CN110662749A

CN110662749A - 分离旋光羟基桉树脑衍生物的方法

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Publication number: CN110662749A
Application number: CN201880032767.9A
Authority: CN
Inventors: K·迪特赫; M·拉克; S·班森; R·格策; H·克劳斯
Original assignee: BASF Agro BV
Current assignee: BASF Agro BV
Priority date: 2017-05-19
Filing date: 2018-05-09
Publication date: 2020-01-07
Anticipated expiration: 2038-05-09
Also published as: DK3625237T3; US20200148697A1; WO2018210663A1; AU2018268961B2; EP3625237A1; EP3625237B1; CN110662749B; ES2880318T3; AU2018268961A1; US11866443B2

Abstract

本发明涉及一种通过浸滤和结晶分离旋光羟基桉树脑衍生物的方法，以及通过该方法制备的纯度大于99.5％的对映体纯的旋光羟基桉树脑衍生物。本发明进一步涉及根据本发明制备的具有至少99.5％ee的对映体过量的所需对映体在合成对映体纯的7‑氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物中的用途。

Description

分离旋光羟基桉树脑衍生物的方法

发明领域

本发明涉及一种通过浸滤和结晶分离旋光羟基桉树脑衍生物的方法，以及通过该方法制备的纯度大于99.5％的对映体纯的旋光羟基桉树脑衍生物。

本发明进一步涉及根据本发明制备的具有至少99.5％ee的对映体过量的所需对映体在合成对映体纯的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物中的用途。

发明背景

环庚草醚(cinmethylin)是一种抑制酪氨酸代谢且因此会阻止植物产生塑体醌和生育酚的除草剂。环庚草醚是1,4-桉树脑的外消旋(±)-2-外-(邻甲基苄基醚)。它在1989年由Shell作为外消旋物引入。

2-羟基-1,4-桉树脑是关键的合成中间体，它可以通过1,4-萜品烯-4-醇的环氧化以及随后的酸催化重排来制备。由于环氧化和酸催化重排以立体选择性方式进行，当原料为非外消旋时，最终产物环庚草醚以非外消旋形式得到。

在特定对映体的光学拆分期间，总是损失珍贵材料。为避免珍贵材料的损失，在多步合成的早期阶段进行外消旋物拆分是经济的。

由文献(参考文献：US 4,487,945；第8栏，第15-25段)熟知，环庚草醚的对映体显示出除草活性的差异。对映体过量在除草活性方面起非常重要的作用。

迄今为止，已经提出了各种分离有机外消旋物的旋光对映体的方法。认为使用物理化学方法的基于结晶的方法比化学或生物方法更有利，这是由于前一方法无需昂贵试剂来拆分并且可以经济地以工业规模进行。

很少使用物理化学拆分的光学拆分有机外消旋物的方法获得专利，但是这些方法均仅基于实验，而非基于衍生自实验的理论或概括。

基于结晶的拆分方法的适用性与有机外消旋物的组成之间的关系尚无法明确预测，且显然必须通过实验逐个检测[Chem.Rev.3，297(1963)]。

利用结晶控制光学拆分的基础是不能明确预测的。当有机外消旋物的过饱和度高时，通常不能成功地进行拆分。实际上，建议拆分应在一定限制下进行。然而，由于尚未阐明该限制的基础，因此不能明确预测该限制。因此，对单个有机外消旋物的限制显然必须逐个通过实验测定。

此外，制备对映体富集的羟基桉树脑衍生物的现有方法通常以不良产率进行，并且光学纯度也仍然不令人满意。因此，需要开发一种以优异对映体过量且不损害良好产率制备旋光羟基-1,4-桉树脑衍生物的有效方法。

因此，需要研究通过浸滤和结晶并消除使用化学或生物学方法中通常使用的昂贵试剂来拆分萜品烯-4-醇或羟基桉树脑的一种对映体的可能性。

发明目的

本发明的主要目的是提供一种通过对映选择性浸滤和结晶拆分以优异对映体过量且不损害产率而分离旋光羟基桉树脑衍生物的方法。

本发明的另一目的是提供一种通过将所需光学对映体的晶体连续接种达到其富集的对映体过量而分离旋光羟基桉树脑衍生物的简单和有效的方法。

本发明的另一目的是提供一种通过分离而真正手性拆分的方法，该方法可以以易于控制和稳定的方式在工业规模上经济和有效地进行。

本发明的另一目的是提供对映体过量纯度大于99.5％的对映体纯的羟基桉树脑。

发明概述

现已发现令人惊奇地可通过使用至少一种非极性溶剂对映选择性地通过浸滤和结晶拆分以优异对映体过量且不损害产率由对映体混合物得到式(I-R)和(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物。在分离所需对映体后，剩余的混合物包含外消旋物，且可将其在该方法中再循环。因此，消除了珍贵材料的损失。通过本发明实现直接对映体分离而无需拆分试剂。在受控条件下，使用所需单对映体接种外消旋物的过饱和溶液提高了所需对映体的对映体过量。由此得到的旋光对映体的对映体过量为至少99.5％ee。此外，对映体过量大于99.5％的所述旋光桉树脑衍生物可用于制备旋光的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物。

因此，在一个实施方案中，本申请所要求保护的发明涉及一种由包含式(I-R)或式(I-S)对映体的混合物分离式(I-R)的旋光羟基桉树脑衍生物或式(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物的方法，

其中

R¹选自氢和未取代或取代的烷基，以及

R²选自氢和未取代或取代的烷基；

所述方法包括以下步骤：

i)提供在至少一种非极性溶剂中包含式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物的悬浮液，其中所需对映体相对于混合物的对映体总和以≥51重量％至≤95重量％的量存在于混合物；

ii)在≥10℃至非极性溶剂的回流温度的温度下搅拌步骤(i)中得到的悬浮液；和

iii)分离步骤(ii)中得到的所需对映体的晶体。

所需对映体基本相对于混合物的对映体的总和以≥51重量％至≤95重量％的量存在于混合物中。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，所述方法还包括在步骤(ii)中加入所需对映体的种晶。

术语“种”晶表示所需对映体的一小块单晶/多晶，通常由其生长出相同对映体的大晶体。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，R¹选自氢和C₁-C₆烷基；其中烷基是直链或支化的，未取代或由1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、甲基、苯基和苄基的取代基取代；R²选自氢和C₁-C₆烷基；其中烷基是直链或支化的，未取代或由1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、甲基、苯基和苄基的取代基取代。

术语“直链”表示无侧链与其连接的原子链。

术语“支化”表示一个或多个侧链与其连接的原子链。支化通过取代基的替换进行，例如氢原子被共价键合的烷基替换。

“烷基”表示仅由碳和氢的原子构成的结构部分。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，R¹是甲基且R²是异丙基。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，所需对映体是式(I-R)的旋光羟基桉树脑衍生物或式(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，在步骤(ii)中，将悬浮液在≥10℃至≤120℃，优选≥20℃至≤115℃的温度下搅拌。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，在步骤(iii)中，所需对映体的晶体的分离在≥-10℃至≤30℃，优选≥10℃至≤25℃的温度下进行。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，在步骤(iii)中，所需对映体通过选自过滤或蒸发的方法分离。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，在步骤(iii)中，所分离的所需对映体具有至少99.0％ee，优选99.5％ee，例如＞99.9％ee的对映体过量。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，在步骤(i)中，非极性溶剂是烃。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，在步骤(i)中，非极性溶剂是具有≥0.0至≤2.5的极性指数的烃。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，所述烃选自石油醚、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷、环辛烷、苯、二甲苯和甲苯。

因此，在另一实施方案中，本申请所要求保护的发明涉及根据本发明制备的具有至少99.5％ee的对映体过量的所需对映体在合成对映体纯的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物中的用途。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物通过包括以下步骤的方法制备：

(iv)式II的萜品烯醇衍生物在至少一种金属存在下环氧化以得到式(III)的环氧化物；

其中

R¹选自氢和未取代或取代的烷基，以及

R²选自氢和未取代或取代的烷基；

其中R¹和R²如上所定义，和

(v)使式(III)的环氧化物经受至少一种酸。

在本申请所要求保护的发明的另一实施方案中，R¹选自氢和C₁-C₆烷基；其中烷基是直链或支化的，未取代或由1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、甲基、苯基和苄基的取代基取代的；R²选自氢和C₁-C₆烷基；其中烷基是直链或支化的，未取代或由1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、甲基、苯基和苄基的取代基取代的；

发明详述

为了促进对本发明原理的理解，将使用特定语言来描述本发明的示例性实施方案。然而，应理解不意欲由此限制本发明的范围。本发明包括本发明原理的所述方法和所述旋光化合物中的任何改变和进一步修改，这通常为本发明所属领域的技术人员会想到的。

外消旋物是光学惰性的，这意指平面偏振光没有净旋转。尽管两种对映体使平面偏振光沿相反方向旋转，但由于它们以相等量存在，所以旋转抵消了。

与除平面偏振光的旋转方向以外具有相同物理性质的两种纯对映体相反，外消旋物有时具有与纯对映体不同的性质。不同的熔点是最常见的，但不同的溶解度和沸点也是可能的。

对映纯(ee～100％)化合物的制备是工业实践和研究的最重要目标之一。实际上，外消旋化合物(具有镜像关系的分子的1:1混合物)的拆分仍然是大规模生产纯对映体的最常用方法。在这些情况下，对映体混合物或其衍生物直接分离。该分离基于结晶相中的对映体比例不同于初始组成的事实。以该方式，得到纯对映体需要一次或多次结晶。

同时，存在一些具有外消旋物性质的对映体混合物，其在通过其分级沉淀的纯化中显现出团聚行为。与起始异构体组成无关，总是使对映体过量结晶。这由对映体过量的动力学结晶解释。因此，如果将重结晶后或通过其他部分结晶得到的对映体纯度(作为两相之间分离的结果)相对于初始对映体组成作图，则预期外消旋物或团聚体的行为，或者得到团聚体。

在夹带程序中，下述条件在实践中足以实现对映体的某种分离。首先，在给定温度下提供所需羟基桉树脑衍生物对映体的饱和溶液。适用于该程序的溶剂包括烃。掺入具有≥0.0至≤2.5的极性指数的合适溶剂也是有益的，并允许更有效的对映体结晶。

术语“浸滤”是指通过将可溶物溶于水或其他某种溶剂中而将其与不溶物分离的方法。

根据本发明，提供了一种由包含式(I-R)和(I-S)的对映体的混合物分离式(I-R)或式(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物的方法。通常式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物，其中所需对映体相对于混合物的对映体总和以≥51重量％至≤95重量％的量存在于混合物中。对映体混合物悬浮于至少一种非极性溶剂中。将悬浮液在≥10℃至非极性溶剂的回流温度的温度下搅拌。分离所需对映体的晶体。

该方法进一步包括在悬浮液或溶液中加入所需对映体的种晶，以提高所需对映体的对映体过量。

通常，将悬浮液在≥10℃至≤120℃，优选≥20℃至≤115℃的温度下搅拌。

通常，所需对映体的晶体的分离在≥-10℃至≤30℃，优选≥10℃至≤25℃的温度下进行。

根据本发明，将一定量来自包含式(I-R)对映体和式(I-S)对映体的混合物的外消旋物溶解于溶剂中，并留下所分离的所需对映体。可以用所需对映体的晶体接种过饱和悬浮液，以提高对映体过量。

因此，通过用单对映体的晶体接种以使具有过量接种的对映体的较大晶体生长并留下母液中富集的相反对映体或外消旋物，可以夹带羟基桉树脑衍生物的过饱和溶液。为使该夹带结晶程序可用于生产单对映体羟基桉树脑衍生物，希望可以通过重结晶提高得到的光学富集的羟基桉树脑衍生物的对映体纯度。然而，整个程序是拆分，存在使用错误对映体的问题。如果可使其消旋或反转构型，则原则上所有材料都可涉及所需异构体。

将一定量来自包含式(I-R)对映体和式(I-S)对映体的混合物的所需对映体通过温热溶解于溶剂中以实现完全溶解。然后将溶液冷却，以使溶液过饱和而结晶出所分离的所需对映体。用所需对映体的晶体接种过饱和溶液，以提高对映体过量。

可以通过用盐水或其他制冷剂快速降温而进行冷却，或者可以通过将含有溶剂和成分的容器设置在普通室温下而进行冷却。在本发明的某些实施方案中，优选后一种形式的冷却，这既因为无需昂贵制冷的经济性，又因为得到了良好的晶体生长和与液体的分离。

一旦发生一定量的结晶，就收获晶体，且其与晶种所代表的相比，显示出单个所需对映体的较大重量过量。母液现还包含过量的与用于接种相反的对映体。通过晶体的重结晶，得到较大量的单一所需对映体羟基桉树脑衍生物(具有高光学纯度)。

可使来自包含过量的一种对映体的程序的母液再经受上述程序，但用相反对映体接种。通过结晶的迭代法(循环夹带)，交替地用相反对映体接种，原则上可将一定量的外消旋羟基桉树脑衍生物完全分离成其对映体组分。

可以采用其他技术来实现相同分离，例如用两种对映体(但其粒度不同)的种子接种悬浮液或溶液的形式的对映体混合物。然后，在结晶后，可通过尺寸分离方法如筛分来分离对映体。

在本发明的富集程序中，对于结晶，可以选择多种溶剂，并且可以通过得到过饱和溶液的常规技术(例如通过冷却饱和溶液、通过由饱和溶液蒸发溶剂或通过加入额外溶剂)来诱导结晶，其中羟基桉树脑衍生物较不可溶。适用该目的的合适溶剂是例如具有≥0.0至≤2.5的极性指数的非极性溶剂。优选地，极性指数≥0.0至≤2.5的烃。更优选地，烃选自石油醚、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷、环辛烷、苯、二甲苯和甲苯。

可以通过常规技术如过滤、真空或压滤、离心等将所形成的晶体或沉淀与母液分离。剩余母液富含外消旋物，且因此提供了该对映体混合物的来源。

优选地，通过选自过滤或蒸发的方法分离所需对映体。

所需对映体基本为式(I-R)的旋光羟基桉树脑衍生物或式(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物。

在本发明的上下文中，应理解式(I-S)和(I-R)的基本对映体纯的羟基桉树脑衍生物是指它们在每种情况下以至少98％ee，优选至少99％ee，特别是至少99.5％ee的对映体纯度存在。

式(I-S)和(I-R)的羟基桉树脑衍生物的对映体过量可以借助常见方法测定，例如通过测定旋光度或通过在手性相上层析，例如通过HPLC或使用手性柱的气相色谱测定。

在此相应地适用上面关于本发明的合适和优选的实施方案以及方法的说明。

根据本申请所要求保护的发明的方法以高产率和非常高的对映体纯度提供所需的桉树脑衍生物对映体。

将根据本发明制备的具有至少99.5％ee的对映体过量的所需式(I-R)或式(I-S)的羟基桉树脑衍生物的对映体用于合成对映体纯的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物。

因此，对映体纯的7-氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物选自(1S,2R,4R)-4-异丙基-1-甲基-2-(邻甲苯基甲氧基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷和(1R,2S,4S)-4-异丙基-1-甲基-2-(邻甲苯基甲氧基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。

式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物基本通过式II的萜品烯-4-醇衍生物的金属催化的环氧化以得到式(III)的环氧化物；并使式(III)的环氧化物经受酸催化的重排而制备。

根据文献已知的程序(见：Synthetic Communications 1996，26(14)，2531-2735)，通过使1848g(11mol)萜品烯-4-醇(对映体比例R:S＝80:20)反应成相应萜品烯-4-醇环氧化物反应并随后在硫酸存在下重排，得到对映体比例R:S＝80:20的粗羟基桉树脑(化学纯度为67.3％GC面积)在甲苯中的溶液。

通过以下非限制性实施例说明本发明。

所用化学品：

1.萜品烯-4-醇(对映体比例R:S＝80:20)；

2.硫酸；

3.甲苯；

4.石油醚；

5.正戊烷；

6.正己烷；

7.正庚烷；

8.异辛烷；

9.环己烷；

10.NaOH；

11.Na₂SO₄

12.CsCl；

13.水；

14.盐水；

15.乙酸乙酯；

16.正庚烷；和

17.邻甲基苄基溴。

所用分析方法：

A.通过手性GC测定的光学纯度(使用手性GC柱的标准方法，例如Hydrodex-β-6TBDM，Macherey&Nagel，25m x 0.25mm x 0.25μm)；

B.通过非手性GC测定的转化率(使用GC柱的标准方法，例如Chrompack CP Sil-8-CB，Agilent J&W，30m x 0.32mm x 1μm)；和

C.由旋光仪(Jasco P-1010)测定的旋光度。

实施例

参考实施例：

通过使1848g(11mol)的萜品烯-4-醇(对映体比例R:S＝80:20)反应成相应萜品烯-4-醇环氧化物并随后在硫酸存在下重排(参考文献：Synthetic Communications 1996，26(14)，2531-2735)，得到对映体比例R:S＝80:20的粗羟基桉树脑(化学纯度67.3％GC面积)在甲苯中的溶液。在减压(60℃；100毫巴)下蒸发溶液。滤出剩余浆料，并用1L-8℃的冷正庚烷洗涤。将滤饼在减压下在40℃下干燥；得到488.9g的羟基桉树脑。所分离的物质的化学纯度为99.9％(通过GC)；手性GC的光学纯度(富含R对映体)为98％ee(R:S＝99:1)。将结晶的母液冷却至-10℃，滤出沉淀物，并用1L-20℃的冷正庚烷洗涤。在减压干燥后，分离出425.5g的99.9％化学纯的羟基桉树脑。第二次沉淀的对映体比例为R:S＝49.7:50.3％。

实施例1：测定外消旋和对映体纯的羟基桉树脑在不同溶剂中的溶解度。

在室温下检测外消旋羟基桉树脑和对映体纯的羟基桉树脑在溶剂中的溶解度，所述溶剂为石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、异辛烷、环己烷和甲苯。

在室温下的溶解度通过在搅拌下将小部分物质加入5mL溶剂中直至其达到饱和并观察到不再形成溶解的沉淀而测定。

表1：外消旋羟基桉树脑和对映体纯的羟基桉树脑在不同溶剂中的溶解度

根据该结果，外消旋化合物在非极性溶剂中的溶解度比光学纯物质好得多。最优选正庚烷，其中外消旋物的溶解度比光学纯的羟基桉树脑好8倍。

实施例2：

通过浸滤分离2-羟基-1,4-桉树脑的对映体富集的R-对映体

将3.8g对映体富集的2-羟基-1,4-桉树脑(ee：50％；R:S＝75:25)与正庚烷(22mL)一起在室温下搅拌8小时。过滤不溶物质，用冷正庚烷(3mL)洗涤并干燥。以白色粉末得到1.85g 99％ee(R:S＝99.5:0.5)的2-羟基-1,4-桉树脑，熔点：89℃。

合并滤液并抽空至干燥。以白色粉末得到1.95g几乎为外消旋的2-羟基-1,4-桉树脑(ee＝4％；R:S＝52:48)，熔点：56℃。

实施例3：

通过重结晶分离2-羟基-1,4-桉树脑的对映体富集的S-对映体

将30.5g的粗S-2-羟基-1,4-桉树脑(ee：70％，R:S＝15:85)悬浮于正庚烷(125mL)中，并加热至回流。得到澄清溶液。在冷却至室温后，所纯化的物质以白色晶体沉淀。滤出沉淀物，用冷正庚烷(10mL)洗涤并干燥，得到17.9g(57％)纯S-对映体(ee：>99％)，熔点：86℃。

通过浓缩母液，以白色粉末得到9g(30％)几乎为外消旋(R:S＝45:55)的2-羟基-1,4-桉树脑，熔点：55℃。

实施例4：

对映纯环庚草醚(1R,2S,4S)-对映体[(1R,2S,4S)-4-异丙基-1-甲基-2-(邻甲苯基甲氧基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷]的制备

将10g(59mmol)根据实施例3的S-2-羟基-1,4-桉树脑(对映体纯度＝99.9％ee)溶解于甲苯(100mL)中。加入粉状NaOH(3.05g，76mmol)和0.2g(1.2mmol)的CsCl，并将混合物在迪安斯塔克斯分水器上加热6小时。然后滴加10.9g(60mmol)的邻甲基苄基溴，并再继续加热60小时。

将水(100mL)加入冷却的反应混合物中，并分离各相。将有机层用盐水萃取两次(各20mL)，并在Na₂SO₄上干燥。真空移除溶剂以得到浅黄色油。真空(浴：75℃，压力：0.1毫巴)移除油中的挥发性物质。使剩余物经受柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯98:2v/v)，得到纯度为99.2％的环庚草醚，将其通过球间蒸馏(0.1毫巴，135℃)进一步纯化。最终得到8.5g(53％)的无色油形式的1R,2S,4S-环庚草醚(化学纯度为99.9％)。

旋光度：[α]D：+58,2°(纯，d＝0.99g/cm³)[α]D：+67.4°(c＝5，在乙醇中)。

实施例5：对映纯的环庚草醚(1S,2R,4R)-对映体[(1S,2R,4R)-4-异丙基-1-甲基-2-(邻甲苯甲氧基)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷]的制备

按照根据实施例4的程序，由10g(59mmol)根据实施例2的R-2-羟基-1,4-桉树脑(对映体纯度＝99.9％ee)开始，得到7.5g(46％)的1S,2R,4R-环庚草醚(化学纯度为99.96％)。

旋光度：[α]D：-57.9°(纯，d＝0.99g/cm³)[α]D：-68.5°(c＝5，在乙醇中)。

Claims

1.一种使式(I-R)的旋光羟基桉树脑衍生物或式(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物由包含式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物分离的方法，

其中

R¹选自氢和未取代或取代的烷基，以及

R²选自氢和未取代或取代的烷基；

包括以下步骤：

i)提供在至少一种非极性溶剂中包含式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物的悬浮液，其中所需对映体相对于混合物的对映体的总和以≥51重量％至≤95重量％的量存在于混合物中；

ii)将步骤(i)中得到的悬浮液在≥10℃至非极性溶剂的回流温度的温度下搅拌；和

iii)分离步骤(ii)中得到的所需对映体的晶体。

2.根据权利要求1的方法，其进一步包括在步骤(ii)中加入所需对映体的种晶。

3.根据权利要求1或2的方法，其中

R¹选自氢和C₁-C₆烷基；其中烷基是直链或支化的，未取代或由1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、甲基、苯基和苄基的取代基取代的；和

R²选自氢和C₁-C₆烷基；其中烷基是直链或支化的，未取代或由1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、CN、NO₂、甲基、苯基和苄基的取代基取代的。

4.根据权利要求3的方法，其中R¹是甲基且R²是异丙基。

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所需对映体是式(I-R)的旋光羟基桉树脑衍生物或式(I-S)的旋光羟基桉树脑衍生物。

6.根据权利要求1的方法，其中在步骤(ii)中，将悬浮液在≥10℃至≤120℃的温度下搅拌。

7.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iii)中，所需对映体的晶体的分离在≥-10℃至≤30℃的温度下进行。

8.根据权利要求1的方法，其中在步骤(iii)中，所需对映体通过选自过滤或蒸发的方法分离。

9.根据权利要求8的方法，其中在步骤(iii)中，所分离的所需对映体具有至少99.5％ee的对映体过量。

10.根据权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，所述非极性溶剂是烃。

11.根据权利要求10的方法，其中在步骤(i)中，非极性溶剂是具有≥0.0至≤2.5极性指数的烃。

12.根据权利要求11的方法，其中烃选自石油醚、戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷、环辛烷、苯、二甲苯和甲苯。

13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(I-R)和式(I-S)的对映体的混合物通过包括以下步骤的方法制备：

(iv)使式II的萜品烯-4-醇衍生物在至少一种金属存在下环氧化而得到式(III)的环氧化物

其中

R¹选自氢和未取代或取代的烷基，以及

R²选自氢和未取代或取代的烷基；

其中R¹和R²如上所定义，和

(v)使式(III)的环氧化物经受至少一种酸。