CN115023226A - 化合物及其用途 - Google Patents

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CN115023226A
CN115023226A CN202180011631.1A CN202180011631A CN115023226A CN 115023226 A CN115023226 A CN 115023226A CN 202180011631 A CN202180011631 A CN 202180011631A CN 115023226 A CN115023226 A CN 115023226A
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R·G·瓦斯瓦尼
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Abstract

本公开的特征是可用于治疗BAF复合物相关病症的化合物。

Description

化合物及其用途
背景
本发明涉及可用于调节BRG1或BRM相关联因子(BAF)复合物的化合物。特别地，本发明涉及可用于治疗与BAF复合物功能相关联的病症的化合物。
染色质调控对于基因表达至关重要，并且ATP依赖性染色质重塑是发生这种基因表达的机制。人转化/蔗糖非发酵性(SWI/SNF)染色质重塑复合物(也称为BAF复合物)具有两种SWI2样ATP酶，称为BRG1(Brahma相关基因1)和BRM(Brahma)。转录激活因子BRG1(也称为ATP依赖性染色质重塑剂SMARCA4)由19号染色体上的SMARCA4基因编码。BRG1在一些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。BRM(也称为可能的全局转录激活因子SNF2L2和/或ATP依赖性染色质重塑剂SMARCA2)由9号染色体上的SMARCA2基因编码，并且已被证明对以BRG1功能突变丧失为特征的细胞中的肿瘤细胞生长至关重要。BRG和/或BRM的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤抑制。
发明内容
本发明的特征是可用于调节BAF复合物的化合物。在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗与BAF复合物的改变相关联的病症，例如与BRG1和BRM蛋白中的一者或两者的改变相关联的病症。单独或与其他药物活性剂组合的本发明化合物可用于治疗此类病症。
在一个方面，本发明的特征是一种具有以下结构的化合物N-(1-((4-(6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003770618560000021
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
Figure BDA0003770618560000022
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
Figure BDA0003770618560000023
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
Figure BDA0003770618560000024
在另一个方面，本发明的特征是一种具有以下结构的化合物N-(1-((4-(6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003770618560000031
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
Figure BDA0003770618560000032
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
Figure BDA0003770618560000033
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：
Figure BDA0003770618560000034
在另一个方面，本发明的特征是一种药物组合物，所述药物组合物包含任何前述化合物和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明的特征是一种降低细胞或受试者中的BAF复合物的活性的方法。此方法包括使所述细胞与有效量的任何前述化合物或药物组合物接触或向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种抑制细胞或受试者中的BRM的方法。此方法包括使所述细胞与有效量的任何前述化合物或药物组合物接触或向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种抑制细胞或受试者中的BRG1的方法。此方法包括使所述细胞与有效量的任何前述化合物或药物组合物接触或向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种抑制细胞或受试者中的BRM和BRG1的方法。此方法包括使所述细胞与有效量的任何前述化合物或药物组合物接触或向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种诱导细胞或受试者中的细胞凋亡的方法。此方法包括使所述细胞与有效量的任何前述化合物或药物组合物接触或向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述细胞是癌细胞并且/或者所述受试者患有癌症。
在另一个方面，本发明的特征是一种治疗有需要的受试者的BAF复合物相关病症的方法。此方法包括向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种治疗有需要的受试者的与BRG1功能丧失性突变相关的病症的方法。此方法包括向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者被确定患有BRG1功能丧失性病症(例如，所述病症和/或受试者已被确定包括具有BRG1功能丧失性突变的细胞)。
在前述方法的一些实施方案中，所述BAF复合物相关病症或与BRG1功能丧失性突变相关的病症是癌症、病毒感染、科芬-西里斯综合征(Coffin Siris)、神经纤维瘤病(例如，NF-1、NF-2或神经鞘瘤病)或多发性脑膜瘤。
在另一个方面，本发明的特征是一种治疗有需要的受试者的癌症的方法。此方法包括向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种减少有需要的受试者的癌症的肿瘤生长的方法。此方法包括向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种抑制有需要的受试者的癌症的转移性进展的方法。此方法包括施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种抑制有需要的受试者的癌症的转移性定殖(例如，转移性定殖至肺和/或脑)的方法。此方法包括施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种降低有需要的细胞或受试者的癌症中的BRG1和/或BRM的水平和/或活性的方法。此方法包括使所述细胞与有效量的任何前述化合物或药物组合物接触或向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、原发不明癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食道胃癌、食道癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠间质瘤、CNS癌症、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、阴茎癌、骨癌或血液学癌症。在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症是食道癌。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、原发不明癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、阴茎癌、骨癌、肾细胞癌、前列腺癌或血液学癌症。在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤、粘膜黑素瘤或皮肤黑素瘤)。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是血液学癌症(例如，多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、弥漫性混合型组织细胞和淋巴细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(例如，T细胞急性成淋巴细胞性白血病或B细胞急性成淋巴细胞性白血病)、弥漫性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌(例如，ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌)。在一些实施方案中，所述癌症是骨癌(例如，尤文氏肉瘤)。在一些实施方案中，所述癌症是肾细胞癌(例如，小眼转录因子(MITF)家族易位性肾细胞癌(tRCC))。
在一些实施方案中，所述癌症表达BRG1和/或BRM蛋白，和/或所述细胞或受试者已被鉴定为表达BRG1和/或BRM。在一些实施方案中，所述癌症表达BRG1蛋白，和/或所述细胞或受试者已被鉴定为表达BRG1。在一些实施方案中，所述癌症表达BRM蛋白，和/或所述细胞或受试者已被鉴定为表达BRM。在一些实施方案中，所述受试者或癌症具有和/或已被鉴定为具有BRG1功能丧失性突变。
在一些实施方案中，所述受试者或癌症具有和/或已被鉴定为具有BRM功能丧失性突变。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有一种或多种BRG1突变(例如，纯合突变)。在一些实施方案中，所述一种或多种BRG1突变包括蛋白质的ATP酶催化结构域中的突变。在一些实施方案中，所述一种或多种BRG1突变包括BRG1的C-末端处的缺失。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症不具有或已被确定不具有表皮生长因子受体(EGFR)突变。在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症不具有或已被确定不具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)驱动突变。在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有KRAS突变。
在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有GNAQ中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有GNA11中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有PLCB4中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有CYSLTR2中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有BAP1中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有SF3B1中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有EIF1AX中的突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有TFE3易位。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有TFEB易位。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有MITF易位。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有EZH2突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有SUZ12突变。在一些实施方案中，所述癌症具有或已被确定具有EED突变。
在一些实施方案中，所述癌症是转移性的。例如，所述癌症包括表现出迁移细胞的迁移和/或侵袭的细胞并且/或者包括表现出内皮募集和/或血管生成的细胞。所述转移性癌症可经由接种腹膜、胸膜、心包或蛛网膜下腔的表面而扩散。可替代地，所述转移性癌症可经由淋巴系统扩散，或者血源性地(hematogenously)扩散。在一些实施方案中，所述癌症是细胞迁移癌症(例如，非转移性细胞迁移癌症)。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症是耐药性的(例如，所述癌症已如通过遗传标志物被确定对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性或可能对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性，或者可能对化学治疗剂或细胞毒性剂具有抗性，如对化学治疗剂或细胞毒性剂没有反应的癌症)，并且/或者对先前疗法(例如，化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、热疗法或光凝或它们的组合)没有反应。
在一些实施方案中，所述癌症对维莫非尼、达卡巴嗪、CTLA4抑制剂、PD1抑制剂、干扰素疗法、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、放射疗法、替莫唑胺、伊立替康、CAR-T疗法、赫赛汀、帕妥珠单抗(perjeta)、他莫昔芬、希罗达、多西紫杉醇、铂剂(如卡铂)、紫杉烷类(如紫杉醇和多西他赛)、ALK抑制剂、MET抑制剂、爱宁达、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、吉西他滨、阿瓦斯汀、halaven、来那替尼、PARP抑制剂、布利司群、mTOR抑制剂、托泊替康、健择(gemzar)、VEGFR2抑制剂、叶酸受体拮抗剂、登西珠单抗(demcizumab)、福布瑞汀(fosbretabulin)或PDL1抑制剂或它们的组合具有抗性和/或没有反应。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症对达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、曲奥舒凡、福莫司汀、IMCgp100、CTLA-4抑制剂(例如，伊匹单抗)、PD-1抑制剂(例如，纳武单抗或派姆单抗)、PD-L1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗)、有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如，索曲妥林(sotrastaurin)或IDE196)具有抗性和/或没有反应。
在任何前述方法的一些实施方案中，所述癌症对先前施用的用于治疗葡萄膜黑素瘤的治疗剂例如MEK抑制剂或PKC抑制剂具有抗性和/或没有反应。例如，在一些实施方案中，所述癌症对有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂(例如，索曲妥林或IDE196)具有抗性和/或没有反应。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用抗癌疗法或使所述细胞与抗癌疗法接触，所述抗癌疗法例如化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、热疗法或光凝或它们的组合。在一些实施方案中，所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂，例如抗代谢药、抗有丝分裂剂、抗肿瘤抗生素、天冬酰胺特异性酶、双膦酸盐、抗肿瘤药、烷化剂、DNA修复酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、皮质类固醇、去甲基化剂、免疫调节剂、janus相关联激酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂或它们的组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物与用于治疗葡萄膜黑素瘤的另一种抗癌疗法如外科手术、MEK抑制剂和/或PKC抑制剂或它们的组合而组合使用。例如，在一些实施方案中，所述方法还包括在施用本发明的化合物之前、之后或与施用本发明的化合物同时进行外科手术。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用本发明的化合物之前、之后或与施用本发明的化合物同时施用MEK抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或PKC抑制剂(例如，索曲妥林或IDE196)。
在一些实施方案中，所述抗癌疗法和本发明的化合物在彼此的28天内(例如，21天内、14天内或7天内)施用，并且各自以一起有效治疗受试者的量施用。
在另一方面，本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法。此方法包括向所述受试者施用有效量的任何前述化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述病毒感染是被逆转录病毒科的病毒如慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒(HIV)和δ-逆转录病毒属(例如，人T细胞白血病病毒I(HTLV-I)、人T细胞白血病病毒II(HTLV-II))、嗜肝DNA病毒科的病毒(例如，乙型肝炎病毒(HBV))、黄病毒科的病毒(例如，丙型肝炎病毒(HCV))、腺病毒科的病毒(例如，人腺病毒)、疱疹病毒科的病毒(例如，人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯疱疹病毒1(HSV-1)、单纯疱疹病毒2(HSV-2)、人疱疹病毒6(HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘-带状疱疹病毒)、乳头瘤病毒科的病毒(例如，人乳头瘤病毒(HPV、HPVE1))、细小病毒科的病毒(例如，细小病毒B19)、多瘤病毒科的病毒(例如，JC病毒和BK病毒)、副粘病毒科的病毒(例如，麻疹病毒)或披膜病毒科的病毒(例如，风疹病毒)感染。
在任何前述方法的一些实施方案中，与参考相比，所述化合物的有效量使BRG1的水平和/或活性降低至少5％(例如，至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)。
在任何前述方法的一些实施方案中，与参考相比，所述化合物的有效量使BRG1的水平和/或活性降低至少5％(例如，至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)，持续至少12小时(例如，至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时、至少22小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时、至少48小时、至少72小时、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少14天、至少21天、至少28天或更长时间)。
在任何前述方法的一些实施方案中，与参考相比，所述化合物的有效量使BRM的水平和/或活性降低至少5％(例如，至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)。
在任何前述方法的一些实施方案中，与参考相比，所述化合物的有效量使BRM的水平和/或活性降低至少5％(例如，至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)，持续至少12小时(例如，至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时、至少22小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时、至少48小时、至少72小时、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少14天、至少21天、至少28天或更长时间)。
在一些实施方案中，本发明化合物的有效量是有效抑制癌症向肝脏和/或脑转移定殖的量。
化学术语
本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如像外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。光学活性形式可例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。即，某些公开的化合物可以各种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，所述碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种众所周知的技术和方法，例如像手性色谱法和基于其的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物未表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”意指在与碳-碳双键、环烷基环或桥联二环系统有关的取代基原子的取向方面不同的异构体。碳-碳双键每一侧的原子(除H外)可呈E(取代基在碳-碳双键的相对侧)或Z(取代基在同一侧取向)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为单独的异构体或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和去除手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9％重量纯的。光学纯度百分比是对映体的重量相对于对映体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数相对于对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开的化合物而未指示立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解所述名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋体混合物或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他一种或多种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明涵盖所有这些形式。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可因其易于制备和可检测性而有用。进一步地，用诸如氘(即，2H)的较重同位素取代可提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被2H或3H替代，或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代。诸如15O、13N、11C和18F的正电子发射同位素可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查底物受体占据率。同位素标记的化合物的制备是本领域技术人员已知的。例如，同位素标记的化合物一般可按照针对与本文所述的本发明的化合物所公开的程序类似的程序通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于在本公开中使用的方法和材料；也可使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和示例仅是说明性的而不是旨在限制。本文提及的所有公布、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。
定义
在本申请中，除非上下文另有明确说明，否则(i)术语“一个/种”可被理解为是指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可被理解为是指“和/或”；并且(iii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是它们本身呈现还是与一直或多种其他组分或步骤一起呈现。
如本文所用，术语“约”和“大约”是指在所描述的值以上或以下10％以内的值。例如，术语“约5nM”表示4.5至5.5nM的范围。
如本文所用，术语“施用”是指将组合物(例如，化合物或包含如本文所述的化合物的制剂)施用至受试者或系统。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、肿瘤内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
如本文所用，术语“BAF复合物”是指人细胞中的BRG1或HBRM相关联因子复合物。
如本文所用，术语“BAF复合物相关病症”是指由BAF复合物的活性水平引起或影响的病症。
如本文所用，术语“BRG1功能丧失性突变”是指BRG1中导致蛋白质活性降低的突变(例如，BRG1活性降低至少1％，例如BRG1活性降低2％、5％、10％、25％、50％或100％)。示例性BRG1功能丧失性突变包括但不限于纯合的BRG1突变和BRG1的C-末端处的缺失。
如本文所用，术语“BRG1功能丧失性病症”是指表现出BRG1活性降低(例如，BRG1活性降低至少1％，例如BRG1活性降低2％、5％、10％、25％、50％或100％)。
术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖所引起的疾患，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。
如本文所用，“组合疗法”或“组合施用”是指将两种(或更多种)不同的剂或治疗作为针对特定疾病或疾患的限定治疗方案的一部分施用至受试者。治疗方案定义了每种剂的剂量和施用周期，以使单独剂对受试者的作用重叠。在一些实施方案中，两种或更多种剂的递送是同时或并行的，并且所述剂可共同配制。在一些实施方案中，两种或更多种剂不是共同配制的，并且作为处方方案的一部分以顺序方式施用。在一些实施方案中，两种或更多种剂或治疗的组合施用使得与病症相关的症状或其他参数的减少大于在单独递送的一种剂或治疗或在不存在所述剂的情况下观察到的减少。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加(例如，协同作用)。顺序或实质上同时施用每种治疗剂可通过包括但不限于经口途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当的途径来实现。可通过相同途径或通过不同途径施用治疗剂。例如，可通过静脉内注射施用组合的第一治疗剂，同时可口服施用组合的第二治疗剂。
如本文所用的术语“CTLA-4抑制剂”是指能够抑制人体内由CTLA4基因编码的蛋白质的活性的化合物，如抗体。已知的CTLA-4抑制剂包括伊匹单抗。
“确定蛋白质或RNA的水平”是指通过本领域已知的方法直接或间接地检测蛋白质或RNA。“直接确定”是指执行过程(例如，对样品进行测定或测试，或如本文所定义的术语“分析样品”)以获得物理实体或值。“间接确定”是指从一方或来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收所述物理实体或值。测量蛋白质水平的方法通常包括但不限于蛋白质印迹、免疫印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫沉淀、免疫荧光、表面等离子体共振、化学发光、荧光极化、磷光、免疫组织化学分析、基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱法、液相色谱(LC)-质谱法、微细胞术、显微、荧光活化细胞分选(FACS)和流式细胞术，以及基于蛋白质性质的测定，包括但不限于酶活性或与其他蛋白质配偶体的相互作用。测量RNA水平的方法是本领域已知的，包括但不限于定量聚合酶链反应(qPCR)和RNA印迹分析。
蛋白质或RNA的水平“降低”或“水平增加”是指与参考相比，蛋白质或RNA水平分别降低或增加(例如降低或增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％或更多；与参考相比，降低或增加超过约10％、约15％、约20％、约50％、约75％、约100％或约200％；降低或增加小于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍或更少；或增加超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多)。蛋白质的水平可以质量/体积(例如，g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相对于样品中总蛋白质的百分比表示。
“降低BAF复合物的活性”是指降低与BAF复合物相关的活性的水平或相关的下游效应。降低BAF复合物的活性的非限制性实例是Sox2活化。BAF复合物的活性水平可使用本领域已知的任何方法来测量，例如，Kadoch等人Cell,2013,153,71-85中描述的方法，所述文献的方法以引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“衍生物”是指本文所述的化合物、肽、蛋白质或其他物质的天然存在的、合成的和半合成的类似物。本文所述的化合物、肽、蛋白质或其他物质的衍生物可保留或改善原始材料的生物活性。
如本文所用的“被确定为耐药性的”癌症是指基于对化学治疗剂的无反应性或反应性降低而为耐药性的癌症，或基于预后测定(例如，基因表达测定)被预测为耐药性的癌症。
“耐药性”意指对一种或多种化学治疗剂(例如，本文所述的任何剂)没有反应或表现出降低的反应的癌症。
如本文所用，术语“对先前疗法没有反应”或“对先前疗法而言是难治性的”是指尽管用所述疗法进行了治疗但仍进展的癌症。
如本文所用，术语“抑制BRM”和/或“抑制BRG1”是指阻断或降低蛋白质的ATP酶催化结合结构域或布罗莫结构域的水平或活性。BRM和/或BRG1抑制可使用本领域已知的方法来确定，例如，BRM和/或BRG1 ATP酶测定、Nano DSF测定或BRM和/或BRG1荧光素酶细胞测定。
如本文所用，术语“LXS196”，也称为IDE196，是指具有以下结构的PKC抑制剂：
Figure BDA0003770618560000181
或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“转移性结节”是指体内肿瘤细胞在除原始肿瘤部位以外的部位聚集。
如本文所用，“转移性癌症”是指这样的肿瘤或癌症，其中形成肿瘤的癌细胞很有可能或已经开始经由淋巴系统或经由血源性扩散从一个位置转移或扩散至受试者体内的另一个或多个位置，例如从而在受试者体内产生继发性肿瘤。这种转移行为可指示恶性肿瘤。在一些情况下，转移行为可能与肿瘤细胞的细胞迁移和/或侵袭行为的增加相关联。
可定义为转移性的癌症的实例包括但不限于肺癌(例如，非小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胆道癌、膀胱癌、脑癌(包括成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤)、宫颈癌、绒毛膜癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、血液肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病、上皮内肿瘤、肝癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌(包括黑素瘤)、基底细胞癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、间质肿瘤、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌和肾癌。
如本文所用的“非转移性细胞迁移癌”是指并非通过淋巴系统或通过血源性扩散而迁移的癌症。
如本文所用的术语“PD-1抑制剂”是指能够抑制人体内由PDCD1基因编码的蛋白质的活性的化合物，如抗体。已知的PD-1抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BMS936559和阿特珠单抗。
如本文所用，术语“PD-L1抑制剂”是指能够抑制人体内由CD274基因编码的蛋白质的活性的化合物，如抗体。已知的PD-L1抑制剂包括阿特珠单抗和德瓦鲁单抗。
如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制并适合施用于哺乳动物例如人的本文所述化合物的组合物。通常，作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售药物组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或以任何其他药学上可接受的制剂。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文描述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有大致上无毒和非炎症性的特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指本文所述的化合物的任何药学上可接受的盐。本文所述任何化合物的药学上可接受的盐可包括在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、激性、过敏性反应并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑),Wiley-VCH,2008中。所述盐可在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独地制备。
本发明的化合物可具有可电离的基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是例如涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在酸性形式的本发明化合物的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。通常，将化合物制备为药学上可接受的盐或用作制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可由药学上可接受的无毒酸和碱(包括无机和有机的酸和碱)制备。
如本文所用的“无进展存活”是指在药物或治疗期间和之后，正在治疗的疾病(例如癌症)不会恶化的时间长度。
如在本申请中使用的“增殖”涉及由于构成(细胞)元件而导致的相似形式(细胞)的复制或增殖。
“参考”是指用于比较蛋白质或RNA水平的任何有用的参考。参考可以是用于比较目的的任何样品、标准品、标准曲线或水平。参考可以是正常参考样品或参考标准或水平。“参考样品”可以是例如对照，例如预先确定的阴性对照值，如“正常对照”或取自同一受试者的先前样品；来自正常健康受试者的样品，如正常细胞或正常组织；来自未患疾病的受试者的样品(例如，细胞或组织)；来自被诊断患有疾病、但尚未用本发明化合物治疗的受试者的样品；来自已通过本发明化合物治疗的受试者的样品；或已知正常浓度下的纯化蛋白或RNA(例如，本文所述的任一种)的样品。“参考标准或水平”是指源自参考样品的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预先确定的值，例如，在健康对照受试者中预期的值。通常，正常对照值被表示为范围(“介于X与Y之间”)、高阈值(“不高于X”)或低阈值(“不低于X”)。对于特定生物标志物，具有在正常对照值内的测量值的受试者通常被称为对于所述生物标志物“在正常限值内”。正常参考标准或水平可以是从未患疾病或病症(例如，癌症)的正常受试者；已经用本发明化合物治疗的受试者得到的值或数字。在优选的实施方案中，参考样品、标准或水平通过以下标准中的至少一者与样品受试者样品匹配：年龄、体重、性别、疾病阶段和总体健康。在正常参考范围内的纯化的蛋白质或RNA(例如，本文所述的任一种)的水平的标准曲线也可用作参考。
如本文所用，“减缓转移的扩散”是指减少或停止新基因座的形成；或减少、停止或逆转肿瘤负荷。
如本文所用，术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将接受治疗、或者是针对特定疾病或病状在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗或目的是减缓(减轻)不需要的生理状疾患、病症或疾病或获得有益或所需的临床结果的任何措施。有益或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或疾患、病症或疾病的增强或改善。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的反应。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活期相比存活期延长。本发明化合物还可用于例如在处于发展病症的风险增加的受试者中“预防性地”治疗或“预防”所述病症。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于在本公开中使用的方法和材料；也可使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和示例仅是说明性的而不是旨在限制。本文提及的所有公布、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。
本发明的一个或多个实施方案的细节在以下说明中给出。本发明的其他特征、目的和优点将是从说明书和权利要求书清楚的。
附图说明
图1是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物A)对几种癌细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图2是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物A)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系92-1的细胞增殖的抑制的图。
图3是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物A)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系MP41的细胞增殖的抑制的图。
图4是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物B)对几种癌细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图5是例示从用BRG1/BRM抑制剂(化合物B)处理的癌细胞系的剂量-反应曲线计算的曲线下面积(AUC)的图。
图6是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物B)对葡萄膜黑素瘤和非小细胞肺癌细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图7是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物B)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系92-1的细胞增殖的抑制的图。
图8是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物B)、MEK抑制剂(司美替尼)和PKC抑制剂(LXS196)对葡萄膜黑素瘤细胞系MP41的细胞增殖的抑制的图。
图9是例示PKC抑制剂(LXS196)对亲本和PKC抑制剂难治性葡萄膜黑素瘤细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图10是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物B)对亲本和PKC抑制剂难治性葡萄膜黑素瘤细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图11是例示BRG1/BRM抑制剂(化合物C)对移植有葡萄膜黑素瘤细胞系的小鼠中的肿瘤生长的抑制的图。
图12是来自移植有葡萄膜黑素瘤细胞系并接受了BRG1/BRM抑制剂(化合物C)的小鼠的肿瘤大小的图示。
图13是例示移植有葡萄膜黑素瘤细胞系并接受了BRG1/BRM抑制剂(化合物C)的小鼠的体重变化的图。
图14是例示N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺对几种葡萄膜黑素瘤细胞系的细胞增殖的抑制的图。
图15是例示N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺对移植有葡萄膜黑素瘤细胞系的小鼠中的肿瘤生长的抑制的图。
图16是例示移植有葡萄膜黑素瘤细胞系并接受了N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的小鼠的体重变化的图。
具体实施方式
本公开的特征是可用于抑制BRG1和/或BRM的化合物。这些化合物可用于调节BAF复合物的活性，例如，用于治疗BAF相关病症，如癌症。本文所述的示例性化合物或其药学上可接受的盐包括具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003770618560000241
本文描述了其他实施方案以及用于合成这些化合物的产生的示例性方法。
药物用途
本文描述的化合物可用于本发明的方法，并且尽管不受理论的束缚，但据信发挥其调节BAF复合物的水平、状态和/或活性的能力，即通过抑制哺乳动物的BAF复合物中的BRG1和/或BRM蛋白的活性。BAF复合物相关病症包括但不限于BRG1功能丧失性突变相关病症。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的受试者的与BRG1功能丧失性突变相关的病症的方法，所述病症如癌症(例如，非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、原发不明癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌或阴茎癌)。在一些实施方案中，本发明涉及治疗黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤)、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症的方法。
在一些实施方案中，以有效产生以下中的一者或多者(例如，两者或更多者、三者或更多者、四者或更多者)的量和时间施用化合物：(a)减小肿瘤大小，(b)降低肿瘤生长的速率，(c)肿瘤细胞死亡增加，(d)肿瘤进展减少，(e)转移数量减少，(f)转移率降低，(g)肿瘤复发减少，(h)受试者存活期增加，(i)受试者的无进展存活期增加。
治疗癌症可使得肿瘤的大小或体积减小。例如，在治疗之后，相对于治疗前的大小，肿瘤大小减小5％或更大(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大)。肿瘤的大小可通过任何可重复的测量方式进行测量。例如，肿瘤的大小可用肿瘤的直径进行测量。
治疗癌症可进一步使得肿瘤数量减少。例如，在治疗之后，相对于治疗前的数量，肿瘤数量减少5％或更多(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。肿瘤的数量可通过任何可重复的测量方式进行测量，例如，肿瘤的数量可通过对肉眼可见或在指定放大倍数(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍)下可见的肿瘤进行计数来测量。
治疗癌症可使得远离原生肿瘤位点的其他组织或器官的转移性结节的数量减少。例如，在治疗后，相对于治疗前的数量，转移性结节的数量减少5％或更多(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多)。转移性结节的数量可通过任何可重复的测量方式进行测量。例如，转移性结节的数量可通过对肉眼可见或在指定放大倍数(例如2倍、10倍或50倍)下可见的转移性结节进行计数来测量。
与未治疗的受试者群体相比，治疗癌症可使得根据本发明治疗的受试者群体的平均存活时间增加。例如，平均存活时间增加超过30天(超过60天、90天或120天)。群体平均存活时间的增加可通过任何可重复的方式进行测量。群体平均存活时间的增加可例如，通过计算群体在用本发明的化合物开始治疗后的平均存活长度进行测量。群体平均存活时间的增加还可例如，通过计算群体在用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后的平均存活长度进行测量。
与未治疗的群体相比，治疗癌症还可使得接受治疗的受试者群体的死亡率降低。例如，死亡率降低超过2％(例如，超过5％、10％或25％)。所治疗的受试者的群体死亡率的降低可通过任何可重复的方式，例如，通过计算群体在开始用本发明的药学上可接受的盐开始治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数量进行测量。群体死亡率的降低还可通过例如，计算群体在用本发明的药学上可接受的盐完成第一轮治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数量进行测量。
可通过本发明治疗的示例性癌症包括但不限于，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食道胃癌、食道癌、胰腺癌、肝胆癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠间质瘤、CNS癌症、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、血液学癌症和阴茎癌。
组合制剂及其用途
本发明的化合物可与一种或多种治疗剂组合。特别地，所述治疗剂可以是治疗或预防性地治疗本文所述的任何癌症的治疗剂。
组合疗法
本发明的化合物可单独或与另外的治疗剂(例如，治疗癌症或与癌症相关联的症状的其他剂)组合或与其他类型的治疗组合使用以治疗癌症。在组合治疗中，一种或多种治疗化合物的剂量可从单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可根据药物组合和排列凭经验确定，或者可通过等效线图解分析进行推导(例如Black等人,Neurology65:S3-S6,2005)。在这种情况下，组合时化合物的剂量应提供治疗效果。
在一些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂(例如，可用于治疗癌症的细胞毒性剂或其他化合物)。这些包括烷化剂、抗代谢药、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关的抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的尿素、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素以及促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如苯佐多巴(benzodopa)、卡波醌、米特多巴和尤利多巴；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；海绵他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素(spongistatin)；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其卡奇霉素γII和卡奇霉素ωII(参见例如，Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代基-L-正亮氨酸、
Figure BDA0003770618560000281
(阿霉素，包括吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉并-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西；比生群；依达曲沙；德福法明；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
Figure BDA0003770618560000282
多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，如
Figure BDA0003770618560000291
紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)，
Figure BDA0003770618560000292
无克列莫佛的白蛋白工程化紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和
Figure BDA0003770618560000293
多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；
Figure BDA0003770618560000294
吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂配位络合物，如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
Figure BDA0003770618560000295
长春瑞滨；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。可在混合物中使用两种或更多种化学治疗剂，以与本文所述的第一治疗剂组合施用。组合化学疗法的合适的给药方案是本领域已知的，并且描述于例如Saltz等人(1999)Proc ASCO 18:233a和Douillard等人(2000)Lancet 355:1041-7中。
在一些实施方案中，第二治疗剂是治疗剂，其是用于癌症治疗的生物制剂，如细胞因子(例如，干扰素或白介素(例如，IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是抗血管生成剂，如抗VEGF剂，例如贝伐单抗
Figure BDA0003770618560000296
在一些实施方案中，生物制剂是基于免疫球蛋白的生物制剂，例如单克隆抗体(例如，人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，所述单克隆抗体激动靶标以刺激抗癌应答或拮抗对癌症而言重要的抗原。此类剂包括Rituxan(利妥昔单抗)；Zenapax(达克珠单抗)；Simulect(巴利昔单抗)；Synagis(帕利珠单抗)；Remicade(英夫利昔单抗)；Herceptin(曲妥珠单抗)；Mylotarg(吉妥珠单抗奥佐米星)；Campath(阿仑单抗)；Zevalin(替伊莫单抗)；Humira(阿达木单抗)；Xolair(奥马珠单抗)；Bexxar(托西莫单抗-I-131)；Raptiva(依法利珠单抗)；Erbitux(西妥昔单抗)；Avastin(贝伐单抗)；Tysabri(那他珠单抗)；Actemra(托珠单抗)；Vectibix(帕尼单抗)；Lucentis(兰尼单抗)；Soliris(依库珠单抗)；Cimzia(培化赛妥珠单抗)；Simponi(戈利木单抗)；Ilaris(康纳单抗)；Stelara(优特克单抗)；Arzerra(奥法木单抗)；Prolia(地诺单抗)；Numax(莫维珠单抗)；ABThrax(雷西巴单抗)；Benlysta(贝利木单抗)；Yervoy(伊匹单抗)；Adcetris(本妥西单抗维多汀)；Perjeta(帕妥珠单抗)；Kadcyla(阿多-曲妥珠单抗恩他新)；以及Gazyva(奥比妥珠单抗)。还包括抗体-药物缀合物。
第二剂可以是非药物治疗的治疗剂。例如，第二治疗剂是放射疗法、冷冻疗法、热疗和/或肿瘤组织的手术切除。
第二剂可以是检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点的抑制剂是抑制性抗体(例如，单特异性抗体，如单克隆抗体)。所述抗体可以是例如人源化或完全人源的。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是与检查点蛋白相互作用的剂，如抗体。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是与检查点蛋白的配体相互作用的剂，如抗体。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗CTLA4抗体，如伊匹单抗/Yervoy或曲美木单抗)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是PD-1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，纳武单抗/
Figure BDA0003770618560000301
派姆单抗/
Figure BDA0003770618560000302
匹地利珠单抗(/CT-011)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是PDL1的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS936559)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是PDL2的抑制剂(例如，抑制性抗体或Fc融合体或小分子抑制剂)(例如，PDL2/Ig融合蛋白，如AMP 224)。在一些实施方案中，检查点的抑制剂是B7-H3(例如，MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。
在一些实施方案中，本发明的化合物与用于治疗葡萄膜黑素瘤的另一种抗癌疗法如外科手术、MEK抑制剂和/或PKC抑制剂或它们的组合而组合使用。例如，在一些实施方案中，所述方法还包括在施用本发明的化合物之前、之后或与施用本发明的化合物同时进行外科手术。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用本发明的化合物之前、之后或与施用本发明的化合物同时施用MEK抑制剂(例如，司美替尼、比美替尼或曲美替尼)和/或PKC抑制剂(例如，索曲妥林或IDE196)。
在本文所述的任何组合实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂以任一顺序同时或顺序施用。第一治疗剂可在第二治疗剂之前或之后立即、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多到9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天施用。
药物组合物
优选地，将本发明的化合物配制成药物组合物，以适于体内施用的生物相容性形式向哺乳动物、优选向人施用。因此，在一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与合适的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明的化合物。
本发明的化合物可以游离碱的形式、以盐、溶剂合物的形式以及以前药形式使用。所有形式均在本发明的范围内。如本领域技术人员将理解的，根据本发明的方法，所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药可根据所选择的施用途径以多种形式施用于患者。本发明的化合物可例如，通过口服、胃肠外、经颊、舌下、鼻腔、直肠、贴剂、泵或透皮施用和因此配制的药物组合物进行施用。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻腔、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可通过在所选择的时间段内连续输注进行。
本发明的化合物可口服施用，例如，与惰性稀释剂或与可吸收的食用载剂一起施用，或者可将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将其压制成片剂，或者可将其直接掺入饮食食物中。对于口服治疗性施用，本发明的化合物可掺入赋形剂并以可摄入片剂、颊含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆和糯米纸囊剂的形式使用。
本发明的化合物还可胃肠外施用。本发明化合物的溶液可在合适地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其有或无醇的混合物中以及在油中制备分散液。在正常贮藏和使用条件下，这些制品可含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(2003，第20版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)中。适用于注射用途的药物形式包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的，并且必须是流动的以达到可由注射器容易施用的程度。
本文所述的化合物可肿瘤内施用，例如以肿瘤内注射的形式。肿瘤内注射是直接注射到肿瘤脉管系统中，并且特别考虑用于离散的、实体的、可及的肿瘤。局部、区域或全身性施用也可以是适当的。本文所述的化合物可有利地通过向肿瘤施用例如以大约1cm间隔隔开的注射或多次注射而接触。在外科手术的情况下，本发明可在术前使用，例如使不能手术的肿瘤经受切除。在适当的情况下，也可应用连续施用，例如，通过将导管植入肿瘤或肿瘤脉管系统中。
如本文所述，本发明的化合物可单独或与药学上可接受的载体组合施用至动物(例如人)，其比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径以及标准药学实践确定。
剂量
本发明化合物和/或包含本发明化合物的组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素如化合物的药效学性质；施用方式；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定合适的剂量。本发明的化合物可最初以合适的剂量施用，所述剂量可根据临床反应按需进行调整。通常，当本发明的化合物以例如介于0.05mg与3000mg之间(以固体形式测量)的日剂量施用于人时，可获得令人满意的结果。
可替代地，可使用患者的体重计算剂量。例如，施用于患者的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-50mg/kg的范围内。
实施例
下面的缩写在整个实施例部分中使用。
Boc 叔丁氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DIPEA或 N.N-二异丙基乙胺
DIEA
DMF N.N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉
EtOH 乙醇
h或hr 小时
HOBt或 1-羟基苯并三唑水合物
HOBT
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
PdCl2(dtbpf) 二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 (重氮基甲基)三甲基硅烷
实施例1.N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺如以下方案1中所示的那样合成。
方案1.
Figure BDA0003770618560000341
步骤1：6-氟吡啶-2-碳酰氯(中间体B)的制备
Figure BDA0003770618560000342
向冷却(0℃)的6-氟吡啶-2-甲酸(50.0g,354mmol)于二氯甲烷(500mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.26mL，3.54mmol)中的溶液中添加草酰氯(155mL，1.77mol)。在完全添加草酰氯后，将反应混合物升温至室温。0.5小时后，将混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体的中间体B(56.50g)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：2-氯-1-(6-氟-2-吡啶基)乙烯酮(中间体C)的制备
Figure BDA0003770618560000351
向冷却(0℃)的中间体B(56.0g，351mmol)于1,4-二噁烷(800mL)中的混合物中逐滴添加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷于己烷中的溶液(351mL，702mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌10小时。随后将反应混合物用4M HCl于1,4-二噁烷中的溶液(500mL，2.0mol)淬灭。搅拌2小时后，在真空下浓缩反应溶液，得到油状物。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈白色固体的中间体C(35.5g)，其直接用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝173.8。
步骤3：4-(6-氟-2-吡啶基)噻唑-2-胺(中间体E)的制备
Figure BDA0003770618560000352
在室温下向中间体C(35.5g，205mmol)和硫脲(14.0g，184mmol)于甲醇(250mL)和水(250mL)的混合物中的溶液中添加NaF(3.56g，84.8mmol)。搅拌0.5小时后，将反应混合物在真空下部分浓缩以除去MeOH，并用2M HCl水溶液将所得溶液酸化至pH约3。15分钟后，将溶液用乙酸乙酯萃取三次。丢弃有机层，并将水相用饱和NaHCO3水溶液碱化并搅拌30分钟，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用石油醚研磨并在25℃下搅拌10分钟并过滤。将所得固体在真空下干燥，得到呈白色固体的中间体E(28.0g，143mmol，70.1％产率，100％纯度)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝195.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.96(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(s,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤4：4-[6-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-吡啶基]噻唑-2-胺(中间体G)的制备
Figure BDA0003770618560000361
将十份单独的中间体E(2.00g，10.3mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(3.54g，30.7mmol)和DIPEA(5.35mL，30.7mmol)于二甲亚砜(10mL)中的混合物在N2气氛下在120℃下并行搅拌。36小时后，将反应混合物合并逐滴添加至水中。过滤所得悬浮液，并将滤饼用水洗涤三次并用石油醚洗涤一次，然后在减压下干燥，得到呈黄色固体的中间体G(25.5g，87.8mmol，95.2％产率)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝291.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.54(m,1H),7.17(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),4.26-4.15(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.38-2.34(m,2H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤5：N-[(1S)-2-[[4-[6-[顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基]-2-吡啶基]噻唑-2-基]氨基]-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体I)的制备
Figure BDA0003770618560000371
向中间体G(12.0g，41.3mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸(10.9g，49.6mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液添加EEDQ(12.3g，49.6mmol)。在室温下搅拌16小时后，在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1至3:2)纯化，得到呈黄色胶状物的中间体I(20.0g，40.7mmol，98.5％产率)。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝492.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.78(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.48(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.70-3.51(m,4H),3.26(s,3H),2.44-2.40(m,2H),1.39(s,9H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤6：(S)-4-(4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)-1-甲氧基-3-氧代丁-2-氯化铵(中间体J)的制备
Figure BDA0003770618560000372
向4M HCl于1,4-二噁烷(200mL，800mmol)中的溶液中添加中间体I(20.0g，40.7mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，将混合物用甲基叔丁基醚稀释，得到悬浮液。通过过滤收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤两次，并在真空中干燥，得到呈黄色固体的中间体J(19.0g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝392.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44-12.30(m,1H),8.65(d,J＝4.4Hz,3H),7.87(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.94-3.86(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.69-3.57(m,2H),3.31(s,3H),2.43(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)。
1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸(中间体K)的制备
1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸如以下方案2中所示的那样合成。
方案2
Figure BDA0003770618560000381
步骤A：1H-吡咯-3-甲酸叔丁酯(中间体N)的制备
Figure BDA0003770618560000382
在30℃下经1小时向丙-2-烯酸叔丁酯(78.6mL，542mmol)和1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(106g，542mmol)于THF(1300mL)中的混合物中缓慢添加60％于矿物油中的NaH(25.97g，649mmol)，然后加热至70℃。2小时后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)纯化，得到呈黄色固体的中间体N(41.5g，236mmol，43％产率)。
LCMS(ESI)m/z[M+Na]+＝180.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),7.35-7.25(m,1H),6.71-6.62(m,1H),6.59-6.49(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤B：1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸叔丁酯(中间体O)的制备
Figure BDA0003770618560000391
向冷却的中间体N(40.5g，242mmol)于THF(1500mL)中的溶液(0℃)中添加1MNaHMDS(484mL，484mmol)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，缓慢添加甲磺酰氯(28.1mL，363mmol)，并使混合物升温至30℃。16小时后，将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到黄色固体。在室温下将黄色固体用甲基叔丁基醚研磨，搅拌20分钟，过滤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的中间体O(25.7g，105mmol，43％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.64(m,1H),7.10-7.08(m,1H),6.73-6.71(m,1H),3.21(s,3H),1.56(s,9H)。
步骤C：1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸(中间体K)的制备
Figure BDA0003770618560000392
在15℃下，向中间体O(25.7g，105mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的混合物中添加4M HCl于1,4-二噁烷(400mL，1.6mol)中的溶液。在15℃下搅拌14小时后，在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。在15℃下将残余物用甲基叔丁基醚研磨16小时。将混合物过滤并在真空中干燥，得到呈白色固体的中间体K(18.7g，98.8mmol，94％产率)。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝189.8。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78-7.77(m,1H),7.25-7.23(m,1H),6.72-6.70(m,1H),3.37(s,3H)。
步骤7：N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003770618560000401
向1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸(中间体K)(2.43g，12.9mmol)、EDCI(2.69g，14.0mmol)、HOBt(1.89g，14.0mmol)和DIPEA(10.2mL，58.4mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加中间体J(5.00g，11.7mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤三次，用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1至1:2)纯化。将残余物用甲基叔丁基醚研磨。0.5小时后，过滤悬浮液，并将滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，并在真空中干燥。将固体溶解于二甲亚砜(12mL)中并逐滴添加至水(800mL)中。将悬浮液过滤，得到湿滤饼。将滤饼悬浮于水中并在室温下搅拌。1小时后，通过过滤收集固体，用水洗涤三次并在真空中干燥，得到呈白色固体的
N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(3.9g，6.93mmol，59.3％产率)。
LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝563.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(br s,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.98-7.97(m,1H),7.78(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.88-6.74(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.25(d,J＝11.6Hz,2H),3.77-3.67(m,2H),3.63-3.62(m,2H),3.57(s,3H),3.31(s,3H),2.44-2.38(m,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例2.N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003770618560000411
N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺根据实施例1中描述的合成方案制备，其中中间体H被N-(叔丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-L-丝氨酸-3,3-d2替代。N-(叔丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-L-丝氨酸-3,3-d2根据A.Yang等人,Org.ProcessRes.Dev.2019，23,818-824中描述的合成程序由同位素富集的材料制备。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝568.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.29(dd,J＝3.2,2.3Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),6.84–6.75(m,2H),4.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.25(dd,J＝13.1,2.3Hz,2H),3.69–3.59(m,2H),3.56(s,3H),2.42(dd,J＝12.8,10.5Hz,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例3.N-((R)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基)-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
N-((R)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基)-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺根据实施例1中描述的合成方案制备，其中中间体H被(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸替代。
LCMS(ESI)m/z：[M+H]+＝563.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.5(s,1H),8.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(t,J＝1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.62(dd,J＝7.2,8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝2.0,3.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.79-6.81(m,2H),4.92(q,J＝6.4,12.8Hz,1H),4.25(d,J＝11.2Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.59-3.66(m,2H),3.56(s,3H),3.31(s,3H),2.41(dd,J＝10.8,12.8Hz,2H),1.18(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例4.N-((R)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备
N-((R)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺根据实施例1中描述的合成方案制备，其中中间体H被N-(叔丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-D-丝氨酸-3,3-d2替代。N-(叔丁氧基羰基)-O-(甲基-d3)-D-丝氨酸-3,3-d2根据A.Yang等人,Org.ProcessRes.Dev.2019，23,818-824中描述的合成程序由同位素富集的材料制备。
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝568.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.52–8.38(m,1H),7.97(t,J＝1.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.29(dd,J＝3.3,2.3Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(dt,J＝5.1,1.8Hz,2H),4.89(d,J＝5.2Hz,1H),4.31–4.20(m,2H),3.63(ddd,J＝10.5,6.2,2.5Hz,2H),3.56(s,3H),2.41(dd,J＝12.8,10.5Hz,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例5.针对BRM和BRG-1的ATP酶催化活性的测定
使用ADP-GloTM(Promega，V9102)通过体外生物化学测定来测量BRM或BRG-1的ATP酶催化活性。一旦反应完成，就在两个步骤中进行ADP-GloTM激酶测定。第一步骤是耗尽反应中任何未消耗的ATP。第二步骤是将反应产物ADP转换为ATP，其将被荧光素酶利用来产生发光，并通过发光阅读器(如Envision)进行检测。
测定反应混合物(10μL)在ATP酶测定缓冲液中含有30nM的BRM或BRG-1、20nM鲑鱼精子DNA(来自Invitrogen，UltraPureTM鲑鱼精子DNA溶液，目录号15632011)和400μM ATP，所述ATP酶测定缓冲液由20mM Tris(pH 8)、20mM MgCl2、50mM NaCl、0.1％Tween-20和1mM新鲜DTT(PierceTM DTT(二硫苏糖醇)，目录号20290)组成。通过在小体积白色Proxiplate-384plus板(PerkinElmer，目录号6008280)上将2.5μL ATP酶溶液添加至2.5μL ATP/DNA溶液中来起始反应，并在室温下孵育1小时。然后，在添加试剂盒中提供的5μL ADP-GloTM试剂后，将反应物在室温下孵育40分钟。然后添加试剂盒中提供的10μL激酶检测试剂以将ADP转化为ATP，并将反应物在室温下孵育60分钟。最后，使用读板式光度计(如Envision)收集发光测量值。
BRM和BRG-1是从high five昆虫细胞系以大于90％的纯度合成的。
在所述测定中发现N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺针对BRM的IP50为3.9nM，且针对BRG1为5.2nM。在所述测定中发现N-((R)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺针对BRM的IP50为443nM，且针对BRG1为777nM。在所述测定中发现N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-(甲氧基-d3)-1-氧代丙-2-基-3,3-d2)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺针对BRM的IP50为4.6nM，且针对BRG1为7.4nM。
实施例6.化合物A的合成
BRG1/BRM抑制剂化合物A具有结构：
Figure BDA0003770618560000441
如以下方案3中所示的那样合成化合物A。
方案3.化合物A的合成
Figure BDA0003770618560000442
使用上述ADP-GloTM(Promega，V9102)通过体外生物化学测定来测量在化合物A存在下BRM或BRG-1的ATP酶催化活性。在所述测定中发现化合物A针对BRM的IP50为10.4nM并且针对BRG1为19.3nM。
实施例7.BRG1/BRM ATP酶抑制作用对葡萄膜黑素瘤和血液学癌细胞系生长的影响
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系(92-1、MP41、MP38、MP46)、前列腺癌细胞系(LNCAP)、肺癌细胞系(NCI-H1299)和永生化胚肾系(HEK293T)涂铺到具有生长培养基的96孔板中(参见表1)。将BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物A)溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下孵育3天。在处理三天后，从细胞中除去培养基，并向细胞中添加30微升的TrypLE(Gibco)，保持10分钟。使细胞与板脱离，并通过添加170微升生长培养基重悬。对来自两个DMSO处理的对照孔的细胞进行计数，并将在实验开始时涂铺的初始数量的细胞重新涂铺到含有新鲜化合物的板中，在37℃下再进行四天。在第7天，如上所述的那样收获细胞。在第3天和第7天，通过添加Cell-titer glo(Promega)测量相对细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上测量发光。使用Graphpad Prism计算每种细胞系的生长被抑制50％(GI50)时的化合物浓度，并绘制在下面。对于多发性骨髓瘤细胞系(OPM2、MM1S、LP1)、ALL细胞系(TALL1、JURKAT、RS411)、DLBCL细胞系(SUDHL6、SUDHL4、DB、WSUDLCL2、PFEIFFER)、AML细胞系(OCIAML5)、MDS细胞系(SKM1)、卵巢癌细胞系(OV7、TYKNU)、食道癌细胞系(KYSE150)、横纹肌瘤细胞系(RD、G402、G401、HS729、A204)、肝癌细胞系(HLF、HLE、PLCRPF5)和肺癌细胞系(SW1573、NCIH2444)，对上述方法进行了以下修改：将细胞涂铺在96孔板中，并在第二天，将BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物A)溶解于DMSO中并以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。在第3天和第7天细胞分裂时，将细胞分到新的96孔板中，并在重新涂铺后四小时添加新鲜化合物。表1列出所测试的细胞系和所用的生长培养基。
表1.细胞系和生长培养基
细胞系 来源 生长培养基
92-1 SIGMA RPMI1640+20％FBS
A204 ATCC McCoy′s 5A+10％FBS
DB ATCC RPMI1640+10％FBS
G401 AICC McCoy′s 5A+10％FBS
G402 AICC McCoy′s 5A+10％FBS
HEK293T ATCC DMEM+10％FBS
HLE ICRB DMEM+10％FBS
HLF ICRB DMEM+10％FBS
HS729 ATCC DMEM+10％FBS
JURKAT ATCC RPMI1640+10％FBS
KγSE150 DSMZ RPMI1640/Ham′s F12+10％FBS
LNCAP ATCC RPMI1640+10％FBS
LP1 DSMZ IMDM+20％FBS
MM1S AICC RPMI1640+10％FBS
MP38 ATCC RPMI1640+20％FBS
MP41 ATCC RPMI1640+20％FBS
MP46 ATCC RPMI1640+20％FBS
NCIH1299 ATCC RPMI1640+10％FBS
NCIH2444 ATCC RPMI1640+20％FBS
OCIAML5 DSMZ α-MEM+20％FBS+10ng/ml GM-CSF
OPM2 DSMZ RPMI1640+10％FBS
OV7 ECACC DMEM/Ham′s F12(1∶1)+2mM谷氨酰胺+10％FBS+0.5ug/ml氢化可的松+10ug/ml胰岛素
PFEIFFER ATCC RPMI1640+10％FBS
PLCPRF5 ATCC EMEM+10％FBS
RD ATCC DMEM+10％FBS
RS411 ATCC RPMI1640+10％FBS
SKM1 JCRB RPM11640+10％FBS
SUDHL4 DSMZ RPMI1640+10％FBS
SUDHL6 ATCC RPMI1640+20％FBS
SW1573 ATCC DMEM+10％FBS
TALL1 JCRB RPMI1640+10％FBS
TYKNU JCRB EMEM+20％FBS
WSUDLCL2 DSMZ RPMI1640+10％FBS
结果：如图1所示，与其他测试的细胞系相比，葡萄膜黑素瘤和血液学癌细胞系对BRG1/BRM抑制更敏感。对葡萄膜黑素瘤和血液学癌细胞系的抑制作用持续到第7天。
实施例8.葡萄膜黑素瘤细胞系中BRG1/BRM抑制剂与临床PKC和MEK抑制剂的比较
程序：在生长培养基存在下，将葡萄膜黑素瘤细胞系92-1或MP41涂铺在96孔板中(参见表1)。将BAF ATP酶抑制剂(化合物A)、PKC抑制剂(LXS196；MedChemExpress)或MEK抑制剂(司美替尼；Selleck Chemicals)溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。将细胞在37℃下孵育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图2和图3所示，化合物A显示出与临床PKC和MEK抑制剂相当的葡萄膜黑素瘤细胞生长抑制。进一步地，发现与临床PKC和MEK抑制剂相比，化合物A产生更快的抑制作用开始。
实施例9.化合物B的合成
BRG1/BRM抑制剂化合物B具有结构：
Figure BDA0003770618560000471
如以下方案4中所示合成化合物B。
方案4.化合物B的合成
Figure BDA0003770618560000472
向(2S)-2-氨基-4-甲基硫烷基-N-[4-[3-(4-吡啶基)苯基]噻唑-2-基]丁酰胺(2g，4.75mmol，HCl盐)和1-甲基磺酰基吡咯-3-甲酸(898.81mg，4.75mmol)于DMF(20mL)中的混合物添加EDCI(1.37g，7.13mmol)、HOBt(962.92mg，7.13mmol)和DIEA(2.46g，19.00mmol，3.31mL)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物倒入H2O(100mL)中，并通过过滤收集沉淀物。将固体在MeOH(20mL)中研磨，并通过过滤收集沉淀物。将固体溶解于DMSO(10mL)中，然后将混合物倒入MeOH(50mL)中，并通过过滤收集所形成的沉淀物，并冻干，得到呈白色固体的化合物B(2.05g，3.66mmol，77.01％产率)。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝555.9。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),8.68-8.66(m,2H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.83(s,1H),7.73-7.74(m,3H),7.61-7.57(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.79-6.77(m,1H),4.74-4.69(m,1H),3.57(s,3H),2.67-2.53(m,2H),2.13-2.01(m,5H)。ee％＝100％。
在所描述的ATP酶测定中发现化合物B针对BRM的IP50为3.6nM，并且针对BRG1为5.7nM。
实施例10.BRG1/BRM ATP酶抑制对葡萄膜黑素瘤、血液学癌症、前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系生长的影响
程序：也用化合物B如上所述对上文在实施例7中描述的所有细胞系进行了测试。此外，还如下对以下细胞系进行了测试。简言之，对于尤文氏肉瘤细胞系(CADOES1、RDES、SKES1)、成视网膜细胞瘤细胞系(WERIRB1)、ALL细胞系(REH)、AML细胞系(KASUMI1)、前列腺癌细胞系(PC3、DU145、22RV1)、黑素瘤细胞系(SH4、SKMEL28、WM115、COLO829、SKMEL3、A375)、乳腺癌细胞系(MDAMB415、CAMA1、MCF7、BT474、HCC1419、DU4475、BT549)、B-ALL细胞系(SUPB15)、CML细胞系(K562、MEG01)、伯基特氏淋巴瘤细胞系(RAMOS2G64C10、DAUDI)、套细胞淋巴瘤细胞系(JEKO1、REC1)、膀胱癌细胞系(HT1197)和肺癌细胞系(SBC5)，对上述方法进行了以下修改：将细胞涂铺在96孔板中，并且在第二天，将BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)溶解于DMSO中，并以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。在第3天和第7天细胞分裂时，将细胞分到新的96孔板中，并在重新涂铺后四小时添加新鲜化合物。表2列出所测试的细胞系和所用的生长培养基。
表2.细胞系和生长培养基
细胞系 来源 生长培养基
22RV1 ATCC RPMI1640+10％FBS
A375 ATCC DMEM+10％FBS
BT474 ATCC Hybricare培养基+1.5g/L碳酸氢钠+10％FBS
BT549 ATCC RPMI1640+0.023IU/ml胰岛素+10％FBS
CADOES1 DSMZ RPMI1640+10％FBS
CAMA1 ATCC EMEM+10％FBS
C0LO829 ATCC RPMI1640+10％FBS
DAUDI ATCC RPMI1640+10％FBS
DU145 ATCC EMEM+10％FBS
DU4475 ATCC RPMI1640+10％FBS
HCC1419 ArCC RPMI1640+10％FBS
HT1197 ATCC EMEM+10％FBS
JEKO1 ATCC RPMI1640+20％FBS
K562 ATCC IMDM+10％FBS
KASUMI1 ATCC RPMI1640+10％FBS
MCF7 ATCC EMEM+0.01mg/ml牛胰岛素+10％FBS
MDAMB415 ATCC Leibovitz的L-15+2mM L-谷氨酰胺+10mcg/ml胰岛素+10mcg/ml谷胱甘肽+15％FBS
MEG01 ATCC RPMI1640+10％FBS
PC3 ATCC F-12K+10％FBS
RAMOS2G64C10 ATCC RPMI1640+10％FBS
RDES ATCC RPMI1640+15％FBS
REC1 ATCC RPMI1640+10％FBS
REH ATCC RPMI1640+10％FBS
SBC5 JCRB EMEM+10％FBS
SH4 ATCC DMEM+10％FBS
SKES1 ATCC McCoy′s5A+15％FBS
SKMEL28 ATCC EMEM+10％FBS
SKMEL3 ATCC McCoy′s 5A+15％FBS
SUPB15 ATCC IMDM+4mM L-谷氨酰胺+1.5g/L碳酸氢钠+0.05mM 2-巯基乙醇+20％FBS
WERIRB1 ATCC RPMI1640+10％FBS
WM115 ATCC EMEM+10％FBS
结果：如图4所示，与其他测试的细胞系相比，葡萄膜黑素瘤、血液学癌症、前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系对BRGl/BRM抑制更敏感。对葡萄膜黑素瘤、血液学癌症、前列腺癌、乳腺癌和尤文氏肉瘤细胞系的抑制作用持续到第7天。
实施例11.BRG1/BRM ATP酶抑制作用对癌细胞系生长的影响
程序：如前所述(“High-throughput identification of genotype-specificcancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines”，Yu等人，Nature Biotechnology 34，419-423，2016)使用PRISM(在混合物中同时对相对抑制进行图谱分析(Profiling))执行汇集细胞活力测定，进行了以下修改。细胞系从癌细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE)集合中获得，使该细胞系适应不含酚红并且补充有10％热灭活胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基，以将独特的感染和汇集方案应用至如此庞大的细胞系的数据库(compendium)。执行慢病毒自旋感染方案以在每个细胞系中引入24个核苷酸的条形码，所有细胞系的估计感染复数(MOI)为1，使用杀稻瘟菌素作为选择标记物。然后以25个细胞系的汇集物(pool)根据倍增时间将超过750个稳定条形码化的PRISM癌细胞系汇集在一起。对于筛选执行，不是如前所述(Yu等人)在每个孔中涂铺25个细胞系的汇集物，而是分别使用T25烧瓶(100,000个细胞/瓶)或6孔板(50,000个细胞/孔)将所有贴壁或所有悬浮细胞系汇集物涂铺在一起。从10μM的最高浓度开始，将细胞用DMSO或化合物以8点3倍剂量反应一式三份处理。作为测定稳健性的对照，分别使用2.5μM和0.039μM的最高浓度用两种先前验证的化合物(pan-Raf抑制剂AZ-628和蛋白酶体抑制剂硼替佐米)并行地处理细胞。
在用化合物处理3天后，将细胞裂解，提取基因组DNA，并将条形码通过PCR进行扩增并用下一代测序进行检测。通过将经处理样品中的细胞系特异性条形码的计数与DMSO对照和第0天对照中的计数进行比较来确定细胞活力。针对每个细胞系拟合剂量反应曲线，并计算相应的曲线下面积(AUC)并且将其与所有细胞系的中值AUC进行比较(图5)。
结果：AUC小于中值的细胞系被认为是最敏感的。
实施例12.BRG1/BRM ATP酶抑制剂对葡萄膜黑素瘤细胞系生长的影响
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系(92-1、MP41、MP38、MP46)和非小细胞肺癌细胞(NCIH1299)涂铺到具有生长培养基的96孔板中(参见表2)。将BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。在37℃下将细胞孵育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图6所示，化合物B在细胞系中产生强效的生长抑制。
实施例13.葡萄膜黑素瘤细胞系中BRG1/BRM抑制剂与临床PKC和MEK抑制剂的比较
程序：在生长培养基存在下，将葡萄膜黑素瘤细胞系92-1或MP41涂铺在96孔板中(参见表2)。将BAF ATP酶抑制剂(化合物B)、PKC抑制剂(LXS196；MedChemExpress)和MEK抑制剂(司美替尼；Selleck Chemicals)溶解于DMSO中，并在涂铺时以0至10μM的浓度梯度添加至细胞中。在37℃下将细胞孵育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图7和图8所示，化合物B显示出与临床PKC和MEK抑制剂相比对葡萄膜黑素瘤细胞生长抑制的更强效影响。进一步地，发现与临床PKC和MEK抑制剂相比，化合物B产生更快的生长抑制作用开始。
实施例14.BRG1/BRM ATP酶抑制剂可有效抑制PKC抑制剂抗性细胞的生长。
程序：通过将MP41葡萄膜黑素瘤细胞在含有逐渐增加的浓度(至多1μM)的化合物的生长培养基(参见表2)中长期培养而使该细胞对PKC抑制剂(LXS196；MedChemExpress)产生抗性。3个月后，在如上面实施例6中所述的7天生长抑制测定中对亲本MP41细胞和PKC抑制剂(PKCi)抗性细胞对PKC抑制剂(LXS196)或BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)的敏感性进行了测试。
结果：虽然与亲本MP41细胞系相比，PKCi抗性细胞能够耐受在更高浓度LXS196下的生长(图9)，但BRG1/BRM ATP酶抑制剂(化合物B)导致PKCi抗性和亲本细胞系两者都受到了强烈的生长抑制(图10)。与亲本MP41细胞相比，PKCi抗性细胞对化合物B更敏感(图10)。
实施例15.化合物C的合成
BRG1/BRM抑制剂化合物C具有结构：
Figure BDA0003770618560000521
如以下方案5中所示的那样合成化合物C。
方案5.化合物C的合成
Figure BDA0003770618560000522
在以上描述的ATP酶测定中发现化合物C针对BRM的IP50为5.3nM并且针对BRG1为1.3nM。
实施例16.BRG1/BRM ATP酶抑制剂在体内引起葡萄膜黑素瘤肿瘤生长抑制。
程序：将裸鼠(Envigo)用50％Matrigel中的5x106个92-1葡萄膜黑色素瘤细胞皮下移植到腋窝区域。使肿瘤生长至平均约200mm3，此时将小鼠分组并开始给药。每天一次通过口服管饲向小鼠给予媒介物(20％2-羟丙基-β-环糊精)或逐渐增加的剂量的化合物C。在3周过程中测量肿瘤体积和体重，并根据体重调整剂量以达到用mg/kg来表示的适当剂量。此时，处死动物，并解剖肿瘤并成像。
结果：如图11和图12所示，用化合物C处理以剂量依赖性方式导致肿瘤生长抑制，其中在最高(50mg/kg)剂量下观察到肿瘤消退。如图13所示，所有治疗均被良好耐受，未观察到体重减轻(图13)。
实施例17.BRG1/BRM ATP酶抑制作用对葡萄膜黑素瘤和血液学癌细胞系生长的影响
程序：将葡萄膜黑素瘤细胞系(92-1、MEL202、MP41、MP38、MP46)、前列腺癌细胞(22RV1)、急性白血病细胞(EOL1、THP1)和组织细胞淋巴瘤细胞(U937)涂铺到具有生长培养基的96孔板中(参见表2)。将BRG1/BRM ATP酶抑制剂N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺溶解于DMSO中并在涂铺时以0至2μM(对于葡萄膜黑素瘤细胞系)或0至1μM(对于其他细胞系)的浓度梯度添加至细胞中。在37℃下将细胞孵育3天。在处理三天后，用Cell-titer glow(Promega)测量细胞生长，并在Envision读板仪(Perkin Elmer)上读取发光。
结果：如图14所示，N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺在所有细胞系中产生强效的生长抑制。如表3所示，对于所有测试的细胞系，测量到的绝对IC50值均低于350纳摩尔。
表3列出所测试的细胞系、所用的生长培养基和化合物处理3天后的绝对IC50值(nM)。
表3.细胞系、生长培养基和绝对IC50值
Figure BDA0003770618560000531
Figure BDA0003770618560000541
实施例18.BRG1/BRM ATP酶抑制作用在体内引起葡萄膜黑素瘤肿瘤生长抑制。
程序：将裸鼠(Envigo)用50％Matrigel中的5x106个92-1葡萄膜黑色素瘤细胞皮下移植到腋窝区域。使肿瘤生长至平均约200mm3，此时将小鼠分组并开始给药。每天一次通过口服管饲向小鼠给予媒介物(20％2-羟丙基-β-环糊精)或增加剂量的N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代))吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。在3周过程中测量肿瘤体积和体重，并根据体重调整剂量以达到用mg/kg来表示的适当剂量。
结果：如图15所示，用N-((S)-1-((4-(6-(顺式-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-2-基)噻唑-2-基)氨基)-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺处理以剂量依赖性方式导致肿瘤生长抑制，在最高(1.5mg/kg)剂量下观察到肿瘤消退。如图16所示，基于观察到的体重变化％，所有治疗均被良好耐受。
其他实施方案
尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但应理解能够对本发明进行进一步的修改，并且本申请意图涵盖任何一般而言遵循本发明的原理的变化、用途或改编，并且包括在本发明所属领域的已知或习用实践内并且可应用于前文所示的关键特征且遵循权利要求的范围的此类偏离本公开的内容。
其他实施方案在权利要求中。

Claims (64)

1.一种化合物，所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000011
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000012
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000013
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000014
或其药学上可接受的盐。
5.一种化合物，所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000021
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000022
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000023
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有结构：
Figure FDA0003770618550000024
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至8中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
10.一种降低细胞或受试者中的BAF复合物的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物接触，或者向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
11.一种抑制细胞或受试者中的BRM的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物接触，或者向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
12.一种抑制细胞或受试者中的BRG1的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物接触，或者向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
13.一种抑制细胞或受试者中的BRM和BRG1的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物接触，或者向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
14.一种诱导细胞或受试者中的细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物接触，或者向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
15.如权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述细胞是癌细胞并且/或者所述受试者患有癌症。
16.一种治疗有需要的受试者的BAF复合物相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
17.一种治疗有需要的受试者的与BRG1功能丧失性突变相关的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述受试者被确定患有BRG1功能丧失性病症。
19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述BAF复合物相关病症或与BRG1功能丧失性突变相关的病症是癌症、病毒感染、科芬-西里斯综合征、神经纤维瘤病(例如，NF-1、NF-2或神经鞘瘤病)或多发性脑膜瘤。
20.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
21.一种减少有需要的受试者的癌症的肿瘤生长的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
22.一种抑制有需要的受试者的癌症的转移性进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
23.一种抑制有需要的受试者的癌症的转移性定殖的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
24.一种降低有需要的受试者的癌症中的BRG1和/或BRM的水平和/或活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、原发不明癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、食道胃癌、食道癌、胰腺癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠间质瘤、CNS癌症、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、阴茎癌、骨癌或血液学癌症。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述癌症是食道癌。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、原发不明癌症、胶质瘤、乳腺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌、子宫内膜癌、阴茎癌、骨癌、肾细胞癌、前列腺癌或血液学癌症。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、骨癌、肾细胞癌或血液学癌症。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤、粘膜黑素瘤或皮肤黑素瘤。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。
33.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
34.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述血液学癌症是多发性骨髓瘤、大细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、弥漫性混合型组织细胞和淋巴细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、弥漫性大细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
36.如权利要求29所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌。
38.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症是骨癌。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述骨癌是尤文氏肉瘤。
40.如权利要求27所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述肾细胞癌是小眼转录因子家族易位性肾细胞癌。
42.如权利要求20至41中任一项所述的方法，其中所述癌症表达BRG1和/或BRM蛋白。
43.如权利要求20至42中任一项所述的方法，其中所述受试者或癌症具有BRG1功能丧失性突变。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述BRG1功能丧失性突变位于蛋白质的ATP酶催化结构域中。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述BRG1功能丧失性突变是BRG1的C-末端处的缺失。
46.如权利要求20至45中任一项所述的方法，其中所述癌症不具有或已被确定不具有表皮生长因子受体突变和/或间变性淋巴瘤激酶驱动突变。
47.如权利要求20至46中任一项所述的方法，其中所述癌症具有或已被确定具有KRAS突变、GNAQ中的突变、GNA11中的突变、PLCB4中的突变、CYSLTR2中的突变、BAP1中的突变、SF3B1中的突变、EIF1AX中的突变、TFE3易位、TFEB易位、MITF易位、EZH2突变、SUZ12突变和/或EED突变。
48.如权利要求20至47中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
49.如权利要求20至48中任一项所述的方法，其中所述癌症对使用抗癌疗法的先前治疗具有抗性或没有反应。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、热疗法或光凝或它们的组合。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述化学治疗剂或细胞毒性剂是有丝分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂和/或蛋白激酶C(PKC)抑制剂。
53.如权利要求20至52中任一项所述的方法，其中所述癌症对使用PKC抑制剂的先前治疗具有抗性或没有反应。
54.如权利要求20至53中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用抗癌疗法。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述抗癌疗法是化学治疗剂或细胞毒性剂、免疫疗法、外科手术、放射疗法、热疗法或光凝或它们的组合。
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述抗癌疗法是外科手术、MEK抑制剂和/或PKC抑制剂或它们的组合。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述MEK抑制剂是司美替尼、比美替尼或曲美替尼。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述PKC抑制剂是索曲妥林或IDE196。
59.一种用于治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至8中任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述病毒感染是被逆转录病毒科的病毒、嗜肝DNA病毒科的病毒、黄病毒科的病毒、腺病毒科的病毒、疱疹病毒科的病毒、乳头瘤病毒科的病毒、细小病毒科的病毒、多瘤病毒科的病毒、副粘病毒科的病毒或披膜病毒科的病毒感染。
61.如权利要求10至60中任一项所述的方法，其中与参考相比，所述化合物的所述有效量使BRG1的水平和/或活性降低至少5％。
62.如权利要求61所述的方法，其中与参考相比，所述化合物的所述有效量使BRG1的水平和/或活性降低至少5％，持续至少12小时。
63.如权利要求10至62中任一项所述的方法，其中与参考相比，所述化合物的所述有效量使BRM的水平和/或活性降低至少5％。
64.如权利要求63所述的方法，其中与参考相比，所述化合物的所述有效量使BRM的水平和/或活性降低至少5％，持续至少12小时。
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