2H); 8,6 - 8,7 δ (m, 2H).
- Das Gemisch der Benzoylpyridincarbonsäuren wurde auffolgende Weise hergestellt:
- Verbindung B (aus Beispiel 1) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise während 10 min zu 2,3-Pyridindicarbonsäureanhydrid (1,49 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und zwar bei 0ºC unter Argon. Das Gemisch wurde 10 min bei 0ºC gerührt und 1 h bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid (25 ml) und Wasser (25 ml) verdünnt und in Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 N Natriumhydroxid (2 x 20 ml) extrahiert, diese Extrakte wurden mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert und auf Silica chromatographiert (Elution mit Ethylacetat), und zwar unter Erhalt des Gemisches aus Carbonsäuren (0,27 g) als blasser brauner Feststoff;
- NMR (CDCl&sub3;/DMSO-d&sub6;): 1,64 (s, 6H); 6,69 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H); 8,32 (dd, 1H); 8,70 (dd, 1H):
- MS m/e 299 M+.
- Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt indem 3- Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2((Z)-1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4- carbonsäure mit dem geeignet Sulfonylchlorid umgesetzt wurde, wobei die Hydroxy-Gruppen als Acetoxy-Derivate geschützt waren. Beispiel Fußnote
- 1. Zu einer Suspension des Cephalosporin (0,5 mMol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde bei 0ºC Triethylamin (1,0 mMol) gefolgt vom geeigneten Sulfonylchlorid (0,5 mMol) in Dichlormethan (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 2 h und bei 22ºC 1 h gerührt. Das Gemisch wurde in eiskaltes Wasser eingebracht (25 ml) und der pH wurde mit 2N HCl auf 3,5 eingestellt. Das Gemisch wurde in Dichlormethan extrahiert und unter verringertem Druck unter Erhalt eines Öls eingedampft, das durch Chromatographie auf Diaion HP20SS unter Verwendung eines Acetonitril:Wasser-Gradienten als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt eines Gummis konzentriert, der mit Ether unter Erhalt eines amorphen Feststoffs trituriert wurde.
- 2. Das Produkt wurde mit 90%iger Trifluoressigsäure bei 0ºC 2 h zur Entfernung der tert-Butoxy-Gruppe gerührt.
- Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die Acetoxy-Gruppen wurden durch tropfenweise Zugabe von 5 % Ammoniak bei pH 8,7 hydrolysiert.
- 3. Die Sulfonylchloride wurden hergestellt, indem 3,4- Diacetoxybenzoylchlorid mit Anilin (oder Benzylamin) in Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wurde, und anschließend das Produkt bei 60ºC mit Chlorsulfonsäure erhitzt wurde. Das Sulfonylchlorid (aus dem teilweise die Schutzgruppen abgespalten sein können) wurde nicht gereinigt, sondern in situ mit dem Cephalosporin umgesetzt.
- Zu einer gerührten Suspension von Verbindung III (164 mg, 0,5 mMol) in Chloroform (4 ml) wurde unter einer Argon- Atmosphäre Trimethylsilylchlorid (382 µl, 3 mMol) gegeben. Dann wurde Triethylamin (416 µl, 3 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Dann wurde Thionylchlorid (40 µl, 0,55 mMol) Triethylamin (76 µl, 0,55 mMol) und Dimethylformamid (5 µl) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt. Diese Lösung wurde zu einer gekühlten (Eis/Wasser-Bad)-Lösung von sylilierter 3-Aminomethyl-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure gegeben, und zwar unter einer Argon-Atmosphäre. Das Gemisch wurde bei 0ºC 15 min und 100 min bei Raumtemperatur gerührt, und unter verringertem Druck eingedampft, und zwar unter Erhalt, nämlich nach der Triturierung mit Wasser, eines gelben Feststoffs (446 mg). Dieser wurde durch HPLC (Dynamax Macro-Säule, C&sub1;&sub8;, 8 µm, 250 x 21 mm, Elutionsmittel 27 % wäßriges Acetonitril/0,1 Trifluoressigsäure) unter Erhalt des Titelprodukts gereinigt;
- NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOH): 1,53 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 3,55 (d, 1H); 3,75 (d, 1H); 4,19 und 4,24 (dd, 1H); 4,54 und 4,60 (dd, 1H); 5,19 (d, 1H); 5,41 (brs, 2H); 5,83 und 5,86 (dd, 1H); 6,55 (m, 2H); 6,66 (d, 1H); 7,0 - 7,5 (m, 3H); 7,08 (s, 1H); 8,85 und 8,90 (dd, 1H); 9,7 (d, 1H).
- Die silylierte Cephalosporin-Ausgangssubstanz wurde hergestellt, indem eine gerührte Suspension der korrespondierenden freien Säure (0,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) unter einer Argon-Atmosphäre mit Trimethylsilylchlorid (4,5 mMol) behandelt wurde. Anschließend wurde Triethylamin (4,5 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde unter Erhalt einer Lösung 30 min gerührt.
- Verbindung III wurde wie folgt hergestellt:
- i) Zu Isatin (11,73 g) in Dimethylsulfoxid (80 ml) wurde Kaliumhydroxid (4,76 g) in Ethanol (85 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Dann wurde 3,4- Dimethoxybenzylchlorid (0,1 M) zugegeben, das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter Erhalt eines Niederschlags in Wasser (1600 ml) eingebracht. Dieser wurde gesammelt und aus Propan-2-ol unter Erhalt von Verbindung I (9,7 g), Fp. 128 - 30ºC, kristallisiert.
- ii) Zu einer gerührten Suspension von Verbindung I (3,73 g) und Zinkchlorid (2,5 g) wurde Ethyldiazoacetat (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min auf 80ºC erhitzt (es wurde vorsichtig darauf geachtet, daß diese Temperatur nicht überschritten wurde), gekühlt und tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung (50 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck unter Erhalt eines halbfesten Rückstands eingedampft. Dieser wurde mit Ether trituriert und aus Ethylacetat unter Erhalt von Verbindung II (1,46 g) kristallisiert;
- NMR (CDCl&sub3;): 1,49 (t, 3H); 3,83 (s, 6H); 4,53 und 4,60 (q, 2H); 5,56 (s, 2H); 6,68 - 6,86 (m, 3H); 7,20 - 7,42 (m, 3H); 7,81 und 7,86 (dd, 1H); 8,1 - 8,6 (br s, 1H); m/e 383.
- iii) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung II (4,86 g) in Dichlormethan (130 ml) wurde bei -70ºC unter einer Argon-Atmosphäre Bortribromid (6,1 ml) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde über Nacht gerührt und dann wurde es in Eiswasser (600 ml) eingebracht. Zu diesem wurde Kaliumhydroxid-Lösung (15 g in 50 ml) gegeben, um den pH auf 11 zu bringen. Die wäßrige Schicht wurde gesammelt, mit konzentrierter HCl (6 ml) auf pH 1 angesäuert und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Dieser wurde durch Säulenchromatographie (HP 20 SS-Säule) unter Verwendung von wäßrigem Acetonitril, das 0,1 % CF&sub3;COOH enthält, als Elutionsmittel, unter Erhalt von Verbindung III (1,8 g) gereinigt;
- NMR (DMSO-d&sub6;): 5,44 (s, 2H); 6,5 - 6,72 (m, 3H); 7,17 - 7,58 (m, 4H); 8,4 - 9,2 (br s, 2H); m/e 284 (M+H)&spplus;-CO&sub2;.
- 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxopyridin-2-carbonsäure (80 mg, 0,3 mMol) in Dimethylsulfoxid (6 ml) wurde bei Raumtemperatur 90 min mit Dicyclohexylcarbodiimid (63 mg, 0,3 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (35 mg, 0,3 mMol) gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3-Aminomethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (145 mg, 0,3 mMol) in Dimethylsulfoxid (2 ml), die Triethylamin (167 µl, 1,2 mMol) enthielt, zugegeben, und die Umsetzung wurde mittels HPLC beobachtet. Nach dem Verbrauch aller Reaktanten wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und das Rohmaterial wurde durch Filtration gesammelt. Reinigung mittels HPLC auf C18-Silica (Elution mit Acetonitril, Wasser, Trifluoressigsäure, 20:80:0,1) lieferte die Titelverbindung (60 mg);
- NMR (D&sub6;DMSO/CF&sub3;COOH): 1,51 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 2,94 (d, 1H); 3,18 (d, 1H); 3,85 (dd, 1H); 4,36 (dd, 1H); 5,02 (d, 1H); 5,8 (dd, 1H); 6,72 (dd, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 9,05 (t, 1H); 9,54 (d, 1H).
- Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt erhalten:
- 2',2'-Dimethyl-6-amino-1,3-benzodioxal (1,04 g, 6,3 mMol) wurde in Wasser (15 ml), das konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (300 µl) enthielt, zum Teil gelöst. Dann wurde 5-O-Benzyl-4-pyron-2-carbonsäure (1,23 g, 5 mMol) zugegeben und die Suspension wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen schied sich ein schwarzes viskoses Öl ab, das sich rasch verfestigte. Dieses wurde aufgebrochen, durch Filtration gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen und über Nacht unter Erhalt von 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-O- benzyl-4-oxopyridin-2-carbonsäure (1,41 g) getrocknet;
- NMR (d&sub6;DMSO): 5,03 (s, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,62 (dd, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,55 (s, 1H).
- 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-O-benzyl-4-oxopyridin-2- carbonsäure (177 mg, 0,5 mMol) suspendiert in 5 Mol Chlorwasserstoffsäure (2 ml), wurde 40 min unter Erhalt einer klaren Lösung unter Rückfluß erhitzt. Nach der Lagerung über Nacht bei -20ºC ergab sich 1-(3,4- Dihydroxyphenyl-4-hydroxy-4-oxopyridin-2-carbonsäure als blaßbrauner kristalliner Feststoff (111 mg);
- NMR (d&sub6;DMSO): 6,77 (dd, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
- Aus 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[N-ethyl-N'-tertbutylcarbonyl-L- prolincarboxamidomethyl]ceph-3-em-4-carbonsäure (156 mg, 0,22 mMol) wurden durch Rühren für 1 1/2 h bei Raumtemperatur mit Trifluoressigsäure (TFA) (1 ml) die Schutzgruppen abgespalten. Das TFA wurde unter verringertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde durch Abdampfen unter verringertem Druck aus Toluol/DMF von restlichem TFA befreit. Der Rückstand wurde in DMF (1 ml) gelöst und dann wurde Et&sub3;N zu der Lösung gegeben, bis der pH 7 betrug, und dann wurde weiteres Et&sub3;N (138 µl, 101 mg) zugegeben.
- 3-Brom-4,5-diacetoxybenzoesäure (70 mg, 0,22 mMol) wurde in 3-Brom-4,5-diacetoxybenzoylchlorid umgewandelt, und zwar durch Behandlung mit PCL&sub5; (46 mg, 0,22 mMol) in Toluol (1 ml) bei 60ºC unter Argon für 2 h. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet. Das getrocknete Säurechlorid in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde unter einer Argon-Atmosphäre tropfenweise zu der Lösung des Cephalosporins (in einem Eisbad vorgekühlt) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 10 min und bei Raumtemperatur 1 h gerührt, bevor es bei -20ºC über Nacht aufbewahrt wurde.
- Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert (um CH&sub2;Cl&sub2; zu entfernen) und die Lösung wurde mit H&sub2;O (4 ml) verdünnt, bevor sie mit (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3; (150 mg) behandelt wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich bei der HPLC-Analyse des Reaktionsgemisches zeigte, daß die Schutzgruppen-Abspaltungsreakton vollständig war. Das Gemisch wurde mit Eisessig (auf pH 3) angesäuert und die Titelverbindung wurde durch Gefriertrocknung geeigneter Fraktionen im Anschluß an die Chromatographie auf Dynamax C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen-Silica (Elution mit einem Gemisch aus CH&sub3;CN (27,5 %), H&sub2;O (72,5 %) und 0,1 % TFA) isoliert.
- Massenspektrum - ve FAB (M-H)&supmin; 824.
- NMR (d&sub6;DMSO/TFA)- das Spektrum wurde bei 60ºC aufgenommen, um die eingeschränkte Rotation um die tertiären Amid- Bindungen zu überwinden: 1,10 (t, 3H); 1,53 (s, 6H); 1,6 - 2,3 (br, 4H); 3 - 3,6 (br, 6H); 4,3 - 4,5 (b, 3H); 5,16 (d, 1H); 5,77 (m, 1H); 6,8 - 7,1 (m, 3H).
- Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
- 3-Ethylaminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1- carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4- carbonsäure (51 mg, 0,1 mMol) und Triethylamin (50,5 mg, 69,2 µl) wurden in DMSO (0,5 ml) gelöst und diese Lösung wurde mit 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazinyl- L-prolin (35 mg, 0,1 mMol), das in DMSO (0,5 ml) gelöst war, behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt (die HPLC-Analyse eines Aliouots auf Umkehrphasen- Silica zeigte den vollständigen Ablauf der Umsetzung an), mit H&sub2;O (5 ml) verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Vor der Chromatographie auf einer Cynamax C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen-Silica-Säule wurde die Lösung filtriert. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus CH&sub3;CN (27,5 %), H&sub2;O (72,5 %) und TFA (0,1 %) eluiert. Geeignete Fraktionen des reinen Produkts wurden vereinigt und gefriergetrocknet.
- Massenspektrum -ve FAB (M-H)&supmin; 708.
- 3,4-Dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazinyl-L-prolin wurde wie folgt erhalten:
- N-t-Butyloxycarbonyl-L-prolin (1,08 g, 0,5 mMol) und 3,4- Dihydro-3-hydroxy-3-oxo-1,2,3-benzotriazin (0,82 g, 0,5 mMol) wurden in CH&sub3;CN (13 ml) suspendiert und es wurde Dicyclohexylcarbodiimid (1,1 g, 0,54 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck unter Erhalt eines Gummis eingedampft, der durch Chromatographie auf Silica (Elution mit 30 % EtOAc/70 % CH&sub2;Cl&sub2;) unter Erhalt der gewünschten Verbindung (1,2 g) gereinigt wurde;
- NMR (CDCl&sub3;): 1,9 - 2,2 (m, 2H); 2,4 - 2,6 (m, 2H); 3,45 - 3,75 (m, 2H); 4,68 (m, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,01 (m, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,36 (m, 1H).
- Zu einer Suspension von 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]ceph- 3-em-4-carbonsäure (1 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei Raumtemperatur Et&sub3;N (8 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, dann wurde Chlortrimethylsilan zu der Lösung gegeben und es wurde eine zusätzliche Stunde weiter gerührt. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde eine Lösung des Säurechlorid-Derivats von Verbindung (4) (durch Erhitzen von Säure 4 (1,1 mMol) mit Thionylchlorid (10 ml) für 30 s und Abdampfen überschüssigen Thionylchlorids erhalten) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann mit 1 N HCl (1 ml) angesäuert und mit Wasser (5 ml) verdünnt. Die Lösung wurde konzentriert, der Rückstand wurde in H&sub2;O (20 ml) aufgenommen und der pH wurde mit 1 % NH&sub4;OH auf 8,0 eingestellt und dort gehalten. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit AcOH angesäuert und auf einer Diaion-HP20SS-Harz-Säule (100 ml) unter Verwendung eines Gradienten aus MeOH/H&sub2;O mit 1 % AcOH gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, zum Teil eingedampft und unter Erhalt der Titelverbindung (211 mg) gefriergetrocknet.
- NMR (DMSOd&sub6; + AcOD + TFA): 1,55 (br s, 6H); 2,25 (s, 3H); 3,35 - 3,90 (m, 2H); 4,15 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 5,16 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 6,65 - 7,15 (m, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
- Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
- a) zu einer Lösung von 4H-Pyran-4-on-2-methyl-3- carbonsäureethylester (16 mMol) (US-Patent 4 051 142) in Toluol (20 ml) wurde Aminoveratrol (16 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene kristalline Produkt wurde nach dem Kühlen gesammelt und unter Vakuum unter Erhalt von Verbindung 2 (650 mg) gesammelt.
- NMR (CDCl&sub3;): 1,36 (t, 3H); 2,06 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,37 (q, 2H); 6,36 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,8 - 7,0 (m, 2H); 7,32 (d, 1H).
- b) Verbindung (2) (1,42 mMol) und rauchendes HBr (15 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Eis (20 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das ausgefallene kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit lsopropanol und Ether unter Erhalt von Verbindung (3) (265 mg) gewaschen.
- NMR (DMSOd&sub6;): 2,58 (s, 3H); 6,70 (d, 1H); 6,70 - 6,95 (m, 3H); 8,02 (d, 1H).
- c) Verbindung (3) (0,83 mMol) in Essigsäureanhydrid (10 ml) wurde bei 80ºC 3 h gerührt. Nach dem Abdampfen des Essigsäureanhydrids wurde der Rückstand in Wasser (5 ml) und Aceton (5 ml) aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde abgedampft und es fiel eine kristalline Substanz aus. Der Feststoff wurde abfiltriert, nacheinander mit Isopropanol und Ether gewaschen und unter Erhalt von Verbindung (4) (235 mg) getrocknet.
- NMR (DMSOd&sub6; + TFA): 2,27 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 6,80 (d, 1H); 7,40 - 7,65 (m, 3H); 8,25 (d, 1H).
- 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy- 1-methylethoxyimino)acetamido]ceph-3-em-4-carbonsäure (0,31 mMol) wurde in DMSO (10 ml) gelöst und dann wurde Et&sub3;N (1,43 mMol) zugegeben, gefolgt von Verbindung (4) (0,2 mMol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von HP20SS-Harz (120 ml)-Chromatographie unter Verwendung eines H&sub2;O/MeOH-Gemisches mit ansteigenden Anteilen MeOH, das AcOH (1 %) enthielt, gereinigt. Das so isolierte Cephalosporin wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) gelöst. Dann wurde TFA (1 ml) zu dem Gemisch gegeben und dieses wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde HP20SS-Harz (120 ml) unter Verwendung eines MeOH/H&sub2;O-Gradienten mit 1 % AcOH chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde in einem minimalen Volumen MeOH aufgenommen und außerdem mit Ether unter Erhalt der Titelverbindung (22 mg) ausgefällt.
- NMR (DMSOd&sub6; + AcOD + TFA): 1,54 (br s, 6H); 3,4 - 4,5 (m, 8H); 5,2 (d, 1H); 5,94 (d, 1H); 6,70 (br s, 2H); 7,0 - 7,25 (m, 2H).
- Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt:
- a) Das Nitroacetamid (10 mMol) (Aust. J. Chem. 33 S. 675, 1980) in EtOH (75 ml) gelöst, und 5 % Palladium-auf- Holzkohle (200 mg) wurden unter einer Wasserstoff-Atmosphäre gerührt (1,5 h). Nach 2 h wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und mit EtOH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des Aminoacetamids (1) (1,62 g) abgedampft.
- NMR (CDCl&sub3;): 1,63 (s, 6H); 3,30 (br s, 2H); 6,07 (dd, 1H); 6,20 (d, 1H); 6,52 (d, 1H).
- b) Zu Verbindung (1) (2,8 mMol), aufgelöst in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml), wurde tropfenweise 2-Chlorethylisocyanat (10,8 mMol) gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch teilweise konzentriert und dann wurde Ether zu dem Rückstand gegeben. Der Niederschlag wurde unter Erhalt von Verbindung (2) (2,44 g) gesammelt.
- NMR (CDCl&sub3;): 1,62 (s, 6H); 3,54 (br s, 4H); 5,4 (br s, 1H); 6,5 - 6,8 (m, 4H).
- c) Verbindung (2) (5 mMol) wurde zu einer Lösung von KOH (10 mMol) in EtOH (6 ml) und H&sub2;O (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß erhitzt und mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration unter Erhalt von Verbindung (3) (0,98 g) gesammelt.
- NMR (CDCl&sub3;): 1,65 (s, 6H); 3,6 - 4,0 (m, 4H); 4,95 (br s, 1H); 6,67 (d, 2H); 7,16 (s, 1H).
- d) Zu Verbindung (3) (0,5 mMol) in CHCl&sub3; wurde eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, dann wurde zusätzliches Phosgen (1 ml) zugegeben und es wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum unter Erhalt von Verbindung (4) (124 mg) abgedampft.
- NMR (DMSOd&sub6;): 1,63 (s, 6H); 3,3 - 4,0 (m, 4H); 6,73 (s, 2H); 7,26 (s, 1H).
Claims (9)
1. Cephalosporin-Verbindung, die in der 3-Stellung einen
Substituenten mit folgender Formel (I) aufweist:
in der Q für folgendes steht:
(i) einen Benzol-Ring (der gegebenenfalls an einen
weiteren Benzol-Ring kondensiert ist, so daß eine
Naphthyl-Gruppe gebildet wird, oder gegebenenfalls an
eine 5-oder 6-gliedrige heterocyclische aromatische
Gruppe kondensiert ist, die 1, 2 oder 3 aus
Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome
enthält), wobei der Benzol-Ring (oder im Fall von
Naphthyl jeder Benzol-Ring) durch Gruppen R² und R³
substituiert ist, die sich zueinander in
ortho-Stellung befinden, wobei R² für Hydroxy oder einen in vivo
hydrolysierbaren Ester davon steht, und R³ für Hydroxy
oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon steht,
ii) eine Gruppe mit der Formel (II):
oder:
iii) eine Gruppe mit der Formel (III):
in der M für Sauerstoff oder eine Gruppe NRa steht,
wobei Ra für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht,
wobei der Ring Q (oder falls der Ring Q für einen
Benzol-Ring steht und an einen weiteren Benzol-Ring
kondensiert ist, jeder Benzol-Ring) gegebenenfalls
durch folgendes substituiert ist: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen,
Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Cyano, Trifluormethyl,
Nitro, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino,
Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylcarbamoyl, Carboxy,
Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Sulfo, Sulfo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkansulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoylamino, Nitroso, Thioureido, Amidino, Ammonium, Mono-,
Di- oder Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylammonium oder -pyridinium, oder
einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1 bis 4
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte
Heteroatome enthält, welcher gegebenenfalls durch 1, 2
oder 3 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-Gruppen
substituiert ist;
R¹ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls mit
einem des folgenden substituiert ist: Halogen,
Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carboxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl, oder R¹ ist
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl;
Y ist -CO- oder -SO&sub2;-;
Z ist eine Direktbindung, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylen, C&sub2;&submin;&sub4;-
Alkenylen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylen, -CO-, -(CH&sub2;)nNR&sup4;CO- oder
CONR&sup4;(CH&sub2;)n-, wobei n für 0 bis 4 steht;
R&sup4; ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; und
A ist Benzol, das gegebenenfalls mit den oben für den
Ring Q angegebenen Substituenten substituiert ist,
oder ein 5-oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring,
der 1, 2 oder 3 aus Stickstoff, Sauerstoff und
Schwefel ausgewählte Ringatome enthält und gegebenenfalls
durch die oben für den Ring Q angegebenen
Substituenten substituiert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und R³ beide für
Hydroxy stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Cephalosporin-
Verbindung in der 3-Stellung einen Substituenten mit
der folgenden Formel (IV) aufweist:
in der R&sup5; für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
A¹ für 1,4-Phenylen, 2,5-Pyridylen, 3,4-Pyridylen,
2,5-Pyrimidylen, 1,3-Pyridin-2-on, 1,2-Pyridin-4-on,
1,3-Tetrahydroimidazolin-2-on oder
1,2-Tetrahydropyrrol steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Cephalosporin-
Verbindung in der 3-Stellung einen Substituenten
aufweist, bei dem es sich um folgendes handelt:
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridin-5-carboxamidomethyl,
2-(2-Brom-4,5-dihydroxyphenyl)pyridin-5-carboxamidomethyl,
4-(3,4-Dihydroxyphenyl)pyridin-3-carboxamidomethyl,
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxo-pyrimidin-5-carboxamidomethyl oder
2-(3,4-Diacetoxyphenylcarbamoyl)pyridin-5-carboxamidomethyl.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit der
folgenden Formel (V):
oder ein Salz oder Ester davon, in der R¹, Y, A, Z und
Q wie in jedem der vorhergehenden Ansprüche definiert
sind;
X für Schwefel, Sauerstoff, Methyl oder Sulfinyl
steht;
R&sup9; für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht;
R&sup8; für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl
steht, die jeweils gegebenenfalls in der 5-Stellung
durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
in der R&sup8; für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-
thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-
4-yl, 2-Aminopyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-
Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-Thiadiazol-5-yl
oder 5-Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl steht;
R¹&sup0; für die Formel =N.O.R¹¹ steht (mit der
syn-Konfiguration an der Doppelbindung), in der R¹¹ für
folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl,
(3-8C)Cycloalkyl, (1-3C)Alkyl(3-6C)cycloalkyl,
(3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, (3-6C)Alkenyl, gegebenenfalls durch
Carboxy substituiert, (5-8C)Cycloalkenyl,
(3-6C)Alkinyl, (2-5C)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl,
Benzylcarbamoyl, (1-4C)Alkylcarbamoyl (1-4C)alkyl,
Di(1-4C)alkylcarbamoyl(1-4C)alkyl,
(1-4C)Halogenalkylcarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-3C)Halogenalkyl,
(2-6C)Hydroxyalkyl, (1-4C)Alkoxy(2-4C)alkyl,
(1-4C)Alkylthio(2-4C)alkyl,
(1-4C)Alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkansulfonyl(1-4C)alkyl, (2-
6C)Aminoalkyl, (1-4C)Alkylamino(1-6C)alkyl,
(2-8C)Dialkylamino(2-6C) alkyl, (1-5C)Cyanoalkyl,
3-Amino-3-Carboxypropyl, 2-(Amidinothio)ethyl,
2-(N-Aminoamidinothio)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl,
2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl, oder
R¹¹ hat die folgende Formel (VI):-
- (CH&sub2;)q-C(COOH)=CR¹²R¹³ (VI)
in der q für eins oder zwei steht und R¹² und R¹³
unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
oder R¹¹ hat die folgende Formel (VII):
-CR¹&sup4;R¹&sup5;-(CH&sub2;)r-COR¹&sup6; (VII)
in der r für 0 - 3 steht, R¹&sup4; für Wasserstoff,
(1-3C)Alkyl oder Methylthio steht, R¹&sup5; für
Wasserstoff, (1-3C)Alkyl, (3-7)Cycloalkyl, Cyano,
Carboxy, (2-5C)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino
steht, oder in der R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem
Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung
eines (3-7C)-carbocyclischen Rings verbunden sind, und
in der R¹&sup6; für Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxy,
(1-4C)Alkylamino oder für die Formel NHOR¹&sup7; steht, in
der R¹&sup7; für Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl steht;
oder R¹&sup0; kann die Formel =CH.R¹&sup8; haben, in der R¹&sup8; für
Wasserstoff, Halogen, (1-6C)Alkyl, (3-7C)Cycloalkyl,
(2-6C)Alkenyl, (3-7C)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl
steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R¹¹ für
2-Carboxyprop-2-yl steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich um folgendes
handelt:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido)-3-(2-(3,4-dihydroxyphenyl)pyridin-5-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-oxopyrimidin-5-carboxamidomethyl)ceph-3-em-
4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-(2-(3,4-diacetoxyphenylcarbamoyl)pyridin-5-carboxamidomethyl)ceph-3-em-
4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-(2-(3,4-dihydroxybenzoyl)pyridin-3-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-
carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)pyridin-2-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-
carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-methoxyethoxyimino)acetamido]-3-(1,2-dihydro-1-(3,4-
dihydroxybenzyl)-3-hydroxy-2-oxochinolin-4-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxopyridin-2-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido)-3-[N-ethyl-N'-(3-brom-
4,5-dihydroxybenzoyl)-L-prolincarboxamidomethyl]ceph-
3-em-4-carbonsäure,
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-4-oxopyridin-3-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure, oder
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-((Z)-1-carboxy-1-
methylethoxyimino)acetamido]-3-(1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-oxotetrahydroimidazolin-3-carboxamidomethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein
pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, wobei bei dem Verfahren:
a) eine Cephalosporin-Verbindung, die in der 3-
Stellung einen Substituenten mit der Formel:
-CH&sub2;NHR¹ aufweist, in der R¹ wie oben definiert ist,
mit einer Verbindung mit der Formel (VIII):
in der Y, A, Z und Q wie in Anspruch 1 definiert sind
und L für eine Austrittsgruppe steht, umgesetzt wird;
oder
b) für Verbindungen mit der Formel V, eine
Verbindung mit der Formel IX mit einer Verbindung mit
der Formel X oder einem reaktiven Derivat davon
umgesetzt wird:
wobei R¹, Y, A, Z, Q, R&sup9;, X, R&sup8; und R¹&sup0; wie in
Anspruch 5 definiert sind; oder
c) für Verbindungen mit der Formel V, bei denen
R¹&sup0; für die Gruppe =NOR¹¹ steht, eine Verbindung mit
der folgenden Formel XI:
in der R¹, R&sup8;, R&sup9;, X, Y, Z, A und Q wie in Anspruch 5
definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel:
R¹¹ONH&sub2; umgesetzt wird, in der R¹¹ wie in Anspruch 5
definiert ist; oder
d) für Verbindungen mit der Formel V, bei denen
R¹&sup0; für die Gruppe =NOR¹¹ steht und R¹¹ für etwas
anderes als Wasserstoff steht, eine wie oben
definierte Verbindung mit der Formel V, bei der R¹&sup0; für
die Gruppe =NOH steht, mit einer Verbindung mit der
Formel XII umgesetzt wird:
L¹-R¹&sup9; (XII)
in der L¹ für eine Austrittsgruppe steht und R¹&sup9; für
eine Gruppe R¹¹ steht, bei der es sich nicht um
Wasserstoff handelt; oder
e) für Verbindungen mit der Formel V bei denen R&sup8;
für eine cyclische Gruppe steht, eine Gruppe R&sup8; durch
Cyclisierung eines geeigneten Vorläufers davon
gebildet wird;
wobei alle funktionellen Gruppen gegebenenfalls
geschützt sind; oder
f) ein Cephalosporin-Derivat mit einer Gruppe mit
der Formel (XIII) an der 3-Stellung mit einer
Verbindung mit der Formel (XIV) umgesetzt wird:
wobei J und K in den obigen Formeln derart sind, daß
zur Bildung der Verbindung z zwischen den Ringen A und
Q eine Umsetzung stattfindet;
wonach, falls erforderlich,
i) jede Schutzgruppe entfernt wird,
ii) zur Herstellung von in vivo hydrolysierbaren
Estern entsprechende Hydroxy-Gruppen verestert werden,
iii) Verbindungen, bei denen X für S steht, in
Verbindungen umgewandelt werden, bei denen X für
Sulfinyl steht oder umgekehrt,
iv) ein pharmazeutisch geeignetes Salz gebildet
wird.
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