ES2343458T3 - Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de micobacterias. - Google Patents

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Jozef Frans Elisabetha Van Gestel
Jerome E. G. Guillemont
Marc Gaston Venet
Laurence F. B. Decrane
Daniel F. J. Vernier
Frank Christopher Odds
Imre Christian Francis Csoka
Koenraad Jozef L. M. Andries
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (Ia) o la Fórmula general (Ib) **(Ver fórmula)** una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma tautómera del mismo y una forma de N-óxido del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R2 es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en donde Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R4 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o R4 y R5 juntos y con inclusión del N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo; R6 es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o dos radicales R6 vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-; r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y R7 es hidrógeno, alquilo, Ar o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 forman juntos el radical =N-CH=CH-; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo; Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionado del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.

Description

Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de micobacterias.
La presente invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina útiles para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.
Antecedentes de la invención
Mycobacterium tuberculosis es el agente causal de la tuberculosis (TB), una infección grave y potencialmente fatal con distribución mundial. Estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de personas mueren de tuberculosis anualmente. En la última década, los casos de TB han aumentando un 20% mundialmente, con la carga máxima en las comunidades más empobrecidas. Si continúan estas tendencias, la incidencia de la TB aumentará 41% en los próximos 20 años. Cincuenta años desde la introducción de una quimioterapia eficaz, TB sigue siendo después del SIDA la causa infecciosa principal de mortalidad de adultos en todo el mundo. La complicación de la TB epidémica es la ola creciente de cepas multifármaco-resistentes, y la simbiosis letal con HIV. Las personas que son HIV-positivas y están infectadas con TB tienen una probabilidad 30 veces mayor de desarrollar TB activa que las personas que son HIV-negativas y la TB es responsable de la muerte de 1 de cada 3 personas con HIV/SIDA en todo el mundo.
Los enfoques existentes para el tratamiento de la tuberculosis implican todos ellos la combinación de agentes múltiples. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante 2 meses, seguido por isoniazida y rifampicina solas durante 4 meses más. Estos fármacos se continúan durante siete meses adicionales en los pacientes infectados con HIV. Para los pacientes infectados con cepas multifármaco-resistentes de M. tuberculosis, agentes tales como etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, etionamida, cicloserina, ciprofloxazino y ofloxazino se añaden a las terapias de combinación. No existe ningún agente individual que sea eficaz en el tratamiento clínico de la tuberculosis, ni combinación alguna de agentes que ofrezca la posibilidad de terapia con una duración inferior a 6 meses.
Existe una alta necesidad médica de nuevos fármacos que mejoren el tratamiento actual haciendo posibles regímenes que faciliten la aceptación por el paciente y el suministrador. Regímenes más cortos y aquéllos que requieren menos supervisión son la vía óptima para alcanzar esto. la mayor parte del beneficio del tratamiento se alcanza en los dos primeros meses, durante la fase intensiva, o bactericida, en la que se administran juntos cuatro fármacos; la carga bacteriana se reduce notablemente, y los pacientes se vuelven no infecciosos. La fase de continuación de 4 a 6 meses, o fase de esterilización, se requiere para eliminar los bacilos persistentes y minimizar el riesgo de relapso. Un fármaco esterilizante potente que acorte el tratamiento a dos meses o menos sería extremadamente beneficioso. Son necesarios también fármacos que faciliten la aceptación por requerir una supervisión menos intensiva. Evidentemente, un compuesto que reduzca tanto la duración total del tratamiento como la frecuencia de administración del fármaco proporcionaría el beneficio máximo.
Como factor de complicación de la TB epidémica se encuentra la incidencia creciente de cepas multifármaco-resistentes o MDR-TB. Hasta cuatro por ciento de todos los casos mundiales se consideran MDR-TB - los que resisten a los fármacos más eficaces del patrón de cuatro fármacos, isoniazida y rifampina. La MDR-TB es letal cuando no se trata y no puede tratarse adecuadamente por la terapia estándar, por lo que el tratamiento requiere hasta dos años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una terapia eficaz, los pacientes de MDR-TB infecciosos continúan propagando la enfermedad, produciendo nuevas infecciones con cepas MDR-TB. Existe una alta necesidad médica de un nuevo fármaco con un mecanismo de acción nuevo, que sea capaz de demostrar actividad contra las cepas MDR.
El propósito de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de las micobacterias y útiles por consiguiente para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum.
Las quinolinas sustituidas fueron ya descritas en US 5.965.572 (Estados Unidos de América) para tratamiento de infecciones resistentes a los antibióticos y en WO 00/34265 para inhibir el crecimiento de microorganismos bacterianos. Ninguna de estas publicaciones describe los derivados sustituidos de quinolina de acuerdo con la presente invención.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de quinolina de acuerdo con la Fórmula (Ia) o la Fórmula (Ib)
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1 
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2
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en donde:
R^{1}
es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{2}
es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3} es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} y R^{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
dos
radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;
r
es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
R^{7}
es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo
es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) y (Ib) están interrelacionados en el sentido de que, v.g., un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ib), con R^{9} igual a oxo es el equivalente tautómero de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia) con R^{2} igual a hidroxi (tautomería ceto-enólica).
Descripción detallada
En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo. Preferiblemente, alquilo es metilo, etilo, o ciclohexilmetilo.
En el marco de esta solicitud, Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado independientemente cada sustituyente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo. Preferiblemente, Ar es naftilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes halo.
En el marco de esta solicitud, Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada heterociclo monocíclico y bicíclico en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi. Preferiblemente, Het es tienilo.
En el marco de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo, y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro y preferiblemente, haloalquilo es trifluorometilo.
Preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (Ia) y (Ib) en donde:
R^{1}
es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi;
p
es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{2}
es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde Y es O;
R^{3}
es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het;
q
es un número entero igual a cero, 1, 2 ó 3;
R^{4} y R^{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5}, juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo y pirimidinilo;
R^{6}
es hidrógeno, halo, o alquilo; o
dos
radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;
r
es un número entero igual a 1; y
R^{7}
es hidrógeno;
R^{8}
es hidrógeno o alquilo;
R^{9}
es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos un radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo o hidroxi;
Ar
es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
Het
es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]-dioxolilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada heterociclo monocíclico y bicíclico en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y
halo
es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo.
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Para compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) y (Ib), preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi. Más preferiblemente, R^{1} es halo. Muy preferiblemente, R^{1} es bromo.
Preferiblemente, p es igual a 1.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio. Más preferiblemente, R^{2} es alquiloxi. Muy preferiblemente, R^{2} es metiloxi.
Preferiblemente, R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, siendo dicho sustituyente preferiblemente un halo o haloalquilo, siendo muy preferiblemente un halo. Más preferiblemente, R^{3} es naftilo o fenilo. Muy preferiblemente, R^{3} es naftilo.
Preferiblemente, q es igual a 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, q es igual a 1.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo, y muy preferiblemente metilo.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo o alquiltioalquilo, sustituido preferiblemente con alquilo, sustituido muy preferiblemente con metilo o etilo.
Preferiblemente, R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo. Muy preferiblemente, R^{6} es hidrógeno. Preferiblemente r es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente, R^{7} es hidrógeno o metilo.
Para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib) sólo, preferiblemente R^{8} es alquilo, preferiblemente metilo y R^{9} es oxígeno.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, en las cuales R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi, p = 1, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo y haloalquilo, q = 0, 1, 2 ó 3, R^{4} y R^{5}, cada uno independientemente, son hidrógeno o alquilo, o R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo, r es igual a 0 ó 1 y R^{7} es hidrógeno.
Muy preferiblemente, el compuesto es:
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2- ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan- 2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol; y
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol,
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se definen de modo que comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib). Dichas sales de adición de ácido pueden obtenerse por tratamiento de las formas de base de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo un hidrácido halogenado, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico. ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico. ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
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Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) que contienen protones ácidos pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina.
Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido o base pueden convertirse en las formas libres por tratamiento con una base o un ácido apropiados.
El término sal de adición tal como se utiliza en el marco de esta solicitud comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), así como las sales de los mismos. Tales solvatos con, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
El término "formas estereoquímicamente isómeras" como se utiliza en esta memoria, define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) deben considerarse evidentemente abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencia Cahn-Ingold- Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad opuesta. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R el estereodescriptor se especificaría como S-[R*,S*]. Si se utilizan "\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de carbono asimétrico del sistema de anillos que tiene el número de anillo más bajo, se encuentra siempre arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema de anillos. La posición del sustituyente de prioridad máxima en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillos con relación a la posición del sustituyente de prioridad máxima en el átomo de referencia se denomina "\alpha", si se encuentra en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillos, o "\beta", si se encuentra en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillos.
Los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (Ia) y (Ib) y algunos de los compuestos intermedios tienen invariablemente al menos dos centros estereogénicos en su estructura, lo que puede conducir a al menos cuatro estructuras estereoquímicamente diferentes.
Debe entenderse que las formas tautómeras de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) en donde v.g. un grupo enol está convertido en un grupo ceto (tautomería ceto-enólica).
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) comprenden aquellos compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno del radical amina está oxidado.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), tal como se preparan en los procesos descritos más adelante, pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden convertirse en las formas de sal diastereómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Dichos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos derivados, b, denominados usualmente "profármacos" de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención se degradan in vivo para producir los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (aunque no siempre) de menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los que se degradan los mismos. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser sólo escasamente soluble, puede transportarse deficientemente a través del epitelio mucosal, o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Discusión adicional acerca de profármacos puede encontrarse en Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán por regla general compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que esta esterificado o amidado. En dichos grupos ácidos esterificados se incluyen grupos de la fórmula -COOR^{x}, donde R^{x} es C_{1-6}alquilo, fenilo, bencilo o uno de los grupos siguientes:
5
Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONR^{y}R^{z}, en donde R^{y} es H, C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo y R^{z} es -OH, H, C_{1-6}alquilo, fenilo o bencilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivatizarse con una cetona o un aldehído tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Sorprendentemente, se ha demostrado que los compuestos de acuerdo con la invención que son adecuados para el tratamiento de enfermedades micobacterianas, particularmente aquellas enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium y M. marinum. La presente invención se refiere también por tanto a compuestos de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) como se definen anteriormente en esta memoria, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, para uso como medicamento.
La invención se refiere también a una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para administración por vía oral o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco tiempo antes de su utilización, en preparaciones de forma líquida.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% en peso, más preferentemente desde 0,1 a 70% en peso del ingrediente activo, y desde 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente desde 30 a 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en la composición total.
La composición farmacéutica puede contener adicionalmente diversos otros ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, un lubricante, agente estabilizador, agente tampón, agente emulsionante, agente regulador de la viscosidad, agente tensioactivo, conservante, saborizante o colorante.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (con se incluyen tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos segregados de las mismas. La dosis diaria del compuesto de acuerdo con la invención variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto de acuerdo con la invención se administra a una dosis diaria que no exceda de 1 gramo, v.g. en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
Adicionalmente, la presente invención se refiere también al uso de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, las formas tautómeras de los mismos y las formas de N-óxido de los mismos, así como cualquiera de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades micobacterianas.
Preparación general
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse generalmente por una sucesión de pasos, cada uno de los cuales es conocido por las personas expertas.
En particular, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) pueden prepararse por reacción de un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) de acuerdo con el esquema de reacción (1) siguiente:
Esquema 1
6
utilizando BuLi en una mezcla de DIPA y THF, en donde todas las variables se definen como en la Fórmula (Ia). La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre -20 y -70ºC.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de Fórmula (II) y (III) son compuestos que o bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales de reacción conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de Fórmula (II-a) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (2) siguiente:
Esquema 2
7
en donde todas las variables se definen como en la Fórmula (Ia) y (Ib). El esquema de reacción (2) comprende un paso (a) en el cual una anilina adecuadamente sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-fenilpropionilo, cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b), el aducto obtenido en el paso (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo (POCl_{3}) en presencia de N,N-dimetilformamida (formilación de Vilsmeyer-Haack, seguida por ciclación). La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (c), un grupo R^{3} específico, en donde R^{3} es un radical alquiloxi o alquiltio se introduce por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (b) con un compuesto X-Alk, en donde X=S u O y Alk es un grupo alquilo como se define en la Fórmula (Ia) y (Ib).
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Los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (II-b) se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (3) siguiente, en donde en un primer paso (a) una indol-2,3-diona sustituida se hace reaccionar con un 3-fenilpropionaldehído sustituido en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio (reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto ácido carboxílico en un paso siguiente (b) se descarboxila a temperatura elevada en presencia de un disolvente adecuado inerte en la reacción tal como difeniléter.
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Esquema 3
8
Es evidente que en las reacciones que anteceden y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente, adicionalmente, que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica, pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como HPLC preparativa. Típicamente, los compuestos de Fórmula (Ia) y (Ib) pueden separarse en sus formas isómeras.
Los compuestos intermedios de Fórmula (III) son compuestos que, o bien están disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales de reacción conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, los compuestos intermedios de Fórmula (III-a) en la cual R^{3} es Ar sustituido con sustituyentes R^{10}, en donde cada R^{10} se selecciona independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo y s es un número entero igual a 0, 1, 2 ó 3, se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción (4) siguiente:
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Esquema 4
9
El esquema de reacción (4) comprende un paso (a) en el cual un fenilo adecuadamente sustituido se hace reaccionar por reacción Friedel-Crafts con un cloruro de acilo apropiado tal como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de 4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como AlCl_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4}, TiCl_{4} o ZnCl_{2} y un disolvente adecuado inerte en la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. En un paso siguiente (b), un grupo amino (NR_{4}R_{5}) se introduce por reacción del compuesto intermedio obtenido en el paso (a) con una amina primaria o secundaria.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
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Parte experimental
De algunos compuestos no se determinó la configuración estereoquímica absoluta del o de los átomos de carbono estereogénicos contenidos en ellos. En tales casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se designa como "A", y la segunda como "B", sin referencia ulterior a la configuración estereoquímica real. No obstante, dichas formas isómeras "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente por una persona experta en la técnica, utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. El método de aislamiento se describe en detalle más adelante.
En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DIPE" se define como diisopropil-éter, "THF" se define como tetrahidrofurano.
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A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 Preparación del compuesto intermedio 1
10
Se añadió gota a gota cloruro de bencenopropanoílo (0,488 mol) a la temperatura ambiente a una solución de 4-bromobencenamina (0,407 mol) en Et_{3}N (70 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y NH_{4}OH concentrado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El residuo (119,67 g) se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 107,67 g de compuesto intermedio 1.
Preparación del compuesto intermedio 9
11
De acuerdo con lo anterior, el compuesto intermedio 9 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 1 pero utilizando cloruro de 4-metil-bencenopropanoílo.
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Ejemplo A2 Preparación del compuesto intermedio 2
12
La reacción se llevó a cabo dos veces. Se añadió gota a gota POCl_{3} (1,225 mol) a 10ºC a DMF (0,525 mol). Se añadió luego el compuesto intermedio 1 (preparado de acuerdo con A1) (0,175 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a 80ºC, se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó sin purificación ulterior. Rendimiento: 77,62 g; rendimiento = 67%.
Preparación del compuesto intermedio 10
13
De acuerdo con lo anterior, el compuesto intermedio 10 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 2, partiendo del compuesto intermedio 9 (preparado de acuerdo con A1).
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Ejemplo A3 Preparación del compuesto intermedio 3
14
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo con A2) (0,233 mol) en CH_{3}ONa (30%) en metanol (222,32 ml) y metanol (776 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, se vertió luego en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 20/80 y luego 100/0; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 25 g de compuesto intermedio 3 (rendimiento = 33%; pf. 84ºC) como un polvo blanco.
Preparación del compuesto intermedio 11
15
De acuerdo con lo anterior, el compuesto intermedio 11 se preparó del mismo modo que el compuesto intermedio 3, partiendo del compuesto intermedio 10 (preparado de acuerdo con A2).
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Ejemplo A4 Preparación del compuesto intermedio 4
16
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (preparado de acuerdo con A2) (0,045 mol) en NaOEt 21% en etanol (50 ml) y etanol (150 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 12 horas. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 15,2 g de compuesto intermedio 4 (98%).
Ejemplo A5 Preparación del compuesto intermedio 5
17
Una mezcla de 5-bromo-1H-indol-2,3-diona (0,28 mol) en NaOH 3N (650 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 30 min, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió bencenopropanal (0,28 mol) y la mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se acidificó hasta pH = 5 con HOAC. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó (vacío). Rendimiento: 50 g del compuesto intermedio 5 (52%).
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Ejemplo A6 Preparación del compuesto intermedio 6
18
Una mezcla de compuesto intermedio 5 (preparado de acuerdo con A5) (0,035 mol) en difenil-éter (100 ml) se agitó y se calentó a 300ºC durante 8 horas, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. Este procedimiento se llevó a cabo cuatro veces. Las cuatro mezclas se combinaron y se purificaron luego por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, y luego 99,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 95,6 g de compuesto intermedio 6 (61%).
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Ejemplo A7 Preparación del compuesto intermedio 7 y 8
19
Se añadió gota a gota nBuLi 1,6M (0,13 mol) a -10ºC en corriente de N_{2} a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,13 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 20 min y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (0,1 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 min. Se añadió gota a gota una solución de 2-(3-oxo-3-fenilpropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,13 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se llevó luego a -40ºC, se agitó a -40ºC durante 2 horas, se hidrolizó a -40ºC con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (40 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 85/15). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Rendimiento: 1,8 g de compuesto intermedio 7 (3%) y 5,3 g de compuesto intermedio 8 (9%).
Ejemplo A8 Preparación de los compuestos intermedios 12 y 13
20
Una mezcla de cloruro de aluminio (34,3 g, 0,257 mol) y cloruro de 3-cloropropionilo (29,7 g, 0,224 mol) en dicloroetano (150 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió una solución de naftaleno (30 g, 0,234 mol) en dicloroetano (50 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 2 horas y se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (56 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH_{2}Cl_{2}: 60/40; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente para proporcionar el compuesto intermedio 12 (31 g; rendimiento = 61%) como un aceite. La segunda fracción (14 g) se recogió en DIPE para proporcionar el compuesto intermedio 13 (8,2 g; rendimiento = 16%; pf. 68ºC) como un sólido amarillo claro.
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Ejemplo A9 Preparación del compuesto intermedio 14
21
Una mezcla del compuesto intermedio 12 (preparado de acuerdo con A8) (3 g; 0,0137 mol), N-bencilmetilamina (2 ml; 0,0150 mol) en acetonitrilo (100 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la temperatura ambiente (TA). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 97/3; 20-45 \mum) para proporcionar BB1 (4,2 g; rendimiento cuantitativo) como un aceite, obteniéndose el compuesto intermedio 14.
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Ejemplo A10 Preparación del compuesto intermedio 15
22 
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Una mezcla de 3,5-difluoroacetofenona (disponible comercialmente) (25 g; 0,16 mol), hidrocloruro de dietilamina (52 g; 0,64 mol), paraformaldehído (19 g; 0,63 mol) en HCl conc (5 ml) y etanol (300 ml) se agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se recogió en HCl 3N (50 ml). Esta mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 ml). La capa orgánica se recogió y se basificó con K_{2}CO_{3} (10% aq). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El producto, compuesto intermedio 15, se utilizó sin purificación ulterior para el paso siguiente (23,7 g; rendimiento: 69%) como un aceite.
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 Preparación de los compuestos finales 1, 2, 3 y 4
23
Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (0,067 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,067 mol) en THF (10 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (0,122 mol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,146 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (67 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (7,2 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 6,5 g de diastereoisómero A (compuesto final 3) (pf. 172ºC) (10%) como un sólido blanco. La fracción 2 (13 g) se cristalizó en 2-propanona y dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 11 g de diastereoisómero B (compuesto final 4) (pf. 170ºC) (17%) como un sólido blanco. Parte de la fracción del compuesto final 3 (4 g) se separó en sus enantiómeros por cromatografía en columna (eluyente: hexano/2-propanol 99,9/0,1; columna: CHIRACEL OD). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se cristalizó en pentano. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,7 g de enantiómero A1 (compuesto final 1) (pf. 194ºC) y 0,6 g de enantiómero A2 (compuesto final 2) (pf. 191ºC) como un sólido blanco.
Ejemplo B2 Preparación de los compuestos finales 5 y 6
24
Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (0,048 mol) lentamente a -20ºC a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,048 mol) en THF (70 ml). La mezcla se enfrió de nuevo a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 4 (preparado de acuerdo con A4) (0,044 mol) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,053 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (23,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,7 g de compuesto final 5 (3%) (pf. 162ºC) como un sólido blanco y 1 g de compuesto final 6 (5%) (pf. 74ºC) como un sólido blanco.
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Ejemplo B3 Preparación de los compuestos finales 7 y 8 
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25 
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Se añadió gota a gota nBuLi (1,6M) (0,070 mol) a -30ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,070 mol) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30 min, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio 6 (preparado de acuerdo con A6) (0,046 mol) en THF (130 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 min. Se añadió gota a gota una solución de 3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona (0,056 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se hidrolizó con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (23,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (4 g) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,7 g de compuesto final 7 (pf. 98ºC) (7,6%). La fracción 2 (3,5 g) se cristalizó en dietil-éter/EtOAc. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,2 g de compuesto final 8 (pf. 180ºC) (9,8%) como un sólido blanco.
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Ejemplo B4 Preparación del compuesto final 9 
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26 
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Una mezcla de compuesto intermedio 8 (preparado de acuerdo con A7) (0,009 mmol) e hidrazina (0,01 mol) en etanol (70 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (97/3/01; 15-40 \mum. Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,6 g de compuesto final 9 (pf. 204ºC) (62%) como un sólido amarillo claro.
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Ejemplo B5 Preparación del compuesto final 10 
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27 
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Se añadió CH_{3}I (0,0033 mol) a la temperatura ambiente a una solución del compuesto final 4 (preparado de acuerdo con B1) (0,003 mol) en 2-propanona (15 ml). El precipitado se preparó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g de compuesto final 10 (pf. 198ºC) (62%) como un sólido amarillo claro.
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Ejemplo B6 Preparación del compuesto final 11 
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Una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0069 mol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se añadió gota a gota a la temperatura ambiente a una solución de compuesto final 4 (preparado de acuerdo con B1) (0,0069 mol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,8 g de compuesto final 11 (pf. 208ºC) como un sólido blanco.
Ejemplo B7 Formulación de los compuestos finales 12, 13, 14 y 15 
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29 
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Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (0,05 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,05 mol) en THF (80 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 15 minutos, y se enfrió luego a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (0,046 mol) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se añadió lentamente una solución de 0,055 mol de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil-1-propanona en THF (120 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se hidrolizó a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (29 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 99,5/0,5/0,1; 15-35 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3 g de fracción 1 y 4,4 g de fracción 2. Las fracciones 1 y 2 se cristalizaron por separado en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g de diastereoisómero A, compuesto final 14 (rendimiento: 9%; pf. 210ºC) como un sólido blanco y 4 g de diastereoisómero B, compuesto final 15 (rendimiento: 16%; pf. 244ºC) como un sólido blanco. Para obtener los enantiómeros correspondientes, el diastereoisómero A (compuesto final 14) se purificó por cromatografía quiral sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOH; 99,5/0,05). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,233 g de enantiómero A1 (compuesto final 12) (pf. 118ºC) como un sólido blanco y 0,287 g de enantiómero A2 (compuesto final 13) (pf. 120ºC) como un sólido blanco.
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Ejemplo B8 Preparación de los compuestos finales 67, 68, 110 y 111 
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31 
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Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (0,067 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0104 mol) en THF (50 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (0,0087 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 3-(dimetilamino)-1-(2,5-difluorofenil)-1-propanona (0,0122 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (6,3 g) se precipitó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,2; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (1,2 g) se cristalizó en Et_{2}O. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,63 g de diastereoisómero A (compuesto final 67) (pf. 60ºC; Y = 13%) como un sólido blanco. La fracción 2 (1 g) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,64 g de diastereoisómero B (compuesto final 68) (pf. 208ºC; Y = 14%). Se purificaron 0,63 g de diastereoisómero A por Chiralcel AD (eluyente: heptano/iPrOH 99,95/0,05). Se recogieron dos fracciones correspondientes al enantiómero A1 (compuesto final 110, 0,13 g; pf. 167ºC) como un sólido blanco y el enantiómero A2 (compuesto final 111, 0,086 g), como un aceite.
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Ejemplo B9 Preparación de los compuestos finales 38, 39, 108 y 109
32
Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (0,04 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de un N-(1-metiletil)-propanamina (0,04 mol) en THF (50 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de Compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (0,037 mol) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-propanona (0,044 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (20 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron tres fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (2,8 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,45 g (7%) de diastereoisómero A (compuesto final 38) (pf. 198ºC) como un sólido blanco. La fracción 2 (3,4 g) se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,55 g (8%) de diastereoisómero B (compuesto final 39) (pf. 207ºC) como un sólido blanco. Parte de la fracción de compuesto final 38 (1 g) se separó en sus enantiómeros por cromatografía quiral (eluyente: hexano/2-propanol 99,9/0,1; columna: CHIRACEL OD). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se cristalizó en pentano. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,3 g de enantiómero A1 (compuesto final 108) (pf. 200ºC) como un sólido blanco y 0,26 g de enantiómero A2 (compuesto final 109) (pf. 156ºC) como un sólido blanco.
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Ejemplo B10 Preparación de los compuestos finales 71 y 72
33
Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (0,0042 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0042 mol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de Compuesto intermedio 9 (preparado de acuerdo con A1) (0,0038 mol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 3-(dimetilamino)-1-(1-naftil)-1-propanona (0,0059 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se hidrolizó luego a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (0,17 g) se cristalizó en Et_{2}O. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,05 g de diastereoisómero A (compuesto final 71) (pf. 174ºC; rendimiento = 3%) como un sólido blanco. La fracción 2 (0,27 g) se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,053 g de diastereoisómero B (compuesto final 72) (pf. 178ºC; rendimiento = 4%) como un sólido blanco.
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Ejemplo B11 Preparación del compuesto final 99 
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34 
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Una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0036 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió gota a gota a la temperatura ambiente a una solución de compuesto final 12 (enantiómero A1) (preparado de acuerdo con B7) (0,0069 mol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml). La mezcla se agitó a la temperatura amiente durante 1 hora, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,16 g de compuesto final 99 (pf. 218ºC; rendimiento = 78%) como un sólido blanco.
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Ejemplo B12 Preparación del compuesto final 110 
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Se añadió nBuLi 1,6M (0,0075 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0075 mol) en THF (30 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de Compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (0,0062 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 0,0075 mol de compuesto intermedio 14 (preparado de acuerdo con el Ejemplo A9) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 90 minutos. Se hidrolizó luego a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10; 15-40 \mum). El producto final 110 (1,5 g; rendimiento = 38%) se obtuvo como un aceite.
Ejemplo B13 Preparación de los compuestos finales 111 y 112 
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36
Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,25 ml, 0,0023 mol) a la temperatura ambiente bajo nitrógeno a una solución del derivado 111 (1,5 g, 0,0023 mol) en diclorometano (30 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se añadió el metanol (15 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Después de evaporación, el residuo (1,49 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum). La primera fracción recogida se cristalizó en DIPE para proporcionar (0,168 g; pf. 204ºC; rendimiento = 13%) el compuesto final 111 como el diastereoisómero A. La segunda fracción recogida se correspondía al compuesto final 112 como el diastereoisómero B (0,298 g; pf. 225ºC; rendimiento = 23%).
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Ejemplo B14 Preparación de los compuestos finales 113 y 114 
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37
Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (3,5 ml, 0,0056 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(1-metiletil)-2-propanamina (770 \mul; 0,0055 mol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de Compuesto intermedio 3 (preparado de acuerdo con A3) (1,5 g; 0,0047 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 15 (1 g; 0,0047 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3 horas, se hidrolizó luego a -30ºC con agua y hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (0,149 g) se cristalizó en DIPE para proporcionar el compuesto final 113 (0,14 g; pf. 185ºC; rendimiento = 6%) como un polvo blanco. La fracción 2 (0,14 g) se cristalizó en Et_{2}O para proporcionar el compuesto final 114 (0,14 g; pf. 210ºC; rendimiento = 6%) como un polvo blanco.
Ejemplo B15 Preparación de los compuestos finales 115, 116, 117 y 118 
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38 
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Se añadió lentamente nBuLi 1,6M (4,6 ml; 0,0074 mol) a -20ºC en corriente de N_{2} a una solución de N-(metiletil)-2-propanamina (1 ml; 0,0071 mol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió a -70ºC. Se añadió lentamente una solución de compuesto intermedio 15 (preparado de acuerdo con A10) (2 g; 0,0061 mol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 min. Se añadió lentamente una solución de 3-(dimetilamino)-1-(3,5-difluorofenil)-1-propanona (preparada de acuerdo con A10) (2 g; 0,0094 mol) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se hidrolizó luego a -30ºC con NH_{4}Cl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4,5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}CH/iPrOH/NH_{4}OH 99,5/0,5/0,05; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. La fracción 1 (0,67 g; rendimiento = 20%) se cristalizó en DIPE para proporcionar el compuesto final 115 (0,29 g; pf. 192ºC; rendimiento = 9%) como un polvo blanco. La fracción 2 (0,46 g) se cristalizó en Et_{2}O para proporcionar el compuesto final 116 (0,22 g; pf. 224ºC; rendimiento = 7%) como un polvo blanco. A partir de 0,1 g del compuesto final 115, se separaron los compuestos finales 116 y 117 (enantiómeros) sobre CHIRACEL OD (eluyente: heptano/iPrOH 99,1/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se cristalizaron en Et_{2}O para proporcionar el compuesto final 116 (0,05 g; pf. 161ºC; rendimiento = 100%) como un polvo blanco, y el compuesto final 117 (0,043 g; pf. 158ºC; rendimiento = 98%) como un polvo blanco.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos finales siguientes se prepararon de acuerdo con los métodos arriba descritos:
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TABLA 1
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41
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TABLA 2
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TABLA 3
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49
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
54
C. Ejemplos farmacológicos C1. Método in vitro para testar los compuestos contra M. tuberculosis
Placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos de fondo plano se llenaron con 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x). Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (10x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones en serie de 5 veces en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se cambiaron después de cada tres diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Se añadieron aproximadamente 5.000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37rv), en un volumen de 100 \mul en medio de caldo Middlebrook (1x), a las filas A a H, excepto la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, seis días después de la inoculación, se añadió Resazurin (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. La inhibición porcentual del crecimiento alcanzada por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar, y se calcularon los datos CIM (que representaban los valores CI 90 expresados en microgramos/ml). Los resultados se muestran en la Tabla 5.
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C2. Método in vitro para testar los compuestos respecto a actividad antibacteriana contra la cepa M. smegmatis ATCC 607
Se llenaron placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y de fondo plano con 180 \mul de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA. Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron directamente diluciones seriadas 5 veces (45 \mul en 180 \mul) en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo (Zymark Corp. Hopkinton, MA). Se cambiaron las puntas de las pipetas después de cada tres diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos. Se incluyeron en cada placa de microtitulación muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo. Aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en 2,8 x medio de caldo Mueller-Hinton, se añadieron a las filas A a H, excepto la columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después de la inoculación, se cuantificó fluorométricamente el crecimiento bacteriano. Para ello se añadió Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul y se incubaron las placas durante 2 horas más a 50ºC.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por computadora (Cytofluor, Biosearch) a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30). El % de inhibición del crecimiento alcanzado por los compuestos se calculó de acuerdo con métodos estándar. Se definió el pCI_{50} como la concentración inhibidora del 50% para el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Resultados de un cribado in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención para M. tuberculosis (CIM) y M. smegmatis (pCI_{50})
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62
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Claims (42)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (Ia) o la Fórmula general (Ib)
64
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, una forma tautómera del mismo y una forma de N-óxido del mismo,
en donde:
R^{1} es hidrógeno, halo, haloalquilo, ciano, hidroxi, Ar, Het, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo;
p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, tio, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino o un radical de fórmula
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65 
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en donde Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
R^{3} es alquilo, Ar, Ar-alquilo, Het o Het-alquilo;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{4} y R^{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo, haloalquilo, hidroxi, Ar, alquilo, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, Ar-alquilo o di(Ar)alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;
r es un número entero igual a 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; y
R^{7} es hidrógeno, alquilo, Ar o Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos el radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, alquiloxi u oxo;
Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo y mono- o dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionado del grupo de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo y
haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, Ar, Het, alquilo, y alquiloxi;
p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiltio o un radical de fórmula
66
en donde Y es O;
R^{3} es alquilo, Ar, Ar-alquilo o Het;
q es un número entero igual a cero, 1, 2 ó 3;
R^{4} y R^{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo; o
R^{4} y R^{5}, juntos y con inclusión del N al cual están unidos, pueden formar un radical seleccionado del grupo de pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo y pirimidinilo;
R^{6} es hidrógeno, halo, o alquilo; o
dos radicales R^{6} vecinales pueden considerarse juntos para formar un radical bivalente de fórmula =C-C=C=C-;
r es un número entero igual a 1; y
R^{7} es hidrógeno;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} forman juntos un radical =N-CH=CH-;
alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono unido a un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con halo o hidroxi;
Ar es un homociclo seleccionado del grupo de fenilo, naftilo, acenaftilo, tetrahidronaftilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionado cada sustituyente independientemente del grupo de halo, haloalquilo, ciano, alquiloxi y morfolinilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo de N-fenoxipiperidinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado del grupo de benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]-dioxolilo; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada heterociclo monocíclico y bicíclico en un átomo de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes alquilo; y
halo es un sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro y bromo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{6} es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{1} es halo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde p es igual a 1.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{2} es alquiloxi.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R^{3} es naftilo o fenilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{3} es naftilo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde q es igual a cero, 1 ó 2.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde q es igual a 1.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente metilo.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{7} es hidrógeno o metilo.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde r es 0, 1 ó 2.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, independientemente unos de otros, R^{1} es hidrógeno, halo, Ar, alquilo o alquiloxi, p = 1, R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio, R^{3} es naftilo, fenilo o tienilo, sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo de halo y haloalquilo, q = 0, 1, 2 ó 3, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o R^{4} y R^{5} juntos y con inclusión del N al cual están unidos forman un radical seleccionado del grupo de imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo, R^{6} es hidrógeno, alquilo o halo, r es igual a 0 ó 1 y R^{7} es hidrógeno.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 caracterizado porque, independientemente unos de otros, R^{1} es bromo, R^{2} es alquiloxi, R^{3} es naftilo o fenilo, q = 1, R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo y R^{6} es hidrógeno.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia).
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es:
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4-dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-p-tolil-butan-2-ol;
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol; y
\bullet 1-(6-bromo-2-metoxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluoro-fenil)-1-fenil-butan-2-ol,
una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo o una forma de N-óxido del mismo.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente
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67 
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una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo o un N-óxido del mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que se puede representar por la fórmula siguiente
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68 
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o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente
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69 
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o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente:
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70 
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o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede representarse por la fórmula siguiente
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71 
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o un N-óxido del mismo.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia) que puede presentarse por la fórmula siguiente
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72 
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30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde el compuesto es el diastereoisómero que tiene un punto de fusión de 210ºC, una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde el compuesto es el diastereoisómero, que exhibe el valor numérico pCI_{50} más alto en el ensayo de M smegmatis con relación al otro diastereoisómero de la misma fórmula; o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de dicho diastereoisómero;
en donde dicho ensayo de M. smegmatis se realiza como sigue:
se llenan placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y de fondo plano con 180 \mul de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA;
se añaden subsiguientemente soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de los efectos sobre el crecimiento bacteriano;
se realizan diluciones seriadas de 5 veces (45 \mul en 180 \mul) directamente en las placas de microtitulación desde las columnas 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo en el cual las puntas de las pipetas se cambian después de cada 3 diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos;
se incluyen muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo en cada placa de microtitulación;
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se añaden aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en medio de caldo Mueller-Hinton 2,8x a las filas A a H, excepto la columna 12; se añade el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H;
se incuban los cultivos a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con 5% de CO_{2} (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua);
se cuantifica al final de la incubación, 2 días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano fluorométricamente;
se añaden Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul;
se incuban las placas durante 2 horas más a 50ºC;
se lee la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30);
se calcula el % de inhibición del crecimiento alcanzado por los compuestos de acuerdo con métodos estándar;
se define el pCI_{50} como la concentración inhibidora del 50% para el crecimiento bacteriano.
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32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor CIM numérico más bajo en el ensayo de M. tuberculosis con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula; o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de dicha forma enantiomérica;
en donde dicho ensayo de M. tuberculosis se realiza como sigue:
se llenan placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y de fondo plano con 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x);
se añaden subsiguientemente soluciones stock (10 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de hacer posible la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano;
se realizan directamente diluciones seriadas de 5 veces en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo y en donde las puntas de las pipetas se cambian después de cada tres diluciones a fin de minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos; con inclusión de muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) de inóculo en cada placa de microtitulación;
se añaden aproximadamente 5.000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 \mul en medio de caldo Middlebrook (1x) a las filas A a H, excepto la columna 12;
se añade el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H;
se incuban los cultivos a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua);
se añade, un día antes del final de la incubación, seis días después de la inoculación, Resazurín (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul;
se incuban las placas durante 24 horas más a 37ºC;
se cuantifica el día 7 el crecimiento bacteriano fluorométricamente;
se lee la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm;
se calcula la inhibición porcentual del crecimiento alcanzada por los compuestos de acuerdo con métodos estándar;
se calculan los datos CIM (que representan los valores CI90 expresados en microgramos/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor numérico CIM más bajo en el ensayo de M. tuberculosis de acuerdo con la reivindicación 32 con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor numérico pCI_{50} más alto en el ensayo de M. smegmatis con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula; o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de dicha forma enantiomérica;
en donde dicho ensayo de M. smegmatis se realiza como sigue:
se llenan placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y de fondo plano con 180 \mul de agua desionizada estéril, complementada con 0,25% de BSA;
se añaden subsiguientemente soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano;
se realizan diluciones seriadas 5 veces (45 \mul en 180 \mul) directamente en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo en el cual las puntas de las pipetas se cambian después de cada tres diluciones para minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos;
se incluyen muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) inóculo en cada placa de microtitulación;
se añaden aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un volumen de 100 \mul en medio de caldo Mueller-Hinton 2,8x a las filas A a H, excepto la columna 12; se añade el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H;
se incuban los cultivos a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera con 5% de CO_{2} humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua);
se cuantifica al final de la incubación, dos días después de la inoculación, el crecimiento bacteriano fluorométricamente;
se añade Azul Alamar (10x) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul;
se incuban las placas durante 2 horas más a 50ºC;
se lee la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm (ganancia 30);
se calcula el % de inhibición del crecimiento alcanzado por los compuestos de acuerdo con métodos estándar;
se define el valor pCI_{50} como la concentración inhibidora del 50% para el crecimiento bacteriano.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 en donde el compuesto es la forma enantiomérica que exhibe el valor numérico pCI_{50} mayor en el ensayo de M. smegmatis de acuerdo con la reivindicación 34 con relación a la otra forma enantiómera de la misma fórmula.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un enantiómero que puede obtenerse por separación mediante cromatografía quiral de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 y que exhibe el valor numérico CIM más bajo en el ensayo de M. tuberculosis con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula; o una sal de se añaden de ácido farmacéuticamente aceptable de dicha forma enantiomérica; en donde dicho ensayo de M. tuberculosis se realiza como sigue:
se llenan placas de microtitulación de plástico estériles de 96 pocillos y de fondo plano con 100 \mul de medio de caldo Middlebrook (1x);
se añaden subsiguientemente soluciones stock (10 x concentración final de test) de los compuestos en volúmenes de 25 \mul a una serie de pocillos duplicados en la columna 2 a fin de hacer posible la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento bacteriano;
se realizan directamente diluciones seriadas de 5 veces en las placas de microtitulación desde la columna 2 a la 11 utilizando un sistema robot fabricado por encargo y en donde las puntas de las pipetas se cambian después de cada tres diluciones a fin de minimizar los errores de pipeteado con compuestos altamente hidrófobos; con inclusión de muestras de control sin tratar con (columna 1) y sin (columna 12) de inóculo en cada placa de microtitulación;
se añaden aproximadamente 5.000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en un volumen de 100 \mul en medio de caldo Middlebrook (1x) a las filas A a H, excepto la columna 12;
se añade el mismo volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A a H;
se incuban los cultivos a 37ºC durante 7 días en una atmósfera humidificada (incubadora con válvula de aire abierta y ventilación continua);
se añade, un día antes del final de la incubación, seis días después de la inoculación, Resazurín (1:5) a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul;
se incuban las placas durante 24 horas más a 37ºC;
se cuantifica el día 7 el crecimiento bacteriano fluorométricamente;
se lee la fluorescencia en un fluorómetro controlado por computadora a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm;
se calcula la inhibición porcentual del crecimiento alcanzada por los compuestos de acuerdo con métodos estándar;
se calculan los datos CIM (que representan los valores CI90 expresados en microgramos/ml).
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 en donde el compuesto es un enantiómero que puede obtenerse por separación mediante cromatografía quiral de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30 ó 31 y que exhibe el valor numérico CIM más bajo en el ensayo de M. tuberculosis de acuerdo con la reivindicación 36 con relación a la otra forma enantiomérica de la misma fórmula.
38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para uso como medicamento.
39. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.
40. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 o una composición de acuerdo con la reivindicación 39 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad micobacteriana.
41. Uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde la enfermedad micobacteriana está causada por Mycobacterium tuberculosis.
42. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con la reacción siguiente:
73
en donde R^{1}, p, R^{2}, R^{3}, q, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se definen como en la Fórmula (Ia).
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