HU201949B - Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU201949B
HU201949B HU883692A HU369288A HU201949B HU 201949 B HU201949 B HU 201949B HU 883692 A HU883692 A HU 883692A HU 369288 A HU369288 A HU 369288A HU 201949 B HU201949 B HU 201949B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydroxy
carboxylic acid
dihydro
carboxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU883692A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47942A (en
Inventor
Jean Claude Arnould
Dominique Boucherot
Frederick Henri Jung
David Huw Davies
Colin John Strawson
Original Assignee
Ici Plc
Ici Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc, Ici Pharma filed Critical Ici Plc
Publication of HUT47942A publication Critical patent/HUT47942A/hu
Publication of HU201949B publication Critical patent/HU201949B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/40—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pit Excavations, Shoring, Fill Or Stabilisation Of Slopes (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Revetment (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új cef-3-em-származékok és közbenső termékeik, továbbá az új cef-3em-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új cef-3-em-származékok antibiotikumok, ennek megfelelően a gyógyászatban az antibiotikumokkal kezelhető megbetegedések (például emlősök — köztük emberek — bakteriális fertőzései) kezelésére használhatók fel. Noha ezek a vegyületek a gyógyászattól eltérő területeken, például ipari célokra is felhasználhatók antibiotikumokként, elsődleges alkalmazási területek a gyógyászat, mert hatásspektrum és hatástartam szempontjából egyaránt igen kedvező antibakteriális aktivitással rendelkeznek.
Az elmúlt 25 évben igen intenzív kutatómunkát folytattak új cef-3-em-vegyületek előállítására, és ebben a témakörben többezer szabadalom és tudományos közlemény jelent meg. A kereskedelmi forgalomban kapható cef-3-em-származékok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy Pseudomonas törzsek, köztük Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatásosak. A találmány szerint előállítható, a 3-as helyzetben újtípusú szubsztituenseket tartalmazó cef-3em-származékok a mikroorganizmusok széles választékával szemben fejtenek ki erős antibakteriális hatást, és β-laktamázokkal szemben megfelelően stabilok. Az új vegyületek különösen előnyös tulajdonsága, hogy Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szemben kitűnő antibakteriális aktivitást fejtenek ki.
A 2.089.339. és 2,148.282. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a 3-as helyzetben -CH2R2 általános képletű csoporttal szubsztituált cef-3-em-származékokat ismertet — a képletben R2 szubsztituált vagyszubsztituálatlanacil-, acil-amino-, aromás heterociklusos, triazolil- vagy tetrazolil-csoportot jelent. Az idézett közlemények acil-szubsztituensként igen sokféle csoportot felsorolnak, nem említenek azonban olyan speciális gyűrűrendszereket, amelyekhez egymáshoz viszonyítva orto helyzetben hidroxilcsoportok vagy hasonló szubsztituensek kapcsolódnak.
A találmány szerint az (I) általános képletű cef3-em-vegyüIeteket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben
R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 hidroxilcsoportot vagy in vivő körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent,
R3 azR2 csoporthoz viszonyítva orto-helyzetben helyezkedik el, és hidroxilcsoportot vagy in vivő körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent,
Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karboxi-(4-6 szénatomos cikloalkil)-csoportot vagy -CR11R12COOH általános képletű csoportot jelent, amelyben R11 és R121-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és
Hét jelentése (II) képletű öttagú heterociklusos csoport, vagy (III) általános képletű hattagú heterociklusos csoport, amelyben D, E, F és G közül egy vagy kettő nitrogénatomot, míg a továbbiak = CHcsoportot jelentenek, vagy piranon-gyűrú, vagy az egyik nitrogénatomon R4 csoportot hordozó pirazinon-, piridinon-, piridazinon-, pirimidinonvagy piridin-tion-gyúrfi, ahol
IC hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a Hét csoport a kapcsolódó benzolgyűrű bármely két szénatomjával lehet kondenzálva, ugyanakkor a Hét csoport szénatomon keresztül kapcsolódik a -CH2NR1CO- csoporthoz, és a Hét csoportból és benzolgyűrűből álló kondenzált gyűrűrendszerhez adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, ciano-, nitro-, amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (fenil/1-4 szénatomos alkil/)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-k, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil- vagy karboxil-szubsztituens, vagy két további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens, vagy egy további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens és egy halogén-szubsztituens kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű vegyületekben a Hét csoport és a benzolgyűrú által alkotott kondenzált gyűrűrendszer előnyösen (i)-(ix) általános képletű csoport, különösen előnyösen (i), (ii) vagy (iip általános képletű csoport lehet, amelyekben R , R3 és R4 jelentése a fenti.
R2 és R3 hidroxilcsoportot vagy in vivő körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot jelent. Azt, hogy egy adott hidroxilcsoportra felvitt észtercsoport in vivő körülmények között (tehát az emberi vagy állati szervezetben) a hidroxilvegyület képződése közben lehasad-e vagy sem, úgy vizsgálhatjuk, hogy az észtert (például intravénás úton) beadjuk a kísérleti állatoknak, majd elemezzük az állatok testnedveit. Az in vivő körülmények között hidrolizálható észtercsoportok például a következők lehetnek: 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok (így acetoxi- és propioniloxi-csoport), pivaloil-oxi-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoportok (így etoxi-karboniloxi-csoport), fenil-acetoxi-csoport és ftalidilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 előnyösen azonos csoportot jelent, azaz vagy mindkettő hidroxilcsoportot, vagy mindkettő azonos észtercsoportot (például acetoxi- vagy pivaloil-oxicsoportot) képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszer kinolincsoportot, kinazolincsoportot, kinoxalincsoportot, vagy (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) vagy (ix) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R2 és R3 jelentése a fenti, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos al-2HU 201949 Β koxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel, és adott esetben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszerhez egy vagy két további, a fentiekben felsorolt szubsztituens kapcsolódhat, míg R1 és R8 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (x) általános képletű csoport kapcsolódik — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti, R41 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R42 pedig hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot vagy nitro-, ciano-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent —, és R8 jelentése a fenti.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (xi) általános kcpletű csoport kapcsolódik—a képletben R2 és R?jelentése a fenti és R43 hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot vagy karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, vgy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent —, és R8 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (xii) vagy (xiii) általános képletű csoport kapcsolódik — a képletekben R2 és R3 jelentése a fenti és R42 hidrogénatomot vagy brómatomot jelent —, és R8 jelentése a fenti.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R81-4 szénatomos alkil-, 1-karboxi-dklopentil- vagy 2-karboxi-prop-2-il-csoportot jelent, és a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (x), (xi), (xii) vagy (xiii) általános képletű csoport kapcsolódik —a képletekben R2 és R3 j elentése a fenti, R41 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R42 hidrogénatomot vagy brómatomot, míg R43 hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot vagy karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy fenil-(l4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent.
Az utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben R8 2-karboxiprop-2-il-csoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 előnyösen egyaránt hidroxilcsoportot jelent.
A találmány szerint előállítható cef-3-em-származékok közül példaként a következőket soroljuk fel; 55
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-4-oxo-kinolm-3-karboxamido-metil)-c ef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-l- 60 metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7 -dihidroxi-l-etil-5-nitro-kinolm-3-karboxamidometil) -cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-nnino)-acetamido]-3-(l,4-diliidro-6,7 65
-dihidroxi-l-etil-5-cÍano-4-oxo-kinoIin-3-karboxa mido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-Ímino)-acetamÍdo]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-l-etil-5-klőr-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-l-metoxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamido
-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dipivaloiloxi-l-etil-4-oxo-kmolin-3-karboxamido
-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-iniino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karbo$amido metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-l,4dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-l,4dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karboxami do-metil) -cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-iniino)-acetamido]-3-(6,7-dihidroxi-2/metil-amino/-kinoxalin-3-karboxamido-metil) cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-bróm-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-karboxamido-metxl)-cef-3-em
-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-klór-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em
-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-immo)-acetamido]-3-(2-/benzil-amino/-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-karboxamido-metil )-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(6,7-dihidroxi-2/metoxi-karbonil/-kinoxalin-3-karboxamido-me til)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(7,8-dihidroxi-2
-oxo-2H-benzopiran-3-karboxamido-metil)-cef-3
-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-karboxami do-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamido
-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)-c ef-3-em-4-karbonsav,
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetiI-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dÍhidro-6,7
-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-3HU 201949 Β metil)-c^-3-em-4-karbonsav, és
7-[2-(2-adino-tiazol'4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-n*ino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
-dihidroxi-l-n-butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamido
-metil)-cef-3-em-4-karbonsav.
A leírásiján és az igénypontokban a vegyűleteket a J. Am. Chem. Soc. 84,3400 (1962) közleményben ismertetett „cefem” nomenklatúra és gyűrűszámozási rendszer szerint neveztük meg.
Megjegyezzük, hogy ezek a cefem-vegyületek tautomer módosulatok formájában is létezhetnek, így például az (i)-(x) képleteket keto-formában írtuk fel, ezek a vegyületek azonban a megfelelő enolok formájában is képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomerjének előállítására kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például savaddíciós sók lehetnek; a sóképzéshez például sósavat, hidrogén-bromidot, citromsavat, maleinsavat, foszforsavat vagy kénsavat használhatunk fel. A sók bázisokkal képezett sók, így alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), alkáliföldfém-sók (például kalcium- és magnéziumsók), valamint szerves aminokkal (például trietil-aminnal, morfolinnal, N-metil-piperidinnel, N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal és Ν,Ν-dibenzil-etil-aminnal) képezett sók lehetnek.
A találmány szerint előállított cef-3-em-származékokat, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a klinikai gyakorlatban humán- vagy állatgyógyászati készítmények formájában használjuk fel emlősök (köztük emberek) kezelésére, elsősorban a mikroorganizmus-fertőzések gyógyítására.
A gyógyászati készítmények az adott megbetegedés kezelésére alkalmazott hagyományos gyógyszerformák, így például orálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan adagolható készítmények (például tabletták, kapszulák, szirupok, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, kúpok és steril injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával állítjuk elő.
A gyógyászati készítmények adott esetben a találmány szerint előállított cef-3-em-származékokon kívül más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, illetve más gyógyhatású anyagokkal együtt adagolhatók. Ezek a további gyógyhatású anyagok például a következők lehetnek: más, a klinikai gyakorlatban alkalmazott antibakteriális hatóanyagok (így más β-laktámok vagy amino-glükozidok), βlaktamáz-inhibitorok (így klavulánsav), vesetubulus-blokkoló anyagok (így probenicid) és metabolizáló enzim-inhibitorok (így peptidáz-inhibitorok, például Z-2-acil-amino-3-szubsztituált propenoátok).
A gyógyászati készítmények előnyösen intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható kompozíciók, például 1-5 tömeg% cef-^-em-vegyületet tartalmazó steril injektálható készítmények, vagy dózisegységek formájában kikészített, orálisan adagolható kompozíciók (például 100 mg-1 g cef-3-em-vegyületet tartalmazó tabletták vagy kapszulák) lehetnek.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban általában a cephalothin, cefaloxitin, cephradine, ceftazidime és más ismert, klinikailag alkalmazható cefem-vegyületek alkalmazásához hasonlóan használjuk fel emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésére. A szükséges napi dózist a felhasznált vegyület hatáserősségének megfelelően választjuk meg. Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolás esetén a betegeknek napi 0,05-30 g, előnyösen 0,1-10 g új cef-3-em-származékot adhatunk be napi 1-4, előnyösen napi 1-2 részletre elosztva. Ezt a dózist bólusz-injekció formájában is beadhatjuk, Az intravénás kezeléshez szükséges dózist meghatározott idő alatt, folytonos infúzió formájában is beadhatjuk. Az orális kezeléshez szükséges napi dózis a parenteráhs kezeléshez szükséges napi dózissal lényegében ekvivalens; így például a betegeknek orális úton előnyösen 0,5-10 g új cef-3-em-vegyületet adhatunk be napi 1-4 alkalommal.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyűleteket — a képletben R1 és R“ jelentése a fenti — vagy azok védett származékait (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben R2, R3 és Hét jelentése a fenti — vagy azok reakcióképes és/vagy védőcsoportot hordozó származékaival reagáltatjuk, majd szükséges esetben a nemkívánt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek reakcíóképes származékai például a megfelelő savanhidridek, reakcióképes észterek vagy savhalogenidek lehetnek. Reagensként különösen előnyösen használhatjuk az (V) általános képletű karbonsavak halogenidjeit. Ebben az esetben a (IV) általános képletű cef-3-em-származékokat a savhalogenidek és aminok reakciójának szokásos körülményei között, például szerves amin (így trietil-amin) jelenlétében reagáltatjuk és (V) általános képletű karbonsavak halogenidjeivel. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, inért oldószer, például dimetil-formamid és/vagy diklór-metán jelenlétében végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai aktivált észterek is lehetnek. így például ha az (V) általános képletű karbonsavakat diciklohexil-karbodiimiddel aktiváljuk, a hidroxilcsoport helyén -OC(NHC6Hn) =NCeHii csoportot tartalmazó származékokhoz jutunk. Ezeket az aktivált észtereket ismert módon állítjuk elő, és ismert körülmények között, promotor (például hidroxil-benzotriazol és trietil-amin) jelenlétében reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel. A reakciót előnyösen inért szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében, közepes hőmérsékleten (például 10-50 ’C-on) hajtjuk végre.
A kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű cef-3-em-vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel (például a 127.992. és 164.944. sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt eljárá-4HU 201949 Β sokkal) állíthatók elő.
Az (V) általános képletű karbonsavak ismertek vagy ismert módszerekkel (így a példákban közlendő eljárásváltozatokkal) alakíthatók ki. Az (V) általános képletű karbonsavak egy része új vegyület; ezek előállítását a példákban ismertetjük. Az (V) általános képletű karbonsavakból ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő reakcióképes származékokat, például savhalogenideket.
A találmány szerinti eljárás során szükség esetén a reakcióképes csoportokra védőcsoportokat vihetünk fel. Védőcsoportokként az adott reakcióképes csoportok átmeneti védelmére alkalmas bármilyen ismert csoportot alkalmazhatunk, és ezeket ismert módszerekkel vihetjük fel a védendő csoportra.
A védőcsoportokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A lehasítás módszerét úgy választjuk meg, hogy a molekula egyéb csoportjai a lehasítás során ne vagy csak minimális mértékben károsodjanak.
A következőkben példaként néhány jellemző védőcsoportot és azok lehasításának módszereit soroljuk fel. A felsorolásban a „rövidszénláncú” megjelölés előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat jelöl.
A karboLlcsoportokra védőcsoportként például észterképző alifás vagy aralifás alkohol vagy észterképző fenol, szilanol vagy sztannanol maradékát vihetjük fel (az alkoholok, fenolok, szilanolok vagy sztannanolok előnyösen legföljebb 20 szénatomot tartalmazhatnak).
A karboxilcsoportokra felvihető védócsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok (így izopropil- és terc-butil-csoport), halogénezett rövidszénláncú alkilcsoportok (így 2-jódetil- és 2,2,2-triklór-etil-csoport), rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-csoportok (így metoximetil-, etoxi-metil- és izobutoxi-metil-csoport), rövidszénláncú alifás acil-oxi-rövidszénláncú alkilcsoportok (így acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil- és pivaloil-oxi-metil-csoport), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszéúláncú alkilcsoportok (így l-/metoxi-karbonil-oxi/-etil- és 1/etoxi-karbonil-oxi/-etil-csoport), aril-rövidszénláncú alkil-csoportok (így ρ-metoxi-bcnzil-, o-nitro-benzil-, ρ-nitro-benzil-, benzhidril- és ftalidilcsoport), tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportok (így trimetil-szilil- és terc-butil-dimetil-szilil-csoport), tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-rövidszénláncú alkil-csoportok (így trimetil-szilil-etil-csoport) és 2-6 szénatomos alkenilcsoportok (így allilés vinil-etil-csoport).
A karboxil-csoportokra felvitt védőcsoportokat például savval, bárissal, fémmel vagy enzimes úton katalizált hidrolízissel távolítjuk el.
A hidroxilcsoportra felvihető védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: rövidszénláncú alkanoilcsoportok (így acetilcsoport), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (így terc-butoxi-karbonil-csoport), halogénezett rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (így 2-jódetoxi-karbonil és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csOport), aril-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (így benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxikarboml-, o-nitro-benzil-oxi-karbonil- és p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport), tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportok (így trimetil-szilil és terc-butil-dimetil-szilil-csoport) és aril-rövidszénláncú alkil-csoportok (így benzil-csoport). Két, egymással szomszédos szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport (például a katechin-váz hidroxilcsoportjai) együttes védelmére a hidroxilcsoportokat gyűrűs acetálcsoporttá, így metilén-dioxi-csoporttá is alakíthatjuk.
Az aminocsoportra felvihető védőcsoportok például a következők lehetnek: formilcsoport, aralkilcsoportok (így benzilcsoport és szubsztituált benzilcsoportok, például ρ-metoxi-benzil-, nitrobenzil- és 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, továbbá trifenil-metil-csoport), di-p-anizil-metil-csoport, furil-metil-csoport, acilcsoportok (így alkoxi-karbonil- és aralkoxi-karbonil-csoportok, például tercbutoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport), trialkil-szilil-csoportok (így trimetil-szilil- és tercbutil-dimetil-szilil-csoport), alkilidéncsoportok (így metilidéncsoport), benzilidén- és szubsztituált benzilidéncsoportok, továbbá ftálimidocsoport.
A találmány szerint előállított cef-3-em-származékok antibakteriális hatással rendelkeznek, és in vitro körülmények között a kórokozó baktériumokkal szembeni aktivitás laboratóriumi szűrővizsgálatára alkalmazott Gram-negativ és Grampozitív mikroorganizmusok széles választékával szemben fejtenek ki erős hatást. Az egyes hatóanyagok antibakteriális hatásspektrumát és hatáserősségét ismert módszerekkel határozhatjuk meg. Az új fec-3-em-származékok előnyös tulajdonsága, hogy β-laktamázok hatására nem érzékenyek, ami széles hatásspektrumukat is magyarázza. További előnyös tulajdonságuk, hogy in vitro körülmények között különösen erős aktivitást fejtenek ki Pseudomonas aeruginosa-törzsekkel és egyéb Gram-negatív aerob baktériumtörzsekkel szemben.
A vegyületek antibakteriális hatását in vivő körülmények között az egérre kifejtett védőhatásuk vizsgálatával értékelhetjük.
A találmány szerint előállítható cef-3-em-származékok egyes képviselőinek előnyös tulajdonsága, hogy hatástartamuk hosszú (a vegyületek hatástartamát a kísérleti állatok szervezetében mért biológiai felezési idő vizsgálatával értékelhetjük).
A találmány szerint előállítható új cef-3-emszármazékok — az ismert cef-3-em-származékokhoz hasonlóan — melegvérűekkel szemben viszonylag kevéssé toxikusak. A találmány szerint előállított cef-3-em-vegyületek egyes képviselőit egereknek a védőhatás előidézéséhez szükségesnél nagyobb dózist adtuk be; az állatokon a hatóanyag beadásának tulajdonítható toxikus tüneteket vagy nemkívánt mellékhatásokat nem észleltünk.
Az I. táblázaban a hatóanyagok in vitro körülmények között kifejtett antibakteriális hatására jellemző adatokat (minimális gátló koncentráció /MGK/) közlünk. A vizsgálatokat Isoscnsitcst típusú agaron végeztük, és a minimális gátló koncentrációt 104 telepképző egység/folt méretű inokulum agar-hígításával határoztuk meg.
Az I. táblázatban a vizsgált mikroorganizmusokat betűjelzésekkel jelöltük; az egyes betűjelzések jelentése a következő:
(A) Pseudomonas aeruginosa PU21 (A8101028)
-5HU 201949 Β (B) Enterobacter cloacae P99 (A8401054) (C) Serratia marcescens (A8421003) (D) Morganella morganii (A8433001) (E) Klebsiella aerogenes (A8391027) (F) Escherichia coli DCO (A8341098) (G) Staphylococcus aureus 147N (A8601052) (H) Salmonella dublin (A8369001) (I) Streptococcus pyogenes (A681018)
I. táblázat
Hatóanyag (a példa sorszáma) (A) (B) Minimális gátló koncentráció pg/ml (H) (I)
(C) (D) (E) (F) (G)
1. 0,03 0,03 0,008 0,015 0,008 0,008 16 0,008 0,125
2. 0,06 0,03 0,008 0,06 0,008 0,008 1 0,008 -
5. 0,008 0,03 0,008 0,03 0,008 0,008 16 0,008 0,25
6. 0,015 0,03 0,008 0,015 0,008 0,008 16 0,008 0,25
7. 0,03 0,015 0,008 0,015 0,008 0,008 2 0,008 0,03
11. 0,03 0,06 0,015 0,06 0,008 0,008 16 0,008 0,25
14. 0,015 0,015 0,008 0,008 0,008 0,008 32 0,008 1
17. 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 4 0,008 0,06
28. 0,015 0,03 0,008 0,015 0,008 0,008 16 0,008 0,25
30. 0,008 0,03 0,008 0,03 0,008 0,008 32 0,008 0,5
33. 0,015 0,06 0,015 0,25 0,008 0,008 64 0,008 -
37. 0,03 0,06 0,008 0,015 0,008 0,008 16 0,008 0,25
39. 0,008 0,03 0,008 0,03 0,008 0,008 16 0,008 0,06
42. 0,015 0,125 0,015 0,015 0,008 0,008 8 0,015 0,125
47. 0,03 0,25 0,06 0,5 0,03 0,008 16 0,125 0,125
53. 0,015 0,03 0,008 0,015 0,008 0,008 1 0,008 0,03
59. 0,008 0,03 0,008 0,008 0,008 0,008 16 0,008 0,5
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR spektrumok esetén a kémiai eltolódásokat δ értékekben adtuk meg.
1. példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-l -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-letil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolm-3-karboxamidometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása (i) 3,9 g l,4-dihidro-l-etil-6,7-metilén-dioxi-4oxo-kinolin-3-karbonsav és 15 ml bór-tribromid elegyét 15 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és lassú ütemben 100 ml 0 °C-os vízhez adjuk. Az elegyet tömény vizes kálium-hidroxid oldattal pH = 11-re lúgositjuk, majd szűrjük, és a szürletet pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
3,13 g l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,42 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,23 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,82 (1H, s) ppm.
(ii) 1,0 g, az előző lépés szerint kapott karbonsav 15 ml acetonitrillel készített oldatához 1,2 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. Az oldatot 0 “C-ra hűtjük, 1,3 ml fenacil-kloridot adunk hozzá, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 40 ml 40 g/1 koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot szűrjük, a szürletet betöményítjük, és a koncentrátumhoz metanolt adunk. Csapadék formájában 0,414 g 6,7-difenilacetoxi-l,4-dihidro-l-etil-4oxo-kinolin-3-karbonsav válik ki.
NMR spektrum vonalai (CDCI3): 1,54 (3H, t),
3,56 és 3,68 (4H, 2s), 4,27 (2H, q), 7,35 (10H, s), 7,52 és 8,28 (2H, ss), 8,73 (1H, s) ppm.
(iii) 0,286 g, az előző lépésben kapott termék
10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,1 mólekvivalens tionil-kloridot adunk, és az elegyet 90 percig keverjük. 6,7-di-(fenil-acetoxi)l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-klor időt kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nél40 kül használjuk fel a következő lépésben.
(iv) 0,446 g 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-l-metil-etoxi-immo)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához -20 °C-on 3 mólekvi45 valens trietil-amint, majd a (iii) lépés szerint kapott savklorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az oldószereket lepároljuk. A cím szerinti vegyület 6,7-di-(fenil-acetoxi)-szárma50 zékát kapjuk. Ezt a vegyületet vizes metanolban oldjuk, az oldatot vizes ammónium-hidroxid oldattal pH = 8,5 értékre lúgositjuk, és 60 percig állni hagyjuk. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 6,5 értékre savanyítjuk, és a kapott nyers ter55 méket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 30:69:1 és 45:54:1 között monoton változó térfogatarányú metanol:víz:ecetsav elegyeket használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,110 g (XIV) képletű vegyületet kapunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CDaCOOD/CF3COOD): 1,4 (3H, t), 1,54 (6H, s), 3,6 (2H, s), 4,24 (2H, q), 4,4 (2H, m), 5,2 (1H, d), 5,82 (1H,
d), 7,06 (1H, s), 7,12,7,65 és 8,69 (3H, 3s) ppm.
-6HU 201949 Β
2-63. példa
A következő általános eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületeket:
A megfelelő 3-(amino-metil)-cef-3-em-4-kar- 5 bonsav dimetil-formamiddal készített oldatához + 10 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten (rendszerint -20 °C-on) körülbelül 2+3 mólekvivalens trietil-amint adunk, majd hozzáadjuk a megfelelő heterociklusos karbonsav-klorid diklór-metános 10 oldatát (illetve — ahol a II. táblázatban így jelöltük — a karbonsav reakcióképes észterének dimetilformamidos oldatát). A reakcióhoz legalább 1 mólekvivalens reakcióképes karbonsav-származékot használunk. Amikor a reakció teljessé válik (jellem- 15 zően 1-5 óra elteltével; a reakció lezajlását például vékonyrétegkromatográfíás vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük), az oldószert lepároljuk. A kapott nyers terméket a következőképpen tisztíthatjuk:
(i) HP20SS gyantán oszlopkromatográfiás úton; eluálószerként metanol:víz:ecetsav (1%) elegyeket használunk és grádiens-eluciót végzünk; és/vagy (ii) preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás úton reverz fázisú Cis szilikagél felhasználásával; eluálószerként acetonitril:víz: trifluor-ecetsav (0,1%) elegyet vagy metanohammónium-karbonát puffer elegyet használunk.
Egyes esetekben a hidroxilcsoportokat védett formában tartalmazó heterociklusos karbonsavszármazékokat használunk fel; ekkor a megfelelő, védett hidroxilcsoportokat tartalmazó cefem-származékokhoz jutunk. A védőcsoportokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. AII. táblázatban feltüntetett megjegyzések ilyen műveletekre utalnak.
II. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
A példa R sorszáma R1 Q Megjegy- zések
2. Et H l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolm-3-il- 1.
3. CMe2COOH Et l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kmolin-3-il- 1.
4. 1-karboxi- -ciklopent-l-il- H l,4-dihidro-l-etil-6,7-dÍhidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 2.
5. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 2
6. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-(n-butil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 2
7. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-aUil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-
8. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-(2-amino-etil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kmolin-3-il- 3
9. CH2CONHMe H l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 4
10. CME2COOH H l,4-dihidro-l-(etoxi-karbonil-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo- -kinolin-3-il-
11. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-5-nitroó,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-
12. Et H l,4-dihidro-l-etil-5-nitro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-
13. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-(karbamoil-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo- -kinolin-3-Ú- 4.,5.
14. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-5-ciano-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 6
15. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-5-acetamido-6,7-dihidroxi-4-oxo- -kinolin-3-il- 6.
16. CMe2COOH H l,4-dihidro-4-oxo-5,8-dimeí.il-ó,7-dihidroxi-kinolin-3-il-
17. CMe2COOH H l,4-dihidro-4-oxo-l-metoxi-6,7-dihidroxi-kinolin-3-il- 1.
18. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-metoxi-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 1.
19. Et H l,4-dihidro-l-(karboxi-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 7.
-7HU 201949 Β
14
II. táblázat folytatása (VI) általános képletű vegyületek
A példa R sorszáma R1 Q Megjegy- zések
20. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-7,8-dihidroxi-4-oxo-kinoIin-3-il- 5.
21. CMe2COOH H l,4-dihidro-4-oxo-6,7-dihidroxi-kinolin-3-iI- 8.
22. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-4-tio-6-(metoxi-karbonil)-7-dihidroxi -kinolin-3-il-
23. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxo-kinolm-3-il- 8.,9.
24. CMe2COOH H l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-l-oxo-izokinolin-4-il- 8.
25. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-2-metil-izokinolin-4-il- 8.
26. Et H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxo-izokmolin-3-il- 8.
27. CMe2COOH H 1,4- dihidro- l-etil-6,7-di-(terc-butoxi-karbonil)-4 -oxo-kinolin-3-il-
28. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il- 1.
29. Et H l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinoIin-3-il- 1.
30. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinazoIin-2-il- 8.
31. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxo-kmazolin-4-il- 8.
32. Et H l,4-dihidro-3-oxo-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-il- 8.
33. CMe2COOH H l,4-dihidro-3-oxo-6,7-dihidroxi-kinoxa!in-2-il- 8.
34. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxo-kinolin-3-il- 1.
35. CMe2COOH H 6,7-dihidroxi-kinazolin-4-il- 8.
36. CMe2COOH H 6,7-dihidroxi-kinolin-2-il- 8.
37. CMe2COOH H 4-klór-6,7-dihidroxi-kinolin-2-il- 8.
38. CMe2COOH H 4-(dimetil-amino)-6,7-dihidroxi-kinolm-2-iI- 8.
39. CMe2COOH H 6,7-dihidroxi-kinoxalin-2-il- 8.
40. CMe2COOH H 2-amino-6,7-dihidroxi-kinoxalm-3-il- 8.
41. CMe2COOH H 2-(benzil-amino)-6,7-dihidroxi-kmoxalin-3-il- 8.
42. CMe2COOH H 2-(metil-amino)-6,7-dihidroxi-kinoxalm-3-il- 8.
<3, CMe2COOH H 2-klór (2-bróm)-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-il- 8.
44. CMe2COOH H 2-karboxi-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-il- 8.
45. CMe2COOH H 2-(karboxi-metil) - 6,7-di- (metoxi-karbonil) -kinoxalin-3-iI- 10.
4Ó. CMe2COOH H 3-(metil-karbonil)-5,6-dihidroxi-indol-2-il- 8.
-8HU 201949 Β
II. táblázat folytatása (VI) általános képletű vegyületek ló
A példa R sorszáma R1 Q Megjegy- zések
47. CMe2COOH H 5,6-dihidroxi-indol-2-il- 11.
48. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kromén-3-il- 12.
49. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxo-izokromén-4-il- 8.
50. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxo-izokromén-3-il- 8.
51. CMe2COOH H l,4-dihidro-7,8-di-(metoxi-karbonil)-2-oxo- -kromén-3-il- 13, 14.
52. CMe2COOH H l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-2-oxo-kromén-3-il- 13, 14.
53. CMe2COOH H l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-2-oxo-kromén'3-il- 13.
54. CMe2COOH H l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxo-kromén-3-il- 13, 15.
55. CMe2COOH H l,4-dihidro-2-oxo-6-bróm-7,8-dihidroxi-kromén- -3-il- 13.
56. Et H l,4-dihidro-2-oxo-6-bróm-7,8-dihidroxi-kromén-3-il- 13.
57. CMe2COOH H l,4-dihidro-2-oxo-4-metil-7,8-dihidroxi-kromén- -3-il- 13, 15.
58. CMe2COOH H l,4-dihidro-2-oxo-4-metil-6-bróm-7,8-dihidroxi- -kromén-3-il- 13, 15.
59. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-5-klór-6,7-dihidroxi- -kinolin-3-il- 16.
60. Et H l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-5-klór-6,7-dihidroxi-kinolin-3-il- 16.
61. CMe2COOH H 4-klór-6,7-dihidroxi-kinoIin-3-il- 11, 17.
62. CMe2COOH H l,4-dihidro-4-oxo-5-(metoxi-karbonil)-6-hidroxi- -kinolin-2-il- 11, 17.
63. CMe2COOH H l,4-dihidro-l-oxo-2-metil-6,7-dihidroxi-izokinolin- -3-il- 8.
Megjegyzések a II táblázathoz: 5G
1. A kapcsolási reakciót a hidroxilcsoportokat acetoxi-csoportok formájában védve tartalmazó karbonil-kloriddal végezzük. A kapott védett cefem-vegyületet a védőcsoport lehasítása céljából vizes metanolban oldjuk, az oldatot ammónium- 55 hidroxiddal pH = 6,5 értékre savanyítjuk. A megfelelő dihidroxi-cefem-vegyületet kapjuk.
2. A reakcióelegyhez az oldószer lepárlása előtt
N vizes sósavoldatot adunk. A terméket hidroklorid-só formájában kapjuk. 60
3. A reakcióban az l-(amino-etil)-6,7-dihidroxi4-oxo-kinolin-3-il-karbonil-klorid terc-butoxi-karbonil-származékából indulunk ki. A kapott cefemvegyület HP20SS gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk, majd a védőcsoportok lehasítása cél- 65 jából 30 percig keverés közben trifluor-ecetsawal reagáltatjuk, és a reakcióelegyet bepároljuk.
4. A reakcióelegyhez az oldószer lepárlása előtt trifluor-ecetsavat adunk.
5. A reakciót szililezett 3-(amino-metil)-cef-3em-4-karbonsav-származékból kiindulva végezzük.
6. A terméket kromatografálással tisztítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatografálással tovább tisztítjuk. Eluálószerként ammónium-karbonát pufferoldatot és metanolt használunk.
7. A reakcióban az l-(karboxi-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-karbonil-klorid terc-butoxikarbonil-származékából indulunk ki. A kapott védett cefem-vegyületetHP20SS gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk, majd a védőcsoportot trifluor-ecetsawal lehasítjuk (a védőcsoport leha9
-9HU 201949 Β sítása során az elegyet legföljebb 2 órán át keverjük, ezután bepároljuk).
8. A heterociklusos karbonsav reakcióképes észterét használjuk fel (az észter előállítása során a heterociklusos karbonsavat dimetil-formamidban diciklohexil-karbodiimiddel és hidroxi-benzotriazollal reagáltatjuk). A 3-(amino-metil)-cefem-vegyületet trietil-amin jelenlétében, körülbelül 15-50 °C-on kapcsoljuk az aktivált észterrel; a reakció körülbelül 2-3 órát igényel.
9. A terméket HP20SS gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként ammónium-puffert és metanolt használunk.
10. A reakciót trietil-amint tartalmazó vizes acetonitrilben végezzük. Ezután az elegyet pH= 7 értékre semlegesítjük, majd körülbelül 1 óra elteltével pH = 4 értékre savanyítjuk, és a kapott elegyet tisztítjuk.
11. Reagensként a karbonsav N-hidroxi-szukcinimiddel képezett aktivált észterét használjuk. A reakciót dimetil-szulfoxidban, trietil-amin jelenlétében végezzük.
12. A reakciót tetrahidrofurán és metanol elegyében végezzük 6,7-di-acetoxi-izokumarinból kiindulva. A védőcsoportot pH = 8,5 értéken vizes ammóniával hasítjuk le.
13. A savkloridot di-acetoxi-származéka formájában használjuk fel, és a reakciót dimetil-formamid és diklór-metán elegyében, 3 mólekvivalens N-metil-morfolin jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd bepároljuk, vízzel hígítjuk és pH-ját 3,5 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, majd az acetoxi-csoportokat pH = 8,5 érté18 ken lehasítjuk.
14. Az 51. és 52. példában a reakciót 1:1 térfogatarányú acetonitrihvíz elegyben, 2 mólekvivalens N-metil-morfolin jelenlétében végezzük. A reak5 cióelegy pH-ját N-metil-mofolin utánadagolásával a teljes reakció során 6,0 és 6,7 közötti értéken tartjuk.
15. A reakcióban a 3-(amino-metil)-7-[2-(amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-/terc-butoxi-karbonil/-l10 metil-etoxi-iimno)-acetamido]-cef-3-em-4-karbo nsavból indulunk ki. A védett terméket a terc-butoxi-csoport lehasítása céljából 90%-os vizes trifluorecetsav oldatban 1 órán át 0 °C-on keverjük. Az acetoxicsoportokat ezt követően hasítjuk le.
16. A reakcióelegyhez az oldószer lepárlása előtt
N vizes sósavoldatot adunk. A terméket hidroklorid-só formájában kapjuk.
17. A reakció lezajlása után a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrlethez ecetsavat adunk, az oldatot betöményítjük, majd vizes nátrium-acetát oldathoz adjuk. Az így kapott oldatot tisztítás céljából HP20SS gyantán kromatografáljuk, eluálószerként acetonitrihvíz elegyeket használunk.
A II. táblázatban felsorolt vegyületek NMR spektrumainak adatait a III. táblázatban foglaljuk össze. Az NMR spektrumokat 90, 200 vagy 250 MHz frekvencián, a következő összetételű oldószerekben vettük fel:
(A) oldószer: DMSO-dő/CD3 COOD/CF3CO30 OD (B) oldószer: DMSO-CWCD3COOD (C) oldószer: DMSO-dö (D) oldószer: DMSO-d6/CF3COOD
II. táblázat
A példa sorszáma NMR spektrum vonalai (ppm)
2. 1,25 és 1,37 (2t, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,0-4,75 (m, 6H), 5,15 (d, IH), 5,75 (d, IH), 7,0 (s, IH), 7,1 (s, IH), 7,63 (s, IH), 8,67 (s, IH) (/A/ oldószerben)
3. 1,04 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,56 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,2-4,7 (m, 4H), 5,16 (d, IH), 5,82 (d, IH), 7,06 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,7 (s, IH), 8,52 (s, IH) (/A/ oldószerben)
4. 1,4 (t, 3H), 1,6-2,4 (m, 8H), 3,5-3,75 (2d, 2H), 3,95-4,4 (m, 4H), 5,2 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,12,7,65 és 8,68 (3s, 3H) (/A/ oldószerben)
5. 1,55 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,05 és 4,3 (2d, 2H), 5,15 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,0,7,2 és 8,6 (3s, 3H) (/A/ oldószerben)
6. 0,95 (t, 3H), 1,15-1,20 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,95-4,6 (m, 4H), 5,15 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,1 (s, 2H), 7,63 (s, IH), 8,65 (s, IH), (/A/ oldószerben)
7. 1,53 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,08 és 4,48 (2d, 2H), 5,14 (d, IH), 5,82 (d, IH), 4,96 (s, 2H), 5,24 (d, 2H), 6,0 (m, IH), 7,05 (s, 2H), 7,64 (s, IH), 8,66 (s, IH) (/A/oldószerben)
8. 1,55 (s, 6H), 3,3 (s, 2H), 3,5-3,75 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,35-4,70 (m, 2H), 5,15 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,17,7,68 és 8,66 (3s, 3H), (/C/ oldószerben)
9. 1,4 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,5-3,75 (2d, 2H), 4,0-4,55 (2m, 4H), 4,65 (s, 2H), 5,2 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,12 (s, IH), 7,12, 7,65, 8,7 (3s, 3H)(/A/ oldószerben)
-10HU 201949 Β
II. táblázat folytatása
A példa sorszáma NMR spektrum vonalai (ppm)
10. 1,19 (t, 3H), 1,52 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,05 és 4,5 (2d, 2H), 5,16 (d, IH), 5,84 (d, IH), 5,19 (s, 2H), 7,05 (s, IH), 6,82,7,64 és 8,69 (3S, 3H) (/A/ oldószerben)
11. 1,2-1,5 (m, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,5-3,75 (m, 2H), 3,9-4,6 (m, 4H), 5,1 (d, IH), 5,8 (d, ÍH), 7,0 (s, IH), 7,25 (s, IH), 8,7 (s, IH) (/A/ oldószerben)
12. 1,16 (m, 6H), 3,5 (d, IH), 3,75 (d, IH), 3,9-4,65 (m, 6H), 5,15 (d, IH), 5,8 (d, IH), 6,99 (s, IH), 7,27 (s, IH), 8,74 (s, IH) (/A/ oldószerben)
13. 1,53 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,1 és 4,5 (2d, 2H), 5,0 (s, IH), 5,2 (d, III), 5,85 (d, ÍH), 7,05 (s, IH), 6,87,7,63 és 8,63 (3s, 3H) (/A/ oldószerben)
14. 1,25-1,6 (m, 9H), 3,4-3,8 (m, 3H), 3,85-4,7 (m, 4H), 5,2 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,35 (s, IH), 8,7 (s, IH) (/A/ oldószerben)
15. 1,25-1,6 (m, 9H), 2,25 (s, 3H), 3,4-3,85 (m, 2H), 4-4,7 (m, 4H), 5,15 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,0 (s, IH), 8,7 (s, IH) (/A/ oldószerben)
16. 1,1-1,4 (m, 3H), 1,5 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4-4,7 (m, 4H), 5,2 5,85 (d, HÍ), 7,05 (s, IH), 8,6 (s, IH), (/A/ oldószerben)
17. 1,53 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,12 és 4,52 (2d, 2H), 5,14 (d, IH), 5,82 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,08 (s, IH), 7,53 (s, IH), 8,68 (s, IH) (/A/ oldószerben)
18. 1,44 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,5 (d, IH, J = 17,5Hz), 3,67 (d, IH, J = 17,5Hz), 4,03 (d, IH, J = 14,5Hz), 4,12 (s, 3H), 4,43 (d, IH, J = 14,5Hz), 5,13 (d, IH, J = 5Hz), 5,85 (d, Hl, J=5Hz), 6,78 (s, IH), 7,08 (s, IH), 7,58 (s, IH), 8,82 (s, IH) (/B/ oldószerben)
19. 1,25 (t, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8-4,6 (m, 4H), 5-5,25 (m, 3H), 5,75 (d, IH), 6,8 (s, IH), 7,0 (s, IH), 8,7 (s, IH) (/B/ oldószerben)
20. 1,4 (t, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,58 (d, IH), 3,74 (d, ÍH), 4,08 (d, IH), 4,5 (d, IH), 4,74 (q, 2H), 5,19 (d, IH), 5,82 (d, IH), 6,9 (s, IH), 7,11 (d, IH), 7,8 (d, IH), 8,62 (s, IH) (JD/ oldószerben)
21. 1,55 (s, 6H), 3,3-3,8 (m, 2H), 4,1-4,8 (m, 2H), 5,1 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,0 (s, Hl), 7,7 (s, IH) (/A/ oldószerben)
22. 1,44 (t, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,56 (d, IH), 3,73 (d, Hl), 4,14 (dd, IH), 4,52 (m, 3H), 5,18 (d, IH), 5,85 (dd, IH), 7,03 (s, IH), 7,34 (s, IH), 8,17 (s, IH), 9,00 (s, IH), 9,70 (d, IH) (/D/ oldószerben)
23. 1,55 (m, 6H), 3,45 (d, IH), 3,73 (d, IH), 4,2 (d, IH), 4,56 (d, IH), 5,18 (d, IH), 5,84 (d, IH), 7,03 (s, IH), 7,06 (s, IH), 7,20 (s, IH), 7,57 (s, IH) (/A/ oldószerben)
24. 1,53 (m, 6H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,13 (d, Hl), 4,52 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,8 (d, IH), 6,56 (, IH), 7,06 (s, HÍ), 7,21 (d, IH), 8,78 (s, IH) (/A/ oldószerben)
25. 1,54 (m, 6H), 3,48 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H), 4,15 (d, IH), 5,16 (d, IH), 4,52 (d, IH), 5,84 (d, IH), 7,08 (s, IH), 7,55-7,70 (s, 3H) (/A/ oldószerben)
26. 1,27 (t, 3H), 3,25-3,85 (m, 2H), 3,95-4,7 (m, 4H), 5,15 (d, IH), 5,76 (d, IH), 7,03 (in, 2H), 7,23 (s, IH), 7,58 (s, HÍ) (/A/ oldószerben)
27. 1,25-1,65 (m, 27H), 3,4-3,9 (m, 2H), 3,95-4,6 (m, 4H), 5,16 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,73 (s, IH), 8,08 (s, IH), 8,84 (s, IH) (/A/oldószerben)
28. 1,5 (m, 9H), 3,65 (s, 2H), 4-4,8 (m, 4H), 5,14 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,07 (s, IH), 7,22 (s, IH), 7,56 (s, IH) (JAJ oldószerben)
-11HU 201949 Β
II. táblázat folytatása
A példa sorszáma NMR spektrum vonalai (ppm)
29. 1,0-1,7 (m, 6H), 3,65 (s, 2H), 4,0-4,8 (m, 6H), 5,17 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) (/A/ oldószerben)
30. 1,55 (2s, 6H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4-4,7 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) (/A/ oldószerben)
31. 1,55 (s, 6H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4-4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) (/D/ oldószerben)
32. 1,1-1,5 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4-4,7 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,9-7,4 (m, 2H), (/AJ oldószerben)
33. 1,54 (s, 6H), 3,6 (széles 2H), 4,2 és 4,5 (AB, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7-7,5 (m, 2H) (/A/ oldószerben)
34. 1,44 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 3,58 (dd, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) (JE/ oldószerben)
35. 1,55 (2s, 6H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,2 (s, 1H) (/D/ oldószerben)
36. 1,5 (s, 6H), 3,3-3,8 (, 2H), 4,1-^,8 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (d, 1H) (/AJ oldószerben)
37. 1,52 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) (/A/ oldószerben)
38. 1,55 (s, 6H), 3,37 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,61 (s, 1H) (/AJ oldószerben)
39. 1,54 (s, 6H), 3,6 (széles, 2H), 4,2 és 4,6 (AB, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 9,15 (s, 1H) (/A/ oldószer)
40. 1,54 (s, 6H), 3,4-3,8 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) (/AJ oldószerben)
41. 1,54 (s, 6H), 3,4-3,7 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,8 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3-7,5 (széles, 5H) (/AJ oldószerben)
42. 1,54 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,4-3,7 (széles, 2H), 3,9-4,8 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) (JAJ oldószerben)
43. 1,54 (m, 6H), 3,4-3,9 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (s, 1H) (/AJ oldószerben)
44. 1,55 (s, 6H), 3,3-3,9 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,34 (s, 2H) (/A/ oldószerben)
45. 1,54 (s, 6H), 2,34 (s, 6H), 3,35-3,85 (m, 2H), 4,2 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 8,1 (s, 2H) (/A/ oldószerben)
46. 1,28 (t, 3H), 1,56 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,4-4 (m, 2H), 3,8-4,3 (m, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) (/A/ oldószerben)
47. 1,50 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 4,17 és 4,22 (dd, 1H), 4,40 és 4,47 (dd, 1 5,17 (d, 1H), 5,80 és 5,83 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 9,68 (d, 1H) (/D/ oldószerben)
-12HU 201949 Β
24
II. táblázat folytatása
A példa sorszáma NMR spektrum vonalai (ppm)
48. 1,54 (s, 6H), 3,77 (m, 2H), 4,26 (d, IH), 4,51 (d, IH), 5,19 (d, IH), 5,90 (d, IH), 6,59 (s, IH), 7,04 (s, IH), 7,22 (s, IH), 8,46 (s, IH) (/A/ oldószerben)
49. 1,54 (m, 6H), 3,3-3,89 (m, 2H), 4,13 (d, IH), 4,54 (d, IH), 5,18 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,07 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,51 (s, IH), 7,72 (s, IH) (/A/ oldószerben)
50. 1,4-1,65 (m, 6H), 3,43 (d, IH), 3,7 (d, IH), 4,08 (d, IH), 4,5 (d, IH), 5,13 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,06 (s, 2H), 7,31 (s, IH), 7,52 (s, IH) (/A/ oldószerben)
51. 1,49 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 4,02 (dd, IH), 4,48 (dd, IH), 5,12 (d, IH), 5,82 (dd, IH), 7,02 (s, IH), 7,39 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,84 (s, IH), 8,95 (t, IH), 9,65 (d, IH) (/D/ oldószerben)
52. 1,48 (s, IH), 1,52 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 4,0 (dd, IH), 4,46 (dd, IH), 5,13 (d, IH), 5,82 (dd, IH), 6,86 (d, IH), 7,01 (s, IH), 7,20 (d, IH), 8,69 (s, IH), 9,03 (t, IH), 9,66 (d, IH) (/D/ oldószerben)
53. 1,35 (t, 3H), 3,62 (dd, 2H), 4,02 (dd, IH), 4,20 (q, 2H), 4,48 (dd, IH), 5,13 (d, IH), 5,77 (dd, IH), 6,89 (d, IH), 6,95 (s, IH), 7,25 (d, IH), 8,70 (s, IH), 9,04 (t, IH), 9,80 (d, IH) (/D/ oldószerben)
54. 1,40 (széles s, 6H), 3,60 (dd, 2H), 3,98 (d, IH), 4,47 (d, IH), 5,12 (d, IH), 5,84 (d, IH), 6,72 (s, IH), 6,84 (s, IH), 7,20 (s, IH), 8,72 (s, IH), 9,08 (széles s, IH) (/B/ oldószerben)
55. 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 4,02 (dd, IH), 4,18 (dd, IH), 5,13 (d, IH), 5,83 (dd, IH), 7,01 (s, IH), 7,62 (s, IH), 8,70 (s, IH), 9,02 (t, IH), 9,77 (d, IH) (/D/ oldószerben)
56. 1,22 (t, 3H), 3,62 (dd, 2H), 4,02 (dd, IH), 4,20 (q, 2H), 4,48 (dd, IH), 5,13 (d, IH), 5,78 (dd, IH), 6,98 (s, IH), 7,65 (s, IH), 8,72 (s, IH), 9,02 (t, IH), 9,68 (d, IH) (/D/ oldószerben)
57. 1,51 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,62 (dd, 2H), 4,13 (dd, IH), 4,42 (dd, IH), 5,17 (d, IH), 5,83 (dd, IH), 6,82 (d, IH), 7,04 (s, IH), 7,12 (d, IH), 8,65 (t, IH), 9,66 (d, IH) (/D/ oldószerben)
58. 1,48 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,60 (dd, 2H), 4,12 (dd, IH), 4,42 (dd, IH), 5,16 (d, IH), 5,83 (dd, IH), 7,03 (s, IH), 7,43 (s, IH), 8,70 (t, IH), 9,68 (d, IH) (/D/ oldószerben)
59. 1,34 (t, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,03 (dd, IH), 4,26 (q, 2H), 4,42 (dd, IH), 5,16 (d, IH), 5,84 (dd, IH), 7,03 (s, 1H9,7,07 (s, IH), 8,66 (s, IH), 9,67 (d, IH) (/D/ oldószerben)
60. 1,26 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,04 (dd, IH), 4,21 (q, 2H), 4,31 (q, 2H), 4,46 (dd, IH), 5,17 (d, IH), 5,8 (dd, IH), 6,97 (s, IH), 7,08 (s, IH), 8,66 (s, IH), 9,81 (d, IH) (/D/ oldószerben)
61. 1,51 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 3,66 (q, 2H), 4,17 (dd, IH), 4,58 (dd, IH), 5,19 (d, IH), 5,86 (dd, IH), 7,05 (s, IH), 7,52 (s, IH), 7,62 (s, IH), 9,04 (s, IH), 9,68 (d, IH) (/D/ oldószerben)
62. 1,50 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 4,16 (dd, IH), 4,63 (dd, IH), 5,17 (d, IH), 5,84 (dd, IH), 6,83 (s, IH), 7,02 (s, IH), 7,40 (d, IH), 7,42 (d, IH), 9,67 (d, IH) (/D/ oldószerben)
63. 1,54 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,3 és 3,9 (m, 2H), 4,1 (d, IH), 4,54 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,8 (d, IH), 6,62 (s, IH), 6,94 (s, IH), 7,08 (s, IH), 7,57 (s, IH) (/A/ oldószerben)
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
Cef-3-em-származékok előállítása:
A kiindulási anyagokként felhasználható cef-3em-származékokat a 127.992. és 164.944. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett általános módszerekkel állíthatjuk elő. A példákban kiindulási anyagokként felhasznált cef-313
-13HU 201949 Β em-származékok közül a következő vegyületeket ismerteti a 164.944. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés:
3-(ammo-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2((Z)-l-etoxi-imino)-acetainido]-cef-3-em-4-karb onsav,
3-(etil-amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)
-2-((Z)-l-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-ka rbonsav.
Heterociklusos karbonil-klorídok vagy aktivált észterek előállítása:
A 3-(amino-metil)-cef-3-em-vegyületekkeI reagáltatandó karbonil-kloridokat ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból. így például a megfelelő karbonsavakat vízmentes diklór-metánban oldjuk, az oldathoz legalább 1 mólekvivalens tionil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Egyes esetekben (például a 4-14., 16., 17. és 59. példában felhasznált reagens előállításakor) a heterociklusos karbonsavat trimetil-szilil-klorid és trietil-amin jelenlétében oldjuk diklór-metánban.
A 15. példában felhasznált reagens előállítása során 306 mg heterociklusos vegyület, 1,26 ml hexametil-diszilazán, 20 mg szacharin és 10 ml kloroform elegyét 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott terméket a fentiekben közöltek szerint savkloriddá alakítjuk.
A 45. és 51-58. példában felhasznált reagensek előállítása során a heterociklusos karbonsavat diklór-metánban 20-40 °C-on legfőljebb 2 órán át foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot toluollal eldörzsöljük. A savkloridokat szilárd anyagok formájában kapjuk.
A 3-(amino-metil)-cef-3-em-vegyületekkel reagáltatandó aktivált észtereket ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból, eljárhatunk például úgy, hogy a karbonsavat dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 1 mólekvivalens trietil-amint, o-hidroxi-benzotriazolt és diciklohexilkarbodiimidet adunk, az elegyet körübelül 90 percig keverjük, majd a karbamidot szűréssel eltávolítjuk.
A karbonil-kloridokat és aktivált észtereket további tisztítás nélkül reagáltatjuk a megfelelő 3(amino-metil)-cef-3-em-vegyületekkel.
Heterociklusos karbonsavak előállítása:
Az 1-63. példában felhasznált karbonil-kloridok vagy aktivált észterek előállításához szükséges heterociklusos karbonsavak ismert vegyületek, vagy a következő módszerekkel állíthatók elő:
Az 1-4. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-l-elil-6,7-di-(fenil-acetoxi)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-metilén-dioxi-vegyületet 15 órán át oldószer távollétében bór-tribromiddal reagáltatjuk, és az (gy kapott katcchin-származékot acetonitrilben, diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenilacetil-kloriddal acilezzük.
NMR spektrum vonalai (CDCb): 1,54 (t, 3H),
3,56 és 3,6? (2s, 4H), 4,27 (q, 2H), 7,35 (s, 10H), 7,52 és 8,28 (2s, 2H), 8,73 (s, IH) ppm.
Az 5. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-inetil-4· oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 312 mg 6,7-metilén-dioxi-vegyületet 5 ml diklór-metánnal készített szuszpenziőban szobahőmérsékleten 4 órán át 2,5 ml bór-tribromiddal kezelünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, majd a terméket kromatografálással elkülönítjük. Eluálószerként 0,2 tömeg%-os vizes ammóniát használunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-D6/CF3COOD): 3,98 (s, 3H), 7,18,7,63 és 8,80 (3s, 3H) ppm.
A 6. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 1,32 g 1,4dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 60 ml diklór-metánban oldva 2 órán át 7 ml bisz(szilil)-acetamiddal reagáltatunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 30 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 0,315 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 30 percig melegítjük. A reakcióelegyhez 0,725 ml n-butil-jodidot adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot kromatografálással tisztítjuk.
A 7. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-allil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 1,56 g 1,4-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav -etil-észter 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,316 g nátrium-hidridet és 1,1 mólckvivalens allil-bromidot adunk, és az elegyet 70 °C-on tartjuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk. Az így képződött l,4-dihidro-6,7-(metiléndioxi)-l-allil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter etilcsoportját etanolos kálium-hidroxid oldattal 1chasítjuk, majd a metilén-dioxi-csoportot az 1,4-dihidro-l-etil-6,7-di-(fenil-acetoxi)-4-oxo-kmolin-3 -karbonsav előállításánál közöltek szerint bór-tribromiddal lehasítjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dú): 5,2 (m, 4H), 6,08 (m, IH), 7,0 és 7,56 (2s, 2H), 8,76 (s, IH) PPm.
A 8. példában felhasznált reagens előállításához szükséges lA-dihidro-ó, 7-dihidroxi-l-(lerc-butoxikarbonil-amino-etil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az alkilezéshez terc-butoxi-karbonil-amino-etil-jodidot használunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dc/CFsCOOD): 1,22 (s, 9H), 3,25-3,5 (m, 2H), 4,3-4,55 (ra, 2H), 8,68,7,67,7,28 (3s, 3H) ppm.
A 9. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-3-karbonsavat az l,4-dihidro-l-etil-6,7-di(feniI-acctoxi)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállításának első lépésében leírtak szerint alakítjuk ki.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dú): 1,42 (t, 3H), 4,46 (q, 2H), 7,23 (s, IH), 7,66 (s, Ili), 8,82 (s, IH) ppm.
A 10. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihÍdro-6,7-dihidraxi-l-(etoxi· karbonil-metil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az
-14HU 201949 Β
1,4 dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinolin -3-karbonsav előállítsál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerkéntetoxi-karbonil-metil-jodidot használunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CF3COOD): 1,13 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,96,
7,67,8,87 (3s, 3H) ppm.
A 11. és 12. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil5-nitro-4-axo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 900 mg megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyület (Frank és munkatársai: European Journal of Medicinái Chemistry 14.61 /1979/) és 30 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 60 °C-on tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, és pH = 1 értékre savanyítjuk. A termék csapadék formájában válik ki.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CF3COOD): 1,15 (t, 3H), 4,15 (q, 2H), 7,0 (s, IH), 8,5 (s, IH) ppm.
A 13. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(karbamoil-metil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az 1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinolin-3karbonsav előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként karbamoil-metil-jodidot használunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-CI0/CF3COOD): 5,10 (s, 2H), 6,97 (s, IH), 7,67 (s, IH), 8,80 (s, IH) ppm.
A 14. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-5-cia~ no-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 2,76 g megfelelő 5-amino-6,7-(metilén-dioxi)-vegyületet 20 ml ecetsavban 1,9 g nitrozil-kénsawal (ONOSO3H) reagáltatunk. Csapadék formájában 3,7 g diazónium-szulfátot kapunk. Ezt a terméket szárítjuk, majd részletekben NaCu(CN)2 (1,75 g nátrium-só-cianidból és 1,6 g réz(I)-cianidból előállított vegyes só) 1 ml vízzel készített oldatához adjuk. 2 óra elteltével a kivált csapadékot leszűrjük, majd 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, az így kapott 1,2 g 5-ciano-vegyületet 2 ml bór-tribromidhoz adjuk, és az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-CU/CF3COOD): 1,3-1,6 (m, 3H), 4,3-4,65 (m, 2H), 7,45 (s, IH), 8,9 (s, IH) ppm.
A 15. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-ó,7-dihidroxi-l-etil-5-acetoxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása sorá ni g megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyület (Frank és munkatársai: European Journal of Medicinái Chemistry 14. 61/1979/), 5 ml bróm-tribromid és 5 ml diklór-metán elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a terméket hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet kromatografálással tisztítjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CF3COOD): 1,25-1,6 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,25-4,6 (m, 2H), 7,15 (s, IH), 8,85 (s, IH) ppm.
A 16. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidraxi-5,8-dimetill-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 2,3-dihidroxi-l,4-dimetil-fenolt (Sinhahatu és munkatársai: Synth. Comm. 12,983/1982/) dimetoxi-származékává alakítunk, füstölgő salétromsavval mononitrálunk, hidrogénezéssel 5-amino-származékká alakítunk, majd nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében acetaldehiddel reduktiven alkilezünk. Az így kapott 2,3-dimetoxi-l,4-dimetil-5-(etil-amino)-fenolt polifoszforsav-észterben, 120 ’C-on etoxi-metilén-malonáttal reagáltatjuk. A kapott 6,7-dimetoxi-5,8-dimetil-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karbon sav-etil-észter etilcsoportját etanolos nátrium-hidroxid oldattal lehasítjuk, majd a metoxicsoportokat diklór-metánban, forralás közben bór-tribromiddal lahasítjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CD3COOD/CF3COOD): 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 3H),4,5(q,2H),8,7(s, lH)ppm.
A 17. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-4oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 1,4-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-kinolin-3-karbon sav és 33 ml bór-tribromid elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a védőcsoport lehasításának teljessé tétele céljából 24 órán át 70 ’Con tartjuk. Az elegyet 0 ’C-os vízbe öntjük, és a kivált csapadékot kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként vizes metanolt használunk; a terméket 0,2%-os ammóniával oldjuk le az oszlopról. 1,4-Dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 7,07 (s, IH), 7,51 (s, IH), 8,6 (s, IH) ppm.
Az így kapott terméket acetonitrilben, trietilamin jelenlétében fenil-acetil-kloriddal acilezzük.
A 18. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-lmetaxi-4-axo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-(metilén-dioxi-vegyületet diklórmetánban bór-tribromiddal hasítjuk, majd ahidroxil-vegyületet diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenil-acetil-kloriddal acilezzük.
NMR spektrum vonalai (CDCI3): 3,56 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 7,2-7,3 (m, 10H), 7,64 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,92 (s, IH) ppm.
A 19. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(terc-butoxi-karbonil-metil)-4-oxo-kinoUn-3-karbonsav a z l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinoli n-3-karbonsav előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként brómecetsav-terc-butil-észtert használunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,44 (s, 9H), 5,02 (s, IH), 5,96 (s, IH), 8,46 (s, IH) ppm.
A 20, példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-l-etil-4axo-lánolin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 0,75 g 2,3-dimetiloxi-anilin, 20 ml etanol és 0,3 g Raney nikkel elegyét visszafolyatás közben forraljuk, majd a terméket kromatografálással elkülönítjük. A kapott 0,52 g N-etil-2,3-dimetoxi-anilin és 1 mólekvivalens dietil-etoxi-malonát elegyét 7 órán át 140 ’C-on tartjuk. A kapott terméket tisztítjuk, majd foszfor-oxi-kloridhoz adjuk, és az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot kálium-jodiddal kezeljük.
-15HU 201949 Β l,4-Dihidro-7,8-dimetoxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3karbonsav-etil-észtert kapunk. Az etil-csoportot 48%-os hidrogén-bromid oldattal visszafolyatás közben végzett forralással lehasítjuk (ekkor legalább egy metoxicsoport is lehasad), majd a terméket 5 órán át szobahőmérsékleten bór-tribromiddal kezeljük. A kapott vegyületet jeges vízben hidrolizáljuk, és a vizes elegyet megsavanyítjuk. A kívánt termék csapadék formájában válik ki.
NMR spektrumvonalai (DMSO-dő): 1,4 (t, 3H),
4,82 (q, 2H), 7,23 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,76 (s, IH), 10,9 (s, IH) ppm.
A 21. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
2,5 g 6,7-dimetoxi-4-oxo-kinolin-2-karbonsav (Biefert és munkatársai: Chem. Bér. 22, 634 /1960/), 100 ml benzol és 20 ml trimetil-szilil-acetamid elegyét oldódásig melegítjük, majd az elegyhez bórtribromidot adunk, és a reakcióelegyet 61 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot hidrolizáljuk, és a kivált csapadékot elkülönítjük.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 6,6 (s, IH), 7,35 (s, IH), 7,4 (s, IH) ppm,
A 22. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-tioxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyület etil-észterét bórtribromiddal kezeljük. Az észterképző csoportot vizes közegben nátrium-hidrogén-szulfiddal lehasítjuk, majd az elegyet pH = 2 értékre savanyítjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 1,42 (t, 3H), 4,53 (q, 2H), 7,22 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,97 (s, IH) ppm.
Az így kapott l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4tioxo-kinolin-3-karbonsavat piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel acilezzük. A megfelelő 6,7-diacetoxi-vegyületet kapjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 1,42 (t, 3H), 2,38 (s, 6H), 4,62 (q, 2H), 8,17 (s, IH), 8,71 (s, IH), 9,19 (s, IH) ppm.
A 23. és 26. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxoizokinolin-3-karbonsav előállítása során 0,45 g 6,7dimetoxi-vegyületet 4 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz 1,5 ml bór-tribromidot adunk, és az elegyet 30 percig 40 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot jéggel, 2 N vizes nátriumhidroxid oldattal, majd 6 N vizes sósavoldattal kezeljük. A terméket szilárd anyag formájában kapjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CF3COOD): 7,13 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,6 (s, IH) ppm.
A 24. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-5,6-dihidroxi-l-oxo-izokinolin-4-karbonsav előállítása során 0,25 g N-metil5,6-dimetoxi-vegyületet 50 ’C-on 3 órán át bór-tribromiddal hasítunk és demetilezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-CÍ6/CF3COOD): 6,65 (IH, d), 7,61 (IH, d), 9,63 (IH, s) ppm.
A 25. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-2-metil-loxo-izokinoIin-4-karbonsav előállítása során 0,46 g dimetoxi-vegyületet 50 ’C-on 90 percig 3 ml bór16 tribromiddal demetilezünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot jéggel kezeljük, majd a terméket kromatografálással elkülönítjük. Eluálószerként 0,5%-os vizes ammóniát használunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CF3COOD): 3,52 (s, 3H), 7,61 (s, IH), 8,16 (s, IH), 8,23 (s, IH) ppm.
A 27. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(pivaloil-axi)-letil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 2 g l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3karbonsavat diklór-metánban, 3,34 ml trietil-amin jelenlétében 2 ml pivaloil-kloriddal acilezünk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CF3COOD): 1,25-1,6 (m, 21H), 4,4-4,75 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 8,18 (s, IH), 9,04 (s, IH) ppm.
A 28. és 29. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-l-etil-4-oxo-cinnolin-3-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 6,5 g l-etil-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-cinnolin-3-karbonsav és 20 ml bór-tribromid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 80 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, hidrolizáljuk, és a terméket kromatografálással elkülönítjük. l,4-Dihidro-6,7-dihidroxi- l-etil-4oxo-cinnolin-3-karbonsavat kapunk.
NMR spektrumvonalai (D2NaOD): 1,37 (t 3H),
4,4 (q, 2H), 6,52 (s, IH), 6,9 (s, IH) ppm.
Az így kapott terméket acetonitrilben szuszpendáljuk, és diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenilacetil-kloriddal acilezzük. A megfelelő di-(fenilacetoxi)-származékot kapjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CFsCOOD = CD3COOD): 1,46 (t, 3H), 3,84 és 3,89 (2s, 4H), 3,7 (q, 2H), 8,18 és 8,2 (s, 2H) ppm.
A 30. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-axo-kinazolin-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 0,197 g 2-amino-4,5-dimetoxi-benzoamidot 160 ’Con 1 órán át 0,3 g etil-oxaláttal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet eldörzsöljük. 0,2 g l,4-dihidro-6,7dimetoxi-4-oxo-kinazolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő): 1,35 (t, 3H), 3,8 (s, 6H), 4,3 (q, 2H), 7,45 (s, IH), 8,3 (s, IH) ppm.
A vegyület etilcsoportját 50 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal lehasítjuk, majd a kapott terméket 100 ml benzolban, 6 mólekvivalens bisz-trimetil-szilil-acetamid jelenlétében 20 mólekvivalens bőr-tribromiddal kezeljük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot hidrolizáljuk. A terméket dikarboxi-pirimidin-vegyülettel szennyezett állapotban kapjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dő/CF3COOD): 7,15 (s, IH), 7,45 (s, IH) ppm.
A 31. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidraxi-2-axo-kinazolin-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,07 g 5,6-dimetoxi-izatint 4 ml vízben 0,56 g kálium-hidroxiddal reagáltatunk. A kapott 2,2 g 2-amino-4,5-dimetoxi-fenil-oxálsav-káliumsót 6 órán át 140 ’C-on metánnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd éter alatt eldörzsöljük a terméket. A kapott káliumsót megsavanyítjuk, és a képződött
-16HU 201949 Β
6.7- dimetoxi-kinazolin-származékot benzolos oldatban, bisz-trimetil-szilil-acetamid jelenlétében bór-tribromiddal kezeljük.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CF3COOD): 6,8 (s, IH), 7,5 (s, IH) ppm. 5
A 32. és 33. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-3-oxokinoxalin-2-karbonsav előállítása során 10 g megfelelő 6,7-(metilén-dioxi)-vegyületet 50 °C-on 9 órán át 150 ml bór-tribromiddal kezelünk. A reakcióele- 10 gyet lehűtjük, bepároljuk, a maradékot hidrolizáljuk, kromatográfiásan tisztítjuk és pH = 2 értékre savanyítjuk.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó/CFsCOODCD3COOD): 6,88 (s, IH), 7,23 (s, IH) ppm. 15
A 34. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-di-(fenil-acetoxi)-2oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-dihidroxi-vegyület diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenil-acetil-kloriddal acilezzük. 20
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 3,92 (s,
4H), 7,33 (s, 10H), 7,38 (s, IH), 7,95 0s, IH), 8,86 (s, IH), 13,2 (széles s, IH), 14,5 (széles s, IH) ppm.
A 35. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 6,7-dihidroxi-kinazolin-4-karbonsa- 25 vat a következőképpen állítjuk elő: 6,4 g nátriumformiát és 13 ml hangyasav-ecetsav vegyes anhidrid elegyéhez 2,3 g 2-amino-4,5-dimetoxi-fenil-oxálsav-káliumsót (az l,2-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxokinazolin-4-karbonsav előállításánál leírtak szerint 30 kapott vegyület) adunk. A terméket metanollal kicsapjuk, és a kivált N-formil-5,6-dimetoxi-izatint (4,6 g) vizes kálium-hidroxid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet fagyasztva szárítjuk. 1,2 g 2-(formilamino)-4,5-dimetoxi-fenil-oxálsav-káliumsót ka- 35 púnk. az így kapott terméket 40 ml metanolos ammóniához adjuk, és az elegyet nyomásálló edényben 9 órán át 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és vízhez adjuk. A vizes elegyet pH=2 értékre sava- 40 nyitjuk. 6,7-Dimetoxi-kinazolm-4-karbonsavat kapunk. A vegyület metilcsoportjait az 1,4-dihidro6.7- dihidroxi-4-oxo-kinazolin-2-karbonsav előállításánál leírtak szerint hasítjuk le.
NMR spektrum vonalai (DMSO-dó) 7,28 (s, 45
IH), 7,77 (s, IH), 9,02 (s, IH) ppm.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben
    R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R2 hidroxilcsoportot vagy in vivő körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent,
    R3 azR2 csoporthoz viszonyítva orto-helyzetben helyezkedik el, és hidroxilcsoportot vagy in vivő körülmények között hidroxilcsoporttá hidrolizálható észtercsoportot, előnyösen 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent,
    R81-4 szénatomos alkilcsoportot, karboxi-(4-6 65
    11 12 szénatomos cikloalkil)-csoportot vagy -CR R COOH általános képletű csoportot jelent, amelyben R11 és R121—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és
    Hét jelentése (II) képletű öttagú heterociklusos csoport, vagy (III) általános képletű hattagú heterociklusos csoport, amelyben D, E, F és G közül egy vagy kettő nitrogénatomot, míg a továbbiak = CHcsoportot jelentenek, vagy piranon-gyűrű, vagy az egyik nitrogénatomon R4 csoportot hordozó pirazinon-, piridinon-, piridazinon-, pirimidinonvagy piridin-tion-gyűrú, ahol
    R4 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos alkenilcsoportot, karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karbamoilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a Hét csoport a kapcsolódó benzolgyűrű bármely két szénatomjával lehet kondenzálva, ugyanakkor a Hét csoport szénatomon keresztül kapcsolódik a -CH2NR1CO- csoporthoz, és a Hét csoportból és benzolgyűrűből álló kondenzált gyűrűrendszerhez adott esetben egy további 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, ciano-, nitro-, amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (fenil/1-4 szénatomos alkil/)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-k, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy karboxil-szubsztituens, vagy két további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens, vagy egy további 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens és egy halogén-szubsztituens kapcsolódhat —, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy azok védőcsoportot hordozó származékait (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben R2 R3 és Hét jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy azok reakcióképes és/vagy védőcsoportot hordozó származékaival reagáltatjuk, majd szükség esetén a nemkívánt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Hét csoport és a benzolgyűrű által alkotott kondenzált gyűrűrendszer kinolincsoportot, kinazolincsoportot, kinoxalincsoportot, vagy (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) vagy (ix) általános képletű csoportot jelent, amelyekben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, R4 pedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, amino-(2-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l—4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel, és adott esetben a Hét csoport és a benzolgyűrú által alkotott kondenzált gyűrűrendszerhez egy vagy két további, az 1. igénypontban megadott szubsztituens kapcsolódhat, míg R1 és R8 17
    -17HU 201949 Β jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, és a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (x) általános képletű csoport kapcsolódik — a képletben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, R41 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R42 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom vagy nitro-, ciano-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, és a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (xi) általános képletű csoport kapcsolódik — a képletben R2 és R jelentése az 1. igénypontban megadott, és R43 hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot vagy karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, vgy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 jelentése az 1. igénypontban megadott, és a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez (xii) vagy (xiii) általános képletű csoport kapcsolódik — a képletekbenR2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és R42 hidrogénatomot vagy brómatomot jelent —, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 1-4 szénatomos alkil-, 1-karboxi-ciklopentilvagy 2-karboxi-prop-2-il-csoportot jelent, és a cef3-em váz 3-as helyzetéhez (x), (xi), (xii) vagy (xiii) általános képletű csoport kapcsolódik — a képletekben R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, R41 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, R42 hidrogénatomot vagy brómatomot, míg R43 hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot vagy karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-aminovagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 2-karboxi-propil-2-il-csoportot képvisel és a cef-3-em váz 3-as helyzetéhez a 6. igénypontban megadott szubsztituensek kapcsolódnak azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 egyaránt hidroxilcsoportot jelent, és R1, R8 és Hét jelentése az 1. igénypontben megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk, és a hidroxilcsoportokhoz adott eseteben kapcsolódó védőcsoportokat mindig lehasítjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -dihidroxi-l-etil-5-nitro-kinolm-3-karboxainidometil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)7acetamido]-3-(l,4-dÍhidro-6,7
    -dihidroxi-l-etil-5-ciano-4-oxo-kinolin-3-karboxa mido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetíl-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -dihidroxi-l-etil-5-klór-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetaniido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -dihidroxi-l-metoxi-4-oxo-kinolm-3-karboxamido
    -metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-inimo)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -dipivaloiloxi-l-etil-4-oxo-kinolm-3-karboxamido
    -metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidometil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-l,4-d ihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-ldnolin-3-karbo xamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-l,4dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(6,7-dihidroxi-2/metil-amino/-kinoxalin-3-karboxamido-metil)cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-immo)-acetamido]-3-(2-bróm-6,7-dihidroxi-kÍnoxalm-3-karboxamido-metil)-cef-3-em
    -4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-iinmo)-acetamido]-3-(2-klór-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em
    -4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-iniino)-acetamido]-3-(2-/benzil-amino/-6,7-dihidroxi-kinoxalin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(6,7-dihidroxi-2/metoxi-karbonil/-kinoxalin-3-karboxamido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(7,8-dihidroxi-2
    -oxo-2H-benzopiran-3-karboxamido-metil)-cef-3
    -em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-miino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7
    -18HU 201949 Β
    -dihidroxi-2-metil-l-oxo-izokinolin-3-karboxami do-metil)>cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-immo)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7 -dihidroxi-l-metil-4-oxo-kmolin-3-karboxamido 5 -metil)-cef-3-em-4-karbonsav,
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetaimdo]-3-(l,4-dihidro-6,7 -dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)cef-3-em-4-karbonsav, 10
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-immo)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7 -dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidometil)-cef-3-em-4-karbonsav, és
    7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-l- 15 metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7 -dihidrnxi-1-n-butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamido -metil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat és reagenseket használjuk.
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű cef-3-em-származékokat— aképletben R1, R2, R3, R8 és Hét jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU883692A 1987-07-23 1988-07-15 Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU201949B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87401718 1987-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47942A HUT47942A (en) 1989-04-28
HU201949B true HU201949B (en) 1991-01-28

Family

ID=8198237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883692A HU201949B (en) 1987-07-23 1988-07-15 Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5019570A (hu)
EP (1) EP0304158B1 (hu)
JP (1) JPH0193592A (hu)
KR (1) KR890002186A (hu)
CN (1) CN1031378A (hu)
AT (1) ATE107651T1 (hu)
AU (1) AU1976288A (hu)
DE (1) DE3850321T2 (hu)
DK (1) DK414888A (hu)
FI (1) FI883439A (hu)
GB (1) GB8816519D0 (hu)
HU (1) HU201949B (hu)
NO (1) NO883275L (hu)
NZ (1) NZ225533A (hu)
PT (1) PT88070B (hu)
ZA (1) ZA885271B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
ATE113953T1 (de) * 1988-05-10 1994-11-15 Ici Plc Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate.
US5149803A (en) * 1988-05-10 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for cephalosporin compounds
GB8811055D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
GB8811056D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
CA2078444A1 (en) 1990-04-18 1991-10-19 Thomas P. Demuth, Jr. Antimicrobial quinolonyl lactams
US5234920A (en) * 1990-08-23 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
EP0746561B1 (en) * 1994-02-25 1999-04-28 Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. (Mx/Mx) Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2309882A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
FI20001593A (fi) 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
MXPA06012333A (es) 2004-04-30 2007-01-17 Takeda Pharmaceutical Compuesto de amida heterociclico y uso del mismo como un inhibidor mmp-13.
BRPI0514381A (pt) * 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
WO2009100250A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors
WO2010056767A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors
CN102892756A (zh) * 2010-05-21 2013-01-23 先正达参股股份有限公司 新颖的作为杀真菌剂的酰胺
TWI547496B (zh) * 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
UY35103A (es) 2012-10-29 2014-05-30 Glaxo Group Ltd Compuestos de cefem 2-sustituidos
BR112015014145B1 (pt) 2012-12-21 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc compostos antibacterianos, composição farmacêutica, seus processos de preparação e combinação

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5718689A (en) * 1980-07-08 1982-01-30 Eisai Co Ltd 7alpha-methoxycephem derivative
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
JPS57165389A (en) * 1981-04-02 1982-10-12 Eisai Co Ltd Novel penicillin and cephalosporin compound
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4552891A (en) * 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
FI851934L (fi) * 1984-05-30 1985-12-01 Ici Plc Kefalosporinderivat.
DE3581891D1 (de) * 1984-11-12 1991-04-04 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate.
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0452987B1 (en) * 1984-12-27 1995-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindoline derivatives
JPS6251688A (ja) * 1985-08-30 1987-03-06 Taito Pfizer Kk 新規なセフアロスポリン化合物
JPS62209082A (ja) * 1986-03-11 1987-09-14 Banyu Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
DE3775798D1 (de) * 1986-03-19 1992-02-20 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
DE3750411T2 (de) * 1986-04-14 1995-03-16 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate.
EP0265185A3 (en) * 1986-10-21 1990-03-28 Beecham Group Plc Cephalosporins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47942A (en) 1989-04-28
EP0304158B1 (en) 1994-06-22
NO883275D0 (no) 1988-07-22
PT88070B (pt) 1995-03-01
AU1976288A (en) 1989-01-27
GB8816519D0 (en) 1988-08-17
CN1031378A (zh) 1989-03-01
EP0304158A1 (en) 1989-02-22
NZ225533A (en) 1990-12-21
FI883439A0 (fi) 1988-07-20
DE3850321D1 (de) 1994-07-28
ZA885271B (en) 1989-03-29
NO883275L (no) 1989-01-24
DE3850321T2 (de) 1994-10-06
ATE107651T1 (de) 1994-07-15
KR890002186A (ko) 1989-04-08
DK414888A (da) 1989-01-24
DK414888D0 (da) 1988-07-22
JPH0193592A (ja) 1989-04-12
US5019570A (en) 1991-05-28
PT88070A (pt) 1989-06-30
FI883439A (fi) 1989-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201949B (en) Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0447118B1 (en) 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
US4396619A (en) Cephalosporin betaines
US5008259A (en) Cephalosporin compounds
US5017569A (en) Cephalosporin derivatives
EP0412763B1 (en) Cephalosporins, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates therefor
US5371220A (en) Bicyclo-heterocyclic intermediates for cephalosporin compounds
FI71739B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna
US5055462A (en) Cephalosporin compounds
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2&#39;-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
US5114933A (en) Cephalosporin compounds
US5064824A (en) Cephalosporin compounds
KR100481143B1 (ko) 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체
EP0193858B1 (en) New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
EP0269298B1 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JPS62158289A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
KR930005587B1 (ko) 세팔로스포린 화합물
CA1106359A (en) Cephalosporin compounds and process for preparation thereof
KR830001593B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
JPS61134390A (ja) 新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
JPS6216487A (ja) 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤
JPS62226986A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JPH064644B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
JPS63119488A (ja) セフアロスポリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee