TW202136252A - 化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭示案特徵在於可用於治療BAF複合物相關病症之化合物。
Description
本發明係關於可用於調節BRG1或BRM相關因子(BAF)複合物之化合物。詳言之,本發明係關於可用於治療與BAF複合物功能相關之病症之化合物。
染色質調控對基因表現而言係必不可少的,且ATP依賴性染色質重塑為此類基因表現之發生機制。人類變換/蔗糖不可醱酵(SWI/SNF)之染色質重塑複合物,亦稱BAF複合物,具有兩種SWI2樣ATP酶,稱為BRG1 (Brahma相關基因-1)及BRM (Brahma)。轉錄活化子BRG1,亦稱ATP依賴性染色質重塑子SMARCA4,係由染色體19上之SMARCA4基因編碼。BRG1在一些癌症腫瘤中過度表現且為癌細胞增殖所需。BRM亦稱可能整體轉錄活化子SNF2L2及/或ATP依賴性染色質重塑子SMARCA2,由染色體9上之SMARCA2基因編碼且已顯示係特徵為BRG1功能喪失突變之細胞中腫瘤細胞生長不可或缺的。BRG及/或BRM之去活化在細胞中引起下游效應,包括細胞週期抑制及腫瘤抑制。
本發明特徵在於可用於調節BAF複合物之化合物。在一些實施例中,化合物可用於治療與BAF複合物改變相關之病症,例如與BRG1及BRM蛋白質中之一或兩者之改變相關的病症。本發明之化合物單獨或與其他醫藥活性劑組合可用於治療此類病症。
在一態樣中,本發明特徵在於具有以下結構之化合物N-(1-((4-(6-(2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽:。
在另一個態樣中,本發明特徵在於具有以下結構之化合物N-(1-((4-(6-(2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-(甲氧基-d3)-1-側氧基丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽:。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種醫藥組合物,其包括上述化合物中之任一者及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種降低細胞或個體中BAF複合物之活性的方法。此方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種抑制細胞或個體中之BRM的方法。此方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種抑制細胞或個體中之BRG1的方法。此方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種抑制細胞或個體中之BRM及BRG1的方法。此方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種誘導細胞或個體中之細胞凋亡的方法。此方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在任何上述方法之一些實施例中,細胞為癌細胞及/或個體患有癌症。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種治療有需要之個體之BAF複合物相關病症的方法。此方法包括向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種治療有需要之個體的與BRG1功能喪失突變有關之病症的方法。此方法包括向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。在一些實施例中,個體經測定患有BRG1功能喪失病症(例如該病症及/或個體經測定包括具有BRG1功能喪失突變之細胞)。
在上述方法之一些實施例中,BAF複合物相關病症或與BRG1功能喪失突變有關之病症為癌症、病毒感染、科芬西里斯病(Coffin Siris)、神經纖維瘤(例如NF-1、NF-2或許旺鞘瘤)或多發性腦膜瘤。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種治療有需要之個體之癌症的方法。此方法包括向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種減少有需要有需要之個體之癌症的腫瘤生長的方法。此方法包括向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種抑制有需要之個體之癌症的轉移性進展的方法。此方法包括投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種抑制有需要之個體之癌症的轉移性定殖(例如轉移性定殖至肺及/或腦)的方法。此方法包括投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在另一個態樣中,本發明特徵在於一種降低有需要之細胞或個體之癌症中的BRG1及/或BRM之水準及/或活性的方法。此方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、不明原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、食管胃癌、胰臟癌、肝膽癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、小細胞肺癌、前列腺癌、胚胎性瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸道基質瘤、CNS癌、胸腺腫瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌、陰莖癌、骨癌或血液癌。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、不明原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、陰莖癌、骨癌、腎細胞癌、前列腺癌或血液癌。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症為黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌。
在一些實施例中,癌症為黑色素瘤(例如葡萄膜黑色素瘤、黏膜黑色素瘤或皮膚黑色素瘤)。在一些實施例中,癌症為前列腺癌。在一些實施例中,癌症為血液癌(例如多發性骨髓瘤、大細胞淋巴瘤、急性T細胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、瀰漫性混合型組織細胞及淋巴球性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病(例如T細胞急性淋巴母細胞性白血病或B細胞急性淋巴母細胞性白血病)、瀰漫性大細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))。在一些實施例中,癌症為乳癌(例如ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、三陽性乳癌或三陰性乳癌)。在一些實施例中,癌症為骨癌(例如尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma))。在一些實施例中,癌症為腎細胞癌(例如小眼畸形轉錄因子(MITF)家族易位腎細胞癌(tRCC))。
在一些實施例中,癌症表現BRG1及/或BRM蛋白及/或細胞或個體經確定為表現BRG1及/或BRM。在一些實施例中,癌症表現BRG1蛋白及/或細胞或個體經確定為表現BRG1。在一些實施例中,癌症表現BRM蛋白及/或細胞或個體經確定為表現BRM。在一些實施例中,個體或癌症具有及/或經確定為具有BRG1功能喪失突變。在一些實施例中,個體或癌症具有及/或經確定為具有BRM功能喪失突變。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症具有或經測定具有一或多個BRG1突變(例如同型接合突變)。在一些實施例中,一或多個BRG1突變包括在該蛋白質之ATP酶催化結構域中之突變。在一些實施例中,一或多個BRG1突變包括BRG1之C端之缺失。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症不具有或經測定不具有表皮生長因子受體(EGFR)突變。在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症不具有或經測定不具有退行性淋巴瘤激酶(ALK)驅動突變。在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症具有或經測定具有KRAS突變。
在一些實施例中,癌症具有或經測定具有GNAQ中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有GNA11中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有PLCB4中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有CYSLTR2中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有BAP1中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有SF3B1中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有EIF1AX中之突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有TFE3易位。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有TFEB易位。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有MITF易位。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有EZH2突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有SUZ12突變。在一些實施例中,癌症具有或經測定具有EED突變。
在一些實施例中,癌症為轉移性的。舉例而言,癌症包括展現細胞遷移及/或遷移細胞侵襲之細胞及/或包括展現內皮募集及/或血管生成之細胞。轉移癌症可經由在腹膜腔、胸膜腔、心包腔或蛛網膜下腔之表面上播種而擴散。可替代地,轉移癌症可經由淋巴系統擴散,或造血性擴散。在一些實施例中,癌症為細胞遷移癌症(例如非轉移性細胞遷移癌症)。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症具有藥物抗性(例如癌症經測定對化學治療劑或細胞毒性劑具有抗性或可能具有抗性,諸如藉由遺傳標記物,或可能對化學治療劑或細胞毒性劑具有抗性,諸如無法對化學治療劑或細胞毒性劑作出反應之癌症)及/或無法對先前療法(例如化學治療劑或細胞毒性劑、免疫療法、手術、放射療法、溫熱療法或光凝固術或其組合)作出反應。
在一些實施例中,癌症對以下具有抗性及/或無法作出反應:威羅菲尼(vemurafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、CTLA4抑制劑、PD1抑制劑、干擾素療法、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、放射療法、替莫唑胺(temozolimide)、伊立替康(irinotecan)、CAR-T療法、赫塞汀(herceptin)、帕捷特(perjeta)、他莫昔芬(tamoxifen)、希羅達(xeloda)、多烯紫杉醇(docetaxol)、鉑劑(諸如卡鉑(carboplatin))、紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))、ALK抑制劑、MET抑制劑、力比泰(alimta)、阿布拉伸(abraxane)、多柔比星(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、阿瓦斯丁(avastin)、哈拉文(halaven)、來那替尼(neratinib)、PARP抑制劑、布瑞拉曲(brilanestrant)、mTOR抑制劑、拓撲替康(topotecan)、健擇(gemzar)、VEGFR2抑制劑、葉酸受體拮抗體、登西珠單抗(demcizumab)、康普瑞汀磷酸鹽(fosbretabulin)或PDL1抑制劑或其組合。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症對以下具有抗性及/或無法作出反應:達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、曲奧舒凡(treosulfan)、福莫司汀(fotemustine)、IMCgp100、CTLA-4抑制劑(例如伊匹單抗(ipilimumab))、PD-1抑制劑(例如納武單抗(nivolumab)或派姆單抗(pembrolizumab))、PD-L1抑制劑(例如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或度伐魯單抗(durvalumab))、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑(例如司美替尼(selumetinib)、尼美替尼(binimetinib)或曲美替尼(tametinib))及/或蛋白激酶C (PKC)抑制劑(例如索曲妥林(sotrastaurin)或IDE196)。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,癌症對先前投與之用於治療葡萄膜黑色素瘤之治療劑,例如MEK抑制劑或PKC抑制劑具有抗性及/或無法作出反應。舉例而言,在一些實施例中,癌症對促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑(例如司美替尼、尼美替尼或曲美替尼)及/或蛋白激酶C (PKC)抑制劑(例如索曲妥林或IDE196)具有抗性及/或無法作出反應。
在一些實施例中,該方法進一步包括向個體投與或使細胞接觸抗癌療法,例如化學治療劑或細胞毒性劑、免疫療法、手術、放射療法、溫熱療法或光凝固術或其組合。在一些實施例中,抗癌療法為化學治療劑或細胞毒性劑,例如抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗腫瘤抗生素、天冬醯胺特異性酶、雙膦酸鹽(bisphosphonate)、抗腫瘤藥、烷基化劑、DNA-修復酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、皮質類固醇、脫甲基劑、免疫調節劑、janus相關激酶抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑或酪胺酸激酶抑制劑或其組合。
在一些實施例中,本發明之化合物與用於治療葡萄膜黑色素瘤之另一抗癌療法,諸如手術、MEK抑制劑及/或PKC抑制劑或其組合來組合使用。舉例而言,在一些實施例中,該方法進一步包括在投與本發明之化合物之前、之後或與之同時進行手術。在一些實施例中,該方法進一步包括在投與本發明之化合物之前、之後或與之同時投與MEK抑制劑(例如司美替尼、尼美替尼或曲美替尼)及/或PKC抑制劑(例如索曲妥林或IDE196)。
在一些實施例中,抗癌療法及本發明之化合物彼此在28天內(例如21天內、14天內或7天內)投與且各呈一同有效治療個體之量。
在另一個態樣中,本揭示案提供一種用於治療有需要之個體之病毒感染的方法。此方法包括向該個體投與有效量之上述化合物中之任一者或醫藥組合物。在一些實施例中,病毒感染為以下病毒感染:反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒,諸如慢病毒(例如人類免疫缺乏病毒(HIV))及δ反轉錄病毒(例如人類T細胞白血病病毒I (HTLV-I))、人類T細胞白血病病毒II (HTLV-II));肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)病毒(例如B型肝炎病毒(HBV));黃病毒科(Flaviviridae)病毒(例如C型肝炎病毒(HCV));腺病毒科(Adenoviridae)病毒(例如人類腺病毒);疱疹病毒科(Herpesviridae)病毒(例如人類巨細胞病毒(HCMV)、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、單純疱疹病毒1 (HSV-1)、單純疱疹病毒2 (HSV-2)、人類疱疹病毒6 (HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘-帶狀疱疹病毒);乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)病毒(例如人類乳頭瘤病毒HPV、HPV E1));細小病毒科(Parvoviridae)病毒(例如細小病毒B19);多瘤病毒科(Polyomaviridae)病毒(例如JC病毒及BK病毒);副黏液病毒科(Paramyxoviridae)病毒(例如麻疹病毒);或披膜病毒科(Togaviridae)病毒(例如風疹病毒)。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,有效量之化合物使BRG1之水準及/或活性與參考相比降低至少5% (例如至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,有效量之化合物使BRG1之水準及/或活性與參考相比降低至少5% (例如至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%),歷時至少12小時(例如至少14小時、至少16小時、至少18小時、至少20小時、至少22小時、至少24小時、至少30小時、至少36小時、至少48小時、至少72小時、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少14天、至少21天、至少28天或更長時間)。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,有效量之化合物使BRM之水準及/或活性與參考相比降低至少5% (例如至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)。
在上述方法中之任一者的一些實施例中,有效量之化合物使BRM之水準及/或活性與參考相比降低至少5% (例如至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%),歷時至少12小時(例如至少14小時、至少16小時、至少18小時、至少20小時、至少22小時、至少24小時、至少30小時、至少36小時、至少48小時、至少72小時、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少14天、至少21天、至少28天或更長時間)。
在一些實施例中,有效量之本發明之化合物的量有效抑制癌症轉移性定殖至肝臟及/或腦。化學術語
本發明之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可呈光學純對映異構物、對映異構物之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映異構物外消旋體或非對映異構物外消旋體之混合物形式存在。光學活性形式可例如藉由解析外消旋體、藉由不對稱合成或不對稱層析法(利用對掌性吸附劑或溶析液之層析法)獲得。亦即,某些所揭示之化合物可呈多種立體異構形式存在。立體異構物為僅空間排列不同之化合物。對映異構物為鏡像不可重疊之立體異構物對,最通常係因為其含有用作對掌性中心之不對稱取代之碳原子。「對映異構物」意謂彼此呈鏡像且不可重疊之一對分子中的一者。非對映異構物為非鏡像相關之立體異構物,最通常係因為其含有兩個或更多個不對稱取代之碳原子且表示一或多個對掌性碳原子周圍之取代基的組態。化合物之對映異構物可例如藉由使用一或多種熟知之技術及方法,諸如對掌性層析法及基於其之分離方法自外消旋體分離對映異構物來製備。適用於自外消旋混合物分離本文所述之化合物之對映異構物的技術及/或方法可容易地藉由所屬領域之技術人員確定。「外消旋體」或「外消旋混合物」意謂含有兩種對映異構物之化合物,其中此類混合物不展現光學活性;亦即,其不使偏振光平面旋轉。「幾何異構物」意謂在與碳-碳雙鍵、環烷基環或橋接雙環系統相關之取代基原子之方向上不同的異構物。碳-碳雙鍵每一側之原子(除H以外)可呈E (取代基在碳-碳雙鍵之對側)或Z (取代基在同一側上取向)組態。「R」、「S」、「S*」、「R*」、「E」、「Z」、「順式」及「反式」指示相對於核心分子之組態。某些所揭示之化合物可呈阻轉異構物形式存在。阻轉異構物為由圍繞單鍵之旋轉受阻引起的立體異構物,其中旋轉之空間張力阻礙高至足以允許分離構形異構物。本發明之化合物可藉由異構物特異性合成製成個別異構物,或自異構物混合物解析。習知解析技術包括使用光學活性酸形成異構物對之各異構物之游離鹼的鹽(接著分級結晶及游離鹼再生),使用光學活性胺形成異構物對之各異構物之酸形式的鹽(接著分級結晶及游離酸再生),使用光學純之酸、胺或醇形成異構物對之各異構物之酯或醯胺(接著層析分離及移除對掌性助劑),或使用多種熟知之層析法解析起始物質或最終產物之異構物混合物。當所揭示之化合物之立體化學藉由結構命名或描繪時,所命名或描繪之立體異構物係相對於其他立體異構物按重量計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。當單一對映異構物藉由結構命名或描繪時,所描繪或命名之對映異構物係按重量計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純。當單一非對映異構物藉由結構命名或描繪時,所描繪或命名之非對映異構物係按重量計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。光學純度百分比為對映異構物之重量與對映異構物之重量加其光學異構物之重量的比率。按重量計之非對映異構物純度為一種非對映異構物與所有非對映異構物之重量的比率。當所揭示之化合物之立體化學藉由結構命名或描繪時,所命名或描繪之立體異構物係相對於其他立體異構物按莫耳分數計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。當單一對映異構物藉由結構命名或描繪時,所描繪或命名之對映異構物係按莫耳分數計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。當單一非對映異構物藉由結構命名或描繪時,所描繪或命名之非對映異構物係按莫耳分數計至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。按莫耳分數計之純度百分比為對映異構物之莫耳數與對映異構物之莫耳數加其光學異構物之莫耳數的比率。類似地,按莫耳分數計之純度百分比為非對映異構物之莫耳數與非對映異構物之莫耳數加其異構物之莫耳數的比率。當在不指示立體化學下藉由結構命名或描繪所揭示之化合物且化合物具有至少一個對掌性中心時,應瞭解,名稱或結構涵蓋不含對應光學異構物之化合物之對映異構物、化合物之外消旋混合物或一種對映異構物相對於對應光學異構物富集之混合物。當在不指示立體化學下藉由結構命名或描繪所揭示之化合物且化合物具有兩個或更多個對掌性中心時,應瞭解,名稱或結構涵蓋不含其他非對映異構物之非對映異構物、不含其他非對映異構物對之許多非對映異構物、非對映異構物之混合物、非對映異構物對之混合物、一種非對映異構物相對於其他非對映異構物富集之非對映異構物之混合物或一或多種非對映異構物相對於其他非對映異構物富集之非對映異構物之混合物。本發明涵蓋所有此等形式。
除非另有說明,本文中描繪之結構亦意謂包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。可併入本發明化合物中之示例性同位素包括氫、磷、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素,諸如2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、32
P、33
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。同位素標記化合物(例如經3
H及14
C標記之化合物)可用於化合物或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3
H)及碳14 (亦即14
C)同位素因其容易製備及可偵測性而為有用的。此外,經諸如氘(亦即2
H)之較重同位素取代可提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)。在一些實施例中,一或多個氫原子經2
H或3
H置換,或者一或多個碳原子經13
C或14
C富集碳置換。諸如15
O、13
N、11
C及18
F之正電子發射同位素可用於正電子發射斷層攝影(PET)研究中以檢查受質受體佔有率。同位素標記之化合物之製備為所屬領域之技術人員已知。舉例而言,同位素標記之化合物通常可藉由根據類似於針對本文所述之本發明化合物所揭示程式的程式,藉由用同位素標記試劑代替非同位素標記試劑來製備。
除非另外定義,否則本文中使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術人員通常所瞭解之含義相同的含義。本文中描述用於本揭示案中之方法及材料;亦可使用所屬領域中已知之其他合適方法及材料。材料、方法及實例僅係例示性的,且不意欲限制。本文中提到之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫登錄及其他參考文獻均以引用之方式整體併入本文中。萬一發生矛盾,將以包括定義在內之本說明書為準。定義
在本申請案,除非另外自上下文清楚,否則(i)術語「一」可理解為意謂「至少一種」;(ii)術語「或」可理解為意謂「及/或」;及(iii)術語「包含」及「包括」可理解為涵蓋詳細列舉之組分或步驟,無論單獨還是連同一或多種另外的組分或步驟一起呈現。
如本文所用,術語「約」及「大約」係指比所述值高或低10%內的值。舉例而言,術語「約5 nM」指示4.5至5.5 nM之範圍。
如本文所用,術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如如本文所述之化合物或包括如本文所述之化合物之製劑)。可藉由任何適當途徑投與動物個體(例如人類)。舉例而言,在一些實施例中,投與可經支氣管(包括藉由支氣管灌注)、經頰、經腸、皮間(interdermal)、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、腫瘤內、靜脈內、心室內、經黏膜、經鼻、經口、經直腸、皮下、舌下、表面、經氣管(包括藉由氣管內灌注)、經皮、經陰道及經玻璃體。
如本文所用,術語「BAF複合物」係指人類細胞中之BRG1或HBRM相關因子複合物。
如本文所用,術語「BAF複合物相關病症」係指由BAF複合物之活性水準引起或受其影響的病症。
如本文所用,術語「BRG1功能喪失突變」係指引起蛋白質之活性降低(例如BRG1活性降低至少1%,例如BRG1活性降低2%、5%、10%、25%、50%或100%)的BRG1突變。示例性BRG1功能喪失突變包括(但不限於)同型接合BRG1突變及BRG1之C端之缺失。
如本文所用,術語「BRG1功能喪失病症」係指展現BRG1活性降低(例如BRG1活性降低至少1%,例如BRG1活性降低2%、5%、10%、25%、50%或100%)的病症(例如癌症)。
術語「癌症」係指由惡性贅生性細胞增殖所引起之疾患,諸如腫瘤、贅生物、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。
如本文所用,「組合療法」或「組合投與」意謂兩種(或更多種)不同藥劑或治療作為界定用於特定疾病或疾患之治療方案的一部分投與個體。治療方案界定各藥劑之投與劑量及週期,使得單獨藥劑對個體之作用重疊。在一些實施例中,兩種或更多種藥劑之遞送係同時的或同時發生的,且藥劑可共同調配。在一些實施例中,兩種或更多種藥劑不共同調配,且作為指定方案之一部分以連續方式投與。在一些實施例中,兩種或更多種藥劑或治療組合投與使得症狀或與病症有關之其他參數減少,程度超過在單獨遞送之一種藥劑或治療下或在缺乏其他藥劑或治療下將觀測到的症狀或參數。兩種治療之作用可部分累加,整體累加,或超過累加(例如協同)。各治療劑之連續或基本上同時投與可藉由任何適當途徑實現,包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及穿過黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言,組合之治療劑可藉由靜脈內注射投與,而組合之第二治療劑可經口投與。
如本文所用,術語「CTLA-4抑制劑」係指能夠抑制在人類中由CTLA4基因編碼之蛋白質之活性的化合物,諸如抗體。已知之CTLA-4抑制劑包括伊匹單抗。
「測定蛋白質或RNA水準」意謂藉由所屬領域中已知之方法直接或間接偵測蛋白質或RNA。「直接測定」意謂執行一種方法(例如對樣品執行分析或測試或「分析樣品」,如該術語在本文中定義時)以獲得物理實體或值。「間接測定」係指接受來自另一方或來源(例如直接獲得物理實體或值之第三方實驗室)之物理實體或值。量測蛋白質水準之方法一般包括(但不限於)西方墨點法、免疫墨點法、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)、免疫沈澱、免疫螢光、表面電漿子共振、化學發光、螢光偏振、磷光、免疫組織化學分析、基質輔助雷射脫附/離子化飛行時間(MALDI-TOF)質譜法、液體層析(LC)-質譜法、微流式細胞術術、顯微術、螢光活化之細胞分選(FACS)及流式細胞術術,以及基於包括(但不限於)酶活性或與其他蛋白質搭配物之相互作用之蛋白質特性的分析。所屬領域中已知量測RNA水準之方法且包括(但不限於)定量聚合酶鏈反應(qPCR)及北方墨點分析(Northern blot analyse)。
「降低水準」或「增加水準」之蛋白質或RNA分別意謂蛋白質或RNA水準與參考相比降低或增加(例如降低或增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%或更多;與參考相比降低或增加超過約10%、約15%、約20%、約50%、約75%、約100%或約200%;降低或增加小於約0.01倍、約0.02倍、約0.1倍、約0.3倍、約0.5倍、約0.8倍或更小;或增加超過約1.2倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.8倍、約2.0倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.5倍、約5.0倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約1000倍或更多)。蛋白質水準可以相對於樣品中之總蛋白質的質量/體積(例如g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或百分比表述。
「降低BAF複合物之活性」意謂降低與BAF複合物有關之活性之水準,或相關下游效應。降低BAF複合物活性之一非限制性實例為Sox2活化。BAF複合物之活性水準可使用所屬領域中已知之任何方法,例如Kadoch等人, Cell, 2013, 153, 71-85中所述之方法量測,該等方法以引用之方式併入本文中。
如本文所用,術語「衍生物」係指本文所述之化合物、肽、蛋白質或其他物質之天然存在、合成及半合成類似物。本文所述之化合物、肽、蛋白質或其他物質的衍生物可保留或改善原始物質之生物活性。
如本文所用,「經測定抗藥」之癌症係指基於對化學治療劑無反應或反應減少而為抗藥的,或基於預後分析(例如基因表現分析)預測抗藥的癌症。
「抗藥」意謂癌症對一或多種化學治療劑(例如本文所述之任何藥劑)不起反應或展現減少之對一或多種化學治療劑(例如本文所述之任何藥劑)之反應。
如本文所用,術語「無法對先前療法作出反應」或「先前療法難治」係指癌症儘管用療法治療仍進展。
如本文所用,術語「抑制BRM」及/或「抑制BRG1」係指阻斷或減少ATP酶催化結合域或蛋白質之溴結構域之水準或活性。BRM及/或BRG1抑制可使用所屬領域中已知之方法,例如BRM及/或BRG1 ATP酶分析、Nano DSF分析或BRM及/或BRG1螢光素酶細胞分析測定。
如本文所用,「轉移性結節」係指在身體內在除原始腫瘤部位以外的部位處腫瘤細胞聚集。
如本文所用,「轉移癌症」係指形成腫瘤之癌細胞非常可能或已開始經由淋巴系統或經由造血擴散,例如在個體內建立繼發性腫瘤而自個體內一個位置轉移或擴散至另一個位置或其他位置的腫瘤或癌症。此類轉移性行為可指示惡性腫瘤。在一些情況下,轉移性行為可與腫瘤細胞之細胞遷移及/或侵襲行為增加相關。
可定義為轉移性之癌症之實例包括但不限於肺癌(例如非小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌(包括膠質母細胞瘤及髓母細胞瘤)、子宮頸癌、絨毛膜癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、血液學贅生物、多發性骨髓瘤、白血病、上皮內贅生物、肝癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤、口腔癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌(包括黑色素瘤)、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌及腎癌。
如本文所用,「非轉移性細胞遷移癌症」係指不經由淋巴系統或經由造血擴散而遷移的癌症。
如本文所用,術語「PD-1抑制劑」係指能夠抑制在人類中由PDCD1基因編碼之蛋白質之活性的化合物,諸如抗體。已知之PD-1抑制劑包括納武單抗、派姆單抗、皮利珠單抗(pidilizumab)、BMS 936559及阿特珠單抗。
如本文所用,術語「PD-L1抑制劑」係指能夠抑制在人類中由CD274基因編碼之蛋白質之活性的化合物,諸如抗體。已知之PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗及度伐魯單抗。
如本文所用,術語「醫藥組合物」表示含有與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配之本文所述之化合物且適合於投與哺乳動物,例如人類的組合物。通常,醫藥組合物經政府管理機構批准作為用於治療哺乳動物之疾病之治療方案的一部分製造或出售。醫藥組合物可例如調配用於呈單位劑型(例如錠劑、膠囊、囊片、明膠膠囊或糖漿)口服;用於表面投與(例如呈乳膏、凝膠、洗劑或軟膏);用於靜脈內投與(例如呈不含微粒栓子且於適合於靜脈內使用之溶劑系統中的無菌溶液);或呈任何其他醫藥學上可接受之調配物。
如本文所用,「醫藥學上可接受之賦形劑」係指除本文所述之化合物以外(例如能夠使活性化合物懸浮或溶解之媒劑)且在患者中具有基本上無毒及非炎性之特性的任何成分。賦形劑可包括例如:抗黏著劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(著色劑)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、香料、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑及水合水。
如本文所用,術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂本文所述之化合物的任何醫藥學上可接受之鹽。本文所述之任何化合物之醫藥學上可接受之鹽可包括在合理醫學判斷範圍內,適於與人類及動物之組織接觸使用,無過度毒性、刺激、過敏反應,且與合理益處/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽係所屬領域中所熟知的。舉例而言,醫藥學上可接受之鹽描述於以下中:Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008。鹽可在本文所述之化合物之最終分離及純化期間當場製備,或藉由游離鹼基團與合適有機酸反應而單獨製備。
本發明之化合物可具有可離子化基團以便能夠製備成醫藥學上可接受之鹽。此等鹽可為例如涉及無機酸或有機酸之酸加成鹽,或在本發明之化合物之酸性形式的情況下,鹽可自無機鹼或有機鹼製備。化合物常製備成呈醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物製備的醫藥學上可接受之鹽或呈醫藥學上可接受之鹽使用。合適的醫藥學上可接受之酸及鹼以及適當鹽之製備方法係所屬領域中熟知的。鹽可自包括無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼的醫藥學上可接受之無毒酸及鹼製備。
如本文所用,「無進展存活」係指在藥物或治療期間及之後所治療之疾病(例如癌症)未惡化的持續時間。
如本申請案中所用之「增殖」涉及由構成(細胞)元件產生之類似形式(細胞)的再現或增殖。
「參考」意謂用於比較蛋白質或RNA水準之任何有用參考。參考可為用於達成比較目的之任何樣品、標準、標準曲線或水準。參考可為正常參考樣品或參考標準或水準。「參考樣品」可為例如對照物,例如預先確定之陰性對照值,諸如取自同一個體之「正常對照物」或先前樣品;來自正常健康個體之樣品,諸如正常細胞或正常組織;來自未患病之個體之樣品(例如細胞或組織);來自經診斷患有疾病但未用本發明之化合物治療之個體的樣品;來自已經本發明之化合物治療之個體的樣品;或經純化在已知標準濃度下之蛋白質或RNA (例如本文所述之任一者)的樣品。「參考標準或水準」意謂源自於參考樣品之值或數值。「正常對照值」為指示非疾病病況之預測定值,例如在健康對照個體中預期之值。通常,正常對照值可表述為範圍(「介於X與Y之間」)、高閾值(「不高於X」)或低閾值(「不低於X」)。對特定生物標記物之測定值在正常對照值內的個體通常稱為在該生物標記物之「正常界限內」。正常參考標準或水準可為源自於未患疾病或病症(例如癌症)之正常個體的值或數值;已用本發明之化合物治療的個體。在較佳實施例中,藉由以下標準中之至少一者,參考樣品、標準或水準與樣品受試樣品匹配:年齡、體重、性別、疾病階段及總體健康狀態。在正常參考範圍內的經純化蛋白質或RNA,例如本文所述之任一者之水準的標準曲線亦可用作參考。
如本文所用,「減慢轉移擴散」係指減少或停止新基因座之形成;或減少、停止或逆轉腫瘤負荷。
如本文所用,術語「個體」係指根據本發明之組合物可投與以例如達成實驗、診斷、預防性及/或治療性目的之任何生物體。典型個體包括任何動物(例如哺乳動物,諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類)。個體可尋求或需要治療,需要治療,正接受治療,將來接受治療,或為處於訓練有素之專業人員針對特定疾病或疾患進行照護下的人類或動物。
如本文所用,術語「治療(treat/treated/treating)」意謂治療性治療或目標係減慢(減輕)不希望有之生理疾患、病症或疾病,或獲得有益或期望臨床結果的措施。有益或期望臨床結果包括(但不限於)減輕症狀;降低疾患、病症或疾病之程度;疾患、病症或疾病之狀態穩定(亦即未惡化);疾患、病症或疾病進展之發作延遲或減慢;改善疾患、病症或疾病病況或症狀緩解(無論部分還是總體);改善至少一種可量測之物理參數,患者不一定可辨別;或疾患、病症或疾病改善或好轉。治療包括引起臨床顯著反應,無過度副作用水準。治療亦包括與未接受治療下預期存活期相比延長存活期。本發明之化合物亦可用於「預防性治療」或「預防」例如處於增加之顯現病症之風險下的個體之病症。
除非另外定義,否則本文中使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術人員通常所瞭解之含義相同的含義。本文中描述用於本揭示案中之方法及材料;亦可使用所屬領域中已知之其他合適方法及材料。材料、方法及實例僅係例示性的,且不意欲限制。本文中提到之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫登錄及其他參考文獻均以引用之方式整體併入本文中。萬一發生矛盾,將以包括定義在內之本說明書為準。
本發明之一或多種實施例的細節在以下描述中闡明。本發明之其他特徵、物件及優點將自描述及自申請專利範圍中顯而易見。
本揭示案特徵在於可用於抑制BRG1及/或BRM之化合物。此等化合物可用於調節BAF複合物之活性,例如用於治療諸如癌症之BAF相關病症。本文所述之示例性化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括具有以下結構之化合物:、、、、、、或。
本文描述其他實施例,以及用於合成此等化合物產生之示例性方法。醫藥用途
本文所述之化合物可用於本發明之方法中,且雖然不受理論束縛,但咸信發揮其調節BAF複合物之水準、狀態及/或活性的能力,亦即藉由抑制哺乳動物中BAF複合物內BRG1及/或BRM蛋白質之活性。BAF複合物相關之病症包括但不限於BRG1功能喪失突變相關病症。
本發明之一態樣係關於治療有需要之個體之與BRG1功能喪失突變有關之病症,諸如癌症(例如非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、不明原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌或陰莖癌)的方法。在一些實施例中,本發明係關於治療黑色素瘤(例如葡萄膜黑色素瘤)、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌之方法。
在一些實施例中,化合物以有效產生以下中之一者或更多者(例如兩者或更多者、三者或更多者、四者或更多者)的量及時間來投與:(a)減小腫瘤尺寸;(b)降低腫瘤生長速率;(c)增加腫瘤細胞死亡;(d)減慢腫瘤進展;(e)減少轉移數目;(f)降低轉移速率;(g)減少腫瘤復發;(h)增加個體存活率;(i)增加個體之無進展存活期。
治療癌症可引起腫瘤尺寸或體積減小。舉例而言,在治療後,腫瘤尺寸相對於其在治療之前的尺寸減小5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。腫瘤尺寸可藉由任何可複現之量測方式量測。舉例而言,腫瘤尺寸可量測為腫瘤直徑。
治療癌症可進一步引起腫瘤數目減少。舉例而言,在治療後,腫瘤數目相對於在治療之前的數目減少5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。腫瘤數目可藉由任何可複現之量測方式量測,例如腫瘤數目可藉由計數肉眼可見或在指定放大率(例如2x、3x、4x、5x、10x或50x)下可見之腫瘤量測。
治療癌症可引起遠離原發腫瘤部位之其他組織或器官中轉移性結節之數目減少。舉例而言,在治療後,轉移性結節之數目相對於在治療之前的數目減少5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。轉移性結節之數目可藉由任何可複現之量測方式量測。舉例而言,轉移性結節之數目可藉由計數肉眼可見或在指定放大率(例如2x、10x或50x)下可見之轉移性結節量測。
治療癌症可引起根據本發明治療之個體群體與未經治療之個體群體相比平均存活時間增加。舉例而言,平均存活時間增加超過30天(超過60天、90天或120天)。群體之平均存活時間增加可藉由任何可複現之方法量測。群體之平均存活時間增加可例如藉由計算群體在開始用本發明之化合物治療之後的平均存活時長來量測。群體之平均存活時間增加亦可例如藉由計算群體在結束第一輪用本發明之醫藥學上可接受之鹽治療之後的平均存活時長來量測。
治療癌症亦可引起所治療個體之群體與未經治療之群體相比死亡率下降。舉例而言,死亡率下降超過2% (例如超過5%、10%或25%)。所治療個體之群體之死亡率下降可藉由任何可複現方法量測,例如藉由計算群體在開始用本發明之醫藥學上可接受之鹽治療之後每單位時間之疾病相關死亡之平均數目來量測。群體之死亡率下降亦可藉由計算群體在結束第一輪用本發明之醫藥學上可接受之鹽治療之後每單位時間之疾病相關死亡之平均數目來量測。
可藉由本發明治療之示例性癌症包括但不限於非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、食管胃癌、胰臟癌、肝膽癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非霍奇金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎性瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸道基質瘤、CNS癌、胸腺腫瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌、血液癌及陰莖癌。組合調配物及其用途
本發明之化合物可與一或多種治療劑組合。詳言之,治療劑可為治療或預防性治療本文所述之任何癌症之治療劑。組合療法
本發明之化合物可單獨或與例如治療癌症或與癌症相關之症狀的其他藥劑的另外治療劑組合或與其他類型治療癌症之治療組合使用。在組合治療中,治療性化合物中之一或多者之劑量可自單獨投與時之標準劑量減少。舉例而言,劑量可憑經驗自藥物組合及排列確定,或可藉由等輻射分析推導(例如Black等人, Neurology
65:S3-S6, 2005)。在此情況下,化合物在組合時之劑量將提供治療作用。
在一些實施例中,第二治療劑為化學治療劑(例如細胞毒性劑或可用於治療癌症之其他化合物)。此等包括烷基化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及有關抑制劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位複合物、蒽二酮取代之脲、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、助孕素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及促性腺激素釋放激素類似物。亦包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸(leucovorin,LV)、依立替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇。化學治療劑之非限制性實例包括烷基化劑,諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺;烷基磺酸酯,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa);乙烯亞胺及甲基蜜胺,包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine);多聚乙醯(acetogenin) (尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(包括合成類似物拓撲替康(topotecan));苔蘚蟲素(bryostatin);卡利斯他汀(callystatin);CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物);念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8);朵拉司他汀(dolastatin);多米卡新(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉鹼(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑素(spongistatin);氮芥類(nitrogen mustards),諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亞硝基脲,諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin),尤其卡奇黴素γll及卡奇黴素γll (參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994));達內黴素(dynemicin),包括達內黴素A;雙膦酸鹽(bisphosphonate),諸如氯膦酸鹽(clodronate);埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、Adriamycin® (多柔比星(doxorubicin),包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C (mitomycin C))、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,諸如卡魯睪酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone);抗腎上腺藥,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如亞葉酸(frolinic acid);醋葡內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);倍曲布西(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依洛尼塞(elfomithine);依利醋銨乙酸鹽(elliptinium acetate);埃坡黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲(hydroxyurea);蘑菇多糖(lentinan);洛尼達寧(lonidainine);美登素類(maytansinoids),諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin);丙脒腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫皮達莫(mopidanmol);二胺硝吖啶(nitraerine);噴司他丁(pentostatin);蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);雷佐生(razoxane);根黴素(rhizoxin);西佐喃(sizofuran);螺旋鍺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;單端孢黴毒素(trichothecenes) (尤其T- 2毒素、瓦魯克林(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine));烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加胞嘧啶(gacytosine);阿糖胞苷(arabinoside,「Ara-C」);環磷醯胺;噻替派(thiotepa);紫杉烷類(taxoids),例如Taxol®太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABraxane®無cremophor之白蛋白工程改造之太平洋紫杉醇奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.)及Taxotere®多烯紫杉醇(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);瘤可寧(chloranbucil);Gemzar®吉西他濱;6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine);巰基嘌呤(mercaptopurine);甲胺喋呤;鉑配位複合物,諸如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑;長春花鹼;鉑;依託泊苷(etoposide,VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;長春新鹼;Navelbine®長春瑞濱(vinorelbine);諾消靈(novantrone);替尼泊苷(teniposide);依達曲沙(edatrexate);道諾黴素(daunomycin);胺基喋呤(aminopterin);希羅達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11);拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視色素,諸如視黃酸;卡培他濱(capecitabine);及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。兩種或更多種化學治療劑可呈混合物形式使用以與本文所述之第一治療劑組合投與。所屬領域中已知組合化學療法之合適給藥方案且描述於例如Saltz等人, (1999) Proc ASCO 18:233a及Douillard等人 (2000) Lancet 355:1041-7。
在一些實施例中,第二治療劑為作為用於癌症治療之生物製劑,諸如細胞介素(例如干擾素或介白素(例如IL-2))的治療劑。在一些實施例中,生物製劑為抗血管生成劑,諸如抗VEGF劑,例如貝伐珠單抗(bevacizumab,Avastin®)。在一些實施例中,生物製劑為對標靶有促效作用以刺激抗癌反應或拮抗對癌症有重要意義之抗原的基於免疫球蛋白之生物製劑,例如單株抗體(例如人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)。此類藥劑包括Rituxan (利妥昔單抗(Rituximab));Zenapax (達利珠單抗(Daclizumab));Simulect (巴厘昔單抗(Basiliximab));Synagis (帕利珠單抗(Palivizumab));Remicade (英夫利昔單抗(Infliximab));Herceptin (曲妥珠單抗(Trastuzumab));Mylotarg (吉奧單抗(Gemtuzumab Ozogamicin));Campath (阿侖單抗(Alemtuzumab));Zevalin (替伊莫單抗(Ibritumomab Tiuxetan));Humira (阿達木單抗(Adalimumab));Xolair (奧馬珠單抗(Omalizumab));Bexxar (托西莫單抗-I-131 (Tositumomab-I-131));Raptiva (依法珠單抗(Efalizumab));Erbitux (西妥昔單抗(Cetuximab));Avastin (貝伐珠單抗);Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab));Actemra (托珠單抗(Tocilizumab));Vectibix (帕尼單抗(Panitumumab));Lucentis (蘭尼單抗(Ranibizumab));Soliris (依庫珠單抗(Eculizumab));Cimzia (聚乙二醇結合之賽妥珠單抗(Certolizumab pegol));Simponi (戈利木單抗(Golimumab));Ilaris (卡那津單抗(Canakinumab));Stelara (優特克單抗(Ustekinumab));Arzerra (奧法木單抗(Ofatumumab));Prolia (地諾單抗(Denosumab));Numax (莫維珠單抗(Motavizumab));ABThrax (瑞西巴庫單抗(Raxibacumab));Benlysta (貝利單抗(Belimumab));Yervoy (伊匹單抗);Adcetris (維布妥昔單抗(Brentuximab Vedotin));Perjeta (帕妥珠單抗(Pertuzumab));Kadcyla (美坦辛曲妥珠單抗(Ado-Trastuzumab Emtansine));及Gazyva (阿托珠單抗(Obinutuzumab))。亦包括抗體藥物結合物。
第二藥劑可為作為非藥物治療之治療劑。舉例而言,第二治療劑為放射療法、冷凍療法、體溫過高及/或腫瘤組織之手術切除。
第二藥劑可為檢查點抑制劑。在一個實施例中,檢查點抑制劑為抑制抗體(例如單特異性抗體,諸如單株抗體)。抗體可為例如人類化或完全人類抗體。在一些實施例中,檢查點抑制劑為融合蛋白,例如Fc受體融合蛋白。在一些實施例中,檢查點抑制劑為與檢查點蛋白相互作用之藥劑,諸如抗體。在一些實施例中,檢查點抑制劑為與檢查點蛋白之配位體相互作用之藥劑,諸如抗體。在一些實施例中,檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA4抗體,諸如伊匹單抗/Yervoy或曲美目單抗)。在一些實施例中,檢查點抑制劑為PD-1抑制劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑) (例如納武單抗/Opdivo®;派姆單抗/Keytruda®;匹利珠單抗/CT-011)。在一些實施例中,檢查點抑制劑為PDL1抑制劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑) (例如MPDL3280A/RG7446;MEDI4736;MSB0010718C;BMS 936559)。在一些實施例中,檢查點抑制劑為PDL2抑制劑(例如抑制抗體或Fc融合物或小分子抑制劑) (例如PDL2/Ig融合蛋白,諸如AMP 224)。在一些實施例中,檢查點抑制劑為B7-H3 (例如MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合之抑制劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。
在一些實施例中,本發明之化合物與用於治療葡萄膜黑色素瘤之另一抗癌療法,諸如手術、MEK抑制劑及/或PKC抑制劑或其組合來組合使用。舉例而言,在一些實施例中,該方法進一步包括在投與本發明之化合物之前、之後或與之同時進行手術。在一些實施例中,該方法進一步包括在投與本發明之化合物之前、之後或與之同時投與MEK抑制劑(例如司美替尼、尼美替尼或曲美替尼)及/或PKC抑制劑(例如索曲妥林或IDE196)。
在本文所述之組合實施例中之任一者中,第一及第二治療劑同時或以任一次序相繼投與。第一治療劑可在第二治療劑之前或之後長達1小時、長達2小時、長達3小時、長達4小時、長達5小時、長達6小時、長達7小時、長達8小時、長達9小時、長達10小時、長達11小時、長達12小時、長達13小時、14小時、長達16小時、長達17小時、長達18小時、長達19小時、長達20小時、長達21小時、長達22小時、長達23小時、長達24小時或長達1-7天、1-14天、1-21天或1-30天即刻投與。醫藥組合物
本發明之化合物較佳配製成呈適合於活體內投與之生物學上相容形式的醫藥組合物用於投與哺乳動物,較佳人類。因此,在一態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含本發明之化合物與合適稀釋劑、載劑或賦形劑的混合物。
本發明之化合物可呈游離鹼、呈鹽、溶劑合物形式及呈前藥使用。所有形式均在本發明之範圍內。根據本發明之方法,如所屬領域之技術人員所瞭解,所述化合物或其鹽、溶劑合物或前藥可呈多種形式投與患者,視所選投藥途徑而定。本發明之化合物可例如藉由經口、非經腸、經頰、舌下、經鼻、經直腸、貼片、泵或經皮投與來投與,且醫藥組合物相應地調配。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及表面投與模式。非經腸投與可藉由在所選時間段內連續輸注進行。
本發明之化合物可例如利用惰性稀釋劑或利用可吸收之可食用載劑經口投與,或其可裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中,或其可壓縮成錠劑,或其可直接與食品合併。對於經口治療性投與而言,本發明之化合物可與賦形劑合併,且呈可攝取之錠劑、口頰錠、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿及糯米紙形式使用。
本發明之化合物亦可非經腸投與。本發明之化合物之溶液可在適合與界面活性劑(諸如羥丙基纖維素)混合之水中製備。分散液亦可在丙三醇、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物中在有或者沒有醇下以及油中製備。在正常儲存及使用條件下,此等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。用於選擇及製備合適調配物之習知程式及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 第20版)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), 1999年出版。適合於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及臨用時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有情況下,形式必須無菌且必須為流體,達到容易經由注射器投與之程度。
本文所述之化合物可經腫瘤內,例如呈腫瘤內注射物投與。腫瘤內注射直接注射至腫瘤血管中,且具體設想用於離散、實體、易接近之腫瘤。局部、區域或全身性投與亦可為適當的。本文所述之化合物宜藉由投與注射物或多個注射物至腫瘤,例如相隔大約1 cm時間間隔來接觸。在外科手術情況下,本發明可在手術前使用,以便使不宜手術之腫瘤進行切除術。適當時,亦可例如藉由將導管植入腫瘤中或腫瘤血管中來連續投與。
如本文中所示,本發明之化合物可單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合投與動物,例如人類,其中比例由化合物之溶解性及化學性質、所選擇之投藥途徑及標準醫藥實踐決定。劑量
本發明之化合物及/或包含本發明之化合物之組合物的劑量可視多種因素而變化,該等因素諸如化合物之藥效性;投與模式;接受者之年齡健康狀態及體重;症狀之性質及程度治療頻率及同時進行之治療之類型(若有);及化合物在有待治療之動物中之清除率。所屬領域之技術人員可基於上述因素確定適當劑量。本發明之化合物可最初以合適劑量投與,劑量可根據需要視臨床反應而進行調整。一般而言,當本發明之化合物以例如介於0.05 mg與3000 mg (呈固體形式量測)之間的日劑量投與人類時可獲得令人滿意之結果。
可替代地,可使用患者體重來計算劑量。舉例而言,化合物或其醫藥組合物投與患者之劑量可在0.1-50 mg/kg範圍內。實例
在整個實例章節中使用以下縮寫。
實例 1. 製備 N-((S)-1-((4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
Boc | 第三丁氧基羰基 |
DCM | 二氯甲烷 |
DIPEA或DIEA | N.N-二異丙基乙胺 |
DMF | N.N-二甲基甲醯胺 |
DMSO | 二甲亞碸 |
EDCI | N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 |
EEDQ | 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉 |
EtOH | 乙醇 |
h或hr | 小時 |
HOBt或HOBT | 1-羥基苯并三唑水合物 |
MeOH | 甲醇 |
MsCl | 甲磺醯氯 |
NaHMDS | 雙(三甲基矽烷基)胺基鈉 |
PdCl2 (dtbpf) | 二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) |
THF | 四氫呋喃 |
TMSCHN2 | (重氮甲基)三甲基矽烷 |
N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺係如以下流程1中所示來合成。流程 1. 步驟 1 :製備 6- 氟吡啶 -2- 羰基氯 ( 中間物 B)
向冷卻(0℃)之6-氟吡啶-2-甲酸(50.0 g,354 mmol)於二氯甲烷(500 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.26 mL,3.54 mmol)中之溶液中添加乙二醯氯(155 mL,1.77 mol)。在添加乙二醯氯結束後,使反應混合物升溫至室溫。在0.5小時後,混合物減壓濃縮,得到呈白色固體狀之中間物 B
(56.50 g),其未經進一步純化即用於下一步。步驟 2 :製備 2- 氯 -1-(6- 氟 -2- 吡啶基 ) 乙烯酮 ( 中間物 C)
以逐滴方式向冷卻(0℃)之中間物 B
(56.0 g,351 mmol)於1,4-二噁烷(800 mL)中之混合物添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷於己烷(351 mL,702 mmol)中之溶液。將所得反應混合物在25℃下攪拌10小時。反應混合物隨後用4M HCl於1,4-二噁烷(500 mL,2.0 mol)中之溶液淬滅。在攪拌2小時後,反應溶液真空濃縮,得到油狀物。將殘餘物用飽和NaHCO3
水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌兩次,經Na2
SO4
乾燥,過濾,且減壓濃縮,得到呈白色固體狀之中間物 C
(35.5 g),其直接用於下一步。
在室溫下向中間物 C
(35.5 g,205 mmol)及硫脲(14.0 g,184 mmol)於甲醇(250 mL)與水(250 mL)之混合物中之溶液中添加NaF (3.56 g,84.8 mmol)。在攪拌0.5小時後,反應混合物部分真空濃縮以移除MeOH,且所得溶液用2M HCl水溶液酸化至約pH ~3。15分鐘後,溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機層棄去且將水相用飽和NaHCO3
水溶液鹼化且攪拌30分鐘,且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌三次,經Na2
SO4
乾燥,過濾,且減壓濃縮。將殘餘物用石油醚濕磨且在25℃下攪拌10分鐘且過濾。所得固體真空乾燥,得到呈白色固體狀之中間物 E
(28.0 g,143 mmol,70.1%產率,100%純度)。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 195.8。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。步驟 4 :製備 4-[6-[ 順式 -2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-2- 吡啶基 ] 噻唑 -2- 胺 ( 中間物 G)
將中間物 E
(2.00 g,10.3 mmol)、順式-2,6-二甲基嗎啉(3.54 g,30.7 mmol)及DIPEA (5.35 mL,30.7 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之十種單獨混合物在120℃下在N2
氛圍下平行攪拌。36小時後,將反應混合物合併且逐滴添加至水。將所得懸浮液過濾且濾餅用水洗滌三次且用石油醚洗滌一次,接著在減壓下乾燥,得到呈黃色固體狀之中間物 G
(25.5 g,87.8 mmol,95.2%產率)。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 291.2。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 5 :製備 N-[(1S)-2-[[4-[6-[ 順式 -2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-2- 吡啶基 ] 噻唑 -2- 基 ] 胺基 ]-1-( 甲氧基甲基 )-2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 中間物 I)
向中間物 G
(12.0 g,41.3 mmol)及(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丙酸(10.9 g,49.6 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加EEDQ (12.3 g,49.6 mmol)。在室溫下攪拌16小時後,將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 2:1至3:2)來純化,得到呈黃色膠狀之中間物 I
(20.0 g,40.7 mmol,98.5%產率)。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 492.2。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.37 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。步驟 6 :製備氯化 (S)-4-(4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 )-1- 甲氧基 -3- 側氧基丁 -2- 銨 ( 中間物 J)
向4M HCl於1,4-二噁烷(200 mL,800 mmol)中之溶液中添加中間物 I
(20.0 g,40.7 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後,將混合物用甲基第三丁基醚稀釋,產生懸浮液。固體藉由過濾收集,用甲基第三丁基醚洗滌兩次,且真空乾燥,得到呈黃色固體狀之中間物 J
(19.0 g),其未經進一步純化即用於下一步。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 392.3。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.44 - 12.30 (m, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。製備 1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲酸 ( 中間物 K)
在30℃下在1小時內向第三丁基-丙-2-烯酸酯(78.6 mL,542 mmol)及1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基苯(106 g,542 mmol)於THF (1300 mL)中之混合物緩慢添加礦物油中60% NaH (25.97 g,649 mmol)且接著加熱至70℃。2小時後,將反應混合物傾倒至飽和NH4
Cl水溶液中且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用鹽水洗滌兩次,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾,且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 20:1至3:1)來純化,得到呈黃色固體狀之中間物 N
(41.5 g,236 mmol,43%產率)。
LCMS (ESI) m/z [M+Na]+
= 180.4。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.36 (br s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。步驟 B :製備 1- 甲基磺醯基吡咯 -3- 甲酸第三丁酯 ( 中間物 O)
向冷卻(0℃)之中間物 N
(40.5 g,242 mmol)於THF (1500 mL)中之溶液添加1M NaHMDS溶液(484 mL,484 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後,緩慢添加甲磺醯氯(28.1 mL,363 mmol)且使混合物升溫至30℃。16小時後,反應混合物緩慢傾倒至飽和NH4
Cl水溶液中且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌兩次,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾,且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)來純化,得到黃色固體。在室溫下將黃色固體用甲基第三丁基醚濕磨,攪拌20分鐘,過濾,且真空乾燥,得到呈白色固體狀之中間物 O
(25.7 g,105 mmol,43%產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。步驟 C :製備 1- 甲基磺醯基吡咯 -3- 甲酸 ( 中間物 K)
在15℃下向中間物 O
(25.7 g,105 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物添加4M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(400 mL,1.6 mol)。在15℃下攪拌14小時後,將反應混合物減壓濃縮,得到殘餘物。在15℃下將殘餘物用甲基第三丁基醚濕磨16小時。將混合物過濾且真空乾燥,得到呈白色固體狀之中間物 K
(18.7 g,98.8 mmol,94%產率)。
LCMS (ESI) m/z [M+H]+
= 189.8。
1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.72 - 6.70 (m, 1H), 3.37 (s, 3H)。步驟 7 :製備 N-((S)-1-((4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
向1-甲基磺醯基吡咯-3-甲酸(中間物 K
) (2.43 g,12.9 mmol)、EDCI (2.69 g,14.0 mmol)、HOBt (1.89 g,14.0 mmol)及DIPEA (10.2 mL,58.4 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加中間物 J
(5.00 g,11.7 mmol)。在室溫下攪拌4小時後,將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用飽和NH4
Cl水溶液洗滌三次,用鹽水洗滌一次,經Na2
SO4
乾燥,過濾,且減壓濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯= 1:1至1:2)來純化。將殘餘物用甲基第三丁基醚濕磨。0.5小時後,將懸浮液過濾,將濾餅用甲基第三丁基醚洗滌,且真空乾燥。使固體溶於二甲亞碸(12 mL)中且逐滴添加至水(800 mL)。將懸浮液過濾,得到濕濾餅。使濾餅懸浮於水中且在室溫下攪拌。1小時後,固體藉由過濾收集,用水洗滌三次且真空乾燥,得到呈白色固體狀之N-((S)-1-((4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
(3.9 g,6.93 mmol,59.3%產率)。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 563.1。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.49 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.97 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。實例 2. 製備 N-((S)-1-((4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 甲氧基 -d3
)-1- 側氧基丙 -2- 基 -3,3-d2
)-1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-(甲氧基-d3
)-1-側氧基丙-2-基-3,3-d2
)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺係根據實例1中所述之合成方案用N
-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3
)-L-絲胺酸-3,3-d2
替換中間物H製備。N
-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3
)-L-絲胺酸-3,3-d2
係根據A. Yang等人,Org. Process Res. Dev. 2019
¸23
, 818-824中所述之合成程序由同位素富集物質製備。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 568.2。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.45 (s, 1H), 8.47 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.98 (dd,J
= 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (dd,J
= 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (dd,J
= 3.2, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 7.3 Hz, 1H), 6.84 – 6.75 (m, 2H), 4.91 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J
= 13.1, 2.3 Hz, 2H), 3.69 – 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.42 (dd,J
= 12.8, 10.5 Hz, 2H), 1.18 (d,J
= 6.2 Hz, 6H)。實例 3. 製備 N-((R)-1-((4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 甲氧基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
N-((R)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-(甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺係根據實例1中所述之合成方案用(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-丙酸替換中間物H來製備。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 563.1。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.5 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.81 (m, 2H), 4.92 (q, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 10.8, 12.8 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。實例 4. 製備 N-((R)-1-((4-(6-( 順式 -2,6- 二甲基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 胺基 )-3-( 甲氧基 -d3
)-1- 側氧基丙 -2- 基 -3,3-d2
)-1-( 甲基磺醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺
N-((R)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-(甲氧基-d3
)-1-側氧基丙-2-基-3,3-d2
)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺係根據實例1中所述之合成方案用N
-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3
)-D-絲胺酸-3,3-d2
替換中間物H製備。N
-(第三丁氧基羰基)-O-(甲基-d3
)-D-絲胺酸-3,3-d2
係根據A. Yang等人l,Org. Process Res. Dev. 2019
¸23
, 818-824中所述之合成程序由同位素富集物質製備。
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+
= 568.3。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.46 (s, 1H), 8.52 – 8.38 (m, 1H), 7.97 (t,J
= 1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (dd,J
= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (dd,J
= 3.3, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 6.79 (dt,J
= 5.1, 1.8 Hz, 2H), 4.89 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 4.31 – 4.20 (m, 2H), 3.63 (ddd,J
= 10.5, 6.2, 2.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.41 (dd,J
= 12.8, 10.5 Hz, 2H), 1.18 (d,J
= 6.2 Hz, 6H)。實例 5. 關於 BRM 及 BRG-1 之 ATP 酶催化活性之分析
BRM或BRG-1之ATP酶催化活性藉由活體外生物化學分析使用ADP-Glo™ (Promega, V9102)來量測。一旦反應結束,即以兩步執行ADP-Glo™激酶分析。第一步係使反應中之任何未消耗之ATP耗盡。第二步係將反應產物ADP轉化成ATP,螢光素酶將利用ATP發光且藉由諸如Envision之發光讀數器來偵測。
分析反應混合物(10 μL)含有ATP酶分析緩衝液中30 nM BRM或BRG-1、20 nM鮭魚精DNA (來自Invitrogen,UltraPure™鮭魚精DNA溶液,目錄號15632011)及400 μM ATP,該ATP酶分析緩衝液包含20 mM Tris pH 8、20 mM MgCl2
、50 mM NaCl、0.1% Tween-20及1 mM新鮮DTT (Pierce™ DTT (二硫蘇糖醇),目錄號20290)。藉由在低體積白色Proxiplate-384 plus盤(PerkinElmer,目錄號6008280)上將2.5 μL ATP酶溶液添加至2.5 μL ATP/DNA溶液,使反應開始,且在室溫下培育1小時。然後在添加套組中所提供之5 μL ADP-Glo™試劑之後,將反應在室溫下培育40分鐘。接著添加10 μL套組中所提供之激酶偵測試劑以將ADP轉化成ATP,且將反應在室溫下培育60分鐘。最終,用諸如Envision之讀盤光度計收集發光量測。
BRM及BRG-1由high five昆蟲細胞株合成,純度超過90%。
在分析中發現N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺針對BRM之IP50
為3.9 nM且針對BRG1之IP50
為5.2 nM。在分析中發現N-((R)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-(甲氧基-d3)-1-側氧基丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺針對BRM之IP50
為443 nM且針對BRG1之IP50
為777 nM。在分析中發現N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-(甲氧基-d3
)-1-側氧基丙-2-基-3,3-d2
)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺針對BRM之IP50
為4.6 nM且針對BRG1之IP50
為7.4 nM。實例 6. 合成化合物 A
在化合物A存在下BRM或BRG-1之ATP酶催化活性藉由活體外生物化學分析使用上述ADP-Glo™ (Promega, V9102)來量測。在分析中發現化合物A針對BRM之IP50
為10.4 nM且針對BRG1之IP50
為19.3 nM。實例 7. BRG1/BRM ATP 酶抑制作用對葡萄膜黑色素瘤及血液癌細胞株生長之作用
程序:
將葡萄膜黑色素瘤細胞株(92-1、MP41、MP38、MP46)、前列腺癌細胞株(LNCAP)、肺癌細胞株(NCI-H1299)及永生化胚腎細胞株(HEK293T)塗鋪至具有生長培養基之96孔盤中(參見表1)。使BRG1/BRM ATP酶抑制劑化合物A溶於DMSO中且在塗鋪時以0至10 μM之濃度梯度添加至細胞中。將細胞在37℃下培育3天。在處理三天之後,自細胞移除培養基,且將30微升TrypLE (Gibco)添加至細胞中,歷時10分鐘。將細胞自盤分離,且在添加170微升生長培養基下再懸浮。對來自兩個經DMSO處理之對照孔的細胞進行計數,且在37℃下將在實驗開始時塗鋪之初始數目的細胞再塗鋪至含新鮮化合物之盤中,又歷時四天。在第7天,如上所述收穫細胞。在第3天及第7天,相對細胞生長藉由添加Cell-titer glo (Promega)來量測,且在Envision盤式讀數器(Perkin Elmer)上量測發光。使用Graphpad Prism計算使各細胞株之生長抑制50% (GI50
)之化合物濃度,且如下繪圖。對於多發性骨髓瘤細胞株(OPM2、MM1S、LP1)、ALL細胞株(TALL1、JURKAT、RS411)、DLBCL細胞株(SUDHL6、SUDHL4、DB、WSUDLCL2、PFEIFFER)、AML細胞株(OCIAML5)、MDS細胞株(SKM1)、卵巢癌細胞株(OV7、TYKNU)、食道癌細胞株(KYSE150)、橫紋肌樣瘤細胞株(RD、G402、G401、HS729、A204)、肝癌細胞株(HLF、HLE、PLCRPF5)及肺癌細胞株(SW1573、NCIH2444),執行以上方法,修改如下:將細胞塗鋪在96孔盤中,且次日,使BRG1/BRM ATP酶抑制劑化合物A溶於DMSO中且以0至10 μM之濃度梯度添加至細胞中。在第3天及第7天細胞分開時,細胞分開至新96孔盤中,且在再塗鋪之後四小時添加新鮮化合物。表1列出測試之細胞株及使用之生長培養基。表 1. 細胞株及生長培養基
細胞株 | 來源 | 生長培養基 |
92-1 | SIGMA | RPMI1640 + 20% FBS |
A204 | ATCC | McCoy's 5A +10% FBS |
DB | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
G401 | ATCC | McCoy's 5A +10% FBS |
G402 | ATCC | McCoy's 5A +10% FBS |
HEK293T | ATCC | DMEM+10% FBS |
HLE | JCRB | DMEM+10% FBS |
HLF | JCRB | DMEM +10% FBS |
HS729 | ATCC | DMEM +10% FBS |
JURKAT | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
KYSE150 | DSMZ | RPMI1640/Ham's F12 +10% FBS |
LNCAP | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
LP1 | DSMZ | IMDM + 20% FBS |
MM1S | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
MP38 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS |
MP41 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS |
MP46 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS |
NCIH1299 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
NCIH2444 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS |
OCIAML5 | DSMZ | α-MEM + 20% FBS +10ng/ml GM-CSF |
OPM2 | DSMZ | RPMI1640 + 10% FBS |
OV7 | ECACC | DMEM/Ham's F12(1:1) +2mM麩醯胺+ 10% FBS + 0.5 ug/ml氫化可體松(hydrocortisone )+ 10 ug/ml胰島素 |
PFEIFFER | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
PLCPRF5 | ATCC | EMEM +10% FBS |
RD | ATCC | DMEM +10% FBS |
RS411 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
SKM1 | JCRB | RPMI1640 + 10% FBS |
SUDHL4 | DSMZ | RPMI1640 + 10% FBS |
SUDHL6 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS |
SW1573 | ATCC | DMEM+10% FBS |
TALL1 | JCRB | RPMI1640 + 10% FBS |
TYKNU | JCRB | EMEM + 20% FBS |
WSUDLCL2 | DSMZ | RPMI1640 + 10% FBS |
結果:
如圖1所示,葡萄膜黑色素瘤及血液癌細胞株對BRG1/BRM抑制作用比其他測試之細胞株敏感。葡萄膜黑色素瘤及血液癌細胞株之抑制作用維持至第7天。實例 8. 葡萄膜黑色素瘤細胞株中 BRG1/BRM 抑制劑與臨床 PKC 及 MEK 抑制劑之比較
程序:
將葡萄膜黑色素瘤細胞株92-1或MP41塗鋪在生長培養基存在下之96孔盤中(參見表1)。使BAF ATP酶抑制劑(化合物A)、PKC抑制劑(LXS196;MedChemExpress)或MEK抑制劑(司美替尼(Selumetinib);Selleck Chemicals)溶於DMSO中且在塗鋪時以0至10 μM之濃度梯度添加至細胞中。將細胞在37℃下培育3天。在處理三天之後,用Cell-titer glow (Promega)量測細胞生長,且在Envision盤式讀數器(Perkin Elmer)上讀取發光。
結果:
如圖2及圖3所示,化合物A展示與臨床PKC及MEK抑制劑可比較之對葡萄膜黑色素瘤細胞生長之抑制。此外,發現化合物A比臨床PKC及MEK抑制劑更快地開始抑制。實例 9. 合成化合物 B
向(2S
)-2-胺基-4-甲基硫基-N-[4-[3-(4-吡啶基)苯基]噻唑-2-基]丁醯胺(2 g,4.75 mmol,HCl鹽)及1-甲基磺醯基吡咯-3-甲酸(898.81 mg,4.75 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物添加EDCI (1.37 g,7.13 mmol)、HOBt (962.92 mg,7.13 mmol)及DIEA (2.46 g,19.00 mmol,3.31 mL)且將混合物在25℃下攪拌3小時。將混合物傾倒至H2
O (100 mL)中且藉由過濾收集沈澱。固體在MeOH (20 mL)中濕磨且藉由過濾收集沈澱。使固體溶於DMSO (10 mL)中且接著將混合物傾倒至MeOH (50 mL)中,且藉由過濾收集所形成之沈澱且凍乾,得到呈白色固體狀之化合物B (2.05 g,3.66 mmol,77.01%產率)。
LCMS (ESI) m/z [M+H]+
=555.9。
1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 2H), 8.46 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.30 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.94 - 7.96 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 - 7.74 (m, 3H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 5H)。ee%=100%。
在所述ATP酶分析中發現化合物B針對BRM之IP50
為3.6 nM且針對BRG1之IP50
為5.7 nM。實例 10. BRG1/BRM ATP 酶抑制作用對葡萄膜黑色素瘤、血液癌、前列腺癌、乳癌及尤因氏肉瘤細胞株之作用
程序:
亦如以上在化合物B下所述測試以上在實例7中所述之所有細胞株。另外,亦如下測試以下細胞株。簡言之,對於尤因氏肉瘤細胞株(CADOES1、RDES、SKES1)、視網膜母細胞瘤細胞株(WERIRB1)、ALL細胞株(REH)、AML細胞株(KASUMI1)、前列腺癌細胞株(PC3、DU145、22RV1)、黑色素瘤細胞株(SH4、SKMEL28、WM115、COLO829、SKMEL3、A375)、乳癌細胞株(MDAMB415、CAMA1、MCF7、BT474、HCC1419、DU4475、BT549)、B-ALL細胞株(SUPB15)、CML細胞株(K562、MEG01)、伯基特氏淋巴瘤細胞株(RAMOS2G64C10、DAUDI)、套細胞淋巴瘤細胞株(JEKO1、REC1)、膀胱癌細胞株(HT1197)及肺癌細胞株(SBC5),執行以上方法,修改如下:將細胞塗鋪於96孔盤中,且次日,使BRG1/BRM ATP酶抑制劑化合物B溶於DMSO中且以0至10 μM之濃度梯度添加至細胞中。在第3天及第7天細胞分開時,細胞分開至新96孔盤中,且在再塗鋪之後四小時添加新鮮化合物。表2列出測試之細胞株及使用之生長培養基。表 2. 細胞株及生長培養基
細胞株 | 來源 | 生長培養基 |
22RV1 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
A375 | ATCC | DMEM + 10% FBS |
BT474 | ATCC | Hybricare培養基+1.5 g/L碳酸氫鈉+10% FBS |
BT549 | ATCC | RPMI1640 + 0.023 IU/ml胰島素+10% FBS |
CADOES1 | DSMZ | RPMI1640 + 10% FBS |
CAMA1 | ATCC | EMEM + 10% FBS |
COLO829 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
DAUDI | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
DU145 | ATCC | EMEM + 10% FBS |
DU4475 | ATCC | RPMI1640+ 10% FBS |
HCC1419 | ATCC | RPMI1640+ 10% FBS |
HT1197 | ATCC | EMEM + 10% FBS |
JEKO1 | ATCC | RPMI1640+ 20% FBS |
K562 | ATCC | IMDM + 10% FBS |
KASUMI1 | ATCC | RPMI1640+ 10% FBS |
MCF7 | ATCC | EMEM + 0.01 mg/ml牛胰島素 + 10% FBS |
MDAMB415 | ATCC | Leibovitz's L-15 + 2 mM L-麩醯胺 + 10 mcg/ml胰島素 + 10 mcg/ml 麩胱甘肽 + 15% FBS |
MEG01 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
PC3 | ATCC | F-12K + 10% FBS |
RAMOS2G64C10 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
RDES | ATCC | RPMI1640 + 15% FBS |
REC1 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
REH | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
SBC5 | JCRB | EMEM + 10% FBS |
SH4 | ATCC | DMEM + 10% FBS |
SKES1 | ATCC | McCoy’s 5A + 15% FBS |
SKMEL28 | ATCC | EMEM + 10% FBS |
SKMEL3 | ATCC | McCoy’s 5A + 15% FBS |
SUPB15 | ATCC | IMDM + 4 mM L-麩醯胺 + 1.5 g/L碳酸氫鈉 + 0.05 mM 2-巰基乙醇 + 20% FBS |
WERIRB1 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS |
WM115 | ATCC | EMEM + 10% FBS |
結果:
如圖4所示,葡萄膜黑色素瘤、血液癌、前列腺癌、乳癌及尤因氏肉瘤細胞株對BRG1/BRM抑制作用比其他測試之細胞株更敏感。葡萄膜黑色素瘤、血液癌、前列腺癌、乳癌及尤因氏肉瘤細胞株之抑制作用維持至第7天。實例 11. BRG1/BRM ATP 酶抑制作用對癌細胞株生長之作用
程序:
如前所述(「High-throughput identification of genotype-specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines」, Yu等人, Nature Biotechnology 34, 419-423, 2016),使用同時在混合物中分析相對抑制(PRISM)執行彙集細胞活力分析,修改如下。自癌細胞株百科全書(Cancer Cell Line Encyclopedia,CCLE)收集獲得細胞株且適應無酚紅且補充有10%熱滅活胎牛血清(FBS)之RPMI-1640培養基,以將獨特感染及彙集方案應用於此一覽表之細胞株。使用殺稻瘟菌素作為選擇標記物,執行慢病毒旋轉感染方案以將24核苷酸條形碼引入各細胞株中,其中所有細胞株之估計感染複數(MOI)為1。接著根據倍增時間,將超過750種穩定條形碼化之PRISM癌細胞株一同彙集在池中,25種一池。為執行篩選,代替如前所述(Yu等人)將一池25種細胞株塗鋪在各孔中,將所有附著或所有懸浮細胞株池分別使用T25燒瓶(100,000個細胞燒瓶)或6孔盤(50,000個細胞/孔)一同塗鋪。將細胞用DMSO或化合物以8點3倍劑量反應一式三份處理,自10 μM之最高濃度開始。作為分析穩健性之對照物,將細胞用兩種先前驗證之化合物泛Raf抑制劑AZ-628及蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)並行處理,分別使用2.5 μM及0.039 μM之最高濃度。
在用化合物處理3天,使細胞溶解,提取基因組DNA,藉由PCR擴增條形碼,且具有下一代測序來偵測。藉由將經處理之樣品中之細胞株特異性條形碼的計數與DMSO對照物及第0天對照物中之計數比較來測定細胞活力。針對各細胞株擬合劑量反應曲線,且計算對應之曲線下面積(AUC)且與所有細胞株之中值AUC相比(圖5)。
結果:
認為AUC少於中值之細胞株最敏感。實例 12. BRG1/BRM ATP 酶抑制劑對葡萄膜黑色素瘤細胞株生長之作用
程序:
將葡萄膜黑色素瘤細胞株(92-1、MP41、MP38、MP46)及非小細胞肺癌細胞(NCIH1299)塗鋪至具有生長培養基之96孔盤中(參見表2)。使BRG1/BRM ATP酶抑制劑化合物B溶於DMSO中且在塗鋪時以0至10 μM之濃度梯度添加至細胞中。將細胞在37℃下培育3天。在處理三天之後,用Cell-titer glow (Promega)量測細胞生長,且在Envision盤式讀數器(Perkin Elmer)上讀取發光。
結果:
如圖6所示,化合物B引起細胞株中之有效生長抑制。實例 13. 葡萄膜黑色素瘤細胞株中 BRG1/BRM 抑制劑與臨床 PKC 及 MEK 抑制劑之比較
程序:
將葡萄膜黑色素瘤細胞株92-1或MP41塗鋪在生長培養基存在下之96孔盤中(參見表2)。使BAF ATP酶抑制劑(化合物B)、PKC抑制劑(LXS196;MedChemExpress)及MEK抑制劑(司美替尼;Selleck Chemicals)溶於DMSO中且在塗鋪時以0至10 μM之濃度梯度添加至細胞中。將細胞在37℃下培育3天。在處理三天之後,用Cell-titer glow (Promega)量測細胞生長,且在Envision盤式讀數器(Perkin Elmer)上讀取發光。
結果:
如圖7及圖8所示,化合物B展示與臨床PKC及MEK抑制劑相比對更有效的對葡萄膜黑色素瘤細胞生長之抑制的作用。此外,發現化合物B比臨床PKC及MEK生長抑制劑更快地開始生長抑制。實例 14. BRG1/BRM ATP 酶抑制劑有效抑制 PKC 抑制劑抗性細胞之生長
程序:
藉由在含有遞增濃度之化合物(直至1 μM)之生長培養基中長期培養(參見表2),使MP41葡萄膜黑色素瘤細胞對PKC抑制劑(LXS196;MedChemExpress)有抗性。在3個月之後,在如上在實例6中所述之7天生長抑制分析中測試親本MP41細胞及PKC抑制劑(PKCi)抗性細胞對PKC抑制劑(LXS196)或BRG1/BRM ATP酶抑制劑(化合物B)的敏感性。
結果:
雖然PKCi抗性細胞可耐受生長之LXS196濃度比親本MP41細胞株可耐受生長LXS196之濃度高(圖9),但BRG1/BRM ATP酶抑制劑(化合物B)引起PKCi抗性細胞株與親本細胞株兩者之強烈生長抑制(圖10)。PKCi抗性細胞對化合物B比親本MP41細胞更敏感(圖10)。實例 15. 合成化合物 C
在上述ATP酶分析中發現化合物C針對BRM之IP50
為5.3 nM且針對BRG1之IP50
為1.3 nM。實例 16. BRG1/BRM ATP 酶抑制劑引起活體內之葡萄膜黑色素瘤腫瘤生長抑制
程序:
將50% Matrigel中5×106
個92-1葡萄膜黑色素瘤細胞皮下移植於裸小鼠(Envigo)腋區。腫瘤長成約200 mm3
之平均值,此時小鼠分組且開始給藥。藉由經口管飼媒劑(20% 2-羥丙基-β-環糊精)或遞增劑量之化合物C,每日給與小鼠一次。在3週過程內量測腫瘤體積及體重,且藉由體重調整劑量,以實現以mg/kg為單位之適當劑量。此時,處死動物,且解剖腫瘤且成像。
結果:
如圖11及圖12所示,用化合物C處理以劑量依賴性方式引起腫瘤生長抑制,在最高(50 mg/kg)劑量下觀測到腫瘤消退。如圖13所示,所有處理均耐受性良好,未觀測到體重損失(圖13)。實例 17. BRG1/BRM ATP 酶抑制作用對葡萄膜黑色素瘤及血液癌細胞株生長之作用
程序:
將葡萄膜黑色素瘤細胞株(92-1、MEL202、MP41、MP38、MP46)、前列腺癌細胞(22RV1)、急性白血病細胞(EOL1、THP1)及組織細胞淋巴瘤細胞(U937)塗鋪至具有生長培養基之96孔盤中(參見表2)。使BRG1/BRM ATP酶抑制劑N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺溶於DMSO中且在塗鋪時以0至2 μM (葡萄膜黑色素瘤細胞株)或0至1 μM (其他細胞株)之濃度梯度添加至細胞中。將細胞在37℃下培育3天。在處理三天之後,用Cell-titer glow (Promega)量測細胞生長,且在Envision盤式讀數器(Perkin Elmer)上讀取發光。
結果:
如圖14所示,N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺在所有細胞株中均引起有效生長抑制。如表3所示,對於所有測試之細胞株,所量測之絕對IC50
值低於350奈莫耳。
表3列出測試之細胞株、使用之生長培養基及化合物處理3天之後的絕對IC50
值(nM)。表 3. 細胞株、生長培養基及絕對 IC50 值
實例 18. BRG1/BRM ATP 酶抑制劑引起活體內之葡萄膜黑色素瘤腫瘤生長抑制
細胞株 | 來源 | 生長培養基 | 癌症類型 | 絕對 IC50 (nM) |
22RV1 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS | 前列腺 | 29.7 |
92-1 | SIGMA | RPMI1640 + 10% FBS | 葡萄膜黑色素瘤 | 0.3 |
EOL1 | DSMZ | RPMI1640 + 10% FBS | 急性骨髓性白血病 | 75.5 |
MEL202 | SIGMA | RPMI1640 + 10% FBS | 葡萄膜黑色素瘤 | 62.3 |
MP38 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS | 葡萄膜黑色素瘤 | 31.5 |
MP41 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS | 葡萄膜黑色素瘤 | 11.8 |
MP46 | ATCC | RPMI1640 + 20% FBS | 葡萄膜黑色素瘤 | 112.6 |
THP1 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS | 急性單核球性白血病 | 344.9 |
U937 | ATCC | RPMI1640 + 10% FBS | 組織細胞淋巴瘤 | 14.8 |
程序:
將50% Matrigel中5×106
個92-1葡萄膜黑色素瘤細胞皮下移植於裸小鼠(Envigo)腋區。腫瘤長成約200 mm3
之平均值,此時小鼠分組且開始給藥。藉由經口管飼媒劑(20% 2-羥丙基-β-環糊精)或遞增劑量之N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺,每日給與小鼠一次。在3週過程內量測腫瘤體積及體重,且藉由體重調整劑量,以實現以mg/kg為單位之適當劑量。
結果:
如圖15所示,用N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺處理以劑量依賴性方式引起腫瘤生長抑制,在最高(1.5 mg/kg)劑量下觀測到腫瘤消退。如圖16所示,基於觀測到體重變化%,所有處理均耐受性良好。其他實施例
在本發明已結合其特定實施例來描述的情況下,應瞭解本發明能夠進行進一步修改且本申請案意欲涵蓋本發明之任何變體、用途或改變,該等變體、用途或改變一般遵循本發明之原理且包括在本發明所屬領域內之已知或慣常實踐內的自本揭示案之偏離,且可應用於以上闡述之基本特徵,且遵循在申請專利範圍之範疇內。
其他實施例在申請專利範圍內。
圖 1
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物A)對若干癌細胞株之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 2
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物A)、MEK抑制劑(司美替尼)及PKC抑制劑(LXS196)對葡萄膜黑色素瘤細胞株92-1之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 3
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物A)、MEK抑制劑(司美替尼)及PKC抑制劑(LXS196)對葡萄膜黑色素瘤細胞株MP41之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 4
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物B)對若干癌細胞株之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 5
為示出由用BRG1/BRM抑制劑(化合物B)處理之癌細胞株之劑量反應曲線計算的曲線下面積(AUC)的圖。圖 6
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物B)對葡萄膜黑色素瘤及非小細胞肺癌細胞株之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 7
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物B)、MEK抑制劑(司美替尼)及PKC抑制劑(LXS196)對葡萄膜黑色素瘤細胞株92-1之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 8
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物B)、MEK抑制劑(司美替尼)及PKC抑制劑(LXS196)對葡萄膜黑色素瘤細胞株MP41之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 9
為示出PKC抑制劑(LXS196)對親本及PKC抑制劑難治性葡萄膜黑色素瘤細胞株之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 10
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物B)對親本及PKC抑制劑難治性葡萄膜黑色素瘤細胞株之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 11
為示出BRG1/BRM抑制劑(化合物C)對移植葡萄膜黑色素瘤細胞株之小鼠中之腫瘤生長的抑制作用的圖。圖 12
為來自移植葡萄膜黑色素瘤細胞株且給與BRG1/BRM抑制劑(化合物C)之小鼠之腫瘤的尺寸的圖。圖 13
為示出移植葡萄膜黑色素瘤細胞株且給與BRG1/BRM抑制劑(化合物C)之小鼠之體重變化的圖。圖 14
為示出N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺對若干葡萄膜黑色素瘤細胞株之細胞增殖之抑制作用的圖。圖 15
為示出N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺對移植葡萄膜黑色素瘤細胞株之小鼠中的腫瘤生長之抑制作用的圖。圖 16
為示出移植葡萄膜黑色素瘤細胞株且給與N-((S)-1-((4-(6-(順式-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-2-基)噻唑-2-基)胺基)-3-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺之小鼠的體重變化的圖。
Claims (62)
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至8中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種降低細胞或個體中BAF複合物之活性的方法,該方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種抑制細胞或個體中之BRM的方法,該方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種抑制細胞或個體中之BRG1的方法,該方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種抑制細胞或個體中之BRM及BRG1的方法,該方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種誘導細胞或個體中之細胞凋亡的方法,該方法包括使該細胞接觸或向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項10至14中任一項之方法,其中該細胞為癌細胞及/或該個體患有癌症。
- 一種治療有需要之個體之BAF複合物相關病症的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種治療有需要之個體的與BRG1功能喪失突變有關之病症的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項16或17之方法,其中確定該個體患有BRG1功能喪失病症。
- 如請求項16至18中任一項之方法,其中該BAF複合物相關病症或與BRG1功能喪失突變有關之病症為癌症、病毒感染、科芬西里斯病(coffin siris)、神經纖維瘤(例如NF-1、NF-2或許旺鞘瘤(Schwannomatosis))或多發性腦膜瘤。
- 一種治療有需要之個體之癌症的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種減少有需要之個體之癌症的腫瘤生長的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種抑制有需要之個體之癌症的轉移性進展的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種抑制有需要之個體之癌症的轉移性定殖的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種降低有需要之個體之癌症中的BRG1及/或BRM之水準及/或活性的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項20至24中任一項之方法,其中該癌症為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、原發性不明癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、食管胃癌、胰臟癌、肝膽癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、小細胞肺癌、前列腺癌、胚胎性瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸道基質瘤、CNS癌、胸腺腫瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌、陰莖癌、骨癌或血液癌。
- 如請求項25之方法,其中該癌症為非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、原發性不明癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、陰莖癌、骨癌、腎細胞癌、前列腺癌或血液癌。
- 如請求項26之方法,其中該癌症為黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌。
- 如請求項27之方法,其中該癌症為黑色素瘤。
- 如請求項28之方法,其中該黑色素瘤為葡萄膜黑色素瘤、黏膜黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。
- 如請求項29之方法,其中該黑色素瘤為葡萄膜黑色素瘤。
- 如請求項27之方法,其中該癌症為前列腺癌。
- 如請求項27之方法,其中該癌症為血液癌。
- 如請求項32之方法,其中該血液癌為多發性骨髓瘤、大細胞淋巴瘤、急性T細胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、瀰漫性混合型組織細胞及淋巴球性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病、瀰漫性大細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
- 如請求項27之方法,其中該癌症為乳癌。
- 如請求項34之方法,其中該乳癌為ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、三陽性乳癌或三陰性乳癌。
- 如請求項27之方法,其中該癌症為骨癌。
- 如請求項36之方法,其中該骨癌為尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)。
- 如請求項27之方法,其中該癌症為腎細胞癌。
- 如請求項38之方法,其中該腎細胞癌為小眼畸形轉錄因子家族易位腎細胞癌。
- 如請求項20至39中任一項之方法,其中該癌症表現BRG1及/或BRM蛋白。
- 如請求項20至40中任一項之方法,其中該個體或癌症具有BRG1功能喪失突變。
- 如請求項41之方法,其中該BRG1功能喪失突變在該蛋白質之ATP酶催化結構域中。
- 如請求項41之方法,其中該BRG1功能喪失突變為BRG1之C端之缺失。
- 如請求項20至43中任一項之方法,其中該癌症不具有或經確定不具有表皮生長因子受體突變及/或退行性淋巴瘤激酶驅動突變。
- 如請求項20至44中任一項之方法,其中該癌症具有或經確定具有KRAS突變、GNAQ突變、GNA11突變、PLCB4突變、CYSLTR2突變、BAP1突變、SF3B1突變、EIF1AX突變、TFE3易位、TFEB易位、MITF易位、EZH2突變、SUZ12突變及/或EED突變。
- 如請求項20至45中任一項之方法,其中該癌症為轉移性的。
- 如請求項20至46中任一項之方法,其中該癌症對先前抗癌療法治療具有抗性或無法作出反應。
- 如請求項47之方法,其中該抗癌療法為化學治療劑或細胞毒性劑、免疫療法、手術、放射療法、溫熱療法或光凝固術或其組合。
- 如請求項48之方法,其中該抗癌療法為化學治療劑或細胞毒性劑。
- 如請求項49之方法,其中該化學治療劑或細胞毒性劑為促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑及/或蛋白激酶C (PKC)抑制劑。
- 如請求項20至50中任一項之方法,其中該癌症對先前PKC抑制劑治療具有抗性或無法作出反應。
- 如請求項20至51中任一項之方法,其中該方法進一步包括向該個體投與抗癌療法。
- 如請求項52之方法,其中該抗癌療法為化學治療劑或細胞毒性劑、免疫療法、手術、放射療法、溫熱療法或光凝固術或其組合。
- 如請求項52或53之方法,其中該抗癌療法為手術、MEK抑制劑及/或PKC抑制劑或其組合。
- 如請求項54之方法,其中該MEK抑制劑為司美替尼(selumetinib)、尼美替尼(binimetinib)或曲美替尼(tametinib)。
- 如請求項54之方法,其中該PKC抑制劑為索曲妥林(sotrastaurin)或IDE196。
- 一種用於治療有需要之個體之病毒感染的方法,該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項57之方法,其中該病毒感染為以下病毒感染:反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒、肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)病毒、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、腺病毒科(Adenoviridae)病毒、疱疹病毒科(Herpesviridae)病毒、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)病毒、細小病毒科(Parvoviridae)病毒、多瘤病毒科(Polyomaviridae)病毒、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)病毒或披膜病毒科(Togaviridae)病毒。
- 如請求項10至58中任一項之方法,其中與參考相比,該化合物之該有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少5%。
- 如請求項59之方法,其中與參考相比,該化合物之該有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少5%,歷時至少12小時。
- 如請求項10至60中任一項之方法,其中與參考相比,該化合物之該有效量使BRM之水準及/或活性降低至少5%。
- 如請求項61之方法,其中與參考相比,該化合物之該有效量使BRM之水準及/或活性降低至少5%,歷時至少12小時。
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JP2024509268A (ja) * | 2021-03-09 | 2024-02-29 | フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド | 結晶形、それらを含有する組成物、及びそれらの使用方法 |
EP4308124A1 (en) * | 2021-03-19 | 2024-01-24 | Foghorn Therapeutics Inc. | Therapeutic regimens of an inhibitor of the enzymatic activity of brg1 and brm |
WO2023009834A2 (en) * | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Foghorn Therapeutics Inc. | Methods of treating cancer |
WO2023196565A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Foghorn Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancer |
WO2023196560A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Foghorn Therapeutics Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2788341A (en) | 1953-03-06 | 1957-04-09 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the manufacture of aminoacyl compounds |
US3624097A (en) | 1969-07-22 | 1971-11-30 | Warner Lambert Co | N-pyridine 5-aminooxazoles |
US20050079512A1 (en) | 2003-02-26 | 2005-04-14 | Emerson Beverly M. | Methods of modulating gene expression |
US8518960B2 (en) | 2007-05-23 | 2013-08-27 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment or prevention of dengue infection |
KR101609856B1 (ko) | 2010-03-17 | 2016-04-07 | 타이벡스 세라피틱스 코포레이션 | Hec1 활성의 조절인자 및 이의 방법 |
US9410943B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-08-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods, compositions and screens for therapeutics for the treatment of synovial sarcoma |
WO2014150751A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Novartis Ag | Biomarkers associated with brm inhibition |
AU2014237198A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-11-05 | Shifa Biomedical Corporation | Anti-PCSK9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases |
US10976320B2 (en) | 2013-05-21 | 2021-04-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for identifying and treating cancer patients |
WO2015005473A1 (ja) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | 独立行政法人国立がん研究センター | がんの治療への応答性を予測する方法 |
JPWO2015046193A1 (ja) * | 2013-09-25 | 2017-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | Trpv4阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体 |
US9919998B2 (en) | 2014-02-06 | 2018-03-20 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antibacterial agents: Nα-aroyl-N-aryl-phenylalaninamides |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
WO2017087885A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of identifying compounds that interfere with erg-driven misguidance of baf complexes in tmprss2-erg driven prostate cancers |
JP6315150B2 (ja) | 2016-02-29 | 2018-04-25 | フジテック株式会社 | 情報提供装置、エレベータの群管理システム、及びエレベータシステム |
WO2018160636A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Epizyme, Inc. | Inhibition of smarca2 for treatment of cancer |
US20200206344A1 (en) | 2017-08-21 | 2020-07-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for modulating the interaction between ews-fli1 and baf complexes |
EP3746124A4 (en) * | 2018-01-30 | 2021-10-27 | Foghorn Therapeutics Inc. | COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2019226915A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antibacterial agents: dual-targeted rna polymerase inhibitors |
EP3837256B1 (en) | 2018-08-17 | 2023-03-08 | Novartis AG | Urea compounds and compositions as smarca2/brm-atpase inhibitors |
WO2020081556A2 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Non-canonical swi/snf complex and uses thereof |
US20230035235A1 (en) | 2018-10-17 | 2023-02-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Swi/snf family chromatin remodeling complexes and uses thereof |
US20220016083A1 (en) | 2018-11-21 | 2022-01-20 | Foghorn Therapeutics Inc. | Methods of treating cancers |
US20230079819A1 (en) * | 2019-01-29 | 2023-03-16 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
WO2020160100A1 (en) * | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Foghorn Therapeutics Inc. | Compounds and uses thereof |
WO2021081032A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions comprising modified smarcb1 and uses thereof |
EP4096668A4 (en) | 2020-01-29 | 2024-02-28 | Foghorn Therapeutics Inc | COMPOUNDS AND THEIR USES |
WO2021183218A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating the interaction between ss18-ssx fusion oncoprotein and nucleosomes |
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