CZ201535A3 - Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu - Google Patents

Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu Download PDF

Info

Publication number
CZ201535A3
CZ201535A3 CZ2015-35A CZ201535A CZ201535A3 CZ 201535 A3 CZ201535 A3 CZ 201535A3 CZ 201535 A CZ201535 A CZ 201535A CZ 201535 A3 CZ201535 A3 CZ 201535A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
rac
propanediol
salt
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2015-35A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Žvátora
VĂ­t ZvonĂ­ÄŤek
tefko Martin Ĺ
Petr Lustig
Michal Douša
Luděk Ridvan
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-35A priority Critical patent/CZ201535A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000003 priority patent/WO2016116073A1/en
Publication of CZ201535A3 publication Critical patent/CZ201535A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Způsob provedení isolace a čištění bedaquilinu (Ia) ze směsi stereoizomerů 6-bromo-2-methoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(1-naftyl)-1-fenyl-butan-2-olu značených I-rac, kde se jedná o směs stereoizomerů vzorců Ia, Ib, a II-rac, kde se jedná o směs stereoizomerů vzorců IIa, IIb, s libovolných poměrem jednotlivých složek směsi vyznačující se tím, že je výše uvedená směs rozpuštěna společně s deriváty 1,3 propandiol hydrogen fosfátu vzorce IV, kde R1, R2, R3 značí nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl C1-C6, aryl, naftyl, fenyl, a s výhodou halogenovaný či libovolně substituovaný fenyl, a vzniklá sůl je krystalizována.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká izolace pevné formy (17?,25)-l-(6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl)-4- dimety lamino-2-( 1-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu vzorec la,
BEDAQUILIN známého jako bedaquilin. Bedaquilin je izolován ze směsi odpovídajících stereoizomerů (la (17?,25)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol, Ib - (15,27?)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-ol, Ha - (15,25)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-1-fenylbutan-2-ol, lib - (17?,27?)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-1-fenyl-butan-2-ol) nebo odpovídajícího racemátu I-rac (I-rac = směs isomeru la : Ib v poměru 1:1) pomocí krystalizace s (5)-(+)-l-fenyl-l,3-propandiol-2,2dimethylhydrogenfosfátem (vzorec Ills; CAS RN: 98674-81-8) nebo jeho deriváty jako chirálního krystalizačního činidla.
I-rac = Ia:Ib v poměru 1:1
II-rac = IIa:IIb v poměru 1:1
Ills
la: (lÁ,21SX6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-feriyl-butan-2-ol lb: (1 >S',2J?)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol Ila: (15,2S)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol lib: (1 Á,2J?)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol
I- rac = směs isomerů la a lb v poměru 1:1
II- rac = směs isomerů Ha a lib v poměru 1:1
Dosavadní stav techniky (1 R,2S)-1 -(6-Bromo-2-metoxychinolin-3 -yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol la, který je známý jako bedaquilin (CAS no. 843663-66-1) a patří do skupiny chinolinových derivátů, které lze použít jako mikrobiální inhibitory.
Příprava této molekuly a její využití v léčbě mikrobiálních chorob je popsána v patentu (WO 2004/011436). Bedaquilin byl z diastereoizomemí směsi izolován chirální kapalinovou chromatografií. Izolace bedaquilinu ze směsi odpovídajících stereoizomerů pomocí krystalizace schirálním činidlem (/?)-(-)-1,1'-Binaftyl-2.2'-diyl hydrogenfosfátu nebo jeho derivátů je popsána v patentu (WO 2006/125769).
Chirální čistotu produktu a výtěžek reakce ovlivňují reakční podmínky a volba chirálního činidla použitého při krystalizaci. Je zřejmé, že pro přípravu bedaquilinu s vysokým výtěžkem reakce, chemickou a chirální čistotou je nutné použít vhodné chirální látky a optimální podmínky reakce (krystalizace).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je izolace bedaquilinu ze směsi stereoizomerů obsahující isomery I-rac popřípadě s příměsí II-rac, přičemž I-rac a II-rac jsou- v libovolném poměru s použitím chirálních derivátů 1,3-propandiol-hydrogenfosfátu (obecný vzorec IV) a způsoby jeho izolace. Izolace je provedena krystalizaci soli bedaquilinu la s vybraným chirálním derivátem
1,3-propandiol-hydrogenfosfátu IV ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
HO;pXOvR3 ďoJ;R2
Ri (IV)
Ri, R2, R3 značí nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl C1-C6, aryl, naftyl, fenyl a s výhodou halogenovaný či libovolně substituovaný fenyl
Neočekávaně bylo zjištěno, že použité deriváty 1,3-propandiol-hydrogenfosfátu IV umožňují izolovat bedaquilin ve vysokém výtěžku, s vysokou chemickou a enantiomerickou čistotou. Popsané postupy izolace lze snadno převést do průmyslového měřítka a získat tak dostatečné množství bedaquilinu pro komerční využití.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu je izolace bedaquilinu ze směsi stereoizomerů obsahující isomery I-rac popřípadě s příměsí II-rac, přičemž I-rac a II-rac jsou- v libovolném poměru. Ve výhodném případě je obsah I-rac ve směsi II-rac 60 až 100%.. Metoda velmi dobré výsledky například při obsahu I-rac 80% a více. Isolace je prováděna pomocí krystalizace s 1,3-propandiolhydrogenfosfátem IV a jeho chirálními deriváty jako krystalizačního činidla a způsoby jejího provedení. Jako příklad vhodného chirálního činidla lze uvést použití (Λ)-(+)-1-(2methoxyfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu (CAS RN: 98674-82-9; vzorec
V) nebo (/?)-(+)-l-(2-chlorfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu (CAS RN: 98674-87-4; vzorec VI).
Vr
Vis
Krystalizací směsí diastereomemích solí isomerů bedaquilinu la-b, Ila-b s 1,3-propandiolhydrogenfosfátem a jeho deriváty je možné izolovat bedaquilin v pevné formě ve vysokém výtěžku, s vysokou chemickou a enantiomerickou čistotou.
Izolovaná pevná forma bedaquilinu může mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jeho izolace. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k izolaci bedaquilinu s použití derivátů 1,3-propandiolhydrogenfosfátu za různých podmínek s použitím řady běžných rozpouštědel nebo jejich směsí.
Popsané postupy izolace jsou vhodné pro izolaci bedaquilinu la v pevné formě o vysoké chemické a optické čistotě, lze je snadno převést do průmyslového měřítka a získat tak dostatečné množství bedaquilinu pro komerční využití.
Izolace bedaquilinu la, je prováděna pomocí krystalizace isomerů bedaquilinu la-b, Ila-b s deriváty 1,3-propandiol-hydrogenfosfátu ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda anebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické CiC4 alkoholy, estery anebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími solventy jsou ethanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran anebo jejich směsi.
Výsledná diastereomemí sůl bedaquilinu la je precipitována nebo krystalizována typicky při teplotách v rozmezí - 30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Příprava směsi stereoizomerů 6-Bromo-2-metoxy-3-chinolyl-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l•fenyl-butan-2-olu la-b, Ila-b, izolace racemické směsi I-rac (lS,27?)-l-(6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l -nafty l)-l-fenyl-butan-2-olu a bedaquilinu la ((lJ?,2<S)-l-(6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu) je popsána v patentu (WO 2004/011436).
Bedaquilin la lze z racemické směsi I-rac izolovat v pevné formě pomocí chirální HPLC (WO 2004/011436) anebo s použitím (R)-(-)-l,r-Binaftyl-2.2'-diyl hydrogenfosfátu (WO
2006/125769). V tomto vynálezu bylo zjištěno, že k izolaci bedaquilinu lze s výhodou použít chirální deriváty 1,3-propandiol-hydrogenfosfátu jako chirálního krystalizačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
Pro srovnání účinku postupu podle tohoto vynálezu a postupu dle WO 2006/125769 lze použít výsledek příkladu 8 (níže v tomto popisu) s výsledkem příkladu 1 v citovaném dokumentu. Oba postupy byly prováděny za srovnatelných poměrů tedy I-rac : II-rac je asi 11:2. Podle příkladu 1 WO 2006/125769 bylo takto vykrystalizováno 63 % veškerého bedaquilinu ve směsi. Náš postup, jak je demonstrováno v našem příkladu 8, poskytl 95% veškerého bedaquilinu. Dělení podle vynálezu je tedy účinnější než dosud popsané metody.
Volnou bázi bedaquilinu la lze z dané diastereomemí soli uvolnit s použitím vhodné báze, např. bází uhličitanů, nebo fosfátů. S výhodou lze použít K2CO3, KHCO3, NajCOs, NaHCC^, NasPCL nebo NaiHPCfy. Jako příklad lze uvést extrakci volné báze s použitím toluenu nebo Me-THF a vodného roztoku K2CO3, kdy je po uvolnění báze v organické vrstvě, která může být oddělena a po jejím odpaření lze izolovat bedaquilin la jako pevnou látku.
Krystalická forma volné báze bedaquilinu s bodem tání 118 °C je popsána v patentu (WO 2004/011436).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují nové možnosti izolace bedaquilinu v pevné formě podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
Vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC)
Separace enantiomerů bedaquilinu a ověření optická čistoty produktů byly provedeny na koloně OJ-3R, 150x4,6 mm ID, 3 pm za použití mobilní fáze triethylaminový pufr pH 8 acetonitril (40+60) při průtoku 1 ml/min a teplotě separace 35 °C. Objem nástřiku analyzovaného vzorku, který byl rozpuštěn v methanolu na koncentraci 0,5 mg/ml, byl 5 μΐ. Bedaquilin byl detekován UV detekcí při 227 nm.
Příklady
Příklad 1
Příprava směsi stereoizomerů 6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu I-rac, II-rac byla provedena podle postupu popsaného v patentu WO 2006/125769 („Step C“).
Příklad 2
Příprava směsi I-rac byla provedena podle postupu popsaného v patentu WO 2004/011436 (Příklad B7).
Příklad 3
Izolace soli bedaquilinu la s (/?)-(-)-l-(2-fenyl)-1,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Illr z ethanolu
100 mg (1,80-10’4 mol) racemické směsi I-rac bylo rozpuštěno ve 13 ml bezvodého ethanolu za refluxu. 44,5 mg (1,80-10-4 mol) (/?)-(-)- l-(2-fenyl)-l, 3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu (98 %) (CAS RN: 98674-80-7) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml ethanolu a tento roztok byl přidán k roztoku diastereoizomemí směsi a ponechán 10 minut míchat za refluxu. Po ochlazení roztoku na pokojovou teplotu se za stálého míchání se vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a vysušena pomocí vakuové sušárny při 40 °C po dobu 16 hod. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Výtěžek krystalizace
75,6 mg (52,3 %). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl (15,2J?)-l-(6-Bromo-2metoxychinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu Ib s (/?)-(-)-1-(2fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem o chirální čistotě 99,9 %.
Matečný roztok byl po filtraci odpařen pomocí vakuové odparky a získaná pevná hmota byla dosušena pomocí vakuové sušárny při 40 °C po dobu 16 hod. Odpařením matečného roztoku bylo získáno 68,9 mg (47,7 %) pevné hmoty představující diastereomemí sůl bedaquilinu la s (J?)-(-)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Illr o chirální čistotě 95 %.
Příklad 4
Izolace soli bedaquilinu la s (/?)-(-)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Illr z racemické směsi I-rac v izopropylalkoholu
100 mg (1,80· 10'4 mol) racemické směsi I-rac bylo rozpuštěno ve 13 ml izopropylalkoholu za refluxu. 44,5 mg (l,80-104 mol) (Á)-(-)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu Illr (98 %) (CAS RN: 98674-80-7) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml izopropylalkoholu a tento roztok byl přidán k roztoku racemické směsi a ponechán 10 minut míchat za refluxu. Po ochlazení roztoku na pokojovou teplotu se za stálého míchání se vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a vysušena pomocí vakuové sušárny při 40 °C po dobu 16 hod. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Výtěžek krystalizace 73,6 mg (50,9 %). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl (15,27^)-1-(6-Bromo-2-metoxychinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu Ib a (Λ)-(-)-1-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu Illr o chirální čistotě 99,7 %.
Matečný roztok byl po filtraci odpařen pomocí vakuové odparky a získaná pevná hmota byla dosušena pomocí vakuové sušárny při 40 °C po dobu 16 hod. Odpařením matečného roztoku bylo získáno 70,9 mg (49,1 %) pevné hmoty představující diastereomemí sůl bedaquilinu la s (R)-(-)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Illr o chirální čistotě
96,6 %.
Příklad 5
Izolace soli bedaquilinu la s (S)-(+)-l-(2-fenyl)-I,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem (His) z racemické směsi I-rac v izopropylalkoholu
100 mg (1,80-10'4 mol) racemické směsi I-rac bylo rozpuštěno ve 13 ml bezvodého izopropylalkoholu za refluxu. 44,5 mg (1,80-10'4 mol) (0)-(+)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu Ills (98 %) (CAS RN: 98674-81-8) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml izopropylalkoholu a tento roztok byl přidán k roztoku I-rac a ponechán 10 minut míchat za refluxu. Po ochlazení roztoku na pokojovou teplotu se za stálého míchání se vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a vysušena pomocí vakuové sušárny při 40 °C po dobu 16 hod. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Výtěžek krystalizace
72,1 mg (49,5 %). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl bedaquilinu la s (0)-(+)-1-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Ills (o chirální čistotě 99,6 % (HPLC čistota 98 %)
Příklad 6
Izolace soli bedaquilinu la s (/?)-(+)-l-(2-chlorfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem (Vir) z izopropylalkoholu
100 mg (1,80· 10’4 mol) racemické směsi I-rac bylo rozpuštěno ve 13 ml izopropylalkoholu za refluxu. 48,3 mg (1,80-10-4 mol) (A)-(+)-l-(2-chlorfenyl)-l,3-propandiol-2,2dimethylhydrogenfosfátu (CAS RN: 98674-87-4) Vir (97 %) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml izopropylalkoholu a tento roztok byl přidán k roztoku I-rac a ponechán 10 minut míchat za refluxu. Po ochlazení roztoku na pokojovou teplotu se za stálého míchání se vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 16 hod. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Výtěžek krystalizace 63,8 mg (43%). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl bedaquilinu la s (A)-(+)-l-(2• chlorfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Vir o chirální čistotě 99,2 %.
Příklad 7
Izolace soli bedaquilinu la s (7?)-(+)-l-(2-methoxyfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Vr z racemické směsi I-rac v izopropylalkoholu
100 mg (1,80-10-4 mol) racemické směsi I-rac bylo rozpuštěno ve 13 ml izopropylalkoholu za refluxu. 47,5 mg (1,80-10-4 mol) (/?)-(+)-l-(2-methoxyfenyl)-1,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu (CAS RN: 98674-82-9) Vr (97 %) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml izopropylalkoholu a tento roztok byl přidán k roztoku I-rac a ponechán 10 minut míchat za refluxu. Po ochlazení roztoku na pokojovou teplotu se za stálého míchání se vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 16 hod. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Výtěžek krystalizace 72 mg (49 %). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl bedaquilinu la s (7?)-(+)-2-Hydroxy-4-(2jnethoxyfenyl)-5,5-dimethyl-l,3,2-dioxafosfan 2-oxidem Vr o chirální čistotě 99,8 %.
Příklad 8
Izolace soli bedaquilinu la s (J?)-(+)-l-(2-methoxyfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Vr ze směsi isomerů I-rac a II-rac (11:2) v izopropylalkoholu
100 mg (1,80-10-4 mol) směsi směsi isomerů I-rac a II-rac (11:2) bylo rozpuštěno ve 13 ml izopropylalkoholu za refluxu. 47,5 mg (1,80-10-4 mol) (£)-(+)-l-(2-methoxyfenyl)-1,3_propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu Vr (97 %) bylo rozpuštěno ve 2,2 ml izopropylalkoholu a tento roztok byl přidán k roztoku směsi stereoizomerů a ponechán 10 minut míchat za refluxu. Po ochlazení roztoku na pokojovou teplotu se za stálého míchání se vyloučila pevná hmota, která byla zfiltrována a vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 16 hod. Lze použít také očkování roztoku připravenými krystalizačními očky. Výtěžek krystalizace 59,3 mg (40,2 %, 95 % přepočtenou pouze na bedaquilin). Pevný podíl získaný filtrací obsahoval sůl bedaquilinu la s (7?)-(+)-2-Hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-5,5-dimethyl1,3,2-dioxafosfan 2-oxidem Vr o chirální čistotě 99,7 %.
Příklad 9
Izolace volné báze bedaquilinu la
Izolace volné báze bedaquilinu s příslušné soli byla provedena podle postupu uvedeného v patentu (WO 2006/125769).

Claims (11)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob provedení isolace a čištění bedaquilinu (la) ze směsi stereoizomerů 6-Bromo-2-
    - metoxy-chinolin-3 -yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-olu značených
    I-rac, přičemž se jedná o směs stereoizomerů vzorce la, Ib, II-rac, přičemž se jedná o směs stereoizomerů vzorce Ha, lib s libovolným poměrem jednotlivých složek směsi vyznačující se tím, že je výše uvedená směs rozpuštěna společně s deriváty 1,3 propandiol hydrogen fosfátu vzorce IV
    I-rac = Ia:Ib .
    II-rac = IIa:IIb
    (IV) kde Rl, R2, R3 značí nezávisle na sobě vodík, halogen, alkyl C1-C6, aryl, naftyl, fenyl a s výhodou halogenovaný či libovolně substituovaný fenyl, a vzniklá sůl je krystalizována.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se izolace ze směsi (1R,2S)- (1S,2R)(1 S,2S)- (1R,2R) vzorce la, Ib, Ha, lib; I-rac s příměsí II- rac, provede krystalizací soli (S)-(+)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu Ills.
  3. 3.
    HO O
    0ó,s>
    IILs
    Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se izolace ze směsi (1R,2S)- (1S,2R)(1S,2S)- (1R,2R) ((la, Ib, Ila, lib; I-rac s příměsí II- rac) provede krystalizací soli (R)-(+)-1 -(2-methoxyfenyl)-1,3 -propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu V r.
    H3CO
    HO O oó
  4. 4.
    Vr
    Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se izolace ze směsi (1R,2S)- (1S,2R)(1S,2S)- (1R,2R) (la, Ib, Ila, lib) provede krystalizací soli (R)-(+)-l-(2-chlorfenyl)-1,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátu Vir
  5. 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se isolace provede ze směsi (la, Ib) (1 R,2S)- a (1 S,2R)-(6-Bromo-2-metoxy-chinolin-3-yl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -
    -fenyl-butan-2-olu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (1S,2R)krystalizuje sůl s (R)-(-)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem IHr.
  7. 7. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (1S,2R)krystalizuje sůl s (S)-(+)-l-(2-fenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Ills.
  8. 8. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (1S,2R)krystalizuje sůl s (R)-(+)-l-(2-chlorfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Vir.
  9. 9. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (1S,2R)krystalizuje sůl s (S)-(-)-l-(2-chlorfenyl)-l,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfbsfátem Vis.
    Vis
  10. 10. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (1S,2R)- krystalizuje sůl (/?)-(+)-1 -(2-methoxyfenyl)-1,3-propandiol-2,2-dimethylhydrogenfosfátem Vr.
  11. 11. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se ze směsi (la, Ib) (1R,2S)- a (1S,2R)- krystalizuje sůl (5)-(-)-1 -(2-methoxyfenyl)-1,3 -propandiol-2,2'-dimethylhydrogenfosfátem Vs.
CZ2015-35A 2015-01-21 2015-01-21 Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu CZ201535A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-35A CZ201535A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
PCT/CZ2016/000003 WO2016116073A1 (en) 2015-01-21 2016-01-11 Chiral resolution of bedaquiline by using cyclcic phosphoric acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-35A CZ201535A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ201535A3 true CZ201535A3 (cs) 2016-08-03

Family

ID=55345616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-35A CZ201535A3 (cs) 2015-01-21 2015-01-21 Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ201535A3 (cs)
WO (1) WO2016116073A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102303635B1 (ko) * 2020-07-01 2021-09-17 동아에스티 주식회사 (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE320420T1 (de) * 1999-10-22 2006-04-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von optisch aktiven naphthalinderivaten und darin eingesetzte optische resolver
PT2301544E (pt) 2002-07-25 2012-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Novos inibidores de micobactérias
DK1888604T3 (da) 2005-05-25 2012-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til fremstilling af (alfa-s, beta-r)-6-brom-alfa-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-mehtoxy-alfa-1-naphthalenyl-beta-phenyl-3-quinolinethsnol

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016116073A1 (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2268617B1 (en) Process for the resolution of isoquinoline derivatives
CZ2008512A3 (cs) Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
HRP20031075A2 (en) Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram
BRPI0621832A2 (pt) processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido
KR20110110165A (ko) Ｋｖ１．３ 칼륨 채널 차단제로서의 스피로 아제판-옥사졸리디논
Pálovics et al. Prediction of the efficiency of diastereoisomer separation on the basis of the behaviour of enantiomeric mixtures
CN110467580B (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
KR102258709B1 (ko) 광학 활성적인 펄린돌 광학이성질체 및 그의 염의 제조방법
CZ201535A3 (cs) Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
AU2018268961B2 (en) A method for separating optically active hydroxy cineole derivatives
CZ201534A3 (cs) Nové možnosti chirální resoluce bedaquilinu
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
CZ303364B6 (cs) Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
JP2006169158A (ja) 光学活性アミノ酸類の製造方法
KR102303635B1 (ko) (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법
JP2010540632A (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
Xu et al. SAR of tricyclic sulfones as γ-secretase inhibitors
JP7062258B2 (ja) 溶解度の差を利用した、置換２ｈ－クロメン－３－カルボン酸の不斉変換方法
US20090018336A1 (en) Racemization process of R-zopiclone
RU2792894C2 (ru) Способ обусловленной дифференциальной растворимостью асимметрической трансформации замещенных 2h-хромен-3-карбоновых кислот
CN107674072B (zh) 二氢嘧啶衍生物及其酸加成物的制备方法
EP3339300B1 (en) Method for preparing thienyl alanine having optical activity
CN107602464B (zh) 利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法
RU2440361C1 (ru) Физиологически активные бис-(диалкиламиды) фосфорилзамещенных 1,4-дикарбоновых кислот и способ их получения
CZ2017631A3 (cs) Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu)