RU2668072C2 - (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав - Google Patents
(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668072C2 RU2668072C2 RU2015156531A RU2015156531A RU2668072C2 RU 2668072 C2 RU2668072 C2 RU 2668072C2 RU 2015156531 A RU2015156531 A RU 2015156531A RU 2015156531 A RU2015156531 A RU 2015156531A RU 2668072 C2 RU2668072 C2 RU 2668072C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutical agent
- difluorophenyl
- dione
- oxopyridin
- Prior art date
Links
- HEHGUDVOXPGLAU-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-difluorophenyl)-5-[(3-methyl-2-oxopyridin-1-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=CC=CN1CC1(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(=O)NC(=O)N1 HEHGUDVOXPGLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 32
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- -1 inorganic base salt Chemical class 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 101000777461 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Proteins 0.000 description 28
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 27
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 23
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 11
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 9
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000585 Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 2
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- YOVZXLZCAWSSPV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxocyclohexa-1,5-diene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCC(=O)C=C1 YOVZXLZCAWSSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical class CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNSZWOCWHGHMR-UHFFFAOYSA-N (2-iodoacetyl) 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)OC(=O)CI RBNSZWOCWHGHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FJVKSKWBCKGUGF-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) acetate;mercury Chemical compound [Hg].CC(=O)OC1=CC=C(N)C=C1 FJVKSKWBCKGUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSNMZHKWWZSLM-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(3,4-difluorophenyl)imidazolidin-4-yl]methyl]-3-methylpyridin-2-one Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1(CNCN1)CN1C(C(=CC=C1)C)=O FLSNMZHKWWZSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUVIXACNOXTBX-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCC(O)S AEUVIXACNOXTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDWYYXHAIMCR-BKNSPTOHSA-N 158584-09-9 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CC=1C=2C=CC(OC)=CC=2OC(=O)C=1)C(C)C)CCC)C(N)=O)CCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O TVZDWYYXHAIMCR-BKNSPTOHSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRZCUQFUCYWLZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetyl bromide Chemical compound ClCC(Br)=O LKRZCUQFUCYWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CI BSVMPWANOMFSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BRPCDOLEVHTTRE-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-propan-2-yloxyhexanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(O)=O BRPCDOLEVHTTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 1
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012692 Diabetic uveitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 1
- 101001011887 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 201000003088 Limited Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000024140 Limited cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010042992 NFF 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N acetyl iodide Chemical compound CC(I)=O LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical class O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000053208 human MMP17 Human genes 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-dithiol Chemical compound CCC(S)S NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010072415 tumor necrosis factor precursor Proteins 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quick-Acting Or Multi-Walled Pipe Joints (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диону или к его соли. Также предлагается лекарственное средство с ингибирующей активностью по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (TACE), включающее в качестве активного ингредиента (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль. Технический результат – получено новое соединение и фармацевтическое средство на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения псориаза. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к оптически чистому (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диону, или к его соли, а также относится к фармацевтическому средству, включающему его в свой состав в качестве активного ингредиента, который характеризуется наличием ингибирующего действия по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (ТАСЕ).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
ФНО-альфа представляет собой один из цитокинов, секретируемых макрофагами, моноцитами и т. п., которые активируются экзогенными и эндогенными факторами. ФНО-альфа принимает активное участие в промотировании секреции различных цитокинов и в защите от инфекций. Тем не менее, устойчивое и избыточное продуцирование и секреции ФНО-альфа является причиной перепроизводства воспалительных цитокинов, апоптоза клеток и нарушения при передаче внутриклеточных сигналов и т. п., в результате чего возникали первичные и вторичные повреждения тканей, и что в конечном итоге становится фактором, ответственным за этиологию и обострение различных заболеваний (см. Непатентную Литературу 1). Таким образом, в целях лечения патологического состояния, которое, как полагают, может быть вызвано избыточным продуцированием и секрецией ФНО-альфа, является важным подавление продуцирования и секреции ФНО-альфа или подавление действия ФНО-альфа.
Примерами подобных заболеваний, в которых участвует ФНО-альфа, являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), болезни Крона, болезнь Бехчета, множественный склероз, атеросклероз, миастения, сахарный диабет, сепсис, острые инфекционные заболевания, астма, атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз, акне, лихорадка, анемия и тому подобные.
Фермент, расщепляющий фактор некроза опухоли-альфа (ТАСЕ) (также называемый ADAM 17), который по классификации относится к семейству ADAM (дезинтегрин и металлопротеиназа), представляет собой мембраносвязанную протеиназу, включающую цинк в структуру ее каталитического сайта, и таким образом, ТАСЕ продуцирует растворимый ФНО-альфа путем отщепления связанного с мембраной ФНО-альфа (про-ФНО-альфа). Таким образом, соединения, которые ингибируют действие фермента ТАСЕ вероятнее всего подавляют образование растворимого ФНО-альфа, таким образом, служат в качестве терапевтического агента для выше описываемых различных условий заболеваний, вызываемых действием ФНО-альфа. Основываясь на этом, активно проводятся исследования соединений, характеризующихся ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ (см. Непатентную Литературу 2 и 3).
С другой стороны, матричная металлопротеиназа (также называемая матриксин) (ММП) представляет собой протеиназу, включающую цинк в структуру ее каталитического сайта и характеризуется способностью разложения внеклеточного матрикса. Известно приблизительно 20 подтипов ММП.
Соединение, которое ингибирует некоторые виды ММП, согласно сообщениям, также ингибирует продуцирование ФНО-альфа (см. Непатентную Литературу 4). Кроме того, поскольку ТАСЕ и ММП представляют собой ферменты, включающие цинк в структуру их каталитического сайта, а также характеризуются сходной трехмерной структурой, также сообщается о соединениях, которые ингибируют действие как ММП, так и ТАСЕ (см. Непатентную Литературу5). Тем не менее, согласно сообщениям, крысы, которым непрерывно вводят агент, который ингибирует действие многих видов ММП, в то же время страдают гипертрофической дегенерацией хрящевых пластин роста (см. Непатентную Литературу 6), и согласно наблюдениям, у мышей с заблокированным геном МТ1-MMП (MMП-14) проявляются симптомы артрита (см. Непатентную Литературу 7). Существуют опасения в отношении различных побочных эффектов, которые имеют место вследствие ингибирования ММП исходя из данных представленных сообщений. Кроме того, поскольку большая часть ММП задействуется при поддержании и гомеостазе внеклеточной матрицы, которая образует основную структуру живого тела, неизбирательное ингибирование каталитической активности многих видов ММП может вызывать серьезные побочные эффекты в живом организме. Таким образом, является предпочтительным, чтобы соединение, направленное на ингибирование продуцирования ФНО-альфа, основанное на ингибировании TACE, по существу не характеризовалось ингибирующим действием в отношении ММП.
В Патентной литературе 1, Непатентной Литературе 8 и Непатентной Литературе 9 содержатся отчеты о соединениях, которые селективно ингибируют TACE. Кроме того, в Патентной литературе 2-10 содержатся отчеты о соединениях-ингибиторах ТАСЕ, характеризующихся гидантоиновой структурой.
Список библиографических ссылок
Патентная Литература
[Патентная Литература 1] WO 03/022801 пояснительная записка
[Патентная Литература 2] WO 10/054278 пояснительная записка
[Патентная Литература 3] WO 10/036640 пояснительная записка
[Патентная Литература 4] WO 07/084455 пояснительная записка
[Патентная Литература 5] WO 07/084415 пояснительная записка
[Патентная Литература 6] WO 06/019768 пояснительная записка
[Патентная Литература 7] WO 05/085232 пояснительная записка
[Патентная Литература 8] WO 04/024721 пояснительная записка
[Патентная Литература 9] WO 04/033632 пояснительная записка
[Патентная Литература 10] WO 04/108086 пояснительная записка
Непатентная литература
[Непатентная Литература 1] статья авторов Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in W7059 Disease and Therapy. Издательство Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.
[Непатентная Литература 2] статья авторов Nelson, F.C. и сотр., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, стр. 383-392.
[Непатентная Литература 3] статья авторов Murumkar, P.R. и сотр., Exp. Opin. Ther. Patents 2010, 20, стр.31-57
[Непатентная Литература 4] статья авторов Mohler, К. M. и сотр., Nature 1994, 370, стр.218-220
[Непатентная Литература 5] статья авторов DasGupta, S. и сотр., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, стр.444-459
[Непатентная Литература 6] статья авторов Nakajima, М., The Bone 2001, 15, стр.161-166
[Непатентная Литература 7] статья авторов Holmbeck, K. и сотр., Cell 1999, 99, стр.81-92
[Непатентная Литература 8] статья авторов Yu, W. и сотр., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, стр.1877-1880
[Непатентная Литература 9] статья авторов Yu, W. и сотр., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, стр.5286-5289
Сущность технической проблемы, к которой относится изобретение
Ввиду подобных обстоятельств, существует постоянная потребность в ингибиторах продуцирования ФНО-альфа, действие которых основано на ингибировании TACE. И представляется желательной разработка нового соединения, обладающего ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ. В соответствии с описываемым выше, с точки зрения безопасности считается, что новое соединение, направленное на ингибирование продуцирования ФНО-альфа, действие которого основано на ингибировании TACE, едва ли должно обладать ингибирующим действием в отношении ММП, а именно, что соединение должно являться селективным в отношении ММП. С другой стороны, с точки зрения полезности такого соединения, может представляться более желательным, чтобы соединение характеризовалось наличием еще одного полезного свойства.
Настоящее изобретение выполнено с целью лечения и профилактики подобных связанных с ФНО-альфа заболеваний. А именно, настоящее изобретение направлено на разработку нового соединения, или его соли, который характеризуется селективным ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ (т. е. характеризуется слабым ингибирующим действием по отношению к ММП), а также направлено на разработку фармацевтических средств, содержащих в своем составе подобное соединение в качестве активного ингредиента.
В результате кропотливых исследований по вышеуказанным проблемам авторами настоящего изобретения произведено неожиданное открытие, что (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион характеризуется превосходной селективной ингибирующей активностью по отношению к ТАСЕ и благоприятной растворимостью в основании. Авторами настоящего изобретения продолжаются их исследования в целях завершения настоящего изобретения на основе данного открытия.
В частности, настоящее изобретение относится, по меньшей мере, к следующим соответствующим им аспектам.
(1) (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль.
(2) Фармацевтическое средство, содержащее в своем составе в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с пунктом (1) или его соль.
(3) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (2), по существу, не содержащее в своем составе (-)-изомер.
(4) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (2) или (3), в котором 95% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в составе фармацевтического средства, представляет собой (+)-изомер.
(5) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (4), в котором 98% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в составе фармацевтического средства представляет собой (+)-изомер.
(6) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (5), в котором 99,5% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его сои в составе фармацевтического средства представляет собой (+)-изомер.
(7) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (2) и (6), в котором фармацевтическое средство представляет собой средство наружного применения.
(8) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (7), в котором средство наружного применения выбирают из группы, состоящей из лосьона, крема, мази и жидкости.
(9) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (7) или (8), содержащее в своем составе фармацевтически приемлемые гликоли.
(10) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (9), в котором фармацевтически приемлемыми гликолями являются пропиленгликоль или бутиленгликоль.
(11) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (7)-(10), включающее в состав рецептуры воду.
(12) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (7)-(11), включающее в свой состав в качестве активного ингредиента 1% по массе или более (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3- метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли.
(13) Фармацевтическое средство соответствии с пунктом (12), включающий в свой состав в качестве активного ингредиента 3% по массе или более (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли.
(14) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (2) и (13), который наносят трансдермально.
(15) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (2)-(14), в котором фармацевтическое средство является профилактическим или лечебным средством при кожных заболеваниях.
(16) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (15), отличающееся тем, что кожное заболевание представляет собой одно или более веществ, выбираемых из группы, состоящей из локализованной склеродермии, атопического дерматита, контактного дерматита, псориаза, и акне.
(17) Способ изготовления (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, включающий в себя оптическое разделение рацемата(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона посредством хроматографии с использованием колонки для оптического разделения.
(18) (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион получают путем оптического разделения рацемической смеси (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона посредством хроматографии с использованием колонки для оптического разделения.
(19) Смесь (+)- и (-)-изомеров 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, в которой (+)-изомер присутствует в количестве 90% ее или более относительно (-)-изомера.
(20) Смесь в соответствии с пунктом (19), в которой (+)-изомер присутствует в количестве 96% ее или более относительно (-)-изомера.
(21) Смесь в соответствии с пунктом (19) или пунктом (20), в которой (+)-изомер присутствует в количестве 99% ее или более относительно (-)-изомера.
Положительный эффект, обусловленный действием изобретения
Соединение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением характеризуется превосходным избирательным ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ и является эффективным при использовании в качестве профилактического или терапевтического агента применительно к ассоциированным с ФНО-альфа заболеваниям.
Описание вариантов осуществления
Далее приводится более подробное описание настоящего изобретения.
Во-первых, соль (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается специфическим образом, пока данная является фармакологически приемлемой солью. Подобные соли включают в себя, например, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием и тому подобные. Примеры соли с неорганическим основанием включают в себя соли щелочного металла и соли щелочноземельного металла, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, и соль бария. Примеры соли с органическим основанием включают в себя соль триэтиламина, соль пиридина, соль этаноламина, соль циклогексиламина, соль дициклогексиламина, соль дибензолэтаноламина, соль бензоламина, соль 2-метилбензоламина, соль метилбензоламина, соль бруцина, соли хинина, соль хинидина, соль цинхонина, соль цинхонидина, соль аргинина и тому подобные.
Далее, в соответствии с настоящим изобретением описывается способ изготовления (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением (именуемого далее как «(+)-(I)»). Данное соединение может быть изготовлено различными способами. Например, соединение может быть эффективным образом изготовлено на основе способа изготовления, указываемого ниже.
Конкретные примеры «защитной группы», используемой в рамках следующего способа изготовления, включают в себя гидроксильную группу или карбоксильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, О-метилбензильную группу, п-нитробензильную группу, п-метоксибензильную группу, о-хлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, п-бромбензильную группу, аллильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, о-метилбензилоксикарбонильную группу, п-нитробензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензилоксикарбонильную группу, о-хлорбензилоксикарбонильную группу, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную группу, п-бромбензилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, метоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу и тому подобные. Касаемо использования карбонильной защитной группы, примеры включают в себя защитную группу, получаемую из этандиола, пропандиола, меркаптоэтанола, меркаптопропанола, этандитиола, пропандитиола и тому подобные.
Способ изготовления 1 (Способ изготовления с использованием хиральной колонки)
Соединение (+)-(I) может быть изготовлено, например, на основе способа, показываемого на следующей Схеме 1 (от Стадии 1 к Стадии 3).
[Формула 1]
(в которой Х представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода. Звездочка (*) обозначает оптически чистую форму.)
<Стадия 1>
В ходе Стадии 1 проводят взаимодействие соединения, описываемого общей структурной формулой (II), и соединения (III), в присутствии основания с получением соединения (IV).
[Формула 2]
Вместо соединения (III), соединение (V), которое представляет собой таутомерную форму соединения (III), может быть использовано. Примеры предпочтительных оснований включают в себя карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и тому подобные. Кроме того, в целях промотирования данной реакции могут быть добавлены добавки. Примеры подобных добавок включают в себя йодид калия, иодид натрия, тетрабутиламмоний иодид, бромид калия, бромид натрия, тетрабутиламмоний бромид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, смеси данных растворителей и тому подобные. Кроме того, вода может быть добавлена к растворителю для проведения реакции. В случае, когда добавляют воду, хотя количество добавляемой воды не является специфическим образом ограниченным, оно, предпочтительно, составляет 10% или менее от объема растворителя для проведения реакции, например. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 2 дней.
<Стадия 2>
В ходе Стадии 2 соединение (±)-(I), его рацемическую смесь получают путем проведения взаимодействия соединения (IV) с цианидом в присутствии соли. Примеры предпочтительных солей включают в себя карбонат аммония, бикарбонат аммония и тому подобные. Примеры предпочтительных цианидов включают в себя цианид калия, цианид натрия и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, воду, водный раствор аммиака, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смеси данных растворителей и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 50°С до 120°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 10 дней. Соединение (±)-(I), которое получают в ходе данной Стадии, может быть также получено в форме его соли в зависимости от процедуры обработки данной реакции.
<Стадия 3>
В ходе Стадии 3 соединение (±)-(I) оптически разделяют с использованием хиральной колонки с получением соединения (+)-(I). Оптическое разделение с использованием хиральной колонки может быть проведено в соответствии со способом, известным специалисту в данной области техники; см., например, работу «Separation of Optical W7059 Isomers» (автор Kikan Kagaku Sosetsu, No. 6, 1989, Издание The Chemical Society of Japan, Scientific Societies Press). Различные хиральные колонки, которые могут быть использованы, являются коммерчески доступными и может быть подобрана одна конкретная. Колонка CHIRALPAK AD (изготовитель Daicel Corporation) является предпочтительной с точки зрения благоприятной разделяющей способности обоих оптических изомеров.
Указываемое выше соединение (IV) может быть также получено по Схеме 2 ниже (Стадия 4 - Стадия 8).
[Формула 3]
(в которой Х представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, Y представляет собой аминогруппу, получаемую, как показано ниже;
[Формула 4]
Р представляет собой защитную группу; М представляет собой MgBr, MgCl, Li, ZnBr или ZnCl.
<Стадия 4>
В ходе Стадии 4 соединение (III) и соединение, описываемое общей структурной формулой (VI), подвергают взаимодействию в присутствии основания с получением соединения, описываемого общей структурной формулой (VII).
[Формула 5]
Вместо соединения (III), соединение (V), которое представляет собой таутомерноую форму соединения (III), может быть использовано. Примеры предпочтительных оснований включают в себя карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и тому подобные. Кроме того, в целях промотирования данной реакции могут быть добавлены добавки. Примеры подобных добавок включают в себя йодид калия, иодид натрия, тетрабутиламмоний иодид, бромид калия, бромид натрия, тетрабутиламмоний бромид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, смеси данных растворителей и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции предпочтительно составляет от 1 часа до 2 дней.
<Стадия 5>
В ходе Стадии 5 соединение, описываемое общей структурной формулой (VII), подвергают гидролизу в среде водного неорганического основания с получением соединения (VIII). Примеры предпочтительных водных неорганических оснований включают в себя водный гидроксид натрия, водный гидроксид калия, водный гидроксид лития и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, смеси данных растворителей и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 96 часов. Соединение (VIII) получают в виде карбоновой кислоты, карбоксилата натрия, карбоксилата калия, карбоксилата лития, смеси карбоновой кислоты с неорганической солью (хлорид натрия, хлорид лития или хлорид калия) или подобных.
<Стадия 6>
В ходе Стадии 6 соединение (VIII), получаемое в ходе Стадии 5, преобразуют в активированное производное карбоновой кислоты и затем подвергают взаимодействию с амином или с его солью с получением соединения (IX). Примеры активированного производного карбоновой кислоты включают в себя галогенангидрид кислоты, получаемый обработкой соединения (VIII) тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора, фосфорным ангидридом, оксалилхлоридом, тионилбромидом или тому подобными; активированный сложный эфир, получаемый по реакции конденсации соединения (VIII) с конденсирующим агентом, таким как 1-этил-3'-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид или дициклогексилкарбодиимид; а также смешанный ангидрид, получаемый при взаимодействии соединения (VIII) с этилхлорформиатом, пивалоилхлоридом, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислотой или тому подобным. Кроме того, в данную реакцию может быть добавлено основание, при необходимости. Примеры подобных оснований включают в себя органические амины, такие как триэтиламин, трет-бутиламин, пиридин и N-метилморфолин. Триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин являются предпочтительными. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 96 часов.
<Стадия 7>
В ходе Стадии 7 получают соединение (IV) путем проведения взаимодействия соединения (IX), получаемого в ходе Стадии 6, и соединения, описываемого общей структурной формулой (X). В качестве указанного соединения (Х) может быть использовано соединение, представленное общей формулой (XI)
[Формула 6]
(где X1 представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода)
в качестве материала могут быть использованы литий-содержащий реагент, изготовляемый по реакции обмена галоген-металл с использованием такого основания, как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий; реактив Гриньяра, изготовляемый с использованием магния, изопропилмагний бромида, изопропилмагний хлорида или тому подобного; цинк-содержащий реагент, изготовляемый с использованием активированного цинка, бромида цинка, хлорида цинка или тому подобного. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или диметоксиэтан. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от -100°С до комнатной температуры. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 24 часов.
<Стадия 8>
В ходе Стадии 8 таким же образом, как в ходе Стадии 7, соединение (IV) получают путем проведения взаимодействия соединения, описываемого общей структурной формулой (VII), с соединением, описываемым общей структурной формулой (X).
Кроме того, указываемое выше соединение (II) может быть изготовлено, как указывается ниже, по способу, описание которого приводится на Схеме 3 (от Стадии 9 до Стадии 11).
[Формула 7]
(где Х представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода).
<Стадия 9>
В ходе Стадии 9 соединение (II) получают путем проведения взаимодействия соединения (XII) с промежуточным описываемым общей структурной формулой (XIV-а) соединением. Примеры промежуточного соединения (XIV-а) включают в себя активное промежуточное соединение, получаемое из галогенангидрида и кислоты Льюиса; активное промежуточное соединение, получаемое из ангидрида кислоты и кислоты Льюиса; а также активное промежуточное соединение, получаемое из карбоновой кислоты и дегидратирующего агента. Примеры галогенангидрида включают в себя хлорацетил хлорид, хлорацетил бромид, бромацетил бромид, бромацетил хлорид, иодацетил хлорид и тому подобные. Примеры ангидридорв кислот включают в себя хлоруксусный ангидрид, бромуксусный ангидрид, йодуксусный ангидрид и тому подобные. Примеры карбоновых кислот включают в себя хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту, иодуксусную кислоту и тому подобные. Примеры кислот Льюиса включают в себя алюминий хлорид, хлорид цинка и тому подобные. Примеры дегидратирующих агентов включают в себя фосфорный ангидрид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, дихлорметан, дихлорэтан и тому подобные. В дальнейшем, растворитель для проведения реакции может не использоваться. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от 0 °C до 100 °C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 24 часов.
<Стадия> 10
В ходе Стадии 10 соединение (XIII) изготовляют путем проведения взаимодействия соединения (XII) с промежуточным соединением, описываемым общей структурной формулой (XIV-b). Примеры промежуточного соединения (XIV-b) включают в себя активное промежуточное соединение, получаемое из ацетилгалогенида и кислоты Льюиса; активное промежуточное соединение, получаемое из ацетилангидрида и кислоты Льюиса; а также активное промежуточное соединение, получаемое из уксусной кислоты и дегидратирующего агента. Примеры ацетилгалогенида включают в себя ацетилхлорид, ацетилбромид, ацетилиодид. Примеры кислот Льюиса включают в себя алюминия хлорид, хлорид цинка и тому подобные. Примеры дегидратирующих агентов включают в себя фосфорный ангидрид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, дихлорметан, дихлорэтан и тому подобные. В дальнейшем, растворитель для проведения реакции может не использоваться. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 100°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 24 часов.
<Стадия 11>
В ходе Стадии 11 соединение (II) изготовляют путем проведения взаимодействия соединения (XIII) с галогенирующим агентом. Примеры галогенирующего агента включают в себя N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид, бензолтриметиламмонийтрибромид и тому подобные. Данная реакция может быть ускорена при использовании удовлетворяющей требованиям кислоты. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 100°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 72 часов.
Способ изготовления 2 (Способ изготовления с использованием асимметричного элемента)
Соединение (+)-(I) может быть также изготовлено по способу, описываемому на Схеме 4, приводимой ниже (от Стадии 12 до Стадии 15).
[Формула 8]
(где звездочкой (*) обозначается оптически чистая форма).
<Стадия 12>
В ходе Стадии 12 соединение (IV) подвергают взаимодействию с (R)-трет-бутансульфамидом в целях изготовления соединения (XV). Данная реакция может быть ускорена при использовании удовлетворяющей требованиям кислоты. В качестве кислот приводятся тетраизопропоксидтитан, тетраэтоксидтитан, тетрабутоксидтитан, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 130°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 72 часов. Соединение (XV), получаемое в ходе указываемой Стадии выделяют в виде Е-формы, Z-форме или в виде их смеси.
<Стадия 13>
В ходе Стадии 13 соединение (XV) подвергают взаимодействию с цианирующим агентом с получением соединения (XVI). В качестве цианирующего агента приводятся цианид натрия, цианид калия, триметилсилилцианид и т. п. Данная реакция может быть промотирована с использованием кислоты Льюиса или катион-захватного агента. В качестве кислоты Льюиса приводятся триметилалюминий и т. п. В качестве катион-захватного агента приводятся краун-эфир (15-краун-5, 18-краун-6 и тому подобные), гексаметилфосфорный триамид, N,N'-диметилпропиленмочевина и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от -40°C до 60°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 120 часов.
При необходимости, участок от Стадии 12 до Стадии 13 может быть без проведения какой-либо специфической обработки по окончании реакции проведен одностадийным способом.
<Стадия 14>
В ходе Стадии 14 соединение (XVI) подвергают взаимодействию после удаления трет-бутилсульфинильной группы с использованием кислоты, с трихлорацетиловым сложным эфиром изоциановой кислоты с последующей обработкой триэтиламином до получения соединения (XVII). В качестве кислот приводятся соляная кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, хлористый метилен, хлороформ, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 0°С до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 72 часов.
<Стадия> 15
В ходе Стадии 15 соединение (XVII) гидролизуют с использованием кислоты с получением соединения (+)-(I). В качестве кислоты приводятся соляная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, хлористый метилен, хлороформ, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду и тому подобные; данная Стадия может быть осуществлена в отсутствии растворителя. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 120°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 72 часов.
Соединение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион (может упоминаться как «соединения в соответствии с изобретением»), изготовляемое на основе выше описываемых способов, выделяют и очищают в виде свободного соединения, его соли, гидрата, различных сольватов, такого как этанольный сольват, полиморфные кристаллические продукты или тому подобные. Фармацевтически приемлемая соль соединения в соответствии с изобретением может быть получена по стандартной солеобразующей реакции. Выделение и очистка может быть осуществлена с использованием химических процедур, таких как фракционная экстракция, кристаллизация и хроматография на фракции.
Соединение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением проявляет превосходное селективное ингибирующее действие по отношению к ТАСЕ и может быть использовано в качестве активного ингредиента в составе фармацевтического средства. Таким образом, с учетом того, что настоящее изобретение также относится к фармацевтическому средству, которое включает в свой состав в качестве активного ингредиента (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2- оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль, действие которого основано на ингибирующем действии по отношению к ТАСЕ описываемого выше (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[( 3-метил-2-оксопиридин- 1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли, фармацевтическое средство в соответствии с настоящим изобретением в особенности может быть использовано в качестве растворимого ингибитора продуцирования ФНО-альфа и также в особенности может быть использовано в качестве профилактического или терапевтического агента при различных видах ассоциированных с ФНО-альфа заболеваний. Примеры подобных заболеваний включают в себя ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку (СКВ), люпус-нефрит, системную склеродермию, ограниченную склеродермию, синдром Шегрена, полимиозит, дерматомиозит, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Бехчета, множественный склероз, атеросклероз, миастению Gravis, анкилозирующий спондилит, диабет, сепсис, острые инфекционные заболевания, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз, акне, остеопороз, ожоги, начальное отторжение, связанное с трансплантацией органов или тканей, лихорадку, анемию, рак, заболевание пародонта, глаукому, диабетические осложнения, увеит и тому подобные. В дополнение к этому, так как (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением обладает превосходным фармакологическим действием и трансдермальной абсорбцией даже при местном введении, как показано в описываемых ниже Примерах Испытаний 3 и 4 по отношению к связанным с ФНО-альфа заболеваниям, фармацевтическое средство в соответствии с настоящим изобретением в особенности может быть использовано в качестве профилактического или терапевтического агента при заболеваниях, при которых симптомы появляются на коже (т. е. при кожных заболеваниях). Примеры подобных заболеваний включают в себя кожную ограниченную склеродермию, атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз, акне и тому подобные.
Фармацевтическое средство, содержащее в своем составе (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением, может вводиться системно или локально, перорально, трансдермально, назально, через дыхательные органы, через легкие, офтальмологическим путем, путем внутривенных инъекций, путем подкожных инъекций, ректальным способом введения и тому подобное. Кроме того, лекарственная форма данного фармацевтического средства может быть удовлетворяющим требованиям образом выбрана в соответствии с путем его введения. Примеры подобных лекарственных форм включают в себя таблетки, пастилки, подъязычные таблетки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жидкости, эмульсии, крема, мази, лосьоны, гели, желе, суспензии, сиропы, глазные капли, носовые капли, препараты для ингаляции, суппозитории, адгезионные материалы (например, ленты, пленки и т. п.), глазные мази, вагинальные таблетки, инъекции и тому подобные.
Кроме того, Фармацевтическое средство в соответствии с настоящим изобретением может содержать в своем составе удовлетворяющей требованиям компонент, помимо активного ингредиента ((+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)- 20 ил )метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли), т. е. фармацевтически приемлемые жидкие или твердые добавки в составе рецептур (например, наполнитель, связующее вещество, разбавитель, утяжелитель, дезинтегратор, стабилизатор, консервант, буферное вещество, эмульгатор, ароматизатор, краситель, подсластитель, загуститель, модификатор, солюбилизирующий агент или т.п.) и может быть изготовлено в соответствии со стандартным способом в данной области техники.
Кроме того, (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион в соответствии с настоящим изобретением, о чем свидетельствуют Примеры Испытаний 5 и 6, приводимые ниже, характеризуется отличной растворимостью во внешнем основании, таким образом, что соединение в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента может содержаться при высокой концентрации (например, при концентрации 1% по массе или более) в составе легко приготовляемой рецептуры в соответствии с настоящим изобретением для целей приготовления Фармацевтического средства в соответствии с настоящим изобретением, представленного помимо указываемых выше различных лекарственных форм, в форме препаратов для наружного применения для трансдермального введения. Помимо данных внешних рецептур, лосьон, крем, жидкость или мазь являются предпочтительными.
Рецептуры, представленные в форме для внешнего введения (внешние рецептуры), такие как жидкость, эмульсия, крем, мазь, лосьон, гель и тому подобные, могут быть получены стандартным способом в настоящей области техники. В качестве оснований, используемых для получения внешних рецептур, без конкретного ограничения их фармацевтически приемлемых, могут быть перечислены водорастворимое основание, маслянистое основание, эмульсионное основание. Одно, два или более из данных оснований используются в зависимости от необходимости.
В качестве водорастворимого основания, например, приводятся полиэтиленгликоль (макрогол), этанол, глицерин, фармацевтически приемлемые гликоли (например, пропиленгликоль, бутиленгликоль и тому подобные). Среди них, с точки зрения благоприятной растворимости соединения в соответствии с настоящим изобретением являются предпочтительными фармацевтически приемлемые гликоли.
В качестве маслянистого основания, например, приводятся вазелин и парафин, которые выделяют из минерального сырья, пластичное основание, которое представляет собой гелеобразный полиэтилен в сочетании с жидким парафином, пчелиный воск, который получают из живых организмов, и тому подобные.
В качестве эмульсионного основания, например, приводятся ланолин, стеариловый спирт и тому подобные. В случае, когда используют эмульсионное основание, является предпочтительным дальнейшее добавление эмульгатора; в качестве данных эмульгаторов, например, могут быть перечислены гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, моностеарат глицерина и тому подобные.
Кроме того, в случае необходимости, в состав могу быть включены различные добавки. В качестве различных добавок, которые не являются специфическим образом ограниченными, пока таковые являются фармацевтически приемлемыми, например, могут быть перечислены пленкообразователь, такой как алкилметакрилатный сополимер, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт и тому подобные; растворитель, такой как вода, этилацетат, бутилацетат, метилэтилкетон, изопропиловый сложный эфир адипиновой кислоты, диэтилсебацинат, триацетин и тому подобные; а также метилпарагидроксибензоат (консервант), пара-гидроксибензойная кислота (консервант) и т. п.
Дозировка фармацевтического средства, содержащего в своем составе (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением может удовлетворяющим требованиям образом определена в зависимости от таких условий, как цель введения, способы введения, симптоматика и тому подобные. Например, при пероральном введении взрослому пациенту, соединение в соответствии с изобретением, которое является активным ингредиентом, как правило, может быть введено в диапазоне приблизительно, составляющем приблизительно 0,01-100 мг/кг на дозу, и предпочтительно, может быть введено в диапазоне приблизительно, составляющем приблизительно 0,1-10 мг/кг, и предпочтительно, при введении от 1 до 3 раз в день. Кроме того, например, в случае применения к коже взрослого пациента в качестве местного агента, соединение в соответствии с изобретением, которое является активным ингредиентом, как правило, может быть введено в диапазоне приблизительно, составляющем 1-100,000 мкг/см2 в день, предпочтительно, может быть введено в диапазоне приблизительно, составляющем 10-10,000 мкг/см2, и более предпочтительно, может быть введено в диапазоне приблизительно, составляющем 10 - приблизительно 2,500 (мкг/см2, и предпочтительно, при введении один раз в день или при разделении на несколько приемов в течение одного дня.
В дополнение к этому, в составе фармацевтического средства, включающего в свой состав (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента, является предпочтительным содержание (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (который может ниже упоминаться как «(+)-изомер») или его соли в эффективном количестве, при этом данный, по существу, не содержит (-)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион (который может ниже упоминаться как «(-)-изомер») или его соль. В данном контексте, выражение «по существу не содержит (-)-изомер» означает, что (-)-изомер не обнаруживается или содержится в таком количестве, что он не оказывает какого-либо лекарственного действия в естественных условиях. Настоящее изобретение также относится к смеси (композиции), состоящей из (+)-изомера и (-)-изомера; указываемая смесь (композиция), предпочтительно, представляет собой смесь (композицию), в составе которой 95% ее или более составляет (+)-изомер и 5% ее или менее составляет (-)-изомер. Указываемая смесь (композиция) представляет собой, в более предпочтительном варианте, смесь (композицию), в составе которой 98% ее или более составляет (+)-изомера и 2% ее или менее составляет (-)-изомер, и еще более предпочтительно, смесь (композиция), в составе которой 99,5% ее или более составляет (+)-изомер и 0,5% ее или менее составляет (-)-изомер.
Более того, в составе фармацевтического средства, включающего в свой состав (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением, в общем объеме 5-(3,4-дифторфенил)-5-[( 3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли (+)-изомер, предпочтительно, присутствует в количестве, составляющем 95% ее или более (а именно, (+)-изомер присутствует в количестве, составляющем 90% ее или более), более предпочтительным, представляет собой соединение, в составе которого (+)-изомер присутствует в количестве, составляющем 98% ее или более (а именно, (+)-изомер присутствует в количестве, составляющем 96% ее или более), и еще более предпочтительным является соединение, в составе которого (+)-изомер присутствует в количестве, составляющем 99,5% ее или более (а именно, (+)-изомер присутствует в количестве, составляющем 99% ее или более).
Примеры
Ключевые особенности настоящего изобретения описываются более подробно со ссылкой на следующие рабочие Примеры и Примеры Испытаний. В следующих примерах и примерах испытаний материалы, их количества при использовании и соотношениях, обработка, процедуры или подобное могут быть в удовлетворяющей требованиям степени модифицированы, пока подобные модификации не выходят за рамки объема изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения не следует истолковывать как ограничиваемый конкретными примерами, приводимыми ниже.
ЯМР-спектры, приводимые ниже, измеряют с использованием спектрометра модели JNM-ECA 400 (400 МГц, изготовленного компанией JEOL Ltd.) с использованием дейтерированного хлороформа (CDCl3) или дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-d6) в качестве растворителя и тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
В результатах измерения химических сдвигов значения представляют в м. д., а константу связывания J измеряют в Гц. Аббревиатура s обозначает синглет, d обозначает дублет, t обозначает триплет, m обозначает мультиплет и br обозначает широкий. Для измерений методом масс-спектрометрии (с ионизационным электрораспылением: ESI-MS) используют прибор модели Exactive производства компании Thermo Fisher Scientific. Для измерения специфического вращения, используют поляриметр модели SEPA-300 производства компании HORIBA, Ltd.
Пример 1
Изготовление (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона (соединение (+)-(I))
Изготовление по Способу изготовления 1 (Способ изготовления с использованием хиральной колонки)
[Формула 9]
(где звездочкой (*) обозначается оптически чистая форма)
Стадия 1
Карбонат цезия (436 мг, 1,3 ммоль) и 3',4'-дифторфенилацилбромид (II-1) (300 мг, 1,3 ммоль) добавляют к раствору соединения (III), (133 мг, 1,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют водой. Осаждаемое твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой с получением соединения (IV) (в количестве 206 мг, выход 64%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2
Воду (0,8 мл) добавляют к суспензии соединения (IV) (206 мг, 0,78 ммоль), цианида калия (61 мг, 0,94 ммоль) и карбоната аммония (301 мг, 3,13 ммоль) в этаноле (0,8 мл), полученную смесь герметично закрывают и перемешивают в течение 67 часов при 100°С. После охлаждения реакционный раствор разбавляют водой и смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный продукт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Хлороформ добавляют к остатку и выпадающее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием с получением соединения (±)-(I) (в количестве 119 мг, выход 46%) в виде бесцветного твердого вещества. Физические характеристики приводятся ниже.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98 (3H, с), 4,46 (1Н, д, J=13,7 Гц), 4,61 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,13 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,22-7,33 (2H, м), 7,45-7,58 (2H, м), 7,69 (1H, ддд, J=2,3, 7,8, 12,4 Гц), 8,66 (1H, с), 10,99 (1H, с).
MS (ESI-FTMS): m/z 334 [M+H]+.
Соединение (±)-(I), получаемое путем проведения Стадия 2 более 1 раза, объединяют в целях успешного проведения Стадии 3.
Стадия 3
Высокоэффективная жидкостная хроматография (LaChrom Elite, Hitachi High Technologies Corporation) проводится с использованием разделяющей колонки (Chiralpak AD), и смеси н-гексан - этанол (30:70) пропускали через колонку при температуре 40°С со скоростью протока 8 мл/мин в течение одного часа в целях эквилибровки. Раствор соединения (±)-(I) (14 мг) в смеси н-гексан - этанол (30:70,2 мл) вводят и под наблюдением на УФ-детектора регистрируют первый пик (от приблизительно 12,5 мин до 15,5 мин) и второй пик (от приблизительно 18 мин до 23 мин). После того, как подобную процедуру повторяют, из каждой фракции выпаривают растворитель при пониженном давлении. В качестве соединения, показывающего первый пик, получают соединение в соответствии с настоящим изобретением (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2- оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион (выход 86 мг, оптическая чистота >99,9% по массе). В качестве соединения, показывающего второй пик, получают энантиомерное соединение в соответствии с настоящим изобретением (-)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион (выход 84 мг, оптическая чистота >99,8% по массе).
Физические характеристики соединения (+)-(I) показаны ниже:
Время удерживания по ВЭЖХ составляет 14,4 минут (аналитические условия, колонка: CHIRALPAK AD-H 4,6φx250 мм, подвижная фаза: н-гексан:этанол=40, скорость протока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°С, длина волны детекции: 254 нм)
[а]D 26,7=+229,9° (с 1,0, CHCl3)
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=13,3 Гц), 4,60 (1H, д, J=13,3 Гц), 6,12 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,45-7,58 (2H, м), 7,65-7,73 (1H, м), 8,63 (1H, с), 10,98 (1H, с).
MS (ESI-FTMS): m/z 334 [M+H]+.
Физические характеристики энантиомерного соединения (-)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением, приводятся ниже:
Время удерживания по ВЭЖХ составляет 33,8 минут (аналитические условия, колонка: CHIRALPAK AD-H 4,6φx250 мм, подвижная фаза: н-гексан:этанол=40, скорость протока: 0,5 мл/мин, температура колонки: 30°С, длина волны детекции: 254 нм)
[а]D 27=-196,73° (с 1,0, CHCl3)
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98 (3H, с), 4.46 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,60 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,12 (1H, т, J=6,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,45-7,58 (2H, м), 7,69 (1H, ддд, J=2,3, 7,8, 12,4 Гц), 8,62 (1H, с), 10,98 (1H, с).
Изготовление по Способу изготовления 2 (Способу изготовления с использованием асимметричного элемента)
[Формула 10]
(где звездочка (*) обозначает оптически чистую форму. В дополнение к этому, цифры на каждой Стадии эквивалентны цифрам на каждой Стадии в настоящем примере).
Стадия 1
К раствору соединения (IV) (500 мг, 1,89 ммоль) и (R)-трет-бутансульфамида (345 мг, 2,85 ммоль) в толуоле (1,9 мл), добавляют тетраизопропоксид титана (596 мкл, 2,85 ммоль) и перемешивают при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и перемешивают. Осажденное твердое вещество отфильтровывают путем фильтрации через целит и промывают этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия; сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель) в целях получения соединения (XV) (в количестве 447 мг, выход 64%).
Стадия 2
При охлаждении до -20°С к раствору соединения (XV) (244 мг, 0,67 ммоль) в толуоле (1,3 мл) добавляют раствор в толуоле (1,8 моль/л, 556 мкл, 1,00 ммоль) триметилалюминия и триметилсилилцианида (126 мкл, 1,00 ммоль) и перемешивают при -20°C в течение 2 часов. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и осаждаемое твердое вещество отфильтровывают через целит и промывают этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия; сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель) в целях получения соединения (XVI) (в количестве 145 мг, выход 55%).
1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 1,27 (9H, c), 2,18 (3H, c), 4,02 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,80 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,21 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,04 (1H, м), 7,30 (1H, м), 7,40-7,50 (2H, м).
Стадия 3
При охлаждении льдом к раствору соединения (XVI) (130 мг, 0,337 ммоль) в этилацетате(3,3 мл) добавляют раствор гидрохлорида-этилацетата (1,5 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и растворяют в метиленхлориде (3,3 мл). К раствору добавляют трихлорацетиловый сложный эфир изоциановой кислоты (47 мкл, 0,40 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляют триэтиламин (46 мкл, 0,33 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель) в целях получения соединения (XVII) (в количестве 142 мг, выход 90%).
1H-ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ 2,23 (3H, с), 4,00 (1H, д, J=14,2 Гц), 5,07 (1H, д, J=14,2 Гц), 6,20 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,16 (1H, м), 7,22-7,33 (2H, м), 7,37-7,51 (2H, м), 8,75 (1H, с), 10,17 (1H, с).
Стадия 4
К соединению (XVII) (125 мг, 0,26 ммоль) добавляют 6 моль/л гидрохлорида (5,2 мл) и перемешивают при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с использованием колоночной хроматографии (силикагель) в целях получения соединения (+)-(I) (в количестве 80 мг, выход 92%, оптическая чистота 97,6% по массе) в виде бесцветного твердого вещества.
[а]D 26,7=+229,6° (с 0,05, CHCl3)
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,98 (3H, с), 4,46 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,58 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,12 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,22-7,33 (2H, м), 7,45-7,58 (2H, м), 7,69 (1H, ддд, J=2,3, 7,8, 12,4 Гц), 8,51 (1H, с), 10,99 (1H, с).
Пример испытания 1
Испытание на ингибирование ТАСЕ (in vitro)
Нуклеотидная последовательность ТАСЕ приводится автором Moss и сотр. (Moss, M.L. и сотр., Nature 1997, 385, стр. 733-736). Соответственно, кДНК ТАСЕ получают в соответствии с установленным способом из клеток ТНР-1 или подобных им, а затем инкоропорируют кДНК в вектор экспрессии. Далее, данный вектор трансформируют в клетки млекопитающих или клетки насекомых и получают выражение для ТАСЕ.
Испытание на ингибирование активности ТАСЕ проводят путем измерения активности TACE в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества с помощью получаемого таким образом ТАСЕ в качестве фермента, а также флуоресцентного синтетического субстрата Nma (N-метилантраниловая кислота)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Lys Ser-(DNP(динитрофенил))-D-Arg-NH2, включающего последовательность расщепленного действием TACE связанного с мембраной ФНО, в качестве субстрата. Испытание на ингибирование активности ТАСЕ демонстрируется ниже.
А именно, 90 мкл ферментного раствора, получаемого с использованием испытательного буфера А (50 мМ буферный раствор трис - хлористоводородной кислоты (рН 7,5) в том числе 200 мМ хлористого натрия, 5 мМ хлорида кальция, 10 мкМ сульфата цинка и 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина) и 90 мкл флуоресцентного синтетического субстрата, получаемого с использованием испытательного буфера В (50 мМ буферный раствор трис - хлористоводородной кислоты (рН 7,5) в том числе 200 мМ хлористого натрия, 5 мМ хлорида кальция, 10 мкМ сульфата цинка и 0,05% продукта под торговым наименованием PLURONIC F-68), смешивают вместе и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 1,5 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны детекции 460 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
В соответствии с результатом, настоящее изобретательской (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2- оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион демонстрирует ингибирующую активность в отношении ТАСЕ, составляющую 100 нм или менее от значения IC50.
Пример испытания 2
Испытание на ингибирование MMП
Испытание на ингибирование MMП может быть осуществлено, например, с использованием флуоресцентного синтетического субстрата на основании методик, описываемых автором Bickett и сотр. (статья D. Mark Bickett и сотр., Anal. Biochem., 1993, 212, стр. 58-64), а также Nagase и сотр. (статья H. Nagase и сотр., J. Biol. Chem., 1994, 269, стр. 20952-20957) Методика для каждого испытания на ингибирование ММП демонстрируется ниже.
Испытание на ингибирование ММП-1
180 мкл (100 нг) ММП-1 человека (производства компании Calbiochem, партия номер # 444208) смешивают с 20 мкл 10 мМ п-аминофенилацетата ртути (АФРА) и активируют проведением реакции при 37°С в течение 1 часа. 20 µл получаемого раствора фермента разбавляют до 90 мкл испытательного буфера А. Смесь добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (DNP-Pro-Cha((3-циклогексилаланил)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2), получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 5 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны детекции 460 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-2
90 мкл (5 нг) ММП-2 человека (производства компании Calbiochem, партия номер # 444213) смешивают с 10 мкл 10 мМ АФРА и активируют проведением реакции при 37°С в течение 1 часа. 10 мкл получаемого раствора фермента разбавляют до 90 мкл испытательного буфера А. Смесь добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (MOCAc((7-метоксикумарин-4-ил)ацетил)-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(DNP)-Ala-Arg-NH2, производства компании Peptide Institute Inc., партия номер #3163-v, получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 5 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 320 нм и длине волны детекции 405 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-3
90 мкл (1,5 нг) ММП-3 человека (производства компании Calbiochem, партия номер #444217), получаемого с использованием испытательного буфера А, добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного м субстрата NFF-3 (MOCAc((7-метоксикумарин-4-ил)ацетил)-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Trp-Nva-аргинин-лизин(DNP)-NH2, производства компании Peptide Institute Inc., партия номер 3168 #-V) получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 4 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 320 нм и длине волны детекции 405 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-8
90 мкл (29 нг) ММП-8 человека (производства компании Calbiochem, партия номер #444229) смешивают с 10 мкл 10 мМ АФРА и активируют проведением реакции при 37°С в течение 1 часа. 10 мкл получаемого раствора фермента разбавляют до 90 мкл испытательного буфера А. Смесь добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(DNP)-Ala-Arg-NH2, производства компании Peptide Institute Inc., партия номер 3163 #-V), получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 5 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 320 нм и длине волны детекции 405 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-9
90 мкл (11 нг) ММП-9 человека (производства компании Calbiochem, партия номер #444231) смешивают с 10 мкл 10 мМ АФРА и активируют проведением реакции при 37°С в течение 2 часов. 10 мкл получаемого раствора фермента разбавляют до 90 мкл испытательного буфера А. Смесь добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2) получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 4 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны детекции 460 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-13
90 мкл (130 нг) ММП-13 человека (производства компании Calbiochem, партия номер #444287) смешивают с 10 мкл 10 мМ АФРА и активируют проведением реакции при 37°С в течение 2 часов. 10 мкл получаемого раствора фермента разбавляют до 90 мкл испытательного буфера А. Смесь добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2), получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 4 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны детекции 460 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-14
90 мкл (1,9 нг) ММП-14 человека (производства компании Calbiochem, партия номер # 475935), получаемого с использованием испытательного буфера А, добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2), получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при 37°С в течение 5 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны детекции 460 нм.
Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Испытание на ингибирование ММП-17
90 мкл (5,8 нг) ММП-17 человека (производства компании Calbiochem, # партия номер 475940), получаемого с использованием испытательного буфера А, добавляют к 90 мкл из 20 мкМ флуоресцентного субстрата (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH
2
, производства компании Peptide Institute Inc., партия номер 3163 #-V), получаемого с использованием испытательного буфера В, и подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 5 часов. Активность фермента затем определяется путем измерения с помощью измерителя интенсивности флуоресценции (модель Labsystems, Fluoroskan Ascent) при длине волны возбуждения 320 нм и длине волны детекции 405 нм. Из измерения ферментативной активности в присутствии или в отсутствие тестируемого вещества определяют степень ингибирования и рассчитывают 50% концентрацию ингибирования (IC50) испытуемого вещества.
Получаемые в ходе данных испытаний значения 50% концентрации ингибирования ММП настоящего соединения (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион в соответствии с изобретением приводятся в Таблице 1.
Таблица 1 | |
Ингибирующая активность (IC50, нM) | |
MMП-1 | >10,000 |
MMП-2 | >10,000 |
MMП-3 | >10,000 |
MMП-8 | >10,000 |
MMП-9 | >10,000 |
MMП-13 | >10,000 |
MMП-14 | >10,000 |
MMП-17 | >10,000 |
Пример испытания 3
Испытание на ингибирование ушного отека, вызываемого однократного применения ТПА (12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетата) у мышей (испытание in vivo эффективности на основании связанного с ФНО-альфа кожного воспаления)
Ушной отек индуцируют путем нанесения 54 мкМ/л ТПА - ацетонового раствора на обе внутреннюю и наружную стороны левого уха мышей породы BALB/с (наносимый объем 54 мкМ/л ТПА - ацетонового раствора составляет по 10 мкл на каждую сторону левого уха (т.е. 1,08 мкмоль ТПА/ушная раковина)). Для неиндуциированной группы аналогично наносят ацетон вместо 54 мкМ/л ТПА - ацетонового раствора. Исследуемое вещество растворяют и получают в 1 масса/объем% раствор ацетона, содержащего 10% по объему ДМСО (транспорт местного введения), затем испытуемый раствор наносят на обе внутреннюю и внешнюю стороны левого уха мышей (наносимый объем данного испытуемого раствора 10 мкл на каждую сторону левого уха) за 1 час перед нанесением ТПА. Для контрольной группы аналогично применяется местное нанесение транспорта вместо раствора испытуемого вещества. Для этанерцептной группы вводят внутривенно 0,2 мл 5 мг/мл раствора препарата этанерцепт (1 мг/мышь) в день перед нанесением ТПА и за 1,5 часа перед нанесением ТПА. Для группы человеческого IgG (hlgG) (контрольная группа) вводят внутривенно 0,2 мл 5 мг/мл раствора hlgG (1 мг/мышь). Толщину ушной раковины измеряют под эфирным наркозом в день перед нанесением ТПА и через 6 часов после нанесения ТПА в целях оценки ингибирования эффекта ушного отека тестируемого вещества на основании увеличения толщины ушной раковины в качестве показателя.
Скорость ингибирования ушного отека (%) испытуемого вещества рассчитывают по следующей формуле, используя (A) среднее значение увеличения толщины ушной раковины группы, которой вводят испытуемого вещество, (B) среднее значение увеличения толщины ушной раковины не индуцированной группы, и (С) среднее значение увеличения толщины ушной раковины контрольной группы. Скорость ингибирования ушного отека (%) испытуемого вещества=(C-A)/(C-B)×l00
(А): Среднее значение увеличения толщины ушной раковины в группе, в которой вводят испытуемое вещество
(В): Среднее значение увеличения толщины ушной раковины в не индуцированной группе
(С): Среднее значение увеличения толщины ушной раковины в контрольной группе
Скорость ингибирования ушного отека (%) этанерцепта рассчитывают по следующей формуле, используя (B) среднее значение увеличения толщины ушной раковины не индуцированной группы, (D) среднее значение увеличения толщины ушной раковины в этанерцептной группе, и (E) среднее значение увеличения толщины ушной раковины в группе hlgG. Скорость ингибирования ушного отека (%) этанерцептом=(E-D)/(E-B)×l00
(D): Среднее значение увеличения толщины ушной раковины в этанерцептной группе
(Е): Среднее значение увеличения толщины ушной раковины в группе hlgG
Кроме того, рассчитывают этанерцептное отношение на основании следующей формулы путем одновременного сравнения скорости ингибирования ушного отека (%) испытуемого вещества со скоростью ингибирования ушного отека (%) этанерсептом (используемого в качестве положительного контроля).
«Этанерцептное Отношение»=Скорость ингибирования ушного отека (%) каждого испытуемого вещества/Скорость ингибирования ушного отека (%) этанерцептом.
Скорость ингибирования ушного отека (%) (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дионом в соответствии с настоящим изобретением составляет 62%, а Этанерцептное Отношение составляет 3,4. Соединение в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют превосходное действие путем местного нанесения, чем путем внутривенного введения этанерцепта, который является коммерчески доступным препаратом для связанных с ФНО-альфа заболеваний.
Пример испытания 4
Фармакокинетические исследования после внутривенного и подкожного введения бесшерстным мышам
Внутривенное введение
Испытуемые вещества (в количестве в интервале 0,1-0,5 мг/5 мл/кг) вводят инъекционно ударной дозой в хвостовую вену бесшерстным мышам под анестезией
Подкожное введение
4 см2 сайт для нанесения (2 см × 2 см) отмечают на коже спины бесшерстных мышей под наркозом (подается) с использованием маркера на масляной основе. Испытуемые вещества наносят на сайт в количестве, составляющем 50 мкл/животное (1 масса/объем% раствора продукта под торговым наименованием Macrogol 400). Марлю (торговая марка BEMCOT®) размером приблизительно 2 см × 2 см в диаметре фиксируют с помощью двусторонней клейкой ленты на полиэтиленовой пленке размером примерно 4 см × 4 см и марлю лицевой стороной помещают на наносимое испытуемое вещество. Адгезионный эластичный бинт (торговая марка Elastopore, приблизительно 10 см) крепят на марлю в целях фиксации и защиты лицевой стороны, к которой прилагают испытуемое вещество. Затем мышей возвращают в клетку. Через двадцать четыре часа после нанесения, окклюзионное приложение подтверждают как должным образом выполненное.
Сбор крови
Хвостовую вену мышей разрезают бритвой, и кровь собирают из хвостовой вены с помощью микропипетки. Образцы крови собирают через 5, 15, 30 минут, 1, 3 и 6 часов после внутривенного введения и через 30 минут, 1, 3, 6 и 24 часа после подкожного введения, соответственно. Количество крови, собираемое в каждой точке, составляет в интервале приблизительно 30-50 мкл. Кровь переносят в пробирку, содержащую гепарин натрий, и плазму получают путем центрифугирования (при 4°С, 19,200 × g, в течение 10 мин). Плазму криоконсервируют в морозильной камере с температурой, заданной на -30°С.
Способ измерения концентрации в плазме испытуемого вещества
Криоконсервированную плазму, получаемую вышеуказанным способом, оттаивают при комнатной температуре. После удаления белка с использованием метанола измеряют концентрацию испытуемого вещества в плазме. Инструменты, используемые при измерении концентрации в плазме состоят из автоматического пробоотборника HTC PAL производства компании CTC Analytics, и ВЭЖХ Accela, а также прибора TSQ Quantum Ultra производства компании Thermo Fisher Scientific.
Расчет скорости трансдермального поглощения
Скорости трансдермального поглощения рассчитывают по следующей формуле, вычисляя ПКК (площадь под концентрационной кривой в плазме) от концентрации в плазме испытуемого вещества, измеряемой по способу, описываемому выше.
Скорость трансдермального поглощения (%)=((Div × AUCpc)/(Dpc × AUCiv)) ×100
Div: доза тестируемого вещества в течение внутривенного введения
DPC: доза тестируемого вещества в течение чрезкожного введения
AUCiv: площадь под концентрационной кривой в плазме испытуемого вещества после внутривенного введения
AUCpc: площадь под концентрационной кривой в плазме испытуемого вещества после подкожного введения
Подтверждено, что соединение в соответствии с настоящим изобретением характеризуется хорошей трансдермальной всасываемостью после его подкожного введения. Таким образом, делается вывод о том, что соединение в соответствии с настоящим изобретением также характеризуется хорошей кожной проницаемостью.
Пример испытания 5
Испытание растворимости во 2-ой жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи
Получение раствора образца для калибровочной кривой
Тестируемые вещества (10,0 мг) правильно взвешивают и добавляют к ним метанол в целях доведения до 10 мл. Раствор разбавляют в 10 раз в целях приготовления 100 мкг/мл раствора.
Получение раствора образца для измерения растворимости
в центрифужной пробирке взвешивают 5,0 мг испытуемого вещества, добавляют 5 мл 2-ой жидкости из испытания на распадаемость для Японской Фармакопеи, ультрафугируют в течение 3 минут и после этого встряхивают в течение 2 часов. Данный раствор фильтруют через мембранный фильтр (0,2 мкм), отмеряют 500 мкл фильтрата, добавляют 500 мкл ацетонитрила и полностью перемешивают в целях получения раствора образца.
Приготовление 2-ой жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи (pH 6,8)
К 250 мл 0,2 Моль/л водного раствора дигидрофосфата калия добавляют 118 мл водного 0,2 моль/л раствора гидроксида натрия и воды в целях доведения до 1,000 мл.
Способ измерения растворимости 2й жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи
С использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии каждый из образцов растворов для калибровочной кривой и образцов растворов для измерения растворимости измеряют дважды в целях вычисления средней площади каждого из них.
Способ расчета растворимости 2й жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи
На основании величины средней площади, получаемой в выше упоминаемом способе, с помощью приводимого ниже уравнения для расчета растворимости.
Растворимость 2й жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи ((мкг/мл)=((P×2)/S) ×l00
S: Средняя площадь для образца раствора для калибровочной кривой
P: Средняя площадь для образца раствора для измерения растворимости
Растворимость (мкг/мл) 2-ой жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи, получаемые в ходе испытания для (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением и эталонного соединения(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона демонстрируются в Таблице 2.
Таблица 2 | |
Растворимость (мкг/мл) 2-ой жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи | |
(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион | 430 |
(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион | 45 |
По результатам испытаний, соединение в соответствии с настоящим изобретением характеризуется, по сравнению с его рацематом, на удивление высокой растворимостью 2-ой жидкости для испытания распадаемости для Японской Фармакопеи. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, следовательно, очевидно, характеризуется наличием предпочтительной ключевой особенности для получения рецептуры.
Пример испытания 6
Испытание растворимости в органических растворителях
В условиях комнатной температуры, в 0,5 мл полипропиленовой пробирке предварительно готовят удовлетворяющее требованиям отмеряемое количество (+)-5-(3,4-дифторфенил 25)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона и(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, соответственно. В каждую пробирку, добавляют растворитель (пропиленгликоль (ПГ) или бутиленгликоль (БГ)) в различном количестве, например, в 10-кратном, 20-кратном или 100-кратном количестве от количества испытуемого соединения и перемешивают с использованием миксера. В настольном ультразвуковом промывном устройстве, установленном на 37°С, производят обработку ультразвуком в течение 10 минут; после прогрева в течение часа в камере термостата, каждый выдерживают в течение 24 часов при комнатной температуре. Испытуемые растворы оценивают на глаз в целях определения состояния в соответствии с приводимым ниже критерием определения.
Критерий Определение растворимости в растворителях
Критерий Определение состоит из следующих двух категорий:
«Растворимый»: испытуемое соединение растворяется; не имеется нерастворенных веществ, не подтверждаемых путем визуального наблюдения. «Нерастворимый»: испытуемое соединение остается нерастворимым; имеются нерастворенные вещества, подтверждаемые путем визуального наблюдения.
В Таблице 3 демонстрируются результаты испытания растворимости (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением и эталонного соединения (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.
Таблица 3 | |||
(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион | (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион | ||
ПГ | 100-кратное количество | Растворим | Растворим |
20-кратное количество | Растворим | Нерастворим | |
10-кратное количество | Растворим | Нерастворим | |
БГ | 100-кратное количество | Растворим | Растворим |
20-кратное количество | Растворим | Нерастворим |
По результатам выше упоминаемого испытания, подтверждено, что соединение в соответствии с настоящим изобретением характеризуется более высокой растворимостью в гликоле по сравнению с его рацематом. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, следовательно, очевидно, характеризуется наличием предпочтительной ключевой особенности для получения композиции с использованием водорастворимого основания.
Результаты, получаемые в Примерах Испытаний 5 и 6 четко демонстрируют, что соединение в соответствии с настоящим изобретением характеризуется поразительно высокой растворимостью в водорастворимом основании или в воде, широко использующейся в общем случае в качестве основания. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, характеризующиеся такой высокой растворимостью, достигают очень легкого изготовления препаратов для наружного применения при высоких концентрациях, таких как содержание 1% по массе или более указываемого соединения в качестве активного ингредиента.
Ниже дается объяснение Примеров Составления Рецептур фармацевтических средств, содержащих в своем составе в качестве активного ингредиента соединения в соответствии с настоящим изобретением, с конкретными примерами. Материалы, их количество и соотношение при использовании, способы, процедуры и подобные в нижеследующих Примерах Составления Рецептур могут быть модифицированы при сохранении цели настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения не должны быть истолкован, следовательно, ограничительным образом со ссылкой на следующие конкретные примеры.
Пример Составления Рецептур 1 (1% по массе мазь)
Дозировка в 1 г мази
(1) Соединение (+)-(I) 10 мг
(2) Белый вазелин 990 мг
Компоненты (1) и (2) смешивают в расплаве при нагревании на воде (80°С), и перемешивают равномерно при охлаждении до затвердевания в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 2 (3% по массе мазь)
Дозировка в 1 г мази
(1) Соединение (+)-(I) 30 мг
(2) белый вазелин 970 мг
Компоненты (1) и (2) смешивают в расплаве при нагревании на воде (80°С), и перемешивают равномерно при охлаждении до затвердевания в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 3 (1% по массе мазь)
Дозировка в 1 г мази
(1) Соединение (+)-(I), 10 мг
(2) Белый вазелин, 250 мг
(3) Стеариловый спирт, 200 мг
(4) Пропиленгликоль, 120 мг
(5) Гидрированное полиоксиэтиленом касторовое масло, 40 мг
(6) Моностеарат глицерина, 10 мг
(7) Метилпараоксибензоат, 1 мг
(8) Пропилпараоксибензоат, 1 мг
(9) Очищенная вода, удовлетворяющее требованиям количество
Компоненты (1)-(3) смешивают в расплаве при нагревании на воде (при 80°С), добавляют раствор, нагретый до 80°С, в котором компоненты (4)-(8) растворяют в заранее в очищенной воде, и перемешивают равномерно при охлаждении до затвердевания в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 4 (3% по массе мазь)
Дозировка в 1 г мази
(1) Соединение (+)-(I), 30 мг
(2) Белый вазелин, 250 мг
(3) Стеариловый спирт, 200 мг
(4) Пропиленгликоль, 120 мг
(5) Гидрированное полиоксиэтиленом касторовое масло, 40 мг
(6) Моностеарат глицерина, 10 мг
(7) Метилпараоксибензоат, 1 мг
(8) Пропилпараоксибензоат, 1 мг
(9) Очищенная вода, удовлетворяющее требованиям количество
Компоненты (1)-(3) смешивают в расплаве при нагревании на воде (при 80°С), добавляют раствор, нагретый до 80°С, в котором компоненты (4)-(8) растворяют в заранее в очищенной воде, и перемешивают равномерно при охлаждении до затвердевания в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 5 (таблетка)
Дозировка в 1 г таблетки
(1) Соединение (+)-(I), 100 мг
(2) Лактоза, 308 мг
(3) Кальций карбоксиметилцеллюлоза, 30 мг
(4) Гидроксиметилцеллюлоза, 7 мг
(5) Стеарат магния, 5 мг
(6) Микрокристаллическая целлюлоза, 50 мг
Компоненты (1)-(4) и (6) перемешивают до однородного состояния и проводят гранулирование и просеивание. Компонент (5) добавляют и смешивают вместе и спрессовывают все вместе в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 6 (1% по массе жидкости)
Дозировка в 1 г жидкости
(1) Соединение (+)-(I), 10 мг
(2) Этанол , 500 мкг
(3) Глицерин, 200 мкг
(4) Пропиленгликоль, 200 мкг
(5) Очищенная вода, удовлетворяющее требованиям количество
Перемешивают компоненты (1)-(5) в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 7 (3% по массе жидкость)
Дозировка в 1 г жидкости
(1) Соединение (+)-(I), 30 мг
(2) Этанол, 500 мкг
(3) Глицерин, 200 мкг
(4) Пропиленгликоль, 200 мкг
(5) Очищенная вода, удовлетворяющее требованиям количество
Перемешивают компоненты (1)-(5) в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 8 (1% по массе эмульсионный лосьон)
Дозировка в 1 г лосьона
(1) Соединение (+)-(I), 10 мг
(2) Белый вазелин, 250 мг
(3) Стеариловый спирт, 50 мг
(4) Пропиленгликоль, 120 мг
(5) Гидрированное полиоксиэтиленом касторовое масло, 40 мг
(6) Моностеарат глицерина, 10 мг
(7) Метилпараоксобензоат, 1 мг
(8) Пропилпараоксобензоат, 1 мг
(9) Очищенная вода, удовлетворяющее требованиям количество
Компоненты (1)-(3) смешивают в расплаве при нагревании на воде (при 80°С), добавляют раствор, нагретый до 80°С, в котором компоненты (4)-(8) растворяют в заранее очищенной воде, и перемешивают равномерно при охлаждении до затвердевания в целях изготовления.
Пример Составления Рецептур 9 (3% по массе эмульсионного лосьона)
Дозировка в 1 г лосьона
(1) Соединение (+)-(I), 30 мг
(2) Белый вазелин, 250 мг
(3) Стеариловый спирт, 50 мг
(4) Пропиленгликоль, 120 мг
(5) Гидрированное полиоксиэтиленом касторовое масло, 40 мг
(6) Моностеарат глицерина, 10 мг
(7) Метилпараоксобензоат, 1 мг
(8) Пропилпараоксобензоат, 1 мг
(9) Очищенная вода, удовлетворяющее требованиям количество
Компоненты (1)-(3) смешивают в расплаве при нагревании на воде (при 80°С), добавляют раствор, нагретый до 80°С, в котором компоненты (4)-(8) растворяют в заранее очищенной воде, и перемешивают равномерно при охлаждении до затвердевания в целях изготовления.
[Промышленная применимость]
(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль обладает превосходной селективной функцией ингибирования TACE, таким образом оно может быть успешно использовано в качестве активного ингредиента в составе фармацевтического средства для лечения и профилактики связанных с ФНО-альфа заболеваний.
Claims (20)
1. (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль.
2. Фармацевтическое средство с ингибирующей активностью по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (ТАСЕ), содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п. 1 или его соль.
3. Фармацевтическое средство по п. 2, по существу не содержащее в своем составе (-)-изомер.
4. Фармацевтическое средство по п. 2 или 3, в котором 95% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в фармацевтическом средстве представляет собой (+)-изомер.
5. Фармацевтическое средство по п. 4, в котором 98% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в фармацевтическом средстве представляет собой (+)-изомер.
6. Фармацевтическое средство по п. 5, в котором 99,5% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в фармацевтическом средстве представляет собой (+)-изомер.
7. Фармацевтическое средство по п. 2, где фармацевтическое средство представляет собой препарат наружного применения.
8. Фармацевтическое средство по п. 7, в котором препарат наружного применения выбран из группы, состоящей из лосьона, крема, жидкости и мази.
9. Фармацевтическое средство по п. 7 или 8, содержащее фармацевтически приемлемые гликоли.
10. Фармацевтическое средство по п. 9, в котором фармацевтически приемлемыми гликолями являются пропиленгликоль или бутиленгликоль.
11. Фармацевтическое средство по п. 7, включающее в свой состав воду.
12. Фармацевтическое средство по п. 7, включающее в качестве активного ингредиента 1% по массе или более (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли.
13. Фармацевтическое средство по п. 12, включающее в качестве активного ингредиента 3% по массе или более (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли.
14. Фармацевтическое средство по п. 2, которое наносят трансдермально.
15. Фармацевтическое средство по п. 2, в котором фармацевтическое средство является профилактическим или лечебным средством при кожных заболеваниях, где кожное заболевание представляет собой псориаз.
16. Способ изготовления (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, включающий оптическое разделение рацемата(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона посредством хроматографии с использованием колонки для оптического разделения.
17. (+)-5-(3,4-Дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, получаемый путем оптического разделения рацемической смеси (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона посредством хроматографии с использованием колонки для оптического разделения.
18. Смесь (+)- и (-)-изомеров 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, в которой (+)-изомер присутствует в количестве 90% ее или более относительно (-)-изомера.
19. Смесь по п. 18, в которой (+)-изомер присутствует в количестве 96% ее или более относительно (-)-изомера.
20. Смесь по п. 18 или 19, в которой (+)-изомер присутствует в количестве 99% ее или более относительно (-)-изомера.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-120692 | 2013-06-07 | ||
JP2013120692 | 2013-06-07 | ||
PCT/JP2014/065060 WO2014196623A1 (ja) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | (+)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-[(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2h)-イル)メチル]イミダゾリジン-2,4-ジオンおよびそれを含有する医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015156531A RU2015156531A (ru) | 2017-07-14 |
RU2668072C2 true RU2668072C2 (ru) | 2018-09-27 |
Family
ID=52008252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156531A RU2668072C2 (ru) | 2013-06-07 | 2014-06-06 | (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9518041B2 (ru) |
EP (1) | EP3006437B1 (ru) |
JP (1) | JP6247689B2 (ru) |
KR (2) | KR102379801B1 (ru) |
CN (1) | CN105531270B (ru) |
AU (1) | AU2014275835B2 (ru) |
BR (1) | BR112015030490B1 (ru) |
CA (1) | CA2913858C (ru) |
ES (1) | ES2818931T3 (ru) |
HK (1) | HK1221219A1 (ru) |
IL (1) | IL242861B (ru) |
MX (1) | MX364780B (ru) |
MY (1) | MY173075A (ru) |
NZ (1) | NZ714700A (ru) |
PH (1) | PH12015502661B1 (ru) |
RU (1) | RU2668072C2 (ru) |
SG (1) | SG11201509835RA (ru) |
TW (1) | TWI636782B (ru) |
WO (1) | WO2014196623A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2914326A1 (en) * | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for maintaining function of platelets |
CN107304205B (zh) * | 2016-04-22 | 2020-10-30 | 上海医药工业研究院 | 一种马拉韦罗中间体及其制备方法 |
WO2018056373A1 (ja) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | 科研製薬株式会社 | (r)‐5‐(3,4‐ジフルオロフェニル)‐5‐[(3‐メチル‐2‐オキソピリジン‐1(2h)‐イル)メチル]イミダゾリジン‐2,4‐ジオンの製造方法およびその製造のための中間体 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003127732A (ru) * | 2001-03-15 | 2005-03-20 | Астразенека Аб (Se) | Ингибиторы металлопротеиназ |
WO2005085232A1 (en) * | 2004-03-06 | 2005-09-15 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for use as tace and aggrecanase inhibitors |
WO2010054278A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003022801A1 (fr) | 2001-09-07 | 2003-03-20 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide hydroxamique inverse |
GB0221246D0 (en) | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Compounds |
WO2004033632A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace) |
US7132432B2 (en) | 2003-06-05 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (TACE) |
US7504424B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-03-17 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
CN101018782A (zh) | 2004-07-16 | 2007-08-15 | 先灵公司 | 治疗炎性疾病的乙内酰脲化合物 |
US7488745B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-02-10 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
AR059037A1 (es) | 2006-01-17 | 2008-03-12 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
CA2728156A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Astellas Pharma Inc. | Pyridone compounds |
EP2346857B1 (en) | 2008-09-24 | 2019-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
ES2663246T3 (es) * | 2011-12-09 | 2018-04-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de piridona y medicamento que lo contiene |
-
2014
- 2014-06-06 RU RU2015156531A patent/RU2668072C2/ru active
- 2014-06-06 CA CA2913858A patent/CA2913858C/en active Active
- 2014-06-06 AU AU2014275835A patent/AU2014275835B2/en active Active
- 2014-06-06 KR KR1020217035383A patent/KR102379801B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 ES ES14806840T patent/ES2818931T3/es active Active
- 2014-06-06 EP EP14806840.6A patent/EP3006437B1/en active Active
- 2014-06-06 WO PCT/JP2014/065060 patent/WO2014196623A1/ja active Application Filing
- 2014-06-06 CN CN201480032095.3A patent/CN105531270B/zh active Active
- 2014-06-06 NZ NZ714700A patent/NZ714700A/en unknown
- 2014-06-06 MY MYPI2015704380A patent/MY173075A/en unknown
- 2014-06-06 BR BR112015030490-7A patent/BR112015030490B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-06 JP JP2015521499A patent/JP6247689B2/ja active Active
- 2014-06-06 SG SG11201509835RA patent/SG11201509835RA/en unknown
- 2014-06-06 KR KR1020157034539A patent/KR102321814B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-06 TW TW103119743A patent/TWI636782B/zh active
- 2014-06-06 MX MX2015016828A patent/MX364780B/es active IP Right Grant
- 2014-06-06 US US14/895,768 patent/US9518041B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-27 PH PH12015502661A patent/PH12015502661B1/en unknown
- 2015-11-30 IL IL242861A patent/IL242861B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-08-04 HK HK16109328.6A patent/HK1221219A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003127732A (ru) * | 2001-03-15 | 2005-03-20 | Астразенека Аб (Se) | Ингибиторы металлопротеиназ |
WO2005085232A1 (en) * | 2004-03-06 | 2005-09-15 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for use as tace and aggrecanase inhibitors |
WO2010054278A2 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2022021841A1 (zh) | 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途 | |
JP2000516251A (ja) | 1,3―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類 | |
PT98035A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
TW201625618A (zh) | 抑制瞬時受體電位a1離子通道 | |
US20090286829A1 (en) | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents | |
RU2668072C2 (ru) | (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав | |
US11236044B2 (en) | Selective inhibitors of 12(S)-lipoxygenase (12-LOX) and methods for use of the same | |
JPH09508115A (ja) | 金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
JPWO2010053120A1 (ja) | カルバメート化合物又はその塩 | |
JPH04502462A (ja) | 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法 | |
IE64199B1 (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
KR20200118022A (ko) | 아미노알킬 화합물 | |
TW202039503A (zh) | 苯并噻二嗪衍生物及包含該衍生物之用以治療腺苷媒介疾病的組合物 | |
US8013169B2 (en) | Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents | |
US9527876B2 (en) | Prodrugs of bicyclic substituted pyrimidine type PDE-5 inhibitors | |
JPH09504777A (ja) | ロイコトリエンアンタゴニストとしてのキノリン誘導体 | |
CN105418480B (zh) | 2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1氢-吲哚-3-基)-n-羟基乙酰胺的制备和应用 | |
US12006331B2 (en) | Therapeutic compounds and methods | |
ES2214130A1 (es) | 2-3'-bipiridinas. | |
US8119807B2 (en) | Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents | |
US20230159438A1 (en) | Arylamides and methods of use thereof | |
CN110240591A (zh) | 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途 | |
ITMI962240A1 (it) | Uso derivati dello yohimbano come agenti antimetastatici | |
JPS6048511B2 (ja) | ジスルフイド化合物 |