BR112015014145B1 - compostos antibacterianos, composição farmacêutica, seus processos de preparação e combinação - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS ANTIBACTERIANOS. A presente invenção refere-se aos seguintes compostos para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana em que as entidades íntegras são como definidas na descrição. A invenção também diz respeito a compostos para utilização como medicamentos, composições farmacêuticas e alguns novos compostos.

Description

[001] A presente invenção diz respeito a novos derivados benzazol substituídos, que são substituídos por uma fração de ureia ligada a um grupo cicloalquila em ponte. A invenção também diz respeito a compostos para utilização como medicamento e ainda para utilização no tratamento de doenças bacterianas, incluindo, mas não se limitando a doenças provocadas por micobactérias patogênicas como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum, ou estafilococos ou estreptococos patogênicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Mycobacterium tuberculosis é o agente causador da tuberculose (TB), uma infecção grave e potencialmente fatal com uma distribuição a nível mundial. Estimativas da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 8 milhões de pessoas contraem TB todos os anos e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente. Na última década, os casos de TB aumentaram 20% a nível mundial com o maior peso a recair sobre as comunidades mais pobres. Se estas tendências continuam, a incidência de TB aumentará 41% nos próximos vinte anos. Cinquenta anos após a introdução de uma quimioterapia eficaz, a TB continua a ser, depois do AIDS, a maior causa infecciosa de mortalidade adulta no mundo. Complicando a epidemia TB está o crescente número de estirpes resistentes a múltiplos fármacos e a simbiose mortal com o AIDS. As pessoas que são seropositivas e infetadas com TB têm uma probabilidade 30 vezes maior de desenvolver TB ativa do que as pessoas HIV negativas e a TB é responsável pela morte de uma em cada três pessoas com HIV/AIDS a nível mundial.

[003] As atuais abordagens ao tratamento da tuberculose envolvem a combinação de vários agentes. Por exemplo, o regime recomendado pelo Serviço Público de Saúde norte-americano é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida durante dois meses, seguido de apenas isoniazida e rifampicina por mais dois meses. Estes fármacos são continuados por mais sete meses em pacientes infetados com HIV. Para pacientes infetados com estirpes de M. tuberculosis resistentes a múltiplos fármacos, são adicionados agentes como etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofoxacina e ofloxacina às terapias combinadas. Não existe um agente único que seja eficaz no tratamento clínico da tuberculose, nem qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de uma terapia de duração inferior a seis meses.

[004] Existe uma grande necessidade médica de novos fármacos que melhorem o tratamento atual permitindo regimes que facilitem a adesão de pacientes e fornecedores. Regimes mais curtos e que exijam menor supervisão são a melhor forma de atingir este objetivo. A maior parte dos benefícios do tratamento ocorre nos primeiros 2 meses, durante a fase intensiva, ou bactericida, quando quatro medicamentos são administrados conjuntamente; a carga bacteriana é grandemente reduzida, e os pacientes tornam-se não infecciosos. A fase de continuação de 4 a 6 meses, ou esterilização, é necessária para eliminar bacilos persistentes e minimizar o risco de recaída. Um fármaco esterilizador que encurte o tratamento para 2 meses ou menos seria extremamente benéfico. Também são necessários fármacos que facilitem a adesão ao exigir menor supervisão intensiva. Obviamente, um composto que reduz tanto a extensão total do tratamento como a frequência da administração do fármaco providenciaria o maior benefício.

[005] Complicando a epidemia TB está a crescente incidência de estirpes resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro porcento de todos os casos a nível mundial são considerados MDR-TB - os resistentes aos fármacos mais eficazes do padrão de quatro fármacos, isoniazida e rifampina. O MDR-TB é letal se não for tratado e não pode ser tratado de forma adequada através de terapia padrão, por isso o tratamento exige até 2 anos de fármacos de "segunda linha". Estes fármacos são muitas vezes tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, os pacientes MDR-TB infecciosos continuam a espalhar a doença, produzindo novas infecções com estirpes MDR-TB. Há uma grande necessidade médica de um novo medicamento com um novo mecanismo de ação que apresente boas probabilidades de demonstrar atividade contra estirpes resistentes a fármacos, em particular estirpes MDR.

[006] O termo "resistentes a fármaco", como aqui usado anteriormente e doravante, é um termo bem compreendido pelos especialistas em microbiologia. Um Mycobacterium resistente a fármacos é um Mycobacterium que já não é suscetível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz e que desenvolveu a capacidade de suportar o ataque de antibióticos por pelo menos um fármaco anteriormente eficaz. Uma estirpe resistente a fármacos pode retransmitir essa capacidade de resistência à sua descendência. A referida resistência pode ser devida a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que alteram a sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.

[007] A tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose resistente a fármacos devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são presentemente os dois fármacos anti-TB mais potentes. Assim, sempre que utilizado aqui antes ou doravante "resistente a fármacos" inclui resistente a múltiplos fármacos.

[008] Outro fator no controle da epidemia TB é o problema da TB latente. Apesar de décadas de programas de controle de tuberculose (TB), cerca de 2 bilhões de pessoas encontram-se infetadas pela M. tuberculosis, apesar de assintomaticamente. Cerca de 10% destes indivíduos estão em risco de desenvolver TB ativa durante a sua vida. A epidemia global de TB é alimentada pela infecção de pacientes com HIV com TB e o aumento de estirpes de TB resistentes a múltiplos fármacos. (MDR-TB). A reativação de TB latente é um fator de alto risco para o desenvolvimento de doença e representa 32% das mortes em indivíduos infectados com HIV. Para controlar a epidemia, a necessidade é descobrir novos fármacos que consigam matar bacilos dormentes ou latentes. A TB dormente pode ser reativada e provocar doença por meio de vários fatores como a supressão de imunidade do hospedeiro por utilização de agentes imunossupressores como anticorpos contra fator de necrose tumoral α ou interferon-y. No caso de pacientes de HIV, o único tratamento profilático disponível para TB latente são regimes de dois-três meses de rifampicina, pirazinamida. A eficácia do regime de tratamento ainda não é clara e para, além disso, a extensão dos tratamentos é um constrangimento importante em ambientes com recursos limitados. Daí haver uma necessidade drástica de identificar novos fármacos que possam agir como agentes quimioprofiláticos para indivíduos que abriguem bacilos de TB latentes.

[009] Os bacilos da tuberculose entram em indivíduos saudáveis por inalação; são fagocitados pelos macrófagos alveolares dos pulmões. Isto leva a uma resposta imunitária potente e formação de granulomas, que consistem de macrófagos infetados com M. tuberculosis rodeados de células T. Após um período de 6-8 semanas, a resposta imunitária do hospedeiro provoca a morte das células infetadas por necrose e acumulação de material caseoso com certos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelióides e camadas de tecido linfóide na periferia. No caso de indivíduos saudáveis, a maior parte das micobactérias é morta nestes ambientes, mas uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e pensa-se existirem em um estado não replicante hipometabólico e são tolerantes à morte por fármacos anti-TB como a isoniazida. Estes bacilos podem permanecer nos ambientes fisiológicos alterados mesmo durante toda a vida do indivíduo sem mostrar quaisquer sintomas da doença. Contudo, em 10% dos casos, estes bacilos latentes podem reativar-se e despoletar a doença. Uma das hipóteses acerca do desenvolvimento destas bactérias persistentes é o ambiente pato-fisiológico em lesões humanas, nomeadamente tensão de oxigênio reduzida, limitação de nutrientes e pH acídico. Estes fatores foram postulados como fazendo com que estas bactérias fossem fenotipicamente tolerantes a grandes fármacos anti-micobacterianos.

[0010] Para além da gestão da epidemia de TB, há o problema emergente da resistência a agentes antibióticos de primeira linha. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonelas multirresistentes.

[0011] As consequências da resistência a agentes antibióticos são graves. As infecções provocadas por micróbios resistentes não respondem ao tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. Os falhanços no tratamento também conduzem a períodos mais longos de infetividade, o que aumenta o número de pessoas infetadas em movimento na comunidade, expondo assim a população em geral ao risco de contrair uma infecção de estirpe resistente.

[0012] Os hospitais são um componente crítico do problema da resistência antimicrobiana a nível mundial. A combinação de pacientes altamente suscetíveis, utilização microbicida intensa e prolongada e infecção cruzada resultou em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.

[0013] A automedicação com microbicidas é um outro grande fator que contribui para a resistência. Microbicidas automedicados podem ser desnecessários, são muitas vezes doseados de forma inadequada ou podem não conter as quantidades necessárias do fármaco ativo.

[0014] O cumprimento pelo paciente do tratamento recomendado é outro grande problema. Os pacientes esquecem-se de tomar a medicação, interrompem o seu tratamento quando começam a sentir- se melhor, ou podem não conseguir suportar financeiramente todo o tratamento, criando assim um ambiente ideal para os micróbios se adaptarem em vez de serem mortos.

[0015] Devido à resistência emergente a antibióticos múltiplos, os médicos são confrontados com infecções para as quais não existe uma terapia eficaz. A morbilidade, mortalidade e custos financeiros de tais infecções representam um encargo cada vez maior para os sistemas de cuidados de saúde a nível mundial.

[0016] Como tal, há uma grande necessidade de novos compostos para tratar infecções bacterianas, especialmente infecções micobacterianas incluindo infecções micobacterianas resistentes a fármacos e latentes, e também outras infecções bacterianas, em especial as provocadas por estirpes bacterianas resistentes.

[0017] O pedido de patente internacional WO 2007/140439 revela vários compostos que podem ser úteis como ligandos receptores de canabinoides. Contudo, este documento apenas revela bicíclicos fundidos nos quais a fração "azol" é não aromática.

[0018] O pedido de patente internacional WO 2005/037845 revela vários benzotiazois, que são substituídos por uma ureia ligada a um grupo adamantila. Contudo, este documento apenas revela compostos como inibidores de ligase ubiquitina.

[0019] O pedido de patente internacional WO 2004/105755 revela vários benzotiazois, mas tais compostos apenas são revelados como sendo úteis para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de adenosina A2A. O pedido de patente internacional WO 2000/056725 revela vários benzotiazois, mas tais compostos apenas são revelados para uso como agentes anti-inflamatório e radiossensibilizadores. O pedido de patente internacional WO 99/24035 revela benzotiazois, mas tais compostos apenas são revelados como inibidores de proteína tirosina quinase. O pedido de patente alemão DE 1970-2003841 (e equivalentes) revela certos benzimidazois e triciclos, contudo, tais compostos são apenas revelados no contexto de antivirais e supressão-reação de imunização.

[0020] O artigo de revista "Farmaco (1995), 50(5), 321-6" de Da Settimo et al e Journal of Medicinal Chemistry (1969), 12(5), 1010-15 e 1016-18 de Paget et al revelam vários benimidazois, contudo, tais compostos são apenas revelados no contexto de estudos in vitro para atividades anti-HIV e antitumorais (ou geralmente para imunossupressão e inibição de vírus).

[0021] O pedido de patente internacional WO 2005/023818 revela a preparação de vários compostos como agentes farmaceuticamente ativos. Contudo, este documento não revela quaisquer benzazois.

[0022] O artigo de revista Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 5585-5595 de Brown et al revela a relação estrutura-atividade de derivados de ureia. Contudo, este documento não revela ou diz respeito a quaisquer estruturas heteroaromáticas bicíclicas fundidas.

[0023] Vários outros compostos foram aparentemente revelados no banco de dados de registro CAS, não tendo qualquer uso atribuído. Por exemplo, compostos com números de registro 1045924-81-9 e 892821-81-7 são tais desses compostos sem uso atribuído.

[0024] O propósito da presente invenção é providenciar compostos para uso na inibição do crescimento bacteriano, especialmente de estreptococos, estafilococos ou micobactérias e como tal úteis para o tratamento de doenças bacterianas, em particular as doenças provocadas por bactérias patogênicas como Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus ou Mycobacterium tuberculosis (incluindo a doença latente e incluindo estirpes de M. tuberculosis resistentes a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium e M. marinum. Tais compostos podem também ser novos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0025] É agora providenciado um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana (por exemplo, uma infecção micobacteriana), em que o composto de fórmula (I) representa:

em que

[0026] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, halo, -CN, Rt1, -O-Rt2, -C(O)N(Rt3)(Rt4), -SO2Rt5, - N(H)SO2Rt6, -N(Rt7)(Rt8) ou um grupo arila ou heterocíclico (os dois últimos grupos podem ser eles próprios opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo e C1-6 alquila);

[0027] Rt1, Rt2, Rt3, Rt4, Rt5, Rt6, Rt7 e Rt8 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo, ou Rt3 e Rt4 e/ou Rt7 e Rt8 podem ser ligados ao átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um a três (por exemplo um) outros átomos e opcionalmente contendo uma a três ligações duplas;

[0028] Zx representa O ou S;

[0029] X representa S ou O;

[0030] anel A representa quer:

[0031] Rx representa hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre flúor, - CN, -ORx1, -C(O)Rx2 e -C(O)NRx3;

[0032] Rx1, Rx2 e Rx3 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila:

[0033] Ry1, Ry2 e Ry3 representam independentemente hidrogênio, halo (por exemplo, flúor), C1-6 alquila, -ORy4, -C(O)-Ry5 ou -CH2-ORy6;

[0034] Ry4, Ry5 e Ry6 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;

[0035] ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal de adição de ácido).

[0036] Os compostos de fórmula I acima mencionados (ou sais dos mesmos) podem ser denominados no presente documento como "compostos da invenção". Tais compostos são indicados como sendo úteis no tratamento de uma infecção bacteriana. Contudo, alguns compostos acima referidos podem também ser úteis como medicamentos, e alguns compostos podem ser novos.

[0037] Assim, em uma outra modalidade da invenção, há um composto de fórmula I, para utilização como um fármaco, como aqui definido, mas em que:

[0038] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, flúor ou C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo. Tais compostos podem também ser contidos/compreendidos em formulações/composições farmacêuticas.

[0039] Em uma outra modalidade da invenção, são providenciados novos compostos per se. A este respeito, é providenciado um composto de fórmula I, como aqui definido, mas em que:

[0040] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, flúor ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo (mas cujo grupo alquila é de preferência substituído por um ou mais átomos halo);

[0041] por exemplo, em que:

[0042] um ou dois de R1 a R4 representa flúor, e os restantes representam hidrogênio;

[0043] um de R1 a R4 representa -CF3, e os restantes representam hidrogênio.

[0044] No que diz respeito à modalidade da invenção na qual estão em causa novos compostos per se, os seguintes compostos são de preferência excluídos do escopo, compostos de fórmula I nos quais S, Zx representa O, R1 e R4 representa H, R2 representa -CH3, o anel A representa anel (ii) em que Ry2 e Ry3 ambos representam hidrogênio, e R3 representa hidrogênio ou -CH3.

[0045] As modalidades acima referidas da invenção (para utilização como fármaco e os novos compostos per se) podem ser combinadas com outras características preferidas da invenção, por exemplo, as descritas doravante.

[0046] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos e sais de adição de bases. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, mediante reação de uma forma de ácido livre ou base livre de um composto de fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriados, opcionalmente em um solvente, ou em um meio onde o sal é insolúvel, seguido de remoção do referido solvente, ou referido meio, usando técnicas- padrão (por exemplo, in vacuo, mediante liofilização ou mediante filtração). Os sais também podem ser preparados trocando um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo, usando uma resina de troca iônica adequada.

[0047] Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis tais como mencionados acima no presente documento, destinam-se a compreender as formas de sais de adição de ácidos não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Esses sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares.

[0048] Para os propósitos dessa invenção, solvatos, pró-fármacos, N-óxidos e estereoisômeros de compostos da invenção também estão incluídos no escopo da invenção.

[0049] O termo "pró-fármaco" de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parentérica, é metabolizado in vivo para formar tal composto em uma quantidade experimentalmente detectável, e em um período de tempo pré-determinado (por exemplo, em um intervalo de dosagem entre 6 e 24 horas (isto é, uma até quatro vezes diariamente)). Para evitar dúvidas, o termo administração "parentérica" inclui todas as formas de administração diferentes de administração oral.

[0050] Os pró-fármacos de compostos da invenção podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto de um modo tal que as modificações são clivadas in vivo quando tal pró- fármaco é administrado a um sujeito mamífero. As modificações são tipicamente obtidas sintetizando o composto de origem com um substituinte de pró-fármaco. Os pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxi ou carbonila em um composto da invenção é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxi ou carbonila livre, respectivamente.

[0051] Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidroxi, grupos éster de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N- Mannich. Informações gerais sobre pró-fármacos podem ser encontradas, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" página l-92, Elsevier, Nova Iorque-Oxford (1985).

[0052] Os compostos da invenção podem conter ligações duplas e, assim, podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) em redor de cada ligação dupla individual. Os isômeros de posição também podem ser abrangidos pelos compostos da invenção. Todos esses isômeros (por exemplo, se um composto da invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans estão abrangidas) e suas misturas estão incluídos no escopo da invenção (por exemplo, isômeros de posição isolados e misturas de isômeros de posição podem estar incluídos no escopo da invenção).

[0053] Os compostos da invenção também podem exibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas (ou tautômeros) e suas misturas estão incluídas no escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis via uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros protônicos (também chamados de tautômeros prototrópicos) incluem interconversões via migração de um próton, como as isomerizações ceto-enólica e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões mediante reorganização de alguns dos elétrons de ligação.

[0054] Os compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e, consequentemente, podem exibir isomerismo óptico e/ou diastereoisomeria. Os diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou HPLC. Em alternativa, os isômeros ópticos desejados podem ser preparados mediante reação dos materiais de partida oticamente ativos apropriados, sob condições que não irão causar racemização ou epimerização (isto é, um método de ‘reunião quiral’), por reação do material de partida apropriado com um ‘auxiliar quiral’ que pode ser posteriormente removido em um estágio adequado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo, com um ácido homoquiral seguida de separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral ou catalisador quiral apropriado, todas sob condições conhecidas do versado na técnica.

[0055] Todos os estereoisômeros (incluindo, mas não se limitando a diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros) e suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas) estão incluídos no escopo da invenção.

[0056] Nas estruturas apresentadas no presente documento, quando a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não for especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como compostos da invenção. Quando a estereoquímica for especificada por uma cunha a cheio ou linha tracejada representando uma configuração particular, então esse estereoisômero é desse modo especificado e definido.

[0057] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e similares, e é pretendido que a invenção abranja formas solvatadas e não solvatadas.

[0058] A presente invenção também abrange compostos da presente invenção marcados isotopicamente, que são idênticos aos apresentados no presente documento, excetuando o fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente presente na natureza (ou da/do mais abundante encontrada/encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular, como especificado no presente documento, estão contemplados no escopo dos compostos da invenção. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I. Certos compostos da presente invenção marcados isotopicamente (por exemplo, os marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de compostos e de distribuição de substrato em tecidos. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis devido à sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H), pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento do tempo de meia-vida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem) e, assim, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos que emitem pósitrons, como 15O, 13N, 11C e 18F, são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para avaliar a ocupação de receptores do substrato. Os compostos da presente invenção marcados isotopicamente podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos aos revelados no Esquema 1 e/ou nos Exemplos aqui apresentados abaixo, substituindo um reagente não marcado isotopicamente por um reagente marcado isotopicamente.

[0059] A menos que especificado em contrário, grupos alquila C1-q (em que q é o limite superior do intervalo) definidos aqui podem ter cadeia linear ou, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de dois ou três, consoante o apropriado) de átomos de carbono, ter cadeia ramificada, e/ou cíclica (formando desse modo um grupo cicloalquila C3-q). Tais grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou bicíclicos, e podem adicionalmente ter uma configuração em ponte. Além disso, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, tais grupos também podem ser, em parte, cíclicos. Tais grupos alquila também podem ser saturados ou, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, ser insaturados (formando, por exemplo, um grupo alcenila C2-q ou alcinila C2-q).

[0060] Os grupos cicloalquila C3-q (em que q é o limite superior do intervalo) que podem ser especificamente mencionados podem ser grupos alquila monocíclicos ou bicíclicos, grupos cicloalquila esses que podem adicionalmente ter uma configuração em ponte (formando, desse modo, por exemplo, sistemas de anéis fundidos, como três grupos cicloalquila fundidos). Tais grupos cicloalquila podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas (formando, por exemplo, um grupo cicloalcenila). Os substituintes podem ser ligados em qualquer ponto do grupo cicloalquila. Além disso, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro), tais grupos cicloalquila também podem ser, em parte, cíclicos.

[0061] O termo "halogênio", quando usado aqui, preferencialmente inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

[0062] Grupos heterocíclicos quando aqui referidos podem incluir grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, e abranger assim heterocicloalquila e heteroarila.

[0063] Grupos heterocicloalquila que podem ser mencionados incluem grupos heterocicloalquila monocíclicos e bicíclicos não aromáticos em que pelo menos um (por exemplo, um até quatro) dos átomos do sistema em anel é diferente de carbono (isto é, um heteroátomo), e em que o número total de átomos no sistema em anel está situado entre 3 e 20 (por exemplo, entre três e dez, por exemplo, entre 3 e 8, como 5 até 8). Tais grupos heterocicloalquila também podem ter uma configuração em ponte. Adicionalmente, tais grupos heterocicloalquila podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, formando, por exemplo, um grupo heterocicloalcenila C2-q (em que q é o limite superior do intervalo). Grupos heterocicloalquila C2-q que podem ser mencionados incluem 7- azabiciclo[2.2.1]heptanila, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanila, 6- azabiciclo[3.2.1]-octanila, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanila, aziridinila, azetidinila, di-hidropiranila, di-hidropiridila, di-hidropirrolila (incluindo 2,5-di-hidropirrolila), dioxolanila (incluindo 1,3-dioxolanila), dioxanila (incluindo 1,3-dioxanila e 1,4-dioxanila), ditianila (incluindo 1,4- ditianila), ditiolanila (incluindo 1,3-ditiolanila), imidazolidinila, imidazolinila, morfolinila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 6-oxabiciclo- [3.2.1]octanila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, piranila não aromática, pirazolidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, sulfolanila, 3-sulfolenila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiridila (como 1,2,3,4-tetra-hidropiridila e 1,2,3,6-tetra-hidropiridila), tietanila, tiiranila, tiolanila, tiomorfolinila, tritianila (incluindo 1,3,5-tritianila), tropanila e similares. Os substituintes em grupos heterocicloalquila podem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo do sistema em anel, incluindo um heteroátomo. O ponto de ligação de grupos heterocicloalquila pode ser via qualquer átomo do sistema em anel, incluindo (quando apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que possa estar presente como parte do sistema em anel. Grupos heterocicloalquila também podem estar na forma N- ou S-oxidada. Pode ser afirmado que a heterocicloalquila mencionada aqui é especificamente monocíclica ou bicíclica.

[0064] Os grupos arila que podem ser mencionados incluem grupos C6-20, como arilas C6-12 (por exemplo, C6-10). Tais grupos podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos e ter entre 6 e 12 (por exemplo, 6 e 10) átomos de carbono de anel, em que pelo menos um anel é aromático. Os grupos C6-10 arila incluem fenila, naftila e similares, como 1,2,3,4-tetra-hidronaftila. O ponto de ligação de grupos arila pode ser via qualquer átomo do sistema em anel. Por exemplo, quando o grupo arila é policíclico, o ponto de ligação pode ser via um átomo incluindo um átomo de um anel não aromático. No entanto, quando os grupos arila são policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos), são preferencialmente ligados ao restante da molécula via um anel aromático. Os grupos arila mais preferidos que podem ser mencionados nesse documento são os "fenila".

[0065] A menos que especificado em contrário, o termo "heteroarila", quando usado aqui, refere-se a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo, um até quatro heteroátomos) preferencialmente selecionados de N, O e S. Os grupos heteroarila incluem aqueles que têm entre 5 e 20 membros (por exemplo, entre 5 e 10) e podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, desde que pelo menos um dos anéis seja aromático (formando, desse modo, por exemplo, um grupo heteroaromático mono-, bi-, ou tricíclico). Quando o grupo heteroarila é policíclico, o ponto de ligação pode ser via qualquer átomo, incluindo um átomo de um anel não aromático. No entanto, quando os grupos heteroarila são policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos), eles são preferencialmente ligados ao restante da molécula via um anel aromático. Os grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem a 3,4-di-hidro-1H-isoquinolinila, 1,3-di-hidroisoindolila, 1,3-di- hidroisoindolila (por exemplo, 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-ila, 1,3-di- hidroisoindol-2-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila; isto é, grupos heteroarila que são ligados via um anel não aromático), ou, preferencialmente, acridinila, benzimidazolila, benzodioxanila, benzodioxepinila, benzodioxolila (incluindo 1,3-benzodioxolila), benzofuranila, benzofurazanila, benzotiadiazolila (incluindo 2,1,3-benzotiadiazolila), benzotiazolila, benzoxadiazolila (incluindo 2,1,3-benzoxadiazolila), benzoxazinila (incluindo 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila), benzoxazolila, benzomorfolinila, benzosselenadiazolila (incluindo 2,1,3-benzosselenadiazolila), benzotienila, carbazolila, cromanila, cinolinila, furanila, imidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, indazolila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiaziolila, isotiocromanila, isoxazolila, naftiridinila (incluindo 1,6-naftiridinila ou, preferencialmente, 1,5- naftiridinila e 1,8-naftiridinila), oxadiazolila (incluindo 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila), oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, tetra-hidroisoquinolinila (incluindo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila e 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolinila), tetra-hidroquinolinila (incluindo 1,2,3,4-tetra- hidroquinolinila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila), tiazolila, tiocromanila, tiofenetila, tienila, triazolila (incluindo 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila e 1,3,4-triazolila) e similares. Os substituintes nos grupos heteroarila podem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo do sistema em anel, incluindo um heteroátomo. O ponto de ligação de grupos heteroarila pode ser via qualquer átomo do sistema em anel, incluindo (quando apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que possa estar presente como parte do sistema em anel. Grupos heteroarila também podem estar na forma N- ou S- oxidada. Pode ser afirmado que os grupos heteroarila mencionados aqui são especificamente monocíclicos ou bicíclicos. Quando os grupos heteroarila são policíclicos, em que está presente um anel não aromático, então esse anel não aromático pode estar substituído com um ou mais grupos =O. Os grupos heteroarila mais preferidos que podem ser mencionados nesse documento são grupos aromáticos de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos (p.e. preferencialmente selecionados de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre).

[0066] Pode ser especificamente afirmado que o grupo heteroarila é monocíclico ou bicíclico. No caso em que é especificado que o grupo heteroarila é bicíclico, então ele pode consistir em um anel monocíclico com cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel heteroarila monocíclico) fundido com outro anel de cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel arila ou heteroarila monocíclico).

[0067] Os heteroátomos que podem ser mencionados incluem fósforo, silício, boro e, preferencialmente, oxigênio, nitrogênio e enxofre.

[0068] Para evitar dúvidas, quando é afirmado no presente documento que um grupo pode ser substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, selecionada de alquila C1-6), então esses substituintes (por exemplo,grupos alquila) são independentes uns dos outros. Isso é, tais grupos podem estar substituídos com o mesmo substituinte (por exemplo, o mesmo substituinte alquila) ou substituintes diferentes (por exemplo alquila).

[0069] Todas as características individuais (por exemplo, características preferenciais) mencionadas no presente documento podem ser tomadas isoladamente ou em combinação com qualquer outra característica (incluindo uma característica preferencial) mencionada no presente documento (assim, características preferenciais podem ser tomadas em conjunção com outras características preferenciais, ou independentemente delas).

[0070] O versado na técnica apreciará que compostos da invenção que são o assunto dessa invenção incluem aqueles que são estáveis. Isso é, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para resistirem ao isolamento a partir por exemplo de uma mistura reacional em um grau de pureza útil.

[0071] Compostos da invenção (per se ou para qualquer uso aqui mencionado) que podem ser mencionados incluem aqueles em que:

[0072] R2 de preferência não representa -O-Rt2;

[0073] R2 representa de preferência hidrogênio, halo, -CN, Rt1, - C(O)N(Rt3)(Rt4), -SO2Rt5,

[0074] -N(H)SO2Rt6, -N(Rt7)(Rt8) ou um grupo arila ou heterocíclico (os dois últimos grupos podem ser eles próprios opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo e C1-6 alquila);

[0075] nenhum de R1, R2, R3 e R4 representa -O-Rt2; e/ou

[0076] R1, R2, R3 e R4 representam de preferência independentemente cada um hidrogênio, halo, -CN, Rt1,

[0077] -C(O)N(Rt3)(Rt4), -SO2Rt5, -N(H)SO2Rt6, -N(Rt7)(Rt8) ou um grupo arila ou heterocíclico (os dois últimos grupos podem ser eles próprios opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo e C1-6 alquila).

[0078] Compostos preferenciais da invenção incluem aqueles em que:

[0079] quando R1, R2, R3 ou R4 representam arila, então esse grupo arila é de preferência naftila ou especialmente fenila (grupos que são de preferência não substituídos);

[0080] quando R1, R2, R3 ou R4 representam um grupo heterocíclico, então é preferencialmente um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros ou um grupo heterocicloalquila de 3 a 6 membros (por exemplo no qual o grupo heteroarila ou heterocicloalquila contém um ou dois heteroátomos, de preferência selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, formando assim por exemplo furanila, imidazolila, e semelhantes, e/ou piperidinila, piperazinila, morfolinila, azetidinila e semelhantes);

[0081] quando Rt3 e Rt4 e/ou Rt7 e Rt8 estão ligados uns aos outros eles formam de preferência um anel de 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um outro heteroátomo (por exemplo enxofre ou preferencialmente oxigênio ou nitrogênio) e que são de preferência saturados (formando assim por exemplo piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila e semelhantes).

[0082] Compostos preferenciais da invenção incluem aqueles em que:

[0083] Ry3 representa hidrogênio;

[0084] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, halo, C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo) ou -OC1-6 alquila (em que cada fração alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo);

[0085] Rt1, Rt2, Rt3, Rt4, Rt5, Rt6, Rt7 e Rt8 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 (por exemplo, C1-3) alquila.

[0086] Em uma modalidade da invenção, o anel A representa:

[0087] Em outra modalidade da invenção (que pode ser particularmente preferida), o anel A representa: (ii)

[0088] Outros compostos preferenciais da invenção incluem aqueles em que:

[0089] Ry1 representa flúor, cloro, Ci-6 alquila, -OH, -C(O)Ry5 ou - CH2-ORy6; e Ry2 representa -OH, C1-6 alquila (por exemplo, metila), - C(O)Ry5 ou -CH2-ORy6).

[0090] Compostos da invenção que são preferenciais incluem aqueles em que:

[0091] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, halo, -C(O)(NRt3)(Rt4), C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo), por exemplo, hidrogênio, halo, -CF3 ou -CH3;

[0092] de preferência há pelo menos um substituinte R1, R2, R3 ou R4 (por exemplo R2) presente e de preferência um (por exemplo, na posição R2 ou R3) ou dois substituintes (por exemplo, R2 e R3 ou R2 e R4);

[0093] Zx representa O;

[0094] X representa O ou S;

[0095] Rt3 e Rt4 representam independentemente hidrogênio ou, preferencialmente, C1-6 (por exemplo, C1-3) alquila (por exemplo, metila);

[0096] Rx representa hidrogênio ou alquila C1-6;

[0097] Rx1 e Rx2 representam independentemente hidrogênio ou metila;

[0098] Ry1 e Ry2 representam independentemente hidrogênio, halo (por exemplo, flúor) ou C1-6 alquila;

[0099] Ry4, Ry5 e Ry6 representam independentemente hidrogênio ou metila.

[00100] Compostos adicionalmente preferenciais da invenção incluem aqueles em que:

[00101] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, halo (por exemplo, flúor ou cloro), C1-2 alquila (opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor; formando assim por exemplo, CH3 ou CF3) ou -C(O)N(Ci-2 alquila)2 (por exemplo, -C(O)N(CH3)2);

[00102] pelo menos dois de R1, R2, R3 e R4 representam hidrogênio, e os outros podem representar hidrogênio ou um substituinte como aqui definido (por exemplo, -C(O)N(CH3)2, -CH3 ou preferencialmente halo e/ou -CF3).

[00103] Ainda outros compostos preferenciais da invenção incluem aqueles em que:

[00104] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, halo (por exemplo, flúor ou cloro);

[00105] X representa O;

[00106] Rx representa hidrogênio;

[00107] Rx1 e Rx2 representam independentemente hidrogênio;

[00108] Ry1 e Ry2 representam independentemente hidrogênio;

[00109] Ry3, Ry4 e Ry5 representam independentemente hidrogênio.

FARMACOLOGIA

[00110] Os compostos de acordo com a invenção têm mostrado ser surpreendentemente adequados para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana, particularmente aquelas doenças provocadas por micobactérias patogênicas como a Mycobacterium tuberculosis (incluindo a sua forma latente e resistente a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. leprae e M. marinum. A presente invenção diz assim também respeito a compostos da invenção como acima definidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos ou formas N-óxido, para utilização como medicamento, em particular para utilização como um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana.

[00111] Adicionalmente, a presente invenção também se refere à utilização de um composto da invenção, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos seus solvatos ou das suas formas N-óxido, bem como quaisquer respectivas composições farmacêuticas como descrito aqui em seguida para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacteriana.

[00112] Em conformidade, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre, ou que está em risco de sofrer, de uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacteriana, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[00113] Para além da sua atividade contra micobactérias, os compostos de acordo com a invenção são também ativos contra outras bactérias. Em geral, os patógenos bacterianos podem ser classificados como patógenos gram-positivos ou gram-negativos. Os compostos antibióticos ativos contra tanto patógenos gram-positivos como gram-negativos são geralmente encarados como tendo uma atividade de largo espectro. Os compostos da presente invenção são encarados como ativos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos, em particular contra patógenos bacterianos gram-positivos. Em particular, os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, de preferência contra várias bactérias gram-positivas, mais preferencialmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram- negativas.

[00114] Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacteriostática.

[00115] Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram- positivas e gram-negativas incluem estafilococos, por exemplo, S. aureus; enterococos, por exemplo E. faecalis; estreptococos, por exemplo S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por exemplo Bacillus subtilis; listeria, por exemplo Listeria monocytogenes; Hemophilus, por exemplo H. influenza; Moraxella, por exemplo M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo Pseudomonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo E. coli.

[00116] Patógenos gram-positivos, por exemplo, estafilococos, enterococos e estreptococos são particularmente importantes por causa do desenvolvimento de estirpes resistentes que são difíceis de tratar e difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambiente hospitalar, uma vez estabelecidas. Exemplos de tais estirpes são o Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos de coagulase negativa resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina e Enterococcus faecium multirresistente.

[00117] Os compostos da presente invenção também apresentam atividade contra estirpes bacterianas resistentes.

[00118] Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, incluindo Staphylococcus aureus resistente como, por exemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).

[00119] Como tal, a presente invenção também se refere à utilização de um composto da invenção, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos seus solvatos ou das suas formas N-óxido, bem como quaisquer respectivas composições farmacêuticas como descrito aqui em seguida para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção causada por estafilococos e/ou estreptococos.

[00120] Em conformidade, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente que sofre, ou que está em risco de sofrer, de uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção causada por estafilococos e/ou estreptococos, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.

[00121] Sem estar preso a qualquer teoria, é ensinado que a atividade dos presentes compostos assenta na inibição da F1F0 ATP sintase, em particular da inibição do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, mais em particular da inibição da subunidade c do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, levando à morte das bactérias por esgotamento dos níveis de ATP celular das bactérias. Como tal, em particular, os compostos da presente invenção são ativos nas bactérias cuja viabilidade depende do funcionamento adequado da F1F0 ATP sintase.

[00122] Infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos presentes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, como otite média aguda, infecções dos seios cranianos, infecções oculares, infecções da cavidade oral, como infecções dos dentes, gengivas e mucosas, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, infecções dos ossos e articulações, infecções da pele e estrutura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia, e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, como pacientes recebendo quimioterapia para câncer, ou pacientes com transplante de órgãos.

[00123] Sempre que for referido aqui, anteriormente ou daqui em diante, que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana, é pretendido significar que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais estirpes bacterianas.

[00124] A invenção também se refere a uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de um sal de adição, como princípio ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração por via oral ou por injeção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, tal como, por exemplo, água, glicois, óleos, alcoóis e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículoes sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículoes farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículoes líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida.

[00125] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99 % por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70 % por peso, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 50 % por peso do ou dos ingredientes ativos, e de 1 a 99,95 % por peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9 % por peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9 % por peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.

[00126] A composição farmacêutica pode adicionalmente conter vários ingredientes diferentes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, agente estabilizador, agente de tamponamento, agente emulsificante, agente regulador da viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizante ou corante.

[00127] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção irá, obviamente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana indicada. No entanto, em geral, serão obtidos resultados satisfatórios quando o composto de acordo com a invenção é administrado a uma dosagem diária não excedendo 1 grama, por exemplo, situada no intervalo de 10 até 50 mg/kg de peso do corpo.

[00128] Dado o fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou fórmula (Ib) são ativos contra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser combinados com outros agentes antibacterianos de modo a combaterem eficazmente infecções bacterianas.

[00129] Em consequência, a presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes.

[00130] A presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, para utilização como medicamento.

[00131] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação ou composição farmacêutica como definida diretamente acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.

[00132] Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, também está compreendida pela presente invenção.

[00133] A proporção em peso entre (a) o composto de acordo com a invenção e (b) o(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando administrados como uma combinação pode ser determinada pelo versado na técnica. A referida proporção e a dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) usado(s), da condição médica particular a ser tratada, da gravidade da condição médica a ser tratada, da idade, peso, gênero, dieta, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos versados na técnica. Adicionalmente, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Uma proporção em peso particular para o presente composto da invenção e outro agente antibacteriano pode variar desde 1/10 até 10/1, mais em particular desde 1/5 até 5/1, ainda mais em particular desde 1/3 até 3/1.

[00134] Os compostos de acordo com a invenção e o um ou mais agentes antibacterianos diferentes podem ser combinados em uma única preparação ou podem ser formulados em preparações separadas de modo a poderem ser administrados simultânea, separada ou sequencialmente. Assim, a presente invenção também se refere a um produto contendo (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais agentes antibacterianos diferentes, na forma de uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma infecção bacteriana.

[00135] Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos da invenção são, por exemplo, agentes antibacterianos conhecidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo β-lactama como penicilinas naturais, penicilinas semissintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semissintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemas, ácidos clavulânicos, penemas, carbapenemas, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicósidos; nucleósidos como N-nucleósidos, C-nucleósidos, nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos como macrólidos de anel 12 membros, macrólidos de anel de 14 membros, macrólidos de anel de 16 membros; ansamicinas; peptídeos como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos petídicos de grande anel contendo ligações de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagillina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina; D- fenilglicina; enediinas.

[00136] Antibióticos específicos que podem ser combinados com os presentes compostos da invenção são, por exemplo, benzilpenicilina (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina potássio, propicilina, carbenicilina (dissódico, fenila sódica, indanila sódica), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sódica, hidrocloreto de talampicilina, hidrocloreto de bacampicilina, pivmecilinama, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrila sódica, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, hidrocloreto de vefotiama, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, hidrocloreto de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetano, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonama, tetraciclina, hidrocloreto de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, hidrocloreto de daunorubicina, doxorubicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, di-hidrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, hidrocloreto de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanesulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, amfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, hidrocloreto palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.

[00137] Outros agentes micobacterianos que podem ser combinados com os compostos da invenção são, por exemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas como, por exemplo, moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrólidos como por exemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido clavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; os compostos revelados na WO2004/011436.

PREPARAÇÃO GERAL

[00138] Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido de uma pessoa versada.

[00139] Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por: (i) a reação de um composto de fórmula (II),

[00140] em que X, R1, R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (III),

[00141] em que o anel A e Zx são como aqui anteriormente descritos, sob condições de reação padrão conhecidas dos entendidos na matéria, por exemplo na presença de uma base (por exemplo, uma base orgânica, como uma base amina, por exemplo Et3N) e um solvente adequado (por exemplo, um solvente aprótico polar, como THF); (ii) reação de um composto de fórmula (IV),

[00142] em que LG representa um grupo lábil adequado, como um grupo imidazolila ou um grupo cloroformato adequado (por exemplo, 4- nitrofenilcloroformato), e R1, R2, R3, R4, X e Zx são como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula (V),

[00143] em que o anel A é como aqui anteriormente definido, sob condições de reação padrão, por exemplo condições de reação de substituição nucleofílicas, que podem ser realizadas na presença de um solvente adequado (como diclorometano).

[00144] Os compostos de fórmula (IV) nos quais LG representa imidazolila podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (II) tal como definido anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (VI),

[00145] ou semelhantes, em que Zx é como aqui anteriormente definido.

[00146] Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados por: (i) aminação redutora de um composto de fórmula (VII),

[00147] em que o anel A é como aqui anteriormente definido, sob condições de aminação redutora padrão na presença de amônio, ou uma sua forma, e uma fonte de hidrogênio (por exemplo, gás H2). Reagentes que podem ser usados para formar o composto de fórmula (V) a partir de um composto de fórmula (VII) incluem vários conhecidos da técnica anterior, tais como hidróxido de amônio, solução de amoníaco em metanol, formato de amônio, benzilamina ou semelhante, e a preparação pode ser feita via a oxima (J. Org. Chem, 76(11), 4432-4433) ou via N3; (ii) para compostos nos quais o anel A representa o anel (i), isto é, nos quais Rx está presente, mas representa um grupo alquila opcionalmente substituído (como aqui anteriormente definido), por conversão de um composto de fórmula (VIII),

[00148] em que Rxx representa C1-6 aquila (por exemplo, tert-butila) e o anel A é como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula (IX),

[00149] em que Tx representa por exemplo um organometal como o lítio (que pode ser gerado in situ) ou semelhante e Rx é como aqui anteriormente definido, seguido de extinção com uma fonte de prótons (por exemplo, água) e remoção da fração -S(O)-Rxx , por exemplo por hidrólise (por exemplo hidrólise ácida aquosa) ou semelhante.

[00150] Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados mediante reação de um composto de fórmula (VII) tal como definido anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (X),

[00151] em que Rxx é como aqui anteriormente definido, com um composto de fórmula (V) como aqui anteriormente definido, por exemplo sob condições de reação de condensação conhecidas dos entendidos na matéria.

[00152] Grupos funcionais também podem ser convertidos um para o outro, por exemplo, o grupo -C(O)Ry4 pode ser reduzido para um grupo -CH2-Ry5 (onde as frações Ry4 e Ry5 são as mesmas, de preferência o mesmo grupo alquila). PARTE EXPERIMENTAL Preparação do Composto 1

[00153] Uma solução de 2-amino-4,6-difluoro-1,3-benzotiazol (119256-40-5, 0.22 g, 1,18 mmol), 1-adamantil isocianato (0,42 g, 2,36 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,97 mmol) em THF (4 mL) foi agitada e aquecida de um dia para o outro a 60°C. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativo em (carga seca de 25g+5g 15-40μm Merck). Fase móvel (gradiente de 90% HEPTANO, 10% AcOEt para 70% de HEPTANO, 30% AcOEt). Frações puras foram recolhidas e evaporadas para prover um pó branco, 0,125 g. Este composto foi então purificado por SFC quiral em (DIETILAMINOPROPILA 5μm 150x21.2mm). Fase móvel (75% CO2, 25% MeOH). Frações puras foram recolhidas e evaporadas para prover um pó branco, 0,09 g.

[00154] O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, filtrado e seco sob vácuo a 60°C para prover o Composto 1 como um pó branco, 0,084 g, 20%, m.p.>260°C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (br. s., 1H), 7,70 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,57 - 1,90 (m, 14H) Preparação do Composto 2

[00155] O composto 2 foi preparado da mesma maneira que o Composto 1 a partir de 2- amino-5-clorobenzoxazol (61-80-3, 0,2 g, 1,19 mmol) provendo o esperado Composto 2, 0,161 g, 39%, m.p.>250°C 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (br. s., 1H), 8,16 (br. s., 1H), 7,48 - 7,61 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 1,95 - 2,15 (m, 9H), 1,66 (br. s., 6H) Preparação do Composto 3

[00156] Uma solução de 2-amino-4,6-difluoro-1,3-benzotiazol (3 g, 16,11 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (2,87 g, 17,72 mmol) em diclorometano (60 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e seco sob vácuo a 60°C provendo o intermediário A como um pó branco, 2,49 g, 55%, usado como tal para a próxima etapa.

[00157] Uma solução de intermediário A (1,99 g, 7,1 mmol), hidrocloreto 2-aminoadamantano (1,47 g, 7,81 mmol) e trietilamina (1,57 mL, 11,36 mmol) em THF (20 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (fase estacionária: irregular SiOH 15-40μm 300g MERCK), fase móvel: 80% HEPTANO, 20% AcOEt). Frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado para prover um pó branco, 0,33 g. O composto foi cristalizado a partir de DIPE, filtrado e seco sob vácuo a 60°C provendo o Composto 3 como um pó branco, 0,271 g, 10%, m.p.=272°C 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (br. s., 1H), 7,68 (dd, J = 1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,05 (br. s., 3H), 1,95 (br. s., 6H), 1,64 (br. s., 6H) Preparação do Composto 4

[00158] Uma solução de 2- amino-5-clorobenzoxazol (61-80-3, 0,3 g, 1,78 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (0,32 g, 1,96 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e seco sob vácuo a 60°C provendo o intermediário A como um pó branco, 0,19 g, 40%, usado como tal para a próxima etapa.

[00159] Uma solução de intermediário A (0,19 g, 0,72 mmol), hidrocloreto 2-aminoadamantano (0,15 g, 0,79 mmol) e trietilamina (0,16 mL, 1,15 mmol) em THF (4 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, 15-40μm, Heptano/EtOAc de 90/10 a 70/30). As frações puras foram recolhidas e o solvente removido. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, filtrado e seco sob vácuo a 60°C provendo o Composto 4 como um pó branco, 0,081 g, 33%, m.p.>250°C 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (br. s., 1H), 8,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 - 7,63 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,58 - 1,99 (m, 14H) Preparação do Composto 5

[00160] Uma solução de 2-Amino-6-(trifluorometil)-benzotiazol (777- 12-8, 0,3 g, 1,39 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (0,25 g, 1,53 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e seco sob vácuo a 60°C provendo o intermediário A como um pó branco, 0,231 g, 53%, usado como tal para a próxima etapa.

[00161] Uma solução de intermediário A (0,231 g, 0,74 mmol), hidrocloreto 2-aminoadamantano (0,15 g, 0,81 mmol) e trietilamina (0,16 mL, 1,18 mmol) em THF (8 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, 15-40μm, Heptano/EtOAc de 80/20 a 60/40). As frações puras foram recolhidas e o solvente removido. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, filtrado e seco sob vácuo a 60°C provendo o Composto 5 como um pó branco, 0,141 g, 48%, m.p.>250°C f1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br. s., 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,69 - 1,91 (m, 13H), 1,55 - 1,64 (m, 1H) Preparação do Composto 6

[00162] Uma solução de 2-amino-5,6-dimetil-benzotiazol (29927-08- 0, 0,25 g, 1,39 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (0,25 g, 1,53 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e seco sob vácuo a 60°C provendo o intermediário A como um pó branco, 0,351 g, 93%, usado como tal para a próxima etapa.

[00163] Uma solução de intermediário A (0,351 g, 1,29 mmol), hidrocloreto 2-aminoadamantano (0,27 g, 1,42 mmol) e trietilamina (0,29 mL, 2,06 mmol) em THF (8 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. A purificação foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (40 g, 15-40μm, Heptano/EtOAc de 90/10 a 70/30). As frações puras foram recolhidas e o solvente removido. O resíduo foi cristalizado a partir de DIPE, filtrado e seco sob vácuo a 60°C provendo o Composto 6 como um pó branco, 0,038 g, 8%, m.p.>260°C 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (br. s., 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,17 (br. s., 1H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 4,7 Hz, 6H), 1,54 - 1,89 (m, 14H) Preparação do Composto 7

[00164] Uma solução de éster metílico ácido carboxílico 2-amino- benzotiazol-6 (0,3 g, 1,46 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (0,26 g, 1,6 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH e seco sob vácuo a 60°C provendo o intermediário A como um pó branco, 0,426 g, 97%, usado como tal para a próxima etapa.

[00165] Uma solução de intermediário A (0,426 g, 1,41 mmol), hidrocloreto 2-aminoadamantano (0,29 g, 1,55 mmol) e trietilamina (0,31 mL, 2,25 mmol) em THF (8 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: DIETILAMINOPROPILA 5μm 150x21,2mm), Fase móvel: 85% CO2, 15% MeOH). Frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário B como um pó branco (0,23 g, 42 %).

[00166] Hidróxido de lítio mono-hidratado (0,22 g, 2,88 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de intermediário B (0,222 g, 0,58 mmol) em THF (3 mL) e água (0,3 mL). A solução foi agitada e aquecida a 60 °C durante 2 horas. Foi evaporado THF e a mistura foi acidificada com HCl 3N. Foi adicionado AcoEt e a camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada para prover 0,085 g, 40%.

[00167] Uma solução deste intermediário (0,085 g, 0,23 mmol), hidrocloreto de dimetilamina (0,028 g, 0,34 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,037 g, 0,27 mmol), hidrocloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,053 g, 0,27 mmol), e N,N-di- isopropiletilamina (0,082 mL, 0,46 mmol) em CH2Cl2 (82mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água e CH2Cl2. A fase orgânica foi extraída, lavada duas vezes com solução salina, seca com MgSO4, filtrada e evaporada.

[00168] Foi realizada purificação por cromatografia rápida em sílica gel (15-40μm, 24 g, CMA de 100/0/0 a 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar o Composto 7 como um pó branco, 0,036 g, 39%, m.p.=224°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (br. s., 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,97 (br. s., 6H), 1,54 - 1,91 (m, 14H)

MÉTODOS ANALÍTICOS LCMS

[00169] A massa de alguns compostos foi registrada com LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida). Os métodos usados como descrito abaixo.

PROCEDIMENTO GERAL A

[00170] A medição por HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um amostrador automático, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 30 °C. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem na agulha capilar foi de 3,15 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 110 °C no ZQ™ (espectrômetro de massa Zspray™ de quadrupolo simples da Waters). Foi utilizado nitrogênio como gás de nebulização. A aquisição dos dados foi efetuada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx- Openlynx.

PROCEDIMENTO GERAL B

[00171] A medição de LC foi realizada usando um sistema Acquity UPLC (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostras, um aquecedor de coluna (definido a 55 °C), um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos em baixo. O fluxo a partir da coluna foi separado e direcionado para um espetrômetro MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. Os espectros de massa foram adquiridos por rastreio de 100 a 1000 em 0,18 segundos usando um tempo de permanência de 0,02 segundos. A voltagem da agulha capilar foi 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. A aquisição dos dados foi efetuada com um sistema de dados Waters- Micromass MassLynx-Openlynx.

PROCEDIMENTO GERAL C

[00172] A medição por HPLC foi realizada utilizando um sistema de cromatografia líquida da série Agilent 1100 compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de UV e uma coluna conforme especificado nos métodos respectivos abaixo. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem capilar foi 3 kV, a temperatura do quadrupolo foi mantida a 100 °C e a temperatura de dessolvatação foi 300 °C. Foi usado nitrogênio como o gás nebulizador. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Agilent Chemstation.

PROCEDIMENTO GERAL D

[00173] A medição por LC foi realizada usando um sistema UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um amostrador automático, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 40 °C. O fluxo a partir da coluna foi conduzido para um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização. A voltagem na agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130 °C no Quattro (espectrômetro de massas de triplo quadrupolo da Waters). Foi utilizado nitrogênio como gás de nebulização. A aquisição dos dados foi efetuada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Método 1

[00174] Adicionalmente ao procedimento geral A: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo inicial de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% de acetato de amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 100% de A (manter durante 1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, manter em 100% de B com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μL. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,3 segundos.

Método 2

[00175] Adicionalmente ao procedimento geral A: Foi realizada HPLC de fase reversa em uma coluna Sunfire C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo inicial de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 25 % 7mM de acetato de amônio + 50 % de acetonitrila +25 % de ácido fórmico (2ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 100% de A (manter durante 1 minuto) até 100% de B durante 4 minutos, manter em 100% de B com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min durante 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos). Foi usado um volume de injeção de 10 μL. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,3 segundos.

Método 3

[00176] Adicionalmente ao procedimento geral B: Foi levada a cabo UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: ácido fórmico a 0,1 % em H2O/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95 % e B a 5 % a A a 5 % e B a 95 % em 1,3 minutos e manutenção durante 0,2 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem do cone foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa.

Método 4

[00177] Adicionalmente ao procedimento geral C: Foi realizada HPLC de fase reversa em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ C18 (5 μm, 4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 mL/minuto. Foi usada uma ronda de gradiente desde 95 % de água e 5 % de acetonitrila a 95 % de acetonitrila em 7,30 minutos e foi mantida por 1,20 minutos. Os espectros de massa foram adquiridos por rastreio de 100 a 1000. O volume de injeção foi 10 μL. A temperatura da coluna foi 35 °C.

Método 5

[00178] Adicionalmente ao procedimento geral A: Foi realizada HPLC de fase reversa em uma coluna Sunfire C18 (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo inicial de 0,8 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% de acetato de amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 100% de A (manter durante 1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, manter em 100% de B com uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min por 4 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μL. Foi usado o modo de ionização positiva com quatro diferentes voltagens no cone (20,40,50,55 V). Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.

Método 6

[00179] Adicionalmente ao procedimento geral D: Foi realizada UPLC de fase reversa em uma coluna C18 Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio 7 mM/5% de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 90 % de A e 10 % de B (mantido por 0,5 minutos) até 8 % de A e 92 % de B em 3,5 minutos, mantido por 2 minutos, e de novo para as condições iniciais em 0,5 minutos, mantido por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. As voltagens no cone foram20, 30, 45, 60 V para o modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.

Método 7

[00180] Adicionalmente ao procedimento geral D: Foi realizada UPLC de fase reversa em uma coluna C18 Thermo Hypersil Gold (1,9 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,40 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio 7 mM/5% de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 72 % de A e 28 % de B (mantido por 0,5 minutos) até 8 % de A e 92 % de B em 3,5 minutos, mantido por 2 minutos, e de novo para as condições iniciais em 0,5 minutos, mantido por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. As voltagens no cone foram20, 30, 45, 60 V para o modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.

Método 8

[00181] Adicionalmente ao procedimento geral D: Foi realizada UPLC de fase reversa em uma coluna C18 Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 75% de A e 25% de B (manter durante 0,5 minutos) até 8% de A e 92% de B por 3,5 minutos, manter por 2 minutos e reequilibrar com as condições iniciais durante 2 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. As voltagens no cone foram 20, 30, 45, 60 V para o modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.

Método 9

[00182] Adicionalmente ao procedimento geral D: Foi realizada UPLC de fase reversa em uma coluna C18 Thermo Hypersil Gold (1,9 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,50 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio 7 mM/ 5% de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 40 % de A e 60 % de B (mantido por 0,5 minutos) até 5 % de A e 95 % de B em 3,5 minutos, mantido por 2 minutos, e de novo para as condições iniciais em 0,5 minutos, mantido por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. As voltagens no cone foram 20, 30, 45, 60 V para o modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.

Método 10

[00183] Adicionalmente ao procedimento geral A: Foi realizada HPLC de fase reversa em uma coluna Varian Pursuit Diphenyl (5 μm, 4 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 80% de A, 20% de B (mantida durante 0,5 minutos) até 90% de B por 4,5 minutos, 90% de B por 4 minutos e reequilibrada com as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μL. As voltagens no cone foram 20, 40, 50, 55 V para o modo de ionização positiva. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,3 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,05 segundos.

[00184] Quando um composto é uma mistura de isômeros que dão diferentes picos no método LCMS, na tabela LCMS apenas é dado o tempo de retenção do principal componente.

D. EXEMPLOS FARMACOLÓGICOS Determinação MIC90 para testar compostos contra M. tuberculosis.

[00185] Foram cheias placas de microtitulação plásticas esterilizadas de 96 poços com 100 μl de meio de caldo de Middlebrook (1x) 7H9. Subsequentemente, foi adicionado à coluna 2 mais 100 μl de meio. Foram adicionadas soluções de estoque (200 x de concentração de teste final) de compostos em volumes de 2 μl a uma série de poços duplicados na coluna 2 de forma a permitir avaliar os seus efeitos no crescimento bacteriano. Foram feitas diluições em série de duas vezes diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 a 11 usando uma multipipeta. As pontas da pipeta foram mudadas após cada 3 diluições para minimizar erros de pipetação com compostos muito hidrofóbicos. Amostras de controle não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Aproximadamente 10000 CFU por poço deMycobacterium tuberculosis (estirpe H37RV), em um volume de 100 μl em meio de caldo de Middlebrook (1x) 7H9, foram adicionados às filas A a H, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado à coluna 12 na filas A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 7 dias em uma atmosfera umidificada (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No dia 7, o crescimento bacteriano foi verificado visualmente.

[00186] A concentração inibitória mínima de 90 % (MIC90) foi determinada como a concentração sem crescimento bacteriano visual.

Ensaios Time Kill

[00187] A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada em um ensaio time kill usando o método da diluição do caldo. Em um ensaio time kill a Mycobacterium tuberculosis (estirpe H37RV), o inóculo inicial de M. tuberculosis é 106 CFU / ml em caldo de Middlebrook (1x) 7H9. Os compostos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes o MIC90. Os tubos que não recebem qualquer agente antibacteriano constituem o controle de crescimento da cultura. Os tubos contendo o microorganismo e os compostos de teste são incubados a 37 °C. Após 0, 1, 4, 7, 14 e 21 dias de incubação, as amostras são retiradas para determinação de contagens viáveis por diluição em série (10-1 a 10-6) em meio de Middlebrook 7H9 e colocadas em placas m μ (100 μl) de ágar de Middlebrook 7H11. As placas foram incubadas a 37 °C durante 21 dias e foi determinado o número de colônias. As curvas de morte podem ser construídas traçando o log10CFU por ml versus tempo. O efeito bactericida é comummente definido como diminuição de 3-log10 no número de CFU por ml em comparação com o inóculo não tratado. O potencial efeito residual (carryover) dos fármacos é eliminado por diluições em série e contagem das colônias na diluição mais elevada usada para a colocação em placas. VALORES MIC

[00188] Esta experiência foi feita em microplacas; iniciando com pó seco. CINÉTICA DE MORTE

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, em que o composto de fórmula (I) representa:

em que R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, halo, -CN, Rt1, -O-Rt2, -C(O)N(Rt3)(Rt4), -SO2Rt5, - N(H)SO2Rt6, -N(Rt7)(Rt8) ou um grupo C6-C12 arila ou heteroarila ou heterocicloalquila em que a heteroarila refere-se a um grupo aromático contendo um a quatro heteroátomos e entre 5 e 10 membros; em que a heterocicloalquila refere-se a grupos heterocicloalquila monocíclicos e bicíclicos não aromáticos em que um a quatro dos átomos é um heteroátomo, e em que o número total de átomos no sistema em anel é entre 3 e 10; (os dois últimos grupos podem ser eles próprios opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halo e C1-6 alquila); Rt1, Rt2, Rt3, Rt4, Rt5, Rt6, Rt7 e Rt8 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo, ou Rt3 e Rt4 e/ou Rt7 e Rt8 podem ser ligados ao átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel com 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um a três (por exemplo, um) outros átomos e opcionalmente contêm uma a três ligações duplas; Zx representa O ou S; X representa S ou O; anel A representa quer:

Rx representa hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre flúor, - CN, -ORx1, -C(O)Rx2 e -C(O)NRx3; Rx1, Rx2 e Rx3 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila: Ry1, Ry2 e Ry3 representam independentemente hidrogênio, halo (por exemplo, flúor), C1-6 alquila, -ORy4, -C(O)-Ry5 ou -CH2-ORy6; Ry4, Ry5 e Ry6 representam independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável (por exemplo sal de adição de ácido).

2. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A representa:

3. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ry1 representa flúor, cloro, C1-6 alquila, -OH, -C(O)Ry5 ou -CH2-ORy6; e Ry2 representa -OH, C1-6 alquila (por exemplo, metila), -C(O)Ry5 ou -CH2-ORy6).

4. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3 e R4 representam cada um independentemente hidrogênio; Zx representa O; X representa O ou S; e/ou Rx representa hidrogênio.

5. Composto de fórmula I para utilização como fármaco, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, mas em que R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, flúor ou C1-6 alquila substituída por um ou mais substituintes halo.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 5, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3 e R4 representam independentemente cada um hidrogênio, flúor ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes halo (mas de preferência não substituída); por exemplo, em que: um ou dois de R1 a R4 representa flúor, e os restantes representam hidrogênio; um de R1 a R4 representa -CF3, e os restantes representam hidrogênio; desde que os seguintes compostos de fórmula I sejam excluídos: aqueles em que X representa S, Zx representa O, R1 e R4 representa H, R2 representa -CH3, o anel A representa o anel (ii) no qual Ry2 e Ry3 ambos representam hidrogênio, e R3 representa hidrogênio ou -CH3.

8. Combinação para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, caracterizada pelo fato de que a combinação compreende: (i) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; e (ii) outro agente terapêutico, que é agente antibacteriano, antibiótico e/ou agente micobacteriano, para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana.

9. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou uma combinação para utilização como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção micobacteriana.

10. Composto para utilização ou uma combinação para utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é Mycobacterium tuberculosis.

11. Processo para preparar uma composição como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto como definido na reivindicação 5 é intimamente misturado com um veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 7, processo caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reagir um composto de fórmula (II),

em que X, R1, R2, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III),

em que A e Zx são como definido na reivindicação 1; (ii) reagir um composto de fórmula (IV),

em que LG representa um grupo de saída adequado, que é um grupo imidazolila ou um grupo cloroformato adequado, e R1, R2, R3, R4, X e Zx são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (V),

em que o anel A é como definido na reivindicação 1.