JP2000516251A

JP2000516251A - １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類

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Publication number: JP2000516251A
Application number: JP10511710A
Authority: JP
Inventors: ピクル，スタニスロウ．; マックダウ―ダンハム，ケリー，リン．; アルムステッド，ニール，グレゴリー．; デ，ビィスワナス．; ネイチャス，マイケル，ジョージ．; タイウォ，イエツンデ，オラビシ．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-12-05
Anticipated expiration: 2017-08-22
Also published as: US20030130271A1; IL128661A; NO315158B1; NO990838L; EP0927168A1; ATE227274T1; AR009455A1; BR9713186A; CO4900035A1; PL331838A1; CZ62899A3; SK24999A3; PE107898A1; DE69716934T2; IL128661A0; WO1998008822A1; US6465474B1; TR199900383T2; US6150370A; ZA977693B

Abstract

(57)【要約】本発明は、メタロプロテアーゼ類の阻害剤として有用な、請求の範囲に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドを提供する。また、医薬組成物および前記化合物、またはそれを含有する医薬組成物を用いて、メタロプロテアーゼ活性に特徴的な疾患、障害および状態を治療する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】１，３−ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類技術分野本発明は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患、障害および状態を治療するのに有用な、化合物類に関する。発明の背景多くの構造的に関連するメタロプロテアーゼ（ＭＰｓ）は、構造タンパク質の崩壊をもたらす。これらのメタロプロテアーゼ類は、細胞内基質に作用することが多いので、組織崩壊および再構築に関与する。このようなタンパク質は、メタロプロテアーゼ類またはＭＰｓと呼ばれる。ＭＰｓにはいくつかの異なる系統があり、配列相同性によって分類される。いくつかの既知のＭＰｓの系統、ならびにその例が当技術分野で明らかにされている。これらのＭＰには、基質−メタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）、亜鉛メタロプロテアーゼ類、多くの膜結合プロテアーゼ類、ＴＮＦ変換酵素類、アンジオテンシン−変換酵素類（ＡＣＥｓ）、ＡＤＡＭｓ（Wolfsberg他、J．Cell．Bio.、13 1巻、２７５〜７８ページ、１９９５年１０月、参照）を含むジスインテグリン（disintegrin）類、およびエンケファリナーゼ類が含まれる。ＭＰｓの例には、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゲラチナーゼ類、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼ（aggrecanase）およびゲラチナーゼ、およびヒトストロメリシン（stromelysin）が含まれる。コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグレカナーゼおよび関連する酵素類は、多くの疾患の総体症状に介在する点で、重要と考えられている。可能性のあるＭＰ阻害剤の治療適応が、文献中で論じられてきた。例えば、米国特許５，５０６，２４２（Ciba Geigy Corp.）、米国特許５，４０３，９５２（Merck & Co.）、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／０６０７４（British Bio Tech Lt d）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／００２１４（Ciba Geigy）、ＷＯ９５／３５２７５（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／３５２７６（BritiSh Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／３３７３１（Hoffman-LaRoche）、ＷＯ９５／３３７０９（Hoffman-LaRoche）、ＷＯ９５／３２９４４（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／２６９８９（Merc k）、ＷＯ９５／２９８９２（DuPont Merck）、ＷＯ９５／２４９２１（Inst.Op thalmology）、ＷＯ９５／２３７９０（SmithKline Beecham）、ＷＯ９５／２２９６６（Sanofi Winthrop）、ＷＯ９５／１９９６５（Glycomed）、ＷＯ９５／１９９５６（British Bio Tech Ltd）、ＷＯ９５／１９９５７（British Bio Te ch Ltd）、ＷＯ９５／１９９６１（British Bio Tech Ltd）ＷＯ９５／１３２８９（Chiroscience Ltd.）、ＷＯ９５／１２６０３（Syntex）、ＷＯ９５／０９６３３（Florida State Univ.）、ＷＯ９５／０９６２０（Florida State Univ. ）、ＷＯ９５／０４０３３（Celltech）、ＷＯ９４／２５４３４（Celltech）、ＷＯ９４／２５４３５（Celltech）、ＷＯ９３／１４１１２（Merck）、ＷＯ９４／００１９(Glaxo)、ＷＯ９３／２１９４２(British Bio Tech Ltd)、ＷＯ９２／２２５２３(Res.Corp.Tech.Inc.)、ＷＯ９４／１０９９０（British Bio Te ch Ltd）、ＷＯ９３／０９０９０（Yamanouchi）、および英国特許ＧＢ２２８２５９８（Merck）およびＧＢ２２６８９３４（British Bio Tech Ltd）、欧州特許出願公開ＥＰ９５／６８４２４０（Hoffman LaRoche）、ＥＰ５７４７５８（H offman LaRoche）、ＥＰ５７５８４４（Hoffman LaRoche）、日本国特開平０８ −０５３４０３（藤沢薬品工業（株））、日本国特開平０７−３０４７７０（鐘紡（株））、およびBird他、J．Med Chem、３７巻、１５８〜６９ページ、１９９４年、を参照。可能性のあるＭＰ阻害剤類治療用途の例には、慢性関節リウマチ（Mullins、D.E.、他、Biochim．Biophys．Acta、695巻、１１７〜２１４ページ、１９８３年）、骨関節症（Henderson、B.、他、Drugs of the Future、１５巻、４９５〜５０８ページ、１９９０年）、腫瘍細胞の転移（同上、Broadhurst 、M.J.、他、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公開）、Reich、R.、他、Cancer Res.、４８巻、３３０７〜３３１２ページ、１９８８年）、および様々な組織潰瘍化または潰瘍性状態が含まれる。例えば、潰瘍性状態は、アルカリ火傷または緑膿菌、アカンスアメーバ、単純ヘルペスおよびワクシニアウイルス類による感染の結果として、角膜にもたらされる。好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例には、歯周疾患、表皮水疱症、熱、炎症および強膜炎（DeCicco他、ＷＯ９５／２９８９２、１９９５年１１月９日公開）が含まれる。前記メタロプロテアーゼ類が、多くの疾患状態に関与することを考えて、これらの酵素に対する阻害剤を調製する試みがなされてきた。多くのこのような阻害剤が文献中に開示されている。その例には、１９９３年２月２日発行のGalardy の米国特許第５，１８３，９００号、１９９１年２月２６日発行のHanda他の米国特許第４，９９６，３５８号、１９８８年９月１３日発行のWolanin他の米国特許第４，７７１，０３８号、１９８８年３月１０日発行のDickens他の米国特許第４，７４３，５８７号、１９９３年１２月２９日公開のBroadhurst他の欧州特許公開第５７５，８４４号、１９９３年５月１３日公開のIsomura他の国際特許公開第ＷＯ９３／０９０９０号、１９９２年１０月１５日公開のMarkwell他の国際特許公開９２／１７４６０、および１９９２年８月１２日公開のBeckett他の欧州特許公開第４９８，６６５号が含まれる。メタロプロテアーゼ阻害剤類は、すくなくともその一部は、構造タンパク質の崩壊による疾患の治療に有用である。種々の阻害剤が調製されてきたが、このような疾患の治療に有用である、強力な基質メタロプロテアーゼ阻害剤が引き続き求められている。出願人らは、本発明の化合物類が、驚くべきことに、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤であることを見出した。発明の目的したがって、本発明の一目的は、好ましくないＭＰ活性を特徴とする状態および疾患の治療に有用な化合物類を提供することである。本発明の一目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤類を提供することである。本発明の別の目的は、このような阻害剤類を含む医薬組成物類を提供することである。本発明の一目的は、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療方法を提供することである。発明の概要本発明は、メタロプロテアーゼの阻害剤として有用であり、これらの酵素類の過剰な活性を特徴とする状態を治療するのに有用な化合物類を提供する。具体的に本発明は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物に関するもので、上式で、Ｒ₁は、Ｈであり、Ｒ₂は、水素、アルキル、またはアシルであり、Ａｒは、ＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、またはＮＲ₅（ここで、Ｒ₅は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を形成してもよい）であり、Ｒ₆は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、または複素環であるか、または２つの隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂ Ｒ₄、アルコキシ、アミノ（ここで、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択される）であり、およびＲ₁₀は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基、ｎは、１〜４である。この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、またはイミドが含まれる。これらの化合物類は、すくなくとも一種の哺乳類メタロプロテアーゼを阻害する能力を有している。したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物類を含有する医薬組成物、および前記化合物またはそれを含有する医薬組成物を用いて好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患の治療方法に関する。特に好ましくない場所（例えば、器官またはあるタイプの細胞）で活性のあるメタロプロテアーゼ類は、抗体またはその断片、または受容体リガンドなどその場所のマーカに特異的な標的リガンドに、本発明化合物類を結合（conjugate）させることによって標的とすることができる。結合法は、当技術分野で知られている。本発明は、これらの化合物類のユニークな特性を利点とする他の種々のプロセスにも関する。したがって、他の態様で、本発明は、固体支持体に結合させた式（Ｉ）の化合物類にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを精製するためのアフィニティー試薬として使用することができる。別の態様では、本発明は、標識と結合した式（Ｉ）の化合物類を対象とする。本発明化合物類は、少なくとも一種のメタロプロテアーゼと結合するので、この標識は、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくは生体内（in vivo）または生体外（in vitro）細胞培養の基質メタロプロテアーゼの存在を検出するために用いることができる。さらに、これら化合物類を免疫化プロトコールに使用することにより、本発明化合物類と特異的に免疫反応性のある抗体の調製を可能にする担体に、式（Ｉ）の化合物類を結合させることもできる。通常の結合方法は当技術分野で知られている。したがって、これらの抗体は、治療および阻害剤の用量モニタリングのいずれにも有用である。発明の詳細な説明本発明の化合物類は、哺乳類のメタロプロテアーゼ、好ましくは基質プロテアーゼの阻害剤である。化合物類は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、またはイミドが好ましい。本開示を通して、当技術分野の状況を十分に説明するために刊行物および特許を参照する。本明細書中に引用するすべての参考文献を、参照のために援用する。用語の定義と語法以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことによって形成される基（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）を表す。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが含まれる。「アシルオキシ」は、アシル置換基を有するオキシ基である（すなわち、−Ｏ −アシル）。例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。「アルコキシアシル」は、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）である。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル。この基はエステルと呼ぶこともできる。「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ基である（すなわち、−Ｎ −アシル）。例えば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。「アルケニル」は、指示された場合を除き、２〜１５の炭素原子、好ましくは２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を有する非置換または置換された炭化水素鎖基である。アルケニル置換基は、少なくとも１つのオレフィン性二重結合を有する（例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。「アルキニル」は、指示された場合を除き、２〜１５の炭素原子、好ましくは２〜１０の炭素原子、より好ましくは２〜８の炭素原子を有する非置換または置換された炭化水素鎖基である。鎖は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびアリルオキシが含まれる。「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換された、非置換または置換されたアルキル基（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。ここで、アルキルは１〜６の炭素原子であるのが好ましく（より好ましくは、１〜３の炭素原子）、アルコキシは１〜６の炭素原子であるのが好ましい（より好ましくは、１〜３の炭素原子）。「アルキル」は、指示された場合を除き、１〜１５の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜４の炭素原子を有する非置換または置換された飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換または非置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルが含まれる。本明細書中で呼ぶ、「スピロ環」または「スピロ環式」は、ある炭素を別の環と共用する環式基を意味する。このような環式基の性質は、炭素環式または複素環式でよい。複素環式スピロ環の骨格に含まれる好ましいヘテロ原子には、酸素、窒素およびイオウが含まれる。スピロ環は、非置換または置換されていてもよい。好ましい置換基には、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、縮合環（例えば、ベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンズイミダゾール類、ピリジルチオールなどであって、これらも置換されていてもよい）などが含まれる。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すなら、置換されていてもよい。好ましいスピロ環式環の大きさには、３〜７員環が含まれる。アルキレンは、基というよりむしろ二価基のアルキル、アルケニル、アルキニルを意味する。同様に、「ヘテロアルキレン」は、鎖中にヘテロ原子を有する（二価基の）アルキレンと定義される。「アルキルアミノ」は、１つ（二級アミン）または２つ（三級アミン）のアルキル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例えば、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ₃）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）。「アミノアシル」は、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）である。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂。アミノアシル基のアミノ基は、非置換（すなわち、一級アミン）であるか、または１つの（二級アミン）または２つの（三級アミン）アルキル基で置換されていてもよい。「アリール」は、芳香族性の炭素環式基である。好ましいアリール基には、（例えば）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルが含まれる。これらの基は置換されていても、非置換であってもよい。「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である。好ましいアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルが含まれる。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。「アリールアルキルアミノ」は、アリールアルキル基で置換されたアミノ基（例えば、−ＮＨ−ベンジル）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミノ基（すなわち、−ＮＨ −アリール）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。「アリールオキシ」は、アリール基で置換された酸素基（すなわち、−Ｏ−アリール）である。これらの基は、置換されていても、非置換であってもよい。「炭素環式環」は、非置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の炭化水素環基である。炭素環式環は、単環式であるか、または縮合、架橋またはスピロ多環式環系である。単環式炭素環式環は、通常４〜９原子を含むが、４〜７原子が好ましい。多環式炭素環式環は、７〜１７原子を含むが、７〜１２原子が好ましい。好ましい多環式系は、５員環、６員環または７員環に縮合した４員環、５員環、６員環または７員環を含む。「炭素環−アルキル」は、炭素環式環で置換された、非置換または置換されたアルキル基である。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまたはシクロアルキルが好ましく、アリールがより好ましい。好ましい炭素環−アルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。「炭素環−ヘテロアルキル」は、炭素環式環で置換された、非置換または置換されたヘテロアルキル基である。特記しない限り、炭素環式環は、アリールまたはシクロアルキルが好ましく、アリールがより好ましい。ヘテロアルキルは、２ −オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピル、または２−チア−エチルが好ましい。「カルボキシアルキル」は、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）基で置換された、非置換または置換されたアルキル基である。例えば、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。「シクロアルキル」は、飽和炭素環式環基である。好ましいシクロアルキル基には、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる。「シクロヘテロアルキル」は、飽和の複素環式環である。好ましいシクロヘテロアルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルが含まれる。「縮合環」はそれぞれの環が２つの環原子を共有するように一緒になって重なり合った環である。ある環は、１つまたは複数の他の環と縮合していてもよい。縮合環は、ヘテロアリール、アリールおよび複素環基などを企図する。「複素環−アルキル」は、複素環式環で置換されたアルキル基である。複素環式環は、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルが好ましく、ヘテロアリールがより好ましい。好ましい複素環アルキルには、好ましくはヘテロアリールが結合したＣ₁〜Ｃ₄アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキルなどがより好ましい。「複素環−ヘテロアルキル」は、複素環式環で置換された、非置換または置換されたヘテロアルキル基である。複素環式環は、アリールまたはシクロヘテロアルキルが好ましく、アリールがより好ましい。「ヘテロ原子」は、窒素、イオウまたは酸素原子である。１つ以上のヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアルケニル」は、炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を含む、３〜８員の非置換または置換された不飽和鎖基である。鎖は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する。「ヘテロアルキル」は、炭素原子および１つまたは２つのヘテロ原子を含む、２〜８員の非置換または置換された飽和鎖基である。「複素環式環」は、環が炭素原子および１つまたは複数のヘテロ原子で構成される、非置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の環基である。複素環式環は、単環式であるか、または縮合、架橋またはスピロ多環式環系である。単環式複素環式環は、３〜９原子を含み、４〜７原子が好ましい。多環式環は、７〜１７原子を含み、７〜１３原子が好ましい。「ヘテロアリール」は、芳香族性の複素環式環であり、単環式または多環式基である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリルその他が含まれる。これらの基は、置換されていても、非置換でもよい。「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハライドである。また、本明細書に示すように、「低級」炭化水素基（例えば、「低級」アルキル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子で構成される炭化水素鎖である。「薬剤学的に許容可能な塩」は、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形成される陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成される陰イオン性塩である。１９８７年９月１１日に公開されたJohnston他のＰＣＴ出願８７／０５２９７（本明細書中に参考として援用する）に記載されているように、これらの多くの塩が当技術分野で知られている。好ましい陽イオン性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）が含まれる。「生物加水分解性のアミド」は、化合物の阻害活性を妨害しない、または生体内で哺乳類対象によって容易に変換され、活性な阻害剤が得られる、本発明化合物のアミド類である。「生物加水分解性のヒドロキシイミド」は、前記化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨害しない、または生体内で哺乳類対象によって容易に変換され、活性な式（Ｉ）の化合物が得られる式（Ｉ）化合物のイミドである。このようなヒドロキシイミド類には、式（Ｉ）化合物の生物活性を妨害しないものが含まれる。「生物加水分解性のエステル」は、前記化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を妨害しない、または動物によって容易に変換され、活性な式（Ｉ）の化合物が得られる式（Ｉ）化合物のエステルを意味する。「溶媒和化合物」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）および溶媒（例えば、水）の組合せによって形成された複合体である。J．Honig他、The Va n Nostrand Chemist’s Dictionary、６５０ページ、１９５３年、を参照のこと。本発明で使用する薬剤学的に許容可能な溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨害しない溶媒が含まれる(例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および当業者に知られた、または容易に決められる他の溶媒)。本明細書中で言及する、「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー」は、標準的な技術分野で認識されている意味を有する（Hawley's Condensed Chemical Dictionary、１１版を参照）。式（Ｉ）化合物類の特定の保護された形および他の誘導体類の例示は、制限しているという意図はない。その他の有用な保護基、塩形成などの適用は、当業者の能力の範囲内にある。前に定義し、また本明細書中で使用しているように、置換基はそれ自体、置換されていてもよい。この置換は、１つまたは複数の置換基でもよい。このような置換基には、C．HanschおよびA．Leo、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology、１９７９年、に列挙された置換基が含まれ、それらを本明細書中に参考として援用する。好ましい置換基には、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル（例えば、カルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリ−ルオキシ、アリールアルキルおよびその組合せが含まれる。本明細書中で使用するように、「哺乳類メタロプロテアーゼ」は、哺乳類で見出され、適当な分析条件のもとでコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカンの崩壊を触媒する能力のある金属含有酵素を意味する。適切な分析条件は、例えば、米国特許第４，７４３，５８７号中に見出され、Cawston他、Anal.Bioche m.、99巻、３４０〜３４５ページ、１９７９年、の手順が参照事項となっている。合成基質の使用は、Weingarten,.H.、他、Biochem．Biophy．Res．Comm.、１３９巻、１１８４〜１１８７ページ、１９８４年、によって述べられている。勿論、これらの構造タンパク質の崩壊を分析するどの標準的方法も、使用することができる。本明細書中に示すメタロプロテアーゼ酵素類は、すべてが亜鉛含有プロテアーゼ類であり、例えばヒトストロメリシン、または皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼと構造が同じである。勿論、メタロプロテアーゼ活性を阻害する候補化合物の能力は、前述の分析法で試験できる。単離されたメタロプロテアーゼ酵素類は、本発明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可能であり、または組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することもできる。化合物類本発明化合物は、本発明の概要に記述する。本発明の好ましい化合物は、Ｚが、好ましくは母体となる環構造に隣接するヘテロ原子を有するヘテロスピロアルキレンであり、４〜５員のヘテロスピロアルキレンがより好ましい。好ましいヘテロ原子は、二価のものである。本発明は、メタロプロテアーゼ類、好ましくは基質メタロプロテアーゼ類の阻害剤として有用であり、これらの酵素類の過剰な活性を特徴とする状態を治療するのに有効な化合物類を提供する。具体的に本発明は、式（Ｉ）で表される構造を有する化合物に関するもので、上式で、Ｒ₁は、Ｈであり、Ｒ₂は、水素、アルキル、またはアシルであり、Ａｒは、ＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であって、およびＲ₃は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、またはＮＲ₅（ここで、Ｒ₅は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を形成してもよい）であり、およびＲ₆は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、または複素環であるか、または２つの隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂ Ｒ₄、アルコキシ、アミノ（ここで、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択される）であり、およびＲ₁₀は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基、ｎは、１〜４である。この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、または生物加水分解性のそのエステル、アミド、またはイミドが含まれる。化合物の調製式（Ｉ）のヒドロキサム酸化合物類は、種々の手順を用いて調製できる。一般的なスキームは下記の通りである。Ｙ基の調製Ｙの操作については、Ｙの調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択できることを理解されたい。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、ＹおよびＺが式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。Ｙが環窒素に隣接していない化合物の場合、化合物を製造する好ましい方法は、下記の通りである。スキームＩＲが誘導可能な基であるか、または操作あるいは置換できる場合、これらの化合物は既知か、もしくは既知の方法で調製する。（Ａ）を、類似のスルタムエステルに変換し、Ｒを操作して、このステップ、または続くステップの間に（Ｂ）を得る。ＹおよびＺを追加、または変形し、続く適切な反応によりＲ₁を得る。例えば、このステップは、塩基性条件下でのヒドロキシルアミンによる処理を含み、式Ｉ（Ｃ）の化合物を得ることができる。複素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調製を複素環式環調製の前後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択できる。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、Ｗ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。Ｘが窒素である化合物の場合について、Ｒ₅の好ましい取扱い方法を示す。以下のスキームにおいて、Ｌは任意の許容される脱離基であり、Ｂは前記の保護基である。当業者が認めるように、保護基の選択は、有機化学に従事する当業者の技術範囲に含まれる。スキームＩＩ環窒素に結合する２つの異なる基を含む化合物について、好ましい環形成の方法を示す。複素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択できる。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越えるＷ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。保護したジアミンをスルホニルハライド類で処理する。保護基の除去の後、Ｒ₅Ｌの付加を行う。標準的な条件下で、ピルベートまたはグリオキシレート基の付加により閉環し、複素環を形成する。環形成後は、前述のようにして本発明の取扱いが続く。スキームＩＩＩ複素環式環に酸素またはイオウを含む化合物について、好ましい環形成の方法を示す。複素環式環の調製および取り扱いについては、了解されているように、Ｙの調製を複素環式環調製の前、後、または同時のいずれかに行うことを当業者は選択できる。明瞭にするため、Ｗ基、Ｙ基およびＺ基は以下に示さない。１つを越える、Ｗ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。二官能基、例えば、アミノアルコールまたはアミノチオールを以下に示すように、スルホニルハライド類と反応させる。ハロ基は脱離基の役目をする。標準的な条件下で、ピルベートまたはグリオキシレート基の付加により閉環し、複素環を形成する。環形成後は、前述のようにして本発明の取扱いが続く。スキームＩＶＺ基の調製Ｙの調製に応用できるスキームは、前述のように、Ｚの調製にも有用であることは当業者には理解できよう。他の好ましい方法を読者に提供する。Ｚがケタールまたはチオケタールの場合、本発明化合物は、環にカルボニルを有する化合物から調製できる。これらの化合物は既知の方法で調製され、これらの化合物の多くは、既知であるか市販品である。したがって、当業者が認めるように、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、アルコキシ、オキソ、または他のいずれの基も、カルボニル化合物とすることができる。ケタール、Ｒ₁またはスルタムエステルを取り扱う順序は、変更できる。本発明のスピロ化合物を製造する好ましい方法は、チオケタールまたはケタールなどの当該技術分野で知られている「保護基」技術を用い、カルボニル化合物を経由するものである。ケタール類、アセタール類などは、当技術分野で知られている方法により、カルボニル化合物から調製する。このようなカルボニル化合物は、環状ヒドロキシアルキレンアミン類からケトンへの酸化を経由し製造でき、またはラクタム類からは２−アミノスピロ官能基が得られる。前記スキームの指針を用い、種々の化合物を、同様の方法で生成できる。前記スキームで、Ｒ’がアルコキシまたはアルキルチオの場合、対応するヒドロキシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化法を用い、最終化合物から誘導される（Bhatt他、「エーテルの開裂（Cleavage of Ethers）」、Synthes is、２４９〜２８１ページ、１９８３年）。これらのステップを改変し、所望の生成物の収率を上げることができる。当業者が認めるように、反応剤、溶媒、および温度の賢明な選択は、合成を成功するために重要な構成要素である。最適条件などの決定は所定の通りであるが、前記スキームの指針を用い、種々の化合物の製造が同様の方法で生成できることは理解されるであろう。本発明化合物の調製で使用される出発材料は、既知であるか、既知の方法で調製するか、あるいは出発材料として市販されている。有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な取扱いを容易に行うことができることは、明らかである。すなわち、このような取扱いを行うのは、完全に当業者の範囲と実践の範囲内である。これらの操作には、カルボニル化合物類の対応するアルコール類への還元、ヒドロキシル基などの酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、エステル化およびケン化などが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの操作の例は、March、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（Wiley ）、CareyおよびSundberg、「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（２巻）およびKeeting、「複素環化学（Heterocyclic Chemistry）」（全１７巻）などの標準的な教科書中に述べられている。当業者は容易に認めるであろうが、ある反応は、分子内の他の官能基がマスクされ、または保護されている場合に行うのが最も良く、それによって好ましくない副反応を避け、および／または反応の収率を向上させることができる。当業者は、保護基を利用してこのような収率の増加を達成したり、または好ましくない反応を避けることが多い。これらの反応は文献中に見出され、完全に当業者の領域の範囲内のことでもある。これら操作の多くの例を、例えば、T．Greene、「有機合成における保護基（Protecting Group in Organic Synthesis)」に見出すことができる。もちろん、出発材料として使用する反応性の側鎖を持つアミノ酸は、保護し、好ましくない副反応を予防するのが好ましい。本発明化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがある。したがって、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む一種の光学異性体を、例えば、キラルな出発材料、触媒または溶媒によって選択的に調製することも可能であり、あるいは、複数のジアステレオマーおよび鏡像異性体を同時に含む（ラセミ混合物）、両方の立体異性体または光学異性体を調製してもよい。本発明化合物は、ラセミ混合物として存在することもあるので、キラルな塩類、キラルクロマトグラフィなどの既知の方法を用い、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、または立体異性体を含む光学異性体の混合物を分離することができる。さらに、ジアステレオマー、および鏡像異性体、または立体異性体を含む一方の光学異性体が、他方よりも好ましい特性を有することがあることも知られている。したがって、本発明を開示し、および範囲を請求する場合、１つのラセミ混合物を開示する場合、実質的に他方を含まないジアステレオマーおよび鏡像異性体、または立体異性体を含む、いずれの両方の光学異性体も同様に開示され、範囲請求されることは、明らかに予想されることである。使用方法人体中で見つかるメタロプロテアーゼ類（ＭＰｓ）は、一部には細胞外タンパク質および糖タンパク質を含む細胞外基質を分壊することによって働く。これらのタンパク質および糖タンパク質は、生体において、組織の大きさ、形、構造および安定性を維持するのに重要な役割を演じている。メタロプロテアーゼ類の阻害剤は、少なくとも一部は、このようなタンパク質の崩壊による疾患の治療に有効である。ＭＰｓが組織の再構築に密接に関与することも知られている。この活性の結果として、ＭＰｓは、以下の；・組織の分壊；関節炎、多発性硬化症などの変性疾患を含む；体内組織の転移または移動性、・組織の再構築、線維症の疾患、瘢痕化、良性の過形成、などを含む、多くの障害において活性を示していると言われてきた。本発明化合物は、この種類のプロテアーゼ類による好ましくない活性または上昇した活性を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する。例えば、前記化合物類は、・構造タンパク質（すなわち、組織安定性および組織構造を維持するタンパク質）を分壊する、・サイトカインのアップレギュレーション、および／またはサイトカイン合成（processing）および／または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するものを含めて、細胞間／細胞内信号伝達を妨害する［Mohler KM、他、Nature、３７０巻、２１８〜２２０ページ、１９９４年、Gearing AJH、他、，Nature、３７０巻、５５５〜５５７ページ、１９９４年、McGeehan GM、他、Nature、３７０巻、５５８〜５６１ページ、１９９４年］、および／または・例えば、精子成熟、卵子受精のプロセスなどの、治療される対象には好ましくないプロセスを促進する、プロテアーゼ類を阻害するために使用することができる。本明細書中で使用するように、「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」というのは、疾患または障害の生物学的兆候において、障害をもたらす生物学的カスケード反応において、または障害の症状として、好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が関与する障害、または疾患である。ＭＰの「関与」には、以下が含まれる。・活性の上昇が、遺伝的であれ、感染、自己免疫、外傷、生物機械的（biomec hanical）な理由、生活スタイル（例えば、肥満）またはその他の原因によるものであっても、障害または生物学的兆候の「原因」としての、好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性、・疾患または障害の観察可能な兆候の部分としてのＭＰ。すなわち、疾患または障害が、ＭＰ活性の増加という点で、または臨床的立場から測定が可能であり、好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が疾患を表す。ＭＰが疾患または障害の「顕著な特徴」である必要はない。・好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害をもたらすか、または関わりあう、生化学的または細胞のカスケード反応の一部である。この点においてＭＰ活性の阻害はカスケード反応を妨げ、疾患を制御する。有利なことには、多くのＭＰは体全体に均等には分布していない。したがって、種々の組織に現れるＭＰの分布は、それらの組織に特異的なことが多い。例えば、関節の組織の崩壊に関連するメタロプロテアーゼ類の分布は、他の組織に見出されるメタロプロテアーゼ類の分布とは同じでない。したがって、活性または有効性に関しては必須ではないが、ある疾患は、体の患部組織または領域で見出される特異的ＭＰに作用する化合物で治療するのが好ましい。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）に見出されるＭＰに高度の親和性および阻害を示す化合物は、特異性の劣る他の化合物に比べ、そこで見出された疾患の治療には好ましいであろう。さらに、ある種の阻害剤は、他の阻害剤に比較してある種の組織に対する生物学的利用性が高く、前述の選択性を有する阻害剤の賢明な選択は、障害、疾患または好ましくない状態の特異的な治療を提供する。例えば、本発明化合物の中枢神経系への移行能力は様々である。したがって、化合物を選択し、中枢神経系外で特異的に見出されたＭＰが介在する効果を生み出すことができる。あるＭＰのＭＰ阻害剤としての特異性の測定は、当業者には知られていることである。適切な分析条件は、文献中に見出すことができる。特異的な分析法は、ストロメルシンおよびコラゲナーゼの場合に知られている。例えば、米国特許第４，７４３，５８７号は、Cawston、他、Anal Biochem、９９巻、３４０〜３４５ページ、１９７９年、の手順を参考文献としている。分析法における合成基質の使用は、Weingarten、H.他、Biochem Biophy Res Comm、１３９巻、１１８４〜１１８７ページ、１９８４年、によって述べられている。勿論、ＭＰによる構造タンパク質の崩壊を分析するいかなる標準的方法も使用することができる。本発明化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能力は、文献中に見出される分析法、またはその変形形態で試験できるのはいうまでもない。単離されたメタロプロテアーゼ酵素類は、本発明化合物の阻害活性を確認するために使用することが可能であり、または組織崩壊能力のある、ある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することもできる。本発明化合物のＭＰ阻害効果の結果として、本発明化合物は、それらのメタロプロテアーゼ活性による下記の障害の治療にも有用である。本発明化合物は、予防または急性の治療にも有用である。化合物は、医学または薬理学の分野の当業者が望む、いかなる方法でも投与される。好ましい投与経路は、治療する疾患の状態、および選ばれる剤形に左右されることは、当業者には明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口または非経口による投与が含まれる。しかし、多くの疾患において、ＭＰ阻害剤を患部に直接投与する利点を、当業者は容易に認めるであろう。例えば、外科的外傷（例えば、血管形成術）による患部、瘢痕化または火傷（例えば、皮膚の局所）の患部のような、疾患または状態の部位に、直接ＭＰ阻害剤を投与するのが都合よいこともある。骨の再構築がＭＰに関連していることから、本発明化合物は、人工器官のゆるみを予防するのにも有用である。当技術分野で知られているように、時間の経過にしたがい、人工器官がゆるんで、痛みを覚え、さらに骨の損傷を招き、交換が必要となる。このような人工器官の交換の必要性には、関節交換（例えば、臀部、膝および肩交換）、義歯、ブリッジ、および上顎骨および／または下顎骨に固定された人工器官を含む歯科補綴などが含まれる。ＭＰは、心血管系の再構築（例えば、うっ血性心不全）にも機能する。予想される長期の不全率よりも血管形成が高いという理由の１つは、ＭＰ活性が好ましいものではないか、または血管基底膜の「損傷」として体が認識することに反応してＭＰ活性が上昇することにあると示唆されてきた。したがって、拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、プラーク破裂、再灌流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大動脈瘤などの適応症におけるＭＰ活性の調節は、他の治療が長期にわたり成功するのを強化し、またはそれ自体が治療となると考えられる。皮膚保護において、ＭＰは皮膚の再構築または皮膚の「代謝回転」に関連する。その結果、ＭＰの調節は、しわの回復、紫外線による皮膚の損傷の調節および予防および回復を含むがこれらに限定されない、皮膚状態の治療に改善をもたらす。このような治療が予防的治療、または生理学的な兆候前の治療を含むことは明らかである。例えば、ＭＰは紫外線損傷を予防するための暴露前治療および／または暴露後の損傷を予防しまたは最小限に抑えるための暴露中または暴露後の治療として適用できる。さらに、メタロプロテアーゼ活性を含む異常な代謝回転が原因の、表皮水疱症、乾せん、強皮症およびアトピー性皮膚炎などの異常な組織に関連する皮膚障害および皮膚疾患にも、ＭＰが関連する。本発明化合物は、瘢痕化を含む皮膚への「正常」な損傷の結果または例えば火傷の後の、組織の「収縮」を治療するのにも有用である。ＭＰ阻害は、皮膚の瘢痕化からの予防を含む外科的方法、および、四肢の再付着および難治性の手術（レーザーまたは切開による）への適用を含む正常組織の成長促進に有用である。さらに、ＭＰは、その他の組織、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨、または、肝硬変および線維性肺疾患などの特定の器官の不規則な再構築に関わる障害にも関連している。多発性硬化症などの疾患と同様、ＭＰは、血液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則な再構築にも関与していると思われる。したがって、ＭＰ活性の調節は、このような疾患を治療、予防、および制御する戦略として用いることができる。ＭＰは、サイトメガロウイルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶ、およびそれに由来する症候群、ＡＩＤＳを含む多くの感染症にも関与していると考えられている。血管線維腫および血管腫などにおけるように、周囲組織が崩壊して新しい血管ができる場合の、余分な血管新生にも関与していると考えられる。ＭＰは細胞外基質を崩壊させるので、これらの酵素類の阻害剤は、産児制限剤として、例えば、排卵の予防に、卵子の細胞外環境への精子の移行の予防、受精した卵子の着床、および精子の成熟の予防などに使用することができると考えられる。さらに、ＭＰは、早期分娩および未熟分娩の予防または阻止にも有用であると考えられる。ＭＰは、炎症性応答、およびサイトカイン類の合成に関係するので、前記化合物は、炎症が優勢な、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、憩室炎、喘息または関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群などの疾患に用い、抗炎症剤としても有用である。自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がＭＰ活性およびサイトカイン活性を誘発することが多い。このような自己免疫疾患の治療において、ＭＰの調節は有用な治療戦略である。したがって、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、および自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療に、ＭＰ阻害剤は有用である。自己免疫療法の副作用で、ＭＰが介在する他の状態が悪化することもしばしばあるが、この場合ＭＰ阻害剤療法は、例えば、自己免疫療法誘発線維症にも有効である。さらに、その他の線維症疾患類は、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸障害症候群（特に急性相反応）を含むこのタイプの療法に加える。ＭＰが、外因性の試剤による、組織の好ましくない崩壊に関わっている場合、それらの崩壊はＭＰ阻害剤によって治療することができる。例えば、ガラガラヘビに咬まれた時の解毒薬として、抗水泡剤（antivessicant）として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに、駆虫薬（例えば、マラリアで）、および抗感染薬として有用である。例えば、ヘルペス類による感染症、「風邪」（例えば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを含むウイルス性感染症の治療または予防に有用であると考えられる。ＭＰ阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジストロフィー、糖尿病に伴う、または糖尿病から生ずる合併症、特に組織の生存能力の喪失を含む合併症、凝集、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不振、タンパク尿、および、おそらく毛髪成長の調整の治療にも有効と考えられる。いくつかの疾患、状態または障害に関して、ＭＰ阻害は、好ましい治療法と思われる。このような疾患、状態または障害には、関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）、癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）、眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）、および歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）が含まれる。関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼ類およびジスインテグリンメタロプロテアーゼ類に対して選択的な化合物類であるが、それらに限定されるものではない。癌（特に、腫瘍の成長および転移の予防または阻止）の治療に好ましい化合物は、ゲラチナーゼ類、またはＩＶ型コラゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではない。眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）の治療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼ類を広く阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではない。これらの化合物は局所投与が好ましく、点眼液またはゲルが、より好ましい。歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、コラゲナーゼ類を優先的に阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではない。組成物：本発明組成物は、（ａ）安全で有効量の式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体、を含む。前述のように、過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性が介在する無数の疾患が知られている。これらの疾患には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リウマチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染に対する反応、歯周症などが含まれる。したがって、本発明化合物は、この好ましくない活性が関与する状態に関しての治療に有用である。したがって、発明化合物は、これらの状態の治療または予防に使用される場合、医薬組成物に製剤化することができる。「レミントンの薬科学(Remington's P harmaceutical Sciences)」、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、最新版、に述べられている方法など、標準的な薬剤製剤化の技術が使用される。式（Ｉ）化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の方法で使用した場合に、妥当な利益／危険比に比例し、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、またはアレルギー反応など）もなく、哺乳類の対象において、メタロプロテアーゼ類を、１つまたは複数の活性部位で阻害するのに有効な量のことである。具体的な「安全で有効な量」は、治療される特定の状態、患者の肉体的な状態、治療の期間、併用療法の性質（もしあれば）、用いられる具体的な剤形、使用される担体、式（Ｉ）化合物の溶解度、および組成物に望ましい用法などの要因によって変わることは明らかであろう。本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有する。本明細書中の「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、哺乳類への投与に適した１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤希釈剤、またはカプセル充填材料を意味する。本明細書中の「適合する」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性を本質的に減ずるような相互作用もなく、本発明化合物と、また互いに混合することのできることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、十分に高純度で十分に低毒性であり、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への投与に適したものにするものでなくてはならないことは、いうまでもない。薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油およびテオブロマ（theobroma）油などの植物油類、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸塩緩衝溶液などがある。本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決められる。本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。具体的には、全身投与の場合の薬剤学的に許容可能な担体には、糖類、デンプン類、セルロースおよびその誘導体類、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油類、合成油類、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤類、等張食塩水および発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与に好ましい担体には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびごま油が含まれる。非経口投与用の組成物中の薬剤学的に許容可能な担体は、組成物全体の少なくとも約９０重量パーセント含まれるのが好ましい。本発明組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書中で使用するように、「単位剤形」とは、医療の実施に関する基準に従って、動物、好ましくは哺乳類の対象に単回投与で、投与するのに適している量の式（Ｉ）化合物を含有する本発明組成物のことである。これらの組成物は、式（Ｉ）化合物約５ｍｇ（ミリグラム）から約１０００ｍｇを含有するのが好ましく、約１０ｍｇから約５００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約３００ｍｇがより好ましい。本発明組成物は、種々の形態、（例えば）経口、直腸内、局所、鼻内、眼内または非経口投与に適した形態をとることができる。所望の特定の投与経路によって、当技術分野でよく知られた様々な薬剤学的に許容可能な担体を用いることができる。これらの担体には、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、およびカプセル充填剤が含まれる。任意の薬剤として活性な材料を含むこともできるが、式（Ｉ）化合物の阻害活性を本質的に妨害してはならない。式（Ｉ）化合物と共に用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位投与量当たり、投与する材料が実際的量であるのに十分な量である。本発明方法に有用な剤形とするための技術および組成物は、下記の参考文献に記述されており、そのすべてを、本明細書中に参考として援用する。「Modern Pharmaceutics」、９章および１０章(Banker & Rhodes、編者、１９７９年)、Lieberman他、「Pharma ceutical Dosage Forms:Tablets」（１９８１年）、およびAnsel、「Introducti on to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２版（１９７６年）。本発明化合物に加えて、本発明組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有する。本明細書中の「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類への投与に適した１つまたは複数の、適合する固体または液体の増量剤希釈剤、またはカプセル充填材料を意味する。本明細書中の「適合する」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況のもとで組成物の薬剤としての有効性を本質的に減ずるような相互作用もなく、本発明化合物と、また互いに混合することのできることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、十分に高純度で十分に低毒性であり、組成物を動物、好ましくは治療される哺乳類への投与に適したものにするものでなくてはならないことは、いうまでもない。薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油類、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール類、アルギン酸、ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、調味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸塩緩衝溶液などがある。本発明化合物と共に使用する薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決められる。本発明化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液と共存できる懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形を含む、様々な経口用の剤形を使用することができる。これらの経口用の剤形は、安全で有効な量、通常は少なくとも約５％、好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）化合物を含む。錠剤は、錠剤粉薬、腸溶、糖衣、フィルムコート、または多重成型により圧縮され、適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘発剤、および融解剤を含有することができる。液状の経口用剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性の顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および着香料を含有する。経口投与用の単位剤形の調製に有用な薬剤学的に許容可能な担体は、当技術分野ではよく知られている。通常、錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤などの従来の薬剤として適合する補佐剤を含む。粉末混合物の流動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの滑沢剤（glidant）を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色剤を、外観のために使用することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味などの甘味料および着香料は、チュアブル剤には有用な補佐剤である。カプセルは、通常上記記載の１つ以上の固体賦形剤を含む。坦体成分の選択は、味、コスト、および保存安定性などの本発明の目的には差し迫った問題ではないような副次的理由によって決まり、当業者ならば容易に選択できる。経口組成物もまた、液体溶液、乳濁液、懸濁液などを含む。このような組成物を調製するのに適した薬剤学的に許容可能な坦体は、当技術分野ではよく知られている。シロップ、エキリシル、乳濁液および懸濁液の場合、一般的な坦体成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液の場合、一般的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。代表的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれる。代表的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液状組成物は、前述の甘味料、着香料および着色剤などの１つまたは複数の成分を含むこともできる。本発明化合物が、所望の局所適用の近傍である胃腸管内で、または所望の作用を延長するため、様々な時間に放出されるように、これらの組成物を従来の方法により一般にはｐＨ依存性または時間依存性剤皮でコーティングしてもよい。この剤形には通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギット(Eudragit)コーティング、油脂類およびセラックが含まれるが、それらに限定されるものではない。本発明組成物は、任意選択で、他の活性薬剤を含むことができる。本発明化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、バッカル、および鼻用の剤形が含まれる。これらの組成物は通常、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶性賦形剤物質、およびアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の滑沢剤、潤滑剤、甘味料、着色料、酸化防止剤および着香料を含むこともできる。本発明組成物は、対象に対し、例えば、対象の表皮または上皮組織に組成物を直接塗布するか、あるいは薄く塗る、または「パッチ」による経皮的な方法で、局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、安全で有効な量、通常少なくとも約０．１％の式（Ｉ）化合物を含むのが好ましいが、約１％から約５％がより好ましい。局所投与用の適当な坦体が連続的なフィルムとして皮膚上に残り、発汗または水に浸すことによって除去されてしまうのを防ぐことが好ましい。一般的に、坦体は有機性性質であり、その中に式（Ｉ）化合物を分散または溶かすことができる。坦体類には、薬剤学的に許容可能な軟化薬、乳化剤、増粘剤、溶媒などが含まれてもよい。投与方法：本発明は、動物、好ましくは歩乳類の対象において、安全および有効な量の式（Ｉ）化合物を前記対象に投与することにより、過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患を治療または予防する方法も提供する。本明細書中で使用するように、「過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性による疾患」とは、タンパク質の分解を特徴とする各疾患である。本発明方法は、（例えば）骨関節症、歯周症、角膜潰瘍、腫瘍による侵襲、および慢性関節リウマチなどの疾患の治療に有用である。本発明の式（Ｉ）化合物および組成物類は、局所投与または全身投与が可能である。全身適用には、式（Ｉ）化合物を体の組織中に導入する各方法が含まれ、例えば、関節内（特に、慢性関節リウマチの治療において）、くも膜下、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、経直腸、および経口による投与がある。本発明の式（Ｉ）化合物は経口で投与するのが好ましい。投与される阻害剤の具体的用量、ならびに治療期間、および、治療が局所あるいは全身的であるかについては、互いに依存する事柄である。用いる具体的な式（Ｉ）化合物、治療の適応、メタロプロテアーゼが阻害される部位で最小阻害濃度に達する式（Ｉ）化合物の能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画の遵守、および治療による副作用の存在および重症度などの要因により、投与計画および治療計画が決まる。通常、ヒト成人（約７０キログラムの体重）の場合、全身投与では１日当たり約５ｍｇから約３０００ｍｇの式（Ｉ）化合物が投与されるが、約５ｍｇから約１０００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから１００ｍｇがさらに好ましい。了解されているように、これらの用量範囲は、例として示したに過ぎず、毎日の投与は前述の要素によって調整できる。慢性関節リウマチの治療に好ましい投与方法は、経口または非経口で関節内注射によるものである。当技術分野で知られ、また実行されているように、非経口投与の場合には、すべての製剤は滅菌されていなければならない。哺乳類、特にヒトの場合、（体重が約７０キログラムとして）個々の用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇが好ましい。全身投与の好ましい方法は、経口である。個々の用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇであり、約１０ｍｇから約３００ｍｇが好ましい。式（Ｉ）化合物を全身に送達するため、あるいは対象を局所的に治療するために、局所投与を用いることができる。局所投与される式（Ｉ）化合物の量は、皮膚感受性、治療を受ける組織のタイプおよび場所、投与される組成物および坦体（もしあれば）、投与される特定の式（Ｉ）化合物、ならびに治療される特定の障害および全身効果（局所とは区別して）が望まれる範囲などの要素によって決まる。本発明阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、メタロプロテアーゼが蓄積する特定の場所を標的とすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロプロテアーゼに阻害剤を集めるためには、一般に免疫毒素の調製で知られているように、阻害剤を、腫瘍マーカに免疫反応性を有する、抗体またはその断片と結合させる。標的リガンドは、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよい。意図する標的組織のマーカと特異的に反応するどのような標的リガンドも使用できる。本発明化合物と標的リガンドとの結合方法は、よく知られており、後述する坦体と結合させる方法と同様である。結合物は、前述のようにして製剤化し、投与する。局所的症状には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には、患部の眼に対する直接の適用には、目薬またはエアロゾルの製剤が用いられる。角膜治療の場合、本発明化合物をゲル、点眼剤または軟膏として製剤化し、コラーゲンまたは親水性ポリマー保護材（shield）中に導入することができる。材料類は、コンタクトレンズまたは貯蔵器として、または結膜下製剤として挿入することができる。皮膚炎症の治療の場合、化合物は、ゲル、ペースト、軟膏または軟膏剤として、部分的かつ局所的に塗布される。したがって、治療方法を状態の性質に反映させ、選ばれたいかなる経路にも適した製剤が当技術分野では入手できる。上記すべてにおいて、本発明化合物は、単独で、または混合物として投与することができ、組成物はさらに、適応に応じて、付加的な薬物、または賦形剤を適宜含むことができる。哺乳類のメタロプロテアーゼ類に関して見られるよりは程度が低いが、本発明化合物は細菌のメタロプロテアーゼ類も阻害する。阻害剤の立体化学に余り依存しない細菌メタロプロテアーゼがある一方、哺乳類のプロテアーゼを不活性化する能力では、ジアステレオマー間に本質的な差異が認められる。したがって、このパターンの活性は、哺乳類と細菌の酵素を区別するために用いることができる。抗体の調製および用途：本発明化合物を免疫化プロトコルに利用し、本発明化合物に免疫特異的な抗血清を得ることができる。本発明化合物は比較的小さいため、通常使用されているキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン坦体などの抗原的に中性の坦体と結合するのが有利である。カルボキシル基を有する本発明化合物の場合、坦体との結合は当技術分野で一般に知られている方法により行うことができる。例えば、カルボキシル残基を還元してアルデヒドとし、タンパク質を主成分とする坦体の側鎖アミノ基との反応で坦体と結合させ、任意選択で、形成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を用い、側鎖アミノ基と反応させることができる。リンカー化合物も、結合させるために用いられ、ホモ２官能基およびヘテロ２官能基リンカーがいずれも、Pierce Chemical Company、Rockford、Ill.から入手できる。得られる免疫産生性複合体は、マウス、ウサギなどの適当な哺乳類対象に注射される。適切な実施手順には、血清中の抗体産生を促す計画に従って、アジュバント類の存在下、免疫原を繰り返し注射することを含む。免疫血清の力価は、本発明化合物を抗原として用い、当技術分野では現在標準的である、イムノアッセイ手順を用いて容易に測定することができる。得られた抗血清は、直接使用することも可能であり、または、末梢血リンパ球または免疫した動物の脾臓を取り、抗体産生細胞を不死化（immortalize）し、続いて標準的なイムノアッセイ技術を用いて適当な抗体産生体を同定することにより、単クローン性抗体類を得ることができる。多クローン性または単クローン性調製物は、本発明化合物が関わる治療または予防法をモニタする場合に有用である。血液、漿液、尿、または唾液に由来する調製物などの適当な試料について、本発明の抗体調製に用いる標準的なイムノアッセイ技術を使用し、治療実施計画の様々な時間に、投与された阻害剤の存在を試験することができる。本発明化合物は、標準的な結合方法を用い、例えば、テクネチウム９９またはＩ−１３１といったシンチグラフィ用同位体などの標識と結合させることができる。標識化合物は対象に投与され、生体内において、過剰量の１つ以上のメタロプロテアーゼの場所を決定する。したがって、阻害剤のメタロプロテアーゼとの選択的結合能力は、これらの酵素の分布を生体内原位置（in situ）でマップするために利用される。この技術は、組織学的方法においても用いられ、標識された本発明化合物は、競合的イムノアッセイに使用することができる。下記の非限定的な実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例示するものである。実施例化合物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／またはＩＲスペクトルを適宜用いて、分析する。通常、不活性溶媒は、乾燥した形で使用するのが好ましい。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留し、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、他のすべての溶媒は適切な等級のものを購入する。クロマトグラフィは、シリカゲル、（７０〜２３０メッシュ、Aldrich）または（２３０〜４００メッシュ、Merck）で適宜行う。薄層クロマトグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラスに固定したシリカゲルプレート（２００〜３００メッシュ、Baker）で行い、ＵＶまたはＥｔＯＨ中５％リンモリブデン酸で視覚化する。実施例１Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド（１ｃ）の合成。１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−プロパン（１ａ）：２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（５０２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１：１水：ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かす。これに、４− メトキシフェニルスルホニルクロリド（２．０３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と、続いて４−メチルモルホリン（２．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、室温で３０分間撹拌すると、ＴＬＣ（７：３酢酸エチル：ヘキサン）は反応の終了を示した。反応物を水１５０ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して蒸発させると、１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−プロパンがオフホワイトの固体として得られる。融点１１５〜１１７℃。１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１ｂ）：１，３−ジ−［（４ −メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−プロパン（９９１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、０．５５Ｍのグリオキシル酸メチル（１２．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）エーテル溶液と混ぜ、エーテルを減圧留去する。次いで、ベンゼン（７５ｍＬ）と、続いて触媒量の硫酸を加え、水／ベンゼンをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去しながら、混合物を１５分間加熱還流すると、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）は反応の終了を示した。混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して減圧濃縮すると、１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルがオイルとして得られる。Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド（１ｃ）：１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボン酸メチル（８２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＮＨ₂ＯＫ（Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７６Ｍメタノール溶液）４．６ｍＬで処理する。反応を室温で１６時間撹拌し、１Ｍ塩酸で中和する。揮発成分を減圧留去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機抽出物は食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して減圧濃縮すると、白色の固体が得られる。この粗生成物をエタノールで結晶化して精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］ −５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミドが得られる。融点１２５〜１２６℃。ＭＳ（ＥＳ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例２下記の化合物を、実施例１と同様にして調製する。Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３−イミダゾリジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３−ジアゼピン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：５００［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５− ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２Ｈ−テトラヒドロオキサジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２Ｈ−１，４ −ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例３Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［メチルスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（３ｄ）の合成。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［ｔ−ブチルオキシ−カルボニル］−１，３−ジアミノ−プロパン（３ａ）：Ｎ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、氷浴で０℃に冷却する。これに、４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（５．３７ｇ、２６ｍｍｏｌ）と、続いて４−メチルモルホリン（７．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を注意して加える。反応を４５分間撹拌し、室温まで温める。混合物をジクロロメタン１００ｍＬ余りで希釈し、水で洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル５０ｍＬに溶かす。ヘキサンを加えて生成する結晶を集めると、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［ｔ−ブチルオキシ− カルボニル］−１，３−ジアミノ−プロパンが得られる。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３−ジアミノ−プロパン（３ｂ）：１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［ｔ−ブチルオキシ−カルボニル］−１，３−ジアミノ−プロパン（３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、これにトリフルオロ酢酸７ｍＬ（９０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応を３時間撹拌すると、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）は反応の終了を示す。揮発成分をトルエンと共沸させて除去すると、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３−ジアミノ−プロパントリフルオロ酢酸塩が、無色の固体として得られる。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［メチルスルホニル］−１，３−ジアミノ−プロパン（３ｃ）：１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３−ジアミノ−プロパントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、氷浴で０℃に冷却する。これに４ −メチルモルホリン（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）と、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。反応を３０分間撹拌すると、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル）は反応の終了を示した。反応物を水で洗浄し、乾燥して蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（７：３酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［メチルスルホニル］−１，３−ジアミノ−プロパンが無色の固体として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［メチルスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（３ｄ）：実施例１に従って、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３ −［メチルスルホニル］−１，３−ジアミノ−プロパンを、Ｎ−ヒドロキシ−１ −［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−［メチルスルホニル］−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミドに変換する。ＭＳ（ＥＳ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例４下記の化合物を、実施例３と同様にして調製する。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−アセチル −ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ベンゾイル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例５Ｎ−ヒドロキシ−１，５−ジチア−８，１０−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシアミド（５ｃ）の合成。１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−プロパン（５ａ）：実施例１に従って、２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミンから調製した１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−プロパン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、アセトン２０ｍＬに溶かし、溶液を氷浴で０℃に冷却する。次いで、オレンジ色が残存するまでＪｏｎｅｓ試薬を加え、反応を室温で一晩撹拌する。反応を水１００ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機抽出物を水（１×）および１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（６：４酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−プロパンが得られる。１，５−ジチア−８，１０−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチル（５ｂ）：実施例１に従って１，３−ジ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−オキソ−プロパンから調製したメチルエステル（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、この溶液に１，３− プロパンジチオール（０．０４２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）と、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で４０時間撹拌し、ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、混合物を酢酸エチル（２×）で洗浄する。合わせた有機相を１０％塩化アンモニウム溶液で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（６：４酢酸エチル：ヘキサン）で精製すると、１，５−ジチア−８，１０−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９− カルボン酸メチルが得られる。Ｎ−ヒドロキシ−１，５−ジチア−８，１０−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシアミド（５ｃ）：実施例１と同様にして、１，５−ジチア −８，１０−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸メチルを、目的のヒドロキサム酸に変換する。ＭＳ（ＥＳ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例６３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［１，３］チアジナン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（６ｅ）の合成。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン−１−オール（６ａ）：１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の３−アミノプロパノール（８．０ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で撹拌し、次いで、４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（２３．１ｇ、１１１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加える。得られる溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ約１の酸性とする。溶液を水に注加し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮すると油となる。油をクロマトグラフィ（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン−１−オールが無色油として得られる。１−Ｓ−アセチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン（６ｂ）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）中の３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン−１−オール（２６．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリエチルアミン（１６．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、次いで水に注加する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮すると油になる。この油をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、次いでチオ酢酸カリウム（１８ｇ、１５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。得られる溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、水に注加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで減圧濃縮すると油になる。得られる油をシリカゲルのクロマトグラフィ（７／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、１−Ｓ−アセチル−３−［（４ −メトキシフェニル）スルホニル］−プロパンが淡黄色油として得られ、長く放置すると固化した。ＭＳ（ＣＩ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。３−［(４−メトキシフェニル)スルホニル］−プロパン−１−チオール(６ｃ)：メタノール（１２５ｍＬ）中の１−Ｓ−アセチル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン（８．９１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、室温で撹拌する。次いで、この溶液に室温で２０分間アンモニアガスを通気し、次いで溶液をアルゴンガスでパージする。溶媒を減圧で留去すると、無色の油が残る。この油をクロマトグラフィ（８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン−１−チオールが無色の油として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［１，３］チアジナン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸メチル（６ｄ）：３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−プロパン−１−チオール（６．９０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸メチル（１５８ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ、３．０当量、０．５Ｍエーテル溶液）を減圧で濃縮すると、油になる。次いで、得られる粘稠な油をベンゼン（１００ｍＬ）で希釈し、ｐ−ＴｓＯＨ０．１ｇを加える。溶液を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップによって反応混合物から水を除去する。溶液を室温まで冷却し、次いで希釈ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）に注加する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで減圧濃縮すると、油となる。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ（８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［１，３］チアジナン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸メチルが無色の油として得られ、長く放置すると固化した。ＭＳ（ＣＩ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］⁺。１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［１，３］チアジナン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（６ｅ）：メタノール（１５ｍＬ）中の１−［（４− メトキシフェニル）スルホニル］−［１，３］チアジナン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでＫＯＮＨ₂ （０．８６８Ｍメタノール溶液、３．５ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ、２当量）溶液を加える。得られる溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌでｐＨ約２の酸性とする。溶液を水に注加し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮すると１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−［１，３］チアジナン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例７Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’ −トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（７ｄ）の合成。２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸エチル（７ａ）：１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール（２５．１１ｇ、１７７ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（２０．５８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）をベンゼン（３００ｍＬ）に懸濁し、Dean-Starkトラップを備えたフラスコ中で加熱還流する。硫酸２滴を加える。反応をさらに３時間、還流撹拌する。揮発成分を除去すると、２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸エチルが、白色固体として得られる。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸エチル（７ｂ）：２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸エチル（４０．３９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（３５．１３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をピリジン（１３８ｍＬ）に溶かし、１時間加熱還流する。室温まで冷却後、溶液を１Ｍ塩酸で希釈し、生成物をジエチルエーテル（３×）で抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮すると、３−［（４ −メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン −２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸エチルが赤色の油として得られる。Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（７ｃ）：３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’−トリメチル− チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸エチル（５３．２６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８５ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）に溶かし、５時間加熱還流する。反応を室温まで冷却し、混合物をさらに１６時間撹拌する。次いで、反応を１Ｍ塩酸で中和し、揮発成分を減圧留去すると、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’−トリメチル− チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸が得られる。この酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で０℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８．３ｇ、２８４ｍｍｏｌ）、４− メチルモルホリン（４６．７ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４０．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）と、続いて３０分後に、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加える。反応を室温で１６時間撹拌し、水（７５０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた有機相を１０％炭酸水素ナトリウム（２×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して減圧濃縮すると、Ｎ− ｔ−ブチルオキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５ ’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミドが油として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’ −トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（７ｄ）：Ｎ− ｔ−ブチルオキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５ ’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド（４９．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却する。塩化水素ガスを２０分間、溶液に通気する。次いで、反応を密閉し、１６時間撹拌する。再び塩化水素ガスを１時間、反応物に通気する。反応物を密閉し、７２時間撹拌する。揮発成分を減圧留去すると、暗色粘稠な油が得られる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，５，５’−トリメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例８下記の化合物を、実施例７と同様にして調製する。Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−５，５’−ジメチル−チアゾリジン−２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−チアゾリジン −２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例９Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−フェニルメチル−４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド（９ｄ）の合成。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−プロパノール（９ａ）：３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（５．１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１：１ジオキサン−水（５００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、４８．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応を１時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して減圧で濃縮すると、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−プロパノールが白色の固体として得られる。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−３−アミノプロピオン酸（９ｂ）：３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２ −ジメチル−プロパノール（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶かす。次いで、オレンジ色が残存するまでJones試薬を加え、反応を室温で一晩撹拌する。反応を水３００ｍＬで希釈し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機抽出物を水（１×）および１０％炭酸水素ナトリウム（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮すると、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−３−アミノプロピオン酸が得られる。３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−３−アミノプロピオン酸フェニルメチルアミド（９ｃ）：３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−３−アミノプロピオン酸（８６３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３７ｇ、９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３０分間撹拌し、ベンジルアミン（３２２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２× ）で抽出する。合わせた有機相を１０％炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して減圧濃縮すると、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−３−アミノプロピオン酸フェニルメチルアミドが得られる。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−フェニルメチル−４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド（９ｄ）：実施例１と同様にして、３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチル−３−アミノプロピオン酸フェニルメチルアミドを目的のヒドロキサム酸に変換する。ＭＳ（ＥＳ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１０下記の化合物を、実施例９と同様にして調製する。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル− ４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フェニルエチル）−４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン− ２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−イソプロピル−４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）４００［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−３−イソプロピル−４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）４４２［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−３−フェニル −４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−チエニルメチル）−４−オキソ−５，５−ジメチル−ヘキサヒドロ−ピリミジン− ２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）４９６［Ｍ＋Ｈ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル− ４−オキソ−ジアゾリジン−２−カルボキシアミド、ＭＳ（ＥＳ）３３０［Ｍ＋Ｈ］⁺。実施例１１Ｎ−ヒドロキシ２，４−ジオキソ−３−メチル−９−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３，９−トリアザ［３，５，０］^1,5ビシクロデカン− １０−カルボキシアミド（１１ｃ）の合成。２Ｓ−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−カプロン酸メチルアミド（１１ａ）：Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（４．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を１：１ｖ／ｖ１，４−ジオキサンおよび水（２００ｍＬ）に溶かす。混合物を氷浴で０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）と、続いて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を取り去り、溶液を１時間撹拌する。次いで、溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ５の酸性とし、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル混合物を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、所望のスルホンアミドが白色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺。このスルホンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃に冷却する。これに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（３．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．５９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加える。反応を１０分間撹拌し、次いでメチルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を取り去り、混合物を常温で１６時間撹拌する。次いで、水（２００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル溶液を水（３×各１５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、所望のメチルアミドが白色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）４１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。このアミド（２．２４７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、これにトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加える。反応を１時間撹拌し、揮発成分を減圧留去すると、油が得られる。粗生成物を真空ポンプでさらに１６時間乾燥すると、２Ｓ−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−カプロン酸メチルアミドが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）３１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。３−メチル−５Ｓ−［３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］プロピル］−ヒダントイン（１１ｂ）：２Ｓ−アミノ−５−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］−カプロン酸メチルアミド（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、−２０℃に冷却する。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と、続いてトリホスゲン（９６４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加える。−２０℃浴を氷浴に取り換え、反応を４５分間撹拌する。混合物を氷に注加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を水および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製すると、３−メチル−５Ｓ−［３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］プロピル］−ヒダントインが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。Ｎ−ヒドロキシ−２，４−ジオキソ−３−メチル−９−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１，３，９−トリアザ［３．５．０］ビシクロデカン−１０ −カルボキシアミド（１１ｃ）：３−メチル−５Ｓ−［３−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノ］プロピル］−ヒダントイン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Dean-Starkトラップを備えた丸底フラスコ中のベンゼン（７５ｍＬ）に溶かす。これに、グリオキシル酸メチル（２８７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）と、続いて触媒量の硫酸を加える。Dean-Starkトラップで水を除去しながら、混合物を３０分間還流する。反応物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル混合物を水（２５ｍＬ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で蒸発させると、粗製の所望とするメチルエステルが得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）４１１［Ｍ＋Ｈ］⁺。このメチルエステル（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＮＨ₂ＯＫ（Fieser and Fieser、Ｖｏｌ．１、ｐ．４７８の記載により調製した１．７６Ｍメタノール溶液）２．１ｍＬで処理する。反応物を室温で３時間撹拌する。反応物を１Ｍ塩酸で中和し、ジアステレオマーを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発成分を減圧留去する。粗生成物を高圧液体クロマトグラフィで精製すると、Ｎ−ヒドロキシ２，４−ジオキソ−３−メチル−９−［（４− メトキシフェニル）スルホニル］−１，３，９−トリアザ［３，５，０］^1,5ビシクロデカン−１０−カルボキシアミドが無色の固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）４１３［Ｍ＋Ｈ］⁺、４３０［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺、４３５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。実施例１２〜６５下記の化合物は、前述の方法および前に例示した方法で製造する。方法実施例１２〜６５は、適切に機能するスルホニルクロリドを用い、実施例１、３，５および９と同じように調製する。前記実施例を調製するのに用いるスルホニルクロリドは、市販品を購入するか、既知の方法により調製する。例えば、実施例１２の調製に用いた４−フェノキシフェニルスルホニルクロリドは、R.J.Cr emlyn他によるAust．J．Chem.、３２巻、４４５〜５２ページ、１９７９年中の記載にしたがって調製した。これらの実施例は、本発明を実行することに関して十分な指針を当業者に提供するが、いかなる点においても、本発明を限定するものではない。組成および使用法の例本発明化合物類は、病気その他の治療のための組成物の調製に有用である。下記の組成および方法の例は、本発明を限定するものではないが、当業者が本発明の化合物類、組成物類および方法を調製、および使用するための指針を提供する。それぞれの場合、以下に示す実施例化合物の代わりに式Ｉの化合物類を使用しても、同様の結果が得られる。例示する使用法は、本発明を限定するものではないが、当業者が本発明の化合物類、組成物類および方法を使用するための指針を提供する。当業者が認めるように、実施例は指針を提供するものであり、状態および患者によって変更することができる。実施例Ａ経口投与用の錠剤組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。成分量実施例９１５．ｍｇラクトース１２０．ｍｇトウモロコシデンプン７０．ｍｇタルク４．ｍｇステアリン酸マグネシウム１．ｍｇ式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。慢性関節リウマチに罹患している体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２年間一日あたり３錠の用法で前記被験者に経口投与する。治療期間終了時に、患者を検査すると、炎症が減少し、随伴する痛みもなく動きが改善されたことが認められる。実施例Ｂ経口投与用のカプセルは、本発明に従って製造され、下記成分を含む。成分量（％ｗ／ｗ）実施例３１５％ポリエチレングリコール８５％式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。骨関節症に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、５年間、実施例３の７０ｍｇを含有するカプセルを、前記被験者に毎日投与する。治療期間終了時に、患者をオルソスコープにより検査すると、関節軟骨の侵食／原線維化がこれまで以上に進行していないことが認められる。実施例Ｃ局所投与用の食塩水を主成分とする組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。成分量（％ｗ／ｗ）実施例１３５％ポリビニルアルコール１５％食塩水８０％式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。重症の角膜剥離の患者が、一日２回、両眼に点眼する。視覚の後遺症もなく、治癒が促進する。実施例Ｄ局所投与用の局所用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。成分組成（％ｗ／ｖ）実施例３の化合物０．２０塩化ベンザルコニウム０．０２チメロサール０．００２ｄ−ソルビトール５．００グリシン０．３５香料０．０７５純水適量合計＝１００．００式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。化学熱傷に悩む患者に、毎回、包帯を変えながら組成物を塗布する（１日２回）。瘢痕化が著しく減少する。実施例Ｅ吸入エアロゾル組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。成分組成（％ｗ／ｖ）実施例２の化合物５．０アルコール３３．０アスコルビン酸０．１メントール０．１サッカリンナトリウム０．２噴霧剤（Ｆ１２、Ｆ１１４）適量合計＝１００．０式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。喘息患者が、吸入中にポンプアクチュエータを経由して０．０１ｍＬを口中に噴霧する。喘息症状が減少する。実施例Ｆ局所眼科用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。成分組成（％ｗ／ｖ）実施例５の化合物０．１０塩化ベンザルコニウム０．０１ＥＤＴＡ０．０５ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOL M(登録商標)) ０．５０メタ重亜硫酸ナトリウム０．１０塩化ナトリウム（０．９％）適量合計＝１００．０式（Ｉ）の構造を有する他のいずれの化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。角膜潰瘍に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２カ月間、実施例５の１０ｍｇを含有する食塩水溶液を毎日２回、前記被験者の罹患した眼に投与する。実施例Ｇ非経口投与用の組成物は、下記の成分および坦体を含んで製造される。成分量実施例４１００ｍｇ／ｍｌ担体担体クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント）レシチン０．４８％カルボキシメチルセルロース０．５３ポビドン０．５０メチルパラベン０．１１プロピルバラベン０．０１１上記成分を混合すると、懸濁液となる。転移前（premetastatic）癌のヒト被験者に、懸濁液約２．０ｍｌを注射によって投与する。注射部位は癌のそばである。この用量を、１日２回、約３０日間続ける。３０日後、疾患の症状は沈静化し、用量を徐々に減らして患者の状態を維持する。式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｈうがい薬組成物を調製する。成分％ｗ／ｖ実施例１３．００ＳＤＡ４０アルコール８．００着香料０．０８乳化剤０．０８フッ化ナトリウム０．０５グリセリン１０．００甘味料０．０２安息香酸０．０５水酸化ナトリウム０．２０着色剤０．０４水１００％に調整歯肉疾患の患者が、うがい薬１ｍｌを１日３回使用し、口内の変性の進行を予防する。式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｉトローチ剤の組成物を調製する。成分％ｗ／ｖ実施例３０．０１ソルビトール１７．５０マンニトール１７．５０デンプン１３．６０甘味料１．２０着香料１１．７０着色料０．１０コーンシロップ１００％に調整患者は、トローチ剤を用いて、上顎骨中のインプラントのゆるみを予防する。式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｊチューインガム組成物成分ｗ／ｖ％実施例１０．０３ソルビトール結晶３８．４４ Paloja-Tゴムベース^* ２０．００ソルビトール（７０％水溶液）２２．００マンニトール１０．００グリセリン７．５６着香料１．００患者はガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。式（Ｉ）の構造を有する他の化合物類を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｋ成分ｗ／ｖ％ＵＳＰ水５４．６５６メチルパラベン０．０５プロピルバラベン０．０１キサンタンゴム（Xanthan Gum）０．１２グアールゴム（Guar Gum）０．０９炭酸カルシウム１２．３８消泡材１．２７スクロース１５．０ソルビトール１１．０グリセリン５．０ベンジルアルコール０．２クエン酸０．１５冷却剤０．００８８８着香料０．０６４５着色料０．００１４実施例Ｋの調製では、まずグリセリン８０ｋｇをベンジルアルコール全部と混合し、６５℃に加熱、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴム、およびグアールゴムをゆっくり加え、一緒に混合する。これらの成分をSilverson並列ミキサーで約１２分間混合する。次いで、下記の成分を、下記の順序でゆっくりと加える。残りのグリセリン、ソルビトール、消泡材Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別途、着香料および冷却剤を混ぜ、次いでゆっくりと他の成分に加える。約４０分間混合する。患者は、組成物を服用し、大腸炎の急激な悪化を予防する。本明細書中に記載のすべての参考文献を、本明細書中で参考として援用する。以上本発明の特定の実施形態を述べたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当業者には明らかであろう。付属する特許請求の範囲において、本発明の範囲に含まれるすべての修正を包含することを意図する。

【手続補正書】【提出日】平成１２年７月１０日（２０００．７．１０）【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、上式で、Ｒ₁は、Ｈであり、Ｒ₂は、水素、アルキル、またはアシルであり、Ａｒは、ＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、またはＮＲ₅（ここで、Ｒ₅は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を形成してもよい）であり、Ｒ₆は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、または複素環であるか、または２つの隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂ Ｒ₄、アルコキシ、アミノ（ここで、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択される）であり、およびＲ₁₀は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基、ｎは、１〜４であり、この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはその光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドをも含むことを特徴とする化合物。２．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、またはＮＲ₅であり、ここで、Ｒ₅は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₇、ＣＯＲ₈、ＣＳＲ₉から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ａｒが、ＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₄が、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。４．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ａｒが、置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｗが、１つまたは複数の水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｗが、一対のＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｚが、複素環上で置換されたオキソまたはスピロ部分であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。９．医薬組成物を調製するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。１０．安全で有効な量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする哺乳類対象における好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の予防または治療用医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/5517 Ａ６１Ｋ 31/5517 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 239/06 Ｃ０７Ｄ 239/06 279/06 279/06 487/04 １５３ 487/04 １５３ 495/10 495/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州ラブランドトレイルリッジコート 6348 (72)発明者デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州シンシナティーコーネルウッズドライブ 11269 (72)発明者ネイチャス，マイケル，ジョージ. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州グレンデイルローレルアヴェニュ 1096 (72)発明者タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターコーチフォードドライブ 7398

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であって、上式で、Ｒ₁は、Ｈであり、Ｒ₂は、水素、アルキル、またはアシルであり、Ａｒは、ＣＯＲ₃またはＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₃は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₄は、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、またはＮＲ₅（ここで、Ｒ₅は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択されるか、または任意選択でＹまたはＷと共に環を形成してもよい）であり、Ｒ₆は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₇は、水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₈は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノであり、Ｒ₉は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり、Ｗは、水素または１つまたは複数の低級アルキル基、または複素環であるか、または２つの隣接する、あるいは隣接しない炭素間のアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン架橋（したがって、縮合環を形成する）であり、Ｙは、独立して１つまたは複数の水素、ヒドロキシ、ＳＲ₁₀、ＳＯＲ₄、ＳＯ₂ Ｒ₄、アルコキシ、アミノ（ここで、アミノは式ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₆、ＣＯＲ₇、ＣＳＲ₈、ＰＯ（Ｒ₉）₂から選択される）であり、およびＲ₁₀は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｚは、存在しないか、スピロ部分または複素環式環上で置換されたオキソ基、ｎは、１〜４であり、この式（Ｉ）で表わされる構造を有する化合物またはその光学異性体、ジアステレオマー、または鏡像異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生物加水分解性のアミド、エステル、またはイミドをも含むことを特徴とする化合物。２．Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、またはＮＲ₅であり、ここで、Ｒ₅は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ₂Ｒ₇、ＣＯＲ₈、ＣＳＲ₉から選択されることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。３．Ａｒが、ＳＯ₂Ｒ₄であり、Ｒ₄が、置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。４．Ａｒが、フェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。５．Ａｒが、置換フェニルであり、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロまたはハロであることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。６．Ｗが、１つまたは複数の水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。７．Ｗが、一対のＣ₁〜Ｃ₄アルキルであることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。８．Ｚが、複素環上で置換されたオキソまたはスピロ部分であることを特徴とする前記いずれかの請求項に記載の化合物。９．医薬組成物を調製するための、前記いずれかの請求項に記載の化合物の使用。