CN109803961B - (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体 - Google Patents

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Abstract

一种制造(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的方法，其包含下列步骤：(a)从下述式(1)所示异构体的混合物中分离出下述式(2)所示异构体的步骤，以及(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)‑5‑(3,4‑二氟苯基)‑5‑[(3‑甲基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)甲基]咪唑烷‑2,4‑二酮的步骤。

Description

(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基) 甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
【技术领域】
本发明涉及(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体。
【背景技术】
已报导(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮具有优异的肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha:TNF-α)转换酶(TACE)抑制活性，有用于作为与TNF-α相关的疾患的治疗及预防药(专利文献1)。
在专利文献1中，作为制造光学纯的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法，已公开以下二种方法。
(流程图1)
[化1]
Figure BDA0002003463860000011
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。星号(*)是指呈光学纯的形态。)
(流程图2)
[化2]
Figure BDA0002003463860000021
(式中，星号(*)是指呈光学纯的形态。)
流程图1的制造方法为将消旋体通过使用光学分取用柱的色谱进行光学分割的方法，就生产效率的观点而言称不上适合工业规模下的制造的方法。此外，流程图2的制造方法是由于用作不对称辅助基的(R)-叔丁亚磺酰胺属高价或具有会产生源自钛试药的杂质等去除困难的杂质的反应等，因而就制造原价或作业效率的观点而言属难以直接应用于工业规模下的制造的方法。
[背景技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开WO2014/196623号小册
【发明内容】
[发明所要解决的课题]
本发明的目的是在于，提供适合工业规模下的实施的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的新颖的制造方法。
[解决课题的手段]
本发明者等人针对(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法致力进行研究的结果，发现可从式(1)所示异构体的混合物中容易地分离出式(2)所示异构体，再者，通过将式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除，能够有效率地制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，从而完成本发明。在此处，新颖的式(2)所示化合物为本发明的制造方法中的重要的制造中间体。
即，本发明涉及以下各者。
[1]一种制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法：
[化3]
Figure BDA0002003463860000031
其包含下列步骤：
(a)从下述式(1)：
[化4]
Figure BDA0002003463860000032
所示异构体的混合物中，分离出下述式(2)：
[化5]
Figure BDA0002003463860000041
所示异构体的步骤；以及
(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的步骤。
[2]如[1]所记载的方法，其中，式(1)所示异构体的混合物得自属于消旋体的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮。
[3]一种化合物，其是4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯。
[发明效果]
根据本发明，即便在工业规模下的制造中还可有效率地制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮。
【附图的简单说明】
[图1]用于比较试验例1中的非对映异构体混合物的分离性的评估的1H-NMR光谱图例，其经判定为“Separable”者之例。放大图中的实线的箭头表示源自本图所示的化学式中的*所表示不对称碳的立体配置为(R)体的化合物的信号，虚线的箭头表示源自该立体配置为(S)体的化合物的信号。(a)为重结晶前的图，(b)为重结晶后的图。
[图2]用于比较试验例1中的非对映异构体混合物的分离性的评估的1H-NMR光谱图例，其经判定为“Inseparable”者之例。放大图中的实线的箭头表示源自本图所示的化学式中的*所表示不对称碳的立体配置为(R)体的化合物的讯号，虚线的箭头表示源自该立体配置为(S)体的化合物的讯号。(a)为重结晶前的图，(b)为重结晶后的图。
【具体实施方式】
以下对本发明详细地进行说明。
本发明的制造方法为包含下列步骤的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法：从如下述反应式所示的式(1)所示异构体的混合物(以下，有时也省略为“异构体混合物(1)”)中分离出式(2)所示异构体(以下，有时也省略为“化合物(2)”)的“步骤(a)”；以及从化合物(2)中去除薄荷氧羰基而获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的“步骤(b)”。
[化6]
Figure BDA0002003463860000051
另外，由本发明人等人进行专利文献1所记载的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的绝对立体配置的鉴定之后，已判明绝对立体配置为(R)配置。即，在本说明书中，(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮与(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮表示同一化合物。
“异构体混合物(1)”是指4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(以下，有时也省略为“化合物(1)-(R)”或“化合物(2)”)及4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(以下，有时也省略为“化合物(1)-(S)”)的混合物。更具体而言，该混合物的非对映异构体过量率(dias tereomeric excess：d.e.)显示为0～40％。
化合物(1)-(R)(化合物(2))及化合物(1)-(S)以及属于这些化合物的混合物的异构体混合物(1)都为新颖的物质。
在本发明中，用语“分离出异构体”是指使前述“异构体的混合物”成为其中一种异构体的过量率变得较高的状态，优选是使非对映异构体过量率成为70～100％，越趋近于100％越佳。
另外，本发明的制造方法的基础是建立于使用因得益于具有能够将光学活性体相互分离的特定不对称辅助基而分离容易的非对映异构体的混合物。从而，就达成本发明的目的而言，也可能存在使用属于本发明中所使用的脱离基的薄荷氧羰基以外的不对称辅助基的方案。
(本发明的制造方法的步骤及反应条件)
[步骤(a)]
本步骤为从式(1)所示异构体的混合物中分离出化合物(2)的由下述流程图所示的步骤。
[化7]
Figure BDA0002003463860000071
在本步骤中，异构体混合物(1)还可为包含其他成分的组合物的状态，作为此种组合物，可列举例如合成异构体混合物(1)时的反应液、该反应液的浓缩物、来自该反应液的萃取物、包含异构体混合物(1)的溶液、乳浊液或悬浮液等。
作为从异构体混合物(1)中分离出化合物(2)的方法，可使用通常的有机化学手法。举例而言，可通过使用柱色谱法或高效液体色谱法等的方法进行分离，更简便而言，可通过重结晶、悬浮洗净、晶析或固液分离进行分离。
利用重结晶的分离可不拘于异构体混合物(1)的方案而实施，可通过将异构体混合物(1)溶解于溶剂中后，使化合物(2)析出而实施。
用于重结晶的溶剂较适宜为甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈等。另外，这些溶剂可单独使用，也可混合使用2种以上。再者，还可使用上述溶剂与水的混合溶剂。作为重结晶的方法，可使用通常的重结晶的手法，举例而言，可使用使异构体混合物(1)溶解于溶剂中后，通过冷却处理使化合物(2)析出的方法；使异构体混合物(1)溶解于溶剂中后，馏去该溶剂而使化合物(2)析出的方法等，此外，也可组合使用这些方法。在将异构体混合物(1)与溶剂进行混合后，也可通过进行加热而使其溶解。溶剂的使用量取决于所使用的溶剂，并无限定，例如相对于异构体混合物(1)1kg而言，优选为18～30L。
利用悬浮洗净的分离，在步骤(a)所使用的异构体混合物(1)为固体的情况，通过将异构体混合物(1)与溶剂进行混合并制成悬浮状态而实施。用于悬浮洗净的溶剂较适宜为正庚烷、甲苯、甲醇、乙腈、醋酸乙酯、二异丙醚、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等。这些溶剂可单独使用，也可混合使用2种以上。悬浮洗净只要是于溶剂的沸点以下，即可于任意温度实施，举例而言，可于室温实施，也可进行加热而实施。溶剂的使用量取决于所使用的溶剂，并无限定，例如相对于异构体混合物(1)1kg而言，优选为3～20L，更优选为5～15L。
利用晶析的分离，在步骤(a)所使用的异构体混合物(1)为包含其他成分的组合物的状态的情况，通过将该组合物与适当的溶剂进行混合而实施。作为该组合物，可列举例如合成异构体混合物(1)的反应液等。作为进行混合的溶剂，较适宜为甲醇、乙腈或水，可单独使用这些溶剂，也可并用2种以上溶剂。
利用固液分离的分离，在步骤(a)所使用的异构体混合物(1)为已析出化合物(2)的状态的悬浮液的情况下，通过从该悬浮液中滤取化合物(2)而实施。作为该悬浮液，可列举例如在合成异构体混合物(1)的反应条件下所生成的化合物(2)已析出的反应液或将该反应液进行浓缩而得的液体等。在滤取化合物(2)前，也可在例如为了提升过滤性、提升产率等的目的，将该悬浮液与适当的溶剂进行混合。作为进行混合的溶剂，并无特别限定，优选为例如甲醇、乙腈或水，可单独使用这些溶剂，也可并用2种以上溶剂。
通过上述重结晶、悬浮洗净、晶析或固液分离所获得的分离物也可通过再处理法进一步提高其非对映异构体过量率。作为再处理法，可应用上述重结晶或悬浮洗净的条件。可以上述方法中的单一方法实施，也可例如为了达成所期望的非对映异构体过量率而实施同一方法2次以上，也可依次以所期望的顺序实施不同的2种以上方法。作为在步骤(a)中所获得的分离物的非对映异构体过量率，优选为70～100％，越趋近于100％越优选。
施行步骤(a)的温度并无特别限定，也可于室温下施行。此外，步骤(a)所需的时间优选为约1小时～约3日。
[步骤(b)]
本步骤为从化合物(2)中去除薄荷氧羰基而获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的由下述流程图所示的步骤。
[化8]
Figure BDA0002003463860000091
在此处，“薄荷氧羰基”表示“(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧羰基”。
本步骤是在酸或碱的存在下施行。也可通过后续的精制而获得纯度更高的目标化合物。
作为去除薄荷氧羰基的方法，并无特别限制，可以本领域技术人员熟知的方法施行该不对称辅助基的去除反应，举例而言，可通过包含将化合物(2)与酸或碱进行混合的步骤的方法获得作为目标物的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮。
在本步骤中的反应是在酸的存在下施行的情况下，反应中所使用的酸只要是使作为目标的反应进行的酸，即无特别限定，较适宜为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸等。酸的使用量因所使用的酸而有所不同，可在达成本发明的目的的范围中适宜设定。酸的使用量例如相对于化合物(2)而言为1～100当量，更优选为5～50当量。
在本步骤中的反应是在碱的存在下施行的情况，反应中所使用的碱只要是使作为目标的反应进行的碱，即无特别限定，较适宜为甲醇钠、乙醇钠。碱的使用量例如相对于化合物(2)而言为1～20当量，优选为1～10当量，更优选为1～5当量。
所使用的反应溶剂只要是使作为目标的反应进行的反应溶剂，即无特别限定，较适宜为醋酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、醋酸、水等，此外，依据所使用的酸或碱，也可在无溶剂条件下实施反应。
本步骤的反应的反应时间因反应温度、所使用的酸、碱、溶剂等而有所不同，通常为1～100小时。
反应所获得的化合物也可依照萃取分离、重结晶或色谱等常规法予以精制。
施行步骤(b)的温度因所使用的酸或碱而有所不同，并无特别限定，可于室温下施行，也可进行加热而施行。此外，步骤(b)所需的时间优选为约1小时～约3日。
<式(1)所示异构体的混合物的制造方法〉
其次，针对制造式(1)所示异构体的混合物(异构体混合物(1))的方法进行说明。异构体混合物(1)为在本发明的制造方法中用作起始物质的物质：
[化9]
Figure BDA0002003463860000101
异构体混合物(1)的制造方法并无特别限定，可通过例如使包含(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮及(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的混合物(例如下述流程图所示的属于消旋体的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮)，与通式(3)：
[化10]
Figure BDA0002003463860000111
[式中，X表示氯原子、碘原子、溴原子、氟原子、咪唑基或4-硝基苯氧基等]所示化合物或通式(4)：
[化11]
Figure BDA0002003463860000112
[式中，Y表示碘原子、溴原子、甲硫酸盐或三氟甲磺酸盐等脱离基]所示化合物在碱的存在下进行反应，将薄荷氧羰基导入构成上述混合物的各对映异构体中而获得：
[化12]
Figure BDA0002003463860000121
(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮可通过WO2013/085016号或WO2014/196623号所记载的方法获得。
通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物相对于(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的使用量只要是会使作为目标的反应进行的量，即无特别限定，优选为1～1.5当量，更优选为1.2～1.5当量。
在式(1)所示异构体的混合物的制造中所使用的碱是为了更快速地施行将薄荷氧羰基导入上述各对映异构体中的反应而使用。
所使用的碱在使用通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物的任何情况下只要是会使作为目标的反应进行的碱，即无特别限定，可使用例如三乙基胺、N,N-二异丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、叔丁醇钾、氢化钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂等，优选为三乙基胺、N,N-二异丙基胺、吡啶、N-甲基咪唑，更优选为三乙基胺或N,N-二异丙基胺。
碱的使用量在使用通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物的任何情况下只要是会使作为目标的反应进行的量，即无特别限定，优选为1～2当量，更优选为1～1.5当量。
反应溶剂在使用通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物的任何情况下只要是会使作为目标的反应进行的碱，即无特别限定，可使用例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙腈、甲苯等。这些溶剂可单独使用，也可混合使用2种以上。此外，依据所使用的碱，也可在无溶剂条件下实施反应。
施行上述反应的温度并无特别限定，也可于室温下施行。同反应的反应时间优选为约0.1小时～约1日。
本反应所获得的异构体混合物(1)可依照色谱等常规法予以精制，也可以反应液、该反应液的浓缩物、将该反应液进行过滤而得的滤液、来自该反应液的萃取液等组合物的形式依原样用于步骤(a)中。
另外，通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物可使用经单离的物质，也可使用包含其他成分的组合物的形态者。举例而言，也可使用调制通式(3)所示化合物而得的反应液、该反应液的浓缩物等组合物，或调制通式(4)所示化合物而得的反应液、该反应液的浓缩物等组合物。
通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物可为市售的，也可为经调制所获得的。这些化合物的调制方法可通过本技术领域中本身公知的方法施行。
通式(4)的化合物可通过例如1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯与甲基化试剂的反应而获得。作为甲基化试剂，可使用例如碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯等。甲基化试剂的使用量只要是会使作为目标的反应进行的量，即无特别限定，优选为1～4当量。所使用的反应溶剂只要是会使作为目标的反应进行的反应溶剂，即无特别限定，可使用例如乙腈、甲苯、醋酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。
经调制而得的通式(3)所示化合物或通式(4)所示化合物可使用通过馏去溶剂所获得的粗生成物，也可依原样使用生成物的溶液。
[实施例]
以下，列举实施例来具体地说明本发明，但本发明在任何意义下都不限定于这些实施例。
另外，以下所示的1H-NMR光谱是以氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，以四甲基硅烷(TMS)作为内部标准，以JNM-ECA400型光谱仪(400MHz，日本电子(株)制)或AVANCEIIIHD400型(400MHz，Bruker BioSpin(株)制)进行测定。化学位移的测定结果是以ppm表示δ值，以Hz表示结合常数的J值。略号的s是指单峰，d是指双重峰，t是指三重峰，q是指四重峰，m是指多重峰。在质量光谱(电喷雾离子化法：ESI-MS)测定中，使用Exactive(Thermo Fisher Scientific(株)制)。
制造例1：
式(1)所示异构体的混合物的制造-1(使用通式(3)所示化合物之例)
在(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(1.00g，3.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基胺(1.00mL，6.00mmol)，于冰冷下进行搅拌并冷却。滴加氯甲酸(-)-薄荷酯(828μL，3.90mmol)，于室温下搅拌16小时。将反应液以水稀释，以醋酸乙酯萃取。合并有机层并以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，通过将残渣以柱色谱(硅胶)进行精制而以无色固体的形式获得异构体混合物(1)(产量1.35g，产率87％)。
制造例2：
式(1)所示异构体的混合物的制造-2(使用通式(4)所示化合物之例：使用粗生成物之例)
在1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(1.50g，5.99mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(569μL，5.99mmol)，于室温下搅拌22小时。通过在减压下馏去溶剂而获得1-{[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BDA0002003463860000141
甲硫酸盐粗生成物(2.26g)。
将所获得的1-{[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-
Figure BDA0002003463860000142
甲硫酸盐粗生成物的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液加至(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(1.66g，4.98mmol)及三乙基胺(899μL，6.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中并于室温下搅拌1.5小时。依次加入醋酸乙酯(20.0mL)、正己烷(5.0mL)及水(10.0mL)并进行搅拌，分取有机层。将有机层依次以水及饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，通过将残渣以柱色谱(硅胶)进行精制而以无色固体的形式获得异构体混合物(1)(产量2.53g，产率99％)。
制造例3：
式(1)所示异构体的混合物的制造-3(使用通式(4)所示化合物之例：依原样使用溶液之例)
在1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(750mg，3.00mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(285μL，3.00mmol)，于室温下搅拌24小时。将所获得的反应液滴加至(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(1.66g，4.98mmol)及三乙基胺(899μL，6.49mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，于室温下搅拌30分钟。加入醋酸乙酯(10.0mL)、正己院(2.5mL)及水(5.0mL)并进行搅拌，分取有机层。将有机层依次以水及饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，通过将残渣以柱色谱(硅胶)进行精制而以无色固体的形式获得异构体混合物(1)(产量1.05g，产率87％)。
实施例1:
化合物(2)的制造-1(利用重结晶的中间体的制造)
在异构体混合物(1)(1.50g，2.90mmol)中加入乙醇(30.0mL)，于加热回流下进行搅拌并溶解。于室温下一边放冷一边搅拌12小时。滤取所析出的固体，以乙醇洗净。通过进行减压干燥而以无色固体的形式获得化合物(2)(产量547mg，产率37％，97.0％d.e.)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.75(3H,d,J＝6.9Hz),0.80-0.96(7H,m),1.05(1H,dq,J＝3.8,13.0Hz),1.13(1H,q,J＝11.8Hz),1.42-1.56(2H,m),1.63-1.75(2H,m),1.97(1H,m),2.08-2.17(4H,m),4.32(1H,d,J＝13.7Hz),4.73(1H,d,J＝13.7Hz),4.80(1H,dt,J＝4.6,11.0Hz),6.09(1H,t,J＝6.9Hz),7.04(1H,m),7.16-7.24(2H,m),7.39(1H,m),7.48-7.58(2H,m)。
MS(ESI-FTMS)m/z 516[M+H]+。
实施例2:
化合物(2)的制造-2(利用晶析的中间体的制造)
在(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(5.00g，15.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入三乙基胺(3.00mL，21.8mmol)，于冰冷下进行搅拌并冷却。滴加氯甲酸(-)-薄荷酯(4.80mL，22.5mmol)，于室温下搅拌1小时。将反应液进行过滤，以醋酸乙酯洗净。在减压下馏去醋酸乙酯，获得包含异构体混合物(1)的溶液。
在所获得的包含异构体混合物(1)的溶液中加入甲醇(30.0mL)并于室温搅拌1小时。滴加水(6.0mL)并于室温搅拌1小时。滤取所析出的固体，以甲醇洗净。在所获得的固体中加入甲醇(22.7mL)，于加热回流下，以悬浮状态进行搅拌。于室温放冷，滤取固体。以甲醇洗净，通过在减压下将固体干燥而以无色固体的形式获得化合物(2)(产量2.44g，产率32％，99.6％d.e.)。
实施例3：
化合物(2)的制造-3(利用固液分离的中间体的制造)
在加温至50℃的1H-咪唑-1-羧酸(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(4.50g，18.0mmol)的乙腈(6.0mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(2.27g，18.0mmol)并于50℃搅拌3.5小时。
将所获得的反应液滴加至加温至55℃的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(5.00g，15.0mmol)及三乙基胺(2.7mL，19.5mmol)的乙腈(30.0mL)溶液中，于55℃搅拌1.5小时。通过于室温下放冷而获得包含异构体混合物(1)的悬浮液。
滤取所获得的包含异构体混合物(1)的悬浮液中的固体，以乙腈洗净。通过在减压下将固体干燥而以无色固体的形式获得化合物(2)(产量3.24g，产率42％，97.1％d.e.)。
实施例4：
(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造-1(在酸的存在下施行的方法)
在化合物(2)(20.0g，38.8mmol，98.5％d.e.)中加入10.5mol/L硫酸(80.0mL)并进行悬浮，于70℃搅拌2小时。于室温放冷，以醋酸乙酯及水稀释。分取有机层，以饱和食盐水洗净。在减压下馏去溶剂，在残渣中加入甲基乙基酮(60.0mL)。于加热回流下进行搅拌，制成鲜明的溶液。滴加二异丙醚(240mL)，于室温放冷。滤取所析出的固体，以二异丙醚洗净。通过在减压下将固体干燥而以无色固体的形式获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(产量11.04g，产率85％，98.8％e.e.)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.98(3H,s),4.46(1H,d,J＝13.7Hz),4.61(1H,d,J＝13.7Hz),6.13(1H,t,J＝6.9Hz),7.22-7.33(2H,m),7.45-7.58(2H,m),7.69(1H,ddd,J＝2.3,7.8,12.4Hz),8.66(1H,s),10.99(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 334[M+H]+。
以相较于现有方法而言更高的生产效率且低成本获得目标物。
实施例5：
(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造-2(在碱的存在下施行的方法)
在化合物(2)(200mg，0.388mmol，99.8％d.e.)的乙醇(3.0mL)悬浮液中加入乙醇钠的乙醇溶液(20％，280μL)，于室温搅拌1.5小时。以醋酸乙酯及1mol/L盐酸稀释，分取有机层。将有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，通过以柱色谱(硅胶)进行精制而以无色固体的形式获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(产量124mg，产率96％，99.9％e.e.)。
以相较于现有方法而言更高的生产效率且低成本获得目标物。
通过下述制造例4所示的方法合成作为与化合物(1)-(R)共同构成异构体混合物(1)的化合物的化合物(1)-(S)(4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯)，确认其物性值。
制造例4：
化合物(1)-(S)的制造
在(S)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(5.00g，15.0mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入三乙基胺(2.50mL，18.0mmol)，于冰冷下进行搅拌并冷却。滴加氯甲酸(-)-薄荷酯(3.82mL，18.0mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液并搅拌5分钟。将反应液进行过滤，在减压下馏去溶剂。通过将残渣以柱色谱(硅胶)进行精制而以无色固体的形式获得化合物(1)-(S)(产量6.98g，产率90％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.74(3H,d,J＝6.9Hz),0.85-0.92(7H,m),1.00-1.15(2H,m),1.46-1.53(2H,m),1.67-1.73(2H,m),1.98(1H,m),2.10-2.12(4H,m),4.32(1H,d,J＝13.8Hz),4.71(1H,d,J＝13.8Hz),4.79(1H,dt,J＝4.4,10.9Hz),6.10(1H,t,J＝6.8Hz),7.04(1H,m),7.16-7.23(2H,m),7.37(1H,m),7.48-7.53(2H,m)。
MS(ESI-FTMS)m/z 516[M+H]+。
另外，本制造例中的(S)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮表示与专利文献1所记载的(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮相同的化合物。
化合物(2)的非对映异构体过量率的分析条件及计算方法
将求出上述中所示的化合物(2)的非对映异构体过量率时所使用的分析条件及计算方法示于以下。
[分析条件]
柱：CHIRALPAK(注册商标)AD-H(4.6x250mm)
流动相：0.1％醋酸-乙醇流量：0.5mL/分钟
保留时间：化合物(1)-(R)＝11.2分钟，化合物(1)-(S)＝8.9分钟
[计算方法]
由得自上述分析条件的化合物(1)-(R)及化合物(1)-(S)的面积百分率，利用下述式计算化合物(1)-(R)的非对映异构体过量率。
[化13]
Figure BDA0002003463860000191
(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的光学纯度的分析条件及计算方法
将求出上述中所示的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的光学纯度时所使用的分析条件及计算方法示于以下。
[分析条件]
柱：CHIRALPAK(注册商标)AD-H(4.6x250mm)
流动相：正己烷：乙醇＝40：60
流量：0.5mL/分钟
保留时间：(R)体＝14.4分钟，(S)体＝33.8分钟
[计算方法]
由得自上述分析条件的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮及属于其对映异构体的(S)体的面积百分率，利用下述式计算(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的对映异构体过量率。
[化14]
Figure BDA0002003463860000192
<比较试验例1〉
另行合成以下表1所示的非对映异构体混合物(5a)～(5i)，针对重结晶条件下的各异构体的分离性进行探讨。非对映异构体混合物(5a)～(5i)为下述通式(5)中，具有表1的Raux栏所示的各基团作为Raux的非对映异构体的混合物。
针对分离性的判定是以重结晶的容易性及通过重结晶所获得的固体的1H-NMR光谱进行评估。举例而言，在如图1所例示以重结晶前(图1的(a))与重结晶后(图1的(b))的1H-NMR光谱的比较中，对于源自各异构体的信号强度上产生较大差异的结果而言，将重结晶下异构体充分地分离的判定为“可分离的”。相对于此，将重结晶困难的，或者如图2所例示以重结晶前(图2的(a))与重结晶后(图2的(b))的1H-NMR光谱的比较中对于源自各异构体的信号强度几乎并未变化的结果而言，异构体的分离不充分的判定为“不可分离的”。将针对各非对映异构体混合物的分离性的结果示于表1。
[表1]
Figure BDA0002003463860000201
由表1的结果明确显示出具有薄荷基的混合物(5h及5i)具有格外良好的分离性。
<比较试验例2〉
针对在比较试验例1中显示出良好的结果的2个混合物(5h及5i)，通过各种条件下的试验更详细地探讨分离性。其结果，在具有薄荷氧甲基((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧甲基)的混合物(5h)中，在以非对映异构体过量率70％以上的形式获得分离物的条件下，在所有试验中产率皆为不足15％。即，在产率与非对映异构体过量率两方面，具有薄荷氧羰基的混合物(5i)相较于具有薄荷氧甲基的混合物(5h)而言呈更良好的结果。
因此，显示出本发明的异构体混合物(1)(即，上述非对映异构体混合物(5i))的分离性特别优异。
[产业上的可利用性]
通过本发明的制造方法所获得的(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮用于作为例如属于与TNF-α相关的疾患的预防或治疗剂的医药(参照例如专利文献1)，根据本发明的制造方法，可以相较于现有方法而言更简便且更高的效率获得该目标化合物。此外，根据本发明，也提供能够利用作为前述目标化合物的前述制造方法中较适宜使用的中间体的化合物，也能够实现有效率地以工业规模制造前述目标化合物。
因此，本发明对医药产业及其关连产业的发展所作的贡献很大。

Claims (3)

1.一种制造(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的方法，
[化1]
Figure FDA0002003463850000011
其包含下列步骤：
(a)从下述式(1)：
[化2]
Figure FDA0002003463850000012
所示异构体的混合物中分离下述式(2)：
[化3]
Figure FDA0002003463850000013
所示异构体的步骤；以及
(b)将步骤(a)所分离出的式(2)所示化合物的薄荷氧羰基予以去除而获得(R)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中，式(1)所示异构体的混合物得自作为消旋体的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮。
3.4-(3,4-二氟苯基)-4-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-羧酸(R)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯。
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