CN105531270A - （＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2，4－二酮及含有该化合物的药物 - Google Patents
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Abstract
(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐；或含有(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分的药物。
Description
技术领域
本发明涉及含有光学上纯的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐、以及含有该化合物或其盐作为有效成分的药物，该药物具有肿瘤坏死因子－α(Tumornecrosisfactoralpha：TNF－α)转化酶(TACE)阻碍作用。
背景技术
TNF－α是一种从由外因和内因而活化的巨噬细胞或单核细胞等分泌的细胞因子的一种，与各种细胞因子的分泌促进和感染症防御密切相关。但是，TNF－α的持续且过量的产生和分泌引起炎症性细胞因子的过量分泌、细胞凋亡、妨碍细胞内信号传导等，成为带来原发性和继发性组织损伤的结果、各种疾病的发病和恶化的主要原因(非专利文献1)。因此，在认为是由TNF－α的过量产生和分泌引起的病症的治疗中，抑制TNF－α的产生和分泌、或抑制TNF－α的作用是重要的。作为这些与TNF－α有关的疾病的例子，可以例举类风湿关节炎以及全身性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉硬化症、重症肌无力、糖尿病、败血症、急性传染疾病、哮喘、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、痤疮、发烧、贫血等。
归入ADAM(解聚素和金属蛋白酶；adisintegrinandmetalloproteinase)类别的TACE(肿瘤坏死因子－α转化酶；TumornecrosisfactoralphaConvertingEnzyme)(别名ADAM17)是在催化剂部位具有锌的膜结合型蛋白质分解酶，具有切断膜结合型TNF－α(Pro－TNF－α)、产生可溶型TNF－α的作用。因此，认为阻碍TACE的酶作用的化合物会抑制可溶型TNF－α的产生，能够成为由所述TNF－α引起的各种疾病的治疗药。因此，具有TACE阻碍作用的化合物的研究一直在积极地进行着(参照非专利文献2和3)。
另一方面，基质金属蛋白酶(別名Matrixins，MMP)是在催化剂部位具有锌的蛋白质分解酶，具有分解细胞外基质的作用。迄今已知MMP有约20种亚型。
有报道称某种阻碍MMP的化合物也会阻碍TNF－α的产生(参照非专利文献4)。另外，TACE和MMP都是在催化剂部位具有锌的酶，它们的三维结构也相似，目前已经报道了既能阻碍MMP也能阻碍TACE的化合物(参照非专利文献5)。但是，连续给予同时阻碍多种MMP的药剂的大鼠中出现作为软骨的生长板的肥厚化(参照非专利文献6)、MT1－MMP(MMP－14)基因敲除小鼠中观察到关节炎症状(非专利文献7参照)等，基于这些报道，由于阻碍MMP而有可能产生各种副作用。此外，由于大多MMP与成为基本生物体结构的细胞外基质的维持、体内平衡性有关，因此非选择性地阻碍多种MMP酶活性存在对生物体带来重大不良影响的危险性。因此，以基于TACE阻碍的TNF－α产生抑制为目的的化合物优选实质上不对MMP显示阻碍作用。
迄今为止，关于选择性阻碍TACE的化合物，在专利文献1、非专利文献8和9中有所报道。另外，专利文献2～10中报道了关于具有乙内酰脲结构的TACE阻碍化合物。
现有技术文献
专利文献1：国际公开第03/022801号文本
专利文献2：国际公开第10/054278号文本
专利文献3：国际公开第10/036640号文本
专利文献4：国际公开第07/084455号文本
专利文献5：国际公开第07/084415号文本
专利文献6：国际公开第06/019768号文本
专利文献7：国际公开第05/085232号文本
专利文献8：国际公开第04/024721号文本
专利文献9：国际公开第04/033632号文本
专利文献10：国际公开第04/108086号文本
非专利文献
非专利文献1：AggarwallB.B.、PuriR.K.编辑，1995，HumanCytokines：TheirRoleinDiseaseandTherapy，Cambridge，Mass，USA：BlackwellSci
非专利文献2：Nelson，F.C.等，Exp.Opin.Invest.Drugs1999，8，383～392
非专利文献3：Murumkar，P.R.等，Exp.Opin.Ther.Patents2010，20，31～57
非专利文献4：Mohler，K.M.等，Nature1994，370，218～220
非专利文献5：DasGupta，S.等，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，444～459
非专利文献6：Nakajima，M.，TheBone2001，15，161～166
非专利文献7：Holmbeck，K.等，Cell1999，99，81～92
非专利文献8：Yu，W.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，1877～1880
非专利文献9：Yu，W.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，5286～5289
发明内容
发明所要解决的技术问题
在这样的背景下，存在对基于TACE阻碍的TNF－α的产生抑制剂的持续需求，希望研制出显示TACE阻碍作用的新化合物。这里，以基于TACE阻碍的TNF－α的产生抑制为目的的新化合物从安全性方面考虑，如上所述要求其几乎不对MMP显示阻碍作用、即具有选择性。另一方面，从该化合物的实用性的观点考虑，希望兼具其它特性。
本发明是鉴于这样的与TNF－α有关的疾病的治疗和预防而完成的发明。即，本发明的目的在于提供对MMP的阻碍作用弱、显示出选择性TACE阻碍作用的新化合物或其盐，以及含有该化合物或其盐作为有效成分的药物。
解决技术问题所采用的技术方案
发明人为了解决上述技术问题进行了深入研究，惊讶地发现：(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮显示出优异的选择性TACE阻碍活性，且对于主剂具有良好的溶解性，从而完成了本发明。
即，本发明至少涉及以下各发明：
(1)：(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐。
(2)：一种药物，其含有上述(1)所述的化合物或其盐作为有效成分。
(3)：如上述(2)所述的药物，其中，实质上不含有(－)异构体。
(4)：如上述(2)或(3)所述的药物，其中，所述药物中5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量的95重量％以上为(+)异构体。
(5)：如上述(4)所述的药物，其中，所述药物中5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量的98重量％以上为(+)异构体。
(6)：如上述(5)所述的药物，其中，所述药物中5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量的99.5重量％以上为(+)异构体。
(7)：如上述(2)～(6)中任一项所述的药物，其中，所述药物为外用制剂。
(8)：如上述(7)所述的药物，其中，所述外用制剂为选自洗剂、乳剂、液剂以及软膏剂的剂型。
(9)：如上述(7)或(8)所述的药物，其中，含有药学上允许的二醇类。
(10)：如上述(9)所述的药物，其中，所述药学上允许的二醇类为丙二醇或丁二醇。
(11)：如上述(7)～(10)中任一项所述的药物，其中，所述制剂中含有水。
(12)：如上述(7)～(11)中任一项所述的药物，其中，含有1w/w％以上的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分。
(13)：如上述(12)所述的药物，其中，含有3w/w％以上的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分。
(14)：如上述(2)～(13)中任一项所述的药物，其中，通过经皮给药来给药。
(15)：如上述(2)～(14)中任一项所述的药物，其中，所述药物为皮肤病的预防或治疗剂。
(16)：如上述(15)所述的药物，其中，皮肤病为选自局限性硬皮病、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣以及痤疮中一种以上的疾病。
(17)：(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮的制造方法，包括通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮进行光学拆分。
(18)：(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮，通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮进行光学拆分而得到。
(19)：一种混合物，该混合物为5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮的(+)异构体与(－)异构体的混合物，(+)异构体相对于(－)异构体以90％ee以上存在。
(20)：如上述(19)所述的混合物，其中，所述混合物中(+)异构体相对于(－)异构体以96％ee以上存在。
(21)：如上述(19)或(20)所述的混合物，其中，所述混合物中(+)异构体相对于(－)异构体以99％ee以上存在。
发明的效果
本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐具有优异的选择性TACE阻碍作用，可以作为TNF－α相关疾病的预防或治疗剂使用。
具体实施方式
下面，对本发明进行更详细的说明
首先，作为本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮的盐，只要是药学上允许的盐则没有限制，可以例举例如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐等。作为与无机碱形成的盐的例子，可以例举锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、钡盐等碱金属盐和碱土金属盐。作为与有机碱形成的盐的例子，可以例举三乙胺盐、吡啶盐、乙醇胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、二苄基乙醇胺盐、苄胺盐、2－甲基苄胺盐、α－甲基苄胺盐、马钱子碱盐、奎宁盐、奎尼丁盐、辛可宁盐、辛可宁丁盐、精氨酸盐等。
然后，在关于本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮(以下记为“(+)－(I)”)的制造方法的描述中，相同的化合物可以通过各种方法来制造，但例如通过下示的制造方法可进行高效的制造。
作为以下制造方法中所使用的“保护基”的具体例，羟基或羧基的保护基可以例举叔丁基、苄基、邻甲基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、邻氯苄基、2，4－二氯苄基基、对溴苄基、烯丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、邻甲基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻氯苄氧基羰基、2，4－二氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基等，羰基的保护基可以例举衍生自例如乙二醇、丙二醇、巯基乙醇、巯基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇等的保护基。
制造法－1(使用手性柱的制造方法)
化合物(+)－(I)可以通过例如下述方案1(工序1～工序3)中所示的方法来制造。
[式1]
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。星号(*)表示光学上纯的形态。)
＜工序1＞
工序1中，使以通式(II)表示的化合物与化合物(III)在碱的存在下反应，制造化合物(IV)。也可以使用作为化合物(III)的互变异构体的化合物(V)来代替化合物(III)进行相似的制造。
[式2]
作为合适的碱，可以例举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠等。为了使反应顺利地进行，也可以使添加剂共存，作为添加剂，可以加入碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、溴化钾、溴化钠或四丁基溴化铵等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如N，N－二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4－二烷、2－甲氧基乙醇或它们的混合溶剂等。另外，也可以向反应溶剂中添加水。添加水的场合下，对水的添加量没有特别的限定，优选例如相对于反应溶剂为10％以下。对反应温度没有特别的限定，优选例如室温～60℃。反应时间优选为1小时～2天。
＜工序2＞
工序2中，通过使化合物(IV)在盐的存在下与氰化物反应来制造作为外消旋体的化合物(±)－(I)。作为合适的盐，可以例举碳酸铵或碳酸氢铵等。作为合适的氰化物，可以例举氰化钾或氰化钠等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如水、氨水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4－二烷、N，N－二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂等。对反应温度没有特别的限定，优选例如50℃～120℃。反应时间优选为1小时～10天。本工序中得到的化合物(±)－(I)根据反应结束后的处理方法，也可以得到其盐的形态。
＜工序3＞
工序3中，使用手性柱对化合物(±)－(I)进行光学拆分，制造化合物(+)－(I)。使用手性柱的光学拆分可以依照本领域技术人员公知的方法(例如参考《光学异构体的分离》(季刊化学总说No.61989，日本化学学会编，学会出版中心)等)进行。另外，所使用的手性柱的多种产品均市售可得，可以适当选择合适、适宜的产品，从两种光学异构体的分离能良好的观点考虑，优选大赛璐株式会社((株)ダイセル社)生产的CHIRALPAKAD。
另外，化合物(IV)可以通过例如下述方案2(工序4～工序8)中所示的方法来制造。
[式3]
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子；Y表示[式4]中的化合物等的胺衍生基；P表示保护基；M表示MgBr、MgCl、Li、ZnBr或ZnCl。)
[式4]
＜工序4＞
工序4中，化合物(III)与以通式(VI)表示的化合物在碱的存在下反应，制造以通式(VII)表示的化合物。也可以使用作为化合物(III)的互变异构体的化合物(V)来代替化合物(III)进行同样的制造。
[式5]
作为优选的碱，可以例举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠等。为了使反应顺利地进行，也可以使添加剂共存，作为添加剂，可以加入碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、溴化钾、溴化钠或四丁基溴化铵等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如N，N－二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4－二烷、2－甲氧基乙醇或它们的混合溶剂等。对反应温度没有特别的限定，优选例如室温～60℃。反应时间优选为1小时～2天。
＜工序5＞
工序5中，使以通式(VII)表示的化合物在无机碱水溶液的存在下水解，制造化合物(VIII)。作为合适的无机碱水溶液，可以例举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4－二烷或它们的混合溶剂等。对反应温度没有特别的限定，优选例如室温～60℃。反应时间优选为1～96小时。本工序中，化合物(VIII)是以羧酸、羧酸钠、羧酸钾、羧酸锂、无机盐(氯化钠、氯化钾或氯化锂)与羧酸的混合物等形态得到的。
＜工序6＞
工序6中，将工序5中得到的化合物(VIII)转化为活化了的羧酸衍生物，再与胺或其盐进行反应，制造化合物(IX)。作为活化了的羧酸衍生物，可以例举例如通过亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰溴等对化合物(VIII)进行处理而得到的酰卤化物；通过使化合物(VIII)与1－乙基－3’－(3’－二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺等缩合剂进行缩合而得到的活性酯；通过使化合物(VIII)与氯甲酸乙酯、特戊酰氯、氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐等。另外，在该反应中也可以根据需要添加碱。作为碱，可以例举例如三乙胺、叔丁胺、吡啶、N－甲基马啉等有机胺，优选为三乙胺、吡啶或N－甲基马啉。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如N，N－二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿等。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～60℃。反应时间优选为1～96小时。
＜工序7＞
工序7中，使工序6中得到的化合物(IX)与以通式(X)表示的化合物反应，制造化合物(IV)。作为化合物(X)，可以例举以通式(XI)表示的化合物作为原料，通过使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等碱的卤素－金属交换反应制备的锂试剂；使用镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁等制备的格氏试剂；使用活化了的锌、溴化锌或氯化锌等制备的锌试剂等。
[式6]
(式中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子。)
作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如四氢呋喃、二乙醚、1，4－二烷或二甲氧基乙烷等。对反应温度没有特别的限定，优选例如－100℃～室温。反应时间优选为1～24小时。
＜工序8＞
工序8中，与工序7相同，使以通式(VII)表示的化合物与以通式(X)表示的化合物反应，制造化合物(IV)。
另外，所述化合物(II)可以按照如下所示的方案3(工序9～工序11)中所示的方法来制造。
[式7]
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。)
＜工序9＞
工序9中，使化合物(XII)与以通式(XIV－a)表示的中间体反应，制造化合物(II)。作为中间体(XIV－a)，可以例举由酰卤化物与路易斯酸得到的活性中间体；由酸酐与路易斯酸得到的活性中间体；由羧酸和脱水剂得到的活性中间体。作为酰卤化物，可以例举氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰溴、溴乙酰氯或碘乙酰氯等。作为酸酐，可以例举氯乙酸酐、溴乙酸酐或碘乙酸酐等。作为羧酸，可以例举氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸。作为路易斯酸，可以例举氯化铝、氯化锌等。作为脱水剂，可以例举五氧化磷等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如二氯甲烷、二氯乙烷等。另外，也可以不使用反应溶剂。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～100℃。反应时间优选为1～24小时。
＜工序10＞
工序10中，使化合物(XII)与以通式(XIV－b)表示的中间体反应，制造化合物(XIII)。作为中间体(XIV－b)，可以例举由乙酰卤与路易斯酸得到的活性中间体；由乙酸酐与路易斯酸得到的活性中间体；由乙酸和脱水剂得到的活性中间体。作为乙酰卤，可以例举乙酰氯、乙酰溴或乙酰碘。作为路易斯酸，可以例举氯化铝、氯化锌等。作为脱水剂，可以例举五氧化磷等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如二氯甲烷、二氯乙烷等。另外，也可以不使用反应溶剂。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～100℃。反应时间优选为1～24小时。
＜工序11＞
工序11中，使化合物(XII)与卤化剂反应，制造化合物(II)。作为卤化剂，可以例举N－氯琥珀酸酰亚胺、N－溴琥珀酸酰亚胺、N－碘琥珀酸酰亚胺或苄基三甲基三溴化铵等。可以通过使用适当的酸来促进该反应的进行。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～100℃。反应时间优选为1～72小时。
制造法－2(使用不对称元素的制造方法)
另外，化合物(+)－(I)也可以通过下述方案4(工序12～工序15)中所示的方法来制造。
[式8]
(式中，星号(*)表示光学上纯的形态。)
＜工序12＞
工序12中，使化合物(IV)与(R)－叔丁基亚磺酰胺反应，制造化合物(XV)。可以通过使用适当的酸促进该反应的进行。作为酸，可以例举四异丙醇钛、四乙醇钛、四丁醇钛、对甲苯磺酸等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，4－二烷等。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～130℃。反应时间优选为1～72小时。本工序中得到的化合物(XV)是作为E体、Z体或它们的混合物得到的。
＜工序13＞
工序13中，使化合物(XV)与氰化剂反应，制造化合物(XVI)。作为氰化剂，可以例举氰化钠、氰化钾、三甲基硅腈等。可以通过使用路易斯酸或阳离子捕获剂来促进该反应的进行。作为路易斯酸，可以例举三甲基铝等。作为阳离子捕捉剂，可以例举冠醚(15－冠－5、18－冠－6等)、六甲基磷酰三胺、N，N’－二甲基亚丙基脲等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，优选例如甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，4－二烷等。对反应温度没有特别的限定，优选例如－40℃～60℃。反应时间优选为1～120小时。
另外，根据情况，从工序12至工序13，反应也可以不经过特别的后处理而一步施行。
＜工序14＞
工序14中，在使用酸去除叔丁基亚磺酰基后，使化合物(XVI)与异氰酸三氯乙酰基酯反应，再用三乙胺进行处理，制造化合物(XVII)。作为酸，可以例举盐酸、硫酸、三氟乙酸等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，可以例举例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，4－二烷等。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～60℃。反应时间优选为1～72小时。
＜工序15＞
工序15中，使用酸对化合物(XVII)进行水解，制造化合物(±)－(I)。作为酸，可以例举盐酸、硫酸、氢溴酸等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂则没有特别的限定，可以例举例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，4－二烷、水等。另外，也可以在不使用溶剂的条件下进行。对反应温度没有特别的限定，优选例如0℃～120℃。反应时间优选为1～72小时。
对通过上述方法制得的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮(以下也称为本发明化合物)作为游离化合物、其盐、其水合物或醇合物等各种溶剂合物或多晶型结晶物质进行分离提纯。可以通过常规的成盐反应来制造本发明化合物的药学上允许的盐。可以通过适当运用分离萃取、结晶化、各种色谱分离等化学操作来进行分离提纯。
本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐显示出优异的选择性TACE阻碍作用，可以作为药物的有效成分使用。因此，鉴于本发明还涉及含有本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分的药物，本发明的药物基于作为有效成分的上述(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的TACE阻碍作用，其作为可溶型TNF－α的产生抑制剂特别有用，作为由TNF－α引起的各种疾病的预防或治疗剂也特别有用。作为各种疾病，可以例举例如类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、全身性硬皮病、局限性硬皮病、干燥综合征、多肌炎、皮肌炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉硬化症、重症肌无力、强直性脊柱炎、糖尿病、败血症、急性传染疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、痤疮、骨质疏松症、烧伤、伴随器官或组织移植的排异反应、发烧、贫血、癌症、牙周病、青光眼、糖尿病并发症、葡萄膜炎等。
另外，由于本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐通过下述试验例3和4中所示的那样进行经皮给药，仍然显示出优异的药理效果和经皮吸收性，因此本发明的药物作为针对上述TNF－α相关疾病中在皮肤上出现症状的疾病即皮肤病的预防或治疗剂特别有用。作为该皮肤病，可以例举例如局限性硬皮病、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、痤疮等。
本发明还涉及含有(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的药物。本发明的药物通过全身或局部性的经口、经皮、经鼻、经呼吸道、经肺、滴眼、静脉注射、皮下注射、直肠给药等方法来给药。还可以根据给药途径适当选择该药物的剂型，可以例举例如片剂、锭剂、舌下片、糖衣片、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、液剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、胶剂、胶浆剂、悬浮剂、糖浆剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂、贴剂(例如胶布、薄膜等)、眼药膏、阴道片剂、注射剂等。
本发明的药物中也可以适当含有有效成分((+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐)以外的成分，即药学上允许的液体或固体的制剂用添加剂(例如赋形剂、粘合剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、香料、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、增溶剂等)，可以按照该技术领域通常的方法进行配制。
另外，由于本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮如下述试验例5和6所示的那样对外用主剂显示出优异的溶解性，因此本发明的药物对于上述各种给药形态中的经皮给药用的外用制剂特别有用，上述各种剂型中，在液剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、胶剂等中，可以简便地配制含有高浓度(例如1w/w％以上)的作为有效成分的本发明化合物的制剂。这些外用制剂中，优选洗剂、乳膏剂、液剂或软膏剂。
可以按照该技术领域常规的方法配制液剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、胶剂等外用给药剂型的制剂(外用制剂)。作为外用给药剂型的制剂中所使用的主剂，只要是药学上允许的主剂则没有特别的限制，可以例举例如水溶性主剂、油性主剂、乳剂性主剂。根据需要，可以使用1种或2种以上这样的主剂。
作为水溶性主剂，可以例举例如聚乙二醇(macrogol)、乙醇、甘油、药学上允许的二醇类(例如丙二醇、丁二醇等)等。其中，从本发明化合物的溶解度良好的观点考虑，优选药学上允许的二醇类。
作为油性主剂，可以例举例如来自矿物的凡士林或石蜡、用液体石蜡使聚乙烯树脂胶化而得到的复合软膏基质(plastibase)、来自生物的蜂蜡等。
作为乳剂性主剂，可以例举例如羊毛脂、硬脂醇等。在使用乳剂主剂的场合下，优选进一步添加乳化剂，作为这样的乳化剂，可以例举例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯等。
另外，根据需要还可以含有各种添加剂。作为各种添加剂，只要是药学上允许的添加剂则没有特别的限定，可以例举例如甲基丙烯酸烷基酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇等成膜剂；水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、己二酸异丙酯、癸二酸二乙酯、三醋精等溶剂；对羟基苯甲酸甲酯(防腐剂)、对羟基苯甲酸(防腐剂)等。
可以根据给药对象、给药路径、症状等条件适当决定含有本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的药物的给药量。例如，对成人患者进行经口给药的场合下，作为有效成分的本化合物的一次给药量通常为约0.01～100mg/kg，优选为在约0.1～10mg/kg的范围内，优选每天给药1～3次。另外，在例如作为针对成人患者的外用药剂涂抹于皮肤上的场合下，作为有效成分的本发明化合物通常的每日给药量可以在约1～约100000μg/cm2、优选约10～约10000μg/cm2、进一步优选约10～约2500μg/cm2的范围内进行涂抹，优选每日一次或分数次进行涂抹。
另外，含有本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的药物中，只要其含有有效量的有效成分即(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮(以下也称为“(+)异构体”)或其盐则对其其它成分没有特别的限定，但是优选实质上不含有(－)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮(以下也称为“(－)”异构体)。这里，所谓“实质上不含有(－)异构体”是指(－)异构体在测量界限以下，或者(－)异构体以在活体内不显示药理作用的程度含有。本发明也涉及由所述(+)异构体和(－)异构体构成的混合物(组合物)，该混合物优选是至少95重量％以上为(+)异构体且5重量％以下为(－)异构体的混合物(组合物)。该混合物(组合物)进一步优选是至少98重量％以上为(+)异构体且2重量％以下为(－)异构体的混合物(组合物)，更进一步优选是至少99.5重量％以上为(+)异构体且0.5重量％以下为(－)异构体的混合物(组合物)。
另外，含有本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的药物中，优选5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量中95重量％以上为(+)异构体(即(+)异构体以90％ee以上存在)，进一步优选98重量％以上为(+)异构体(即(+)异构体以96％ee以上存在)，更进一步优选99.5重量％以上为(+)异构体(即(+)异构体以99％ee以上存在)。
实施例
下面，列举实施例和试验例对本发明的特征做进一步具体说明。以下实施例和试验例中所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等可以在不脱离本发明宗旨的范围内适当改变。因此，本发明的范围不能被解释为受下示的具体例所限。
另外，下示的1H－NMR谱是以氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO－d6)为溶剂、四甲基硅烷(TMS)为内标、利用JNM－ECA400型波谱仪(400MHz、日本电子株式会社(日本電子(株))生产)测定的。化学位移的测定结果中，δ值以ppm表示，耦合常数的J值以Hz表示。缩略号s表示单峰(singlet)；d表示双峰(doublet)；t表示三重峰(triplet)；m表示多重峰(multiplet)。质谱(电喷雾离子化法：ESI－MS)测定中，使用赛默飞科技株式会社(サーモフィッシャーサイエンティフィック(株))生产的Exactive。比旋光度的测定中，使用旋光计(SEPA－300型，堀场制作所株式会社((株)堀場製作所))。
实施例1
(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮((+)－(I))的制造
(1)通过制造法－1(使用手性柱的制造方法)进行制造
[式9]
(式中，星号(*)表示光学上纯的形态。)
工序1
向化合物(III)(133mg、1.2mmol)的N，N－二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(436mg、1.3mmol)和3’，4’－二氟苯甲酰甲基溴(II－1)(300mg、1.3mmol)，在室温下搅拌3小时。用水稀释反应溶液，滤取析出的固体。用水进行清洗从而得到黄色固体的化合物(IV)(产量206mg，产率64％)。
工序2
向所述化合物(IV)(206mg、0.78mmol)、氰化钾(61mg、0.94mmol)和碳酸铵(301mg、3.13mmol)的乙醇(0.8mL)悬浮液中加入水(0.8mL)并密封，在100℃下搅拌67小时。放置冷却后，用水稀释反应液，使用乙酸乙酯进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压下馏去溶剂。在残渣中加入氯仿，滤取析出的固体从而得到无色固体的化合物(±)－(I)(产量119mg，产率46％)。物性值如下所示。
1H－NMR(DMSO－d6)δ：1.98(3H，s)，4.46(1H，d，J＝13.7Hz)，4.61(1H，d，J＝13.7Hz)，6.13(1H，t，J＝6.9Hz)，7.22－7.33(2H，m)，7.45－7.58(2H，m)，7.69(1H，ddd，J＝2.3，7.8，12.4Hz，8.66(1H，s)，10.99(1H，s)。
MS(ESI－FTMS)m/z334[M+H]+。
另外，合并通过多次进行工序2而得到的化合物(±)－(I)，以继续向工序3供试。
工序3
在高效液相色谱(LaChromElite、日立高科技株式会社(日立ハイテクノロジーズ(株)))上安装分离用柱(CHIRALPAKAD)，使正己烷－乙醇(30：70)在40℃的柱温下以8ml/分钟的流速通液1小时以达到平衡。注入上述化合物(±)－(I)(14mg)的正己烷－乙醇(30：70、2mL)溶液后，一边观察UV检测器一边分别分离出第一峰(约12.5分钟后～约15.5分钟后)和第二峰(约18分钟后～约23分钟后)。在重复相同的操作后，分别在减压下馏去溶剂。作为显示成第一峰的化合物，得到本发明的化合物即(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮(产量86mg、光学纯度>99.9％ee)。另外，作为显示成第二峰的化合物，得到本发明化合物的对映体即(－)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮(产量84mg、光学纯度99.8％ee)。
化合物(+)－(I)的物性值如下所示：
HPLC保留时间为14.4分钟(分析条件，色谱柱：CHIRALPAKAD－H4.6φ×250mm，移动相：正己烷：乙醇＝40：60，流速：0.5mL/分钟，柱温：30℃，检测波长：254nm)
[α]D 26.7＝+229.9°(c1.0，CHCl3)
1H－NMR(400MHz，DMSO－d6)δ：1.98(3H，s)，4.46(1H，d，J＝13.3Hz)，4.60(1H，d，J＝13.3Hz)，6.12(1H，t，J＝6.9Hz)，7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.29(1H，d，J＝6.0Hz)，7.45－7.58(2H，m)，7.65－7.73(1H，m)，8.63(1H，s)，10.98(1H，s)。
MS(ESI－FTMS)m/z334[M+H]+。
另外，本发明化合物的对映体即(－)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮((－)－(I))的物性值如下所示。
HPLC保留时间为33.8分钟(分析条件，色谱柱：CHIRALPAKAD－H4.6φ×250mm，移动相：正己烷：乙醇＝40：60，流速：0.5mL/分钟，柱温：30℃，检测波长：254nm)
[α]D 27.3＝－196.7°(c1.0，CHCl3)
1H－NMR(400MHz，DMSO－d6)δ：1.98(3H，s)，4.46(1H，d，J＝13.7Hz)，4.60(1H，d，J＝13.7Hz)，6.12(1H，t，J＝6.7Hz)，7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.29(1H，d，J＝6.4Hz)，7.45－7.58(2H，m)，7.69(1H，ddd，J＝2.3，7.8，12.4Hz)，8.62(1H，s)，10.98(1H，s)。
(2)通过制造法－2(使用不对称元素的制造方法)进行制造
[式10]
(式中，星号(*)表示光学上纯的形态。另外，各工序的编号表示本实施例中的工序的顺序。)
工序1
向所述化合物(IV)(500mg、1.89mmol)和(R)－叔丁基亚磺酰胺(345mg、2.85mmol)的甲苯(1.9mL)溶液中加入四异丙醇钛(596μL、2.85mmol)，在100℃下搅拌16小时。放置冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液并搅拌。使用硅藻土对析出的固体进行过滤分离，用乙酸乙酯清洗。将滤液和洗液的有机层分离，并用饱和食盐水清洗。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压下馏去溶剂。使用柱色谱法(硅胶)对残渣进行提纯，得到化合物(XV)(产量447mg、产率64％)。
工序2
在－20℃冷却下，向所述化合物(XV)(244mg、0.67mmol)的甲苯(1.3mL)溶液中加入1.8mol/L三甲基铝的甲苯溶液(556μL、1.00mmol)和三甲基硅腈(126μL、1.00mmol)，在－20℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，通过过滤对析出的固体进行分离，用乙酸乙酯清洗。将滤液和洗液的有机层分离，并用饱和食盐水清洗。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压下馏去溶剂。使用柱色谱法(硅胶)对残渣进行提纯，得到化合物(XVI)(产量145mg、产率55％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27(9H，s)，2.18(3H，s)，4.02(1H，d，J＝13.7Hz)，4.80(1H，d，J＝13.7Hz)，6.21(1H，t，J＝6.9Hz)，7.04(1H，m)，7.30(1H，m)，7.40－7.50(2H，m)。
工序3
在冰冷下，向所述化合物(XVI)(130mg、0.33mmol)的乙酸乙酯(3.3mL)溶液中加入4mol/L氯化氢－乙酸乙酯溶液(1.5mL)，搅拌30分钟。对反应液进行减压浓缩后，将其溶解于二氯甲烷(3.3mL)中，加入异氰酸三氯乙酰基酯(47μL、0.40mmol)，在室温下搅拌40分钟。加入三乙胺(46μL、0.33mmol)，在室温下搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，通过使用柱色谱法(硅胶)对残渣进行提纯，得到化合物(XVII)(产量142mg，产率90％)。
1H－NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.23(3H，s)，4.00(1H，d，J＝14.2Hz)，5.07(1H，d，J＝14.2Hz)，6.20(1H，t，J＝6.9Hz)，7.16(1H，m)，7.22－7.33(2H，m)，7.37－7.51(2H，m)，8.75(1H，s)，10.17(1H，s)。
工序4
向所述化合物(XVII)(125mg、0.26mmol)中加入6mol/L盐酸(5.2mL)，在100℃下搅拌16小时。放置冷却至室温后，用水稀释反应液，使用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层并用饱和食盐水进行清洗、使用无水硫酸钠进行干燥。在减压下馏去溶剂，通过使用柱色谱法(硅胶)对残渣进行提纯，得到无色固体的化合物(+)－(I)(产量80mg，产率92％，光学纯度97.6％ee)。
[α]D 26.5＝+229.6°(c0.05，CHCl3)
1H－NMR(400MHz，DMSO－d6)δ：1.98(3H，s)，4.46(1H，d，J＝13.7Hz)，4.58(1H，d，J＝13.7Hz)，6.12(1H，t，J＝6.9Hz)，7.22－7.33(2H，m)，7.45－7.58(2H，m)，7.69(1H，ddd，J＝2.3，7.8，12.4Hz)，8.51(1H，s)，10.99(1H，s)。
(试验例)
试验例1
TACE阻碍实验(体外)
Moss等人报道了TACE的碱基序列(Moss，M.L.等，Nature1997，385，733－736)。因此，按照定量法从THP－1细胞等取得TACE的cDNA，将其整合入表达载体，接着将该载体转换为哺乳动物细胞或昆虫细胞，获得TACE表达。
TACE阻碍实验这样进行：使用如上所述得到的TACE作为酶，并使用含有膜结合型TNF的TACE切断序列的荧光合成基质Nma(N－甲基邻氨基苯甲酸)－Leu－Ala－Gln－Ala－Val－Arg－Ser－Ser－Lys(Dnp(二硝基苯基))－D－Arg－NH2作为基质，测定被验物质存在和不存在状态下的TACE的活性。以下显示TACE阻碍实验的方法。
即，将由分析缓冲液A(含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、2mg/mL牛血清白蛋白的50mMTris－盐酸缓冲液(pH7.5))配制成的酶液90μL和由分析缓冲液B(含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、0.05％PLURONICF－68的50mMTris－盐酸缓冲液(pH7.5))配制成的20μM荧光合成基质90μL混合，使其在37℃下反应1.5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统(Labsystems)，FluoroskanAscent)在激发波长为355nm、测定波长为460nm的条件下进行测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
结果是，本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮显示出IC50值在100nM以下的TACE阻碍活性。
试验例2
MMP阻碍实验
MMP阻碍实验可以根据例如Bickett等(D.MarkBickett等，Anal.Biochem.，1993，212，58－64)和Nagase等(H.Nagase等，J.Biol.Chem.，1994，269，20952－20957)的方法，使用荧光合成基质进行。以下显示各MMP的阻碍实验的方法。
MMP－1阻碍实验
将180μL(100ng)人MMP－1(Calbiochem#444208)与20μL的10mM对氨基苯基乙酸汞(APMA)混和，通过在37℃下反应1小时来活化。将该20μL酶液用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(Dnp－Pro－Cha(β－环己基丙氨酰)－Gly－Cys(Me)－His－Ala－Lys(Nma)－NH2)中，在37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统(Labsystems)，FluoroskanAscent)在激发波长为355nm、测定波长为460nm的条件下进行测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－2阻碍实验
将90μL(5ng)的人MMP－2(Calbiochem#444213)与10μL的10mMAPMA混和，通过在37℃下反应1小时来活化。将10μL该酶液用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(MOCAc((7－甲氧基香豆素－4－基)乙酰基)－Pro－Leu－Gly－Leu－A2pr(Dnp)－Ala－Arg－NH2、肽研究所#3163－v)中，在37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为320nm、测定波长为405nm的条件下测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－3阻碍实验
将90μL(1.5ng)的由分析缓冲液A配制成的人MMP－3(Calbiochem#444217)添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质NFF－3(MOCAc((7－甲氧基香豆素－4－基)乙酰基)－Arg－Pro－Lys－Pro－Val－Glu－Nva－Trp－Arg－Lys(Dnp)－NH2、肽研究所#3168－v)中，在37℃下反应4小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为320nm、测定波长为405nm的条件下进行测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－8阻碍实验
将90μL(29ng)的人MMP－8(Calbiochem#444229)与10μL的10mMAPMA混和，通过在37℃下反应1小时来活化。将10μL该酶液用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(MOCAc－Pro－Leu－Gly－Leu－A2pr(Dnp)－Ala－Arg－NH2、肽研究所#3163－v)中，在37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为320nm、测定波长为405nm的条件下进行测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－9阻碍实验
将90μL(11ng)的人MMP－9(Calbiochem#444231)与10μL的10mMAPMA混合，通过在37℃下反应2小时来活化。将10μL该酶液用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(Dnp－Pro－Cha－Gly－Cys(Me)－His－Ala－Lys(Nma)－NH2)中，在37℃下反应4小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为355nm、测定波长为460nm的条件下进行测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－13阻碍实验
将90μL(130ng)的人MMP－13(Calbiochem#444287)与10μL的10mMAPMA混合，通过在37℃下反应1小时来活化。将10μL该酶液用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(Dnp－Pro－Cha－Gly－Cys(Me)－His－Ala－Lys(Nma)－NH2)中，在37℃下反应4小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为355nm、测定波长为460nm的条件测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－14阻碍实验
将90μL(1.9ng)的由分析缓冲液A配制成的人MMP－14(Calbiochem#475935)添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(Dnp－Pro－Cha－Gly－Cys(Me)－His－Ala－Lys(Nma)－NH2)中，在37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为355nm、测定波长为460nm的条件测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP－17阻碍实验
将90μL(5.8ng)的由分析缓冲液A配制成的人MMP－17(Calbiochem#475940)添加到90μL的由分析缓冲液B配制成的20μM荧光基质(MOCAc－Pro－Leu－Gly－Leu－A2pr(Dnp)－Ala－Arg－NH2、肽研究所#3163－v)中，在室温下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统，FluoroskanAscent)在激发波长为320nm、测定波长为405nm的条件测定，求出酶活性。
由被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
由本试验得到的本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮对MMPs的50％阻碍浓度示于表1。
[表1]
表1
| 阻碍活性(IC50，nM) | |
| MMP－1 | >10000 |
| MMP－2 | >10000 |
| MMP－3 | >10000 |
| MMP－8 | >10000 |
| MMP－9 | >10000 |
| MMP－13 | >10000 |
| MMP－14 | >10000 |
| MMP－17 | >10000 |
试验例3
由小鼠TPA(12－O－十四烷酰佛波醇－13－乙酸酯)单次涂抹而诱发的耳廓浮肿抑制实验(以TNF－α相关的皮肤炎症模型进行的体内药效试验)
分别在BALB/c小鼠的左耳内外两侧各涂抹TPA的54μmol/L丙酮溶液10μL(1.08nmolTPA/耳廓)，诱发耳廓浮肿。非诱发组用丙酮来替代TPA的54μmol/L丙酮溶液同样地涂抹。被验物质是用含有10体积％DMSO的丙酮(经皮给药介质)配制成被验物质的1w/v％溶液，TPA涂抹前1小时分别在小鼠左耳内外两侧各涂抹10μL。对照组是用经皮给药介质代替被验物质的溶液同样地涂抹。依那西普组是在TPA涂抹前日和涂抹前1.5小时静脉给药5mg/mL的依那西普溶液0.2mL(1mg/只)。人IgG(hIgG)组(依那西普的对照组)是静脉给药5mg/mL的hIgG溶液0.2mL(1mg/只)。TPA涂抹前日和涂抹后6小时，乙醚麻醉下测定耳廓厚度，将耳廓厚度的增加量作为指标来评价被验物质的耳廓浮肿抑制作用。
被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)用被验物质给药组耳廓厚度的增加量的平均值(A)、非诱发组耳廓厚度的增加量的平均值(B)和对照组耳廓厚度的增加量的平均值(C)，通过下式算出。
被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)＝(C－A)/(C－B)×100
A：被验物质给药组的耳廓厚度的增加量的平均值
B：非诱发组耳廓厚度的增加量的平均值
C：对照组耳廓厚度的增加量的平均值
依那西普的耳廓浮肿抑制率(％)用非诱发组耳廓厚度的增加量的平均值(B)、依那西普组耳廓厚度的增加量的平均值(D)和hIgG组耳廓厚度的增加量的平均值(E)，通过下式算出。
依那西普耳廓浮肿抑制率(％)＝(E－D)/(E－B)×100
D：依那西普组耳廓厚度的增加量的平均值
E：hIgG组耳廓厚度的增加量的平均值
另外，将各被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)与作为阳性对照的同一试验中的依那西普的耳廓浮肿抑制率(％)进行比较，通过下式分别算出依那西普比。
依那西普比＝被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)/依那西普的耳廓浮肿抑制率(％)
由本试验得到的本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮的耳廓浮肿抑制率(％)为62％，其依那西普比为3.4。
本发明的化合物通过经皮给药显示出比已经上市的介由TNF－α的疾病用药剂依那西普的静脉给药更优异的效果。
试验例4
无毛小鼠经皮给药PK试验
静脉给药方法
通过尾静脉向二乙醚麻醉下的无毛小鼠(摄食)单次静脉给药被验物质(0.1～0.5mg/5mL/kg)。
经皮给药方法
使用油性笔在二乙醚麻醉下的无毛小鼠(摄食)的背部皮肤上标记出给药部位4cm2(2cm×2cm)。在给药部位涂抹被验物质50μL/动物(1w/v％聚乙二醇400溶液)。用双面胶将约2cm×2cm的纱布(BEMCOT(注册商标))固定在约4cm×4cm的聚乙烯片上，将纱布面覆盖在被验物质涂抹面上。在其上贴附粘附性伸缩绷带(Elastopore、约10cm)，固定并保护被验物质涂抹面。然后返回笼中单独饲养。给药后24小时确认正常进行封闭涂抹。
采血方法
用剃刀切开无麻醉状态下的小鼠的尾静脉，用微量吸管从尾静脉采血。静脉给药的采血时间点为给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、3小时和6小时，各从2只小鼠采血。经皮给药的采血时间点为给药后30分钟、1小时、3小时、6小时和24小时，各从2只小鼠采血。各时间点的采血量分别为约30～50μL。将血液移入添加了2μL肝素钠(1000单位/mL)的试管中，离心分离(4℃、19200×g、10分钟)，获得血浆。血浆在设定温度－30℃的冷冻室内冷冻保存。
血浆中被验物质浓度的测定方法
将按照所述方法得到的冷冻保存的血浆在室温下解冻，用甲醇去除蛋白后，测定被验物质的血浆中浓度。血浆中浓度的测定使用CTC分析公司(CTCAnalytics)制HTCPAL高通量LC注入系统、赛默飞科技公司制Accela和TSQQuantumUltra。
经皮吸收率的计算方法
通过由上述方法获得的血浆中的被验物质浓度，算出AUC(血浆中浓度曲线下面积)，用下式算出经皮吸收率。
经皮吸收率(％)＝((Div×AUCpc)/(Dpc×AUCiv))×100
Div：静脉给药时被验物质的给药量
Dpc：经皮给药时被验物质的给药量
AUCiv：静脉给药后被验物质的血浆中浓度曲线下面积
AUCpc：经皮给药后被验物质的血浆中浓度曲线下面积
通过上述试验，确认本发明的化合物具有经皮给药的经皮吸收性。因此，可以确认本发明的化合物也具有良好的皮肤透过性。
试验例5
对日本药典崩解试验液第2液的溶解性试验
校准曲线用试样溶液的配制
正确称量10.0mg的被验物质，加入10mL甲醇后，稀释10倍，配制100μg/mL的溶液。
溶解度测定用试样溶液的制备
在离心管中量取5.0mg的被验物质，加入5.0mL日本药典崩解试验液第2液，施加超声波3分钟后振荡2小时。使用滤膜(0.2μm)对该溶液进行过滤后，正确量取滤液500μL，加入500μL乙腈并充分搅拌，得到试样溶液。
日本药典崩解试验液第2液(PH6.8)的配制方法
向250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液中加入118mL的0.2mol/L氢氧化钠水溶液和水并调整至1000mL。
对日本药典崩解试验液第2液溶解度的测定方法
利用高效液相色谱对校准曲线用试样溶液和溶解度测定用试样溶液进行各2次测量，分别计算平均面积。
对日本药典崩解试验液第2液溶解度的计算方法
基于通过上述方法得到的各平均面积，利用下式计算溶解度。
对日本药典崩解试验液第2液的溶解度(μg/mL)＝((P×2)/S)×100
S：校准曲线用试样溶液的平均面积
P：溶解度测定用试样溶液的平均面积
由本试验所得到的本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮以及对照化合物(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮对日本药典崩解试样液第2液的溶解度(μg/mL)示于表2。
[表2]
表2
通过上述试验，确认本发明化合物与其外消旋体相比，对日本药典崩解试验液第2液具有高得多的溶解度。因此，本发明化合物在配制制剂时显然具有优异的性质。
试验例6
对有机溶剂的溶解性试验
在室温条件下，在0.5mL的聚丙烯制试管中准备预先称量的适量(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮以及(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮，分别加入各种重量(例如相对于被验化合物的10倍量、20倍量、100倍量等)的溶剂(丙二醇(PG)或丁二醇(BG))，使用旋涡混合器进行搅拌。在设定为37℃的台式超声波清洗机中进行10分钟的超声波处理。在设定为80℃的恒温槽中温热1小时后，在室温下静置24小时。通过目视对试验液进行观察，按照下述判定基准对其状态进行评价。
对溶剂的溶解性的判定基准
判定基准分以下两个阶段：
“Soluble”：被验化合物溶解，目视未确认到不溶物的状态；
“Insoluble”：被验化合物有溶残，目视确认到不溶物的状态。
表3中显示了本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮以及对照化合物(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮对二醇类的溶解性试验结果。
[表3]
表3
通过上述试验，确认本发明化合物与其外消旋体相比，对二醇类溶剂具有更高的溶解度。由此可明确，本发明的化合物在配制使用水溶性主剂的制剂时也具有优异的性质。
由试验例5和试验例6的结果明确，本发明的化合物在配制外用制剂时，对于作为主剂被广泛通用的水溶性主剂或水具有非常高的溶解性。由于具有如此高的溶解性，本发明化合物具有特别有利的性质，即可以非常容易地配制以1w/w％以上这样的高浓度含有作为有效成分的该化合物的外用制剂。
下面，例举具体例对以本发明化合物作为有效成分的药物的制剂例进行说明。以下制剂例中所示的材料、使用量、比例、方法、步骤等可以在不脱离本发明宗旨的范围内适当改变。因此，本发明的范围不能被解释为受下示的具体例所限。
制剂例1(1w/w％软膏剂)
1g软膏中的用量
(1)化合物(+)－(I)10mg
(2)白凡士林990mg
通过在水浴中加热熔混(1)和(2)(80℃)、边搅拌边冷却直到凝固来制造。
制剂例2(3w/w％软膏剂)
1g软膏中的用量
(1)化合物(+)－(I)30mg
(2)白凡士林970mg
通过在水浴中加热融混(1)和(2)(80℃)、边搅拌边冷却直到凝固来制造。
制剂例3(1w/w％乳剂)
1g软膏中的用量
(1)化合物(+)－(I)10mg
(2)白凡士林250mg
(3)硬脂醇200mg
(4)丙二醇120mg
(5)聚氧乙烯氢化蓖麻油40mg
(6)单硬脂酸甘油酯10mg
(7)对羟基苯甲酸甲酯1mg
(8)对羟基苯甲酸丙酯1mg
(9)纯水适量
通过以下方法来制造：在水浴中加热融混(1)至(3)(80℃)，加入将(4)至(8)预先溶于纯水中并加热至80℃的溶液，搅拌至均匀，边搅拌边冷却直到凝固。
制剂例4(3w/w％乳剂)
1g软膏中的用量
(1)化合物(+)－(I)30mg
(2)白凡士林250mg
(3)硬脂醇200mg
(4)丙二醇120mg
(5)聚氧乙烯氢化蓖麻油40mg
(6)单硬脂酸甘油酯10mg
(7)对羟基苯甲酸甲酯1mg
(8)对羟基苯甲酸丙酯1mg
(9)纯水适量
通过以下方法来制造：在水浴中加热融混(1)至(3)(80℃)，加入将(4)至(8)预先溶于纯水中并加热至80℃的溶液，搅拌至均匀，边搅拌边冷却直到凝固。
制剂例5(片剂)
片剂中的用量
(1)化合物(+)－(I)100mg
(2)乳糖308mg
(3)羧甲基纤维素钙30mg
(4)羟甲基纤维素7mg
(5)硬脂酸镁5mg
(6)结晶纤维素50mg
将(1)至(4)以及(6)混合至均匀，进行造粒和过筛。通过进一步加入(5)并进行混合后，压片制造。
制剂例6(1w/w％液剂)
1g液剂中的用量
(1)化合物(+)－(I)10mg
(2)乙醇500μg
(3)甘油200μg
(4)丙二醇200μg
(5)纯水适量
通过混合(1)至(5)来制造。
制剂例7(3w/w％液剂)
1g液剂中的用量
(1)化合物(+)－(I)30mg
(2)乙醇500μg
(3)甘油200μg
(4)丙二醇200μg
(5)纯水适量
通过混合(1)至(5)来制造。
制剂例8(1w/w％乳剂性洗剂)
1g洗剂中的用量
(1)化合物(+)－(I)10mg
(2)白凡士林250mg
(3)硬脂醇50mg
(4)丙二醇120mg
(5)聚氧乙烯氢化蓖麻油40mg
(6)单硬脂酸甘油酯10mg
(7)对羟基苯甲酸甲酯1mg
(8)对羟基苯甲酸丙酯1mg
(9)纯水适量
通过以下方法来制造：在水浴中加热融混(1)至(3)(80℃)，加入将(4)至(8)预先溶于纯水中并加热至80℃的溶液，边搅拌边冷却直到凝固。
制剂例9(3w/w％乳剂性洗剂)
1g洗剂中的用量
(1)化合物(+)－(I)30mg
(2)白凡士林250mg
(3)硬脂醇50mg
(4)丙二醇120mg
(5)聚氧乙烯氢化蓖麻油40mg
(6)单硬脂酸甘油酯10mg
(7)对羟基苯甲酸甲酯1mg
(8)对羟基苯甲酸丙酯1mg
(9)纯水适量
通过以下方法来制造：在水浴中加热融混(1)至(3)(80℃)，加入将(4)至(8)预先溶于纯水中并加热至80℃的溶液，边搅拌边冷却直到凝固。
工业上的实用性
本发明的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐显示出优异的选择性TACE阻碍作用，可以作为TNF－α相关疾病的治疗和预防药物的有效成分使用。
Claims (21)
1.(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐。
2.一种药物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分。
3.如权利要求2所述的药物，其特征在于，实质上不含有(－)异构体。
4.如权利要求2或3所述的药物，其特征在于，所述药物中5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量的95重量％以上为(+)异构体。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于，所述药物中5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量的98重量％以上为(+)异构体。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物中5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐的总量的99.5重量％以上为(+)异构体。
7.如权利要求2～6中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物为外用制剂。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述外用制剂为选自洗剂、乳剂、液剂以及软膏剂的剂型。
9.如权利要求7或8所述的药物，其特征在于，含有药学上允许的二醇类。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，药学上允许的二醇类为丙二醇或丁二醇。
11.如权利要求7～10中任一项所述的药物，其特征在于，制剂中含有水。
12.如权利要求7～11中任一项所述的药物，其特征在于，含有1w/w％以上的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分。
13.如权利要求12所述的药物，其特征在于，含有3w/w％以上的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐作为有效成分。
14.如权利要求2～13中任一项所述的药物，其特征在于，通过经皮给药来给药。
15.如权利要求2～14中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物为皮肤病的预防或治疗剂。
16.如权利要求15所述的药物，其特征在于，皮肤病为选自局限性硬皮病、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣以及痤疮中一种以上的疾病。
17.(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮的制造方法，包括通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮进行光学拆分。
18.(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮，其通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体(±)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮进行光学拆分而得到的。
19.一种混合物，该混合物为5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮的(+)异构体与(－)异构体的混合物，(+)异构体相对于(－)异构体以90％ee以上存在。
20.如权利要求19所述的混合物，其特征在于，所述混合物中(+)异构体相对于(－)异构体以96％ee以上存在。
21.如权利要求19或20所述的混合物，其特征在于，所述混合物中(+)异构体相对于(－)异构体以99％ee以上存在。
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