ES2880318T3 - Un método de separación de derivados de hidroxicineol ópticamente activos - Google Patents
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Abstract
Un método de separación de un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-R), **(Ver fórmula)** o un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-S), **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido; a partir de una mezcla que comprende los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S), que comprende las etapas de: i) Proporcionar una suspensión que comprende una mezcla de los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S), en la que el enantiómero deseado está presente en la mezcla en una cantidad de >= 51 a <= 95 % en peso, en relación con la suma de los enantiómeros de la mezcla, en al menos un disolvente no polar; ii) Agitar la suspensión obtenida en la etapa (i) a una temperatura en el intervalo de >= 10 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente no polar; y iii) Aislar los cristales del enantiómero deseado obtenido en la etapa (ii).
Description
DESCRIPCIÓN
Un método de separación de derivados de hidroxicineol ópticamente activos
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a un método de separación de derivados de hidroxicineol ópticamente activos mediante lixiviación y cristalización. Mediante este método se han preparado derivados de hidroxicineol ópticamente activos enantioméricamente puros con una pureza superior al 99.5 %.
Antecedentes de la invención:
La cinmetilina es un herbicida que inhibe el metabolismo de la tirosina y evita que la planta produzca plastoquinonas y tocoferoles. La cinmetilina es (±)-2-exo-(o-metil bencil éter) racémico de 1,4-cineol. Shell lo introdujo como racemato en 1989.
El 2-hidroxi-1,4-cineol es un producto intermedio sintético clave y se puede preparar mediante la epoxidación de 1,4-terpinen-4-ol seguida de transposición catalizada por ácido. Dado que la epoxidación y la transposición catalizada por ácido se producen de manera estereoselectiva, el producto final, cinmetilina, se obtiene en una forma no racémica cuando el material de partida no es racémico.
Siempre hay una pérdida de material precioso durante la resolución óptica del enantiómero específico. Para evitar pérdidas de material precioso, resulta económico realizar una resolución de racemato en una fase inicial de una síntesis de varias etapas.
Es bien conocido por la bibliografía (Ref: US 4,487,945; columna 8, párrafo 15-25) que los enantiómeros de la cinmetilina muestran diferencias en la actividad herbicida. El exceso enantiomérico juega un papel muy importante en la actividad herbicida.
Hasta ahora se han propuesto diversos métodos para la separación de enantiómeros ópticamente activos de racematos orgánicos. Los métodos se basan en la cristalización que usan medios fisicoquímicos se han considerado más ventajosos que los métodos químicos o biológicos, ya que los primeros métodos no requieren un reactivo costoso para la resolución y se pueden llevar a cabo de forma económica a escala industrial.
Se han patentado pocos métodos para la resolución óptica de racematos orgánicos usando resoluciones fisicoquímicas, pero todos estos métodos se han basado meramente en experimentos y no en una teoría o generalización derivada de los experimentos.
La relación entre la aplicabilidad de los métodos de resolución en base a la cristalización y la constitución de racematos orgánicos no es claramente predecible y aparentemente debe comprobarse experimentalmente caso por caso [Chem. Rev. 3, 297 (1963)].
Una base para controlar la resolución óptica usando cristalización no es claramente predecible. Cuando el grado de sobresaturación de un racemato orgánico es alto, la resolución no puede, en general, llevarse a cabo con éxito. De hecho, se ha recomendado que la resolución se lleve a cabo por debajo de cierto límite. Sin embargo, tal límite no es claramente predecible porque la base de dicho límite no se ha dilucidado. Por lo tanto, dicho límite para un racemato orgánico individual aparentemente debe determinarse experimentalmente caso por caso.
Además, los procedimientos existentes para la preparación de derivados de hidroxicineol enantioenriquecidos generalmente proceden con bajos rendimientos, y la pureza óptica tampoco es todavía satisfactoria. De este modo, existe la necesidad de desarrollar un método eficaz de preparación de derivados de hidroxi-1,4-cineol ópticamente activos con un exceso enantiomérico excelente sin comprometer un buen rendimiento.
Por lo tanto, existe la necesidad de investigar la posibilidad de resolver un enantiómero de terpinen-4-ol o hidroxi cineol por lixiviación y cristalización y eliminar el uso de reactivos costosos que generalmente se usan en métodos químicos o biológicos.
El documento EP 0 081 892 describe un procedimiento de preparación de derivados de 2-exo-hidroxi-1,4-cineol mediante ciclización de cis-3,4-epoxi-ciclohexanoles con ácido.
Objetivos de la invención:
El principal objetivo de la invención es proporcionar un método de separación de los derivados de hidroxicineol ópticamente activos mediante lixiviación enantioselectiva y resolución de cristalización con un excelente exceso enantiomérico sin comprometer el rendimiento.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un método de separación simple y eficaz de los derivados de hidroxicineol ópticamente activos mediante la siembra sucesiva de cristales del enantiómero óptico deseado hasta un exceso enantiomérico enriquecido del mismo.
Otro objeto de la invención es proporcionar un método para una resolución verdaderamente quiral mediante separación, que pueda llevarse a cabo económica y eficazmente a escala industrial de una manera fácilmente controlable y estable.
Otro objetivo más de la invención es proporcionar derivados de hidroxicineol enantioméricamente puros con un exceso enantiomérico de una pureza superior al 99.5 %.
Sumario de la invención:
Se ha descubierto ahora que, sorprendentemente, los derivados de hidroxicineol ópticamente activos de las fórmulas (I-R) y (I-S) se pueden obtener a partir de una mezcla de enantiómeros usando al menos un disolvente no polar enantioselectivamente por lixiviación y resolución de cristalización con excelente exceso enantiomérico sin comprometer el rendimiento. Después de separar el enantiómero deseado, la mezcla restante contiene el racemato y el mismo se puede reciclar en el procedimiento. De este modo, se elimina la pérdida del material precioso. La separación directa de enantiómeros, sin la necesidad de agentes de resolución, se ha logrado mediante la presente invención. Una siembra de una solución sobresaturada del racemato con un enantiómero único deseado, en condiciones controladas, aumenta el exceso enantiomérico del enantiómero deseado. El enantiómero ópticamente activo así obtenido tiene un exceso enantiomérico de al menos 99.5 % de ee. Además, dicho derivado de cineol ópticamente activo con un exceso enantiomérico superior al 99.5 % se puede usar para preparar derivados de 7 oxabiciclo [2.2.1] heptano ópticamente activos.
De acuerdo con lo anterior, en una realización, la invención actualmente reivindicada está dirigida a un método de separación de un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-R),
o un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-S),
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido y
R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
a partir de una mezcla que comprende los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S),
que comprende las etapas de:
i) Proporcionar una suspensión que comprende una mezcla de los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S), en la que el enantiómero deseado está presente en la mezcla en una cantidad de > 51 a < 95 % en peso, en relación con la suma de los enantiómeros de la mezcla, en al menos un disolvente no polar;
ii) Agitar la suspensión obtenida en la etapa (i) a una temperatura en el intervalo de > 10 °C a la temperatura de reflujo del disolvente no polar; y
iii) Aislar los cristales del enantiómero deseado obtenido en la etapa (ii).
Esencialmente, el enantiómero deseado está presente en la mezcla en una cantidad de > 51 a < 95 % en peso, en relación con la suma de los enantiómeros de la mezcla.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, dicho método comprende además la adición de cristal de siembra del enantiómero deseado en la etapa (ii).
El término cristales "semilla" indica una pequeña pieza de monocristal/policristal del enantiómero deseado a partir del cual por lo general se va a cultivar un gran cristal del mismo enantiómero.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 , metilo, fenilo y bencilo; y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 , metilo, fenilo y bencilo.
El término "cadena lineal" indica una cadena de átomos sin cadena lateral unida a esta.
El término "ramificado" indica una cadena de átomos con una o más cadenas laterales unidas a esta. La ramificación se produce mediante la sustitución de un sustituyente, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, con un radical alquilo unido covalentemente.
"Alquilo" indica una unidad estructural constituida únicamente por átomos de carbono e hidrógeno.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, R1 es metilo y R2 es isopropilo.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, el enantiómero deseado es ya sea el derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-R) o el derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-S). En otra realización de la invención actualmente reivindicada, en la etapa (ii) la suspensión se agita a una temperatura en el intervalo de > 10 a < 120 °C, preferiblemente > 20 a < 115 °C.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, en la etapa (iii) el aislamiento de los cristales del enantiómero deseado se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de > -10 a < 30 °C, preferiblemente > 10 a < 25 °C.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, en la etapa (iii) el enantiómero deseado se aísla mediante un método seleccionado del grupo que consiste en filtración o evaporación.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, en la etapa (iii) el enantiómero deseado como aislado tiene un exceso enantiomérico de al menos 99.0 % de ee, preferiblemente 99.5 % de ee, por ejemplo > 99.9 % de ee. En otra realización de la invención actualmente reivindicada, en la etapa (i) el disolvente no polar es un hidrocarburo. En otra realización de la invención actualmente reivindicada, en la etapa (i) el disolvente no polar es un hidrocarburo que tiene un índice de polaridad de > 0.0 a < 2.5.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, el hidrocarburo se selecciona del grupo que consiste en éter de petróleo, pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, n-octano, iso-octano, ciclooctano, benceno, xileno y tolueno.
En este documento se describe el uso del enantiómero deseado que tiene un exceso enantiomérico de al menos 99.5 % de ee preparado según la presente invención, para la síntesis de derivados de 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano enantioméricamente puros.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, la mezcla de enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S) se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(iv) epoxidación de un derivado de terpinenol de fórmula II
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido y
R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
en presencia de al menos un metal para obtener un epóxido de fórmula (III);
en la que R1 y R2 se definen como anteriormente,
y
(v) someter el epóxido de fórmula (III) a al menos un ácido.
En otra realización de la invención actualmente reivindicada, R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 , metilo, fenilo y bencilo; y R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6; en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 , metilo, fenilo y bencilo;
Descripción detallada de la invención:
Con el fin de promover la comprensión de los principios de la invención, se utilizará un lenguaje específico para describir realizaciones de ejemplo de la presente invención. No obstante, se entenderá que por ello no se pretende limitar el alcance de la invención. La invención incluye cualquier alteración y modificaciones adicionales en los métodos descritos y compuestos ópticamente activos descritos de los principios de la invención que normalmente se le ocurrirían a un experto en la técnica a la que se refiere la invención, dentro de los límites de las reivindicaciones adjuntas.
Un racemato es ópticamente inactivo, lo que significa que no hay rotación neta de luz polarizada en el plano. Aunque los dos enantiómeros rotan la luz polarizada en el plano en direcciones opuestas, las rotaciones se cancelan porque están presentes en cantidades iguales.
En contraste con los dos enantiómeros puros, que tienen propiedades físicas idénticas excepto por la dirección de rotación de la luz polarizada en el plano, un racemato a veces tiene propiedades diferentes de cualquiera de los enantiómeros puros. Los diferentes puntos de fusión son los más comunes, pero también son posibles diferentes solubilidades y puntos de ebullición.
La preparación de compuestos enantiopuros (ee ~ 100 %) es uno de los objetivos más importantes tanto para la práctica industrial como para la investigación. En realidad, la resolución de compuestos racémicos (mezcla 1: 1 de moléculas que tienen una relación espejo-imagen) sigue siendo el método más común para producir enantiómeros puros a gran escala. En estos casos, las mezclas enantioméricas o una especie de sus derivados se separan directamente. Esta separación se basa en el hecho de que la proporción enantiomérica en la fase cristalizada difiere de la composición inicial. De esta forma, la obtención de enantiómeros puros requiere una o más cristalizaciones.
Al mismo tiempo, existen algunas mezclas enantioméricas con propiedades de racematos que muestran un comportamiento de conglomerado durante su purificación por precipitación fraccionada. Siempre el exceso enantiomérico se cristaliza independientemente de la composición isomérica de partida. Esto se explica por la cristalización cinética del exceso enantiomérico. En consecuencia, si la pureza enantiomérica obtenida después de la recristalización o por otra cristalización parcial (como resultado de la división entre las dos fases) se representa frente a la composición enantiomérica inicial, ya sea se espera un comportamiento racemato o conglomerado, o se obtiene un conglomerado.
En el procedimiento de arrastre, las condiciones descritas a continuación son suficientes en la práctica para lograr cierta separación de los enantiómeros. En primer lugar, se proporciona una solución saturada del enantiómero deseado de derivados de hidroxicineol a una temperatura determinada. Los disolventes apropiados para el procedimiento incluyen hidrocarburos. La incorporación de un disolvente apropiado que tenga un índice de polaridad de > 0.0 a < 2.5 también es beneficiosa y permite una cristalización de enantiómeros más eficaz.
El término "lixiviación" significa el procedimiento de separación de las sustancias solubles de las insolubles disolviendo las primeras en agua o algún otro disolvente.
Según la presente invención, se proporciona un método de separación de un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-R) o fórmula (I-S), de una mezcla que comprende los enantiómeros de fórmula (I-R) y (I-S). Por lo general, la mezcla de los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S), en la que el enantiómero deseado está presente en la mezcla en una cantidad de > 51 a < 95 % en peso, en relación con la suma de los enantiómeros de la mezcla. La mezcla de enantiómeros se suspende en al menos un disolvente no polar. La suspensión se agita a una temperatura en el intervalo de > 10 °C a la temperatura de reflujo del disolvente no polar. Se aíslan los cristales del enantiómero deseado.
El método comprende además la adición de cristal de siembra del enantiómero deseado ya sea en suspensión o solución para aumentar el exceso enantiomérico del enantiómero deseado.
Por lo general, la suspensión se agita a una temperatura en el intervalo de > 10 a < 120 °C, preferiblemente de > 20 a < 115 °C.
Por lo general, el aislamiento de los cristales del enantiómero deseado se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de > -10 a < 30 °C, preferiblemente de > 10 a < 25 °C.
Según la invención, una cantidad de racemato de la mezcla que comprende el enantiómero de fórmula (I-R) y el enantiómero de fórmula (I-S) se disuelve en el disolvente y deja el enantiómero deseado que se aísla. La suspensión sobresaturada se puede sembrar con cristales del enantiómero deseado para aumentar el exceso enantiomérico.
De acuerdo con lo anterior, se puede arrastrar una solución sobresaturada de los derivados de hidroxicineol sembrando con cristales del enantiómero único para que crezcan cristales más grandes que tengan un exceso del enantiómero sembrado y dejando el enantiómero opuesto o racemato enriquecido en los licores madre. Con el fin de hacer que dicho procedimiento de cristalización por arrastre sea útil para la producción de derivados de hidroxicineol de enantiómero único, es deseable que los derivados de hidroxicineol ópticamente enriquecidos obtenidos puedan elevarse en pureza enantiomérica mediante recristalización. No obstante, el procedimiento general es una resolución que deja un problema de uso del enantiómero incorrecto. Si se pudiera someter a racemización o invertir la configuración, entonces todo el material podría, en principio, dirigirse al isómero requerido.
Se disuelve una cantidad del enantiómero deseado de la mezcla que comprende los enantiómeros de fórmula (I-R) y el enantiómero de fórmula (I-S) en el disolvente, calentando para efectuar la disolución completa. A continuación, la
solución se enfría de modo que la solución se sobresatura para cristalizar el enantiómero deseado que se aísla. La solución sobresaturada se siembra con cristales del enantiómero deseado para aumentar el exceso enantiomérico.
El enfriamiento se puede llevar a cabo mediante ya sea un enfriamiento rápido con salmuera u otro refrigerante, o se puede llevar a cabo permitiendo que el recipiente que contiene el disolvente y los ingredientes se solidifique a temperaturas ambiente normales. La última forma de enfriamiento se prefiere en ciertas realizaciones de la presente invención, tanto por la economía de no requerir una refrigeración costosa como porque se obtiene un buen crecimiento de cristales y separación del líquido.
Una vez que ha tenido lugar una cierta cantidad de cristalización, los cristales se recogen y muestran un exceso de peso mayor de enantiómero único deseado que el representado por los cristales de siembra. Además, los licores madre contienen ahora un exceso de enantiómero opuesto al usado para la siembra. Por recristalización de los cristales, se obtiene un derivado de hidroxicineol enantiómero único deseado (de alta pureza óptica) en mayor cantidad.
Los licores madre del procedimiento que contienen un exceso de un enantiómero se pueden volver a someter al procedimiento anterior pero sembrando con el enantiómero opuesto. Mediante un procedimiento iterativo de cristalización (arrastre cíclico), sembrando alternativamente con enantiómeros opuestos, en principio es posible separar una cantidad de derivados de hidroxicineol racémicos por completo en sus componentes enantioméricos.
Se pueden emplear otras técnicas para lograr la misma separación, tal como, por ejemplo, sembrar la mezcla enantiomérica en suspensión o en solución con semillas de ambos enantiómeros pero que tienen diferentes tamaños de partículas. Luego, después de la cristalización, los enantiómeros se pueden separar mediante un procedimiento de separación por tamaños, tal como el tamizado.
En el procedimiento de enriquecimiento de esta invención, para la cristalización, se puede elegir una variedad de disolventes y se puede inducir la cristalización mediante técnicas convencionales que obtienen una solución sobresaturada, tal como por enfriamiento de una solución saturada, por evaporación del disolvente a partir de una solución saturada, o mediante la adición de un disolvente adicional en el que los derivados de hidroxicineol son menos solubles. Los disolventes apropiados para este propósito son, por ejemplo, un disolvente no polar que tiene un índice de polaridad de > 0.0 a < 2.5. Preferiblemente, un hidrocarburo que tiene un índice de polaridad de > 0.0 a < 2.5. Más preferiblemente, el hidrocarburo se selecciona del grupo que consiste en éter de petróleo, pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, n-octano, iso-octano, ciclooctano, benceno, xileno y tolueno.
Los cristales o precipitados formados se pueden separar del licor madre mediante técnicas convencionales, tales como filtración, filtración al vacío o a presión, centrifugación y similares. El licor madre restante se enriquece en el racemato y, de acuerdo con lo anterior, proporciona una fuente de esta mezcla de enantiómeros.
Preferiblemente, el enantiómero deseado se aísla mediante un método seleccionado del grupo que consiste en filtración o evaporación.
Esencialmente, el enantiómero deseado es ya sea el derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-R) o el derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-S).
El derivado de hidroxicineol esencialmente enantiomérico puro de las fórmulas (I-S) e (I-R) se debe entender en el contexto de la presente invención que significa que están presentes en una pureza enantiomérica de en cada caso al menos 98 % de ee, preferiblemente al menos 99 % de ee y en particular al menos 99.5 % de ee.
El exceso enantiomérico del derivado de hidroxicineol de fórmulas (I-S) e (I-R) se puede determinar mediante procedimientos habituales, por ejemplo, determinando la rotación óptica o mediante cromatografía en fase quiral, por ejemplo mediante HPLC o cromatografía de gases usando columnas quirales.
Las observaciones hechas anteriormente con respecto a las realizaciones apropiadas y preferidas de la invención y del procedimiento se aplican aquí correspondientemente.
El procedimiento según la invención actualmente reivindicada proporciona el enantiómero deseado del derivado de cineol con altos rendimientos y con una pureza enantiomérica muy alta.
El uso del enantiómero deseado del derivado de hidroxicineol de fórmula (I-R) o fórmula (I-S) que tiene un exceso enantiomérico de al menos 99.5 % de ee preparado según la invención, es para la síntesis de derivados de 7-oxabiciclo [2.2.1]heptano.
De acuerdo con lo anterior, los derivados de 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano enantioméricamente puros se seleccionan del grupo que consiste en (1S,2R,4R)-4-isopropil-1-metil-2-(o-tolilmetoxi)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano y (1R,2S,4S)-4-isopropil-1-metil-2-(o-tolilmetoxi)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Esencialmente, la mezcla de enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S) se prepara mediante epoxidación catalizada por metales de un derivado de terpinen-4-ol de fórmula II para obtener un epóxido de fórmula (III); y someter el epóxido de fórmula (III) a transposición catalizada por ácido.
Según un procedimiento conocido en la literatura (véase: Synthetic Communications 1996, 26 (14), 2531-2735) una solución de hidroxicineol crudo (pureza química 67.3 % de área por GC) en tolueno con una proporción enantiomérica de R:S = 80:20, se obtuvo haciendo reaccionar 1848 g (11 mol) de terpinen-4-ol (proporción enantiomérica R:S = 80:20) con el epóxido de terpinen-4-ol correspondiente seguido de transposición en presencia de ácido sulfúrico. La presente invención se ilustra mediante los ejemplos no restrictivos que siguen.
Químicos usados:
1. Terpinen-4-ol (proporción enantiomérica R:S = 80:20);
2. Ácido sulfurante;
3. Tolueno;
4. Éter de petróleo;
5. n-pentano;
6. n-hexano;
7. n-heptano;
8. Iso-octano;
9. Ciclohexano;
10. NaOH;
11. Na2SO4
12. CsCI;
13. Agua;
14. Salmuera;
15. Acetato de etilo;
16. n-heptano; y
17. o-metil-bencilbromuro.
Métodos analíticos utilizados:
A. Pureza óptica determinada por GC quiral (método estándar que utiliza una columna GC quiral como Hidrodex-p-6 TBDM, Macherey & Nagel, 25 m x 0.25 mm x 0.25 |im);
B. Conversión determinada por GC aquiral (método estándar que utiliza una columna GC como Chrompack CP Sil-8-CB, Agilent J&W, 30m x 0,32 mm x 1 |im); y
C. Rotación óptica determinada por Polarímetro (Jasco P-1010).
Ejemplos
Ejemplo de referencia:
Se obtuvo una solución de hidroxicineol crudo (pureza química 67.3 % de área de GC) en tolueno con una proporción enantiomérica de R:S = 80:20 haciendo reaccionar 1848 g (11 mol) de terpinen-4-ol (proporción enantiomérica R:S = 80:20) al epóxido de terpinen-4-ol correspondiente seguido de transposición en presencia de ácido sulfúrico (Ref.: Synthetic Communications 1996, 26 (14), 2531-2735). La solución se evaporó a presión reducida (60 °C; 100 mbar). La lechada restante se separó por filtración y se lavó con 1 L de n-heptano frío a -8 °C. La torta de filtración se secó a
presión reducida a 40 °C; produciendo 488.9 g de hidroxicineol. La pureza química del material aislado fue del 99.9 % (por GC); la GC quiral dio una pureza óptica del 98 % de ee (R:S = 99:1) a favor del enantiómero R. El licor madre de cristalización se enfrió a -10 °C y el precipitado se separó por filtración y se lavó con 1 L de n-heptano frío a -20 °C. Después de secar a presión reducida, se aislaron 425.5 g de hidroxicineol con una pureza química del 99.9%. La proporción enantiomérica del segundo precipitado fue R:S = 49.7:50.3 %.
Ejemplo 1.
Determinación de la solubilidad de hidroxicineol racémico y enantiopuro en diferentes disolventes. Se comprobó la solubilidad del hidroxicineol racémico y del hidroxicineol enantiopuro a temperatura ambiente en disolventes, a saber, éter de petróleo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, iso-octano, ciclohexano y tolueno.
La solubilidad a temperatura ambiente se determinó agregando con agitación pequeñas porciones de la sustancia a 5 mL de disolvente hasta que alcanzó la saturación y se observó la formación de un sedimento no más soluble.
Tabla 1: Solubilidad del hidroxicineol racémico y del hidroxi-cineol enantiopuro en diferentes disolventes
Según los resultados, en los disolventes no polares el compuesto racémico es mucho mejor soluble que el material óptico puro. El más preferido es el n-heptano, donde el racemato es 8 veces mejor soluble que el hidroxi-cineol puro óptico.
Ejemplo 2:
Separación del enantiómero R enantioenriquecido de 2-hidroxi-1,4-cineol mediante lixiviación se agitaron 3.8 g de 2-hidroxi-1,4-cineol enantioenriquecido (ee: 50 %; R:S = 75:25) a temperatura ambiente con n-heptano (22 mL) durante 8 horas. El material insoluble se filtró, se lavó con n-heptano frío (3 mL) y se secó. Se obtuvieron 1.85 g de ee al 99 % (R:S = 99.5 : 0.5) 2-hidroxi-1,4-cineol como un polvo de color blanco, p.f.: 89 °C.
Los filtrados se combinaron y se evacuaron hasta sequedad. Se obtuvieron 1.95 g de 2-hidroxi-1,4-cineol casi racémico (ee = 4 %; R:S = 52:48) como un polvo de color blanco, p.f.: 56 °C.
Ejemplo 3:
Separación del enantiómero S enantioenriquecido de 2-hidroxi-1,4-cineol mediante recristalización
Se suspendieron 30.5 g de S-2-hidroxi-1,4-cineol crudo (ee: 70 %, R:S = 15:85) en n-heptano (125 mL) y se calentó a reflujo. Se obtuvo una solución clara. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material purificado precipitó como cristales de color blanco. El precipitado se filtró, se lavó con n-heptano frío (10 mL) y se secó, produciendo 17.9 g (57 %) de enantiómero S puro (ee: > 99 %), p.f.: 86 °C.
Al concentrar los licores madre, se obtuvieron 9 g (30 %) de 2-hidroxi-1,4-cineol casi racémico (R:S = 45:55) como un sólido de color blanco, p.f.: 55 °C.
Ejemplo 4:
Preparación de enantiopuro cinmetilina (1R, 2S, 4S)-enantiómero
[(1R,2S,4S)-4-isopropil-1-metil-2-(o-tolilmetoxi)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.]
Se disolvieron 10 g (59 mmol) de S-2-hidroxi-1,4-cineol (pureza enantiomérica = 99.9 % de ee) según el ejemplo 3 en tolueno (100 mL). Se agregó NaOH en polvo (3.05 g, 76 mmol) y 0.2 g (1.2 mmol) de CsCl y la mezcla se calentó en un Dean-Stark-Trap durante 6 horas. Luego se agregaron gota a gota 10.9 g (60 mmol) de bromuro de o-metil-bencilo y se continuó calentando durante otras 60 horas.
Se agregó agua (100 mL) a la mezcla de reacción enfriada y se separaron las fases. La capa orgánica se extrajo dos veces con salmuera (20 mL cada una) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se elimina al vacío para obtener un aceite amarillento. El material volátil del aceite se eliminó al vacío (baño: 75 °C, presión: 0.1 mbar). El resto se sometió a cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 98:2 v/v) produciendo una cinmetilina pura al 99.2 % que se purificó adicionalmente mediante destilación de bulbo a bulbo (0.1 mbar, 135 °C). Finalmente, se obtuvieron 8.5 g (53 %) de 1R,2S,4S-cinmetilina con una pureza química del 99.9 % como aceite incoloro.
Rotación óptica: [a]D: 58,2° (puro, d= 0.99 g/cm3) [a]D: 67,4° (c= 5 en etanol).
Ejemplo 5:
Preparación de cinmetilina enantiopura (1S, 2R, 4R)-enantiómero
[(1S,2R,4R)-4-isopropil-1-metil-2-(o-tolilmetoxi)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano]
Siguiendo el procedimiento según el ejemplo 4, a partir de 10 g (59 mmol) de R-2-hidroxi-1,4-cineol (pureza enantiomérica = 99.9 % de ee) según el ejemplo 2, se obtuvieron 7.5 g (46 %) de 1S, 2R, 4R-cinmetilina con una pureza química del 99.96 %.
Rotación óptica:
[a]D: -57.9° (puro, d= 0.99 g/cm3) [a]D: -68.5° (c= 5 en etanol).
Claims (11)
1. Un método de separación de un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-R),
o un derivado de hidroxicineol ópticamente activo de fórmula (I-S),
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido y
R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
a partir de una mezcla que comprende los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S), que comprende las etapas de:
i) Proporcionar una suspensión que comprende una mezcla de los enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S), en la que el enantiómero deseado está presente en la mezcla en una cantidad de > 51 a < 95 % en peso, en relación con la suma de los enantiómeros de la mezcla, en al menos un disolvente no polar;
ii) Agitar la suspensión obtenida en la etapa (i) a una temperatura en el intervalo de > 10 °C a la temperatura de reflujo del disolvente no polar; y
iii) Aislar los cristales del enantiómero deseado obtenido en la etapa (ii).
2. El método según la reivindicación 1, que comprende además la adición de cristal de siembra del enantiómero deseado en la etapa (ii).
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que
R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 , metilo, fenilo y bencilo; y
R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; en el que el alquilo es de cadena lineal o ramificada, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 , metilo, fenilo y bencilo.
4. El método según la reivindicación 3, en el que R1 es metilo y R2 es isopropilo.
5. El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (ii) la suspensión se agita a una temperatura en el intervalo de > 10 a < 120 °C.
6. El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (iii) el aislamiento de los cristales del enantiómero deseado se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de >-10 a < 30 °C.
7. El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (iii) el enantiómero deseado se aísla mediante un método seleccionado del grupo que consiste en filtración o evaporación.
8. El método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (i) el disolvente no polar es un hidrocarburo.
9. El método según la reivindicación 8, en el que en la etapa (i) el disolvente no polar es el hidrocarburo que tiene un índice de polaridad de > 0.0 a < 2.5.
10. El método según la reivindicación 9, en el que el hidrocarburo se selecciona del grupo que consiste en éter de petróleo, pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, n-octano, iso-octano, ciclooctano, benceno, xileno y tolueno.
11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de enantiómeros de fórmula (I-R) y fórmula (I-S) se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(iv) epoxidación de un derivado de terpinen-4-ol de fórmula II
en la que
R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido y
R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
en presencia de al menos un metal para obtener un epóxido de fórmula (III);
en la que R1 y R2 se definen como anteriormente,
y
(v) someter el epóxido de fórmula (III) a al menos un ácido.
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