TW201536285A - （＋）－５－（３，４－二氟苯基）－５－［（３－甲基－２－氧代吡啶－１（２ｈ）－基）甲基］咪唑啶－２，４－二酮及含有此之醫藥 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含有有效成分為(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽；或者(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之醫藥。

Description

(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮及含有此之醫藥
本發明係關於光學純度的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽及含有此等作為有效成分之醫藥，且具有腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha：TNF-α)轉化酶(TACE)阻礙作用者。
TNF-α係為藉由外在要因及內在要因而活化的巨噬細胞或單核細胞等所分泌之細胞因子的一種，廣泛與種種細胞因子之分泌促進及感染症的防禦有關。然而，TNF-α的持續性且過剩產生及分泌會引起發炎性細胞因子之過剩分泌、細胞凋亡、細胞內信號傳導的妨礙等，造成一次性及二次性組織障礙的結果，成為造成種種生病或惡化之要因(參照非專利文獻1)。因此，對於被認為因TNF-α的過剩產生及分泌所引起的病態治療，TNF-α之產生及 分泌的抑制、或TNF-α的作用抑制為重要。作為與這些TNF-α之相關病例，可舉出以類風濕關節炎為首的全身性紅斑狼瘡(SLE)、克隆氏病、白塞氏病、多發性硬化症、動脈硬化症、重症肌無力症、糖尿病、敗血症、急性感染症、氣喘、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、粉刺、發燒、貧血等。
分類為ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)家族的TACE(腫瘤壞死因子-α轉化酶；Tumor necrosis factor alpha Converting Enzyme)(別名ADAM17)係為於觸媒部位具有鋅的膜結合型蛋白質分解酵素，具有切斷膜結合型TNF-α(ProTNF-α)而具有產生可溶型TNF-α之作用。因此，阻礙TACE的酵素作用之化合物被認為抑制可溶型TNF-α的產生，可成為前述TNF-α所引起的種種疾病之治療藥。由此得知具有TACE阻礙作用之化合物的研究已正蓬勃發展著(參照非專利文獻2及3)。
另一方面，基質金屬蛋白酶(別名胞外基質金屬酵素)(MMP)為於觸媒部位具有鋅之蛋白質分解酵素，具有分解細胞外基質之作用。MMP至今已知有約20種亞型。
已有報告指出阻礙某種MMP之化合物已可阻礙TNF-α之產生(參照非專利文獻4)。又，TACE與MMP為同時於觸媒部位具有鋅之酵素，該3次元結構亦類似，至今有同時阻礙MMP及TACE之化合物的報告(參照非專利文獻5)。然而，由將同時阻礙多種類MMP的藥劑對大鼠進行 連續投與時，會引起軟骨之成長板的肥層化(參照非專利文獻6)或在MT1-MMP(MMP-14)基因敲除小鼠時，會觀察到關節發炎狀(參照非專利文獻7)等報告得知，有著藉由MMP阻礙產生種種副作用之顧慮。且，大多數MMP因與成為活體結構之基本的細胞外基質之維持、恆常性相關，故非選擇性地阻礙到多種MMP酵素活性時，對於活體而言會有賦予重大壞影響的危險性。因此，以TACE阻礙為準的TNF-α產生抑制作為目的的化合物實質上對MMP不產生阻礙作用者為佳。
至今對於選擇性阻礙TACE之化合物，已有專利文獻1或非專利文獻8及9之報告。又，對於具有乙內醯脲結構之TACE阻礙化合物已有專利文獻2~10之報告。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第03/022801號手冊
[專利文獻2]國際公開第10/054278號手冊
[專利文獻3]國際公開第10/036640號手冊
[專利文獻4]國際公開第07/084455號手冊
[專利文獻5]國際公開第07/084415號手冊
[專利文獻6]國際公開第06/019768號手冊
[專利文獻7]國際公開第05/085232號手冊
[專利文獻8]國際公開第04/024721號手冊
[專利文獻9]國際公開第04/033632號手冊
[專利文獻10]國際公開第04/108086號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Aggarwall B. B., Puri R. K., eds. 1995. Human Cytokines：Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA：Blackwell Sci.
[非專利文獻2]Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392
[非專利文獻3]Murumkar, P. R. et al., Exp. Opin. Ther. Patents 2010, 20, 31-57
[非專利文獻4]Mohler, K. M. et al., Nature 1994, 370, 218-220
[非專利文獻5]DasGupta, S. et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 444-459
[非專利文獻6]Nakajima, M., The Bone 2001, 15, 161-166
[非專利文獻7]Holmbeck, K. et al., Cell 1999, 99, 81-92
[非專利文獻8]Yu, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 1877-1880
[非專利文獻9]Yu, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 5286-5289
在如上述的背景下，對於依據TACE阻礙的TNF-α之產生抑制劑依舊繼續存在著需要性，可望創造出顯示TACE阻礙作用之新化合物。於此，對於依據TACE阻礙之TNF-α的產生抑制作為目的的新穎化合物，如前述對於MMP幾乎不產生阻礙作用，即由安全性的層面來看，具有選擇性為必要考慮因素。另一方面，由該化合物之有用性觀點來看，合併具有其他特性者為佳。
本發明係為有鑑於介著如此TNF-α之疾病的治療及預防所成者。即本發明之目的為提供一種對MMP之阻礙作用為弱，而選擇性地顯示TACE阻礙作用的新穎化合物或其鹽、及提供將此等作為有效成分之醫藥。
本發明者們欲解決前述課題而進行詳細研究時，驚人地發現(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮顯示優良的選擇性TACE阻礙活性，且對於基劑具有良好溶解性，而完成本發明。
即本發明係關於至少以下各發明：
(1)(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶- 1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽。
(2)含有前述(1)所記載的化合物或其鹽作為有效成分的醫藥。
(3)實質上不含(-)異構物之前述(2)所記載的醫藥。
(4)前述醫藥中、5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量之95重量%以上為(+)異構物之前述(2)或(3)所記載的醫藥。
(5)前述醫藥中，5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量之98重量%以上為(+)異構物之前述(4)所記載的醫藥。
(6)前述醫藥中、5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量之99.5重量%以上為(+)異構物之前述(5)所記載的醫藥。
(7)外用製劑之前述(2)至(6)中任一所記載的醫藥。
(8)前述外用製劑為選自由乳化劑、乳霜劑、液劑及軟膏劑所成群的劑形之前述(7)所記載的醫藥。
(9)含有醫藥上可被許可的甘醇類之前述(7)或(8)所記載的醫藥。
(10)醫藥上可被許可的甘醇類為丙二醇或丁二醇之前述(9)所記載的醫藥。
(11)於製劑中含有水之前述(7)至(10)中任一所記載的醫藥。
(12)作為有效成分含有1w/w%以上之(+)-5-(3,4-二氟 苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的前述(7)至(11)中任一所記載的醫藥。
(13)作為有效成分含有3w/w%以上之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的前述(12)所記載的醫藥。
(14)藉由經皮投與進行投與之前述(2)至(13)中任一所記載的醫藥。
(15)皮膚疾病之預防或治療劑的前述(2)至(14)中任一所記載的醫藥。
(16)皮膚疾病為選自由局部性硬皮病、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬及粉刺所成群之1種以上的疾病之前述(15)所記載的醫藥。
(17)含有將消旋體的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮使用光學分級用管柱藉由層析法進行光學分割的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之製造方法。
(18)將消旋體的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮使用光學分級用管柱藉由層析法進行光學分割所得之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮。
(19)其為5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的(+)及(-)異構物之混合物，對於(+)異構物為(-)異構物以90%ee以上存在之 混合物。
(20)前述混合物中，(+)異構物對於(-)異構物以96%ee以上存在的前述(19)所記載的混合物。
(21)前述混合物中，(+)異構物對於(-)異構物以99%ee以上存在之前述(19)或(20)所記載的混合物。
本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽具有優良選擇性TACE阻礙作用，可作為與TNF-α相關的疾病之預防或治療劑使用。
[實施發明形態]
其次，對於本發明做進一步詳細說明。
首先，作為本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的鹽，若為醫藥上可被許可的鹽即可，並無限定，例如可舉出與無機鹼的鹽、與有機鹼的鹽等。作為與無機鹼的鹽之例子，可舉出鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽等鹼金屬鹽及鹼土類金屬鹽等。作為與有機鹼的鹽之例子，可舉出三乙基胺鹽、吡啶鹽、乙醇胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、二苯甲基乙醇胺鹽、苯甲基胺鹽、2-甲基苯甲基胺鹽、α-甲基苯甲基胺鹽、馬錢子鹼鹽、奎寧鹽、奎尼丁鹽、辛可寧鹽、辛可尼鹽、精胺酸鹽等。
其次，對於本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(以下有時表示「(+)-(I)」)的製造方法做說明，同化合物可由種種方法製造，例如可藉由以下所示製造方法有效率地製造。
作為以下製造方法所使用的「保護基」之具體例子，作為羥基或羧基之保護基，可舉出tert-丁基、苯甲基、o-甲基苯甲基、p-硝基苯甲基、p-甲氧基苯甲基、o-氯苯甲基、2,4-二氯苯甲基、p-溴苯甲基、烯丙基、tert-丁氧基羰基、苯甲基氧羰基、o-甲基苯甲基氧羰基、p-硝基苯甲基氧羰基、p-甲氧基苯甲基氧羰基、o-氯苯甲基氧羰基、2,4-二氯苯甲基氧羰基、p-溴苯甲基氧羰基、烯丙基氧羰基、甲氧基甲基、四氫吡喃基等，作為羰基之保護基，例如可舉出由乙烷二醇、丙烷二醇、巰基乙醇、巰基丙醇、乙烷二硫醇、丙烷二硫醇等所衍生的保護基。
製造法-1(使用手性管柱之製造方法)
化合物(+)-(I)，例如可藉由下述流程1(步驟1~步驟3)所示方法製造。
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子。星號(*)表示光學純度的形態)
<步驟1>
步驟1中，將一般式(II)所示化合物與化合物(III)在鹼的存在下進行反應，製造化合物(IV)。取代化合物(III)使用該互變異構物之化合物(V)
亦可由同樣方式製造。作為較佳鹼，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫化鈉等。欲使反應圓滑進行，可使添加物共存，作為添加物，可添加碘化鉀、碘化鈉、四丁基銨碘化物、溴化鉀、溴化鈉或四丁基銨溴化物等。作為反 應溶劑，若為對反應沒有顯著阻礙之溶劑即可，並無特別限定，例如以N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇或彼等混合溶劑等為佳。又，亦可於反應溶劑中添加水。添加水時，水的添加量並無特別限定，例如對於反應溶劑以10%以下為佳。反應溫度並無特別限定，例如以室溫~60℃為佳。反應時間以1小時~2天為佳。
<步驟2>
對於步驟2，將化合物(IV)在鹽存在下，經由與氰化物之反應，製造消旋體之化合物(±)-(I)。作為較佳鹽，可舉出碳酸銨或碳酸氫銨等。作為較佳氰化物，可舉出氰化鉀或氰化鈉等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應之溶劑即可，並無特別限定，例如以水、氨水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或彼等混合溶劑等為佳。反應溫度並無特別限定，例如以50℃~120℃為佳。反應時間以1小時~10天為佳。本步驟中所得之化合物(±)-(I)可依據反應終了後之處理方法得到作為該鹽之形態。
<步驟3>
步驟3中，將化合物(±)-(I)使用手性管柱經光學分割得到化合物(+)-(I)。使用手性管柱的光學分割，可依據斯業者所公知的方法(例如參照『光學異構物之分離』(季刊 化學總說No.6 1989日本化學會編 學會出版中心)等)進行。又，所使用的手性管柱為市販之多樣化者，可選擇出適宜、適切者，但由兩光學異構物之分離能較佳的點來看，以(股)Daicel Chemical Industries,Ltd.製的CHIRALPAK AD為佳。
且，前述化合物(IV)可藉由下述流程2(步驟4~步驟8)所示方法製造。
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子；Y表示 等胺衍生物基；P表示保護基；M表示MgBr、 MgCl、Li、ZnBr或ZnCl)
<步驟4>
步驟4中，將化合物(III)與一般式(VI)所示化合物在鹼的存在下進行反應，製造一般式(VII)所示化合物。取代化合物(III)使用該互變異構物之化合物(V)
，亦可由同樣方式製造。作為較佳鹼，可舉出碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫化鈉等。欲使反應圓滑地進行，可使添加物共存，作為添加物，可添加碘化鉀、碘化鈉、四丁基銨碘化物、溴化鉀、溴化鈉或四丁基銨溴化物等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇或彼等混合溶劑等為佳。反應溫度並無特別限定，例如以室溫~60℃為佳。反應時間以1小時~2天為佳。
<步驟5>
步驟5中，將一般式(VII)所示化合物在無機鹼水溶液之存在下進行水解，製造化合物(VIII)。作為較佳無機鹼水溶液，可舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧 化鋰水溶液等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷或彼等的混合溶劑等為佳。反應溫度並無特別限定，例如以室溫~60℃為佳。反應時間以1~96小時為佳。本步驟中，化合物(VIII)可以與羧酸、羧酸鈉、羧酸鉀、羧酸鋰、無機鹽(氯化鈉、氯化鉀或氯化鋰)與羧酸之混合物等形態下獲得。
<步驟6>
步驟6中，將步驟5所得之化合物(VIII)，導向經活性化之羧酸衍生物，與胺或其鹽進行反應，製造化合物(IX)。作為經活性化之羧酸衍生物，例如可舉出將化合物(VIII)以亞硫醯氯、三氯氧磷、五氯化磷、草醯氯、溴化亞硫等進行處理所得之酸鹵素化物；藉由將化合物(VIII)與1-乙基-3’-(3’-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或二環己基碳二亞胺等縮合劑進行縮合所得之活性酯；藉由將化合物(VIII)與氯碳酸乙基、新戊醯氯、氯碳酸異丁基等進行反應所得之混合酸酐等。又，對於該反應，視必要可添加鹼。作為鹼，例如可舉出三乙基胺、tert-丁基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等有機胺，較佳為三乙基胺、吡啶或N-甲基嗎啉。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿等為佳。反應溫度並無特別限定，例如以0℃~60℃為佳。反應時間以1~96小時為佳。
<步驟7>
步驟7中，將步驟6所得之化合物(IX)與一般式(X)所示化合物進行反應而製造化合物(IV)。作為化合物(X)可舉出將一般式(XI)所示化合物
(結構式中，X1表示氯原子、溴原子或碘原子)
作為原料，可舉出藉由使用正丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰等鹼的鹵素-金屬交換反應所調製之鋰試藥；使用鎂、異丙基鎂溴化物或異丙基鎂氯化物等所調製之格氏試藥；使用經活性化的鋅、溴化鋅或氯化鋅等所調製之鋅試藥等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷或二甲氧基乙烷等為佳。反應溫度並無特別限定，例如以-100℃~室溫為佳。反應時間以1~24小時為佳。
<步驟8>
步驟8中，與步驟7同樣地，將一般式(VII)所示化合物與一般式(X)所示化合物進行反應製造化合物(IV)。
又，前述化合物(II)可如以下所示，可藉由流程3(步驟9~步驟11)所示方法而製造。
(式中，X表示氯原子、溴原子、碘原子)
<步驟9>
步驟9中，將化合物(XII)與一般式(XIV-a)所示中間體進行反應製造化合物(II)。作為中間體(XIV-a)，可舉出由酸鹵化物與路易氏酸所得之活性中間體；由酸酐與路易氏酸所得之活性中間體；由羧酸與脫水劑所得之活性中間體。作為酸鹵化物，可舉出氯乙醯氯、氯乙醯溴化物、溴乙醯溴化物、溴乙醯氯或碘乙醯氯等。作為酸酐，可舉出氯乙酸酐、溴乙酸酐或碘乙酸酐等。作為羧酸，可舉出氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸。作為路易氏酸，可舉出氯化鋁、氯化鋅等。作為脫水劑可舉出五氧化二磷等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如 以二氯甲烷、二氯乙烷等為佳。又，亦可無須使用反應溶劑。反應溫度並無特別限定，例如以0℃~100℃為佳。反應時間以1~24小時為佳。
<步驟10>
步驟10中，將化合物(XII)與一般式(XIV-b)所示中間體進行反應製造化合物(XIII)。作為中間體(XIV-b)，可舉出由乙酸鹵化物與路易氏酸所得之活性中間體；由乙酸酐與路易氏酸所得之活性中間體；由乙酸與脫水劑所得之活性中間體。作為乙酸鹵化物，可舉出氯化乙醯、溴化乙醯或碘化乙醯。作為路易氏酸，可舉出氯化鋁、氯化鋅等。作為脫水劑，可舉出五氧化二磷等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以二氯甲烷、二氯乙烷等為佳。又，亦可無須使用反應溶劑。反應溫度並無特別限定，例如以0℃~100℃為佳。反應時間以1~24小時為佳。
<步驟11>
步驟11中，將化合物(XIII)與鹵素化劑進行反應製造化合物(II)。作為鹵素化劑，可舉出N-氯琥珀酸醯亞胺、N-溴琥珀酸醯亞胺、N-碘琥珀酸醯亞胺或苯甲基三甲基銨三溴化物等。該反應可使用適當的而促進反應。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如以四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等為佳。反應溫度並 無特別限定，例如以0℃~100℃為佳。反應時間以1~72小時為佳。
製造法-2(使用非對稱元素之製造方法)
又，化合物(+)-(I)可藉由下述流程4(步驟12~步驟15)所示方法製造。
(式中，星號(*)表示光學純度的形態)
<步驟12>
步驟12中，將化合物(IV)與(R)-tert-丁烷亞磺醯醯胺進行反應製造化合物(XV)。該反應可藉由使用適當的酸而促進反應。作為酸，可舉出鈦四異丙氧化物、鈦四乙氧化物、鈦四丁氧化物、對甲苯磺酸等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如可舉出甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等。反應溫度並無特別限定，例如以0℃~130℃為佳。反應時間以1~72小時為佳。本步驟中所得之化合物(XV) 可以E體、Z體或彼等的混合物方式獲得。
<步驟13>
步驟13中，將化合物(XV)與氰基化劑進行反應製造化合物(XVI)。作為氰基化劑，可舉出氰化鈉、氰化鉀、三甲基矽基氰化物等。該反應可藉由使用路易氏酸或陽離子捕捉劑而促進反應。作為路易氏酸，可舉出三甲基鋁等。作為陽離子捕捉劑，可舉出冠醚(15-冠-5、18-冠-6等)、六甲基磷酸三醯胺、N,N’-二甲基伸丙基尿素等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如可舉出甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等。反應溫度並無特別限定，例如以-40℃~60℃為佳。反應時間以1~120小時為佳。
且，依據所需自步驟12至步驟13，無須進行特殊反應後處理而可同一釜中實施亦佳。
<步驟14>
步驟14中，將化合物(XVI)使用酸除去tert-丁基亞磺醯基後，與異氰酸三氯乙醯進行反應，再使三乙基胺作用，製造化合物(XVII)。作為酸，可舉出氯化氫、硫酸、三氟乙酸等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如可舉出二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等。反應溫度並無特別限定，例如以0℃~60℃為佳。反應時 間以1~72小時為佳。
<步驟15>
步驟15中，將化合物(XVII)使用酸進行水解，製造化合物(+)-(I)。作為酸，可舉出鹽酸、硫酸、氫溴酸等。作為反應溶劑，若不顯著阻礙反應的溶劑即可，並無特別限定，例如可舉出二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、水等。又，可在無溶劑下進行。反應溫度並無特別限定，例如以0℃~120℃為佳。反應時間以1~72小時為佳。
以前述方法所製造之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(以下有時稱為本發明化合物)可作為游離化合物、其鹽、其水合物或者乙醇和物等各種溶劑和物或結晶多形之物質經分離純化。本發明化合物的醫藥上可被許可的鹽可藉由常法之造鹽反應而製造。分離純化可使用萃取分離、結晶化、各種分級層析法等化學操作實施。
本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽為顯示優良的選擇性TACE阻礙作用，可作為醫藥之有效成分使用。因此，本發明係關於含有作為有效成分的本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之醫藥下，本發明之醫藥係以有效成分之上述(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡 啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之TACE阻礙作用為基準，作為可溶型TNF-α之產生抑制劑時特別有用，特別作為因TNF-α所引起的種種疾病之預防或治療劑時有用。作為該種種疾病，例如可舉出類風濕關節炎、乾癬性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、系統性硬皮病、局部性硬皮病、乾燥綜合症候群、多發性肌炎、皮膚肌炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏病、白塞氏病、多發性硬化症、動脈硬化症、重症肌無力症、強直性脊椎炎、糖尿病、敗血症、急性感染症、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、粉刺、骨質疏鬆症、火傷、器官或組織移植所引起的排斥併發症、發燒、貧血、癌症、牙周病、白內障、糖尿病性之合併症、葡萄膜炎等。
且，本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽如後述之試驗例3及4所示，因即使藉由經皮投與亦可顯示優良的藥理效果或經皮吸收性，故本發明之醫藥作為上述TNF-α相關疾病中於皮膚顯現症狀的疾病，即作為對皮膚疾病之預防或治療劑時為有用。作為該皮膚疾病，例如可舉出局部性硬皮病、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、粉刺等。
本發明亦關於含有(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之醫藥。本發明之醫藥可對全身性或局部性以經口、經皮、經鼻、經氣管、經肺、點眼、靜脈內注射、皮下注射、直 腸內投與等方法進行投與。又，該醫藥之劑形可配合投與經路而適宜選擇，例如可舉出錠劑、片劑、舌下含片、糖衣錠、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、液劑、乳劑、乳霜劑、軟膏劑、乳化劑、凝膠劑、凝膠劑、懸浮劑、糖漿劑、點眼劑、點鼻劑、吸入劑、塞劑、貼劑(例、膠帶劑、薄膜劑等)、眼軟膏劑、膣劑、注射劑等。
本發明之醫藥可適宜地含有除有效成分((+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽)以外之成分，即醫藥上可被許可的液體或固體者、製劑用之添加劑(例如賦形劑、結合劑、稀釋劑、增量劑、崩壞劑、安定劑、保存劑、緩衝劑、乳化劑、芳香劑、著色劑、甜味劑、黏稠劑、矯味劑、溶解補助劑等)，可依據該技術領域之常法調製出。
且，本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮如後述試驗例5及6所示，對於外用基劑顯示優良的溶解性，故本發明之醫藥在上述各種投與形態中以經皮投與用之外用製劑特別有用，在上述各種劑形之中，可簡便地調製出含有高濃度(例如1w/w%以上)之有效成分的本發明之化合物的液劑、乳劑、乳霜劑、軟膏劑、乳化劑、凝膠劑等製劑。這些外用製劑中，較佳為乳化劑、乳霜劑、液劑或軟膏劑。
液劑、乳劑、乳霜劑、軟膏劑、乳化劑、凝膠劑等外用投與劑形之製劑(外用製劑)可依據該技術領域之常法而調製。作為使用於外用投與劑形之製劑的基劑， 若為醫藥上可被許可者即可，並無特別限定，例如可舉出水溶性基劑、油性基劑、乳劑性基劑。這些基劑可視必要使用1種或者2種以上亦佳。
作為水溶性基劑，例如可舉出聚乙二醇(聚乙二醇)、乙醇、甘油、醫藥上可被許可的甘醇類(例如丙二醇、丁二醇等)等。其中由本發明化合物的溶解度良好之觀點來看，以醫藥上可被許可的甘醇類為佳。
作為油性基劑，例如可舉出來自礦物之凡士林或石蠟、將聚乙烯樹脂以流動石蠟進行凝膠化之聚乙烯複合物、來自生物之蜂蠟等。
作為乳劑性基劑，例如可舉出羊毛脂、硬脂基醇等。使用乳劑性基劑時，可進一步添加乳化劑為佳，作為如此乳化劑，例如可舉出聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油等。
又，視必要亦可進一步含有各種添加物。作為各種添加物，若為醫藥上可被許可者即可，並無特別限定，例如可舉出甲基丙烯酸烷基酯共聚物、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇等被膜形成劑、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、己二酸異丙基、癸二酸二乙基、三乙酸甘油酯等溶劑、對羥基苯甲酸甲酯(保存劑)、對羥基苯甲酸(保存劑)等。
含有本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之醫藥 投與量，可藉由投與對象、投與過程、症狀等條件做適宜決定即可。例如對於成人患者進行經口投與時，作為有效成分之本化合物的一般1次量約0.01~100mg/kg，較佳為約0.1~10mg/kg之範圍即可，1天1~3次投與為佳。又，例如作為對於成人患者之外用劑塗抹於皮膚時，作為有效成分之本發明的化合物一般1天量約1~約100000μg/cm2，較佳為約10~約10000μg/cm2，更佳為約10~約2500μg/cm2之範圍下進行塗抹即可，可分為1天1次或者數次進行塗抹為佳。
又，含有本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之醫藥，其中含有有效量的有效成分之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(以下有時稱為「(+)異構物」)或其鹽即可，其他含有成分並無特別限定，以實質上未含有(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(以下有時稱為「(-)異構物」)者為佳。其中所謂「實質未含有(-)異構物」表示含有(-)異構物為檢測極限以下，或者(-)異構物在活體內不會顯示藥理作用之程度的意思。本發明亦關於由前述(+)異構物及(-)異構物所成的混合物(組成物)，該混合物(組成物)較佳為存在至少95重量%以上之(+)異構物及5重量%以下之(-)異構物的混合物(組成物)。該混合物(組成物)更佳為存在至少98重量%以上的(+)異構物及2重量%以下的(-)異構物之組成物，進一步更佳為 存在至少99.5重量%以上的(+)異構物及0.5重量%以下之(-)異構物的混合物(組成物)。
又，本發明之含有(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽之醫藥為5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量中，95重量%以上為(+)異構物者(即，(+)異構物以90%ee以上存在者)為佳，較佳為98重量%以上為(+)異構物者(即，(+)異構物以96%ee以上存在者)，更佳為99.5重量%以上為(+)異構物者(即，(+)異構物以99%ee以上存在者)。
[實施例]
以下舉出實施例與試驗例對本發明之特徵做更具體說明。以下的實施例與試驗例所示材料、使用量、比例、處理內容、處理程序等若不脫離本發明之主旨，可適宜地變更。因此，本發明之範圍並非可藉由以下所示具體例所進一步限定者。
以下所示1H-NMR光譜係將重氯仿(CDCl3)或重二甲基亞碸(DMSO-d6)作為溶劑，將四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，以JNM-ECA400型光譜儀(400MHz，日本電子(股)製)進行測定。化學位移之測定結果係將δ值以ppm表示，將結合定數之J值以Hz表示。簡稱的s表示singlet，d表示doublet，t表示triplet，m表示 multiplet。質量光譜(電噴霧離子化：ESI-MS)測定係使用Thermo Fisher Scientific(股)製Exactive。比旋光度的測定為使用旋光度計(SEPA-300型之(股)堀場製作所)。
實施例1
(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮((+)-(I))的製造
(1)藉由製造法-1(使用手性管柱之製造方法)所製造
(式中，星號(*)表示光學純度的形態)
步驟1
於化合物(III)(133mg、1.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，加入碳酸銫(436mg、1.3mmol)與3’,4’-二氟苯甲醯基溴化物(II-1)(300mg、1.3mmol)，在室溫進行3小時攪拌。將反應溶液以水稀釋，將析出之固體進行過濾取出。以水洗淨後，得到化合物(IV)(產量206mg，產率64%)之黃色固體。
步驟2
於前述化合物(IV)(206mg、0.78mmol)、氰化鉀(61mg、0.94mmol)及碳酸銨(301mg、3.13mmol)的乙醇(0.8mL)懸浮液加入水(0.8mL)並密閉，在100℃進行67小時攪拌。冷卻後將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鈉進行乾燥，減壓下將溶劑餾去。於殘渣加入氯仿，過濾取出固體後，得到化合物(±)-(I)(產量119mg，產率46%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H,s),4.46(1H,d,J=13.7Hz),4.61(1H,d,J=13.7Hz),6.13(1H,t,J=6.9Hz),7.22-7.33(2H,m),7.45-7.58(2H,m),7.69(1H,ddd,J=2.3,7.8,12.4Hz),8.66(1H,s),10.99(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z 334[M+H]+.
且，合併複數次進行步驟2所得之化合物(±)-(I)，繼續提供於步驟3。
步驟3
於高速液相色譜儀(LaChrom Elite、Hitachi High-Technologies(股))安裝分級用管柱(CHIRALPAK AD)，將正己烷-乙醇(30：70)以管柱溫度40℃、流速8mL/min進行1小時通液並平衡化。注入前述化合物(±)-(I)(14mg)的正己烷-乙醇(30：70、2mL)溶液後，一邊觀察UV檢測器，一邊各分離取出第一吸收峰(約12.5分鐘後~約15.5 分鐘後)及第二吸收峰(約18分鐘後~約23分鐘後)。重複同樣操作後，減壓下各餾去溶劑。作為表示第一吸收峰之化合物，得到本發明化合物之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(產量86mg，光學純度>99.9%ee)。且，作為表示第二吸收峰之化合物，得到本發明化合物之鏡像體的(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮(產量84mg，光學純度99.8%ee)。
以下表示化合物(+)-(I)之物性值： HPLC保持時間14.4分鐘(分析條件，管柱：CHIRALPAK AD-H 4.6×250mm，移動相：n-己烷：乙醇=40：60，流速：0.5mL/min，管柱溫度：30℃，檢測波長：254nm)
[α]D 26.7=+229.9°(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.98(3H,s),4.46(1H,d,J=13.3Hz),4.60(1H,d,J=13.3Hz),6.12(1H,t,J=6.9Hz),7.25(1H,d,J=6.9Hz),7.29(1H,d,J=6.0Hz),7.45-7.58(2H,m),7.65-7.73(1H,m),8.63(1H,s),10.98(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z 334[M+H]+.
且本發明化合物之鏡像體的(-)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮((-)-(I))的物性值如以下所示。
HPLC保持時間33.8分鐘(分析條件，管柱： CHIRALPAK AD-H 4.6×250mm，移動相：n-己烷：乙醇=40：60、流速：0.5mL/min、管柱溫度：30℃、檢測波長：254nm)
[α]D 27.3=-196.7°(c 1.0,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.98(3H,s),4.46(1H,d,J=13.7Hz),4.60(1H,d,J=13.7Hz),6.12(1H,t,J=6.7Hz),7.25(1H,d,J=6.9Hz),7.29(1H,d,J=6.4Hz),7.45-7.58(2H,m),7.69(1H,ddd,J=2.3,7.8,12.4Hz),8.62(1H,s),10.98(1H,s).
(2)藉由製造法-2(使用非對稱元素之製造方法)所製造
(式中，星號(*)表示光學純度的形態。又，各步驟的號碼為本實施例中之步驟順序所示號碼)
步驟1
於前述化合物(IV)(500mg、1.89mmol)及(R)-tert-丁 烷亞磺醯醯胺(345mg、2.85mmol)的甲苯(1.9mL)溶液中，加入鈦四異丙氧化物(596μL、2.85mmol)，在100℃進行16小時攪拌。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液並攪拌。將析出之固體藉由矽藻土過濾並過濾分離後，以乙酸乙酯洗淨。分出濾液與洗液之有機層，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣以管柱層析法(矽膠)純化後得到化合物(XV)(產量447mg，產率64%)。
步驟2
在-20℃冷卻下，於前述化合物(XV)(244mg，0.67mmol)的甲苯(1.3mL)溶液中加入三甲基鋁的1.8mol/L甲苯溶液(556μL、1.00mmol)及三甲基矽基氰化物(126μL、1.00mmol)，在-20℃進行2小時攪拌。加入飽和氯化銨水溶液，將析出固體以矽藻土過濾而分離，以乙酸乙酯洗淨。分出濾液與洗液之有機層，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑餾去。將殘渣以管柱層析法(矽膠)純化後，得到化合物(XVI)(產量145mg，產率55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(9H,s),2.18(3H,s),4.02(1H,d,J=13.7Hz),4.80(1H,d,J=13.7Hz),6.21(1H,t,J=6.9Hz),7.04(1H,m),7.30(1H,m),7.40-7.50(2H,m).
步驟3
冰冷下，於前述化合物(XVI)(130mg，0.33mmol)的乙酸乙酯(3.3mL)溶液中加入4mol/L氯化氫-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，進行30分鐘攪拌。將反應液減壓濃縮後，溶解於二氯甲烷(3.3mL)，加入異氰酸三氯乙醯(47μL，0.40mmol)，在室溫下進行40分鐘攪拌。加入三乙基胺(46μL，0.33mmol)，在室溫下進行2小時攪拌。將反應液減壓濃縮後將殘渣以管柱層析法(矽膠)進行純化後得到化合物(XVII)(產量142mg，產率90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.23(3H,s),4.00(1H,d,J=14.2Hz),5.07(1H,d,J=14.2Hz),6.20(1H,t,J=6.9Hz),7.16(1H,m),7.22-7.33(2H,m),7.37-7.51(2H,m),8.75(1H,s),10.17(1H,s).
步驟4
於前述化合物(XVII)(125mg、0.26mmol)加入6mol/L鹽酸(5.2mL)，在100℃進行16小時攪拌。冷卻至室溫後，將反應液以水稀釋，以乙酸乙酯進行2次萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，將殘渣以管柱層析法(矽膠)進行純化後，得到化合物(+)-(I)(產量80mg，產率92%，光學純度97.6%ee)之無色固體。
[α]D 26.5=+229.6°(c 0.05,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.98(3H,s),4.46 (1H,d,J=13.7Hz),4.58(1H,d,J=13.7Hz),6.12(1H,t,J=6.9Hz),7.22-7.33(2H,m),7.45-7.58(2H,m),7.69(1H,ddd,J=2.3,7.8,12.4Hz),8.51(1H,s),10.99(1H,s).
(試驗例)
試驗例1
TACE阻礙實驗(活體外)
TACE之鹼基序列係由Moss氏們所報告者(Moss,M.L.et al.,Nature 1997,385,733-736)。因此，依據由THP-1細胞等傳統方法，取得TACE之cDNA，將此插入於表現載體，其次將該載體轉形於哺乳動物細胞或者昆蟲細胞，取得TACE之表現。
TACE阻礙實驗係將前述所得之TACE作為酵素使用，又作為基質，使用含有膜結合型TNF的TACE切斷配列之螢光合成基質Nma(N-甲基鄰胺基苯甲酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys(Dnp(二硝基苯基))-D-Arg-NH2，藉由測定被驗物質存在下或非存在下之TACE的活性而進行。以下表示TACE阻礙實驗之方法。
即，調出分析緩衝液A(含有200mM氯化鈉、5mM氯化鈣、10μM硫酸鋅、2mg/mL牛血清白蛋白之50mMTris-鹽酸緩衝液(pH7.5))的酵素液90μL、及分析緩衝液B(含有200mM氯化鈉、5mM氯化鈣、10μM硫酸鋅、0.05%PLURONIC F-68之50mM Tris-鹽酸緩衝液(pH7.5)) 中混合調至為20μM之螢光合成基質90μL，在37℃進行1.5小時反應。其後，以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長355nm、測定波長460nm之條件下進行測定並求得酵素活性。
藉由被驗物質的存在下及非存在下之酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
其結果，本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮顯示IC50值為100nM以下的TACE阻礙活性。
試驗例2
MMP阻礙實驗
MMP阻礙實驗為例如可依據Bickett氏們(D.Mark Bickett et al.,Anal.Biochem.,1993,212,58-64)及Nagase氏們(H.Nagase et al.,J.Biol.Chem.,1994,269,20952-20957)的方法，使用螢光合成基質進行。以下表示各MMP之阻礙實驗方法。
MMP-1阻礙實驗
人類MMP-1(Calbiochem#444208)180μL(100ng)為與10mM之p-胺基苯基水銀乙酸酯(APMA)20μL進行混合，藉由在37℃進行1小時反應而使其活性化。將該酵素液20μL以分析緩衝液A稀釋至90μL，將此添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質(Dnp-Pro-Cha(β-環己基丙 胺醯基)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL，在37℃進行5小時反應。此後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長355nm、測定波長460nm之條件下測定，求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下之酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-2阻礙實驗
人類MMP-2(Calbiochem#444213)90μL(5ng)為與10mM之APMA10μL混合，藉由在37℃進行1小時反應後使其活性化。將該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋至90μL，將此添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質
(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、肽研究所#3163-v)90μL，在37℃進行5小時反應。此後以螢光強度計(Labsystems、Fluoroskan Ascent)在激起波長320nm、測定波長405nm之條件下進行測定求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-3阻礙實驗
將以分析緩衝液A所調製之人類MMP-3(Calbiochem#444217)90μL(1.5ng)添加於以分析緩衝液B 所調製之20μM螢光基質NFF-3(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2，肽研究所#3168-v)90μL，在37℃進行4小時反應。此後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長320nm、測定波長405nm之條件下進行測定，求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-8阻礙實驗
人類MMP-8(Calbiochem#444229)90μL(29ng)為與10mM之APMA10μL混合，藉由在37℃進行1小時反應而使其活性化。將該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋至90μL，將此添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、肽研究所#3163-v)90μL，在37℃進行5小時反應。此後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長320nm、測定波長405nm之條件下進行測定後求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-9阻礙實驗
人類MMP-9(Calbiochem#444231)90μL(11ng)為與 10mM之APMA10μL混合，藉由在37℃進行2小時反應並使其活性化。將該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋至90μL，將此添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL，在37℃進行4小時反應。此後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長355nm、測定波長460nm之條件進行測定，求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-13阻礙實驗
人類MMP-13(Calbiochem#444287)90μL(130ng)為與10mM的APMA10μL混合，藉由在37℃進行1小時反應而使其活性化。將該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋至90μL，將此添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL，在37℃進行4小時反應。其後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)，在激起波長355nm、測定波長460nm之條件下測定，求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-14阻礙實驗
將以分析緩衝液A所調製之人類MMP- 14(Calbiochem#475935)90μL(1.9ng)，添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL，在37℃進行5小時反應。其後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長355nm、測定波長460nm之條件下進行測定，求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-17阻礙實驗
將以分析緩衝液A所調製之人類MMP-17(Calbiochem#475940)90μL(5.8ng)，添加於以分析緩衝液B所調製之20μM螢光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、肽研究所#3163-v)90μL，在室溫進行5小時反應。其後以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)在激起波長320nm、測定波長405nm之條件下進行測定求得酵素活性。
藉由被驗物質之存在下及非存在下的酵素活性求得阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
藉由本試驗所得的本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮對於MMPs之50%阻礙濃度如表1所示。
試驗例3
藉由老鼠TPA(12-O-十四烷佛波醇-13-乙酸酯)單次塗佈所誘發的耳廓浮腫之抑制實驗(在與TNF-α相關的皮膚發炎模型中之活體內藥效試驗)
於BALB/c老鼠之左耳內外兩側，各塗抹TPA之54μmol/L丙酮溶液之10μL(1.08nmol TPA/耳廓)，誘發耳廓浮腫。對非誘發群取代TPA之54μmol/L丙酮溶液，使用丙酮進行相同方式的塗抹。被驗物質為以含有10vol%DMSO之丙酮(經皮投與媒體)調製出被驗物質的1w/v%溶液，於TPA塗佈前1小時對老鼠左耳之內外兩側各塗抹10μL。對照群為取代被驗物質之溶液使用經皮投與媒體以相同方式塗抹。依那西普群為於TPA塗佈前日及塗佈前1.5小時，進行5mg/mL的依那西普溶液之0.2mL靜脈內投與(1mg/隻)。人類IgG(hIgG)群(依那西普之對照群)為將5mg/mL的hIgG溶液進行0.2mL靜脈內投與(1mg/匹)。於TPA塗佈前日及塗佈後6小時，在醚麻醉下測定耳廓厚 度，將耳廓厚度之增加量作為指標評估被驗物質之耳廓浮腫抑制作用。
被驗物質之耳廓浮腫抑制率(%)為使用投與被驗物質群的耳廓厚度增加量之平均值(A)、非誘發群的耳廓厚度增加量之平均值(B)及對照群的耳廓厚度增加量之平均值(C)，以下述式算出。
被驗物質之耳廓浮腫抑制率(%)=(C-A)/(C-B)×100
A：投與被驗物質群的耳廓厚度增加量之平均值
B：非誘發群的耳廓厚度增加量之平均值
C：對照群的耳廓厚度增加量之平均值
依那西普之耳廓浮腫抑制率(%)為使用非誘發群的耳廓厚度增加量之平均值(B)、依那西普群的耳廓厚度增加量之平均值(D)及hIgG群的耳廓厚度增加量之平均值(E)，藉由下述式子算出。
依那西普的耳廓浮腫抑制率(%)=(E-D)/(E-B)×100
D：依那西普群的耳廓厚度增加量之平均值
E：hIgG群的耳廓厚度增加量之平均值
又，將被驗物質的耳廓浮腫抑制率(%)與作為陽性對照的同一試驗中之依那西普的耳廓浮腫抑制率(%)做比較，依據以下式算出依那西普比。
依那西普比=被驗物質的耳廓浮腫抑制率(%)/依那西 普之耳廓浮腫抑制率(%)
藉由本試驗所得之本發明的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的耳廓浮腫抑制率(%)為62%，該依那西普比為3.4。
本發明之化合物藉由經皮投與，比已經上市的藉由TNF-α的疾病用藥劑之依那西普的靜脈內投與顯示更優良效果。
試驗例4
無毛老鼠 經皮投與PK試驗
靜脈內投與方法
對於二乙基醚麻醉下之無毛老鼠(攝食)由尾靜脈將被驗物質(0.1~0.5mg/5mL/kg)進行單次靜脈內投與。
經皮投與方法
於二乙基醚麻醉下之無毛老鼠(攝食)的背部皮膚，使用油性筆標識投與部位4cm2(2cm×2cm)。於投與部位塗抹被驗物質50μL/animal(1w/v%聚乙二醇400溶液)。將約2cm×2cm的紗布(BEMCOT(註冊商標))以約4cm×4cm的聚乙烯薄片使用兩面膠帶固定，將紗布面包覆於被驗物質塗佈面上。於該上面貼上黏著性伸縮帶(Erasutopoa，約10cm)，固定並保護被驗物質塗佈面。其後回到籠子，進行各別飼育。投與後24小時後，確認阻塞塗佈是否正常進行。
採血方法
將無麻醉下的老鼠之尾靜脈以剃刀切開，使用微管由尾靜脈採血。靜脈內投與之採血時間點為投與後5分、15分、30分、1小時、3小時及6小時，由各2隻老鼠進行採血。經皮投與之採血時間點為投與後30分、1小時、3小時、6小時及24小時，由各2隻老鼠進行採血。在各時間點之採血量各約為30~50μL。血液移至添加肝素鈉(1000單位/mL)2μL之試管，進行離心分離(4℃、19,200×g、10min)後得到血漿。將血漿冷凍保存於設定溫度-30℃之冰箱內。
血漿中之被驗物質濃度的測定方法
藉由前述方法所得之凍結保存血漿，在室溫下解凍，使用甲醇除去蛋白質後，測定被驗物質之血漿中濃度。血漿中濃度之測定係使用CTC Analytics製HTC PAL高通量LC注入系統之Thermo Fisher Scientific(股)製Accela及TSQ Quantum Ultra。
經皮吸收率之算出方法
由經前述方法所得之血漿中的被驗物質濃度算出AUC(血漿中濃度曲線下面積)，使用以下式子算出經皮吸收率。
經皮吸收率(%)=((Div×AUCpc)/(Dpc×AUCiv))×100
Div：靜脈內投與時之被驗物質投與量
Dpc：經皮投與時之被驗物質投與量
AUCiv：靜脈內投與後之被驗物質的血漿中濃度曲線下面積
AUCpc：經皮投與後之被驗物質的血漿中濃度曲線下面積
由上述試驗確認本發明之化合物具有經皮投與之經皮吸收性。因此，可推測本發明之化合物亦具有良好皮膚透過性。
試驗例5
對日本藥局配方崩壞試驗液第2液之溶解性試驗
標準曲線用試料溶液之調製
正確量取被驗物質10.0mg，加入甲醇10mL後，稀釋10倍，調製出100μg/mL之溶液。
溶解度測定用試料溶液之調製
於離心管秤取被驗物質5.0mg，加入日本藥局配方崩壞試驗液第2液5.0mL，經3分鐘超音波後振動2小時。將該溶液以膜過濾器(0.2μm)過濾後，正確地取出濾液500μL，加入乙腈500μL後仔細攪拌得到試料溶液。
日本藥局配方崩壞試驗液第2液(PH6.8)之調製方法
於0.2mol/L磷酸二氫鉀水溶液250mL加入0.2mol/L 氫氧化鈉水溶液118mL及水，調整至1000mL。
對日本藥局配方崩壞試驗液第2液之溶解度測定方法
使用高速液體層析法，各測定2次標準曲線用試料溶液及溶解度測定用試料溶液，算出各平均面積。
對於日本藥局配方崩壞試驗液第2液之溶解度算出方法
依據藉由前述方法所得之各平均面積，使用以下式子算出溶解度。
對於日本藥局配方崩壞試驗液第2液之溶解度(μg/mL)=((P×2)/S)×100
S：標準曲線用試料溶液之平均面積
P：溶解度測定用試料溶液之平均面積
將本試驗所得之本發明的(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮及對照化合物的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮對於日本藥局配方崩壞試驗液第2液之溶解度(μg/mL)如表2所示。
藉由上述試驗，確認本發明化合物與該消旋體做比較，對於日本藥局配方崩壞試驗液第2液具有極高溶解度。因此，本發明化合物於調製製劑時，具有優良的性質。
試驗例6
對於有機溶劑之溶解性試驗
室溫條件下，於0.5mL聚丙烯製試管中預先秤重適量之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮及(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮，添加對各種種重量(例如對被驗化合物之10倍量、20倍量、100倍量等)之溶劑(丙二醇(PG)或丁二醇(BG))，以漩渦混合器進行攪拌。以設定為37℃之桌上型超音波洗淨機進行10分鐘超音波處理。在設定為80℃之恆溫槽中保溫1小時後，在室溫下靜置24小時。將試驗液以目視觀察，將該狀態依據下述判定基準進行評估。
對溶劑之溶解性的判定基準
判定基準為分為以下2階段。
「Soluble」：溶解被驗化合物，不溶物無法由目視確認之狀態
「Insoluble」：有未溶的被驗化合物，且可由目視確認到不溶物的存在之狀態。
表3表示本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮及對照化合物的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮對於甘醇類之溶解性試驗結果。
由上述試驗可確認本發明化合物與該消旋體做比較，對甘醇系溶劑具有極高溶解性。因此，本發明之化合物即使在調製使用水溶性基劑的製劑時，亦具有優良性質。
由試驗例5及試驗例6之結果得知，本發明化合物在調製外用製劑時，對於作為基劑一般廣泛被使用的水溶性基劑或水具有非常高之溶解性。因具有如此高溶解性，本發明化合物為具有作為有效成分含有同化合物1w/w%以上之如此高濃度的外用製劑之調製可極容易地完 成的特別有利性質。
以下將將本發明化合物作為有效成分之醫藥製劑例，舉出具體例子做說明。以下製劑例所示材料、使用量、比例、方法、程序等若不脫離本發明之主旨下可適宜變更。因此，本發明之範圍並非藉由以下所示具體例子所限定解釋者。
製劑例1(1w/w%軟膏劑)
軟膏1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 10mg
(2)白色凡士林 990mg
在水浴上將(1)及(2)加溫融合(80℃)，一邊冷卻至固態一邊混合製造。
製劑例2(3w/w%軟膏劑)
軟膏1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 30mg
(2)白色凡士林 970mg
在水浴上將(1)及(2)加溫融合(80℃)，一邊冷卻至固態一邊混合製造。
製劑例3(1w/w%乳霜劑)
乳霜1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 10mg
(2)白色凡士林 250mg
(3)硬脂基醇 200mg
(4)丙二醇 120mg
(5)聚氧乙烯硬化蓖麻油 40mg
(6)單硬脂酸甘油 10mg
(7)對羥基苯甲酸甲酯 1mg
(8)對羥基苯甲酸丙酯 1mg
(9)純化水 適量
在水浴上將(1)至(3)加溫融合(80℃)，於此加入預先溶解(4)至(8)於純水並加溫至80℃的液體，攪拌至均勻，一邊冷卻至固態一邊混合製造。
製劑例4(3w/w%乳霜劑)
乳霜1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 30mg
(2)白色凡士林 250mg
(3)硬脂基醇 200mg
(4)丙二醇 120mg
(5)聚氧乙烯硬化蓖麻油 40mg
(6)單硬脂酸甘油 10mg
(7)對羥基苯甲酸甲酯 1mg
(8)對羥基苯甲酸丙酯 1mg
(9)純化水 適量
在水浴上將(1)至(3)加溫融合(80℃)，於此加入預先溶解(4)至(8)於純水並加溫至80℃的液體，攪拌至均勻，一邊冷卻至固態一邊混合製造。
製劑例5(錠劑)
錠劑中之用量
(1)化合物(+)-(I) 100mg
(2)乳糖 308mg
(3)羧基甲基纖維素鈣 30mg
(4)羥基甲基纖維素 7mg
(5)硬脂酸鎂 5mg
(6)結晶纖維素 50mg
將(1)至(4)及(6)混合至均勻後，進行造粒及篩過。且再加入(5)並混合後，打錠製作。
製劑例6(1w/w%液劑)
液1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 10mg
(2)乙醇 500μg
(3)甘油 200μg
(4)丙二醇 200μg
(5)純化水 適量
攪拌混合(1)至(5)而製造。
製劑例7(3w/w%液劑)
液1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 30mg
(2)乙醇 500μg
(3)甘油 200μg
(4)丙二醇 200μg
(5)純化水 適量
攪拌混合(1)至(5)而製造。
製劑例8(1w/w%乳劑性乳化劑)
乳化劑1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 10mg
(2)白色凡士林 250mg
(3)硬脂基醇 50mg
(4)丙二醇 120mg
(5)聚氧乙烯硬化蓖麻油 40mg
(6)單硬脂酸甘油 10mg
(7)對羥基苯甲酸甲酯 1mg
(8)對羥基苯甲酸丙酯 1mg
(9)純化水 適量
在水浴上將(1)至(3)加溫融合(80℃)，於此加入預先溶解(4)至(8)於純水並加溫至80℃的液體，一邊冷卻一邊混合而製作。
製劑例9(3w/w%乳劑性乳化劑)
乳化劑1g中之用量
(1)化合物(+)-(I) 30mg
(2)白色凡士林 250mg
(3)硬脂基醇 50mg
(4)丙二醇 120mg
(5)聚氧乙烯硬化蓖麻油 40mg
(6)單硬脂酸甘油 10mg
(7)對羥基苯甲酸甲酯 1mg
(8)對羥基苯甲酸丙酯 1mg
(9)純化水 適量
在水浴上將(1)至(3)加溫融合(80℃)，於此加入預先溶解(4)至(8)於純水並加溫至80℃的液體，一邊冷卻一邊混合而製作。
[產業上可利用性]
本發明之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽為顯示優良選擇性TACE阻礙作用，可作為與TNF-α相關的疾病之治療及預防用醫藥的有效成分使用。

Claims (21)

  1. 一種化合物或其鹽，其為(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽。
  2. 一種醫藥，其特徵為作為有效成分含有如請求項1之化合物或其鹽。
  3. 如請求項2之醫藥，其中實質上未含(-)異構物。
  4. 如請求項2或3之醫藥，其中前述醫藥中5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量之95重量%以上為(+)異構物。
  5. 如請求項4之醫藥，其中前述醫藥中5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量之98重量%以上為(+)異構物。
  6. 如請求項5之醫藥，其中前述醫藥中5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽的全量之99.5重量%以上為(+)異構物。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥，其為外用製劑。
  8. 如請求項7之醫藥，其中前述外用製劑係由選自乳化劑、乳霜劑、液劑及軟膏劑所成群的劑形。
  9. 如請求項7或8之醫藥，其中含有醫藥上可被許可的甘醇類。
  10. 如請求項9之醫藥，其中醫藥上可被許可的甘醇類為丙二醇或丁二醇。
  11. 如請求項7至10中任一項之醫藥，其中製劑中含 有水。
  12. 如請求項7至11中任一項之醫藥，其中作為有效成分含有1w/w%以上之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽。
  13. 如請求項12之醫藥，其中作為有效成分含有3w/w%以上之(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽。
  14. 如請求項2至13中任一項之醫藥，其為藉由經皮投與進行投與。
  15. 如請求項2至14中任一項之醫藥，其為皮膚疾病之預防或治療劑。
  16. 如請求項15之醫藥，其中皮膚疾病係由選自局部性硬皮病、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬及粉刺所成群之1種以上疾病。
  17. 一種(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮的製造方法，其特徵為含有將消旋體之(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮，使用光學分級用管柱藉由層析法進行光學分割者。
  18. 一種(+)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮，其特徵為將消旋體的(±)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮使用光學分級用管柱藉由層析法進行光學分割而得。
  19. 一種混合物，其為5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑啶-2,4-二酮之(+)及(-)異構物的混合物，其特徵為對於(-)異構物存在90%ee以上之(+)異構物的混合物。
  20. 如請求項19之混合物，其中前述混合物中，對於(-)異構物存在96%ee以上之(+)異構物。
  21. 如請求項19或20之混合物，其中前述混合物中，對於(-)異構物存在99%ee以上之(+)異構物。
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