DE3850321T2 - Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. - Google Patents

Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Cephalosporine. Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen, die eine Amid-Gruppe umfassen. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen bei deren Herstellung, deren Verwendung als therapeutische Mittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Antibiotika und können bei der Behandlung einer Krankheit verwendet werden, die mit Antibiotika behandelt wird, beispielsweise bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion bei Tieren, insbesondere bei Säugern einschließlich Menschen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben auch nicht-therapeutische Anwendungen, da sie in herkömmlicher Weise in der Industrie verwendet werden können, wie dies Fachleuten in diesem Bereich der Technik bekannt ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch vornehmlich von therapeutischem Interesse, da sie ein wünschenswertes Aktivitätsprofil und eine gewisse Dauer im Hinblick auf ihre antibakterielle Wirkung zeigen.
  • Die in neue Cephalosporin-Derivate investierte Forschung war in den vergangenen 25 Jahren intensiv, wobei viele tausend Patente und wissenschaftliche Berichte veröffentlicht wurden. Ein besonderes Problem, das mit den im Handel erhältlichen Cephalosporinen in Verbindung steht, ist ihr Mangel an Wirksamkeit gegen Stämme von Pseudomonas einschließlich Ps. aeruginosa. Die vorliegende Erfindung stellt Cephalosporin-Derivate mit neuen Substituenten in der 3-Position bereit, wobei die Derivate eine gute antibakterielle Aktivität gegen eine große Zahl von Organismen aufweisen und eine gute Stabilität gegenüber β-Lactamasen zeigen. Diese Verbindungen sind besonders vorteilhaft insofern, als sie eine exzellente Aktivität gegen Stämme von Ps. aeruginosa aufweisen.
  • Die Druckschriften GB-B 2,089,339 und GB-B 2, 148, 282 offenbaren Verbindungen, in denen der Substituent von Cephalosporinen in der 3-Position die Formel -CH&sub2;R² aufweist, worin R² eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe, Acylamino-Gruppe, aromatische heterocyclische Gruppe, Triazolyl-Gruppe oder Tetrazolyl-Gruppe ist. Gemäß den oben genannten Druckschriften kann der Substituent "Acyl" eine Vielzahl von Bedeutungen haben. Es gibt jedoch keine l-ehre oder keinen Vorschlag von Verbindungen gemaß der vorliegenden Erfindung, die spezielle Ringsysteme mit Hydroxy-Gruppen oder damit verwandten Substituenten in Orthostellung zueinander umfassen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Cephalosporin-Verbindung der Formel (IV)
  • oder ein Salz oder ein Ester einer derartigen Verbindung bereit, worin
  • R¹ für Wasserstoff (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxy, Carboxy, Amino, Cyano, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl, worin Heteroaryl ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und der gegebenenfalls substituiert sein kann, beispielsweise durch die nachfolgend in Beziehung auf das kondensierte Het-Benzolring-System beschriebenen Substituenten, steht, oder R' für (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl steht;
  • Het ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der gewählt ist aus einer Gruppe der Formeln (II) bis (III).
  • worin A für CH oder ein Stickstoffatom steht; B für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NRW steht; einer oder zwei der Reste D, E, F und G Stickstoffatome sind und der Rest CH- Gruppen sind oder Het ein Pyrazinon-Ring, Pyridinon-Ring, Pyridazinon-Ring oder Pyrimidinon-Ring oder ein Thion-Äquivalent eines solchen Rings ist, wobei die Ringe einen Substituenten R&sup4; an einem Stickstoffatom aufweisen, oder Het ein Pyranon-Ring oder Pyranthion-Ring ist, wobei der Ring Het durch zwei beliebige benachbarte Kohlenstoffatome an den Benzolring gebunden ist und wobei Het über ein Kohlenstoffatom an die -CH&sub2;NR¹CO-Gruppe gebunden ist;
  • R² für Hydroxy oder einen in-vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
  • R³ in ortho-Stellung zu R² steht und für Hydroxy oder einen in-vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
  • R&sup4; für Wasserstoff oder Hydroxy oder eine (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy-Gruppe, Phenoxy-Gruppe, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl-Gruppe oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl-Gruppe steht (wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, Cyano, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkoxycarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy, Carbamoyl, C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonylamino, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Carboxyaminocarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonylaminocarbonyl, Benzoyl oder (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl), oder der Rest R&sup4; steht für Phenyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;)- Alkylamino oder Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino;
  • worin das kondensierte Het-Benzol-Ringsystem und/oder irgendeine Phenyl-Gruppe außerdem gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der gewählt ist aus (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, Phenyl- (C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylamino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylthio, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Sulfo, Sulfo-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Sulfonamido, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylsulfonamido, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoylamino, Thioureido und Amidino;
  • X für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl steht;
  • R&sup6; für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido steht;
  • R&sup5; steht für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls in der 5-Position substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, oder R&sup5; steht für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3- Aminopyrazol-4-yl, 2-Aminopyrimidin-5-yl, 2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl;
  • R&sup7; die Formel = N.O.R&sup8; aufweist, die die syn-Konfiguration im Bereich der Doppelbindung hat und worin R&sup8; steht für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cydoalkyl, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Alkyl-(C&sub3;- bis C&sub6;-)cycloalkyl, (C&sub3;- bis C&sub6;-)Cycloalkyl-(C&sub1;- bis C&sub3;-)alkyl, (C&sub3;- bis C&sub6;-)Alkenyl, das gegebenenfalls durch Carboxy substituiert ist, (C&sub5;- bis C&sub8;-)Cydoalkenyl, (C&sub3;- bis C&sub6;-)Alkinyl, (C&sub1;- bis C&sub5;-)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylcarbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkylcarbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Halogenalkylcarbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Halogenalkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Hydroxyalkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxy-(C&sub2;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylthio-(C&sub2;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- C&sub4;-)Alkansulfinyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkansulfonyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Aminoalkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylamino-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub2;- bis C&sub8;-)Dialkylamino-(C&sub2;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub1; - bis C&sub5;-)Cyanoalkyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2- (Amidinothio-)ethyl, 2-(N-Aminoamidinothio-)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thiethan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl, oder R&sup8; die Formel (V) aufweist,
  • -(CH&sub2;)q-C(COOH)=CR&sup9;R¹&sup0; (V)
  • worin q 1 oder 2 ist und R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkyl stehen; oder R&sup8; die Formel (VI) aufweist.
  • -CR¹¹R¹²-(CH&sub2;)r-COR¹³ (VI)
  • worin r 0 bis 3 ist, R¹¹ für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Alkyl oder Methylthio steht, R¹² für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub7;-)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (C&sub2;- bis C&sub5;-)Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino steht oder R¹¹ und R¹² miteinander unter Bildung eines (C&sub3;- bis C&sub7;-) carbocyclischen Rings zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sind, und R¹³ für Hydroxy, Amino, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxy, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylamino oder eine Gruppe der Formel NHOR¹&sup4; steht, worin R¹&sup4; für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkyl steht; oder
  • R&sup7; die Formel - CH.R¹&sup5; aufweisen kann, worin R¹&sup5; für Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;- bis C&sub6;)- Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub7;-)Cycloalkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl, (C&sub3;- bis C&sub7;-)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  • In einem Aspekt kann R¹ ein mit einem Heteroarylrest substituierter (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylrest sein, wir er oben definiert wurde. Beispielsweise kann R¹ Pyridinylmethyl oder Furanylmethyl sein.
  • Besondere Bedeutungen für R¹ sind Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise 2-Hydroxyethyl, Halogen-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise 2-Chlorethyl oder 2-Fluorethyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Mkoxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl oder Methoxymethyl, Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Carboxymethyl, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl oder (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl wie beispielsweise Allyl.
  • Vorzugsweise ist R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Am meisten bevorzugt ist R¹ Wasserstoff. In einem Aspekt der Erfindung ist Het ein Ring der Formel (II), wie sie vorstehend angegeben wurde, d. h. Het steht für einen Imidazol-Ring, Thiazol-Ring, Oxazol- Ring, Pyrrol-Ring, Furan-Ring oder Thiophen-Ring. Insbesondere ist das kondensierte Ringsystem aus Het-Benzol Benzimidazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl oder Indol-2-yl.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung ist Het ein Ring der Formel (III), wie sie vorstehend beschrieben wurde, d. h. das kondensierte Ringsystem Het-Benzol steht für Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Cinnolin, Chinoxalin oder Phthalazin.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist Het ein Pyrazinon-Ring, Pyridinon-Ring, Pyridazinon-Ring oder Pyrimidinon-Ring oder das Thion-Äquivalent derartiger Ringe, wobei diese Ringe einen Substituenten R&sup4; an einem Stickstoffatom aufweisen. Beispielsweise kann das kondensierte Ringsystem Het-Benzol die Unterformeln (i) bis (ix) aufweisen:
  • Besondere Bedeutungen der Gruppe R&sup4; sind: Wasserstoff, Hydroxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder Ethoxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cydoalkyl wie beispielsweise Cyclopropyl, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl wie beispielsweise Alyl, Amino-(C&sub2;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Aminoethyl oder Aminopropyl, Carbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Carbamoylmethyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Ethoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl und Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyethyl. Vorzugsweise ist R&sup4; Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl oder Benzyl.
  • Bevorzugte Bedeutungen für das kondensierte Ringsystem Het-Benzol sind die Bedeutungen der Unterformeln (i), (ii) und (iii).
  • Um jeglichen Zweifel auszuschließen, ist anzumerken, daß Thion-Äquivalente der Ringsysteme (i) bis (ix) solche Gruppen sind, in denen die Oxo-Gruppe (= O) ersetzt ist durch die Thioxo-Gruppe (= S).
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der Het-Ring ein Pyranon-Ring, so daß Bedeutungen des kondensierten Ringsystems Het-Benzol Gruppen der Unterformel (X) bis (XII) einschließen.
  • Die Ringsysteme der Unterformeln (xi) sind bevorzugt, d. h. das Chroman-2-on-Ringsystem. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die verwandten Ringsysteme, in denen die Oxo- Gruppe (= O) durch eine Thion-Gruppe (= S) ersetzt ist. R² ist Hydroxy oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon. In vivo hydrolysierbare Ester sind diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Ester, die im menschlichen oder tierischen Körper unter Erzeugung der Stamm-Hydroxy-Verbindung hydrolysieren. Solche Ester können identifiziert werden, indem man (z. B. intravenös an ein Testtier) die im Test befindliche Verbindung verabreicht und danach einen Test der Körperflüssigkeiten des Tiers unternimmt. Geeignete in vivo hydrolysierbare Ester schließen Verbindungen mit (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy-Gruppen ein, beispielsweise mit den Gruppen Acetoxy, Propionyloxy, Pivaloyloxy, sowie Verbindungen mit (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxycarbonyloxy-Gruppen, beispielsweise mit den Gruppen Ethoxycarbonyloxy, Phenylacetoxy und Phthalidyl.
  • Passenderweise haben die beiden Reste R² und R³ dieselbe Bedeutung und sind beide Hydroxy-Gruppen oder sind beide in vivo hydrolysierbare Ester. Beispielsweise sind sie beide Acetoxy- oder Pivaloyloxy-Gruppen.
  • Wie vorstehend erwähnt, kann das kondensierte Ringsystem Het-Benzol außerdem gegebenenfalls an einem der beiden Ringe durch ein oder mehrere Atome oder eine oder mehrere Gruppen substituiert sein. Besondere Substituenten sind (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl wie beispielsweise Methyl oder Ethyl, Halogen wie beispielsweise Chlor, Fluor oder Brom, Hydroxy, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Hydroxyethyl, Nitro, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino wie beispielsweise Methylamino oder Ethylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;)-alkylamino wie beispielsweise Dimethylamino oder Diethylamino, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino wie beispielsweise Benzylamino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder Ethoxy, Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl wie beispielsweise Carboxymethyl, (C&sub1;- bis C&sub6;)alkanoylamino wie beispielsweise Acetamido, Trifluormethyl, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl wie beispielsweise Methylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl wie beispielsweise Dimethylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyl wie beispielsweise Acetyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylthio wie beispielsweise Methylthio, Cyano und (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl.
  • In einem besonders bevorzugten Aspekt hat der Substituent in der 3-Position bei den Cephalosporinen der vorliegenden Erfindung die unter Formel (xiii):
  • worin R² und R³ die vorstehend definierte Bedeutung haben, R&sup4;¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht und R&sup4;² für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Carboxy oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht.
  • In einem weiteren besonders bevorzugten Aspekt hat der Substituent in der 3-Position bei den Cephalosporinen der vorliegenden Erfindung die unter Formel (xiv):
  • worin R&sup4;³ für Wasserstoff, Chlor, Brom, Carboxy (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino wie beispielsweise Methylamino oder Ethylamino oder Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino wie beispielsweise Benzylamino steht.
  • In einem weiteren besonders bevorzugten Aspekt hat der Substituent in der 3-Position bei den Cephalosporinen der vorliegenden Erfindung die Unterformel (xv) oder (xvi):
  • worin R², R³ und R&sup4;² die vorstehend definierte Bedeutung haben.
  • Besondere Bedeutungen für R&sup8; sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Allyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Propargyl, Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylcarbamoylmethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2- Methylthioethyl, 2-Methansulfinylethyl, 2-Methansulfonylethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, Azidomethyl, 2-Azidoethyl, Ureidomethyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidino-)ethyl, 2-(N-Aminoamidino-)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thietan-3-yl, 2-Oxopyrrolidinyl und 2- Oxo-tetrahydrofuran-3-yl, oder es liegt dann, wenn R&sup8; die Formel (V)aufweist, worin q 1 oder 2 ist, eine besondere Bedeutung für R&sup8; vor, wenn R&sup9; und R'&sup0; für Wasserstoff oder Methyl steht, oder es liegt dann, wenn R&sup8; die Formel (VI) aufweist, eine besondere Bedeutung für R&sup8; dann vor, wenn r = 0 ist und R¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Methylthio steht, R¹² für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyano, Carboxy, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder Methansulfonylamino steht, oder wenn R¹¹ und R¹² unter Bildung eines Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptan-Rings zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, vereinigt sind, und R¹³ für Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino oder eine Gruppe der Formel NHOR¹&sup4; steht, worin R¹&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
  • Vorzugsweise steht R&sup8; für (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl wie beispielsweise Methyl oder Ethyl, 1- Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2-Carboxyprop-2-yl. Insbesondere ist R&sup8; 2- Carboxyprop-2-yl.
  • Besondere Bedeutungen für R¹&sup5; sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Chlor.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Cephalosporinen der vorliegenden Erfindung ist die Gruppe, in der R&sup5; für 2-Aminothiazol-4-yl steht, R&sup7; für eine Gruppe = NOR&sup8; steht, worin R&sup8; für (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, 1-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2-Carboxyprop- 2-yl steht, R&sup6; Wasserstoff ist, X Schwefel ist und der Substituent in der 3-Position die Unterformeln (xiii) bis (xvi) aufweist.
  • Besonders bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tmido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4--carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro6,7-dihydroxy-1-methyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)cep-h-3-em-4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)acet-amido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamidoniethyl-)ce-ph-3-em-4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7dihydroxy-1-n-butyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)ce-ph-3-em-4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxamidomet-hyl-)ceph-3- em-4-carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-cyano-4-oxochinolin-3-carboxamidomet-hyl-)ceph-3- em-4-carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)acet-amido-]3-(1,4- dihydro-6,7dihydroxy-1-ethyl-5-chlor-4-oxochinolin-3-carboxamidometh-yl-)ceph-3- em-4-carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-methoxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)c-eph-3-m-4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dipivaloyloxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl--)ceph-3-em-4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxocinnolin-3-carboxamidomethyl-)cep-h-3-em-4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(5- carboxy-1,4-dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamid-omethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(5- carboxy-1,4-dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl--)ceph-3-em- 4-carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(6,7- dihydroxy-2-methylaminochinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-c-arbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(2-brom-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(2- chlor-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-carbo-nsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(2- benzylamino-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4--carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(6,7- dihydroxy-2-methoxycarbonylchinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em--4- carbonsäure,
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(7,8- dihydroxy-2-oxo-2H-benzopyran-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-carbo-nsäure, und
  • - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-isochinolin-3-carboxamidomethyl--)ceph-3-em- 4-carbonsäure.
  • Die Cephalosporin-Derivate, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird, sind im allgemeinen in Übereinstimmung mit der "Cephem"-Nomenklatur und dem entsprechenden Bezifferungssystem benannt, wie es vorgeschlagen wurde in J.A.C.S. 84 (1962), 3400.
  • Es sollte natürlich realisiert werden, daß die vorliegende Erfindung alle tautomeren Formen der genannten Verbindungen umfaßt. Beispielsweise sind die Unterformeln (i) bis (ix) als Ketoform dargestellt. Wo möglich, kann diese Verbindung auch in der Enolform auftreten und in dieser abgebildet sein. Solche Tautomere liegen natürlich innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Außerdem kann gegebenenfalls der Het-Ring mit einer Hydroxy- Gruppe substituiert sein, und diese Verbindung kann auch in der tautomeren Keto-Form auftreten.
  • Wie vorstehend erwähnt, besteht die Intention, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in erster Linie im therapeutischen Bereich angewendet werden. Daher stellt in einem bevorzugten Aspekt die vorliegende Erfindung eine Cephalosporin- Verbindung der Formel (IV) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon bereit. Geeignete Salze schließen Säureadditions- Salze ein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildet werden. In einem weiteren Aspekt sind geeignete Salze Basensalze wie beispielsweise ein Alkalimetallsalz, z. B. ein Natriumsalz oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calciumsalz oder Magnesiumsalz, ein Salz eines organischen Amins wie beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N- Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin oder N,N-Dibenzylethylamin.
  • Um eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester davon bei der Therapie von Säuren einschließlich Menschen zu verwenden, insbesondere bei der Behandlung einer Infektion zu verwenden, wird diese normalerweise in Übereinstimmung mit der standarisierten pharmazeutischen Praxis als pharmazeutische Zubereitung formuliert. Daher stellt in einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die eine Cephalosporin-Verbindung mit einem Substituenten der Formel (I) in der 3-Position oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können in standardisierter Weise für den Krankheitszustand verabreicht werden, von dem erwünscht ist, daß er behandelt wird, beispielsweise auf dem Wege einer oralen, rektalen, topischen, lokalen oder parenteralen Verabreichung. Für diese Zwecke kann die Zubereitung mit Mitteln, die in diesem Bereich der Technik bekannt sind, in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Sirupen, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Zäpfchen und sterilen, injizierbaren wäßrigen oder Öl-Lösungen oder -Suspensionen formuliert sein.
  • Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Cephalosporin-Derivaten der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung auch ein oder mehrere bekannte Arzneimittel enthalten oder mit diesem/diesen gemeinsam verabreicht werden, die gewählt sind aus anderen, klinisch nützlichen antibakteriellen Mitteln, z. B. anderen β-Lactamen oder Aminoglykosiden, Inhibitoren von β-Lactamase (z. B. Clavulan- Säure), Mitteln zum Blockieren des Nierenkanals (z. B. Probenicid) und Inhibitoren von metabolisierenden Enzymen (z. B. Inhibitoren von Peptidasen, z. B. Z-2-Acylamino-3- substituierten Propenoaten).
  • Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung ist eine Zubereitung, die geeignet ist für eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injizierung, z. B. eine sterile, injizierbare Zubereitung, die zwischen 1 und 50% (Gewicht/Gewicht) des Cephalosporin-Derivats enthält, oder eine Zubereitung, die geeignet ist für eine orale Verabreichung in Einheitsdosis-Formen, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 100 mg und 1 g des Cephalosporin-Derivats enthält.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung werden normalerweise an Menschen verabreicht, um Infektionen zu bekämpfen, die durch Bakterien verursacht werden. Dies geschieht in derselben allgemeinen Weise, wie sie auch zur Verabreichung von Cephalothin, Cefoxitin, Cephradin, Ceftazidim und anderen bekannten, klinisch verwendeten Cephalosporin-Derivaten angewendet wird, wie es im Hinblick auf die Dosiskonzentrationen bei der Wirksamkeit des Cephalosporin-Derivats gemäß der vorliegenden Erfindung, bezogen auf bekannte, klinisch verwendete Cephalosporine, erlaubt ist. So erhält jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 30 g, vorzugsweise von 0, 1 bis 10 g, des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zubereitung ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane und intramuskuläre Dosis kann mittels der Injektion eines Bolus abgegeben werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion über einen längeren Zeitraum abgegeben werden. Alternativ dazu erhält jeder Patient eine tägliche orale Dosis, die der täglichen parenteralen Dosis in etwa äquivalent ist. So beträgt eine bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 10 g des Cephalosporin-Derivats, wobei die Zubereitung ein- bis viermal pro Tag verabreicht wird.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporin-Verbindung der Formel (IV) mit einem Substituenten in der 3-Position bereit, wobei das Verfahren umfaßt:
  • (a) die Umsetzung einer Cephalosporin-Verbindung der Formel
  • worin R¹, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X die oben definierte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin Het, R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben und L eine Abgangsgruppe ist; oder
  • (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) oder einem reaktiven Derivat davon
  • worin R¹, R², R³, X, Het, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen; oder
  • (c) bei Verbindungen, in denen R&sup7; eine Gruppe der Formel =NOR&sup8; ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X)
  • worin R¹, R², R³, R&sup5;, R&sup6;, X und Het die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel R&sup8;ONH&sub2;, worin R&sup8; die vorstehend definierte Bedeutung aufweist; oder
  • (d) für Verbindungen, in denen R&sup7; eine Gruppe =NOR&sup8; ist und R&sup8; eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), wie sie vorstehend definiert wurde und worin R&sup7; eine Gruppe =NOH ist, mit einer Verbindung der Formel (XI)
  • L¹ - R¹&sup6; (XI)
  • worin L¹ eine Abgangsgruppe ist und R¹&sup6; eine Gruppe R&sup8; ist, die von Wasserstoff verschieden ist; oder
  • (e) Bildung einer Gruppe R&sup5; durch Cyclisieren einer geeigneten Vorstufe hierfür, worin alle funktionellen Gruppen gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehen sind, und danach - sofern erforderlich -(i) Entfernen aller Schutzgruppen;
  • (ii) zur Herstellung von in-vivo hydrolysierbaren Ester Verestern der entsprechenden Hydroxygruppen;
  • (iii) Umwandeln von Verbindungen, in denen X für S steht, in Verbindungen, in
  • denen X Sulfinyl ist und umgekehrt;
  • (iv) Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  • Bei der Umsetzung zwischen einer Cephalosporin-Verbindung mit einem Substituenten der Formel -CH&sub2;NHR¹ in der 3-Position und einer Verbindung der Formel (VII) ist passenderweise L eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod. In am meisten geeigneter Weise wird die Reaktion unter Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Reaktion von Säurehalogeniden mit Aminen üblich sind, beispielsweise in Gegenwart eines organischen Amins wie Triethylamin. In geeigneter Weise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur oder niedriger in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid und/oder Dichlormethan durchgeführt.
  • In einem alternativen Aspekt ist die Abgangsgruppe L ein Teil eines aktivierten Esters, der mit der Säure-Vorstufe der Verbindung der Formel (VII) gebildet wird; d. h. eine Verbindung, in der L für -OH steht, führt zu einem aktivierten Ester, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid führt zu einem aktivierten Ester der Formel (VII), worin L für -OC(NHC&sub6;H&sub1;&sub1;)=NC&sub6;H&sub1;&sub1; steht. Diese Gruppe wird durch das Cephalosporin verdrängt, das einen Substituenten der Formel -CH&sub2;NHR¹ in der 3-Position aufweist. Die Bildung und Umsetzung des aktiven Esters erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart eines Reaktionspromoters wie beispielsweise Hydroxybenzotriazol und Triethylamin, beispielsweise in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid bei einer nicht extremen Temperatur wie beispielsweise 10ºC bis 50ºC.
  • Die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien für diese Umsetzung sind aus dem Stand der Technik bekannt oder werden durch Verfahrensweisen hergestellt, die analog zu denen des Standes der Technik sind. Es ist beispielsweise zu verweisen auf die Druckschriften EP-A 0 127 992 und EP-A 0 164 944.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind entweder aus dem Stand der Technik bekannt oder werden durch Verfahrensweisen hergestellt, die analog dazu sind. Beispielsweise lassen sich Verbindungen, in denen L für Chlor steht, in passender Weise herstellen aus den entsprechenden Säuren der Formel (VII A)
  • worin Het, R² und R³ die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen. Die Säuren sind bekannt oder werden durch Verfahrensweisen der Heterocyclen-Chemie hergestellt, die Fachleuten in diesem Bereich bekannt sind, beispielsweise in der Weise, wie dies in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist. Viele der Säuren der Formel (VII A) sind neu und stellen als solche einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar, insbesondere in den Fällen, in denen R² und R³ beide Hydroxy sind. Geeignete und bevorzugte Säuren der Formel (VII A) sind diejenigen, aus denen die geeigneten und bevorzugten Cephalosporin- Verbindungen der vorliegenden Erfindung entstehen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung spezielle neue heterocyclische Carbonsäuren (und Vorstufen hierfür) bereit, wie sie in der nachfolgenden experimentellen Abteilung beschrieben sind.
  • Die Reaktion zwischen Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) erfolgt unter Bedingungen, die in der mit Cephalosporinen befaßten Technik üblich sind, beispielsweise unter Standard-Acylierungsbedingungen, unter denen beispielsweise die Säure in Form eines Säurebromids, Säurechlorids, Anhydrids oder aktivierten Esters aktiviert wird. Alternativ dazu wird die Reaktion in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können in einer Weise hergestellt werden, die analog zu der ist, die für die Verbindungen der Formel (IV) mit dem Substituenten in der 3-Position beschrieben wurde, wobei die 7-Amino-Gruppe gegebenenfalls geschützt wird.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (X) und R&sup8;ONH&sub2; wird unter Bedingungen durchgeführt, die als Standard in der allgemeinen Chemietechnik und/oder der mit der Herstellung von Cephalosporinen befaßten Technik Standard sind. Die Verbindungen der Formel (X) können in einer Weise hergestellt werden, die analog zu der ist, die für die Verbindungen der Formel (IV) mit dem Substituenten in der 3-Position beschrieben wurde.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV), worin R&sup7; eine Gruppe =NOH ist, und einer Verbindung der Formel (XI) erfolgt unter Bedingungen, die in der allgemeinen chemischen Technik und/oder der mit der Herstellung von Cephalosporinen befaßten Technik Standard sind.
  • Eine Gruppe R&sup5; kann gebildet werden durch Cyclisieren einer geeigneten Vorstufe. Beispielsweise können die Verbindungen der Formeln (XII) und (XIII)
  • NH&sub2;CSNH&sub2; (XIII)
  • worin R&sup7;, R&sup6;, X, R¹, R², R³ und Het die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen und L² eine Abgangsgruppe ist, unter Bildung einer 2-Aminothiazol-4-yl-Gruppe miteinander umgesetzt werden. Ein Stickstoffatom des Thioharnstoffs kann während dieser Cyclisierung gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) können in einer Weise hergestellt werden, die analog zu der Verfahrensweise ist, wie sie für die Verbindung der Formel (IV) mit einem Substituenten in der 3-Position beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formeln (IX), (XI) und R&sup8;ONH&sub2; sind bekannt aus der allgemeinen chemischen und/oder mit der Herstellung von Cephalosporinen befaßten Technik oder können nach Verfahrensweisen dieser Technik hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIII), (X) und (XII) sind neu und bilden als solche einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • In dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann jede beliebige funktionelle Gruppe gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehen werden, wenn dies passend ist. Solche Schutzgruppen können allgemein unter den Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind oder dem in diesem Gebiet bewanderten Fachmann bekannt sind als geeignet für den Schutz der in Frage stehenden Gruppe. Sie können durch herkömmliche Verfahrensweisen eingeführt werden.
  • Schutzgruppen können durch jedes beliebige passende Verfahren beseitigt werden, wie es in der Literatur beschrieben ist oder dem versierten Chemiker bekannt ist als geeignet für die Entfernung der in Frage stehenden Schutzgruppe. Solche Verfahren werden mit dem Ziel gewählt, die Entfernung der Schutzgruppe unter einem Minimum an Störung der Gruppen, die sich an anderer Stelle im Molekül befinden, zu bewirken.
  • Spezielle Beispiele von Schutzgruppen werden nachfolgend aus Gründen der Bequemlichkeit angegeben. Darin bedeutet der Begriff "Nieder", daß die Gruppe, auf die dieser Begriff zutrifft, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. An den Stellen, an denen nachfolgend spezielle Beispiele von Verfahrensweisen zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben werden, sind diese in ähnlicher Weise nicht erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und von Verfahrensweisen zur Entfernung von Schutzgruppen, die nicht speziell erwähnt sind, liegt ebenfalls im Bereich des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Eine eine Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe kann der Rest eines Ester bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols sein, wobei der Alkohol, das Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.
  • Beispiele von Carboxyl-Gruppen schützenden Gruppen schließen geradkettige oder verzweigtkettige (C&sub1;- bis C&sub1;&sub2;-)Alkyl-Gruppen (z. B. Isopropoyl, t-Butyl), Halogen-substituierte niedere Alkylgruppen (z. B. 2-Iodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl), Niederalkoxy-niederalkyl-Gruppen (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl), Niederaliphatisch-acyloxy-niederalkyl-Gruppen (z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl), Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkyl-Gruppen (z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl), Aryl-niederalkyl-Gruppen (z. B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl), Tri-(niederalkyl-)silyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Tri-(nieder-alkyl-)silylniederalkyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilylethyl) und (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl-Gruppen (z. B. Allyl und Vinylethyl) ein.
  • Verfahrensweisen, die für die Entfernung von Carboxyl-Gruppen schützenden Gruppen besonders geeignet sind, schließen beispielsweise die säure-, basen-, metall- oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse ein.
  • Beispiele von Hydroxyl-Gruppen schützenden Gruppen schließen Niederalkanoyl-Gruppen (z. B. Acetyl), Niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z. B. t-Butoxycarbonyl), Halogen-substituierte Niederalkoxycarbonylgruppen (z. B. 2-Iodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl), Aryl-niederalkyloxycarbonyl-Gruppen (z. B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxy-carbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl), Tri-(niederalkyl-)silyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl) und Aryl-niederalkyl-Gruppen (z. B. Benzyl) ein. Darüber hinaus können zwei Hydroxy-Gruppen, die als Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind, beispielsweise in der Catechol-Einheit, in Form eines cyclischen Acetals wie beispielsweise in Form einer Methylendioxy-Einheit geschützt werden.
  • Beispiele von Amino-Gruppen schützenden Gruppen schließen Formyl-Gruppen, Aralkyl- Gruppen (z. B. Benzyl und substituiertes Benzyl wie beispielsweise p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl), Di-p-anisylmethyl-Gruppen und Furylmethyl-Gruppen, Acyl-Gruppen (z. B. Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl wie beispielsweise t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl), Trialkylsilyl-Gruppen (z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl), Alkyliden-Gruppen (z. B. Methyliden), Benzyliden- Gruppen und substituierte Benzyliden-Gruppen sowie die Phthalimido-Gruppe ein.
  • Die folgenden biologischen Testverfahren, Zahlenangaben und Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
    • Antibakterielle Aktivität
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Cephalosporin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche antibakterielle Mittel mit einem breiten Spektrum der Aktivität in vitro gegen im Labor standardmäßig verwendete Mikroorganismen, und zwar sowohl gram-negative als auch gram-positive Mikroorganismen, wie sie zum Screening einer Aktivität gegen pathogene Bakterien verwendet werden. Das antibakterielle Spektrum und die Wirksamkeit einer bestimmten Verbindung kann in einem Standard-Testsystem bestimmt werden. Insbesondere zeigen die Cephalosporine gemäß der vorliegenden Erfindung eine gute Stabilität gegenüber β-Lactamasen, die die Wirksamkeit über ein breites Spektrum verstarken. In einem weiteren vorteilhaften Aspekt haben die vorliegenden Verbindungen typischerweise eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Stämme von Pseudomonas aeruginosa und andere, gram-negative aerobe Bakterien.
  • Die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können auch in-vivo in herkömmlichen Tests des Schutzes bei der Maus gezeigt werden.
  • Darüber hinaus zeigen repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine verlängerte Wirksamkeitsdauer, wie durch Messungen der Halbwertszeit-Werte in Test- Tieren gezeigt wurde.
  • Es wurde allgemein gefunden, daß Cephalosporin-Derivate gegenüber warmblütigen Tieren relativ nicht-toxisch sind. Diese Verallgemeinerung gilt auch für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind, wurden an Mäuse in Dosen verabreicht, die deutlich über denen liegen, die erforderlich sind, um einen Schutz gegen bakterielle Infektionen zu erbringen. Es wurden keine offensichtlichen Toxizitätssymptome oder Nebeneffekte, die der verabreichten Verbindung zuzuschreiben waren, festgestellt.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden für repräsentative Verbindungen in einem Standard-in vitro-Testsystem unter Verwendung eines Isosensitest-Agar-Mediums erhalten. Die antibakterielle Aktivität ist beschrieben im Rahmen der minimalen Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration (MIC)), die durch die Agar-Verdünnungstechnik mit einer Größe des Inokulums von 10&sup4; CFU pro Spot bestimmt wurde (CFU steht für "colony forming units" (Kolonie-bildende Einheiten)). Organismus MIC (ug/ml) Beispiele P.aeruginosa Ent. cloacae Ser.marcescens M.morganii K.aerogenes E. coli S.aureus S.dublin Strep.pyogenes Organismus MIC (ug/ml) Beispiele P.aeruginosa Ent. cloacae Ser.marcescens M.morganii K.aerogenes E. coli S.aureus S.dublin Strep.pyogenes Organismus MIC (ug/ml) Beispiele P.aeruginosa Ent. cloacae Ser.marcescens M.morganii K.aerogenes E. coli S.aureus S.dublin Strep.pyogenes
    • Beispiel 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3- (1,4-dihydro-1-ethyl-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-carbonsäure
  • (i) 1,4-Dihydro-1-ethyl-6,7-methy1endioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (3,9 g) und Bortribromid (15 ml) wurden 15 h lang auf 50ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und langsam in Wasser (100 ml) bei 0ºC gegeben. Der pH-Wert wurde mit konzentriertem Kaliumhydroxid auf 11 eingestellt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 1 angehoben. Daraufhin wurde der Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (3,13 g).
  • NMR ((CD&sub3;)&sub2;SO); δ (ppm): 1,42 (3H, t); 4,46 (2H, q); 7,23 (1H, s); 7,66 (1H, s); 8,82 (1H, s).
  • (ii) Ein Teil des Produkts aus Schritt (i) (1,0 g) wurde in Acetonitril (15 ml) unter Zusatz von 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,2 g) gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, und es wurde Phenacylchlorid (1,3 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Es wurde eine HCl-Lösung in Ether (40 ml; 40 g/l) zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, filtriert, konzentriert und in Methanol gelöst. Man erhielt 6,7-Diphenylacetoxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,414 g) in Form eines Niederschlags.
  • NMR (CDCl&sub3;); δ (ppm): 1,54 (3H, t); 3,56 und 3,68 (4H,2s); 4,27 (2H, q); 7,35 (10H, s); 7,52 und 8,28 (2H, ss); 8,73 (1H, s).
  • (iii) Ein Teil des Produkts aus Schritt (ii) (0,286 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Thionylchlorid (1,1 Equivalente) 90 min lang behandelt. Dies ergab 6,7-Diphenylacetoxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurec-hlorid.
  • (iv) Das Produkt aus Schritt (iii) wurde ohne Reinigung verwendet. 3-Aminomethyl-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)acetamid-o-]ceph-3-em- 4-carbonsäure (0,446 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde bei -20ºC Triethylamin (3 Equivalente) zugesetzt. Dem folgte die Zugabe des Produkts aus dem obigen Schritt (iii) in Dichlormethan (10 ml). Man ließ die Reaktionstemperatur im Verlauf einer Zeitdauer von 60 min 0ºC erreichen, wonach die Lösungsmittel verdampft wurden. Man erhielt in Form eines Rückstands die 6,7-Diphenylacetoxy-Vorstufe der Titelverbindung. Dieser Rückstand wurde in wäßrigem Methanol gelöst. Der pH- Wert wurde unter Verwendung von Ammoniumhydroxid auf 8,5 eingestellt und bei diesem Wert 60 min lang gehalten. 2 N HCl wurde zugegeben, um die Mischung auf einen pH-Wert von 6,5 zu bringen. Danach wurde das Rohprodukt durch HPLC- Chromatographie an Siliciumdioxid unter Anwendung einer Gradienten-Elution gereinigt (Methanol : Wasser : Essigsäure = 30 : 69 : 1 bis 45 : 54 : 1). Ein Zusammengeben der geeigneten Fraktionen und Verdampfung der Lösungsmittel ergaben die Titelverbindung (0, 110 g).
  • NMR ((CD&sub3;)&sub2;SO/CD&sub3;COOD/CF&sub3;COOD); δ (ppm): 1,4 (3H, t); 1,54 (6H, s); 3,6 (2H, s); 4,24 (2H, q); 4,4 (2H, m); 5,2 (1H, d); 5,82 (1H, d); 7,06 (1H, s); 7,12, 7,65 und 8,69 (3H, 3s).
    • Beispiele 2 bis 63
  • Die nachfolgend beschriebene allgemeine Verfahrensweise wurde zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 2 bis 63 angewendet.
  • Einer Lösung des geeigneten 3-Aminomethylcephalosporins in Dimethylformamid wurde bei einer Temperatur im Bereich von + 10ºC bis -20ºC (allgemein - 20 ºC) Triethylamin (etwa 2 oder 3 Equivalente) zugesetzt. Dem folgte wenigstens 1 Equivalent des geeigneten Heterocyclus in Form eines Säurechlorids in Dichlormethan (oder eines aktivierten Esters in Dimethylformamid, wo dies angegeben ist). Man ließ die Reaktion vollständig ablaufen (typischerweise 1 bis 5 h). Dies wurde beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie oder HPLC ermittelt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und man erhielt das entsprechende, mit einem Heterocyclus-Carboxamidomethyl-Substituenten in 3-Stellung versehende Cephalosporin. Dieses wurde gereinigt durch
  • (i) Säulenchromatographie an HP20SS-Harz unter Anwendung einer Gradienten-Elution mit Methanol/Wasser/Essigsäure (1%) und/oder durch
  • (ii) präparative HPLC an C&sub1;&sub8;-Umkehrphasen-Siliciumdioxid unter Anwendung von Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure (0,1%) oder eines Methanol/Ammoniumcarbonat-Puffers.
  • In bestimmten Fällen, die durch Fußnoten angegeben sind, sind die Hydroxygruppen an dem Heterocyclus mit einer Schutzgruppe geschützt. In solchen Fällen führt die Kupplungsreaktion zu einem Cephalosporin, in dem die Hydroxygruppen mit einer Schutzgruppe versehen sind. Dieses kann Standardverfahren zur Entfernung der Schutzgruppen (wie in Fußnoten angegeben) unterworfen werden.
  • Einzelheiten der hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Charakterisierende NMR-Daten sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 1 Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel FußnotenBeispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten Beispiel Fußnoten
  • Fußnoten zu Tabelle 1
  • (1) Die Kupplungsreaktion wurde mit einem Carbonylchlorid durchgeführt, in dem die Hydroxy-Gruppen als Acetoxy-Gruppen geschützt waren, um das entsprechende Cephalosporin bereitzustellen. Von diesem wurden die Schutzgruppen abgetrennt durch Lösen in wäßrigem Methanol, Einstellen des pH-Wertes auf 8,5 mit Ammoniumhydroxid, Aufrechterhalten dieses Wertes für eine Zeit von 60 min und nachfolgendes Einstellen des pH-Wertes auf 6,5 unter Erhalt des entsprechenden Dihydroxycephalosporins.
  • (2) 6 N HCl wurde der Reaktionsmischung vor der Verdampfung des Lösungsmittels zugesetzt.
  • (3) Die Reaktion wurde an dem t-Butoxycarbonyl-Derivat von 1-Aminoethyl-6,7- dihydroxy-4-oxochinolin-3-yl-carbonylchlorid durchgeführt. Das entsprechende Cephalosporin wurde durch Chromatographie an HP20SS gereinigt, und danach wurden die Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure abgetrennt (Rühren für 30 min und anschließendes Verdampfen).
  • (4) Trifluoressigsäure wurde der Reaktionsmischung vor dem Verdampfen des Lösungsmittels zugesetzt.
  • (5) Die Reaktion wurde mit einem silylierten 3-Aminomethylcephalosporin durchgeführt.
  • (6) Reinigung durch Standard-Chromatographie und anschließende HPLC-Chromatographie unter Verwendung eines Ammoniumcarbonat-Puffers und Methanol als Eluens.
  • (7) Die Reaktion wurde an dem t-Butoxycarbonyl-Derivat von 1-Carboxymethyl-6,7- dihydroxy-4-oxochinolin-3-yl-carbonylchlorid durchgeführt. Das entsprechende Cephalosporin wurde durch Chromatographie an HP20SS gereinigt. Danach wurden die Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure abgetrennt (Rühren für bis zu 2 h und anschließendes Verdampfen).
  • (8) Die heterocyclische Verbindung wurde in Form eines aktivierten Esters umgesetzt (entsprechender Carbonsäureester, der mit Dicyclohexylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol in Dimethylformamid umgesetzt wurde). Die Kupplungsreaktion mit dem 3-Aminomethylcephalosporin und Triethylamin wurde bei einer Temperatur von etwa 15 bis 50ºC für die Zeit bis zu etwa 2 bis 3 h durchgeführt.
  • (9) Reinigung an HP20SS Harz unter Verwendung eines Ammoniumpuffers und Methanol als Eluens.
  • (10) Die Reaktion wurde in wäßrigem Acetonitril durchgeführt, das Triethylamin enthielt. Der pH-Wert wurde danach auf 7 eingestellt, und nach etwa 1 h wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und gereinigt.
  • (11) Mit N-Hydroxysuccinimid wurde der aktive Ester gebildet und mit 3-Aminomethylcephalosporin in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt.
  • (12) Die Reaktion wurde an 6,7-Diacetoxyisocoumarin in Tetrahydrofuran/Methanol durchgeführt. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgte mit wäßrigem Ammoniak bei pH 8,5.
  • (13) Das als Diacetoxyderivat geschützte Säurechlorid wurde mit dem 3-Aminomethylcephalosporin in Dimethylformamid/Dichlormethan in Gegenwart von N-Methylmorpholin (3 Äquivalente) umgesetzt. Die Mischung wurde bei 20ºC 2 h lang gerührt, konzentriert, mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht. Danach wurde der resultierende Feststoff durch Filtration gewonnen. Das Produkt wurde in Wasser suspendiert, und die Acetoxy-Gruppen wurden bei einem pH-Wert von 8,5 abgespalten.
  • (14) In den Beispielen 51 und 52 wurde die Reaktion durchgeführt in einer 1 : 1- Mischung aus Acetonitril und Wasser in Gegenwart von 2 Equivalenten N- Methylmorpholin. Der pH-Wert wurde im Verlauf der Reaktion durch Zugabe von N-Methylmorpholin bei 6,0 bis 6,7 gehalten.
  • (15) Das Cephalosporin war 3-Aminomethyl-7-[2-(aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-t-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino-)acetamido-]ceph-3-em-4-carbonsäure.- Die t-Butoxycarbonyl-Gruppe wurde danach durch Rühren des mit einer Schutzgruppe versehenen Produkts in 90%-iger wäßriger Trifluoressigsäure für die Zeit von 1 h bei 0ºC abgespalten. Eine Abspaltung der Acetoxy-Gruppen erfolgte danach.
  • (16) 2 N HCl wurde der Reaktionsmischung vor einer Verdampfung des Lösungsmittels zugesetzt.
  • (17) Nach Abschluß der Reaktion wurde Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Essigsäure wurde zugesetzt. Das Volumen des Lösungsmittels wurde verringert, und dem Produkt wurde Wasser zugesetzt, das Natriumacetat enthielt. Die resultierende Lösung wurde an HP20SS mit Acetonitril-Wasser-Mischungen gereinigt.
    • Tabelle 2
  • NMR Daten für die Verbindungen von Tabelle 1, aufgenommen bei 90,200 oder 250 MHz in
  • - Lösungsmittel A: (CD&sub3;)&sub2;SO/CD&sub3;COOD/CF&sub3;COOD
  • - Lösungsmittel B: (CD&sub3;)&sub2;SO/CD&sub3;COOD
  • - Lösungsmittel C: (CD&sub3;)&sub2;SO
  • - Lösungsmittel D: (CD&sub3;)&sub2;SO/CF&sub3;COOD
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 2 1.25 und 1.37 (2t, 6H); 3.6 (s, 2H); 4.0-4.75 (m, 6H); 5.15 (d, 1H); 5.75(d,1H); 7.0(s, 1H); 7.1(s, 1H); 7.63(s,1H); 8.67(s,1H) (Lösungsmittel A)
  • 3 1.04(t,3H); 1.4(t, 3H); 1.56(s, 6H); 3.4(q, 2H); 3.58(m, 2H); 4.2-4.7(m, 4H); 5.16(d, 1H); 5.82(d, 1H); 7.06(s, 1H); 7.3(s, 1H); 7.7(s, 1H); 8.52(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 4 1.4 (t, 3H); 1.6-2.4(m, 8H); 3.5-3.75(2d, 2H); 3.95-4.4(m, 4H); 5.2(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.12, 7.65 und 8.68(3s, 3H). (Lösungsmittel A)
  • 5 1.55(s, 6H); 3.60(s, 2H); 3.87(s, 3H); 4.05 und 4.3(2d, 2H); 5.15(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.0, 7.2 und 8.6(3s, 3H). (Lösungsmittel A)
  • 6 0.95(t,3H); 1.15-2.0(m, 2H); 3.6(s, 2H); 3.95-4.6(m, 4H); 5.15(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.1(s, 2H); 7.63(s, 1H); 8.65(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 7 1.53(s, 6H); 3.6(s, 2H); 4.08 und 4.48(2d, 2H); 5.14(d, 1H); 5.82(d, 1H); 4.96(s, 2H); 5.24(d, 2H); 6.0(m, 1H); 7.05(s, 2H); 7.64(s, 1H); 8.66(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 8 1.55(s, 6H); 3.3(s, 2H); 3.5-3.75(m, 2H); 4.15(s, 2H); 4.35-4.70(m, 2H); 5.15(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.17, 7.68 und 8.66(3s, 3H). (Lösungsmittel C)
  • 9 1.4(t, 3H); 2.65(s, 3H); 3.5-3.75(2d, 2H); 4.0-4.55(2m, 4H); 4.65(s, 2H); 5.2(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.12(s, 1H); 7.12, 7.65, 8.7(3s, 3H). (Lösungsmittel A)
  • 10 1.19(t, 3H); 1.52(s, 6H); 3.60(s, 2H); 4.17(q, 2H); 4.05 und 4.5(2d,2H); 5.16(d, 1H); 5.84(d, 1H); 5.19(s, 2H); 7.05(s, 1H); 6.82, 7.64 und 8.69(3s, 3H). (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 11 1.2-1.5(m, 3H): 1.5(s, 6H); 3.5-3.75(m,2H); 3.9-4.6(m,4H); 5.1(d,1H); 5.8(d, 1H); 7.0(s, 1H); 7.25(s, 1H); 8.7(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 12 1.16(m, 6H); 3.5(d, 1H); 3.75(d, 1H); 3.9-4.65(m, 6H); 5.15(d, 1H); 5.8(d, 1H); 6.99(s, 1H); 7.27(s, 1H); 8.74(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 13 1.53(s, 6H); 3.6(s, 2H); 4.1 und 4.5(2d, 2H); 5.0(s, 1H); 5.2(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.05(s, 1H); 6.87, 7.63 und 8.63(3s, 3H). (Lösungsmittel A)
  • 14 1.25-1.6(m, 9H); 3.4-3.8(m, 3H); 3.85-4.7(m, 4H); 5.2(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.35(s, 1H); 8.7(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 15 1.25-1.6(m, 9H); 2.25(s, 3H); 3.4-3.85(m, 2H); 4-4.7(m, 4H); 5.15(d, 1H); 5.8(d, 1H); 7.0(s, 1H); 8.7(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 16 1.1-1.4(m, 3H); 1.5(s, 6H); 2.4(s, 3H); 2.7(s, 3H); 3.5-3.8(m, 2H); 4-4.7(m, 4H); 5.2(d, 1H); 5.85(d, 1H); 7.05(s, 1H); 8.6(s, 1H). (Lösungsmittel A)
  • 17 1.53(s, 6H); 3.6(s, 2H); 4.12 und 4.52(2d, 2H); 5.14(d, 1H); 5.82(d, 1H); 7.05(s, 1H); 7.08(s, 1H); 7.53(s, 1H); 8.68(s, 1H); (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 18 1.44(s,3H); 1.47(s,3H); 3.5(d,1H, J - 17.5Hz); 3.67(d,1H, J = 17.5Hz); 4.03(d,1J, J = 14.5Hz); 4.12(s,3H); 4.43(d,1H, J = 14.5Hz); 5.13(d,1H, J = 5Hz); 5.85(d,1H J = 5Hz); 6.78(s,1H); 7.08(s,1H); 7.58(s,1H); 8.82(s,1H). (Lösungsmittel B)
  • 19 1.25(t,3H); 3.6(m,2H); 3.8-4.6(m,4H); 5-5.25(m,3H); 5.75(d,1H); 6.8(s,1H); 7.0(s,1H); 8.7(s,1H). (Lösungsmittel B)
  • 20 1.4(t,3H): 1.49(s,3H); 1.51(s,3H); 3.58(d,1H); 3.74(d,1H); 4.08(d,1H); 4.5(d,1H); 4.74(q,2H); 5.19(d,1H); 5.82(d,1H);. 6.9(s,1H); 7.11(d,1H); 7.8(d,1H); 8.62(s,1H). (Lösungsmittel D)
  • 21 1.55(s,6H); 3.3-3.8(m, 2H); 4.1-4.8(m,2H); 5.1(d,1H); 5.8(d,1H); 7.0(s,1H); 7.4(s,1H); 7.5(s,1H); 7.7(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 22 1.44(t,3H): 1.49(s,3H); 1.52(s,3H); 2.32(s,3H); 3.56(d,1H); 373(d,1H); 4.14(dd,1H); 4.52(m,3H): 5.18(d,1H); 5.85(dd,1H); 7.03(s,1H); 7.34(s,1H); 8.17(s,1H); 9.0O(s,1H); 9.70(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 23 1.55(m,6H); 3.45(d,1H); 3.73(d,1H); 4.2(d,1H); 4.56(d,1H); 5.18(d,1H); 5.84(d,1H); 7.03(s,1H); 7.06(s,1H); 7.20(s,1H); 7.57(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 24 1.53(m,6H); 3.4-3.8(m,2H); 4.13(d,1H); 4.52(d,1H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.56(d,1H); 7.06(s,1H); 7.21(d,1H); 8.78(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 25 1.54(m,6H); 3.48(s,3H); 3.5-3.7(m,2H); 4.15(d,1H); 4.52(d,1R); 5.16(d,1H); 5.84(d,1R); 7.08(s,1H); 7.55- 7.70(m,3H). (Lösungsmittel A)
  • 26 1.27(t,3H); 3.25-3.85(m,2H); 3.95-4.7(m,4H); 5.15(d,1H); 5.76(d,1H); 7.03(m,2H): 7.23(s,1H); 7.58(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 27 1.2-1.65(m,27H); 3.4-3.9(m,2H); 3.9-4.6(m,4H); 5.16(d,1H); 5.85(d,1H); 7.05(s,1H); 7.73(s,1H); 8.08(s,1H); 8.84(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 28 1.5(m,9H); 3.65(s,2H); 4-4.8(m,4H); 5.14(d,1H); 5.8(d,1H); 7.07(s,1H); 7.22(s,1H): 7.56(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 29 1.0-1.7(m,6H); 3.65(s,2H); 4.0-4.8(m,6H); 5.17(d,1H); 5.75(d,1H); 6.99(s,1H); 7.21(s,1H); 7.55(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 30 1.55(2s,6H); 3.4-3.7(m,2H); 4-4.7(m,2H); 5.15(d,1H); 5.85(d,1H); 7.06(s,1H); 7.11(s,1H); 7.46(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte(ppm)
  • 31 1.55(s,6H); 3.5-3.8(m,2H); 4-4.7(m,2H); 5.2(d,1H): 5.9(d,1H); 6.85(s,1H); 7.35(s,1H); 7.O5(s,1H). (Lösungsmittel D)
  • 32 1.1-1.5(m,3H); 3.4-3.8(m,2H); 4-4.7(m,4H); 5.15(d,1H); 5.75(d,1H); 6.85(s,1H); 6.9-7.4(m,2H). (Lösungsmittel A)
  • 33 1.54(s,6H); 3.6(br,2H); 4.2 und 4.5(AB,2H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.8(s,1H); 7-7.5(m,2H). (Lösungsmittel A)
  • 34 1.44(s,3H); 1.47(s,3H); 3.58(dd,2H); 4.0(d,1H); 4.45(d,1H); 5.14(d,1H); 5.85(d,1H); 6.74(s,1H); 6.83(s,1H); 7.12(s,1H); 7.75(s,1H); 8.58(s,1H). (Lösungsmittel B)
  • 35 1.55(2s,6H); 3.4-3.8(m,2H); 4-4.3(m,2H); 5.2(d,1H): 5.85(d,1H); 7.05(s,1H); 7.36(s,1H); 8.39(s,1H); 9.2(s,1H). (Lösungsmittel D)
  • 36 1.5(s,6H); 3.3-3.8(m,2H); 4.1-4.8(m,2H); 5.1(d,1H); 5.8(d,1H); 7.05(s,1H); 7.4(s,1H); 7.8(s,1H); 8.1(d,1H); 8.7(d,1H). (Lösungsmittel A)
  • 37 1.52(s,6H); 3.6(m,2H); 4.2(d,1H); 4.65(d,1H); 5.15(d,1H); 6.8(d,1H); 7.05(s,1H); 7.O5(s,1H); 7.5(s,1H); 7.59(s,1H); 8.14(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 38 1.55(s,6H); 3.37(s,6H); 3.6(m,2H); 4.3(d,1H); 4.7(d,1H); 5.1(d,1H); 5.8(d,1H); 7.06(s,1H); 7.27(s,1H); 7.61(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 39 1.54(s,6H); 3.6(br,2H); 4.2 and 4.6(AB,2H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 7.06(s,1H); 7.4(s,2H); 9.15(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 40 1.54(s,6H); 3.4-3.8(m,2H); 4.2(d,1H); 4.6(d,1H): 5.15(d,1H) 5.85(d,1H); 7.O5(s,1H); 7.15(s,1H); 7.30(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 41 1.54(s,6R); 3.4-3.7(m,2H); 4.15(d,1H); 4.6(d,1H): 4.8(s,2H) 5.15(d,1H); 5.85(d,1H); 7.05(s,1H); 7.2(s,1H); 7.27(s,1H); 7.3-7.5(br,5H). (Lösungsmittel A)
  • 42 1.54(s,6H); 3.1(s,3H); 3.4-3.7(br,2H); 3.9-4.8(m,2H); 5.1(d,1H); 5.8(d,1H); 7.05(s,1H); 7.3(s,1H); 7.35(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 43 1.54(m,6H); 3.4-3.9(m,2H): 4.18(d,1H); 4.55(d,1H); 5.19(d,1H); 5.83(d,1H): 7.07(s,1H); 7.23(s,1H); 7.27(s,1H); 7.29(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 44 1.55(s,6H); 3.3-3.9(m,2H); 4.15(d,1H); 4.55(d,1H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 7.O5(s,1H); 7.34(s,2H). (Lösungsmittel A)
  • 45 1.54(s,6B); 2.34(s,6R); 3.3-3.85(m,2H); 4.2(d,1H): 4.6(d,1H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 7.07(s,1H); 8.1(s,2H). (Lösungsmittel A)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 46 1.28(t,3H); 1.56(s,6H); 2.36(s,3H); 3.4-4(m,2H); 3.8- 4.3(m,2H); 4.16(d,1H); 4.58(d,1H); 5.16(d,1H); 5.84(d,1H); 6.9(s,1H); 7.08(s,1H); 7.56(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 47 1.50(s,3H); 1.53(s,3H); 3.46(d,1H); 3.63(d,1H); 4.17 und 4.22(dd,1H); 4.40 und 4.47(dd,1H); 5.17(d,1H); 5.80 und 5.83(dd,1H); 6.79(s,1H); 6.85(s,1H); 6.89(s,1H); 7.05(s,1H); 8.5(t,1H); 9.68(d,1B). (Lösungsmittel D)
  • 48 1.54(s,6H); 3.77(:,2H); 4.26(d,1H); 4.51(d,1H); 5.19(d,1H); 5.90(d,1H); 6.59(s,1H); 7.04(s,1H); 7.22(s,1H); 8.46(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 49 1.54(m,6H); 3.3-3.89(m,2H); 4.13(d,1H); 4.54(d,1H); 5.18(d,1H); 5.85(d,1H); 7.07(s,1H); 7.42(s,1H); 7.51(s,1H); 7.72(s,1H). (Lösungsmittel A)
  • 50 1.4-1.65(m,6H); 3.43(d,1H); 3.7(d,1H); 4.08(d,1H); 4.5(d,1H); 5.13(d,1H); 5.8(d,1H); 7.06(s,2H); 7.31(s,1H); 7.52(s,1H). 1 (Lösungsmittel A)
  • 51 1.49(s,3H); 1.92(s,3H); 2.27(s,3H); 2.33(s,3H); 3.62(dd,2H) 4.02(dd,1H); 4.48(dd,1H): 5.12(d,1H); 5.82(dd,1H); 7.02(s,1H); 7.39(d,1H); 7.85(d,1H); 8.84(s,1H); 8.95(t,1H); 9.65(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 52 1 1.48(s,1H); 1.52(s,3H); 3.62(dd,2H); 4.0(dd,1H); 4.46(dd,1H); 5.13(d,1H); 5.82(dd,1H); 6.86(d,1H); 7.01(s,1H); 7.20(d,1H); 8.69(s,1H); 9.03(t,1H); 9.66(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 53 1.35(t,3H); 3.62(dd,2H); 4.02(dd,1H); 4.20(q,2H); 4.48(dd,1H); 5.13(d,1H); 5.77(dd,1H); 6.89(d,1H): 6.95(s,1H); 7.25(d,1H); 8.70(s,1H); 9.04(t,1H); 9.80(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 54 1.40(bs,6H); 3.60(dd,2H); 3.98(d,1H); 4.47(d,1H); 5.12(d,1H); 5.84(d,1H); 6.72(s,1H); 6.84(s,1H); 7.20(s,1H); 8.72(s,1H); 9.08(bs,1H). (Lösungsmittel B)
  • 55 1.48(s,3H); 1.51(s,3H); 3.62(dd,2H); 4.02(dd,1H); 4.18(dd,1H); 5.13(d,1H); 5.83(dd,1H); 7.01(s,1H); 7.62(s,1H); 8.70(s,1H); 9.02(t,1H); 9.77(d,1H). (Lösungsmittel B)
  • 56 1.22(t,3H); 3.62(dd,2H); 4.02(dd,1H); 4.20(q,2H); 4.48(dd,1H); 5.13(d,1H); 5.78(dd,1H); 6.98(s,1H); 7.65(s,1H); 8.72(s,1H); 9.02(t,1H); 9.68(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 57 1.51(s,3H); 1.54(s,3H); 2.28(s,3H); 3.62(dd,2H); 4.13(dd,1H); 4.42(dd,1H); 5.17(d,1H); 5.83(dd,1H); 6.82(d,1H); 7.04(s,1H): 7.12(d,1H); 8.65(t,1H); 9.66(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 58 1.48(s,3H); 1.53(s,3H); 2.29(s,3H): 3.60(dd,2H); 4.12(dd,1H); 4.42(dd,1H); 5.16(d,1ll); 5.83(dd,1H); 7.03(s,1H); 7.43(s,1H); 8.70(t,1H); 9.68(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 59 1.34(t,3H); 1.49(s,3H); 1.51(s,3H); 3.6(q,2H); 4.03(dd,1H); 4.26(q,2H); 4.42(dd,1H); 5.16(d,1H); 5.84(dd,1H); 7.03(s,1H); 7.07(s,1H); 8.66(s,1H); 9.67(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • Beispiel Delta-Werte (ppm)
  • 60 1.26(t,3H); 1.36(t,3H); 3.6(q,2H); 4.04(dd,1H); 4.21(q,2H); 4.31(q,2H); 4.46(dd,1H); 5.17(d,1H); 5.8(dd,1H); 6.97(s,1H); 7.08(s,1H); 8.66(s,1H); 9.81(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 61 1.51(t,3H); 1.53(t,3H); 3.66(q,2H); 4.17(dd,1H); 4.58(dd,1H); 5.19(d,1H); 5.86(dd,1H); 7.05(s,1H); 7.52(s,1H); 7.62(s,1H); 9.04(s,1H); 9.68(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 62 1.50(t,3H); 1.53(t,3H); 2.28(s,3H); 3.58(q,2H); 4.16(dd,1H); 4.63(dd,1H); 5.17(d,1H); 5.84(dd,1H); 6.83(s,1H); 7.02(s,1H); 7.40(d,1H); 7.42(d,1H); 9.67(d,1H). (Lösungsmittel D)
  • 63 1.54(:,6H); 3.42(s,3H); 3.3 and 3.9(:,2H); 4.1(d,1H); 4.54(d,1H); 5.15(d,1H); 5.8(d,1H); 6.62(s,1H); 6.94(s,1H); 7.08(s,1H); 7.57(s,1H). (Lösungsmittel A)
    • Herstellung der Ausgangsmaterialien Cephalosporine
  • Es kann Bezug genommen werden auf die Druckschriften EP-A 0 127 992 und EP-A 0 164 944 in bezug auf die genere11en Beschreibungen von Verfahrensweisen, die für die Herstellung von Cephalosporin-Ausgangsmaterialien geeignet sind. Die Ausgangsmaterialien für die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind speziell in der EP-A 0 164944 beschrieben, einschließlich:
  • 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylet-hoxyimino-)acetamido-]ceph-3-em-4-cabonsäure;
  • 3-Aminomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-ethoxyimino-)aceta-mido-]ceph-3-em-4- carbonsäure; und
  • 3-thylaininomethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-thoxyimino-)a-cetamido]ceph-3-em- 4-carbonsäure.
    • Herstellung von heterocyclischen Carbonylchloriden oder aktivierten Estern
  • Die Carbonylchloride (zur Umsetzung mit den 3-Aminomethylcephalosporinen) wurden in herkömmlicher Weise aus den entsprechenden Säuren hergestellt. Beispiele von herkömmlichen Verfahren schließen das Lösen der entsprechenden Säure in wasserfreiem Dichlormethan mit Thionylchlorid (wenigstens 1 Equivalent) und Rühren für eine Zeit von 1 bis 3 h bei Raumtemperatur ein. In bestimmten Beispielen wurden die heterocyclische Säure in Dichlormethan in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid und Triethylamin gelöst (z. B. Beispiele 4 bis 14, 16, 17 und 59).
  • In Beispiel 15 wurde der Heterocyclus (306 mg) 2,5 h lang mit Hexamethyldisilazan (1,26 ml) und Saccharin (20 mg) in Chloroform (10 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck eingedampft und danach in das Säurechlorid umgewandelt, wie dies oben beschrieben ist.
  • In den Beispielen 45 und 51 bis 58 wurde die heterocyclische Säure in das entsprechende Säurechlorid mit PCl&sub5; in Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 40ºC für eine Zeit von bis zu 2 h umgewandelt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde in Toluol trituriert. Man erhielt so das entsprechende feste Säurechlorid.
  • Die aktivierten Ester (zur Umsetzung mit den 3-Aminomethylcephalosporinen) wurden in herkömmlicher Weise aus der entsprechenden Säure hergestellt. Beispiele herkömmlicher Verfahren schließen das Lösen der entsprechenden Säure in Dimethylformamid, den Zusatz von Triethylamin (1 Equivalent), o-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid und Rühren für eine Zeit von etwa 90 min und Filtrieren (zum Entfernen von Harnstoff) ein.
  • Das Carbonylchlorid und aktivierten Ester wurden mit dem geeigneten Cephalosporin ohne weitere Reinigung umgesetzt.
    • Herstellung von heterocyclischen Carbonsäuren
  • Die heterocyclischen Carbonsäuren (zur Herstellung der Carbonylchloride oder aktivierten Ester) sind bekannt oder wurden wie nachfolgend beschrieben hergestellt: Säure HOOC-X (verwendet zur Herstellung von Chlorid/Ester von Beispiel) Anmerkungen
  • Herstellung durch BBr&sub3;-Spaltung (in 15 h; keine Lösungsmittel) der entsprechenden 6,7-Methylendioxy- Verbindung unter Bildung des Catechols. Dem folgte eine Acylierung mit Phenacetylchlorid und Diazabicycloundecen (DBU) in Acetonitril. NMR (CDCl&sub3;): 1,54 (t, 3H); 3,56 und 3,68 (2s, 4H); 4,27 (q,2H); 7,35 (s, 10H); 7,52 und 8,28 (2s,2H); 8,73 (s, 1H).
  • Herstellung durch BBr&sub3;-Spaltung (2,5 ml) der entsprechenden 6,7-Methylendioxy-Verbindung (312 mg) bei Raumtemperatur über 4 h in einer Suspension in Dichlormethan (5 ml) und anschließende Verdampfung, ow Eingießen auf Eiswasser und Chromatographie (Elution mit 0,2%-igem Ammoniak). So erhielt man 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,98 (s, 3H); 7,18, 7,63 und 8,80 (3s 3H).
  • 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,32 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit Bis(silylacetamid) (7 ml) 2 h lang behandelt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,315 g) behandelt. Das Anion wurde durch Erwärmen für 30 min gebildet, und n-Butyliodid (0,725 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, die Lösungsmittel wurden verdampft, und das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt. Man erhielt 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy- 1-n-butyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
  • Ethyl-1,4-dihydro-6,7,-methylendioxy-oxochinolin-3- carboxylat (1,56 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,316 g) und Allylbromid (1,1 eq) bei 70ºC behandelt. Eine Reinigung durch Chromatographie ergab die 1-Allyl-Verbindung. Die Ethylgruppe wurde mit ethanolischer KOH entfernt, und die Dioxygruppe wurde mit BBr&sub3; wie in Beispiel 1 gespalten. Man erhielt 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-allyl-4- oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 5,2 (m, 4H); 6,08 (m, 1H); 7,0 und 7,56 (2s, 2H); 8,76 (s, 1H).
  • Wie oben für Beispiel (6), mit der Ausnahme, daß die Alkylierung mit t-Butoxycarbonylaminoethyliodid durchgeführt wurde. Dies ergab 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-t-butoxycarbonylaminoethy1-4-oxochinolin-3- carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 1,22 (s, 9H); 3,25 bis 3,5 (m,2H); 4,3 bis 4,55 (m,2H); 8,68, 7,67, 7,28 (3s, 3H).
  • 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3- carbonsäure wurde wie oben im ersten Teil von (1) hergestellt. NMR (DMSO-d&sub6;): 1,42 (t, 3H); 4,46 (q,2H); 7,23 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
  • Wie oben für (6), mit der Ausnahme, daß die Alkylierung durchgeführt wurde mit Ethoxycarbonylmethyliodid. Dies ergab 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy- 1ethoxycarbonylmethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 1,23 (t, 3H); 4,21 (q, 2H); 5,39 (s,2H); 6,69, 7,67 8,87 (3s, 3H).
  • Die entsprechende 6,7-Methylendioxy-Verbindung (900 mg) (Frank et al., European Journal of Medicinal Chemistry 14 (1979), 61) in 2 N NaOH (30 ml) bei 60 ºC und anschließendes Abkühlen und Ansäuern auf einen pH-Wert von 1 ergab einen Niederschlag aus 1,4- Dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-nitro-4-oxochinolin-3- carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 1,15 (t, 3H); 4,15 (q, 2H): 7.0 (s. 1H). 8.5 (s. 1H).
  • Wie oben für (6), mit der Ausnahme, daß die Alkylierung durchgeführt wurde mit NH&sub2;COCH&sub2;l. Dies ergab 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-carbamoylmethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 5,10 (s,2H); 6,97 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
  • Die entsprechende 5-Amino-6,7-methylendioxy-Verbindung (2,76 g) wurde mit Nitrosylschwefelsäure (O=ONOSO&sub3;H) (1,9 g) in Essigsäure (20 ml) behandelt. Dies ergab das Diazoniumsulfat (3,7 g) als Niederschlag. Dieser wurde getrocknet und in Teilmengen NaCu(CN)&sub2; (1,75 g NaCN und 1,6 g CuCN) in Wasser (1 ml) zugesetzt. Dies ergab nach 2 h einen Niederschlag. Dieser wurde gewonnen und mit 2 N HCl angesäuert. Dies ergab die 5-Cyano-Verbindung (1,2 g). Diese wurde mit BBr&sub3; (20 ml) unter Rückfluß für 24 h gespalten. Dies ergab nach Chromatographle 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-cyano-4-oxochinolin-3- carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 1,3 bis 1,6 (m, 3H); 4,3 bis 4,65 (m,2H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
  • Die entsprechende 6,7-Methylendioxy-Verbindung (1 g) (Frank et al.) in BBr&sub3; (5 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) bei Raumtemperatur für 16 h ergab nach Verdampfen, Hydrolyse und Chromatographie 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-acetamido-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 1,25 bis 1,6 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,25 bis 4,6 (m,2H); 7,15 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
  • 2,3-Dihydroxy-1,4-dimethylphenol (Sinhahatu et al., Synth. Comm. 12 (1982) 983) wurde mit Schutzgruppen versehen, so daß daraus die Dimethoxyverbindung wurde. Es erfolgte eine Nitrierung mit einer Nitro- Gruppe unter Verwendung von rauchender Salpetersäure, anschließend eine Hydrierung unter Erhalt der 5- Amino-Verbindung. Diese wurde reduktiv mit Acetaldehyd und NaBH&sub3;CN alkyliert. Man erhielt die 5-Ethylamino-Verbindung. Diese wurde mit Ethoxymethylenmalonat in Polyphosphorsäureestern bei 120ºC unter Erhalt von Ethyl-6,7-dimethoxy-5,8-dimethyl-1-ethyl-4- oxochinolin-3-carboxylat umgesetzt. Die Ethyl-Gruppe wurde mit ethanolischer NaOH abgespalten, und die Methoxy-Gruppen wurden mit BBr&sub3;/CH&sub2;Cl&sub2; unter Rückfluß abgespalten. Dies ergab 1,4-Dihydroxy-6,7-dihydroxy-5, 8-dimethyl-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD/CF&sub3;COOD): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 4,56 (q, 2H); 8,7 (s, 1H).
  • Herstellung analog zu dem obigen Beispiel 1. Diese Verbindung wurde mit Phenylacetylchlorid und Triethylamin in Acetonitril acyliert. 1,4-Dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (7,7 g) wurde BBr&sub3; zugesetzt (33 ml). Die Mischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt, 24 h auf 70ºC erwärmt, um die Entfernung der Schutzgruppen zu vervollständigen, bei 0ºC Wasser zugesetzt, wobei sich ein Niederschlag ergab. Dieser wurde durch Chromatographie (wäßriges Methanol; Produkt wurde von der Säule mit 0,2% Ammoniak entfernt) gereinigt. Man erhielt 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 7,07 (s, 1); 7,51 (s, 1H); 8,6 (s, 1H).
  • Dieses Produkt wurde mit Phenylacetylchlorid und Triethylamin in Acetonitril acyliert.
  • Die entsprechende 6,7-Methylendioxy-Verbindung wurde mit BBr&sub3;/CH&sub2;Cl&sub2; gespalten. Dem folgte eine Acylierung mit Phenylacetylchlorid und DBU unter Erhalt von 1,4-Dihydro-6,7-diphenylacetoxy-1-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (CDCl&sub3;): 3,56 (s,2H); 3,66 (s,2H); 4,18 (s, 3H); 7,2 bis 7,3 (m, 10H); 7,64 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,92 (s, 1H).
  • Wie oben bei Verbindung 6 angegeben, mit der Ausnahme, daß die Alkylierung mit t-Butylbromacetat durchgeführt wurde. Man erhielt 1,4-Dihydro-6,7- dihydroxy-1-t-butoxycarbonylmethyl-4-oxochinolin-3- carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 1,44 (s, 9H); 5,02 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
  • 2,3-Dimethoxyanilin (0,75 g) in Ethanol (20 ml) wurde unter Rückfluß mit Raney-Nickel (0,3 g) behandelt. Dies ergab nach Chromatographie N-Ethyl-2,3-dimethoxyanilin (0,52 g). Dieses wurde mit Diethylethoxymalonat (1 eq.) bei 140ºC 7 h umgesetzt. Das Produkt wurde gereinigt und danach 90 min lang auf Rückfluß mit Phosphoroxychlorid erwärmt. Man erhielt nach Verdampfen, Lösen in Wasser und Behandeln mit KI Ethyl-1,4-dihydro-7,8-dimethoxy-1-ethyl-4-oxochinolin- 3-carboxylat. Die Ethylgruppe wurde mit 48%iger HBr unter Rückfluß abgespalten (ebenfalls Abspaltung wenigstens einer Methoxygruppe). Eine Behandlung mit BBr&sub3; bei Raumtemperatur für die Zeit von 5 h und anschließende Hydrolyse in Eiswasser und Ansäuern des resultierenden Niederschlag ergaben 1,4-Dihydro- 7,8-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 1,4 (t, 3H); 4,82 (q,2H); 7,23 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,9 (s, 1H).
  • 6,7-Dimethoxy-4-oxochinolin-2-carbonsäure (2,5 g) (Biefert et al., Chem. Ber. 93 (1960), 634) in Benzol (100 ml), das Bistrimethylsilylacetamid (20 ml) enthielt (das unter Erhalt einer Lösung erhitzt worden war), wurde durch Zugabe von BBr&sub3; unter nachfolgendem Erwärmen auf 60ºC gespalten. Verdampfen, Hydrolyse und Gewinnen des Niederschlags ergaben 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 6,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (s, 1H).
  • Die entsprechende 6,7-Methylendioxy-Verbindung in Form des Ethylcarboxylats wurde mit BBr&sub3; gespalten. Die nachfolgende Behandlung mit Natriumhydrosulfid in Wasser und anschließende Ansäuerung auf einen pH- Wert von 2 ergab 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4- thioxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 1,42 (t, 3H); 4,53 (q,2H); 7,22 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
  • ¬ Diese Verbindung wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Erhalt der Diacetoxy-Verbindung acyliert. NMR (DMSO-d&sub6;): 1,42 (t, 3H); 2,38 (s, 6H); 4,62 (q, 2H); 8,17 (s, 1H), 8,71 (s, 1H); 9,19 (s, 1H)
  • Die entsprechende Dimethoxy-Verbindung (0,45 g) wurde mit BBr&sub3; (1,5 ml) in Dichlormethan (4 ml) bei 40ºC in einer Zeit von 30 min gespalten. Verdampfen, Behandlung mit Eis, 2 N NaOH und 6 N HCl ergab 1,2-Dihydro-6,7-dihydroxy-1-oxoisochinolin-3-carbonsäure in Form eines Feststoffs. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,13 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,6 (s, 1H).
  • Die entsprechende N-Methyldimethoxy-Verbindung (0,25 g) wurde gespalten und mit BBr&sub3; bei 50ºC in einer Zeit von 3 h demethyliert. Man erhielt nach Aufarbeiten 1,2-Dihydro-5,6-dihydroxy-1-oxoisochinolin-4-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 6,65 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 9,63 (s, 1H).
  • Die entsprechende Dimethoxy-Verbindung (0,46 g) wurde mit BBr&sub3; (3 ml) bei 50ºC in einer Zeit von 90 min gespalten. Verdampfung, Behandeln mit Eis und Chromatographie (0,5% Ammoniak) führten zu 1,2- Dihydro-6,7-dihydroxy-2-methyl-1-oxoisochinolin-4- carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,52 (s, 3H); 7,61 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,23 (s, 1H).
  • Das Ausgangsmaterial für die oben genannte Verbindung 9 (2 g) mit Triethylamin (3,34 ml) in Dichlormethan wurde mit Pivaloylchlorid (2 ml) acyliert. Man erhielt 1,4-Dihydro-6,7-dipivaloyloxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CD&sub3;COOD): 1,25 bis 1,6 (m,21H); 4,4 bis 4,75 (m,2H), 7,98 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 9,04 (s, 1H).
  • 1-Ethyl-6,7-methylendioxy-4-oxocinnolin-3-carbonsäure (6,5 g) wurde mit BBr&sub3; (20 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur für eine Zeit von 16 h und anschließend bei 80ºC für die Zeit von 1 h gespalten. Nach anschließendem Abkühlen, Hydrolyse und Chromatographie ergäb sich so 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-1- ethyl-4-oxocinnolin-3-carbonsäure. NMR (D&sub2;O + NaOD): 1,37 (t, 3H); 4,4 (q,2H); 6,52 (s, 1H); 6,9 (s, 1H).
  • Diese Verbindung wurde in Acetonitril suspendiert und mit Phenylacetylchlorid und DBU acyliert. Man erhielt die Diphenylacetoxy-Verbindung. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 1,46 (t, 3H; 3,84 und 3,89 (2s, 4H); 3,7 (q,2H); 8,18 und 8,2 (2s, 2H).
  • 2-Amino-4,5-dimethoxybenzamid (0, 197 g) und Ethyloxylat (0,3 g) bei 160ºC für die Zeit von 1 h ergaben nach Triturieren Ethyl-1,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxochinazolin-3-carboxylat (0,2 g). NMR (DMSO-d&sub6;): 1,35 (t, 3H); 3,8 (s, 6H); 4,3 (q, 2H); 7,45 (s, 1H); 8,3 (s, 1H). Abspaltung der Ethylgruppe mit 2 N NaOH (50 ml) und anschließende Zugabe von BBr&sub3; (20 Equivalente) in Benzol (100 ml) (in Gegenwart von Bis(trimethylsilylacetamid) (6 Equivalente)) ergab nach Verdampfen und Hydrolyse 1,4-Dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinazollin- 2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); [verunreinigt mit dicarboxyliertem Pyrimidin].
  • 5,6-Dimethoxyisatin (2,07 g) und KOH (0,56 g) in Wasser (4 ml) ergaben Kalium-2-amino-4,5-dimethoxyphenyloxalat (2,2 g). Dieses wurde mit Urethan 6 h lang bei 140 ºC behandelt, abgekühlt und unter Ether trituriert. Man erhielt ein Kaliumsalz, das angesäuert wurde. Daraus ergab sich das 6,7-Dimethoxychinazolin. Dieses wurde mit BBr&sub3; in Benzol (in Gegenwart von Bis(trimethylsilylacetamid)) wie oben bei Verbindung 30 behandelt. Man erhielt 1,2-Dihydro-6,7-dihydroxy-2-oxochinazolin-4-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 6,8 (s, 1H); 7,5 (s, 1H).
  • Die entsprechende 6,7-Methylendioxy-Verbindung (10 g) wurde mit BBr&sub3; (150 ml) bei 50 ºC für die Zeit von 9 h gespalten. Abkühlen, Verdampfen, Hydrolyse und Chromatographie ergaben nach Ansäuern auf einen pH- Wert von 2 1,2-Dihydro-6,7-dihydroxy-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 6,88 (s, 1H); 7,23 (s, 1H).
  • Herstellung aus dem entsprechenden Catechol durch Acylieren mit Phenylacetylchlorid und DBU unter Erhalt der Diphenylacetoxy-Verbindung. NMR (DMSO-d&sub6;): 3,92 (s, 4H); 7,33 (s, 10H); 7,38 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); 13,2 (breites s, 1H); 14,5 (breites s, 1H).
  • Kalium-2-amino-4,5-dimethoxyphenyloxalat (2,3 g) (siehe oben 31) wurde Natriumformiat (6,4 g) und Ameisensäureanhydrid (13 ml) unter Erhalt von N- Formyl-5,6-dimethoxyisatin (4,6 g) zugesetzt. Dieses wurde mit Methanol gefällt, und der Niederschlag wurde mit wäßriger KOH behandelt. Man erhielt nach Lyophilisieren Kalium-2-formylamino-4,5-dimethoxyphenyloxalat (1,2 g). Dieses wurde in einem Druckgefaß bei 130ºC 9 h lang in methanolischem Ammoniak (40 ml) erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, und die Kristalle wurden gewonnen und in Wasser auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Man erhielt 6,7-Dimethoxychinazolin-4-carbonsäure. Von dieser Verbindung wurden die Schutzgruppen in der gleichen Weise wie oben bei Verbindung 30 abgespalten. Man erhielt 6,7-Dihydroxychinazolin-4-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 7,28 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
  • 6,7-Dimethoxychinolin-2-carbonsäure (1 g) (Borsche et al., Ann. 269 (1943), 554) in Benzol (200 ml) wurde von Schutzgruppen befreit, wie dies oben bei 30 geschah. Man erhielt 6,7-Dihydroxychinolin-2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,8 (d, 1H).
  • Ethyl-6,7-dimethoxychinolin-2-carboxylat (2,8 g) wurde mit Phosphoroxychlorid (10 ml) unter Rückfluß 1 h lang gerührt. Man erhielt nach Aufarbeiten die entsprechende 4-Chlor-Verbindung. Diese wurde mit ethanolischer NaOH unter Rückfluß 2 h lang behandelt, und die Schutzgruppen wurde wie oben bei 30 abgespalten. Man erhielt 4-Chlor-6,7-dihydroxychinolin-2- carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,58 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,16 (s, 1H).
  • Ethyl-4-chlor-6,7-dimethoxychinolin-2-carboxylat (1,5 g) (siehe oben 37) wurde in einem Druckgefäß 2 h lang auf 150ºC mit Dimethylamin (10 ml) und Dimethylformamid (25 ml) erwärmt. Verdampfen und Chromatographie ergaben die entsprechende gereinigte 4-Dimethylamino-Verbindung. Diese wurde mit ethanolischer NaOH (0,81 g) 90 min lang und danach mit BBr&sub3; (wie oben bei 30) behandelt. Man erhielt 4-Dimethylamino- 6,7-dihydroxychinolin-2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,40 (s, 6H); 7,2 (s, 1H); 7,64 (s,2H).
  • 6,7-Dimethoxychinoxalin-2-carbonsäure wurde in Bromwasserstoffsäure bei 100ºC 7 h lang erwärmt. Abkühlen und Verdampfen ergaben 6,7-Dihydroxychinoxalin-2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 7,34 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
  • 6,7-Dimethoxy-2-aminochinoxalin-3-carbonsäure (1,5 g) wurde in BBr&sub3; (20 ml) bei 50ºC 24 h lang behandelt. Dem folgte ein Verdampfen, eine Behandlung mit Eis und eine Chromatographie (0,5% Ammoniak) der resultierenden festen Substanz unter Erhalt (nach Ansäuern) von 6,7-Dihydroxy-2-aminochinoxalin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 7,1 (s, 1H); 7,3 (s, 1H).
  • 6,7-Dimethoxy-2-benzylaminochinoxalin-3-carbonsäure (1,2 g) ergab in BBr&sub3; (10 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) bei 40ºC für 4 h nach Aufarbeiten wie oben bei 40 6,7- Dihydroxy-2-benzylaminochinoxalin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 4,8 (s,2H); 7,15-7,5 (m, 1H).
  • 6,7-Dimethoxy-2-methylaminochinoxalin-3-carbonsäure ergab in BBr&sub3; bei 50ºC wie oben bei 40 6,7-Dihydroxy-2-methylaminochinoxalin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 3,17 (s, 3H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (s, 1H).
  • 6,7-Dimethoxy-2-chlorchinoxalin-3-carbonsäure (0,35 g) wurde mit BBr&sub3; (3 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft, bei einem pH-Wert von 10 mit NaOH gelöst und danach auf einen pH-Wert von 1 mit HCl angesäuert. Man erhielt eine 50 : 50-Mischung aus 2-Chlor- und 2-Brom-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD/CD&sub3;COOD): 7,24 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,32 (s, 1H).
  • 6,7-Dimethoxychinoxalin-2,3-dicarbonsäure (1,2 g) wurde bei 60ºC 12 h lang in BBr&sub3; (25 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) erwärmt. Eine Aufarbeitung wie oben bei 40 (Chromatographie unter Verwendung von wäßrigem Methanol, das 1% Essigsäure enthielt) ergab 6,7-Dihydroxychinoxaiin-2,3-dicarbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,35 (s,2H).
  • 6,7-Dihydroxychinoxalin-2,3-dicarbonsäure (0,5 g) (erhalten wie oben bei 44 beschrieben) wurde mit Essigsäureanhydrid (25 ml) 30 min lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) erwärmt. Man erhielt nach Verdampfen 6,7-Diacetoxychinoxalin-2-methoxycarbonyl-3-carbonsäure (0,57 g). NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 2,38 (s, 6H); 2,96 (s, 3H); 8,17 (s, 2H).
  • 2-Ethoxycarbonyl-5,6-dimethoxyindol (1,36 g) wurde in Acetylchlorid (20 ml) mit Zinkchlorid (0,53 g) bei Raumtemperatur 12 h lang behandelt. Dem folgte eine Behandlung bei 50ºC für 2 h. Dies ergab das entsprechende 3-Acetylindol nach Chromatographie. Dieses wurde mit Natriumhydrid (0,42 g) und Ethyliodid (6,80 ul) in Dimethylformamid (20 ml) behandelt. Man erhielt die N-Ethyl-Verbindung nach Chromatographie. Behandlung mit methanolischer KOH und nachfolgende Spaltung mit BBr&sub3; (3,6 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) sowie anschließende Verdampfung, Hydrolyse und Chromatographie führte zu 3-Acetyl-1-ethyl-5,6-dimethoxyindol- 2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 1,3 (t, 3H); 2,5 (s, 3H); 4,3 (q,2H); 6,92 (s, 1H); 7,39 (s, 1H).
  • 5,6-Dihydroxyindol-2-carbonsäure
  • 6,7-Diacetoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure (Tetrahedron Letters (1973), 1995).
  • Die entsprechende 6,7-Dimethoxy-Verbindung (0,68 g) wurde bei 20ºC 3 h lang in BBr&sub3; (5 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und mit Eis behandelt. Man erhielt als Feststoff 6,7-Dihydroxyisocumarin-4-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,52 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,14 (s, 1H).
  • Die entsprechende 6,7-Dimethoxy-Verbindung (0,3 g) wurde bei 20ºC 3 h lang in BBr&sub3; (1,5 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, mit Eis behandelt und in 1 N NaOH gelöst und auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Man erhielt als Feststoff 6,7-Dihydroxyisocumarin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,54 (s, 1H).
  • 7,8-Dioacetoxycumarin-3-carbonsäure
  • 6, 7-Diacetoxycumarin-3-carbonsäure
  • 5-Brom-2-hydr6xy-3,4-dimethoxybenzaldehyd (0,065 M) und Diethylmalonat (1,1 Equivalente) wurden unter Rückfluß in Ethanol (60 ml) 150 min lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen in Gegenwart kleiner Mengen Essigsäure (0,2 ml) und Piperidin (0,006 M). Man erhielt als Niederschlag Ethyl-6-brom-7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3- carboxylat (Schmelzpunkt 138 bis 140ºC). Diese Verbindung wurde mit BBr&sub3; (40 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; über 16 h lang gespalten, hydrolysiert und angesäuert. Man erhielt 6-Brom-7,8-dihydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran- 3-carbonsäure (Schmelzpunkt 248 bis 251ºC), die mit Essigsäureanhydrid acetyliert wurde unter Erhalt der entsprechenden 7,8-Diacetoxy-Verbindung (Schmelzpunkt: 214 bis 218ºC). NMR (DMSO-d&sub6;): 2,62 (s, 6H); 8,24 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 13,46 (breites s, 1H).
  • 3,4-Dimethoxy-2-hydroxyacetophenon (0,5 M), Ethylcyanoacetat (0,75 M) und Natriumethoxid (0,325 g) wurden bei Rückflußtemperatur in Ethanol (60 ml) gerührt. Bei Abkühlen wurde 4-Methoxy-7,8-dimethoxy-3-cyano-2-oxo-1-benzopyran (Schmelzpunkt 221 bis 223ºC) in Form eines Niederschlags erhalten. Diese Verbindung (0,015 M) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (25 ml) (mit rauchender H&sub2;SO&sub4; (0,5 ml)) 1 h lang bei 80 ºC erwärmt. Man erhielt die entsprechende 8-Hydroxy-7-methoxy-3-carbamoyl-Verbindung (Schmelzpunkt 284ºC). Die Carbamoylgruppe wurde mit wäßriger NaOH unter Rückfluß hydrolysiert. BBr&sub3; wurde zur Demethylierung zugesetzt, und die Hydroxygruppen wurden acetyliert (wie bei 55). Man erhielt 7,8-Diacetoxy-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3- carbonsäure (Schmelzpunkt 124 bis 127ºC). NMR (DMSO-d&sub6;): 2,35 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 7,35(d, 1H); 7,80(d, 1H).
  • 6-Brom-7,8-dimethoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (0,027 M) (aus dem oben beschriebenen Schritt 55) wurde mit PCl&sub5; (0,03 M) in Dichlormethan (190 ml) unter Rückfluß 1 h lang behandelt. Ein Ein-dampfen erhab das Säurechlorid, was zu 35% Ammoniak (50 ml) bei 5 bis 10ºC zugesetzt wurde. Nach Rühren für eine Zeit von 30 min wurde 6-Brom-7,8- dimethoxy-2H-1-benzopyran-3-carboxamid (Schmelzpunkt: 193 bis 195ºC) durch Filtration gewonnen. Eine Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid/Pyridin in Dioxan ergab die 3-Cyano-Verbindung (Schmelzpunkt: 211ºC). Diese wurde mit Diazomethan in Ether methyliert (Monatssch. Chemie 101(1970), 1123). Man erhielt 6-Brom-3-cyano-7,8-dimethoxy-4-methyl-2- oxo-2H-1-benzopyran (Schmelzpunkt 176ºC). Eine Behandlung mit konz. H&sub2;SO&sub4; (wie oben bei 57) ergab die entsprechende 3-Carboxamido-7,8-dihydroxy-Verbindung; (Schmelzpunkt 214 bis 218ºC). Die Hydroxygruppen wurden durch Methylierung (CH&sub3;I/K&sub2;CO&sub3;) geschützt. So erhielt man die Dimethoxy-Verbindung (Schmelzpunkt 192 ºC). Die Carboxamidgruppe wurde unter Erhalt der entsprechenden Carbonsäure umgewandelt (Schmelzpunkt: 166ºC) (wäßrige NaOH; Rückfluß). BBr&sub3; wurde zur Demethylierung zugesetzt. So wurde 6-Brom-7,8-dihydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-1- benzopyran-3-carbonsäure erhalten (Schmelzpunkt 185 ºC). Diese Verbindung wurde acetyliert (wie bei 55). Man erhielt 6-Brom-7,8-di-acetoxy-4-methyl-2-oxo-2H- 1-benzopyran-3-carbonsäure (Schmelzpunkt: 172 bis 176ºC). NMR (CD&sub3;CN): 2,35 (s, 6H); 2,52 (s, 3H); 8,05 (s, 1H).
  • 1,4-Dihydro-1-ethyl-5-chlor-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (J. Het. Chem. 18 (1981), 985).
  • 1,1-Diethyl-2-(3,4-dimethoxyanilino-)ethylendicarboxylat (10 g) und POCl&sub3; (50 ml) wurden unter Rückfluß 5 h lang erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, eingedampft, trituriert und kristallisiert. Man erhielt 4-Chlor- 6,7-dimethoxy-3-ethoxycarbonylchinolin. Eine Behandlung mit BBr&sub3; in Dichlormethan bei -50ºC unter Anstieg der Temperatur auf 15ºC, und eine anschließende saure Hydrolyse führten zu 4-Chlor-6,7-dihydroxychinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 7,30 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 10,44(s, 1H); 10,58(s, 1H).
  • 3,4-Diacetoxyanilin (3,98 g) und Dimethylacetylendicarboxylat (3,32 g) in Methanol (120 ml) bei Raumtemperatur über Nacht ergaben nach Chromatographie 1,2-Dimethoxycarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-)anilinoethylen. Diese Verbindung (2,7 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise Diphenylether (35 ml) bei 80 ºC zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 90 min lang auf 220 bis 230ºC erwärmt. Abkühlen und Zugabe von Hexan ergab nach Chromatographie 1,4-Dihydro-5,6-diacetoxy-2-methoxycarbonyl-4-oxochinolin und sein 6,7-Diacetoxy-Isomer. Das 5,6-Isomer wurde mit Trimethylsilyliodid 2 h lang auf 106ºC erwärmt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 8 gebracht und chromatographiert (CH&sub3;CN/H&sub2;O). So erhielt man 1,4-Dihydro-5-acetoxy-6hydroxy-4- oxochinolin-2-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;): 2,27 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 7,38 (s, 2H).
  • 6,7-Dimethoxyisocumarin-3-carbonsäure (0,6 g) wurde bei 100ºC 2 h lang in wäßrigem Methylamin (40%) (60 ml) erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, auf einen pH-Wert von 1 gebracht, und das N-Methylisochinolin wurde in Form eines Niederschlags gewonnen. Dieser wurde mit BBr&sub3; (4 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (6 ml) bei Raumtemperatur über 90 min von den Schutzgruppen befreit. Man erhielt so 1,2-Dihydro-6,7-dihydroxy-2- methyl-1-oxoisochinolin-3-carbonsäure. NMR (DMSO-d&sub6;/CF&sub3;COOD): 3,6 (s, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,6 (s, 1H).

Claims (16)

1. Cephalosporin-Verbindung der Formel (IV)
oder ein Salz oder ein Ester einer derartigen Verbindung, worin
R¹ steht für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxy, Carboxy, Amino, Cyano, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoylamino, Phenyl oder Heteroaryl, worin Heteroaryl ein fünf- oder sechsgliedriger Ring ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die gewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und der gegebenenfalls substituiert sein kann durch die nachfolgend in Beziehung auf das kondensierte Het-Benzol-Ringsystem beschriebenen Substituenten, oder R¹ für (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl steht;
Het ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der gewählt ist aus einer Gruppe der Formeln (II) bis (III)
worin A für CH oder ein Stickstoffatom steht; B für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NRW steht; einer oder zwei der Reste D, E, F und G Stickstoffatome sind und der Rest CH- Gruppen sind oder Het ein Pyrazinon-Ring, Pyridinon-Ring, Pyridazinon-Ring oder Pyrimidinon-Ring oder ein Thion-Equivalent eines solchen Rings ist, wobei die Ringe einen Substituenten R&sup4; an einem Stickstoffatom aufweisen, oder Het ein Pyranon-Ring oder Pyranthion-Ring ist, wobei der Ring Het durch zwei beliebige benachbarte Kohlenstoffatome an den Benzolring gebunden ist und wobei Het über ein Kohlenstoffatom an die -CH&sub2;NR¹CO-Gruppe gebunden ist;
R² für Hydroxy oder einen in-vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
R³ in ortho-Stellung zu R² steht und für Hydroxy oder einen in-vivo hydrolysierbaren Ester davon steht;
R&sup4; für Wasserstoff oder Hydroxy oder eine (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy-Gruppe, Phenoxy-Gruppe, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl-Gruppe oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl-Gruppe steht (wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, Cyano, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, Carboxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonylamino, Penyl, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Carboxyaminocarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonylaminocarbonyl, Benzoyl oder (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl), oder der Rest R&sup4; steht für Phenyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cydoalkyl, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino oder Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino;
worin das kondensierte Het-Benzol-Ringsystem und/oder irgendeine Phenyl-Gruppe außerdem gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der gewählt ist aus (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, Phenyl- (C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylthio, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Sulfo, Sulfo-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Sulfonamido, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylsulfonamido, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoylamino, Thioureido und Amidino;
X steht für Schwefel, Sauerstoff, Methylen oder Sulfinyl;
R&sup6; steht für Wasserstoff, Methoxy oder Formamido;
R&sup5; steht für 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-Aminooxazol-4-yl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls in der 5-Position substituiert ist durch Fluor, Chlor oder Brom, oder R&sup5; steht für 5-Aminoisothiazol-3-yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-5-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl,2-Aminopyrimidin-5-yl,2-Aminopyrid-6-yl, 4-Aminopyrimidin-2-yl,2-Amino- 1,3,4-thiadiazol-5-yl oder 5-Amino-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl;
R&sup7; die Formel =N.O.R&sup8; aufweist, die die syn-Konfiguration im Bereich der Doppelbindung hat und worin R&sup8; steht für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Alkyl-(C&sub3;- bis C&sub6;-)cycloalkyl, (C&sub3;- bis C&sub6;-)Cycloalkyl-(C&sub1;- bis C&sub3;-)alkyl, (C&sub3;- bis C&sub6;)- Alkenyl, das gegebenenfalls durch Carboxy substituiert ist, (C&sub5;- bis C&sub8;-)Cydoalkenyl, (C&sub3;- bis C&sub6;-)Alkinyl, (C&sub2;- bis C&sub5;-)Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylcarbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkylcarbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Halogenalkylcarbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Halogenalkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Hydroxyalkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxy-(C&sub2;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylthio-(C&sub2;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub1; bis C&sub4;-)Alkansulfinyl (C&sub1;- bis C&sub4; )alkyl, (C&sub1; bis C&sub4;-)Alkansulfonyl (C&sub1;- bis C&sub4;-)alkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Aminoalkyl, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylamino-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub2;- bis C&sub8;-)Dialkylamino (C&sub2;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub5;-)Cyanoalkyl, 3-Amino-3-carboxypropyl, 2-(Amidinothio-)ethyl,2-(N-Aminoamidinothio-)ethyl, Tetrahydropyran-2-yl, Thiethan-3- yl,2-Oxopyrrolidinyl oder 2-Oxotetrahydrofuranyl, oder R&sup8; die Formel (V)aufweist,
-(CH&sub2;)q-C(COOH)=CR&sup9;R¹&sup0; (V)
worin q 1 oder 2 ist und R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkyl stehen; oder RS die Formel (VI) aufweist,
CR¹¹R¹²-(CH&sub2;)r-COR¹³ (VI)
worin r 0 bis 3 ist, R¹¹ für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Alkyl oder Methylthio steht, R¹² für Wasserstoff, (C&sub1;- bis C&sub3;-)Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub7;-)Cycloalkyl, Cyano, Carboxy, (C&sub2;- bis C&sub5;-)- Carboxyalkyl oder Methansulfonylamino steht oder R¹¹ und R¹² miteinander unter Bildung eines (C&sub3;- bis C&sub7;-)carbocyclischen Rings zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sind, und R¹³ für Hydroxy, Amino, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkoxy, (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkylamino oder eine Gruppe der Formel NHOR¹&sup4; steht, worin R¹&sup4; für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub4;-)Alkyl steht; oder
R&sup7; die Formel =CH.R¹&sup5; aufweisen kann, worin R¹&sup5; für Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;- bis C&sub6;-)- Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub7;-)Cycloalkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl, (C&sub3;- bis C&sub7;-)Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das kondensierte Het-Benzol-System Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, Cinnolin, Phthalazin ist, oder ein Ringsystem der Unterformeln (i) bis (xii) ist
worin R&sup4; steht für Wasserstoff, Hydroxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl, Amino-(C&sub2;- bis C&sub6;-)alkyl, Carbamoyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl oder Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, und einer der Ringe des Het- Benzol-Ringsystems gegebenenfalls substituiert ist durch eines oder mehrere Atome oder eine oder mehrere Gruppen, die gewählt sind aus (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Nitro, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;)alkylamino, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, Carboxy-(C&sub1;- bis Cjalkyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoylamino, Trifluormethyl, Carboxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylthio, Cyano und (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R² und R³ beide für Hydroxy stehen.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Cephalosporin-Verbindung einen Substituenten in der 3-Position der Unterformel (xiii) aufweist
worin R&sup4;¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl steht und R&sup4;² für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Carboxy oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Cephalosporin-Verbindung einen Substituenten der Unterformel (xiv) in der 3-Position aufweist
worin R&sup4;³ für Wasserstoff, Chlor, Brom, Carboxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino oder Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino steht.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Cephalosporin-Verbindung einen Substituenten der Unterformeln (xv) oder (xvi) in der 3-Position aufweist,
worin R&sup4;² für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Carboxy oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; 2-Aminothiazol-4-yl ist, R&sup7; eine Gruppe =NOR&sup8; ist, worin R&sup8; für (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, 1-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxycyclopentyl oder 2- Carboxyprop-1-yl steht, R&sup6; Wasserstoff ist, X Schwefel ist und der Substituent in der 3- Position eine der Unterformeln (xiii) bis (xvi) aufweist,
worin R&sup4;¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl steht, R&sup4;² für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Chlor, Brom, Carboxy oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl steht und R&sup4;³ für Wasserstoff, Chlor, Brom, Carboxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino oder Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup8; für 2-Carboxyprop-2-yl steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich - 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4--carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1methyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)cep-h-3-em-4- carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)acet-amido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)cep-h-3-em-4- carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-n-butyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)c-eph-3-em-4- carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxamidomet-hyl-)ceph-3- em-4-carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-cyano-4-oxochinolin-3-carboxamidomet-hyl-)ceph-3- em-4-carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-5-chlor-4-oxochinolin-3-carboxamidomet-hyl-)ceph-3- em-4-carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)aceta-mido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-methoxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl-)c-eph-3-em-4- carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dipivaloyloxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl--)ceph-3-em-4- carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxocinnolin-3-carboxamidomethyl-)cep-h-3-em-4- carbonsäure,
-7 -[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)acet-amido-]3-(5- carboxy-1,4-dihydro-6,7-dihydroxy-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carboxamid-omethyl)ceph-3-em-4-carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-1-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(5- carboxy-1,4-dihydro-6,7-dihydroxy-4-oxochinolin-3-carboxamidomethyl--)ceph-3-em 4-carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(6,7- dihydroxy-2-methylaminochinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-c-arbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-t-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(2- brom-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-carbon-säure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(2- chlor-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-carbo-nsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-(2- benzylamino-6,7-dihydroxychinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4--carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-t-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(6, 7- dihydroxy-2-methoxycarbonylchinoxalin-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em--4- carbonsäure,
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido-]3-7,8- dihydroxy-2-oxo-2H-benzopyran-3-carboxamidomethyl-)ceph-3-em-4-carbo-nsäure,
oder
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-)2-((Z)-1-carboxy-1-methylethoxyimino-)ace-tamido]3-(1,4- dihydro-6,7-dihydroxy-2-methyl-1-oxo-isochinolin-3-carboxamidomethyl--)ceph-3-em- 4-carbonsäure.
10. Pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) die Umsetzung einer Cephalosporin-Verbindung der Formel
worin R¹, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VII)
worin Het, R² und R³ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen und L eine Abgangsgruppe ist; oder
(b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) oder einem reaktiven Derivat davon
worin R¹, R², R³, X, Het, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen; oder
(c) bei Verbindungen der Formel (IV), in denen R&sup7; eine Gruppe der Formel =NOR&sup8; ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X)
worin R¹, R², R³, R&sup5;, R&sup6;, X und Het die in Anspruch I definierte Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel R&sup8;ONH&sub2;, worin R&sup8; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweist; oder
(d) für Verbindungen der Formel (IV), in denen R&sup7; eine Gruppe =NOR&sup8; ist und R&sup8; eine
andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV),
wie sie vorstehend definiert wurde und worin R&sup7; eine Gruppe =NOH ist, mit einer Verbindung der Formel (XI)
L¹ - R¹&sup6; (XI)
worin L¹ eine Abgangsgruppe ist und R¹&sup6; eine Gruppe R&sup8; ist, die von Wasserstoff verschieden ist; oder
(e) Bildung einer Gruppe R&sup5; durch Cyclisieren einer geeigneten Vorstufe hierfür, worin
alle funktionellen Gruppen gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehen sind, und danach - sofern erforderlich -(i) Entfernen aller Schutzgruppen;
(ii) zur Herstellung von in-vivo hydrolysierbaren Estern Verestern der entsprechenden Hydroxygruppen;
(iii) Umwandeln von Verbindungen, in denen X für S steht, in Verbindungen, in denen X Sulfinyl ist und umgekehrt;
(iv) Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
12. Verbindung der Formel (VIII) oder (X) wie in Anspruch 11 definiert oder eine Verbindung der Formel (XII),
worin L² eine Abgangsgruppe ist und R&sup6;, R&sup7;, R¹, R², R³, X und Het die in Anspruch 11 definierte Bedeutung haben.
13. Verbindung der Formel
worin Het ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, der gewählt ist aus einer Gruppe der Formeln (II) bis (III)
worin A für ein Stickstoffatom steht; B für Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NRW steht; einer oder zwei der Reste D, E, F und G Stickstoffatome sind und der Rest CH- Gruppen sind; oder Het ein Pyrimidinon-Ring oder ein Thion-Equivalent eines solchen Rings ist, wobei die Ringe einen Substituenten R&sup4; an einem Stickstoffatom aufweisen, worin R&sup4; für Wasserstoff oder Hydroxy oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, Phenoxy, (C&sub2;- bis C&sub6;-)Alkenyl oder (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl steht, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, Cyano, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, Carboxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonylamino, Phenyl, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Carboxyaminocarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonylaminocarbonyl, Benzoyl oder (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl; oder R&sup4; für Phenyl, (C&sub3;- bis C&sub8;-)Cycloalkyl, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino oder Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino steht; oder Het ein Pyranthion-Ring ist, wobei der Ring Het durch zwei beliebige Kohlenstoffatome an den Benzolring gebunden ist und wobei Het über ein Kohlenstoffatom an die LCO-Gruppe gebunden ist; R² und R³ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben; worin das kondensierte Het-Benzol-Ringsystem und/oder irgendeine Phenyl-Gruppe außerdem gegebenenfalls substituiert ist durch wenigstens einen Substituenten, der gewählt ist aus (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylamino, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylamino, Phenyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)aIkylamino, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxy, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylthio, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoyloxy, Carbamoyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylcarbamoyl, Di-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkylcarbamoyl, Carboxy, Carboxy-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Sulfo, Sulfo-(C&sub1;- bis C&sub6;-)alkyl, Sulfonamido, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkylsulfonamido, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;- bis C&sub6;-)Alkanoylamino, Thioureido und Amidino; und worin L eine Abgangsgruppe ist oder für Hydroxy steht.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin L für Hydroxy oder Halogen steht.
15. Verbindung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, worin R² und R³ jeweils Hydroxy sind.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, worin L für Hydroxy steht.
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