JP3539736B2 - 基質メタロプロテアーゼインヒビターとしてのホスフィン酸アミド - Google Patents
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Description
技術的分野
本発明はメタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療に有効な化合物に関するものである。
発明の背景
背景
多くの構造関連性メタロプロテアーゼ類[MPs]は構造タンパク質の分解を起こす。これらのメタロプロテアーゼ類は細胞内基質に作用することが多く、そのため組織分解および−リモデリングに関係する。このようなタンパク質類はメタロプロテアーゼまたはMPsと呼ばれる。MPsには配列相同性によって分類される数種類のファミリーがある。公知のMPsの幾つかのファミリー並びにそれらの例は当業者には公知である。
これらのMPsは基質−メタロプロテアーゼ[MMPs]、亜鉛メタロプロテアーゼ、多くの膜結合メタロプロテアーゼ、TNF変換酵素、アンギオテンシン変換酵素(ACEs)、ジインテグリン類、例えばADAMs(ウォルフスバーグ(Wolfsberg)ら、131巻J.Cell Bio.275−78ページ、1995年10月)など、およびエンケファリナーゼを含める。MPsの例はヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒト ストロメリシンを含める。コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグレカナーゼおよび関連酵素類は多くの疾患の症状を媒介するという点で重要であると考えられる。
MPインヒビターの考えられる治療的適応症は文献で論じられている。例えば、米国特許第5,506,242号(チバガイギー社);米国特許第5,403,952号(メルク社);PCT公開出願WO96/06074号(ブリティッシュ バイオテク社);PCT出願WO96/00214(チバガイギー);WO95/35275(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/35276(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/33731(ホフマン−ラロッシュ);WO95/33709(ホフマン−ラロッシュ);WO95/32944(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/26989(メルク);WO9529892(ドュポン メルク);WO95/24921(Inst.Ophthamology);WO95/23790(スミスクライン ビーチャム);WO95/22966(Sanofi Winthrop);WO95/19965(Glycomed);WO95/19956(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/19957(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/19961(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/13289(Chiroscience社);WO95/12603(シンテックス);WO95/09633(フロリダ州立大学);WO95/09620(フロリダ州立大学);WO95/04033(セルテク(Celltech));WO94/25434(セルテク);WO94/25435(セルテク);WO93/14112(メルク);WO94/0019(グラクソ);WO93/21942(ブリティッシュ バイオテク社);WO92/22523(Res.Crop.Tech.Inc.);WO94/10990(ブリティッシュ バイオテク社);WO93/09090(ヤマノウチ);および英国特許GB2282598号(メルク)およびGB2268934(ブリティッシュ バイオテク社);公開欧州特許出願EP95/684240(ホフマン ラロッシュ);EP574758号(ホフマン ラロッシュ);EP575844(ホフマン ラロッシュ);公開日本出願JP08053403(藤沢薬品);JP7304770(カネボウ);そしてバード(Bird)ら、J.Med Chem 37巻158−69ページ(1994)を参照されたい。MPインヒビターの治療的用途として考えられるのは、リウマチ性関節炎(ムリンズ(Mullins,D.E.)ら、Biochim.Biophys.Acta.(1983)695巻:117−214ページ);骨関節炎(ヘンダーソン(Henderson,B.)ら、“未来の薬(Drugs of the Future)”(1990)15巻、495−508ページ);腫瘍細胞の転移(同書、ブロードハースト(Broadhurst,M.J.)ら、欧州特許出願第276,436号(1987年公開)、ライヒ(Reich,R.)ら、48巻、Cancer Res.3307−3312ページ(1988);そして組織の種々の潰瘍化または潰瘍性状態などである。例えば潰瘍性状態は、アルカリ火傷の結果として、または緑膿菌(Pseudmonas aeruginosa)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)、単純疱疹−およびワクシニアウィルス(vaccinia viruses)による感染症の結果として角膜に起きることがある。
好ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる状態のその他の例として、歯周病、表皮水疱症、高熱、炎症および強膜炎がある(参照:デシッコ(DeCicco)ら、WO9529892、1995年11月9日公開)。
多数の病的状態にこのようなメタロプロテアーゼが関係していることを考慮して、これらの酵素に対するインヒビターを作ることが試みられている。文献にはこのようなインヒビターが多数開示されている。それらの例として1993年2月2日に発行されたギャラディ(Galardy)の米国特許第5,183,900号;1991年2月26日に発行されたハンダ(Handa)らの米国特許第4,996,358号;1988年9月13日に発行されたウォラニン(Wolanin)らの米国特許第4,771,038号;1988年5月10日に発行されたディケンズ(Dickens)らの米国特許第4,743,587号;1993年12月29日に公開されたブロードハーストらの欧州特許出願第575,844号;1993年5月13日に公開されたイソムラらの国際特許出願WO93/09090;1992年10月15日に公開されたマークウェル(Markwell)らの国際特許出願92/17460;および1992年8月12日に公開されたベケット(Beckett)らの欧州特許出願第498,665号が挙げられる。
種々のインヒビターが作られたとはいえ、このような病気の治療に有効な、強力な基質メタロプロテアーゼ インヒビターの必要性は相変わらず続いている。不都合なメタロプロテアーゼに関連する疾患の治療法としてこれらのメタロプロテアーゼを阻止できれば好都合である。種々のインヒビターが作られているとはいえ、このような病気の治療に有効な、強力な基質メタロプロテアーゼ インヒビターの必要性は相変わらず続いている。
発明の目的
強力なメタロプロテアーゼ インヒビターを提供することが本発明の目的である。
このようなインヒビターを含む医薬組成物を提供することが本発明のもう一つの目的である。
メタロプロテアーゼ関連疾患の治療法を提供することも本発明の目的である。
発明の概要
本発明は基質メタロプロテアーゼ インヒビターとして有用であり、これら酵素の過剰活性による状態を治療するのに効果的な化合物を提供する。より詳細に述べるならば、本発明は、式(I)であらわされ、
上記式中;
R1は水素、アルキル、アリールーアルキル、複素環アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R2は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R3はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル;そして
R4は炭素環または複素環アリールである
構造を有する化合物、その光学的異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、または薬剤学的に許容可能なその塩、またはその生体内加水分解性アルコキシアミド、エステル アシロキシアミドまたはイミドに関するものである。
好適R4はフェニルおよび置換フェニルを含める。R4上の好適置換基は結合に隣接するかまたはその反対側にある(すなわち、もしもR4がフェニルであるならば、2および/または4の位置)。好適フェニル置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノなどを含める。好適R3はアルキル、より好適にはC1−C2アルキルである。好適R2はHまたはアルキル、より好適にはHまたはC1−C4アルキルである。好適R1はHまたはアルキル、アリールアルキル、より好適にはC1−C6アルキル、またはアリール(C1−C2)アルキルである。
これらの化合物は少なくとも1つの哺乳動物基質メタロプロテアーゼを阻止する能力を有する。よって、他の面から言うと、本発明は式(I)の化合物を含む医薬組成物、および基質メタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる疾患をこれらの化合物またはそれらを含む医薬組成物を用いて治療する方法に関する。特に好ましくない部位(例えば臓器または或る種の細胞)で活性な基質メタロプロテアーゼは、本発明の化合物と、その部位のマーカーに特異的な標的リガンド、例えば抗体またはその断片または受容体リガンドなどとを結合することによって標的とすることができる。この結合法は当業者には公知である。
本発明はこれら化合物の特異的特性を利用するその他の種々の方法にも向けられる。例えば、別の面において、本発明は固体支持体に結合した式(I)の化合物に向けられる。これらの結合物は所望の基質メタロプロテアーゼを精製するためのアフィニティー試薬として用いることができる。
また別の面において、本発明は標識に結合した式(I)の化合物に向けられる。In vivoまたはin vitro培養において、本発明の化合物が少なくとも1つの基質メタロプロテアーゼに結合するとき、その標識を利用して比較的高濃度の基質メタロプロテアーゼの存在を検出することができる。
その他に、式(I)の化合物を、これら化合物の免疫プロトコルにおける利用を可能にする担体に結合させ、本発明の化合物と特異的に免疫反応する抗体を作ることができる。典型的結合法は当業者には公知である。これらの抗体は治療にもインヒビターの用量のモニターにも有用である。
詳細な説明
本発明の化合物は哺乳動物基質メタロプロテアーゼのインヒビターである。より好適には、これら化合物は式(I)であらわされる上記化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生体内加水分解性アルコキシアミド、アシルオキシアミド、またはイミドである。
用語の定義および使用法:
下記は本明細書に用いる用語の定義のリストである。
“アシル”または“カルボニル”はカルボン酸からヒドロキシを除去することによって形成される基(すなわちR−C(=O)−)と説明される。好適アシル基は(例えば)アセチル、ホルミル、およびプロピオニルである。
“アシロキシ”はアシル置換基を有するオキシラジカル(すなわち−O−アシル)である;例えば−O−C(=O)−O−アルキル。
“アルコキシアシル”はアルコキシ置換基(すなわち−O−R)を有するアシル基(−C(=O)−)、例えば−C(=O)−O−アルキルである。この基はエステルとも言われる。
“アシルアミノ”はアシル置換基を有するアミノ基(すなわち−N−アシル)である;例えば−NH−C(=O)−アルキル。
“アルケニル”は、特に記載がない限り、炭素原子2ないし15、好適には炭素原子2ないし10、より好適には2ないし8を有する未置換−または置換炭化水素鎖ラジカルである。アルケニル置換基は少なくとも1つのオレフィン性二重結合(例えばビニル、アリルおよびブテニルを含める)を有する。
“アルキニル”は、特に記載がない限り、炭素原子2ないし15、好適には炭素原子2ないし10、より好適には2ないし8を有する未置換または置換炭化水素鎖基である。この鎖は少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する。
“アルコキシ”は炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、その炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニルである(すなわち−O−アルキルまたは−O−アルケニル)。好適アルコキシ基は(例えば)メトキシ、エトキシ、プロピルおよびアリルオキシを含める。
“アルコキシアルキル”はアルコキシ部分が置換された未置換−または置換アルキル部分である(すなわち−アルキル−O−アルキル)。アルキルが炭素原子1ないし6個を有し(より好適には炭素原子1ないし3個)、アルコキシが炭素原子1ないし6個(より好適には炭素原子1ないし3個)を有するのが好ましい。
“アルキル”は、特に記載がない限り、炭素原子1ないし15個、好適には炭素原子1ないし10個、より好適には1ないし4個を有する未置換−または置換飽和炭化水素鎖基である。好適アルキル基は(例えば)置換−または未置換メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルを含める。
本明細書に記載される“スピロサイクル”または“スピロサイクリック”は、もう一つの環の炭素を共有する環状部分を言う。このような環状部分は本来、炭素環または複素環でもよい。複素環式スピロサイクルのバックボーンに含まれる好適ヘテロ原子としては酸素、窒素および硫黄などがある。スピロサイクルは未置換でも置換されていてもよい。好適置換基はオキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、融合環(例えばベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミジゾール、ピリジルチオールなど、これらは置換されていてもよい)などを含める。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すならば置換してもよい。好適スピロサイクル環の大きさは3−7員環を含める。
アルキレンは、基(ラジカル)というより、ジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルを言う。“ヘテロ アルキレン”も同様に、その鎖中にヘテロ原子を有する(ジラジカル)アルキレンと定義される。
“アルキルアミノ”は1つ(第二アミン)または2つ(第三アミン)のアルキル置換基を有するアミノ基である(すなわち−N−アルキル)。例えば、メチルアミノ(−NHCH3)、ジメチルアミノ(−N(CH3)2)、メチルエチルアミノ(−N(CH3)CH2CH3)。
“アミノアシル”はアミノ置換基を有するアシル基である(すなわち−C(=O)−N);例えば−C(=O)−NH2。アミノアシル部分のアミノ基は未置換でも(すなわち第一アミン)、1個(第二アミン)または2個(すなわち第三アミン)のアルキル基で置換されていてもよい。
“アリール”は芳香族炭素環基である。好適アリール基は(例えば)フェニル、トリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールアルキル”はアリール基で置換されたアルキル基である。好適アリールアルキル基はベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールアルキルアミノ”はアリールアルキル基で置換されたアミン基である(例えば−NH−ベンジル)。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールアミノ”はアリール基で置換されたアミン基である(すなわち−NH−アリール)。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールオキシ”はアリール置換基を有する酸素ラジカルである(すなわち−O−アリール)。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“炭素環”は未置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の炭化水素環基である。炭素環は単環系、または融合−、架橋−またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般には4ないし9個の原子、好適には4ないし7個の原子を含む。多環式炭素環は7ないし17個の原子、好適には7ないし12個の原子を含む。好適多環系は5−、6−、または7−員環に融合した4−、5−、6−または7−員環を含む。
“炭素環−アルキル”は炭素環で置換された未置換−または置換アルキル基である。特に記載がない限り、この炭素環は好適にはアリールかシクロアルキルである;アリールがより好ましい。好適炭素環−アルキル基はベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルを含める。
“炭素環−ヘテロアルキル”は炭素環で置換された未置換−または置換ヘテロアルキル基である。特に記載がない限り、その炭素環は好適にはアリールかシクロアルキルであり、アリールがより好ましい。ヘテロアルキルは2−オキサ−プロピル、2−オキサ−エチル、2−チア−プロピル、または2−チア−エチルであるのが好ましい。
“カルボキシアルキル”はカルボキシ(−C(=O)OH)部分が置換された未置換−または置換アルキル基である。例えば−CH2−C(=O)OH。
“シクロアルキル”は飽和炭素環基である。好適シクロアルキル基は(例えば)シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルを含める。
“シクロヘテロアルキル”は飽和複素環である。好適シクロヘテロアルキル基は(例えば)モルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルを含める。
“縮合環”とは、2つの環状原子を共有するように重なり合った環である。或る1つの環が他の1つ以上の環に融合してもよい。縮合環はヘテロアリール、アリールおよび複素環基などで考えられる。
“複素環−アルキル”は複素環で置換されたアルキル基である。複素環はヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるのが好ましく、ヘテロアリールがより好ましい。好適複素環アルキルは、好適ヘテロアリールが結合しているC1−C4アルキルを含める。例えばピリジルアルキルなどがより好ましい。
“複素環−ヘテロアルキル”は複素環で置換された未置換−または置換ヘテロアルキル基である。複素環は好適にはアリールまたはシクロヘテロアルキルである;アリールがより好ましい。
“ヘテロ原子”とは窒素、硫黄または酸素原子である。1つ以上のヘテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含むことができる。
“ヘテロアルケニル”は炭素原子と1または2個のヘテロ原子を含む3ないし8メンバーの未置換−または置換不飽和鎖ラジカルである。その鎖は少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する。
“ヘテロアルキル”は炭素原子および1または2個のヘテロ原子を含む2ないし8メンバーの未置換−または置換飽和鎖ラジカルである。
“複素環”とは環中に炭素原子および1つ以上のヘテロ原子を含む未置換または置換、飽和、不飽和または芳香族環基である。複素環式環は単環式−または融合−、架橋−またはスピロ多環式環系である。単環式複素環は3ないし9個の原子、好適には4ないし7個の原子を含む。多環式環は7ないし17個の原子、好適には7ないし13個の原子を含む。
“ヘテロアリール”は芳香族複素環で、単環式または二環式ラジカルである。好適ヘテロアリール基は(例えば)チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリルなどを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“ハロ”、“ハロゲン”、または“ハリド”はクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子ラジカルである。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハリド類である。
本明細書に記載される“低級”炭化水素部分(例えば“低級”アルキル)は1ないし6個、好適には1ないし4個の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖である。
“薬剤学的に許容可能な塩”とは、酸性(例えばカルボキシル)基のところに形成されるカチオン性塩、または塩基性(例えばアミノ)基のところに形成されるアニオン性塩である。1987年9月11日に公開されたジョンストンらの国際公開公報87/05297(本明細書に参考として組み込まれる)に記載されているように、このような多くの塩類が当業者には公知である。好適カチオン性塩類はアルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム)、およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム)および有機塩類を含める。好適アニオン性塩類はハリド類(例えば塩化物塩)を含める。
“生体内加水分解性アルコキシアミド”および“生体内加水分解性アシルオキシアミド”は、その化合物の阻止活性を本質的には妨害しないヒドロキサミン酸アミド類、またはヒトまたはより低級の動物の生体内で容易に変換されて活性ヒドロキサミン酸を与えるヒドロキサミン酸アミド類である。
“生体内加水分解性ヒドロキシイミド”は、これら化合物のメタロプロテアーゼ阻止活性を妨害しない式(I)化合物のイミド、またはヒトまたはより低級の動物の生体内(in vivo)で容易に変換されて活性な式(I)化合物を与える式(I)化合物のイミドである。このようなヒドロキシイミド類は、式(I)化合物の生物学的活性を妨害しない上記化合物を含める。
“生体内加水分解性エステル”とは、これら化合物のメタロプロテアーゼ阻止活性を妨害しない式(I)化合物のエステル類または動物によって容易に変換されて活性な式(I)化合物を与える式(I)化合物エステル類を含める。
“溶媒化物(solvate)”とは溶質(例えばヒドロキサミン酸)と溶媒(例えば水)との結合によって形成される錯化合物である。J.Honigら著“ヴァン ノストランド化学辞典(The Van Nostrand Chemist's Dictionary)"650ページ(1953)を参照されたい。本発明により用いられる薬剤学的に許容可能な溶媒は、ヒドロキサミン酸の生物学的活性を妨害しない溶媒を含める(例えば水、エタノール、酢酸、N、N−ジメチルホルムアミド、および熟練せる当業者に公知であるかまたは彼らが容易に確認できるその他のもの)。
本明細書中の“光学異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”は一般的技術者が認識する意味を有する(参照:ホーリーズ要約化学辞典(Hawleys Condensed Chemical Dictionary)、第11版)。
式(I)化合物の特殊な保護形およびその他の誘導体の説明は制限を意図するものではない。その他の有用な保護基や塩の形などの使用は、熟練せる当業者の能力の範囲内である。
上に定義され、本明細書に用いられる置換基は、置換基自体も置換され得る。このような置換基は1つ以上の置換基をもつことができる。このような置換基は、参考として本明細書に組み入れられるハンシュ(C.Hansch)およびレオ(A.Leo)著、“化学および生物学における相関分析のための置換常数(Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology)”(1979)に列挙されている。好適置換基は(例えば)アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル(例えばアミノメチルなど)、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル(例えばカルボエトキシなど)、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(例えばピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニルなど)、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせを含める。
本明細書に用いる“哺乳動物基質メタロプロテアーゼ”とは、適切な分析試験条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解を触媒できる、哺乳動物ソースに見いだされるあらゆる金属含有酵素を意味する。適した分析試験条件は、例えば米国特許第4,743,587号に見いだされる。これはAnal Biochem(1979)99巻、340−345ページ、のコーストン(Cawston)らの方法を引用している。合成基質の使用はウェインガーデン(Weingarten,H)らのBiochem Biophy Res Comm(1984)139巻、1184−1187ページに記載されている。本明細書中のすべての基質メタロプロテアーゼ酵素は構造的に例えばヒト ストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼに似ている亜鉛含有プロテアーゼである。候補化合物の基質メタロプロテアーゼ活性阻止能力は上記の分析試験で試験できることはもちろんである。分離した基質メタロプロテアーゼ酵素を用いて本発明の化合物の阻止活性を確認することができるし、または組織を分解できる範囲の酵素を含む粗抽出物を用いることができる。
化合物:
本発明の化合物は発明の要約に記載されている。式(I)の好適化合物は下記の式(I)であらわされ、
上記式中、
R1は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R2は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環−アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R3はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり;
R4は炭素環または複素環アリールである
化合物、その光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、または薬剤学的に許容可能なその塩、またはその生体内分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミドを含める。
化合物の製法:
式(I)のヒドロキサム化合物類は種々の方法を用いて製造することができる。一般的スキームは次のものを含める。(代表的例は以下の特別な化合物を作るために記載されている);
式(I)の化合物は、式(A)R2アミノ酸、R22−ハロエステルなどの化合物から容易に作られる。化合物(A)ではYは好適にはアミノであり、Yがハロまたは適切な残基である場合は、化合物Bと反応する。Yがハロである化合物(A)の場合、熟練せる当業者は、化合物(B)がYをアミノとして有することを容易に理解する。R1とR2が単鎖を形成しない場合は、R1部分(B)を一般的方法を用いて挿入する。例えば2−ハロ エステルを用いる場合、R1第一アミノ化合物は塩基性条件下でハリドを遊離する、或いはもしもアミノ酸を用いる場合はそれをR1カルボニル化合物、例えばアルデヒドなどで処理し、それからオキシ部分を一般的手段によって還元し、(C)を生成することができる。そのとき式(A)の化合物は、公知のアミノ酸、例えば20の一般的に発生するアミノ酸、それらの誘導体(例えばサルコシン ヒドロキシ プロリン 2−アミノ酪酸、ピピコール酸など)から、またはこの種のあらゆるdアミノ酸から誘導できる。多くのものが公知であり、例えばシグマ社(セントルイス、MO)またはアルドリッヒ(ミルウォーキー、WI)から市販されている。容易に入手できないものとして、R2アミノ酸変形化合物は当業者に公知の幾つかの方法のいずれかによって作ることができる。
ハロエステルまたはハロ酸を用いて式(I)の化合物を作るのがより便利な場合は、そのようなハロエステルおよびハロ酸は当業者には公知であり、またはよく知られた方法によって作ることができる(例えばマーチ(March)著“最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)、ワイリー インターサイエンス(Wiley Interscience))。
R3R4POZ化合物は標準的方法を用いて作られる。例えばPCl3をアルキル化しおよび/またはアリール化してRPCl2またはR3RPClを生成し、その後短鎖アルカノールで処理してR3R4POZを形成することができる。
或いは、R3とR1が環を形成する場合は、XC(O)CHR2NH2化合物を標準条件下で反応させてXC(O)CHR2NA(R1R3)POClを形成することができる。後者をその後閉環すると、
が生成する。(R1R)はオキシメチレンまたはオキシエチレンであるのが好ましい。
R4が複素環である場合、そのホスフィニルまたはホスホニル誘導体の製法は当業者には公知である。好適複素環R4基は2または3チエニル、2または3フリル、2、3、または4ピリジル、ピリミジルなどを含める。
(R3R4)PO部分(D)は、標準的ホスホンアミド化学を用いて、例えばそのアミンを不活性溶媒中で塩化ホスホリルで処理するなどの方法で導入される。
一般的にはヒドロキサム酸は、最終段階で公知の方法を用いるヒドロキシアミン処理によって合成される。
これらの諸段階は所望産物の収率を高めるように変えることができる。熟練せる当業者は反応体、溶媒および温度の思慮深い選択も合成を成功させるための重要な要因であることを認識している。最適条件などの決定が日常的である一方、種々の化合物の合成は上記のスキームの方針を用いて同様なやり方で行うことができることは理解される。
本発明の化合物の製造に用いる出発原料は公知であり、公知の方法によって作られ、または市場で出発原料として入手できる。
有機化学の熟練せる当業者は比較的詳細な説明書がなくても有機化合物の標準的操作を容易に行うことができる;すなわち、そのような操作の実施は十分に熟練せる当業者の範囲内および実務内である。これらはカルボニル化合物類のそれらの対応アルコール類への還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化および鹸化などを含めるが、これらに制限するものではない。これら操作の例は標準テキスト、例えばマーチの最新有機化学(ワイリー)、ケリー(Carey)およびサンバーグ(Sundberg)著、最新有機化学(2巻)、およびキーティング(Keeting)著、複素環の化学(Heterocyclic Chemistry)(全17巻)などに記載されている。
熟練せる当業者は、或る反応が良好に推移するのは、その分子内における他の官能価が隠蔽、もしくは保護され、そのため不都合な副反応が回避され、および/またはその反応の収率が高まるときであることを容易に理解できる。熟練せる当業者はしばしば保護基を利用して、このような高い収率を実現し、または不都合な反応を回避する。これらの反応は文献にあり、十分、熟練せる当業者の範囲内である。これらの多くの操作の例は、例えばグリーン(T.Green)著、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)に見いだされる。もちろん、反応性側鎖を有する出発原料として用いられるアミノ酸は、不都合な副反応を阻止するために遮蔽されていることが好ましい。
本発明の化合物類は1つ以上のキラル中心を有する。その結果、例えばキラル出発原料、触媒または溶媒によって選択的に1つの光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどを他の光学異性体に先んじて合成してもよいし、または両方の立体異性体または両方の光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを同時に作ってもよい(ラセミ混合物)。本発明の化合物はラセミ混合物として存在し得るから、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める光学異性体、または立体異性体の混合物は公知の方法、例えばキラル塩、キラルクロマトグラフィーなどを用いて分離してもよい。
それに加えて、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める1つの光学異性体または立体異性体が他のものより好ましい特性を有することは認められている。そこで本発明を開示し、請求する場合、1つのラセミ混合物が開示されるときは、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める両方の光学異性体か、または他を実質上含まない立体異性体が同様に開示され請求されていると考えることは明らかである。
使用方法
体内に見いだされるメタロプロテアーゼ類(MPs)は一部は、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含んでなる細胞外基質の破壊によって作用する。これらのタンパク質および糖タンパク質は体内組織の大きさ、形、構造および安定性の維持に重要な役割を演ずる。メタロプロテアーゼのインヒビターは少なくとも一部はこのようなタンパク質の分解によって生ずる疾患の治療に有用である。MPsは組織リモデリングに密接に関係していることは知られている。この活性の結果として、それらは下記のいずれかと関係する多くの疾患において活性であると言われている:
−組織の分解;変性疾患、例えば関節炎、多発性硬化症など;体内組織転移または−移動:
−組織のリモデリング;線維性疾患、瘢痕形成、良性過形成、などを含める。
本発明の化合物は、そのクラスのプロテアーゼの望ましくない、または高い活性を特徴とする疾患、病気および/または不都合な状態を治療する。例えばこれらの化合物は次のようなプロテアーゼを阻止するために用いられる。
−構造タンパク質(すなわち組織安定性および−構造を維持するタンパク質)を破壊するプロテアーゼ;
−細胞間/細胞内シグナル化を妨害するプロテアーゼ、例えばサイトカインアップーレギュレーション、および/またはサイトカイン プロセッシングおよび/または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するものを含める[モーラー(Mohler KM)ら、Nature 370巻(1994)218−220ページ、ギアリング(Gearing AJH)ら、Nature 370巻(1994)555−557ページ、マクゲーハン(McGeehan GM)ら、Nature 370巻(1994)558−561ページ]、および/または
−治療する対象において望ましくないプロセス、例えば精子成熟、卵受精などのプロセスを容易にするプロテアーゼ。
ここに用いる“MP関連性障害”または“MP関連疾患”とは、疾患または障害の生物学的証拠に、または障害に至る生物学的カスケードに、または障害の症状として、不都合な、または高いMP活性が関係しているものである。このMPの“関連”とは次を含める;
−この活性上昇が遺伝的か、感染によるか、自己免疫、外傷、生体力学の諸原因、ライフスタイル(例えば肥満)または何らかの他の原因によるかには関係なく、その障害または生物学的症状の“原因”である場合;
−疾患または障害の観察できる証拠の一部としてのMP。すなわちその疾患または障害は、高まったMP活性によって測定でき、または臨床的観点から不都合な高まったMP濃度がその疾患を示唆する。MPsはその疾患または障害の“顕著な特徴”である必要はない;
−不都合なまたは高まったMP活性がその疾患または障害をおこすか、またはそれらの関係する生化学的または細胞性カスケードの一部である。この観点から、MP活性の阻止はそのカスケードを妨害し、それによって疾患がコントロールされる。
好都合なことに多くのMPsは体内に均一に分布しているわけではない。例えば種々の組織にあらわれるMPsの分布はそれら組織に特異的であることが多い。例えば、関節組織の破壊に関係するメタロプロテアーゼの分布はその他の組織に見いだされるメタロプロテアーゼ分布とは同じでない。そのため、活性または効果に関しては重要ではないが、或る障害は、からだの侵害されているその組織または領域に見いだされる特異的MPsに作用する化合物で治療するのが好ましい。例えば、関節(例えば軟骨細胞)に見いだされるMPに高度の親和性を示し、それを高度に阻止する化合物は、特異性がより小さい他の化合物に比べて、そこに見られる疾患の治療のためにより好ましい。
その上、或る種のインヒビターは或る組織に対し、他の組織よりもバイオアベイラブルである。そしてインヒビターのこの思慮深い選択が上記の選択性と共に、障害、疾患または不都合な状態の特異的治療を提供する。例えば本発明の化合物類は中枢神経系への浸透能力に差がある。そのため化合物類を選択し、主として中枢神経系外部に見いだされるMPに依存する効果を生み出すことができる。
或る種のMPのMPインヒビターの特異性の確認は熟練せる当業者の技術の範囲内である。適した分析試験条件は文献に見いだされる。特異的分析試験はストロメリシンおよびコラゲナーゼでは公知である。例えば、米国特許第4,743,587号は、コーストン(Cawston)らの方法(Anal Biochem(1979)99巻、340−345ページ)を引用している。分析試験における合成基質の使用はウェインガーテン(Weingarten,H)らのBiochem Biophy Res Comm(1984)139巻、1184−1187ページに記載されている。MPsによる構造タンパク質の分解を分析するいかなる標準的方法ももちろん用いることができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ活性阻止力は、もちろん、文献中の分析試験、またはその変法によって試験することができる。分離したメタロプロテアーゼ酵素類を用いて本発明の化合物の阻止活性を確認することができるし、または組織を分解できる範囲の酵素を含む粗抽出物を用いることができる。
本発明の化合物類のMP阻止効果の結果として、本発明の化合物類はそれらのメタロプロテアーゼ活性による続発性疾患を治療するためにも有用である。
本発明の化合物類は予防的または急性治療にも有用である。それらは医学または薬学分野の熟練せる専門家が望むいかなる方法によっても投与できる。好適投与経路は治療すべき疾患状態および選択した投与型に依存することは熟練せる当業者には即刻明らかである。全身投与のための好適経路は経口または非経口投与を含む。
しかし、熟練せる当業者は多くの障害における侵襲領域に直接MPインヒビターを投与するのが好都合であることを容易に理解する。例えば、MPインヒビターを疾患−症状領域、例えば外科的外傷(例えば、血管形成術)によって侵襲された領域、瘢痕化または火傷によって侵襲された領域(例えば皮膚に局所適用)に直接適用することが好都合であるかも知れない。
骨のリモデリングにはMPsが関係するから、本発明の化合物は人工補装具のゆるみの防止に有用である。時間的経過につれて人工補装具はゆるみ、痛くなり、さらに骨損傷をおこし、そのため交換せねばならなくなることは当業者には公知である。このような人工補装具の交換の必要性は、関節置換(例えば股関節−、膝−および肩置換)、義歯(入れ歯、ブリッジおよび上顎および/または下顎に固定されたプロテーゼを含める)などを含める。
MPsは心臓血管系を活発に改造する(例えばうっ血性心不全において)。血管形成術が予想以上に高い長期間不成功率(時と共に再閉塞する)を示す理由の1つは、MP活性が好ましくなく、血管の基底膜に対する“傷害”として体が認識するものに応答してMP活性が上昇することである。拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、斑破壊(plaque rupture)、再潅流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再閉塞および大動脈瘤のような徴候におけるMPの調節は、いかなる他の治療の長期成功率をも高め、そのもの自体が治療となるかも知れない。
スキンケアにおいてMPsは皮膚のリモデリングまたは“ターンオーバー”に関係している。結果として、MPsの調節は次のものを含む(ただし制限するものではない)皮膚コンディションの治療を改善する:しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調節、防止および修復。このような治療は予防的治療、または生理学的表れが明らかになる前の治療を含む。例えば、MPを被曝前治療として投与して紫外線障害を防止し、および/または被曝中または被曝後に投与して被曝後損傷を防止または最小にする。その上MPsは、メタロプロテアーゼ活性を含める異常ターンオーバーに起因する異常組織に関連する皮膚障害および疾患、例えば表皮水疱症、乾癬、硬皮症、およびアトピー性皮膚炎などに関係がある。本発明の化合物は皮膚に対する“正常の”損傷の結果の治療にも有用である。それらには例えば火傷後の組織の瘢痕化または“収縮”などがある。MP阻止は皮膚に関連する外科的処置、例えば四肢再装着および難治手術(レーザーもしくは切開による)などの適用においても、瘢痕化の防止、正常組織増殖の促進のために有用である。その上、MPsは、他の組織の不規則なリモデリングに関連する障害と関係がある。例えば耳硬化症および/または骨粗鬆症の骨、または特殊器官では、肝硬変および線維性肺疾患など多発性硬化症のような疾患でも、MPsは血液脳障壁および/または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関係するらしい。そのためMP活性の調節はこのような疾患の治療、予防およびコントロールのための措置として用いられるかも知れない。
MPsは、サイトメガロウィルス[CMV];鼻炎;HIVおよびその結果である症候群、AIDS、を含める多くの感染症にも関係すると考えられる。
MPsは血管線維腫および血管腫などにおけるような血管新生過多にも関係するらしい。この場合周囲組織は新生血管によって必然的に破壊される。
MPsは細胞外基質を分解するから、これらの酵素のインヒビター類は避妊薬として、排卵阻止、卵の細胞外環境への精子侵入の阻止、受精卵の着床阻止、そして精子の成熟阻止のために使用できると考えられる。
その上それらは早産および早産分娩の防止または停止にも有用であると考えられる。
MPsは炎症反応、およびサイトカインのプロセッシングに関係するから、本発明の化合物は抗炎症剤として、炎症が広がっている病気、例えば炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息または関連肺疾患、リウマチ性関節炎、通風およびライター症候群などに使用しても有用である。
自己免疫が障害の原因である場合、免疫反応はMPおよびサイトカイン活性をトリガーすることが多い。このような自己免疫病の治療におけるMPsの調節は有用な治療戦術である。例えばMPインヒビターを用いて、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、および自己免疫角膜炎などの障害を治療できる。時には自己免疫治療の副作用がMPsによって仲介されるその他の症状を悪化させることがあり、ここでMPインヒビター治療は例えば自己免疫治療誘起性線維症にも有効である。その上その他の線維性疾患、例えば肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸障害症候群(特に急性期反応)などはこの種の治療に向いている。
MPsが外因性薬剤による好ましくない組織破壊に関係している場合、これらをMPインヒビターで治療できる。例えばこれらは、ガラガラ蛇に噛まれたときの解毒薬として、抗蛇毒素として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。その上それらは抗寄生虫薬(例えばマラリヤ)、および感染予防薬として有用である。例えばそれらはウイルス感染症、例えばヘルペス、“かぜ”(例えばライノウィルス感染症)、髄膜炎、肝炎、HIV感染症およびAIDSをおこす感染などの治療または予防に有用であると考えられる。
MPインヒビターはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、糖尿病に起因する合併症、特に組織生活力喪失に関係するそれら合併症、凝固、グラフト対ホスト病、白血病、悪液質、食欲不振、タンパク尿の治療、および多分毛髪の伸びの調節にも有用と考えられる。
若干の病気、状態または障害において、MP阻止は好適治療法と考えられる。このような病気、状態または障害は、関節炎(骨関節炎およびリウマチ性関節炎)、癌(特に腫瘍増殖および転移の防止または停止)、眼の障害(特に角膜潰瘍化、角膜治癒不全、斑変性(macular degeneration)、翼状片)、および歯肉病(特に歯周病、および歯肉炎)を含める。
関節炎(骨関節炎およびリウマチ性関節炎)の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、基質メタロプロテアーゼおよびジスインテグリン メタロプロテアーゼに選択的な化合物類である。
癌治療(特に腫瘍増殖および転移の防止または停止)のために好ましい化合物類は、制限するものではないが、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを好適に阻止する化合物類である。
眼の障害(特に角膜潰瘍化、角膜治癒の不足、斑変性、翼状片)の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、メタロプロテアーゼを広く阻止する化合物類である。これらの化合物は局所投与するのが好ましく、滴またはゲルとして投与するのがより好ましい。
歯肉病(特に歯周病および歯肉炎)の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、コラゲナーゼを選択的に阻止する化合物類である。
組成物:
本発明の組成物は次のものを含む:
(a)安全かつ有効量の式(I)化合物;そして
(b)薬剤学的に許容可能な担体。
上述のように多くの病気には、過剰なまたは不都合な基質破壊性メタロプロテアーゼ活性が介在していることが知られている。これらの病気は腫瘍転移、骨関節炎、リウマチ性関節炎、皮膚炎症、潰瘍化(特に角膜)、感染に対する反応、歯周病などである。こうして、本発明の化合物はこの望ましくない活性が関与する状態に関する治療に有用である。
本発明の化合物はこれらの状態の治療または予防に使用するための医薬組成物に処方することができる。レミントン医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(マック出版社、イーストン、Pa.)の最新版に記載されているような標準的医薬処方技術を用いる。
式(I)の“安全かつ有効な量”とは、ヒトまたはより低級な動物において、本発明の方法にしたがって用いた時に不適当な副作用(毒性、刺激、またはアレルギー反応)を起こさず、納得できる利益/リスク比をもって、活性の部位(単一部位かまたは複数部位)の基質メタロプロテアーゼを効果的に阻止する量である。特異的“安全かつ有効な量”は治療する特定状態、患者の肉体的条件、治療期間、併用治療(もし行われる場合)の性質、使用する特殊の投与型、使用する担体、含まれる式(I)化合物の溶解度、その組成物に所望の投与法などの要因によって明らかに変化する。
主題化合物の他に、主題化合物の組成物は薬剤学的に許容可能な担体も含む。本明細書に用いられる用語“薬剤学的に許容可能な担体”とは、ヒトまたはより低級な動物に投与するのに適した1種類以上の適合性固体または液体希釈剤または封入(encapsulating)物質を意味する。ここに用いる用語“適合性”とは、組成物の諸成分を主題化合物と混合することができ、しかも、一般的使用状況下ではその組成物の薬剤効果を著しく低下させる相互作用を互いに起こさないような仕方で混合できることを意味する。もちろん、薬剤学的に許容可能な担体は、純度が十分高く毒性が十分低く、治療すべきヒトまたはより低級な動物に適切に投与できなければならない。
薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として使用し得る諸物質の例を次にいくつか挙げる:砂糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;澱粉類、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース;粉末トラガント;麦芽、ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂など;ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン(登録商標)類;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;パイロジェン−フリー水;等張食塩水;および燐酸緩衝溶液。
主題化合物と組み合わせて用いる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。
主題化合物を注射する場合は、好適な薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁液を含む滅菌生理食塩水である。そのpHは約7.4に調節される。
より詳細に述べるならば、全身投与のための薬剤学的に許容可能な担体は砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、燐酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、およびパイロジェン−フロー水などである。非経口投与のために好ましい担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油などである。非経口投与用組成物中の薬剤学的に許容可能な担体は、総組成物の少なくとも約90重量%である。
本発明の組成物はユニット投与型で提供されるのが好ましい。ここに用いる“ユニット投与型”とは、十分な医学的経験から1回量でヒトまたはより低級な動物体に適切に投与できる量の式(I)の化合物を含む本発明の組成物である。これらの組成物は式(I)化合物を好適には約5mg(ミリグラム)ないし約100mg、より好適には約10mgないし約500mg、より好適には約10mgないし約300mg含む。
本発明の組成物は、例えば経口、直腸内、局所、鼻孔内または非経口投与に適した種々の形のうちのいずれでもよい。所望の特定投与経路により、当業者に公知の種々の薬剤学的に許容可能の担体が用いられる。これらは固体−または液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロープ、表面活性剤、および封入物質などである。任意に、式(I)化合物の阻止活性を実質上阻害しない薬剤学的活性物質を含んでもよい。式(I)化合物と組み合わせて用いる担体の量は、式(I)化合物を1回用量として投与できる十分な実際的物質量を提供する量である。本発明の方法に有用な投与型を作るための技術および組成物は下記の参考文献に記載されている(これらはすべて参考として本明細書に組み入れられる):近代薬剤学(Modern Pharmaceutics)、9および10章(バンカー(Banker)およびローズ(Rhodes)編、1979);リーベルマン(Lieberman)ら、薬剤の投与型:錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(1981);アンセル(Ansel)、薬剤投与型の紹介(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
主題化合物の他に、本発明の組成物は薬剤学的に許容可能の担体を含む。本明細書に用いる用語“薬剤学的に許容可能の担体”とは、ヒトまたはより低級の動物に適切に投与できる1種類以上の適合性固体−または液体フィラー希釈剤または封入物質を意味する。ここに用いる用語“適合性”とは、組成物の諸成分が主題化合物と混和することができ、しかも一般的使用状況下では組成物の薬剤効果を実質上低下させる相互作用を互いに起こさないような仕方で混合できることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体類は、もちろん、治療すべきヒトまたはより低級な動物へのそれらの投与が適切であるように、純度が十分高く毒性が十分低くなければならない。
薬剤学的に許容可能の担体またはその諸成分として使用できる物質のいくつかの例は次のものである:砂糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;澱粉類、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉など;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂など;ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン(登録商標)類;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;パイロジェン−フリー水;等張食塩液;および燐酸緩衝溶液。
主題化合物と組み合わせて用いる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。
主題化合物を注射する場合は、好適な薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁液を含む滅菌生理食塩水である。そのpHは約7.4に調節される。
例えば錠剤、カプセル、顆粒および混合散剤のような固体型を含む種々の経口投与型を使用できる。これらの経口型は式(I)化合物の安全かつ有効な量、一般的には最適約5%、より好適には約25%ないし約50%を含む。錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動剤(flow−inducing agent)、および融解剤を含む圧縮型、チュアブル錠、腸溶錠、糖衣錠または多層錠でよい。液体経口投与型は、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および/または懸濁液、そして発泡性顆粒から再構成される発泡製剤を含める;これらは適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および芳香剤を含んでいる。
経口投与のためのユニット投与型製剤に適した薬剤学的に許容可能の担体は当業者にはよく知られている。錠剤は次のような一般的薬剤適合性補助物質を含むのが普通である。不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど;結合剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびスクロースなど;崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロースなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど。二酸化珪素のような滑剤を用いて粉末混合物の流動性を改良することができる。外観を考慮してFD&C色素のような着色料を加えることができる。甘味料および芳香剤、例えばアスパルタム、サッカリン、メントール、ペパミントおよび果物の香りなどはチュアブル錠では有用な補助物質である。カプセルは上記の1種類以上の固体希釈剤を含むのが普通である。担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵安定性のような、本発明の目的にとって重要でない二次的問題によって決まり、熟練せる当業者は容易に行う(選択する)ことができる。
経口組成物は液体溶液、乳濁液、懸濁液なども含める。このような組成物の製剤に適した薬剤学的に許容可能の担体は当業者には公知である。シロップ、エリキシル、乳濁液および懸濁液のための担体の典型的成分はエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水などである。懸濁液では、典型的懸濁剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アヴィセル(Avicel)(登録商標)RC−591、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムなどである;典型的湿潤剤はレシチンおよびポリソルベート80などである;典型的保存料はメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどである。経口液体組成物は上記の甘味料、芳香剤および着色剤などを1種類以上含むこともできる。
このような組成物を一般的方法によってpHまたは時間依存性コーティングで被覆して、主題化合物が消化管の局所的所望投与部位の近くで、または所望作用を延長したい種々の時間に放出されるようにすることもできる。このような投与型は、制限するものではないが、一般的には次のものの1種類以上を含める:酢酸フタール酸セルロース、ポリ酢酸ビニル フタレート、ヒドロキシメチルセルロース フタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびシェラック。
本発明の組成物は任意にその他の活性薬剤を含むことができる。
主題化合物を全身に供給するための有用なその他の組成物は舌下、バッカルおよび鼻孔投与型を含める。このような組成物は一般的に、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール;結合剤、例えばアカシア、微小質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1種類以上を含む。前記の滑剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤および芳香剤も含むことができる。
本発明の組成物は、例えば対象の表皮または上皮組織に本組成物を直接塗布または広げることによって、または経膜的に“パッチ”によって、対象に局所適用することもできる。このような組成物は例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を含める。これらの局所的組成物は式(I)化合物の安全かつ有効な量、普通は少なくとも約0.1%、好適には約1%ないし約5%を含むのが好ましい。局所的適用に適した担体は、皮膚上に連続層としてとどまり、発汗や水に浸すことによって除去されないものが好ましい。おおむねその担体は有機物質であり、式(I)化合物をそのなかに分散させまたは溶解させることができる。その担体は薬剤学的に許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含むことができる。
投与法:
本発明は、式(I)化合物の安全かつ有効な量をヒトまたはその他の動物に投与することによって、上記対象における過剰な、または好ましくない基質メタロプロテアーゼ活性に関連する障害を治療または予防する方法をも提供する。ここに用いる“過剰な、または好ましくない基質メタロプロテアーゼ活性に関連する障害”とは基質タンパク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法は(例えば)骨関節炎、歯周炎、角膜潰瘍、腫瘍侵襲、およびリウマチ性関節炎などの障害の治療に有用である。
本発明の式(I)化合物および組成物は局所投与または全身投与することができる。全身投与は、式(I)化合物を、例えば関節内(特にリウマチ性関節炎の治療の場合)、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内、および経口投与によって体組織に導入するいかなる方法をも含める。本発明の式(I)化合物は経口投与が好ましい。
投与すべきインヒビターの特定量、並びに治療期間は相互に依存する。用量および治療体系は使用する特定の式(I)化合物、治療指標(indication)、阻止すべき基質メタロプロテアーゼの部位において式(I)化合物が最小阻止濃度に到達する能力、対象の個人的特徴(体重など)、治療体系のコンプライアンス(従容性)、および治療の副作用の存在および程度にも依存する。
普通、成人(約70キログラム体重)では式(I)化合物を1日約5mgないし約3000mg、より好適には約5mgないし約1000mg、より好適には約10mgないし約300mg投与する。これらの用量範囲は例として挙げたに過ぎず、1日量は上記の諸因子に依存して調節できることは理解される。
リウマチ性関節炎の治療のための好適投与方法は経口投与か、または非経口的には関節内注射である。当業者は公知であり実践しているように、非経口投与のためのあらゆる処方は無菌でなければならない。哺乳動物、特にヒトでは、(体重約70キログラムと推定して)、個々の用量は約10mgから約1000mgまでが好ましい。
全身投与の好適方法は経口である。個々の用量約10mgないし約1000mg、好適には約10mgないし約300mgが好ましい。
局所投与を用いて、式(I)化合物を全身に供給したり、または対象を局所的に治療することができる。局所適用すべき式(I)化合物の量は、皮膚感受性、治療すべき組織の種類および位置、投与される組成物および担体(もしあれば)、投与すべき特定の式(I)化合物、並びに治療すべき特定の障害、および全身効果(局所的効果と区別されるような)が望まれる程度に依存する。
本発明のインヒビターは標的化リガンドを用いることによって、基質メタロプロテアーゼが蓄積する特異的部位に的をしぼることができる。例えば、腫瘍に含まれる基質メタロプロテアーゼにインヒビターを集めるために、概して抗毒素の製法において一般に理解されているように、そのインヒビターを、腫瘍マーカーと免疫反応をおこす抗体またはその断片に結合させる。標的化リガンドは腫瘍上に存在するリセプターに適したリガンドでもよい。目的の標的組織のためのマーカーと特異的に反応するあらゆる標的化リガンドが用いられる。本発明の化合物を標的化リガンドに結合させる方法はよく知られており、以下に記載する担体との結合のための方法と同様である。結合物を作り、上記のように投与する。
局所化された条件では、局所適用が好ましい。例えば、潰瘍化角膜を治療するためには組成物を点眼薬またはエアゾールとして、侵された眼に直接適用することができる。角膜治療では、本発明の化合物はゲルまたは軟膏としても処方され、或いはコラーゲンまたは親水性ポリマーシールドに挿入することもできる。それはコンタクトレンズまたはレザバーとして、または結膜下組成物として挿入することもできる。皮膚炎症の治療のためには、化合物をゲル、ペースト、ザルベまたは軟膏の形で局部的および局所的に塗布する。したがって治療法は状態の性質を反映し、当業者はいかなる選択された経路にも適切な処方を使用できる。
もちろん前述のすべてにおいて、本発明の化合物は単独でもまたは混合物としても投与でき、その組成物は使用に適した追加的薬剤または賦形薬をさらに含むことができる。
本発明の化合物のいくつかは、細菌メタロプロテアーゼをも阻止する。ただしそのときの阻止活性は、哺乳動物金属メタロプロテアーゼに対して示される阻止レベルよりは低レベルである。若干の細菌メタロプロテアーゼはインヒビターの立体化学にはあまり依存しないように見える。一方、ジアステレオマー間には哺乳動物プロテアーゼ不活性化能力に明らかな差があることがわかっている。このために、活性のこのパターンを用いて哺乳動物−および細菌酵素を区別することができる。
抗体の製法および使用:
本発明の化合物を免疫プロトコルに使用して、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得ることもできる。本発明の化合物は比較的小さいので、それらは抗原的に中性の担体、例えば一般に用いられるキーホール リンペット ヘモシアニン(keyhole limpet hemocyanin)(KLH)または血清アルブミン担体などに具合よく結合する。カルボキシル官能価を有する本発明の化合物では、担体への結合は当業者には一般に公知の方法によって行われる。例えば、カルボキシル残基をアルデヒドに還元し、タンパク質基礎担体の側鎖アミノ基との反応によって担体に結合させることができ、その後生成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基はジシクロヘキシルカルボジイミドまたはその他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を用いて側鎖アミノ基と反応させることもできる。
カップリングをおこすためにリンカー化合物を用いることもできる;ホモ二官能価およびヘテロ二官能価どちらのリンカーもピアス・ケミカル・カンパニー(Pierce Chemical Company)(ロックフォード、Ill)から入手できる。生成した免疫原性コンプレックスを適切な哺乳動物、例えばマウス、ウサギなどに注射することができる。適切なプロトコルは、血清中の抗体の産生を高めるスケジュールによって、アジュバントの存在下で免疫原を反復注射することを含んでなる。免疫血清の力価は、当業者には今や標準であるイムノアッセイ法を用い、本発明の化合物を抗原として用いて容易に測定できる。
得られた抗血清を直接用いることもできるし、或いは免疫動物の末梢血リンパ球または脾臓を収穫し、抗体産生細胞を不朽化し、その後標準的イムノアッセイ技術を用いて適切な抗体産生細胞を確認するという方法でモノクローナル抗体が得られる。
ポリクローナルまたはモノクローナル製剤は本発明の化合物を含む治療−または予防体系をモニターするのに有用である。例えば血液、血清、尿または唾液に由来する適切なサンプルについて、本発明の抗体製剤を用いる標準イムノアッセイ技術を用いて、投与インヒビターの存在を治療プロトコル中の種々の時間に試験することができる。
標準的結合法を用いて本発明の化合物をシンチグラフ標識、例えばテクネチウム99またはI−131のような標識に結合させることもできる。標識化合物を対象に投与して、in vivoに過剰にある1種類以上の基質メタロプロテアーゼを確認する。インヒビターが選択的に基質メタロプロテアーゼに結合する能力を利用して、これら酵素の現場における(in situ)分布地図を作成することができる。この技術は組織学的方法にも用いることができ、標識した本発明の化合物を競合的イムノアッセイに用いることができる。
下記の非制限的実施例により本発明の化合物、組成物および使用が説明される。
化合物の製法
化合物類は下記の合成スキームによって示すように合成される。
実施例1
N−(2−フェネチル)グリシン メチルエステル:無水N、N−ジメチルホルムアミド(80mL)中フェニルエチルアラニン(6.63mL、52.8mmol)およびトリエチルアミン(7.39mL、53mmol)溶液を0℃に冷却し、この混合物に無水N、N−ジメチルホルムアミド(40mL)中メチルブロム酢酸(5mL、52.8mmol)溶液を滴下する。反応物を0℃で20分間撹拌する。その混合物を酢酸エチル250mL中に注入し、水で洗い(3×)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、無色の油が得られる。その粗油を75mLエーテルに溶解することによって塩酸塩を作る。別に、塩化アセチル3.8mLを0℃のメタノール2.5mLに滴下する。この溶液を上記エーテル溶液に滴下する。沈殿固体を濾過によって集めると、N−(2−フェネチル)グリシンメチルエステル塩酸9.2g(76%)が無色固体として得られる。
N−(ジフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステル:ジフェニルホスフィン酸塩化物(0.42mL、2.2mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷やす。これにジクロロメタン(5mL)中N−(2−フェネチル)グリシン メチルエステル(500mg、2.2mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.73mL、6.6mmol)の溶液を加える。反応物を室温で16時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、N−(ジフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステルが無色固体として得られる。
N−ヒドロキシ−2−((−ジフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセトアミド:N−(ジフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステル(160mg、0.41mmol)をメタノール(2.5mL)に溶解する。これに塩酸ヒドロキシルアミン(57mg、0.81)を加え、それからナトリウム メトキシドの25%メタノール溶液2mmolを加える。反応物を16時間撹拌し、1N塩酸で中和し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−ヒドロキシ−2−((ジフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセトアミド41.6mg(26%)が無色固体として得られる:MS−IS m/z395[M+H]+、417[M+Na]+、433[M+K]+。(R1=フェニルエチル、R2=H、R3=フェニル、R4=フェニル)。
実施例2
N−(メチルフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシンメチルエステル:メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物(0.45mL、3.26mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、それから0℃に冷やす。これにジクロロメタン(5mL)中N−(2−フェネチル)グリシン メチルエステル750mg(3.27mmol)およびN−メチルモルフォリン(1.1mL、10mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を1時間撹拌し、室温にまで温める。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーによって精製するとN−(メチルフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステルが無色油として得られる。
N−ヒドロキシ−2−((メチルフェニルホスフィニル)(2−フェネチル)−アミノ)−アセトアミド:N−(メチルフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステル(300mg、0.905mmol)を0.77mLのNH2OK(メタノール中1.76M、フィーザー(Fieser)&フィーザー、1巻、748ページに記載のように調製した溶液)で処理する。その混合物を室温で3時間撹拌し、蟻酸で中和し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(85:15 酢酸エチル:エタノール)によって精製するとわずかに不純物を含む生成物が得られる。分取TLC(90:10 酢酸エチル:エタノール)によりN−ヒドロキシ−2−((メチルフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセトアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z333[M+H]+、350[M+NH4]+、355[M+Na]+、371[M+K]+。(R1=フェニルエチル、R2=H、R3=メチル、R4=フェニル)。
実施例3
D−ロイシン ベンジルエステル:D−ロイシン(10g、76.23mmol)をベンジルアルコール(157mL)に懸濁し、55℃に温める。この混合物にHClガスをぶくぶく通すと、反応物は非常に粘稠になる。激しく撹拌しながらベンゼン150mLを加える。加熱しながらガスを30分間ぶくぶく通した後、混合物は薄くなり始め、撹拌しやすくなる。反応物を55℃でさらに1時間撹拌し、溶液を均質にする。HCl流入を停止し、反応を打ち切り、さらに55℃で30分間撹拌せしめる。反応物を室温にまで冷やし、酢酸エチルで希釈する。精製物を1M HCl(3×)で抽出し、有機相を棄てる。水性洗浄液を合一し、5−%水性NaOHでpH8とする。アミンを酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。エーテルをその油に加え、HClをぶくぶく通すとD−ロイシン ベンジルエステルが塩酸塩として沈殿する。
N−ベンジル D−ロイシン ベンジルエステル:D−ロイシン メチルエステル(3g、11.66mmol)をメタノールに溶解し、これに酢酸ナトリウム(1.9g、23.3mmol)を加え、次にベンズアルデヒド(1.2mL、11.66mmol)を加える。混合物を10分間撹拌し、その後メタノール(4mL)中シアノ水素化硼素ナトリウム(427mg、6.8mmol)溶液を滴下する。反応物を3時間撹拌し、その時にTLCにより(反応が)完了したことが確認される。反応物に10%NaHCO3水溶液を撹拌下で加える。揮発性物質をその後還元し、生成物をエーテル中に抽出する(3×)。有機相を水(2×)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発するとN−ベンジルD−ロイシン ベンジルエステルが無色油として得られる。
N−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシンベンジルエステル:メチルフェニルホスフィン酸塩化物(0.89mL、6.42mmol)をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却する。これにジクロロメタン中N−ベンジルD−ロイシン メチルエステル(2g、6.42mmol)、およびN−メチルモルフォリン(1.5mL、13.48mmol)を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を22時間撹拌せしめる。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加える。この混合物を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。ジアステレオマー類をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって分離する。
N−((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン:N−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン ベンジルエステル(2.04g、4.53mmol)および10%Pd/C(500mg)を含むフラスコを排気し、メタノールを加える。水素気流を導入し、反応物を45分間撹拌せしめる。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集め、濃縮するとN−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシンが白色ガラス様物質として得られる。
N−ベンジルオキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミドおよびN−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチル−ペンタンアミド:N−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン(1.5g、4.17mmol)をN−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃に冷却する。これにヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.69g、12.5mmol)、N−メチルモルフォリン(1.37mL、12.5mmol)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC、959mg、5mmol)を次々に加える。10分間撹拌後、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸(666mg、4.17mmol)を加え、反応物を3時間撹拌せしめ、室温まで温める。TLCにより、2種類のジアステレオマーが認められる。この混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合一し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると油が得られる。ジアステレオマー類をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)によって分離すると、N−ベンジルオキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:Rf=0.25(1:1ヘキサン:酢酸エチル;31P NMR(CD3OD)d 43.89;およびN−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:Rf=0.15(1:1ヘキサン:酢酸エチル)が得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド(334mg、0.719mmol)および10%Pd/C 80mgをフラスコ中で排気する。これにメタノール10mLを加え、水素気流を導入する。反応物を室温で2時間撹拌せしめる。その時TLCによって反応が完了したことが判明する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集め、蒸発すると、白色ガラス様固体が得られる。生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを滴下すると生成物は沈殿し始め、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS:m/z375[M+H]+、397[M+Na]+、413[M+K]+。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド(460mg、0.99mmol)および10%Pd/C(100mg)をフラスコ中で排気する。これにメタノール(10mL)を加え、水素気流を導入する。反応物を室温で2時間撹拌せしめる。その時TLCによって反応が完了したことがわかる。混合物をセライトを通して濾過する;濾液を集め、蒸発すると白色ガラス様固体が得られる。酢酸エチルに溶解し、その溶液が混濁するまでヘキサンを滴下することによってヒドロキサム酸が結晶化する。N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミドが白色結晶性固体として得られる:MS−IS m/z375[M+H]+、397[M+Na]+、413[M+K]+。(R2=イソブチル、R1=ベンジル、R3=メチル、R4=フェニル)
実施例4
D−ロイシン メチルエステル塩酸塩:D−ロイシン(43.63g、333mmol)をメタノール(400mL)に溶解し、0℃に冷却する。これに塩化チオニル(25.5mL、350mmol)を滴下する。反応物を室温で16時間撹拌せしめ、揮発性物質を除去するとオフ−ホワイト固体が得られる。生成物を酢酸エチル/メタノールから再結晶するとD−ロイシン メチルエステル塩酸塩がふわふわした白色固体として得られる。
N−ベンジル D−ロイシン メチルエステル:D−ロイシンメチルエステル塩酸塩(35g、193mmol)をメタノールに溶解する。これに酢酸ナトリウム(39.4g、480mmol)を加え、その後ベンゾアルデヒド(19.8mL、195mmol)を加える。この混合物を15分間撹拌し、メタノール(50mL)中シアノ水素化硼素ナトリウム(7.1g、113mmol)の溶液を15分間にわたって加える。3時間後、反応は完了する。10%炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌下で加え、10分後、揮発性物質を除去する。生成物をエーテルで抽出し、水で洗う(2×)。エーテル混液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発するとNベンジルD−ロイシン メチルエステルが無色油として得られる。
N−(ジメチルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステル:ジメチルホスホン酸塩化物(200mg、1.78mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷やす。これにジクロロメタン(5mL)中N−ベンジルD−ロイシン メチルエステル(412mg、1.75mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.44mL、4mmol)溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で16時間撹拌せしめる。このとき、固体を濾去し、濾液を集め、蒸発する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(96:4 酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−(ジメチルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステルが無色固体として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−((ジメチルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−(ジメチルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステル(158mg、0.51mmol)を、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載されているように調製したNH2OK溶液(2.8mL、1.76M、メタノール中)で処理する。反応物を室温で3時間撹拌せしめる。そのときTLCによって(反応が)完了したことが確認される。反応混合物を1M HCl水溶液で中和する;生成物が油状になるまで揮発性物質を除去する。メタノールを加え、その後その溶液が混濁するまで水を滴下する。結晶を濾過によって集めると、N−ヒドロキシ−2(R)−((ジメチルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチル−ペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z313[M+H]+、335[M+Na]+、357[M+K]+。(R2=イソブチル、R1=ベンジル、R3=メチル、R4=フェニル)
実施例5
N−ベンジル D−アラニン メチルエステル:D−アラニン メチルエステル(4g、28.66mmol)をメタノール(100mL)中にとる。これに酢酸ナトリウム(5.88g、71.65mmol)およびベンゾアルデヒド(2.9mL、28.66mmol)を加える。混合物を15分間撹拌し、それからメタノール(5mL)中シアノ水素化硼素ナトリウム(1.08g、17.2mmol)溶液をその混合物に滴下する。2時間撹拌後、メタノールを減圧下で蒸発し、生成物をエーテル中に抽出する(2×)。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(8:2ヘキサン:酢酸エチル)によって精製すると、N−ベンジル D−アラニン メチルエステル3.3gが油として得られる。
N−((R)メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル:メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物(361mg、2.07mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、それから0℃に冷やす。これにジクロロメタン(2.5mL)中N−ベンジル D−アラニン メチルエステル(400mg、2.07mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.51mL、4.6mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを撹拌下の混合物に加える。反応物を室温で16時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製すると、N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミド:N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステル(181mg、0.55mmol)フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(2.2mL、1.76M、メタノール中)で処理する。反応物を16時間撹拌する。そのときTLCが反応の完了を知らせる。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。所望生成物をフラッシュシリカで精製し、THFで溶出する。生成した残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液が混濁するまでヘキサンを加えるという方法でその残留物を結晶化する。N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)−ベンジルアミノ)−プロピオンアミドが硬い、緻密な無色結晶として得られる:MS−IS m/z333[M+H]+、355[M+Na]+。(R1=ベンジル、R2=メチル、R3=フェニル、R4=フェニル)
実施例6
N−(ジフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル:ジフェニルホスフィン酸塩化物(0.2mL)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷やした。これに、ジクロロメタン(2.5mL)中N−ベンジルD−アラニン メチルエステル(243mg、1.26mmol)およびトリエチルアミン(0.39mL、2.8mmol)の溶液を加える。この反応物に触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加える。反応物を室温で48時間撹拌する。ジクロロメタン溶液をさらに20mLジクロロメタンで希釈し、それから1M HCl水溶液で洗う(2×)。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(8:2酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると、N−(ジフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニンメチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−((ジフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミド:N−(ジフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル(100mg、0.25mmol)に、フィーザー&フィーザ、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(0.88mL、メタノール中1.76M)を加える。反応物を16時間撹拌する。そのときTLCによって(反応が)完了したことが示される。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製するとN−ヒドロキシ−2(R)−((ジフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミドが油として得られる:MS−IS m/z395[M+H]+、417[M+Na]+。(R1=ベンジル、R2=メチル、R3=フェニル、R4=フェニル)
実施例7
N−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステル:D−ロイシン メチルエステル塩酸(20g、110.43mmol)をメタノールに溶解する。これに酢酸ナトリウム(22.64g、276mmol)を加え、その後3−ピリジンカルボキシアルデヒド(10.9mL、115.5mmol)を加える。混合物を室温で15分間撹拌し、それからシアノ水素化硼素ナトリウム(4.15g、66mmol)を15分かけてゆっくり加える。室温で16時間撹拌後、メタノールを減圧下で蒸発させ、生成した油を酢酸エチルに取り、水で洗う(2×)。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油にする。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製するとN−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)3−ピコリルアミノ)−4−メチルペンタン−アミド:メチルフェニルホスフィン酸塩化物(12.23g、70mmol)をジクロロメタン(100mL)に取り、0℃に冷やす。これに、ジクロロメタン(100mL)中N−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステル(15.5g、65.6mmol)およびメチルモルフォリン(19.24mL、175mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で16時間撹拌する。さらにメチルフェニルホスフィン酸塩化物を加える(2g、11.46mmol)。反応物を24時間撹拌し続け、(反応を)完了せしめる。TLCによってジアステレオマー類は分離しない。生成物をシルカゲル フラッシュクロマトグラフィー(5:95エタノール:酢酸エチル)によって精製すると、N−((R/S)−メチルフェニル−ホスフィニル)−N−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステルが油として得られる。このエステルに、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(250mL、メタノール中1.76M)を加える。反応物を室温で16時間撹拌する。このときTLCにより(反応)の完了が示される。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(10:90エタノール:酢酸エチル)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)3−ピコリルアミノ)−4−メチルペンタンアミドがジアステレオマー類の60(R)/40(R)混合物として得られる:MS−IS m/z376[M+H]+、398[M+Na]+。(R1=3−ピリジルメチル、R2=イソブチル、R3=メチル、R4=フェニル))
実施例8
N−((RおよびS)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン メチルエステル:メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物(113mg、0.65mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、それから0℃に冷やす。これに、ジクロロメタン(3ml)中D−ロイシン メチルエステル塩酸(100mg、0.55mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.18mL、1.65mmol)の溶液を加える。室温で16時間撹拌後、TLCには2つのスポットが認められる。これらの化合物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって分離すると、2種類のジアステレオマー生成物が得られる:N−((R)メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシンメチルエステル、Rf0.25(100%酢酸エチル)およびN−((S)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン メチルエステル、Rf0.14(100%酢酸エチル)。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン メチルエステル(60mg、0.21mmol)をフィーザー&フィーザー、1巻478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(0.57mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:エタノール)によって精製するとN−ヒドロキシ2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z285[M+H]+。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−((S)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン−メチルエステル(55mg、0.19mmol)をフィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(0.57mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を6時間撹拌する。そのときTLCは(反応が)完了したことを示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(80:20酢酸エチル:エタノール)によって精製し、その後酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z285[M+H]+。(R1=H、R2=イソブチル、R3=メチル、R4=フェニル)。
実施例9
エチル エチルフェニルホスフィネート:ジエチルフェニルホスフォナイト(4.5g、22.70mmol)、ヨウ化エチル(0.24mL、3mmol)およびベンゼン(100mL)の混合物を撹拌し、85℃で24時間加熱する。反応は30%完了していることがTLCによって示される。別のヨウ化エチル(0.3mL、3.75mmol)を加え、反応物を85℃でさらに36時間撹拌する。そのときTLCにより反応は完了しているようにみえる。揮発性物質を回転蒸発器で除去すると、エチル エチルフェニルホスフィネートが油として得られる。
エチルフェニルホスフィン酸塩化物:ベンゼン(200mL)中エチル エチルフェニルホスフィネート(2g、10mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.3mL、15mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。揮発性物質を回転蒸発器で除去し、生成物を真空下で12時間乾燥すると、エチルフェニルホスフィン酸塩化物が油として得られる。
N−((RおよびS)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル:ジクロロメタン(15mL)中エチルフェニルホスフィン酸塩化物(1.04g、5.5mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15mL)中N−ベンジルD−アラニン メチルエステル(1.37g、7.1mmol)およびN−メチルモルフォリン(1.36mL、12.4mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で90時間撹拌する、TLCで2つのスポットが認められる。これらの化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって分離すると2種類のジアステレオマー化合物が得られる:N−((S)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル、Rf0.25(100%酢酸エチル)およびN−((R)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル、Rf0.35(100%酢酸エチル)。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)エチルフェニルホスフィニル)アミノ)プロピオンアミド:N−((S)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル(105mg、0.30mmol)を、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(1.0mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を16時間撹拌し、そのときTLCは(反応の)完了を示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)エチルフェニルホスフィニル)アミノ)プロピオンアミドが、無色固体として得られる:MS−IS m/z347[M+H]+、369[M+Na]+。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−エチルフェニルホスフィニル)アミノ)−プロピオンアミド:N−((R)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル(333mg、0.96mmol)をフィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(3.3mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を16時間撹拌し、そのときTLCは(反応の)完を示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−エチルフェニルホスフィニル)アミノ)−プロピオンアミド110mg(33%)が無色固体として得られる:MS−IS m/z347[M+H]+、369[M+Na]+(R1=ベンジル、R2=メチル、R3=エチル、R4=フェニル)
実施例10
N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル:D−アラニン メチルエステル(1.5g、10.75mmol)をメタノール50mLにとり、0℃に冷やす。これにヘキサナル(1.3mL、10.75mmol)を加え、次に酢酸ナトリウム(2.62g、32mmol)を加える。0℃で15分間撹拌後、シアノ水素化硼素ナトリウム(440mg、7mmol)を加え、混合物を室温でさらに16時間撹拌する。メタノールを蒸発し、生成した残留物をエーテルにとり、分液ロートに移し、水で洗い(2×)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル1.81gが無色油として得られる。
N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル:メチルフェニルホスフィン酸塩化物(1.05g、6mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷やす。これに、ジクロロメタン(10mL)中N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル(1g、5.34mmol)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を16時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製すると、N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ヘキシルアミノ)−プロピオンアミド:N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル(198mg、0.61mmol)を、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(2mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を16時間撹拌し、そのときTLCは(反応の)完了を示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。粗生成物を分取TLC(95.5酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ヘキシルアミノ)−プロピオンアミド110mgが無色固体として得られる:MS−IS m/z327[M+H]+、349[M+Na]+。(R1=2−ヘキシル、R2=メチル、R3=メチル、R4=フェニル)
上記の方法、および公知の方法によって作られる適切な公知の出発材料または出発原料を用いて合成される本発明の化合物類のその他の実施例:
これらの実施例は熟練せる当業者にとって本発明を実施するための十分な指針となるものであって、決して制限するものではない。
使用実施例の組成物および方法
本発明の組成物は病気などの治療のための組成物の製造に有用である。下記の組成物および方法の実施例は制限するものではなく、熟練せる当業者に、本発明の化合物、組成物および方法の準備および使用のための指針を提供するものである。各場合に式Iの化合物の代わりに例えば以下に示す化合物を用いることもでき、この場合も同様な結果が与えられる。
例示した使用方法は本発明を制限するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を使用する熟成せる当業者に指針となるものである。熟練せる実務者はこれらの実施例が指針となるものであり、条件および患者によって変更されるものであることを理解する。
実施例A
本発明による経口投与のための錠剤組成物は次のものを含む:
成分 量
実施例9 15mg
乳糖 120mg
とうもろこし澱粉 70mg
タルク 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
リウマチ性関節炎にかかっている体重60kg(1321bs)のヒト女性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べるならば、2年間、1日3錠をこの患者に経口投与する。
投与期間の終わりに患者を検査する。炎症が軽減し、運動性が改善され、痛みがなくなったことが判明。
実施例B
本発明による経口投与用カプセルは下記を含んで作られる:
成分 量(%w/w)
実施例3 15%
ポリエチレングリコール 85%
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。骨関節炎にかかっている体重90kg(198lbs)のヒト男性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べるならば、実施例3を70mg含むカプセルを5年間毎日、この患者に投与する。
治療期間の終わりに、患者を正像鏡検査によって検査し、関節軟骨の侵食/原線維化のさらなる進行はないことが判明した。
実施例C
本発明による局所適用のための生理食塩液をベースにした組成物を下記に含んで作る:
成分 量(%w/w)
実施例13 5%
ポリビニルアルコール 15%
生理食塩液 80%
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。重度角膜剥離患者の各眼に1日2回点眼する。治癒は加速され、眼の続発症はなかった。
実施例D
本発明にしたがう局所適用のための局所組成物を下記を含んで作る:
成分 組成(%w/v)
実施例3の化合物 0.20
塩化ベンザルコニウム 0.02
チメロサル 0.002
d−ソルビトール 5.00
グリシン 0.35
香料 0.075
精製水 適宜
計= 100.00
計= 100.00
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
化学薬品による火傷患者に衣服を着替えるときに(1日2回)この組成物を塗布する。瘢痕は明らかに減少する。
実施例E
本発明による吸入エアゾール組成物は下記を含んで作られる:
成分 組成(%w/v)
実施例2の化合物 5.0
アルコール 33.0
アスコルビン酸 0.1
メントール 0.1
サッカリンナトリウム 0.2
高圧ガス(F12、F114) 適宜
計= 100.00
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
喘息患者の口内に、噴霧器から0.01mLを噴霧し、吸入させる。喘息症状は軽減する。
実施例F
本発明による局所的点眼組成物は下記を含んで作られる:
成分 組成(%w/v)
実施例5の化合物 0.10
塩化ベンザルコニウム 0.01
EDTA 0.05
ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOLM‰) 0.50
ピロ亜硫酸ナトリウム 0.10
塩化ナトリウム(0.90%) 適宜
計= 100.0
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
角膜潰瘍にかかっている体重90kg(198lbs)のヒト男性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べると、実施例5を10mg含む生理食塩液を、患者の侵されている方の眼に1日2回、2カ月間投与する。
実施例G
非経口投与組成物を下記を含めて調製する:
成分 量
実施例4 100mg/ml担体
担体:
下記(担体重量に対するパーセント)を含むクエン酸ナトリウム緩衝液:レシチン 0.48%
カルボキシメチルセルロース 0.53
ポビドン 0.50
メチルパラバン 0.11
プロピルパラバン 0.011
上記構成成分を混合し、懸濁液を生成する。その懸濁液約2.0mlを注射によって転移前腫瘍患者(ヒト)に投与する。注射部位は腫瘍の近くである。この投与を1日2回、約30日間繰り返す。30日後、疾患症状は治まり、用量を徐々に減らし、患者(の状態)を維持する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例H
口腔洗浄組成物を調製する;
成分 %w/v
実施例1 3.00
SDA 40 アルコール 8.00
芳香剤 0.08
乳化剤 0.08
フッ化ナトリウム 0.05
グリセリン 10.00
甘味料 0.02
安息香酸 0.05
水酸化ナトリウム 0.20
色素 0.04
水を加えて 100%にする
歯肉病患者が上記口腔洗浄液を1日3回使用し、口腔変性の進行を予防する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例I
トローチ組成物を調製する;
成分 %w/v
実施例3 0.01
ソルビトール 17.50
マンニット 17.50
澱粉 13.60
甘味料 1.20
香料 11.70
色素 0.10
コーンシロップを加えて 100%とする
患者はこのトローチを使用して上顎のインプラントのゆるみを予防する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例J
チューインガム組成物
成分 w/v%
実施例1 0.03%
ソルビトール結晶 38.44
Paloja−T ガムベース* 20.00
ソルビトール(70%水溶液) 22.00
マンニット 10.00
グリセリン 7.56
芳香剤 1.00
患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例K
成分 w/v%
USP水 54.656
メチルパラベン 0.05
プロピルパラベン 0.01
キサンタンガム 0.12
グアールガム 0.09
炭酸カルシウム 12.38
消泡剤 1.27
スクロース 15.0
ソルビトール 11.0
グリセリン 5.0
ベンジルアルコール 0.2
クエン酸 0.15
冷却剤 0.00888
芳香剤 0.0645
着色料 0.0014
実施例1は、先ず最初にグリセリン80kgと全ベンジルアルコールとを混合し、65℃に加熱し、それからメチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガム、およびグアールガムをゆっくり加えて、混合することによって調製される。これらの成分をシルバーソン インライン ミキサーで約12分間混合する。それから次の諸成分を次の順序でゆっくり加える:残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤(antifoam C)、炭酸カルシウム、クエン酸およびスクロース。別に芳香剤と冷却剤を一緒にし、その他の成分にゆっくりと加える。約40分間混合する。
患者はこの処方を用い、大腸炎の拡大を阻止する。ここに記載されるすべての参考文献は本明細書に参考として組み込まれている。
本発明の特殊の実施態様を記載したが、本発明の種々の変化および変更が本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることは熟練せる当業者には明らかである。添付の請求の範囲は、本発明の範囲内のこのようなすべての変更を網羅するものとする。
本発明はメタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療に有効な化合物に関するものである。
発明の背景
背景
多くの構造関連性メタロプロテアーゼ類[MPs]は構造タンパク質の分解を起こす。これらのメタロプロテアーゼ類は細胞内基質に作用することが多く、そのため組織分解および−リモデリングに関係する。このようなタンパク質類はメタロプロテアーゼまたはMPsと呼ばれる。MPsには配列相同性によって分類される数種類のファミリーがある。公知のMPsの幾つかのファミリー並びにそれらの例は当業者には公知である。
これらのMPsは基質−メタロプロテアーゼ[MMPs]、亜鉛メタロプロテアーゼ、多くの膜結合メタロプロテアーゼ、TNF変換酵素、アンギオテンシン変換酵素(ACEs)、ジインテグリン類、例えばADAMs(ウォルフスバーグ(Wolfsberg)ら、131巻J.Cell Bio.275−78ページ、1995年10月)など、およびエンケファリナーゼを含める。MPsの例はヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒト ストロメリシンを含める。コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグレカナーゼおよび関連酵素類は多くの疾患の症状を媒介するという点で重要であると考えられる。
MPインヒビターの考えられる治療的適応症は文献で論じられている。例えば、米国特許第5,506,242号(チバガイギー社);米国特許第5,403,952号(メルク社);PCT公開出願WO96/06074号(ブリティッシュ バイオテク社);PCT出願WO96/00214(チバガイギー);WO95/35275(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/35276(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/33731(ホフマン−ラロッシュ);WO95/33709(ホフマン−ラロッシュ);WO95/32944(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/26989(メルク);WO9529892(ドュポン メルク);WO95/24921(Inst.Ophthamology);WO95/23790(スミスクライン ビーチャム);WO95/22966(Sanofi Winthrop);WO95/19965(Glycomed);WO95/19956(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/19957(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/19961(ブリティッシュ バイオテク社);WO95/13289(Chiroscience社);WO95/12603(シンテックス);WO95/09633(フロリダ州立大学);WO95/09620(フロリダ州立大学);WO95/04033(セルテク(Celltech));WO94/25434(セルテク);WO94/25435(セルテク);WO93/14112(メルク);WO94/0019(グラクソ);WO93/21942(ブリティッシュ バイオテク社);WO92/22523(Res.Crop.Tech.Inc.);WO94/10990(ブリティッシュ バイオテク社);WO93/09090(ヤマノウチ);および英国特許GB2282598号(メルク)およびGB2268934(ブリティッシュ バイオテク社);公開欧州特許出願EP95/684240(ホフマン ラロッシュ);EP574758号(ホフマン ラロッシュ);EP575844(ホフマン ラロッシュ);公開日本出願JP08053403(藤沢薬品);JP7304770(カネボウ);そしてバード(Bird)ら、J.Med Chem 37巻158−69ページ(1994)を参照されたい。MPインヒビターの治療的用途として考えられるのは、リウマチ性関節炎(ムリンズ(Mullins,D.E.)ら、Biochim.Biophys.Acta.(1983)695巻:117−214ページ);骨関節炎(ヘンダーソン(Henderson,B.)ら、“未来の薬(Drugs of the Future)”(1990)15巻、495−508ページ);腫瘍細胞の転移(同書、ブロードハースト(Broadhurst,M.J.)ら、欧州特許出願第276,436号(1987年公開)、ライヒ(Reich,R.)ら、48巻、Cancer Res.3307−3312ページ(1988);そして組織の種々の潰瘍化または潰瘍性状態などである。例えば潰瘍性状態は、アルカリ火傷の結果として、または緑膿菌(Pseudmonas aeruginosa)、アカントアメーバ(Acanthamoeba)、単純疱疹−およびワクシニアウィルス(vaccinia viruses)による感染症の結果として角膜に起きることがある。
好ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる状態のその他の例として、歯周病、表皮水疱症、高熱、炎症および強膜炎がある(参照:デシッコ(DeCicco)ら、WO9529892、1995年11月9日公開)。
多数の病的状態にこのようなメタロプロテアーゼが関係していることを考慮して、これらの酵素に対するインヒビターを作ることが試みられている。文献にはこのようなインヒビターが多数開示されている。それらの例として1993年2月2日に発行されたギャラディ(Galardy)の米国特許第5,183,900号;1991年2月26日に発行されたハンダ(Handa)らの米国特許第4,996,358号;1988年9月13日に発行されたウォラニン(Wolanin)らの米国特許第4,771,038号;1988年5月10日に発行されたディケンズ(Dickens)らの米国特許第4,743,587号;1993年12月29日に公開されたブロードハーストらの欧州特許出願第575,844号;1993年5月13日に公開されたイソムラらの国際特許出願WO93/09090;1992年10月15日に公開されたマークウェル(Markwell)らの国際特許出願92/17460;および1992年8月12日に公開されたベケット(Beckett)らの欧州特許出願第498,665号が挙げられる。
種々のインヒビターが作られたとはいえ、このような病気の治療に有効な、強力な基質メタロプロテアーゼ インヒビターの必要性は相変わらず続いている。不都合なメタロプロテアーゼに関連する疾患の治療法としてこれらのメタロプロテアーゼを阻止できれば好都合である。種々のインヒビターが作られているとはいえ、このような病気の治療に有効な、強力な基質メタロプロテアーゼ インヒビターの必要性は相変わらず続いている。
発明の目的
強力なメタロプロテアーゼ インヒビターを提供することが本発明の目的である。
このようなインヒビターを含む医薬組成物を提供することが本発明のもう一つの目的である。
メタロプロテアーゼ関連疾患の治療法を提供することも本発明の目的である。
発明の概要
本発明は基質メタロプロテアーゼ インヒビターとして有用であり、これら酵素の過剰活性による状態を治療するのに効果的な化合物を提供する。より詳細に述べるならば、本発明は、式(I)であらわされ、
上記式中;
R1は水素、アルキル、アリールーアルキル、複素環アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R2は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R3はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル;そして
R4は炭素環または複素環アリールである
構造を有する化合物、その光学的異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、または薬剤学的に許容可能なその塩、またはその生体内加水分解性アルコキシアミド、エステル アシロキシアミドまたはイミドに関するものである。
好適R4はフェニルおよび置換フェニルを含める。R4上の好適置換基は結合に隣接するかまたはその反対側にある(すなわち、もしもR4がフェニルであるならば、2および/または4の位置)。好適フェニル置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノなどを含める。好適R3はアルキル、より好適にはC1−C2アルキルである。好適R2はHまたはアルキル、より好適にはHまたはC1−C4アルキルである。好適R1はHまたはアルキル、アリールアルキル、より好適にはC1−C6アルキル、またはアリール(C1−C2)アルキルである。
これらの化合物は少なくとも1つの哺乳動物基質メタロプロテアーゼを阻止する能力を有する。よって、他の面から言うと、本発明は式(I)の化合物を含む医薬組成物、および基質メタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる疾患をこれらの化合物またはそれらを含む医薬組成物を用いて治療する方法に関する。特に好ましくない部位(例えば臓器または或る種の細胞)で活性な基質メタロプロテアーゼは、本発明の化合物と、その部位のマーカーに特異的な標的リガンド、例えば抗体またはその断片または受容体リガンドなどとを結合することによって標的とすることができる。この結合法は当業者には公知である。
本発明はこれら化合物の特異的特性を利用するその他の種々の方法にも向けられる。例えば、別の面において、本発明は固体支持体に結合した式(I)の化合物に向けられる。これらの結合物は所望の基質メタロプロテアーゼを精製するためのアフィニティー試薬として用いることができる。
また別の面において、本発明は標識に結合した式(I)の化合物に向けられる。In vivoまたはin vitro培養において、本発明の化合物が少なくとも1つの基質メタロプロテアーゼに結合するとき、その標識を利用して比較的高濃度の基質メタロプロテアーゼの存在を検出することができる。
その他に、式(I)の化合物を、これら化合物の免疫プロトコルにおける利用を可能にする担体に結合させ、本発明の化合物と特異的に免疫反応する抗体を作ることができる。典型的結合法は当業者には公知である。これらの抗体は治療にもインヒビターの用量のモニターにも有用である。
詳細な説明
本発明の化合物は哺乳動物基質メタロプロテアーゼのインヒビターである。より好適には、これら化合物は式(I)であらわされる上記化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生体内加水分解性アルコキシアミド、アシルオキシアミド、またはイミドである。
用語の定義および使用法:
下記は本明細書に用いる用語の定義のリストである。
“アシル”または“カルボニル”はカルボン酸からヒドロキシを除去することによって形成される基(すなわちR−C(=O)−)と説明される。好適アシル基は(例えば)アセチル、ホルミル、およびプロピオニルである。
“アシロキシ”はアシル置換基を有するオキシラジカル(すなわち−O−アシル)である;例えば−O−C(=O)−O−アルキル。
“アルコキシアシル”はアルコキシ置換基(すなわち−O−R)を有するアシル基(−C(=O)−)、例えば−C(=O)−O−アルキルである。この基はエステルとも言われる。
“アシルアミノ”はアシル置換基を有するアミノ基(すなわち−N−アシル)である;例えば−NH−C(=O)−アルキル。
“アルケニル”は、特に記載がない限り、炭素原子2ないし15、好適には炭素原子2ないし10、より好適には2ないし8を有する未置換−または置換炭化水素鎖ラジカルである。アルケニル置換基は少なくとも1つのオレフィン性二重結合(例えばビニル、アリルおよびブテニルを含める)を有する。
“アルキニル”は、特に記載がない限り、炭素原子2ないし15、好適には炭素原子2ないし10、より好適には2ないし8を有する未置換または置換炭化水素鎖基である。この鎖は少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する。
“アルコキシ”は炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、その炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニルである(すなわち−O−アルキルまたは−O−アルケニル)。好適アルコキシ基は(例えば)メトキシ、エトキシ、プロピルおよびアリルオキシを含める。
“アルコキシアルキル”はアルコキシ部分が置換された未置換−または置換アルキル部分である(すなわち−アルキル−O−アルキル)。アルキルが炭素原子1ないし6個を有し(より好適には炭素原子1ないし3個)、アルコキシが炭素原子1ないし6個(より好適には炭素原子1ないし3個)を有するのが好ましい。
“アルキル”は、特に記載がない限り、炭素原子1ないし15個、好適には炭素原子1ないし10個、より好適には1ないし4個を有する未置換−または置換飽和炭化水素鎖基である。好適アルキル基は(例えば)置換−または未置換メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルを含める。
本明細書に記載される“スピロサイクル”または“スピロサイクリック”は、もう一つの環の炭素を共有する環状部分を言う。このような環状部分は本来、炭素環または複素環でもよい。複素環式スピロサイクルのバックボーンに含まれる好適ヘテロ原子としては酸素、窒素および硫黄などがある。スピロサイクルは未置換でも置換されていてもよい。好適置換基はオキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、融合環(例えばベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミジゾール、ピリジルチオールなど、これらは置換されていてもよい)などを含める。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すならば置換してもよい。好適スピロサイクル環の大きさは3−7員環を含める。
アルキレンは、基(ラジカル)というより、ジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルを言う。“ヘテロ アルキレン”も同様に、その鎖中にヘテロ原子を有する(ジラジカル)アルキレンと定義される。
“アルキルアミノ”は1つ(第二アミン)または2つ(第三アミン)のアルキル置換基を有するアミノ基である(すなわち−N−アルキル)。例えば、メチルアミノ(−NHCH3)、ジメチルアミノ(−N(CH3)2)、メチルエチルアミノ(−N(CH3)CH2CH3)。
“アミノアシル”はアミノ置換基を有するアシル基である(すなわち−C(=O)−N);例えば−C(=O)−NH2。アミノアシル部分のアミノ基は未置換でも(すなわち第一アミン)、1個(第二アミン)または2個(すなわち第三アミン)のアルキル基で置換されていてもよい。
“アリール”は芳香族炭素環基である。好適アリール基は(例えば)フェニル、トリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールアルキル”はアリール基で置換されたアルキル基である。好適アリールアルキル基はベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールアルキルアミノ”はアリールアルキル基で置換されたアミン基である(例えば−NH−ベンジル)。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールアミノ”はアリール基で置換されたアミン基である(すなわち−NH−アリール)。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“アリールオキシ”はアリール置換基を有する酸素ラジカルである(すなわち−O−アリール)。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“炭素環”は未置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の炭化水素環基である。炭素環は単環系、または融合−、架橋−またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般には4ないし9個の原子、好適には4ないし7個の原子を含む。多環式炭素環は7ないし17個の原子、好適には7ないし12個の原子を含む。好適多環系は5−、6−、または7−員環に融合した4−、5−、6−または7−員環を含む。
“炭素環−アルキル”は炭素環で置換された未置換−または置換アルキル基である。特に記載がない限り、この炭素環は好適にはアリールかシクロアルキルである;アリールがより好ましい。好適炭素環−アルキル基はベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルを含める。
“炭素環−ヘテロアルキル”は炭素環で置換された未置換−または置換ヘテロアルキル基である。特に記載がない限り、その炭素環は好適にはアリールかシクロアルキルであり、アリールがより好ましい。ヘテロアルキルは2−オキサ−プロピル、2−オキサ−エチル、2−チア−プロピル、または2−チア−エチルであるのが好ましい。
“カルボキシアルキル”はカルボキシ(−C(=O)OH)部分が置換された未置換−または置換アルキル基である。例えば−CH2−C(=O)OH。
“シクロアルキル”は飽和炭素環基である。好適シクロアルキル基は(例えば)シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルを含める。
“シクロヘテロアルキル”は飽和複素環である。好適シクロヘテロアルキル基は(例えば)モルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルを含める。
“縮合環”とは、2つの環状原子を共有するように重なり合った環である。或る1つの環が他の1つ以上の環に融合してもよい。縮合環はヘテロアリール、アリールおよび複素環基などで考えられる。
“複素環−アルキル”は複素環で置換されたアルキル基である。複素環はヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるのが好ましく、ヘテロアリールがより好ましい。好適複素環アルキルは、好適ヘテロアリールが結合しているC1−C4アルキルを含める。例えばピリジルアルキルなどがより好ましい。
“複素環−ヘテロアルキル”は複素環で置換された未置換−または置換ヘテロアルキル基である。複素環は好適にはアリールまたはシクロヘテロアルキルである;アリールがより好ましい。
“ヘテロ原子”とは窒素、硫黄または酸素原子である。1つ以上のヘテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含むことができる。
“ヘテロアルケニル”は炭素原子と1または2個のヘテロ原子を含む3ないし8メンバーの未置換−または置換不飽和鎖ラジカルである。その鎖は少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する。
“ヘテロアルキル”は炭素原子および1または2個のヘテロ原子を含む2ないし8メンバーの未置換−または置換飽和鎖ラジカルである。
“複素環”とは環中に炭素原子および1つ以上のヘテロ原子を含む未置換または置換、飽和、不飽和または芳香族環基である。複素環式環は単環式−または融合−、架橋−またはスピロ多環式環系である。単環式複素環は3ないし9個の原子、好適には4ないし7個の原子を含む。多環式環は7ないし17個の原子、好適には7ないし13個の原子を含む。
“ヘテロアリール”は芳香族複素環で、単環式または二環式ラジカルである。好適ヘテロアリール基は(例えば)チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリルなどを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。
“ハロ”、“ハロゲン”、または“ハリド”はクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子ラジカルである。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハリド類である。
本明細書に記載される“低級”炭化水素部分(例えば“低級”アルキル)は1ないし6個、好適には1ないし4個の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖である。
“薬剤学的に許容可能な塩”とは、酸性(例えばカルボキシル)基のところに形成されるカチオン性塩、または塩基性(例えばアミノ)基のところに形成されるアニオン性塩である。1987年9月11日に公開されたジョンストンらの国際公開公報87/05297(本明細書に参考として組み込まれる)に記載されているように、このような多くの塩類が当業者には公知である。好適カチオン性塩類はアルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム)、およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム)および有機塩類を含める。好適アニオン性塩類はハリド類(例えば塩化物塩)を含める。
“生体内加水分解性アルコキシアミド”および“生体内加水分解性アシルオキシアミド”は、その化合物の阻止活性を本質的には妨害しないヒドロキサミン酸アミド類、またはヒトまたはより低級の動物の生体内で容易に変換されて活性ヒドロキサミン酸を与えるヒドロキサミン酸アミド類である。
“生体内加水分解性ヒドロキシイミド”は、これら化合物のメタロプロテアーゼ阻止活性を妨害しない式(I)化合物のイミド、またはヒトまたはより低級の動物の生体内(in vivo)で容易に変換されて活性な式(I)化合物を与える式(I)化合物のイミドである。このようなヒドロキシイミド類は、式(I)化合物の生物学的活性を妨害しない上記化合物を含める。
“生体内加水分解性エステル”とは、これら化合物のメタロプロテアーゼ阻止活性を妨害しない式(I)化合物のエステル類または動物によって容易に変換されて活性な式(I)化合物を与える式(I)化合物エステル類を含める。
“溶媒化物(solvate)”とは溶質(例えばヒドロキサミン酸)と溶媒(例えば水)との結合によって形成される錯化合物である。J.Honigら著“ヴァン ノストランド化学辞典(The Van Nostrand Chemist's Dictionary)"650ページ(1953)を参照されたい。本発明により用いられる薬剤学的に許容可能な溶媒は、ヒドロキサミン酸の生物学的活性を妨害しない溶媒を含める(例えば水、エタノール、酢酸、N、N−ジメチルホルムアミド、および熟練せる当業者に公知であるかまたは彼らが容易に確認できるその他のもの)。
本明細書中の“光学異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”は一般的技術者が認識する意味を有する(参照:ホーリーズ要約化学辞典(Hawleys Condensed Chemical Dictionary)、第11版)。
式(I)化合物の特殊な保護形およびその他の誘導体の説明は制限を意図するものではない。その他の有用な保護基や塩の形などの使用は、熟練せる当業者の能力の範囲内である。
上に定義され、本明細書に用いられる置換基は、置換基自体も置換され得る。このような置換基は1つ以上の置換基をもつことができる。このような置換基は、参考として本明細書に組み入れられるハンシュ(C.Hansch)およびレオ(A.Leo)著、“化学および生物学における相関分析のための置換常数(Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology)”(1979)に列挙されている。好適置換基は(例えば)アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル(例えばアミノメチルなど)、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル(例えばカルボエトキシなど)、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(例えばピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニルなど)、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせを含める。
本明細書に用いる“哺乳動物基質メタロプロテアーゼ”とは、適切な分析試験条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解を触媒できる、哺乳動物ソースに見いだされるあらゆる金属含有酵素を意味する。適した分析試験条件は、例えば米国特許第4,743,587号に見いだされる。これはAnal Biochem(1979)99巻、340−345ページ、のコーストン(Cawston)らの方法を引用している。合成基質の使用はウェインガーデン(Weingarten,H)らのBiochem Biophy Res Comm(1984)139巻、1184−1187ページに記載されている。本明細書中のすべての基質メタロプロテアーゼ酵素は構造的に例えばヒト ストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼに似ている亜鉛含有プロテアーゼである。候補化合物の基質メタロプロテアーゼ活性阻止能力は上記の分析試験で試験できることはもちろんである。分離した基質メタロプロテアーゼ酵素を用いて本発明の化合物の阻止活性を確認することができるし、または組織を分解できる範囲の酵素を含む粗抽出物を用いることができる。
化合物:
本発明の化合物は発明の要約に記載されている。式(I)の好適化合物は下記の式(I)であらわされ、
上記式中、
R1は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R2は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環−アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり;
R3はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり;
R4は炭素環または複素環アリールである
化合物、その光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、または薬剤学的に許容可能なその塩、またはその生体内分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミドを含める。
化合物の製法:
式(I)のヒドロキサム化合物類は種々の方法を用いて製造することができる。一般的スキームは次のものを含める。(代表的例は以下の特別な化合物を作るために記載されている);
式(I)の化合物は、式(A)R2アミノ酸、R22−ハロエステルなどの化合物から容易に作られる。化合物(A)ではYは好適にはアミノであり、Yがハロまたは適切な残基である場合は、化合物Bと反応する。Yがハロである化合物(A)の場合、熟練せる当業者は、化合物(B)がYをアミノとして有することを容易に理解する。R1とR2が単鎖を形成しない場合は、R1部分(B)を一般的方法を用いて挿入する。例えば2−ハロ エステルを用いる場合、R1第一アミノ化合物は塩基性条件下でハリドを遊離する、或いはもしもアミノ酸を用いる場合はそれをR1カルボニル化合物、例えばアルデヒドなどで処理し、それからオキシ部分を一般的手段によって還元し、(C)を生成することができる。そのとき式(A)の化合物は、公知のアミノ酸、例えば20の一般的に発生するアミノ酸、それらの誘導体(例えばサルコシン ヒドロキシ プロリン 2−アミノ酪酸、ピピコール酸など)から、またはこの種のあらゆるdアミノ酸から誘導できる。多くのものが公知であり、例えばシグマ社(セントルイス、MO)またはアルドリッヒ(ミルウォーキー、WI)から市販されている。容易に入手できないものとして、R2アミノ酸変形化合物は当業者に公知の幾つかの方法のいずれかによって作ることができる。
ハロエステルまたはハロ酸を用いて式(I)の化合物を作るのがより便利な場合は、そのようなハロエステルおよびハロ酸は当業者には公知であり、またはよく知られた方法によって作ることができる(例えばマーチ(March)著“最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)、ワイリー インターサイエンス(Wiley Interscience))。
R3R4POZ化合物は標準的方法を用いて作られる。例えばPCl3をアルキル化しおよび/またはアリール化してRPCl2またはR3RPClを生成し、その後短鎖アルカノールで処理してR3R4POZを形成することができる。
或いは、R3とR1が環を形成する場合は、XC(O)CHR2NH2化合物を標準条件下で反応させてXC(O)CHR2NA(R1R3)POClを形成することができる。後者をその後閉環すると、
が生成する。(R1R)はオキシメチレンまたはオキシエチレンであるのが好ましい。
R4が複素環である場合、そのホスフィニルまたはホスホニル誘導体の製法は当業者には公知である。好適複素環R4基は2または3チエニル、2または3フリル、2、3、または4ピリジル、ピリミジルなどを含める。
(R3R4)PO部分(D)は、標準的ホスホンアミド化学を用いて、例えばそのアミンを不活性溶媒中で塩化ホスホリルで処理するなどの方法で導入される。
一般的にはヒドロキサム酸は、最終段階で公知の方法を用いるヒドロキシアミン処理によって合成される。
これらの諸段階は所望産物の収率を高めるように変えることができる。熟練せる当業者は反応体、溶媒および温度の思慮深い選択も合成を成功させるための重要な要因であることを認識している。最適条件などの決定が日常的である一方、種々の化合物の合成は上記のスキームの方針を用いて同様なやり方で行うことができることは理解される。
本発明の化合物の製造に用いる出発原料は公知であり、公知の方法によって作られ、または市場で出発原料として入手できる。
有機化学の熟練せる当業者は比較的詳細な説明書がなくても有機化合物の標準的操作を容易に行うことができる;すなわち、そのような操作の実施は十分に熟練せる当業者の範囲内および実務内である。これらはカルボニル化合物類のそれらの対応アルコール類への還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化および鹸化などを含めるが、これらに制限するものではない。これら操作の例は標準テキスト、例えばマーチの最新有機化学(ワイリー)、ケリー(Carey)およびサンバーグ(Sundberg)著、最新有機化学(2巻)、およびキーティング(Keeting)著、複素環の化学(Heterocyclic Chemistry)(全17巻)などに記載されている。
熟練せる当業者は、或る反応が良好に推移するのは、その分子内における他の官能価が隠蔽、もしくは保護され、そのため不都合な副反応が回避され、および/またはその反応の収率が高まるときであることを容易に理解できる。熟練せる当業者はしばしば保護基を利用して、このような高い収率を実現し、または不都合な反応を回避する。これらの反応は文献にあり、十分、熟練せる当業者の範囲内である。これらの多くの操作の例は、例えばグリーン(T.Green)著、有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)に見いだされる。もちろん、反応性側鎖を有する出発原料として用いられるアミノ酸は、不都合な副反応を阻止するために遮蔽されていることが好ましい。
本発明の化合物類は1つ以上のキラル中心を有する。その結果、例えばキラル出発原料、触媒または溶媒によって選択的に1つの光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどを他の光学異性体に先んじて合成してもよいし、または両方の立体異性体または両方の光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを同時に作ってもよい(ラセミ混合物)。本発明の化合物はラセミ混合物として存在し得るから、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める光学異性体、または立体異性体の混合物は公知の方法、例えばキラル塩、キラルクロマトグラフィーなどを用いて分離してもよい。
それに加えて、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める1つの光学異性体または立体異性体が他のものより好ましい特性を有することは認められている。そこで本発明を開示し、請求する場合、1つのラセミ混合物が開示されるときは、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める両方の光学異性体か、または他を実質上含まない立体異性体が同様に開示され請求されていると考えることは明らかである。
使用方法
体内に見いだされるメタロプロテアーゼ類(MPs)は一部は、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含んでなる細胞外基質の破壊によって作用する。これらのタンパク質および糖タンパク質は体内組織の大きさ、形、構造および安定性の維持に重要な役割を演ずる。メタロプロテアーゼのインヒビターは少なくとも一部はこのようなタンパク質の分解によって生ずる疾患の治療に有用である。MPsは組織リモデリングに密接に関係していることは知られている。この活性の結果として、それらは下記のいずれかと関係する多くの疾患において活性であると言われている:
−組織の分解;変性疾患、例えば関節炎、多発性硬化症など;体内組織転移または−移動:
−組織のリモデリング;線維性疾患、瘢痕形成、良性過形成、などを含める。
本発明の化合物は、そのクラスのプロテアーゼの望ましくない、または高い活性を特徴とする疾患、病気および/または不都合な状態を治療する。例えばこれらの化合物は次のようなプロテアーゼを阻止するために用いられる。
−構造タンパク質(すなわち組織安定性および−構造を維持するタンパク質)を破壊するプロテアーゼ;
−細胞間/細胞内シグナル化を妨害するプロテアーゼ、例えばサイトカインアップーレギュレーション、および/またはサイトカイン プロセッシングおよび/または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するものを含める[モーラー(Mohler KM)ら、Nature 370巻(1994)218−220ページ、ギアリング(Gearing AJH)ら、Nature 370巻(1994)555−557ページ、マクゲーハン(McGeehan GM)ら、Nature 370巻(1994)558−561ページ]、および/または
−治療する対象において望ましくないプロセス、例えば精子成熟、卵受精などのプロセスを容易にするプロテアーゼ。
ここに用いる“MP関連性障害”または“MP関連疾患”とは、疾患または障害の生物学的証拠に、または障害に至る生物学的カスケードに、または障害の症状として、不都合な、または高いMP活性が関係しているものである。このMPの“関連”とは次を含める;
−この活性上昇が遺伝的か、感染によるか、自己免疫、外傷、生体力学の諸原因、ライフスタイル(例えば肥満)または何らかの他の原因によるかには関係なく、その障害または生物学的症状の“原因”である場合;
−疾患または障害の観察できる証拠の一部としてのMP。すなわちその疾患または障害は、高まったMP活性によって測定でき、または臨床的観点から不都合な高まったMP濃度がその疾患を示唆する。MPsはその疾患または障害の“顕著な特徴”である必要はない;
−不都合なまたは高まったMP活性がその疾患または障害をおこすか、またはそれらの関係する生化学的または細胞性カスケードの一部である。この観点から、MP活性の阻止はそのカスケードを妨害し、それによって疾患がコントロールされる。
好都合なことに多くのMPsは体内に均一に分布しているわけではない。例えば種々の組織にあらわれるMPsの分布はそれら組織に特異的であることが多い。例えば、関節組織の破壊に関係するメタロプロテアーゼの分布はその他の組織に見いだされるメタロプロテアーゼ分布とは同じでない。そのため、活性または効果に関しては重要ではないが、或る障害は、からだの侵害されているその組織または領域に見いだされる特異的MPsに作用する化合物で治療するのが好ましい。例えば、関節(例えば軟骨細胞)に見いだされるMPに高度の親和性を示し、それを高度に阻止する化合物は、特異性がより小さい他の化合物に比べて、そこに見られる疾患の治療のためにより好ましい。
その上、或る種のインヒビターは或る組織に対し、他の組織よりもバイオアベイラブルである。そしてインヒビターのこの思慮深い選択が上記の選択性と共に、障害、疾患または不都合な状態の特異的治療を提供する。例えば本発明の化合物類は中枢神経系への浸透能力に差がある。そのため化合物類を選択し、主として中枢神経系外部に見いだされるMPに依存する効果を生み出すことができる。
或る種のMPのMPインヒビターの特異性の確認は熟練せる当業者の技術の範囲内である。適した分析試験条件は文献に見いだされる。特異的分析試験はストロメリシンおよびコラゲナーゼでは公知である。例えば、米国特許第4,743,587号は、コーストン(Cawston)らの方法(Anal Biochem(1979)99巻、340−345ページ)を引用している。分析試験における合成基質の使用はウェインガーテン(Weingarten,H)らのBiochem Biophy Res Comm(1984)139巻、1184−1187ページに記載されている。MPsによる構造タンパク質の分解を分析するいかなる標準的方法ももちろん用いることができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ活性阻止力は、もちろん、文献中の分析試験、またはその変法によって試験することができる。分離したメタロプロテアーゼ酵素類を用いて本発明の化合物の阻止活性を確認することができるし、または組織を分解できる範囲の酵素を含む粗抽出物を用いることができる。
本発明の化合物類のMP阻止効果の結果として、本発明の化合物類はそれらのメタロプロテアーゼ活性による続発性疾患を治療するためにも有用である。
本発明の化合物類は予防的または急性治療にも有用である。それらは医学または薬学分野の熟練せる専門家が望むいかなる方法によっても投与できる。好適投与経路は治療すべき疾患状態および選択した投与型に依存することは熟練せる当業者には即刻明らかである。全身投与のための好適経路は経口または非経口投与を含む。
しかし、熟練せる当業者は多くの障害における侵襲領域に直接MPインヒビターを投与するのが好都合であることを容易に理解する。例えば、MPインヒビターを疾患−症状領域、例えば外科的外傷(例えば、血管形成術)によって侵襲された領域、瘢痕化または火傷によって侵襲された領域(例えば皮膚に局所適用)に直接適用することが好都合であるかも知れない。
骨のリモデリングにはMPsが関係するから、本発明の化合物は人工補装具のゆるみの防止に有用である。時間的経過につれて人工補装具はゆるみ、痛くなり、さらに骨損傷をおこし、そのため交換せねばならなくなることは当業者には公知である。このような人工補装具の交換の必要性は、関節置換(例えば股関節−、膝−および肩置換)、義歯(入れ歯、ブリッジおよび上顎および/または下顎に固定されたプロテーゼを含める)などを含める。
MPsは心臓血管系を活発に改造する(例えばうっ血性心不全において)。血管形成術が予想以上に高い長期間不成功率(時と共に再閉塞する)を示す理由の1つは、MP活性が好ましくなく、血管の基底膜に対する“傷害”として体が認識するものに応答してMP活性が上昇することである。拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、斑破壊(plaque rupture)、再潅流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再閉塞および大動脈瘤のような徴候におけるMPの調節は、いかなる他の治療の長期成功率をも高め、そのもの自体が治療となるかも知れない。
スキンケアにおいてMPsは皮膚のリモデリングまたは“ターンオーバー”に関係している。結果として、MPsの調節は次のものを含む(ただし制限するものではない)皮膚コンディションの治療を改善する:しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調節、防止および修復。このような治療は予防的治療、または生理学的表れが明らかになる前の治療を含む。例えば、MPを被曝前治療として投与して紫外線障害を防止し、および/または被曝中または被曝後に投与して被曝後損傷を防止または最小にする。その上MPsは、メタロプロテアーゼ活性を含める異常ターンオーバーに起因する異常組織に関連する皮膚障害および疾患、例えば表皮水疱症、乾癬、硬皮症、およびアトピー性皮膚炎などに関係がある。本発明の化合物は皮膚に対する“正常の”損傷の結果の治療にも有用である。それらには例えば火傷後の組織の瘢痕化または“収縮”などがある。MP阻止は皮膚に関連する外科的処置、例えば四肢再装着および難治手術(レーザーもしくは切開による)などの適用においても、瘢痕化の防止、正常組織増殖の促進のために有用である。その上、MPsは、他の組織の不規則なリモデリングに関連する障害と関係がある。例えば耳硬化症および/または骨粗鬆症の骨、または特殊器官では、肝硬変および線維性肺疾患など多発性硬化症のような疾患でも、MPsは血液脳障壁および/または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関係するらしい。そのためMP活性の調節はこのような疾患の治療、予防およびコントロールのための措置として用いられるかも知れない。
MPsは、サイトメガロウィルス[CMV];鼻炎;HIVおよびその結果である症候群、AIDS、を含める多くの感染症にも関係すると考えられる。
MPsは血管線維腫および血管腫などにおけるような血管新生過多にも関係するらしい。この場合周囲組織は新生血管によって必然的に破壊される。
MPsは細胞外基質を分解するから、これらの酵素のインヒビター類は避妊薬として、排卵阻止、卵の細胞外環境への精子侵入の阻止、受精卵の着床阻止、そして精子の成熟阻止のために使用できると考えられる。
その上それらは早産および早産分娩の防止または停止にも有用であると考えられる。
MPsは炎症反応、およびサイトカインのプロセッシングに関係するから、本発明の化合物は抗炎症剤として、炎症が広がっている病気、例えば炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息または関連肺疾患、リウマチ性関節炎、通風およびライター症候群などに使用しても有用である。
自己免疫が障害の原因である場合、免疫反応はMPおよびサイトカイン活性をトリガーすることが多い。このような自己免疫病の治療におけるMPsの調節は有用な治療戦術である。例えばMPインヒビターを用いて、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、および自己免疫角膜炎などの障害を治療できる。時には自己免疫治療の副作用がMPsによって仲介されるその他の症状を悪化させることがあり、ここでMPインヒビター治療は例えば自己免疫治療誘起性線維症にも有効である。その上その他の線維性疾患、例えば肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸障害症候群(特に急性期反応)などはこの種の治療に向いている。
MPsが外因性薬剤による好ましくない組織破壊に関係している場合、これらをMPインヒビターで治療できる。例えばこれらは、ガラガラ蛇に噛まれたときの解毒薬として、抗蛇毒素として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。その上それらは抗寄生虫薬(例えばマラリヤ)、および感染予防薬として有用である。例えばそれらはウイルス感染症、例えばヘルペス、“かぜ”(例えばライノウィルス感染症)、髄膜炎、肝炎、HIV感染症およびAIDSをおこす感染などの治療または予防に有用であると考えられる。
MPインヒビターはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、糖尿病に起因する合併症、特に組織生活力喪失に関係するそれら合併症、凝固、グラフト対ホスト病、白血病、悪液質、食欲不振、タンパク尿の治療、および多分毛髪の伸びの調節にも有用と考えられる。
若干の病気、状態または障害において、MP阻止は好適治療法と考えられる。このような病気、状態または障害は、関節炎(骨関節炎およびリウマチ性関節炎)、癌(特に腫瘍増殖および転移の防止または停止)、眼の障害(特に角膜潰瘍化、角膜治癒不全、斑変性(macular degeneration)、翼状片)、および歯肉病(特に歯周病、および歯肉炎)を含める。
関節炎(骨関節炎およびリウマチ性関節炎)の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、基質メタロプロテアーゼおよびジスインテグリン メタロプロテアーゼに選択的な化合物類である。
癌治療(特に腫瘍増殖および転移の防止または停止)のために好ましい化合物類は、制限するものではないが、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを好適に阻止する化合物類である。
眼の障害(特に角膜潰瘍化、角膜治癒の不足、斑変性、翼状片)の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、メタロプロテアーゼを広く阻止する化合物類である。これらの化合物は局所投与するのが好ましく、滴またはゲルとして投与するのがより好ましい。
歯肉病(特に歯周病および歯肉炎)の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、コラゲナーゼを選択的に阻止する化合物類である。
組成物:
本発明の組成物は次のものを含む:
(a)安全かつ有効量の式(I)化合物;そして
(b)薬剤学的に許容可能な担体。
上述のように多くの病気には、過剰なまたは不都合な基質破壊性メタロプロテアーゼ活性が介在していることが知られている。これらの病気は腫瘍転移、骨関節炎、リウマチ性関節炎、皮膚炎症、潰瘍化(特に角膜)、感染に対する反応、歯周病などである。こうして、本発明の化合物はこの望ましくない活性が関与する状態に関する治療に有用である。
本発明の化合物はこれらの状態の治療または予防に使用するための医薬組成物に処方することができる。レミントン医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(マック出版社、イーストン、Pa.)の最新版に記載されているような標準的医薬処方技術を用いる。
式(I)の“安全かつ有効な量”とは、ヒトまたはより低級な動物において、本発明の方法にしたがって用いた時に不適当な副作用(毒性、刺激、またはアレルギー反応)を起こさず、納得できる利益/リスク比をもって、活性の部位(単一部位かまたは複数部位)の基質メタロプロテアーゼを効果的に阻止する量である。特異的“安全かつ有効な量”は治療する特定状態、患者の肉体的条件、治療期間、併用治療(もし行われる場合)の性質、使用する特殊の投与型、使用する担体、含まれる式(I)化合物の溶解度、その組成物に所望の投与法などの要因によって明らかに変化する。
主題化合物の他に、主題化合物の組成物は薬剤学的に許容可能な担体も含む。本明細書に用いられる用語“薬剤学的に許容可能な担体”とは、ヒトまたはより低級な動物に投与するのに適した1種類以上の適合性固体または液体希釈剤または封入(encapsulating)物質を意味する。ここに用いる用語“適合性”とは、組成物の諸成分を主題化合物と混合することができ、しかも、一般的使用状況下ではその組成物の薬剤効果を著しく低下させる相互作用を互いに起こさないような仕方で混合できることを意味する。もちろん、薬剤学的に許容可能な担体は、純度が十分高く毒性が十分低く、治療すべきヒトまたはより低級な動物に適切に投与できなければならない。
薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として使用し得る諸物質の例を次にいくつか挙げる:砂糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;澱粉類、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース;粉末トラガント;麦芽、ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂など;ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン(登録商標)類;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;パイロジェン−フリー水;等張食塩水;および燐酸緩衝溶液。
主題化合物と組み合わせて用いる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。
主題化合物を注射する場合は、好適な薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁液を含む滅菌生理食塩水である。そのpHは約7.4に調節される。
より詳細に述べるならば、全身投与のための薬剤学的に許容可能な担体は砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、燐酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、およびパイロジェン−フロー水などである。非経口投与のために好ましい担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油などである。非経口投与用組成物中の薬剤学的に許容可能な担体は、総組成物の少なくとも約90重量%である。
本発明の組成物はユニット投与型で提供されるのが好ましい。ここに用いる“ユニット投与型”とは、十分な医学的経験から1回量でヒトまたはより低級な動物体に適切に投与できる量の式(I)の化合物を含む本発明の組成物である。これらの組成物は式(I)化合物を好適には約5mg(ミリグラム)ないし約100mg、より好適には約10mgないし約500mg、より好適には約10mgないし約300mg含む。
本発明の組成物は、例えば経口、直腸内、局所、鼻孔内または非経口投与に適した種々の形のうちのいずれでもよい。所望の特定投与経路により、当業者に公知の種々の薬剤学的に許容可能の担体が用いられる。これらは固体−または液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロープ、表面活性剤、および封入物質などである。任意に、式(I)化合物の阻止活性を実質上阻害しない薬剤学的活性物質を含んでもよい。式(I)化合物と組み合わせて用いる担体の量は、式(I)化合物を1回用量として投与できる十分な実際的物質量を提供する量である。本発明の方法に有用な投与型を作るための技術および組成物は下記の参考文献に記載されている(これらはすべて参考として本明細書に組み入れられる):近代薬剤学(Modern Pharmaceutics)、9および10章(バンカー(Banker)およびローズ(Rhodes)編、1979);リーベルマン(Lieberman)ら、薬剤の投与型:錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(1981);アンセル(Ansel)、薬剤投与型の紹介(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
主題化合物の他に、本発明の組成物は薬剤学的に許容可能の担体を含む。本明細書に用いる用語“薬剤学的に許容可能の担体”とは、ヒトまたはより低級の動物に適切に投与できる1種類以上の適合性固体−または液体フィラー希釈剤または封入物質を意味する。ここに用いる用語“適合性”とは、組成物の諸成分が主題化合物と混和することができ、しかも一般的使用状況下では組成物の薬剤効果を実質上低下させる相互作用を互いに起こさないような仕方で混合できることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体類は、もちろん、治療すべきヒトまたはより低級な動物へのそれらの投与が適切であるように、純度が十分高く毒性が十分低くなければならない。
薬剤学的に許容可能の担体またはその諸成分として使用できる物質のいくつかの例は次のものである:砂糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;澱粉類、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉など;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂など;ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど;アルギン酸;乳化剤、例えばツイーン(登録商標)類;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム;着色剤;芳香剤;錠剤化剤、安定剤;抗酸化剤;保存料;パイロジェン−フリー水;等張食塩液;および燐酸緩衝溶液。
主題化合物と組み合わせて用いる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。
主題化合物を注射する場合は、好適な薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁液を含む滅菌生理食塩水である。そのpHは約7.4に調節される。
例えば錠剤、カプセル、顆粒および混合散剤のような固体型を含む種々の経口投与型を使用できる。これらの経口型は式(I)化合物の安全かつ有効な量、一般的には最適約5%、より好適には約25%ないし約50%を含む。錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動剤(flow−inducing agent)、および融解剤を含む圧縮型、チュアブル錠、腸溶錠、糖衣錠または多層錠でよい。液体経口投与型は、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および/または懸濁液、そして発泡性顆粒から再構成される発泡製剤を含める;これらは適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および芳香剤を含んでいる。
経口投与のためのユニット投与型製剤に適した薬剤学的に許容可能の担体は当業者にはよく知られている。錠剤は次のような一般的薬剤適合性補助物質を含むのが普通である。不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど;結合剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびスクロースなど;崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロースなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど。二酸化珪素のような滑剤を用いて粉末混合物の流動性を改良することができる。外観を考慮してFD&C色素のような着色料を加えることができる。甘味料および芳香剤、例えばアスパルタム、サッカリン、メントール、ペパミントおよび果物の香りなどはチュアブル錠では有用な補助物質である。カプセルは上記の1種類以上の固体希釈剤を含むのが普通である。担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵安定性のような、本発明の目的にとって重要でない二次的問題によって決まり、熟練せる当業者は容易に行う(選択する)ことができる。
経口組成物は液体溶液、乳濁液、懸濁液なども含める。このような組成物の製剤に適した薬剤学的に許容可能の担体は当業者には公知である。シロップ、エリキシル、乳濁液および懸濁液のための担体の典型的成分はエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水などである。懸濁液では、典型的懸濁剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アヴィセル(Avicel)(登録商標)RC−591、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムなどである;典型的湿潤剤はレシチンおよびポリソルベート80などである;典型的保存料はメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどである。経口液体組成物は上記の甘味料、芳香剤および着色剤などを1種類以上含むこともできる。
このような組成物を一般的方法によってpHまたは時間依存性コーティングで被覆して、主題化合物が消化管の局所的所望投与部位の近くで、または所望作用を延長したい種々の時間に放出されるようにすることもできる。このような投与型は、制限するものではないが、一般的には次のものの1種類以上を含める:酢酸フタール酸セルロース、ポリ酢酸ビニル フタレート、ヒドロキシメチルセルロース フタレート、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびシェラック。
本発明の組成物は任意にその他の活性薬剤を含むことができる。
主題化合物を全身に供給するための有用なその他の組成物は舌下、バッカルおよび鼻孔投与型を含める。このような組成物は一般的に、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール;結合剤、例えばアカシア、微小質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1種類以上を含む。前記の滑剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤および芳香剤も含むことができる。
本発明の組成物は、例えば対象の表皮または上皮組織に本組成物を直接塗布または広げることによって、または経膜的に“パッチ”によって、対象に局所適用することもできる。このような組成物は例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を含める。これらの局所的組成物は式(I)化合物の安全かつ有効な量、普通は少なくとも約0.1%、好適には約1%ないし約5%を含むのが好ましい。局所的適用に適した担体は、皮膚上に連続層としてとどまり、発汗や水に浸すことによって除去されないものが好ましい。おおむねその担体は有機物質であり、式(I)化合物をそのなかに分散させまたは溶解させることができる。その担体は薬剤学的に許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含むことができる。
投与法:
本発明は、式(I)化合物の安全かつ有効な量をヒトまたはその他の動物に投与することによって、上記対象における過剰な、または好ましくない基質メタロプロテアーゼ活性に関連する障害を治療または予防する方法をも提供する。ここに用いる“過剰な、または好ましくない基質メタロプロテアーゼ活性に関連する障害”とは基質タンパク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法は(例えば)骨関節炎、歯周炎、角膜潰瘍、腫瘍侵襲、およびリウマチ性関節炎などの障害の治療に有用である。
本発明の式(I)化合物および組成物は局所投与または全身投与することができる。全身投与は、式(I)化合物を、例えば関節内(特にリウマチ性関節炎の治療の場合)、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内、および経口投与によって体組織に導入するいかなる方法をも含める。本発明の式(I)化合物は経口投与が好ましい。
投与すべきインヒビターの特定量、並びに治療期間は相互に依存する。用量および治療体系は使用する特定の式(I)化合物、治療指標(indication)、阻止すべき基質メタロプロテアーゼの部位において式(I)化合物が最小阻止濃度に到達する能力、対象の個人的特徴(体重など)、治療体系のコンプライアンス(従容性)、および治療の副作用の存在および程度にも依存する。
普通、成人(約70キログラム体重)では式(I)化合物を1日約5mgないし約3000mg、より好適には約5mgないし約1000mg、より好適には約10mgないし約300mg投与する。これらの用量範囲は例として挙げたに過ぎず、1日量は上記の諸因子に依存して調節できることは理解される。
リウマチ性関節炎の治療のための好適投与方法は経口投与か、または非経口的には関節内注射である。当業者は公知であり実践しているように、非経口投与のためのあらゆる処方は無菌でなければならない。哺乳動物、特にヒトでは、(体重約70キログラムと推定して)、個々の用量は約10mgから約1000mgまでが好ましい。
全身投与の好適方法は経口である。個々の用量約10mgないし約1000mg、好適には約10mgないし約300mgが好ましい。
局所投与を用いて、式(I)化合物を全身に供給したり、または対象を局所的に治療することができる。局所適用すべき式(I)化合物の量は、皮膚感受性、治療すべき組織の種類および位置、投与される組成物および担体(もしあれば)、投与すべき特定の式(I)化合物、並びに治療すべき特定の障害、および全身効果(局所的効果と区別されるような)が望まれる程度に依存する。
本発明のインヒビターは標的化リガンドを用いることによって、基質メタロプロテアーゼが蓄積する特異的部位に的をしぼることができる。例えば、腫瘍に含まれる基質メタロプロテアーゼにインヒビターを集めるために、概して抗毒素の製法において一般に理解されているように、そのインヒビターを、腫瘍マーカーと免疫反応をおこす抗体またはその断片に結合させる。標的化リガンドは腫瘍上に存在するリセプターに適したリガンドでもよい。目的の標的組織のためのマーカーと特異的に反応するあらゆる標的化リガンドが用いられる。本発明の化合物を標的化リガンドに結合させる方法はよく知られており、以下に記載する担体との結合のための方法と同様である。結合物を作り、上記のように投与する。
局所化された条件では、局所適用が好ましい。例えば、潰瘍化角膜を治療するためには組成物を点眼薬またはエアゾールとして、侵された眼に直接適用することができる。角膜治療では、本発明の化合物はゲルまたは軟膏としても処方され、或いはコラーゲンまたは親水性ポリマーシールドに挿入することもできる。それはコンタクトレンズまたはレザバーとして、または結膜下組成物として挿入することもできる。皮膚炎症の治療のためには、化合物をゲル、ペースト、ザルベまたは軟膏の形で局部的および局所的に塗布する。したがって治療法は状態の性質を反映し、当業者はいかなる選択された経路にも適切な処方を使用できる。
もちろん前述のすべてにおいて、本発明の化合物は単独でもまたは混合物としても投与でき、その組成物は使用に適した追加的薬剤または賦形薬をさらに含むことができる。
本発明の化合物のいくつかは、細菌メタロプロテアーゼをも阻止する。ただしそのときの阻止活性は、哺乳動物金属メタロプロテアーゼに対して示される阻止レベルよりは低レベルである。若干の細菌メタロプロテアーゼはインヒビターの立体化学にはあまり依存しないように見える。一方、ジアステレオマー間には哺乳動物プロテアーゼ不活性化能力に明らかな差があることがわかっている。このために、活性のこのパターンを用いて哺乳動物−および細菌酵素を区別することができる。
抗体の製法および使用:
本発明の化合物を免疫プロトコルに使用して、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得ることもできる。本発明の化合物は比較的小さいので、それらは抗原的に中性の担体、例えば一般に用いられるキーホール リンペット ヘモシアニン(keyhole limpet hemocyanin)(KLH)または血清アルブミン担体などに具合よく結合する。カルボキシル官能価を有する本発明の化合物では、担体への結合は当業者には一般に公知の方法によって行われる。例えば、カルボキシル残基をアルデヒドに還元し、タンパク質基礎担体の側鎖アミノ基との反応によって担体に結合させることができ、その後生成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基はジシクロヘキシルカルボジイミドまたはその他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を用いて側鎖アミノ基と反応させることもできる。
カップリングをおこすためにリンカー化合物を用いることもできる;ホモ二官能価およびヘテロ二官能価どちらのリンカーもピアス・ケミカル・カンパニー(Pierce Chemical Company)(ロックフォード、Ill)から入手できる。生成した免疫原性コンプレックスを適切な哺乳動物、例えばマウス、ウサギなどに注射することができる。適切なプロトコルは、血清中の抗体の産生を高めるスケジュールによって、アジュバントの存在下で免疫原を反復注射することを含んでなる。免疫血清の力価は、当業者には今や標準であるイムノアッセイ法を用い、本発明の化合物を抗原として用いて容易に測定できる。
得られた抗血清を直接用いることもできるし、或いは免疫動物の末梢血リンパ球または脾臓を収穫し、抗体産生細胞を不朽化し、その後標準的イムノアッセイ技術を用いて適切な抗体産生細胞を確認するという方法でモノクローナル抗体が得られる。
ポリクローナルまたはモノクローナル製剤は本発明の化合物を含む治療−または予防体系をモニターするのに有用である。例えば血液、血清、尿または唾液に由来する適切なサンプルについて、本発明の抗体製剤を用いる標準イムノアッセイ技術を用いて、投与インヒビターの存在を治療プロトコル中の種々の時間に試験することができる。
標準的結合法を用いて本発明の化合物をシンチグラフ標識、例えばテクネチウム99またはI−131のような標識に結合させることもできる。標識化合物を対象に投与して、in vivoに過剰にある1種類以上の基質メタロプロテアーゼを確認する。インヒビターが選択的に基質メタロプロテアーゼに結合する能力を利用して、これら酵素の現場における(in situ)分布地図を作成することができる。この技術は組織学的方法にも用いることができ、標識した本発明の化合物を競合的イムノアッセイに用いることができる。
下記の非制限的実施例により本発明の化合物、組成物および使用が説明される。
化合物の製法
化合物類は下記の合成スキームによって示すように合成される。
実施例1
N−(2−フェネチル)グリシン メチルエステル:無水N、N−ジメチルホルムアミド(80mL)中フェニルエチルアラニン(6.63mL、52.8mmol)およびトリエチルアミン(7.39mL、53mmol)溶液を0℃に冷却し、この混合物に無水N、N−ジメチルホルムアミド(40mL)中メチルブロム酢酸(5mL、52.8mmol)溶液を滴下する。反応物を0℃で20分間撹拌する。その混合物を酢酸エチル250mL中に注入し、水で洗い(3×)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、無色の油が得られる。その粗油を75mLエーテルに溶解することによって塩酸塩を作る。別に、塩化アセチル3.8mLを0℃のメタノール2.5mLに滴下する。この溶液を上記エーテル溶液に滴下する。沈殿固体を濾過によって集めると、N−(2−フェネチル)グリシンメチルエステル塩酸9.2g(76%)が無色固体として得られる。
N−(ジフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステル:ジフェニルホスフィン酸塩化物(0.42mL、2.2mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷やす。これにジクロロメタン(5mL)中N−(2−フェネチル)グリシン メチルエステル(500mg、2.2mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.73mL、6.6mmol)の溶液を加える。反応物を室温で16時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、N−(ジフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステルが無色固体として得られる。
N−ヒドロキシ−2−((−ジフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセトアミド:N−(ジフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステル(160mg、0.41mmol)をメタノール(2.5mL)に溶解する。これに塩酸ヒドロキシルアミン(57mg、0.81)を加え、それからナトリウム メトキシドの25%メタノール溶液2mmolを加える。反応物を16時間撹拌し、1N塩酸で中和し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N−ヒドロキシ−2−((ジフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセトアミド41.6mg(26%)が無色固体として得られる:MS−IS m/z395[M+H]+、417[M+Na]+、433[M+K]+。(R1=フェニルエチル、R2=H、R3=フェニル、R4=フェニル)。
実施例2
N−(メチルフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシンメチルエステル:メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物(0.45mL、3.26mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、それから0℃に冷やす。これにジクロロメタン(5mL)中N−(2−フェネチル)グリシン メチルエステル750mg(3.27mmol)およびN−メチルモルフォリン(1.1mL、10mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を1時間撹拌し、室温にまで温める。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィーによって精製するとN−(メチルフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステルが無色油として得られる。
N−ヒドロキシ−2−((メチルフェニルホスフィニル)(2−フェネチル)−アミノ)−アセトアミド:N−(メチルフェニルホスフィニル)−N−(2−フェニルエチル)グリシン メチルエステル(300mg、0.905mmol)を0.77mLのNH2OK(メタノール中1.76M、フィーザー(Fieser)&フィーザー、1巻、748ページに記載のように調製した溶液)で処理する。その混合物を室温で3時間撹拌し、蟻酸で中和し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(85:15 酢酸エチル:エタノール)によって精製するとわずかに不純物を含む生成物が得られる。分取TLC(90:10 酢酸エチル:エタノール)によりN−ヒドロキシ−2−((メチルフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセトアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z333[M+H]+、350[M+NH4]+、355[M+Na]+、371[M+K]+。(R1=フェニルエチル、R2=H、R3=メチル、R4=フェニル)。
実施例3
D−ロイシン ベンジルエステル:D−ロイシン(10g、76.23mmol)をベンジルアルコール(157mL)に懸濁し、55℃に温める。この混合物にHClガスをぶくぶく通すと、反応物は非常に粘稠になる。激しく撹拌しながらベンゼン150mLを加える。加熱しながらガスを30分間ぶくぶく通した後、混合物は薄くなり始め、撹拌しやすくなる。反応物を55℃でさらに1時間撹拌し、溶液を均質にする。HCl流入を停止し、反応を打ち切り、さらに55℃で30分間撹拌せしめる。反応物を室温にまで冷やし、酢酸エチルで希釈する。精製物を1M HCl(3×)で抽出し、有機相を棄てる。水性洗浄液を合一し、5−%水性NaOHでpH8とする。アミンを酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。エーテルをその油に加え、HClをぶくぶく通すとD−ロイシン ベンジルエステルが塩酸塩として沈殿する。
N−ベンジル D−ロイシン ベンジルエステル:D−ロイシン メチルエステル(3g、11.66mmol)をメタノールに溶解し、これに酢酸ナトリウム(1.9g、23.3mmol)を加え、次にベンズアルデヒド(1.2mL、11.66mmol)を加える。混合物を10分間撹拌し、その後メタノール(4mL)中シアノ水素化硼素ナトリウム(427mg、6.8mmol)溶液を滴下する。反応物を3時間撹拌し、その時にTLCにより(反応が)完了したことが確認される。反応物に10%NaHCO3水溶液を撹拌下で加える。揮発性物質をその後還元し、生成物をエーテル中に抽出する(3×)。有機相を水(2×)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発するとN−ベンジルD−ロイシン ベンジルエステルが無色油として得られる。
N−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシンベンジルエステル:メチルフェニルホスフィン酸塩化物(0.89mL、6.42mmol)をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却する。これにジクロロメタン中N−ベンジルD−ロイシン メチルエステル(2g、6.42mmol)、およびN−メチルモルフォリン(1.5mL、13.48mmol)を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を22時間撹拌せしめる。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加える。この混合物を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。ジアステレオマー類をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって分離する。
N−((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン:N−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン ベンジルエステル(2.04g、4.53mmol)および10%Pd/C(500mg)を含むフラスコを排気し、メタノールを加える。水素気流を導入し、反応物を45分間撹拌せしめる。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集め、濃縮するとN−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシンが白色ガラス様物質として得られる。
N−ベンジルオキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミドおよびN−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチル−ペンタンアミド:N−(R/S−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン(1.5g、4.17mmol)をN−ジメチルホルムアミドに溶解し、0℃に冷却する。これにヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.69g、12.5mmol)、N−メチルモルフォリン(1.37mL、12.5mmol)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC、959mg、5mmol)を次々に加える。10分間撹拌後、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸(666mg、4.17mmol)を加え、反応物を3時間撹拌せしめ、室温まで温める。TLCにより、2種類のジアステレオマーが認められる。この混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合一し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると油が得られる。ジアステレオマー類をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン:酢酸エチル)によって分離すると、N−ベンジルオキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:Rf=0.25(1:1ヘキサン:酢酸エチル;31P NMR(CD3OD)d 43.89;およびN−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:Rf=0.15(1:1ヘキサン:酢酸エチル)が得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド(334mg、0.719mmol)および10%Pd/C 80mgをフラスコ中で排気する。これにメタノール10mLを加え、水素気流を導入する。反応物を室温で2時間撹拌せしめる。その時TLCによって反応が完了したことが判明する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集め、蒸発すると、白色ガラス様固体が得られる。生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを滴下すると生成物は沈殿し始め、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS:m/z375[M+H]+、397[M+Na]+、413[M+K]+。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−ベンジルオキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド(460mg、0.99mmol)および10%Pd/C(100mg)をフラスコ中で排気する。これにメタノール(10mL)を加え、水素気流を導入する。反応物を室温で2時間撹拌せしめる。その時TLCによって反応が完了したことがわかる。混合物をセライトを通して濾過する;濾液を集め、蒸発すると白色ガラス様固体が得られる。酢酸エチルに溶解し、その溶液が混濁するまでヘキサンを滴下することによってヒドロキサム酸が結晶化する。N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミドが白色結晶性固体として得られる:MS−IS m/z375[M+H]+、397[M+Na]+、413[M+K]+。(R2=イソブチル、R1=ベンジル、R3=メチル、R4=フェニル)
実施例4
D−ロイシン メチルエステル塩酸塩:D−ロイシン(43.63g、333mmol)をメタノール(400mL)に溶解し、0℃に冷却する。これに塩化チオニル(25.5mL、350mmol)を滴下する。反応物を室温で16時間撹拌せしめ、揮発性物質を除去するとオフ−ホワイト固体が得られる。生成物を酢酸エチル/メタノールから再結晶するとD−ロイシン メチルエステル塩酸塩がふわふわした白色固体として得られる。
N−ベンジル D−ロイシン メチルエステル:D−ロイシンメチルエステル塩酸塩(35g、193mmol)をメタノールに溶解する。これに酢酸ナトリウム(39.4g、480mmol)を加え、その後ベンゾアルデヒド(19.8mL、195mmol)を加える。この混合物を15分間撹拌し、メタノール(50mL)中シアノ水素化硼素ナトリウム(7.1g、113mmol)の溶液を15分間にわたって加える。3時間後、反応は完了する。10%炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌下で加え、10分後、揮発性物質を除去する。生成物をエーテルで抽出し、水で洗う(2×)。エーテル混液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発するとNベンジルD−ロイシン メチルエステルが無色油として得られる。
N−(ジメチルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステル:ジメチルホスホン酸塩化物(200mg、1.78mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷やす。これにジクロロメタン(5mL)中N−ベンジルD−ロイシン メチルエステル(412mg、1.75mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.44mL、4mmol)溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で16時間撹拌せしめる。このとき、固体を濾去し、濾液を集め、蒸発する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(96:4 酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−(ジメチルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステルが無色固体として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−((ジメチルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−(ジメチルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステル(158mg、0.51mmol)を、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載されているように調製したNH2OK溶液(2.8mL、1.76M、メタノール中)で処理する。反応物を室温で3時間撹拌せしめる。そのときTLCによって(反応が)完了したことが確認される。反応混合物を1M HCl水溶液で中和する;生成物が油状になるまで揮発性物質を除去する。メタノールを加え、その後その溶液が混濁するまで水を滴下する。結晶を濾過によって集めると、N−ヒドロキシ−2(R)−((ジメチルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチル−ペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z313[M+H]+、335[M+Na]+、357[M+K]+。(R2=イソブチル、R1=ベンジル、R3=メチル、R4=フェニル)
実施例5
N−ベンジル D−アラニン メチルエステル:D−アラニン メチルエステル(4g、28.66mmol)をメタノール(100mL)中にとる。これに酢酸ナトリウム(5.88g、71.65mmol)およびベンゾアルデヒド(2.9mL、28.66mmol)を加える。混合物を15分間撹拌し、それからメタノール(5mL)中シアノ水素化硼素ナトリウム(1.08g、17.2mmol)溶液をその混合物に滴下する。2時間撹拌後、メタノールを減圧下で蒸発し、生成物をエーテル中に抽出する(2×)。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(8:2ヘキサン:酢酸エチル)によって精製すると、N−ベンジル D−アラニン メチルエステル3.3gが油として得られる。
N−((R)メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル:メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物(361mg、2.07mmol)をジクロロメタン(2.5mL)に溶解し、それから0℃に冷やす。これにジクロロメタン(2.5mL)中N−ベンジル D−アラニン メチルエステル(400mg、2.07mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.51mL、4.6mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを撹拌下の混合物に加える。反応物を室温で16時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製すると、N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミド:N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−ロイシン メチルエステル(181mg、0.55mmol)フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(2.2mL、1.76M、メタノール中)で処理する。反応物を16時間撹拌する。そのときTLCが反応の完了を知らせる。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。所望生成物をフラッシュシリカで精製し、THFで溶出する。生成した残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液が混濁するまでヘキサンを加えるという方法でその残留物を結晶化する。N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)−ベンジルアミノ)−プロピオンアミドが硬い、緻密な無色結晶として得られる:MS−IS m/z333[M+H]+、355[M+Na]+。(R1=ベンジル、R2=メチル、R3=フェニル、R4=フェニル)
実施例6
N−(ジフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル:ジフェニルホスフィン酸塩化物(0.2mL)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷やした。これに、ジクロロメタン(2.5mL)中N−ベンジルD−アラニン メチルエステル(243mg、1.26mmol)およびトリエチルアミン(0.39mL、2.8mmol)の溶液を加える。この反応物に触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加える。反応物を室温で48時間撹拌する。ジクロロメタン溶液をさらに20mLジクロロメタンで希釈し、それから1M HCl水溶液で洗う(2×)。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(8:2酢酸エチル:ヘキサン)によって精製すると、N−(ジフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニンメチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−((ジフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミド:N−(ジフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル(100mg、0.25mmol)に、フィーザー&フィーザ、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(0.88mL、メタノール中1.76M)を加える。反応物を16時間撹拌する。そのときTLCによって(反応が)完了したことが示される。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製するとN−ヒドロキシ−2(R)−((ジフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミドが油として得られる:MS−IS m/z395[M+H]+、417[M+Na]+。(R1=ベンジル、R2=メチル、R3=フェニル、R4=フェニル)
実施例7
N−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステル:D−ロイシン メチルエステル塩酸(20g、110.43mmol)をメタノールに溶解する。これに酢酸ナトリウム(22.64g、276mmol)を加え、その後3−ピリジンカルボキシアルデヒド(10.9mL、115.5mmol)を加える。混合物を室温で15分間撹拌し、それからシアノ水素化硼素ナトリウム(4.15g、66mmol)を15分かけてゆっくり加える。室温で16時間撹拌後、メタノールを減圧下で蒸発させ、生成した油を酢酸エチルに取り、水で洗う(2×)。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油にする。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製するとN−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)3−ピコリルアミノ)−4−メチルペンタン−アミド:メチルフェニルホスフィン酸塩化物(12.23g、70mmol)をジクロロメタン(100mL)に取り、0℃に冷やす。これに、ジクロロメタン(100mL)中N−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステル(15.5g、65.6mmol)およびメチルモルフォリン(19.24mL、175mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で16時間撹拌する。さらにメチルフェニルホスフィン酸塩化物を加える(2g、11.46mmol)。反応物を24時間撹拌し続け、(反応を)完了せしめる。TLCによってジアステレオマー類は分離しない。生成物をシルカゲル フラッシュクロマトグラフィー(5:95エタノール:酢酸エチル)によって精製すると、N−((R/S)−メチルフェニル−ホスフィニル)−N−(3−ピコリル)D−ロイシン メチルエステルが油として得られる。このエステルに、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(250mL、メタノール中1.76M)を加える。反応物を室温で16時間撹拌する。このときTLCにより(反応)の完了が示される。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(10:90エタノール:酢酸エチル)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)3−ピコリルアミノ)−4−メチルペンタンアミドがジアステレオマー類の60(R)/40(R)混合物として得られる:MS−IS m/z376[M+H]+、398[M+Na]+。(R1=3−ピリジルメチル、R2=イソブチル、R3=メチル、R4=フェニル))
実施例8
N−((RおよびS)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン メチルエステル:メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物(113mg、0.65mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、それから0℃に冷やす。これに、ジクロロメタン(3ml)中D−ロイシン メチルエステル塩酸(100mg、0.55mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.18mL、1.65mmol)の溶液を加える。室温で16時間撹拌後、TLCには2つのスポットが認められる。これらの化合物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって分離すると、2種類のジアステレオマー生成物が得られる:N−((R)メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシンメチルエステル、Rf0.25(100%酢酸エチル)およびN−((S)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン メチルエステル、Rf0.14(100%酢酸エチル)。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン メチルエステル(60mg、0.21mmol)をフィーザー&フィーザー、1巻478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(0.57mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:エタノール)によって精製するとN−ヒドロキシ2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z285[M+H]+。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミド:N−((S)−メチルフェニルホスフィニル)−D−ロイシン−メチルエステル(55mg、0.19mmol)をフィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(0.57mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を6時間撹拌する。そのときTLCは(反応が)完了したことを示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(80:20酢酸エチル:エタノール)によって精製し、その後酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる:MS−IS m/z285[M+H]+。(R1=H、R2=イソブチル、R3=メチル、R4=フェニル)。
実施例9
エチル エチルフェニルホスフィネート:ジエチルフェニルホスフォナイト(4.5g、22.70mmol)、ヨウ化エチル(0.24mL、3mmol)およびベンゼン(100mL)の混合物を撹拌し、85℃で24時間加熱する。反応は30%完了していることがTLCによって示される。別のヨウ化エチル(0.3mL、3.75mmol)を加え、反応物を85℃でさらに36時間撹拌する。そのときTLCにより反応は完了しているようにみえる。揮発性物質を回転蒸発器で除去すると、エチル エチルフェニルホスフィネートが油として得られる。
エチルフェニルホスフィン酸塩化物:ベンゼン(200mL)中エチル エチルフェニルホスフィネート(2g、10mmol)の溶液に、塩化オキサリル(1.3mL、15mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。揮発性物質を回転蒸発器で除去し、生成物を真空下で12時間乾燥すると、エチルフェニルホスフィン酸塩化物が油として得られる。
N−((RおよびS)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル:ジクロロメタン(15mL)中エチルフェニルホスフィン酸塩化物(1.04g、5.5mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15mL)中N−ベンジルD−アラニン メチルエステル(1.37g、7.1mmol)およびN−メチルモルフォリン(1.36mL、12.4mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で90時間撹拌する、TLCで2つのスポットが認められる。これらの化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって分離すると2種類のジアステレオマー化合物が得られる:N−((S)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル、Rf0.25(100%酢酸エチル)およびN−((R)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル、Rf0.35(100%酢酸エチル)。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)エチルフェニルホスフィニル)アミノ)プロピオンアミド:N−((S)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル(105mg、0.30mmol)を、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(1.0mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を16時間撹拌し、そのときTLCは(反応の)完了を示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)エチルフェニルホスフィニル)アミノ)プロピオンアミドが、無色固体として得られる:MS−IS m/z347[M+H]+、369[M+Na]+。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−エチルフェニルホスフィニル)アミノ)−プロピオンアミド:N−((R)−エチルフェニルホスフィニル)−N−ベンジル−D−アラニン メチルエステル(333mg、0.96mmol)をフィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(3.3mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を16時間撹拌し、そのときTLCは(反応の)完を示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(95:5酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−エチルフェニルホスフィニル)アミノ)−プロピオンアミド110mg(33%)が無色固体として得られる:MS−IS m/z347[M+H]+、369[M+Na]+(R1=ベンジル、R2=メチル、R3=エチル、R4=フェニル)
実施例10
N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル:D−アラニン メチルエステル(1.5g、10.75mmol)をメタノール50mLにとり、0℃に冷やす。これにヘキサナル(1.3mL、10.75mmol)を加え、次に酢酸ナトリウム(2.62g、32mmol)を加える。0℃で15分間撹拌後、シアノ水素化硼素ナトリウム(440mg、7mmol)を加え、混合物を室温でさらに16時間撹拌する。メタノールを蒸発し、生成した残留物をエーテルにとり、分液ロートに移し、水で洗い(2×)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル1.81gが無色油として得られる。
N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル:メチルフェニルホスフィン酸塩化物(1.05g、6mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、0℃に冷やす。これに、ジクロロメタン(10mL)中N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル(1g、5.34mmol)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)の溶液を加える。触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を16時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製すると、N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステルが油として得られる。
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ヘキシルアミノ)−プロピオンアミド:N−((R)−メチルフェニルホスフィニル)−N−ヘキシル−D−アラニン メチルエステル(198mg、0.61mmol)を、フィーザー&フィーザー、1巻、478ページに記載のように調製したNH2OK溶液(2mL、メタノール中1.76M)で処理する。反応物を16時間撹拌し、そのときTLCは(反応の)完了を示す。反応混合物を1M HCl水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。粗生成物を分取TLC(95.5酢酸エチル:メタノール)によって精製すると、N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ヘキシルアミノ)−プロピオンアミド110mgが無色固体として得られる:MS−IS m/z327[M+H]+、349[M+Na]+。(R1=2−ヘキシル、R2=メチル、R3=メチル、R4=フェニル)
上記の方法、および公知の方法によって作られる適切な公知の出発材料または出発原料を用いて合成される本発明の化合物類のその他の実施例:
これらの実施例は熟練せる当業者にとって本発明を実施するための十分な指針となるものであって、決して制限するものではない。
使用実施例の組成物および方法
本発明の組成物は病気などの治療のための組成物の製造に有用である。下記の組成物および方法の実施例は制限するものではなく、熟練せる当業者に、本発明の化合物、組成物および方法の準備および使用のための指針を提供するものである。各場合に式Iの化合物の代わりに例えば以下に示す化合物を用いることもでき、この場合も同様な結果が与えられる。
例示した使用方法は本発明を制限するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を使用する熟成せる当業者に指針となるものである。熟練せる実務者はこれらの実施例が指針となるものであり、条件および患者によって変更されるものであることを理解する。
実施例A
本発明による経口投与のための錠剤組成物は次のものを含む:
成分 量
実施例9 15mg
乳糖 120mg
とうもろこし澱粉 70mg
タルク 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
リウマチ性関節炎にかかっている体重60kg(1321bs)のヒト女性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べるならば、2年間、1日3錠をこの患者に経口投与する。
投与期間の終わりに患者を検査する。炎症が軽減し、運動性が改善され、痛みがなくなったことが判明。
実施例B
本発明による経口投与用カプセルは下記を含んで作られる:
成分 量(%w/w)
実施例3 15%
ポリエチレングリコール 85%
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。骨関節炎にかかっている体重90kg(198lbs)のヒト男性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べるならば、実施例3を70mg含むカプセルを5年間毎日、この患者に投与する。
治療期間の終わりに、患者を正像鏡検査によって検査し、関節軟骨の侵食/原線維化のさらなる進行はないことが判明した。
実施例C
本発明による局所適用のための生理食塩液をベースにした組成物を下記に含んで作る:
成分 量(%w/w)
実施例13 5%
ポリビニルアルコール 15%
生理食塩液 80%
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。重度角膜剥離患者の各眼に1日2回点眼する。治癒は加速され、眼の続発症はなかった。
実施例D
本発明にしたがう局所適用のための局所組成物を下記を含んで作る:
成分 組成(%w/v)
実施例3の化合物 0.20
塩化ベンザルコニウム 0.02
チメロサル 0.002
d−ソルビトール 5.00
グリシン 0.35
香料 0.075
精製水 適宜
計= 100.00
計= 100.00
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
化学薬品による火傷患者に衣服を着替えるときに(1日2回)この組成物を塗布する。瘢痕は明らかに減少する。
実施例E
本発明による吸入エアゾール組成物は下記を含んで作られる:
成分 組成(%w/v)
実施例2の化合物 5.0
アルコール 33.0
アスコルビン酸 0.1
メントール 0.1
サッカリンナトリウム 0.2
高圧ガス(F12、F114) 適宜
計= 100.00
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
喘息患者の口内に、噴霧器から0.01mLを噴霧し、吸入させる。喘息症状は軽減する。
実施例F
本発明による局所的点眼組成物は下記を含んで作られる:
成分 組成(%w/v)
実施例5の化合物 0.10
塩化ベンザルコニウム 0.01
EDTA 0.05
ヒドロキシエチルセルロース(NATROSOLM‰) 0.50
ピロ亜硫酸ナトリウム 0.10
塩化ナトリウム(0.90%) 適宜
計= 100.0
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
角膜潰瘍にかかっている体重90kg(198lbs)のヒト男性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べると、実施例5を10mg含む生理食塩液を、患者の侵されている方の眼に1日2回、2カ月間投与する。
実施例G
非経口投与組成物を下記を含めて調製する:
成分 量
実施例4 100mg/ml担体
担体:
下記(担体重量に対するパーセント)を含むクエン酸ナトリウム緩衝液:レシチン 0.48%
カルボキシメチルセルロース 0.53
ポビドン 0.50
メチルパラバン 0.11
プロピルパラバン 0.011
上記構成成分を混合し、懸濁液を生成する。その懸濁液約2.0mlを注射によって転移前腫瘍患者(ヒト)に投与する。注射部位は腫瘍の近くである。この投与を1日2回、約30日間繰り返す。30日後、疾患症状は治まり、用量を徐々に減らし、患者(の状態)を維持する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例H
口腔洗浄組成物を調製する;
成分 %w/v
実施例1 3.00
SDA 40 アルコール 8.00
芳香剤 0.08
乳化剤 0.08
フッ化ナトリウム 0.05
グリセリン 10.00
甘味料 0.02
安息香酸 0.05
水酸化ナトリウム 0.20
色素 0.04
水を加えて 100%にする
歯肉病患者が上記口腔洗浄液を1日3回使用し、口腔変性の進行を予防する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例I
トローチ組成物を調製する;
成分 %w/v
実施例3 0.01
ソルビトール 17.50
マンニット 17.50
澱粉 13.60
甘味料 1.20
香料 11.70
色素 0.10
コーンシロップを加えて 100%とする
患者はこのトローチを使用して上顎のインプラントのゆるみを予防する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例J
チューインガム組成物
成分 w/v%
実施例1 0.03%
ソルビトール結晶 38.44
Paloja−T ガムベース* 20.00
ソルビトール(70%水溶液) 22.00
マンニット 10.00
グリセリン 7.56
芳香剤 1.00
患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。
式(I)にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。
実施例K
成分 w/v%
USP水 54.656
メチルパラベン 0.05
プロピルパラベン 0.01
キサンタンガム 0.12
グアールガム 0.09
炭酸カルシウム 12.38
消泡剤 1.27
スクロース 15.0
ソルビトール 11.0
グリセリン 5.0
ベンジルアルコール 0.2
クエン酸 0.15
冷却剤 0.00888
芳香剤 0.0645
着色料 0.0014
実施例1は、先ず最初にグリセリン80kgと全ベンジルアルコールとを混合し、65℃に加熱し、それからメチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガム、およびグアールガムをゆっくり加えて、混合することによって調製される。これらの成分をシルバーソン インライン ミキサーで約12分間混合する。それから次の諸成分を次の順序でゆっくり加える:残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤(antifoam C)、炭酸カルシウム、クエン酸およびスクロース。別に芳香剤と冷却剤を一緒にし、その他の成分にゆっくりと加える。約40分間混合する。
患者はこの処方を用い、大腸炎の拡大を阻止する。ここに記載されるすべての参考文献は本明細書に参考として組み込まれている。
本発明の特殊の実施態様を記載したが、本発明の種々の変化および変更が本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることは熟練せる当業者には明らかである。添付の請求の範囲は、本発明の範囲内のこのようなすべての変更を網羅するものとする。
Claims (8)
- 下記式Iの構造を有する化合物、
(式中、
R1は水素;C1〜C15アルキル;フェニルC1〜C4アルキル;ピリジルC1〜C4アルキル;C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル;C1〜C3アルコキシベンジル;ヒドロキシC1〜C4アルキル;フェニル;およびC3〜C6シクロアルキルC1〜C4アルキルであり、
R2は水素;C1〜C15アルキル;フェニルC1〜C4アルキル;ピリジルC1〜C4アルキル;C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル;C1〜C3アルコキシベンジル;C1〜C4アルキルチオC1〜C4アルキル;インドールC1〜C4アルキル;ヒドロキシフェニルC1〜C4アルキル;アミノC1〜C4アルキル;イミダゾリルC1〜C4アルキル;およびC1〜C4アルキルアミノC1〜C4アルキルであり、
R3はC1〜C15アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C6〜C13アリール;およびC1〜C6アルコキシC1〜C6アルキルであり、
R4はC1〜C15アルキル;フェニル;C1〜C4アルコキシ置換フェニル;、ニトロ置換フェニル;フルオロ置換フェニル;チエニル;フリル;ピリジル;およびC1〜C4アルコキシピリジルである)、その光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、R4がフェニルあるいは置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がC1〜C4アルコキシ置換フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がC1〜C6アルキルまたはフェニルであり、R2が水素、イソブチルまたはメチルである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R1がフェニルエチル、ベンジル、ピリジルメチル、またはメチルから選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物が
N−ヒドロキシ−2−((ジフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)アセタミド;
N−ヒドロキシ−2−((メチルフェニルホスフィニル)(2−フェニルエチル)−アミノ)−アセタミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−((ジメチルホスフィニル)ベンジルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニルホスフィニル)ベンジル−アミノ)−プロピオンアミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−((ジフェニルホスフィニル)ベンジルアミノ)−プロピオンアミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R/S)−メチルフェニルホスフィニル)3−ピコリル−アミノ)−4−メチルペンタンアミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−(((S)−メチルフェニルホスフィニル)アミノ)−4−メチルペンタンアミド;
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−エチルフェニル−ホスフィニル)アミノ)プロピオンアミド;または
N−ヒドロキシ−2(R)−(((R)−メチルフェニル−ホスフィニル)ヘキシルアミノ)−プロピオンアミド
から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。 - 医薬組成物の製造のための請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の安全かつ有効量を含む医薬組成物を哺乳動物対象に投与することにより、該哺乳動物対象における不都合なメタロプロテアーゼ活性による疾患を予防または治療するための医薬組成物。
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NZ503945A (en) | 1997-07-31 | 2002-11-26 | Procter & Gamble | Metalloprotease-inhibiting amide derivatives |
US6846478B1 (en) | 1998-02-27 | 2005-01-25 | The Procter & Gamble Company | Promoting whole body health |
DE19850072A1 (de) | 1998-10-30 | 2000-05-04 | Bayer Ag | Phosphinat-Peptidanaloga zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen |
US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
CN1178915C (zh) | 1999-01-27 | 2004-12-08 | 惠氏控股有限公司 | 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途 |
US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
ATE271540T1 (de) * | 1999-01-27 | 2004-08-15 | Wyeth Corp | Acetylenische arylsulfonamid- und phosphinsäureamid-hydroxamsäure-derivate als tace inhibitoren |
AR035313A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos. |
US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
EP1165501A1 (en) | 1999-03-03 | 2002-01-02 | The Procter & Gamble Company | Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors |
US6297337B1 (en) | 1999-05-19 | 2001-10-02 | Pmd Holdings Corp. | Bioadhesive polymer compositions |
US6312474B1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-11-06 | Bio-Vascular, Inc. | Resorbable implant materials |
JP4754155B2 (ja) * | 2000-06-30 | 2011-08-24 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 全身の健康の増進 |
JP2004517038A (ja) * | 2000-06-30 | 2004-06-10 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 全身の健康増進 |
US8283135B2 (en) * | 2000-06-30 | 2012-10-09 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents |
RU2270835C2 (ru) * | 2000-07-18 | 2006-02-27 | Лео Фарма А/С | Производные 1,3,2-оксазафосфациклоалкана, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения |
FR2814950B1 (fr) * | 2000-10-05 | 2003-08-08 | Oreal | Utilisation d'au moins un extrait d'au moins un vegetal de la famille des ericaceae, dans des compositions destinees a traiter les signes cutanes du vieillissement |
US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
BR0213736A (pt) | 2001-11-01 | 2004-10-19 | Wyeth Corp | ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace |
PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
BR0306569A (pt) * | 2002-01-18 | 2004-11-30 | Leo Pharma As | Composto, isÈmero de um composto, composição farmacêutica, método para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições que envolvem colapso de tecido, inflamação ou distúrbios proliferativos, e, uso de um composto |
AU2003304456A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
DE60331367D1 (de) | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
US7144588B2 (en) | 2003-01-17 | 2006-12-05 | Synovis Life Technologies, Inc. | Method of preventing surgical adhesions |
EP1449538A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-08-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibition of TACE or amphiregulin for the modulation of EGF receptor signal transactivation |
CN101641364B (zh) * | 2007-03-09 | 2014-07-30 | 国立大学法人名古屋大学 | 偶磷酰胺化合物及其制造方法、配位体、配位化合物、催化剂及光学活性醇的制造方法 |
TW201141536A (en) * | 2009-12-21 | 2011-12-01 | Colgate Palmolive Co | Oral care compositions and methods |
US8883473B2 (en) * | 2011-06-29 | 2014-11-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Methods of treatment using allosteric processing inhibitors for matrix metalloproteinases |
RU2488587C1 (ru) * | 2012-05-23 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский национальный исследовательский технологический университет" | Анилид гидроксиметиланилинометилфосфиновой кислоты (амидофос) в качестве биостимулятора активного ила в процессе очистки сточных вод и способ его получения |
DK3364958T3 (da) | 2015-10-23 | 2023-04-11 | Navitor Pharm Inc | Modulatorer af sestrin-gator2-interaktion og anvendelser deraf |
US20190008828A1 (en) | 2015-12-28 | 2019-01-10 | The U.S.A., As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells |
CN107709288A (zh) * | 2016-02-03 | 2018-02-16 | 四川海思科制药有限公司 | 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途 |
CN106905183B (zh) * | 2017-02-24 | 2018-07-31 | 三峡大学 | 一类含氨基的ɑ-酰氧基羰基酰胺类衍生物,制备方法及其应用 |
US10912750B2 (en) | 2017-04-26 | 2021-02-09 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof |
CA3117336A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphs of (s)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimethylpentanoic acid for use in modulating mtorc1 |
CA3156436A1 (en) | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Steven LEVENTER | Methods of treatment using an mtorc1 modulator |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601368D0 (en) * | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Ici America Inc | Hydroxamic acids |
DK77487A (da) * | 1986-03-11 | 1987-09-12 | Hoffmann La Roche | Hydroxylaminderivater |
FR2609289B1 (fr) * | 1987-01-06 | 1991-03-29 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
DE4011172A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Degussa | Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten |
US5183900A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-02 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
US5189178A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-23 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
GB9107368D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
IL98681A (en) * | 1991-06-30 | 1997-06-10 | Yeda Rehovot And Dev Company L | Pharmaceutical compositions comprising hydroxamate derivatives for iron removal from mammalian cells and from pathogenic organisms and some novel hydroxamate derivatives |
DE4127842A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | 5-((omega)-arylalky)-2-thienyl alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate |
JPH05125029A (ja) * | 1991-11-06 | 1993-05-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミド化合物又はその塩 |
US5525629A (en) * | 1992-04-07 | 1996-06-11 | British Bio-Technology Limited | Inhibition of cytokine production |
WO1993021942A2 (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-11 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Use of mmp inhibitors |
AU666727B2 (en) * | 1992-06-25 | 1996-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamic acid derivatives |
GB9215665D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | British Bio Technology | Compounds |
GB9223904D0 (en) * | 1992-11-13 | 1993-01-06 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5514716A (en) * | 1994-02-25 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop, Inc. | Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
US5962529A (en) * | 1994-06-22 | 1999-10-05 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
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