CN107709288A - 一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
公开了一种磷酰胺衍生物及制备方法和用途。特别公开了一种通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体(I)，其中，G、L、Q、s如说明书中所定义。
Description
本发明涉及一种磷酰胺衍生物及其中间体和制备方法，以及在制备药物中的用途。
目前上市或研究的药物中，一些药物存在某些理化和生物学性质的缺陷，例如，溶解度差、稳定性低、容易吸湿、气味不佳、不适宜制备制剂、难以透过血脑屏障、不能口服、肝首过效应明显、口服生物利用度低、给药剂量和给药频率高、体内分布不能满足治疗需要、食物影响大、安全性窗口小、肠胃刺激大、组织刺激性大、非靶器官分布造成毒性反应、代谢过快或长期滞留等问题。因此需要开发新的技术，以达到改善药物的理化性质和消除不良气味、改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢过程、提高生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性、降低药物的毒副作用、延长作用时间等的技术效果。
发明内容
本发明发现磷酰胺的引入可以通过磷酰胺基团改变药物的物理化学性质，如药物的性状、稳定性、脂溶性、P-gp底物性质等，进而改变体内吸收代谢分布的特征。磷酰修饰的药物进入体内后，在体内水解酶作用下水解释放出原药。通过控制磷酰胺药物水解速率可以延长药物体内的存在时间，也可以通过水解酶的分布等特点达到提高药物对靶部位的特异性作用给药的目的。
本发明的目的之一在于提供一种制备磷酰胺衍生物的中间体及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种新颖的磷酰胺衍生物，该衍生物具有增加溶解度、提高药物稳定性、改善药物口味、更适宜于制备制剂、提高口服生物利用度、减少给药剂量和频率、提高病人使用顺应性、提高药物对靶部位作用的特异性、减少食物影响、避免药物耐受、减少药物对胃肠道刺激、降低毒副作用、提高安全性、延长半衰期、延长作用时间等优点。
本发明提供一种通式(Z)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Y选自O或S；
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基
酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R2与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；
R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；
M2选自H、OH、L-OH、离去基团或者L-离去基团；L选自键或者连接基团；
R5选自H或C1-10烷基；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6和R7各自独立选自H或C1-10烷基，优选H或C1-4烷基；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；
R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳环、-(CH2)m3至6元杂环，-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)p R8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
R8a、R8b各自独立的选自H或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b可以与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷
基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
m、p各自独立的选自0、1、2或3；
n选自1、2、3、4或5。
本发明优选方案，一种通式(Z)所述化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，不为十三烷基、2-氨基乙基；或M2不为三氟乙氧基。
本发明优选方案，一种通式(Z)所述化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；
L选自键或L1-W；L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代；所述的杂环含有0至4个选自O、S或者N的杂原子；
Wa各自独立的选自苯基、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代；所述的杂环含有0至4个选自O、S或者N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
m、p各自独立的选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
本发明优选方案，一种通式(Z)所述化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-1)或者(Z`-1)所示的化合物，其中：
L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-，
W选自苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z-1)或者(Z`-1)所述化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-1-1)或(Z`-1-1)所示的化合物，其中：
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；W选自苯基、C1-10的亚烷基、C2-12的亚烯基或者C2-12的亚炔基，优选苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代；
L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、
天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，所述环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，所述氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
R5选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；
R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、氧杂环已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z-1)、(Z`-1)、(Z-1-1)或(Z`-1-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Y选自O或S；
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R2与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；优选地，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨
基的取代基所取代；更优选地，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；
优选地，所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，所述的氨基酸优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
优选地，R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
更优选地，R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；优选地，R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
M2选自H、OH、L-OH、离去基团或者L-离去基团；
优选地，M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；
L选自键或者连接基团；优选地，L选自键或L1-W；L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；进一步优选地，L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；更进一步优选地，L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、
丙基或丙氧基的取代基所取代；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
优选地，W选自苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代；
R5选自H或C1-10烷基；优选地，R5选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选地，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，所述氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；更优选地，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基；
R6和R7各自独立选自H或C1-10烷基；优选地，R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选地，作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；
R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳环、-(CH2)m3至6元杂环、-(CH2)mNR8aR8b、
-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；优选地，R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、氧杂环已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R8a、R8b各自独立的选自H或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；优选地，R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选地，作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；优选地，R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
m、p各自独立的选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
本发明优选方案，其中选自异丙氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、乙氧基甲基、丙基、吗啉基甲基、氧咋环戊氧基甲基、羟甲基、甲氧基甲基或苯氧基甲基，优选羟甲基、甲氧基甲基或苯氧基甲基；
R1或R2各自独立的选自H、甲基、2-甲基异丙基、异丙基或乙酰氧基甲基；作为选择R1、R2与其相连的原子一起形成环丙基或环丁基；
R5各自独立的选自H或者甲基；
做为选择，R1、R5与其相连的原子一起形成氮杂环丁基或氮杂环戊基；
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；
R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3优选甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基羰基氧甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自Cl、Br、I或OH；
L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-2)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
Y选自O或S；
R8选自H或C1-4烷基。
本发明优选方案，一种通式(Z-2)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R8选自H或者甲基。
本发明优选方案，一种通式(Z-2)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
n选自1。
本发明优选方案，一种通式(Z-2)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；
L选自键或L1-W；
L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6
碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
本发明优选方案，一种通式(Z-2)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)所示的化合物，其中：
L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；
W选自苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
M2选自H、L-卤素或L-OH；
L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、(C≡N)、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，所述环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，所述氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、
苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R5选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
n选自1；R6和R7各自独立选自H。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链；
所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基；
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基或异丙基；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
R5选自H。
R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、氧杂环已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
选自如下结构之一：
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自Cl、Br、I或OH；
L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(Z-5)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
G选自任意基团；
M1选自OH或者离去基团；M1优选OH、F、Cl、Br或I；
R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳环、-(CH2)m3至6元杂环、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)p R8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
R8a、R8b各自独立的选自H或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、
I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
m、p各自独立的选自0、1、2或3；n选自1、2或3；s选自1、2、3、4、5或6；
R6、R7、L、X的定义与通式通式(Z)、(Z`-2)、(Z-2)、(Z`-2-1)或(Z`-2-1)所述定义一致。
本发明中，条件是，L-G不为C1-10烷氧基、卤代C1-6烷氧基、1-叔丁氧基羰基甲基已氧基、苄氧基、苯氧基、2-异丙基-5-甲基环己氧基、烯丙氧基、3-甲基环戊基氧基、苯氨基、烷基取代的氨基、N,N-二丙稀基氨基、或者当选自烷基或取代的苄基时，L不为S。
本发明优选方案，一种通式(Z-5)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；
M1选自OH、F、Cl、Br或I；
R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
m、p各自独立的选自0、1、2或3；
n选自1、2、3、4或5，优选1、2或者3；
s选自1、2、3、4、5或6。
本发明优选方案，一种通式(Z-5)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
G选自任意基团，所述基团至少含有一种选自如下的官能团，通过此官能团与Q或L-Q相连接(Q定义请参见下文。G的官能团与Q或L-Q共价键键连接形成前药)，所述的官能团选自羧基、羟基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、酰胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巯基。
本发明优选方案，一种通式(Z-5)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
G至少含有一种选自如下的官能团的基团，且通过此官能团与L相连接，所述的官能团选自：羧基、羟基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、酰胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巯基；其中：
含羧基官能团的化合物选自羧酸类化合物以及它们的衍生物；
含羟基官能团的化合物选自苯酚类化合物、萘酚类化合物、杂环酚类化合物、一级醇类化合物、二级醇类化合物、烯醇类化合物、胺基醇类化合物以及它们的衍生物；
含氮氧基官能团的化合物选自氮氧类或者氧氮类化合物以及它们的衍生物；
含肟官能团的化合物选自肟类化合物以及它们的衍生物；
含氨基能团的化合物选自氨类化合物以及它们的衍生物；
含胺基官能团的化合物选自脂肪胺类化合物、环胺类化合物、芳香胺类化合物、羟胺类化合物以及它们的衍生物；
含肼基官能团的化合物选自肼类化合物、磺酰肼类以及它们的衍生物；
含胍基官能团的化合物选自胍类化合物以及它们的衍生物；
含酰胺基官能团的生物活性及选自链状酰胺类化合物、内酰胺类化合物、磺酰胺类化合物以及它们的衍生物；
含脒基官能团的化合物选自脒类化合物以及它们的衍生物；
含脲基官能团的化合物选自脲类化合物以及它们的衍生物；
含碳酸胺官能团的化合物选自碳酸胺类化合物以及它们的衍生物；
含巯基官能团的化合物选自硫醇类化合物、硫酚类化合物以及它们的衍生物。
本发明优选方案，一种上述所有通式(Z-5)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：含所述官能团的对应的通式(G-H)化合物选自表1的结构之一：
表1：G‐H相关结构
本发明一种具有如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
L选自键或者连接基团；
Q选自
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n、s的定义与通式(Z)、(Z-1)或者(Z′-1)所述定义一致；
G的定义与通式(Z-5)所述定义一致；优选地，G至少含有一种选自如下的官能团的基团，且通过此官能团与L相连接，所述的官能团选自：羧基、羟基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、酰胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巯基；其中：
含羧基官能团的化合物选自羧酸类化合物以及它们的衍生物；
含羟基官能团的化合物选自苯酚类化合物、萘酚类化合物、杂环酚类化合物、一级醇类化合物、二级醇类化合物、烯醇类化合物、胺基醇类化合物以及它们的衍生物；
含氮氧基官能团的化合物选自氮氧类或者氧氮类化合物以及它们的衍生物；
含肟官能团的化合物选自肟类化合物以及它们的衍生物；
含氨基能团的化合物选自氨类化合物以及它们的衍生物；
含胺基官能团的化合物选自脂肪胺类化合物、环胺类化合物、芳香胺类化合物、羟胺类化合物以及它们的衍生物；
含肼基官能团的化合物选自肼类化合物、磺酰肼类以及它们的衍生物；
含胍基官能团的化合物选自胍类化合物以及它们的衍生物；
含酰胺基官能团的生物活性及选自链状酰胺类化合物、内酰胺类化合物、磺酰胺类化合物以及它们的衍生物；
含脒基官能团的化合物选自脒类化合物以及它们的衍生物；
含脲基官能团的化合物选自脲类化合物以及它们的衍生物；
含碳酸胺官能团的化合物选自碳酸胺类化合物以及它们的衍生物；
含巯基官能团的化合物选自硫醇类化合物、硫酚类化合物以及它们的衍生物。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
L选自键或者连接基团；优选地，L选自键或者所有可以解离出G的连接基团；优选地，L选自键或L1-W；L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；进一步优选地，L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；更进一步优选地，L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步
被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
优选地，W选自苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，所述环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、
羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，所述氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，其中所述的化合物选自通式(II)、(II`)、(III)或(III`)所示的化合物：
其中，
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；
L选自键或L1-W；
L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，
所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，其中所述的化合物选自通式(IV)、(IV-1)、(IV′)或者(IV′-1)所示的化合物：
本发明优选方案，一种通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV′)、(IV-1)或者(IV′-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。本发明优选方案，一种通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV′)、(IV-1)或者(IV′-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基。
本发明优选方案，一种通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV′)、(IV-1)或者(IV′-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R8选自H、苯基或C1-4烷基。
本发明优选方案，一种通式(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)、(IV′)、(IV-1)或者(IV′-1)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R8选自H或甲基，s优选1或者2。
本发明优选方案，一种通式(IV-1-1)或者(IV′-1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；
L选自键或L1-W；
L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
本发明优选方案，一种通式(IV-1-1)或者(IV′-1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、(C≡N)、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(IV-1-1)或者(IV′-1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立
体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，所述环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(IV-1-1)或者(IV′-1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，所述氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(IV-1-1)或者(IV′-1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；
作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)或者(IV′)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
G选自任意基团，所述基团至少含有一种选自如下的官能团，且通过此官能团与L相连接，所述的官能团选自羧基、羟基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、酰胺基、脒基、脲基、硫醇基、碳酸胺或硫酚基，其中：
含羧基官能团的化合物选自羧酸类化合物以及它们的衍生物；
含羟基官能团的化合物选自苯酚类化合物、萘酚类化合物、杂环酚类化合物、一级醇类化合物、二级醇类化合物、烯醇类化合物、胺基醇类化合物以及它们的衍生物；
含氮氧基官能团的化合物选自氮氧类或者氧氮类化合物以及它们的衍生物；
含肟官能团的化合物选自肟类化合物以及它们的衍生物；
含氨基能团的化合物选自氨类化合物以及它们的衍生物；
含胺基官能团的化合物选自脂肪胺类化合物、环胺类化合物、芳香胺类化合物、羟胺类化合物以及它们的衍生物；
含肼基官能团的化合物选自肼类化合物、磺酰肼类以及它们的衍生物；
含胍基官能团的化合物选自胍类化合物以及它们的衍生物；
含酰胺基官能团的生物活性及选自链状酰胺类化合物、内酰胺类化合物、磺酰胺类化合物以及它们的衍生物；
含脒基官能团的化合物选自脒类化合物以及它们的衍生物；
含脲基官能团的化合物选自脲类化合物以及它们的衍生物；
含碳酸胺官能团的化合物选自碳酸胺类化合物以及它们的衍生物；
含巯基官能团的化合物选自硫醇类化合物、硫酚类化合物以及它们的衍生物；
其中含上述官能团的化合物通过所述的官能团与L相连接。
本发明优选方案，一种通式(I)、(II)、(II`)、(III)、(III`)、(IV)或者(IV′)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
G-H与通式(Z-5)化合物所述的G-H的定义一致。
本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(VIII)或者(VIII′)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，
L选自键、L1-W；
L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、
-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
L优选键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；
L更优选OCH(CH3)、OC(CH3)2或OCH2；
R1和R2各自独立地选自H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基，所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
R4选自或者
A选自F、Cl、Br、I、-OR4b或者
B选自
T选自H、F、OH或者羧基；
R选自H、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)O-(3-8元碳环基)、-C(＝O)O-(5-8元杂环基)或者
R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
R4a5选自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至5个选自OH、F、Cl、Br、I或者-C(＝O)O C1-4烷基的取代基所取代；
R4b1和R4b2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4b1与R4b2可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4b5选自H或者羟基；
R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4b8、R4b9和R4b10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4b8与R4b9、R4b9与R4b10或者R4b8与R4b10任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4c1和R4c2各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代。
R4c3、R4c4和R4c5各自独立选自H或者C1-4烷基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一个基团为H；
R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
R5选自H或C1-4烷基；
R6和R7各自独立选自H或C1-4烷基；
R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳环、-(CH2)m3至6元杂环、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
R8a、R8b各自独立的选自H或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR9-；
R9选自H或C1-4烷基；
作为选择，R8和R9与相连的氮形成3至6元的杂环，所述杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
q选自1、2或者3；m选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(VIII)或者(VIII′)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基,所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4选自
R5选自H或C1-4烷基；
R6和R7各自独立选自H或C1-4烷基；
R8选自C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-C3-8杂环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8碳环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8杂环或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R8a和R8b各自独立选自H或C1-4烷基；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR9-；
R9选自H或C1-4烷基；
作为选择，R8和R9与相连的氮形成3至6元的杂环，所述杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
本发明优选方案，m选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
本发明优选方案，一种如式(A)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(A1)所述的化合物，
本发明优选方案，通式(A)或通式(A1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，优选H、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环、C1-6烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R2与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；
R3优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3进一步优选甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、
甲氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
RB选自R选自优选
R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、甲基、乙基或环丙基；
L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；
R5选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成氮杂环丁基或氮杂环戊基；
R6和R7各自独立选自H、C1-4烷基或者R6和R7与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8选自H、C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-C3-8杂环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8碳环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8杂环或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子
R8a和R8b各自独立选自H或C1-4烷基；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR9-，优选O；
R9选自H或C1-4烷基；
作为选择，R8和R9与相连的氮形成3至6元的杂环，所述杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
本发明优选方案，m选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
本发明优选方案，通式(A)或通式(A1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，优选H、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环、C1-6烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取
代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R1和R2与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，优选环丙基、环丁基或环戊基，所述环、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；
R3优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3进一步优选甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
R4选自
RB选自R选自优选
R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、甲基、乙基或环丙基；
L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)
或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；
R5选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起可以形成氮杂环丁基或氮杂环戊基，
R6和R7各自独立选自H、C1-4烷基或者R6和R7与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8选自H、C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-C3-8杂环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8碳环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8杂环或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R8a和R8b各自独立选自H或C1-4烷基；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR9-，优选O；
R9选自H或C1-4烷基；
作为选择，R8和R9与相连的氮形成3至6元的杂环，所述杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
m选自0、1、2或3；
n选自1或2。
本发明优选方案，通式(A)或通式(A1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自乙基、赖氨酸侧链、蛋氨酸侧链、异亮氨酸侧链、缬氨酸侧链、苏氨酸侧链、色氨酸侧链、丝氨酸侧链、半胱氨酸侧链、酪氨酸侧链、天冬氨酸侧链、组氨酸侧链、谷氨酸侧链、谷氨酰胺侧链、甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、亮氨酸侧链、苯丙氨酸侧链、天冬酰胺侧链或精氨酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R1和R2与其所连接的原子一起可以形成环丙基、环丁基或环戊基，
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3优选甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、甲氧基
乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
R5选自H或甲基；
做为选择，R1和R5与其所连接的原子一起可以形成氮杂环丁基或氮杂环戊基，
R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基或者R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基；
R8选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
优选H、甲基；
X选自不存在、-O-或NR9-，优选O；
R9选自H或甲基；
作为选择，R8和R9与相连的氮原子形成
本发明的优选方案，通式(A)或通式(A1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，
R1和R2各自独立地选自H、甲基、2-甲基丙基、异丙基或乙酰氧基甲基；
作为选择，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环丙基；
R3选自甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
R4选自
RB选自R选自
R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、甲基、乙基或环丙基；
L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；
R5、R6和R7选自H；
做为选择，R1和R5与其所连接的原子一起可以形成氮杂环丁基或氮杂环戊基，
R8选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、 优选H或甲基；
X选自-O-、-NR9-或不存在，优选O
R9选自H或甲基；
作为选择，R8和R9与相连的氮原子形成
本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(B)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，
B1、B2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)t1NHC1-6烷基或者(C1-6烷基)t1N(C1-6烷基)2，
t1选自0或者1；
nb、mb各自独立的选自0、1、2、3或5。
本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(C)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
“-----”代表单键或双键；
C1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
C2、C3、C4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、OC(＝O)(C1-6烷基)或OC(＝O)(C1-6烷氧基)，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；
nc、mc、pc、qc各自独立的选自0、1、2、3或5。
本发明优选发明，本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(D)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
D1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、S(＝O)2NR1D1R1D2或(C1-6烷基)0-1-3至6元环，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；
D2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1-3至6元环、(C1-6烷基)0-1C(＝O)R2D1或(C1-6烷基)0-1C(＝O)NR2D1R2D2，所述的烷基、烷氧基或环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)R2d1R2d2、C(＝O)NR2d1R2d2、(C1-6烷基)0-1NR2d1R2d2的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；
作为选择，两个D2可以与其相连的原子一起形成3至8元环，所述的环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、(C1-6烷基)0-1NR2D1R2D2、C1-6烷氧基或C(＝O)R2d1的取代基所取代，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；
R1D1、R1D2、R2D1、R2D2、R2d1、R2d2各自独立的选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1N(C1-6烷基)2或3至6元环，所述的烷基、烷氧基或者环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NR2D1R2D2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；
nd或md各自独立的选自0、1、2、3或5。
本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(E)或者(E′)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
或者
E1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、N3、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的OH、NH2、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或、C1-6烷氧基或C(＝O)R1E1取代基所取代；E1优选H、F或者OH；
做为选择，两个E1可与其相连的原子一起形成3至6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；
E2、E3各自独立的选自H、OH或C(＝O)R1E1；E2、E3优选H；
V选自CH2或者S；V2选自C或者N；
R1E1各自独立的选自H或C1-20烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6碳环的取代基所取代；
E4各自独立的选自H、F、Cl、Br或I，优选H或者F；
E5选自H或者C(＝O)R1E1；
me或ne各自独立的选自0、1、2、3或5。
本发明优选方案，一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(F)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
“-----”代表单键或双键；
F1选自C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；F1优选甲基、乙基、异丙基、丙烯基、-CH2-环丙基或者-CH2-环丁基；
F2选自H、OH、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0
至4个选自N、O或者S的杂原子；F2优选H、OH、甲氧基、乙氧基或者-O-(CH2)3-苯基；
F3各自独立的选自H、羟基或者(C＝O)NH2；
F4选自H或者C1-6烷基，优选H或者甲基；
F5、F6各自独立地选自H、OH、NH(CH2)1-3COOH、O(CH2CH2O)0-10CH3、
作为选择，F5与F6可以形成＝或者＝O。
L与Q的定义与通式(I)、通式(LO-1)、通式(LS-1)、通式(GO-1)、通式(GS-1)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)或通式(IV′)所述的定义一致。
本发明优选方案，一种通式(B)、(C)、(D)、(E)或(F)所示化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
L选自键或L1-W；
L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；
W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；
L优选键或L1-W；L1选自-O-或-S-；W选自苯基、C1-10的亚烷基、C2-12的亚烯基或者C2-12的亚炔基，优选苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代；
L更优选键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-
苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2，所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；
R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，优选H、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环、C1-6烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
优选：所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸；优选赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸；进一步优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸；所述的氨基酸包括D-型和L-型；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成3至6元环，优选环丙基、环丁基或环戊基，进一步优选环丙基或环丁基；所述环丙基、环丁基或环戊基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；R3优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；
R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或S的杂原子；；R3a优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或
苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3进一步优选甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧基甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
R5选自H或C1-10烷基，优选H或C1-4烷基，进一步优选H；
作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R6和R7各自独立选自H或C1-10烷基，优选H或C1-4烷基，进一步优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选H；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成3至6元环，优选环丙基、环丁基、环戊基，所述环含有0至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环、环丙基、环丁基、环戊基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-，优选O、S或NH，进一步优选O；
R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳环、-(CH2)m3至6元杂环，-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)p R8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；优选R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环戊基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环戊基、氧杂环丁基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环戊基、氮杂环丁基、氮杂环己基、哌嗪基、吗啉基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R8a、R8b各自独立的选自H、C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；优选R8a、R8b各自独立的选
自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，优选环丙基、环丁基或环戊基，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；优选R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明优选方案，一种通式(B)、(C)、(D)或(E)所示化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(B-1)、(C-1)、(D-1)或(E-1)所示的化合物，其中
本发明优选方案，一种通式(B-1)、(C-1)、(D-1)或(E-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；W选自苯基、C1-10的亚烷基、C2-12的亚烯基或者C2-12的亚炔基，优选C1-10的亚烷基，所述的亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代；
L优选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代键；
R1和R2各自独立地选自H、氨基酸的侧链或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基、异丙基、氨基酸的侧链；当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；所述烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸；优选赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸；进一步优选甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或苯丙氨酸；
作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，优选形成环丙基、环丁基或环戊基，进一步优选环丙基或环丁基；所述环丙基、环丁基或环戊基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R3优选甲基、乙基、异丙基、苄基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基羰基氧甲基、丁-2-基、2-甲基丙基、2，6-二异丙基苯基、2-异丙基-6-(1-环丙基乙基)苯基、2，6-二(1-环丙基乙基)苯基、异丙氧基羰基氧甲基、2-甲基丁基、戊-3-基、1-环丙基乙基或环丙基；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
R5选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；
R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、C3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；
m、p各自独立的选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(Z-5)、(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)或通式(IV′)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
G为任意基团，优选Gx-O-、Gx-S-、Gx-NH-、(Gx-)2N-、Gx＝N-、或含有孤对电子的化合物Gy；
Gx、Gy各自独立的选自C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、3至40元环，所述烷基、烯基或炔基任选进一步被0至20个RG2取代，所述环含有0至10个选自N、O或者S的杂原子，所述烷基、烯基、炔基或RG2上的原子任选进一步被RG1替代；
作为选择两个RG2与其相连的原子一起可以形成3至40元环，所述环任选进一步被0至20个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、硝基、氨基、OH、羧基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基、3至10元环的取代基所取代，所述环含有0至10个选自N、O或者S的杂原子，所述环或环的取代基上的原子任选进一步被RG1替代；
RG1各自独立的选自CO、C＝S、C＝N、O、S、SO、SO2、N、NO或3至50元环，所述环任选进一步被0至10个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基、3至50元环的取代基所取代，所述环含有0至10个选自N、O或者S的杂原子；
RG2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、羟基、氨基、硝基、羧基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基或3至10元环，所述环任选进一步被0至20个选自H、F、Cl、Br、I、＝O、硝基、氨基、OH、羧基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烯基、C1-10炔基或3至10元环的取代基所取代，所述环含有0至10个选自N、O或S的杂原子。
本发明优选方案，一种通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自但不限于表2所示的结构之一：
表2
本发明提供一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的本发明通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自但不限于如下结构之一：所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供一种提高口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、避免药物耐受、提高溶解度、提高稳定性、降低给药剂量和频率、提高病人使用顺应性、提高药物对靶部位作用的特异性、减少食物影响、减少药物对胃肠道刺激、降低毒副作用、提高安全性、延长半衰期、延长作用时间的方法，所述方法通过给予动物包含有效剂量的本发明通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明提供本发明通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或本发明药物组合物，在制备用于在制备用于提高口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、避免药物耐受、提高溶解度、提高稳定性、降低给药剂量和频率、提高病人使用顺应性、提高药物对靶部位作用的特异性、减少食物影响、减少药物对胃肠道刺激、降低毒副作用、提高安全性、延长半衰期、延长作用时间的药物的中应用。
本发明涉及本发明所述通式(Z)、(Z-1)、(Z-2)、(Z-1-1)、(Z`-1-1)、(Z-2-1)、(Z`-2-1)、(Z-3)、(Z-4)或者(Z-5)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备前药中的应用。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的通式通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的通式(A)或通式(A1)所示化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及一种提高口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和
频率、提高病人使用顺应性、或者延长半衰期的方法，所述方法通过给予受试者包含有效剂量的权利要求17～36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明还涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或上述所述的药物组合物，在制备用于提高口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率、或延长半衰期的药物的中应用。
本发明还涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗呼吸系统疾病、消化系统疾病、循环系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病、内分泌和代谢系统疾病、心血管系统疾病、淋巴系统疾病、神经精神系统疾病、妇产科疾病、儿科疾病、耳鼻喉科疾病、眼类疾病、口腔疾病、伤骨疾病、肿瘤疾病等中的应用。
本发明还涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述用途包含：肺炎、肺癌、肺血栓栓塞症、肺结核、支气管炎、慢性阻塞性肺病和慢性肺源性心脏病、支气管哮喘、肺血栓栓塞症、肺炎、支气管扩张症、肺脓肿、肺结核病、原发性支气管肺癌、弥漫性间质性肺疾病、胸膜疾病、睡眠呼吸暂停综合征、呼吸衰竭、肠道易激综合症、胃炎、胃溃疡、胃癌、肝炎、肝癌、肝硬化、肝性脑病、胰腺炎、胰腺癌、大肠癌、心绞痛、心肌梗塞、心脏过早搏动、心力衰竭、血栓、高血压、冠心病、原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管间质性肾炎、尿路感染、肾小管疾病、肾血管疾病、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、红斑狼疮性肾炎、骨髓增生异常综合症、过敏性紫癫、继发性血小板减少性紫癫原发性血小板减少性紫癫、再生障碍性贫血身免疫性溶血性贫血、溶血性贫血、地中海贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏、骨髓增生异常综合征、白血病、淋巴瘤、浆细胞病、骨髓增生性疾病、脾功能亢进、出血性疾病、血管性紫癜、特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、凝血功能障碍性疾病、弥散性血管内凝血、输血和输血反应、易栓症和高凝状态、更年期综合症、垂体腺瘤、下丘脑疾病、垂体瘤、腺垂体功能减退症、尿崩症、抗利尿激素不适当分泌综合征、非毒性甲状腺肿、Graves病、甲状腺功能减退症、甲状腺炎、甲状腺肿瘤、皮质醇增多
痂、醛固酮增多症、肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症、嗜铬细胞瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺功能减退症、多发性内分泌腺肿瘤综合征、自身免疫性多发内分泌腺病综合征、异位激素分泌综合征、糖尿病、低血糖症、代谢综合征、血脂异常症、原发性骨质疏松症、痛风、蛋白质-热能营养不良症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压、心力衰竭、心律失常、心脏性猝死、晕厥、原发性高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、心肌疾病、心包疾病、成人先天性心脏病、血管疾病、静脉疾病，周围动脉疾病、动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞，脑栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、血清阴性脊柱关节病、系统性血管炎、多发性肌炎和皮肌炎、干燥综合征、多器官功能障碍综合征、皮肤或软组织外科伤病、外科感染、创伤和武器伤、烧伤和冻伤、颅内压增高与脑疝、颅脑损伤、颅内肿瘤、椎管内肿瘤、颅内和椎管内血管性疾病、颅脑和脊髓先天性畸形、颈部疾病、乳房疾病、胸部损伤、胸壁胸膜疾病、肺部疾病、食管疾病、纵隔疾病、、心脏疾病、胸主动脉瘤、腹外疝、腹部损伤、急性化脓性腹膜炎、胃十二指肠疾病、小肠疾病、阑尾疾病、结直肠与肛管疾病、肝疾病、门静脉高压症、胆道疾病、胰腺疾病、外科黄疸、脾脏疾病、急腹症、腹部肿块、上消化道大出血、小儿腹部外科疾病、血管外科疾病、泌尿生殖系统畸形、泌尿系统损伤、泌尿、男生殖系统感染、泌尿、男生殖系统结核、泌尿系统梗阻、尿石症、泌尿、男生殖系统肿瘤、泌尿、男生殖系统的其它疾病、肾上腺疾病、男性节育、不育和性功能障碍、上肢骨折、手外伤、下肢骨折及关节损伤、脊柱脊髓损伤及骨盆骨折、关节脱位、周围神经损伤、断肢(指)再植、运动系统慢性损伤、颈、腰椎退行性疾病、骨与关节化脓性感染、骨与关节结核、非化脓性关节炎、关节炎、运动系统畸形、脑与脊髓疾病后遗症、骨肿瘤、病毒感染、立克次体病、细菌感染、真菌感染、螺旋体感染、原虫感染、周围神经疾病、脊髓疾病、脑血管疾病、中枢神经系统感染性疾病、中枢神经系统脱髓鞘疾病、运动障碍疾病、癫痫、头痛、神经系统变形疾病、神经系统遗传性疾病、神经系统发育异常性疾病、神经-肌肉接头和肌肉疾病、副肿瘤综合症、自主神经系统疾病、神经系统疾病伴发的精神障碍、神经系统疾病常见危重症、脑器质性精神障碍、躯体疾病所致精神障碍、精神活性物质所致精神障碍、精神分裂症及其他精神病性障碍、心境障碍、神经症及癔症、心理因素相关生理障碍、应激相关障碍、人格障碍与性心理障碍、自杀行为与危机干预、儿童少年期精神障碍、眼睑病、眼表疾病、泪器病、结膜病、角膜病、巩膜病、晶状体病、玻璃体疾病、青光眼、葡萄膜疾病、视网膜病、神经眼科学、眼视光学、
斜视与弱视、眼眶病、眼外伤、颈部先天性疾病、颈部创伤、颈部炎性疾病、颈部血管及颈椎疾病、侧颅底肿瘤、小脑脑桥角肿瘤、HIV、HBV、HCV、MCV、HSV、HPV、脑瘤、非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌，皮肤癌、甲状腺癌、头颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤及鼻咽癌等。
本发明还涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II`)、通式(III)、通式(III`)、通式(IV)、通式(IV′)、通式(VIII)、通式(VIII′)、通式(A)、通式(A1)、通式(B)、通式(B-1)、通式(C)、通式(C-1)、通式(D)、通式(D-1)、通式(E)、通式(E′)、通式(E-1)、通式(E′-1)或通式(F)所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述用途包含：诱导和维持动物或者人类的麻醉、脑保护、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途，优选在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉药物中的用途。
本发明提供一种改善药物吸收的方法，该方法包括：将所述药物直接或者通过连接基团L与一个或多个通式(Q)基团相连形成前药，其中：Q的定义与权利要求17所述的定义相同。
本发明提供一种提高药物口服生物利用度的方法，该方法包括：将所述药物直接或者通过连接基团L与一个或多个通式(Q)基团相连形成前药，其中：Q的定义与权利要求17所述的定义相同。
本发明提供一种延长母体药物的半衰期的方法，该方法包括：将所述药物直接或者通过连接基团L与一个或多个通式(Q)基团相连形成前药，其中：Q的定义与权利要求17所述的定义相同。
本发明提供以上所述的方法，该方法包括：使前药在体内水解释放出原药。具体而言，可将所述前药施予受试者；优选通过口服给药方式施予受试者，使前药在体内水解释放出原药。
本发明所述前药，所述前药具有如通式(LO-1)或者(LS-1)所示化合物及其药学上可接受的盐、或立体异构体，其中，
G、L、Q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n、s的定义与与通式(I)所述定义一致；
其通式按照以下但不限于以下方式水解释放出原药：所述化合物中的酯、硫酯可以被水解，释放出通式(LO-2)化合物，其羧酸可做为弹头基团，进攻磷原子，释放出带有连接基团的中间态，其进一步水解可以得到通式(G-H)化合物，同时前药片段通式(LO-3)化合物可以进一步代谢排出体外：
本发明所述的前药，所述前药具有如通式(GO-1)或者(GS-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
G、Q、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n、s的定义与通式(I)所述定义一致；
其通式以下但不限于以下方式水解释放出原药：所述通式(GO-1)或者(GS-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体的酯、硫酯可以被水解，释放出通式(GO-2)化合物，其羧酸可做为弹头基团，进攻磷原子，释放得到通式(G-H)化合物，同时前药片段通式(LO-3)化合物可以进一步代谢排出体外。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a选自C1-6烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定义。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“烷基氨基”是指具有一个或者两个烷基取代基的氨基基团。
“羧酸酯基”是指-COOR19a，其中R19a为C1-6烷基。
“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“羟基烷基”是被1、2或者3个羟基取代的烷基，所述的烷基优选为C1-4烷基。非限制性实施例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基和2,3-二羟基丙基。
“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基
可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯、所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代，其中R18a如上文定义。本文中出现的碳环基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指饱和或不饱和的单环环烃基，可以是取代的或未取代的，环碳原子包括3至20个碳原子，优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化
态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定义。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“氨基酸”：蛋白质分子的基本骨架是氨基酸序列，组成蛋白质的基本氨基酸有20种，这20种基本氨基酸是生物进行蛋白后期修饰的基础，此外，在这些基本氨基酸的基础上，生物还会合成羟脯氨酸、羟赖氨酸等衍生出来的氨基酸类型，这些由生物合成的氨基酸统称为“天然氨基酸”；用人工方法合成的就是“非天然氨基酸”。“可药用氨基酸”是指在药学上可接受的天然或非天然氨基酸。氨基酸包括天然和非天然等所有的氨基酸。
“氨基酸的侧链”是指氨基酸通式中R所代表的基团，例如赖氨酸的侧链是指-(CH2)4NH2，蛋氨酸的侧链指-CH2CH2SCH3，氨基酸的侧链包括天然和非天然等所有的氨基酸的侧链。
“酯基“是指-C(＝O)OR或-OC(＝O)R，R包括但不限于取代或未取代的烷基、烯基、炔基、杂环烷基或碳环烷基等，所述取代基可以选自卤素、羟基、巯基、CN、羧基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基等。
“酰基“是指-COR，R包括但不限于取代或未取代的烷基、烯基、炔基、杂环烷基或碳环烷基等，所述取代基可以选自卤素、羟基、巯基、CN、羧基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基等。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的酚基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
本文所述“作为选择”是指一种并列的存在关系，比如“Ra与Rb各自独立选自烷基、烷氧基；作为选择，Ra与Rb形成芳环”，表示的Ra与Rb形成芳环与Ra与Rb各自独立选自烷基或烷氧基是一种并列的关系，不受彼此定义的限制。
麻醉诱导时间和麻醉维持时间：给药后开始计时，密切观察动物一般症状和给药局部、呼吸的变化。如正常动物将其推倒或呈背位仰卧时，能立即翻正过来，这种反射判为翻正反射。反之，则视为翻正反射消失，记录反射消失时间，待动物重新出现翻正反射时，记录反射恢复时间。将给药结束至翻正反射的时间记为麻醉起效时间，自翻正反射消失至反射恢复时间记为麻醉维持时间。
本发明化合物的合成方法
制备方法一：
其中，M1选自F、Cl、Br或I；
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定义与通式(I)化合物所述定义一致；
第一步：通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应得到通式(Z-1)化合物。
第二步：通式(Z-1)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应得到通式(I)化合物。
作为选择，通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应后，直接再加入通式(Z-4)化合物反应得到通式(I)化合物；
制备方法二：
其中，M1选自OH、F、Cl、Br或I；
M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定义与通式(I)化合物所述定义一致；
第一步：通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应得到通式(Z-5)化合物。
第二步：通式(Z-5)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应得到通式(1)化合物。
作为选择，通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应后，直接再加入通式(Z-2)化合物反应得到通式(I)化合物。
制备方法三：
M1选自F、Cl、Br或I；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定义与通式(I)化合物所述定义一致；
第一步：通式(Z-3-1)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应得到通式(Z-6)化合物。
第二步：通式(Z-6)化合物在碱存在条件下与通式(Z-7)化合物反应得到通式(1)化合物。
制备方法四：
M1选自F、Cl、Br或I；
M2选自L-卤素或L-OH；
RM选自F、Cl、Br、I或OH；
L选自连接基团
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、G、n、s、Q的定义与通式(I)化合物所述定义一致；
第一步：通式(Z-3-1)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应得到通式(Z-1-1)化合物；
第二步：通式(Z-1-1)化合物在碱存在条件下与通式(Z-8)化合物反应得到通式(Z-1)化合物；
第三步：通式(Z-1)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应得到通式(1)化合物。
通式(Z`-1)、通式(II`)和通式(III`)的制备方法可参考方法一～四制备。
方法一、方法二、方法三和方法四中所述的碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丁胺、三甲胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,1,3,3-四甲基胍、三丁基胺、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾、氢氧化钠、鹰爪豆碱、正丁基锂、异丙基锂、仲丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠、双(三甲基硅基)胺基钾、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇镁、叔丁醇锂、乙醇钠、三甲基铝、三乙基铝、二乙基锌、吡啶、2-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、氢化钾、氢化钙、氢化锂或氢化钠；
若通式(Z-1)、(Z-1-1)、(Z-3-1)、(Z-2)、(Z-3)、(Z-4)、(Z-5)、(Z-6)、(Z-7)或(Z-8)中含有其它影响反应的基团如氨基、醛基、胺基或羟基等，可以选择在反应前先用保护基保护，之后再脱去保护；其中所述保护基包括但不限于硅基类、醚类、酯类或缩醛缩酮类等，优选叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基硅基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基或
2,4-二甲氧基苄基，进一步优选H或叔丁氧基羰基。
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm。无特殊说明，超临界流体色谱法分离的检测波为UV。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为20℃～30℃。基团简写说明：iPr：异丙基；Et：乙基；Ms：甲磺酰基；Min：分钟。
中间体1
(2S)-乙基2-((氯(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯；
(2S)-ethyl 2-((chloro(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.23g,1.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸乙酯(0.16g,1.37mmol)和三乙胺(0.3g,2.97mmol)混合物的二氯甲烷(1.5mL)溶液。此温度下搅拌10min后，减压除去溶剂得到粗品中间体1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62-4.03(m,3H),4.03-3.60(m,2H),3.58-3.38(m,3H),1.40-1.37(m,3H),1.37-1.23(m,3H).LC-MS m/z＝226.1.
中间体2
(2S)-异丙基2-((氯(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯；
(2S)-isopropyl 2-((chloro(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.23g,1.41mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.18g,1.37mmol)和三乙胺(0.3g,2.97mmol)混合物的二氯甲烷(1.5mL)溶液。此温度下搅拌10min后，减压除去溶剂得到粗品中间体2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.16-4.97(m,1H),4.50-3.74(m,3H),3.60-3.43(m,3H),1.39(d,3H),1.34-1.20(m,6H).LC-MS m/z＝240.2.
中间体3
2-[氯(甲氧基甲基)磷酰基]氧基-1,3-二异丙基-苯
2-[chloro(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-1,3-diisopropyl-benzene
(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)膦酸
(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphinic acid
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.69mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在-10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(8.0g,4.87mmol)和三乙胺(12.4g,122.74mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入50mL水。室温反应2小时。分液，水相用浓盐酸调PH为2，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水相，分液、无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体3A，黄色固体(2.0g，产率22.76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.19-6.93(m,3H),3.81(d,2H),3.56-3.27(m,5H),1.14(m,12H).LCMS m/z＝287.2[M+1].
2-[氯(甲氧基甲基)磷酰基]氧基-1,3-二异丙基-苯
2-[chloro(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-1,3-diisopropyl-benzene
将中间体3A(0.70g,2.4mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在室温下加入氯化亚砜(1.0g,8.4mmol)。加完后加热回流反应3小时。浓缩，得到中间体3，黄色油状物(0.8g，产率100％)(未纯化直接用于下一步反应)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.07(m,3H),4.41-4.01(m,2H),3.58-3.33(m,5H),1.26-1.20(m,12H)。
中间体4
异丙基(2S)-2-[[[4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(hydroxymethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino-]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.00g，18.4mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(7.45g，73.6mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.09g，18.4mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入4-(羟甲基)苯酚(3.43g，27.6mmol),室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用饱和磷酸二氢钠水溶液(50mL)洗涤一次，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到标题化合物异丙基(2S)-2-[[[4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(中间体4)，淡黄色油状物(3.60g，产率56.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,2H),7.25-7.19(m,2H),4.99(m,1H),4.56(d,2H),4.17-4.04(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.53(t,1H),3.46(m,3H),1.60(d,1H),1.32(d,3H),1.26-1.19(m,6H).LC-MS m/z＝346.1[M+1].
中间体5
N-[(1S)-2-乙氧-1-甲基-2-氧代-乙基]-(甲氧甲基)磷酰胺酸
N-[(1S)-2-ethoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
乙基(2S)-2-[[苄氧(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
ethyl(2S)-2-[[benzyloxy(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(20g,122.7mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中,-30℃下，缓慢加入L-丙氨酸乙酯(12.92g,110.43mmol)和三乙胺(49.66g,490.8mmol)混合物的二氯甲烷(150mL)溶液。升温至室温搅拌30分钟后，加入苯甲醇5A(13.25g,122.7mmol)，室温反应2小时。分别用磷酸二氢钠饱和溶液(250mL×1)和饱和氯化钠溶液(250mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/
乙酸乙酯＝(v/v)8：1～0：1)，得标题化合物乙基(2S)-2-[[苄氧(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(中间体5B)浅黄色液体(12.1g，产率31.30％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),5.18-4.95(m,2H),4.26-4.03(m,3H),3.73-3.68(m,2H),3.41(dd,3H),3.31(m,1H),1.36(dd,3H),1.26(m,3H).LCMS m/z＝316.1[M+1].
N-[(1S)-2-乙氧-1-甲基-2-氧代-乙基]-(甲氧甲基)磷酰胺酸(中间体5)
N-[(1S)-2-ethoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
将乙基(2S)-2-[[苄氧(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(中间体5B)(1g，3.17mmol)溶解于甲醇(15mL)中，加入钯碳(1g，100％wt)，三乙胺(0.32g，3.17mmol)，反应体系用氢气置换后,常压氢气氛下室温反应3小时。用硅藻土过滤除去催化剂，并用甲醇(15mL×2)洗涤滤饼，滤液减压浓缩后得标题化合物中间体5，无色液体(0.44g，产率61.62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.05(m,2H),3.82-3.68(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.23(s,2H),3.17(s,3H),1.39-1.05(m,6H).LCMS m/z＝226.1[M+1].
中间体6
N-[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]-(甲氧基甲基)磷酰胺酸(中间体6)
N-[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
异丙基(2S)-2-[[苄氧基(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(中间体6A)
isopropyl(2S)-2-[[benzyloxy(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(23.0g,141.2mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中。在氮气保护下，-30℃滴加L-丙氨酸异丙脂(18.5g,141.2mmol)和三乙胺(57.1g,564.6mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)，保温搅拌1小时。并在此温度下加入苯甲醇(15.2g,141.2mmol)，让其自然恢复到室温，并搅拌1小时。加入饱和磷酸二氢钠水溶液(300mL)，并用二氯甲烷(500mL×2)萃取，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/20到1/1)，得黄色油状物(中间体6A)(15.0g，产率32.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.36(m,5H),5.11-4.99(m,3H),4.03-.4.0(m,1H),3.69(t,2H),3.43-3.34(m,4H),1.39-1.32(m,3H),1.26-1.22(m,6H)
N-[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]-(甲氧基甲基)磷酰胺酸(中间体6)
N-[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]-(methoxymethyl)phosphonamidic acid
将(2S)-异丙基2-(((苯氧基)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(中间体6A)(600mg，1.82mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入三乙胺(202mg,1.99mmol)和钯碳(600mg,10％)。
在氢气(1atm)条件下搅拌2小时。过滤，浓缩得类白色固体中间体6(650mg)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝240.2[M+1].
中间体7
异丙基(2S)-2-[[[4-(羟甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(hydroxymethyl)-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.258g，20.00mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加L-丙氨酸异丙酯(5.246g，40.00mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴完后反应1h，加入三乙胺(8.093g，80.00mmol)和3-羟甲基-4-羟基-苄醇(4.624g，30.00mmol),自然升至室温反应2h。加入水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)。得到标题化合物中间体7，淡黄色液体(2.753g，产率36.7％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,1H),7.00(d,1H),6.87-6.83(m,1H),5.04-4.91(m,1H),4.64(d,2H),4.16-3.99(m,1H),3.93-3.85(m,5H),3.71-3.64(m,1H),3.51-3.48(m,3H),1.98(s,1H),1.32-1.19(m,9H).LC-MS(m/z)＝376.2[M+1].
中间体8
异丙基(2S)-2-[[[4-(羟甲基)-2,6-二(甲氧基)-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰胺]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(hydroxymethyl)-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1C)(3.258g，20.00mmol)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，氮气保护，-30℃滴加L-丙氨酸异丙酯(5.246g，40.00mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴完后反应1h，加入三乙胺(8.093g，80.00mmol)和3,5-二(羟甲基)-4-羟基-苄醇(3.683g，20.00mmol),自然升至室温反应2h。加入水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:2)。得到标题化合物中间体8，淡黄色液体(3.468g，产率38.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(d,2H),5.07-4.96(m,1H),4.61(d,2H),4.26-4.15(m,1H),4.02-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.52-3.51(m,3H),1.96(s,1H),1.43-1.32(m,3H),1.26-1.22(m,6H).LC-MS(m/z)＝406.2[M+1].
实施例1
甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物1)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙基(甲氧基甲基)膦酸酯(1B)
diethyl(methoxymethyl)phosphonate
将氢化钠(8.5g,0.35mol)溶于500mL四氢呋喃中，在0℃、氮气保护下，滴加羟甲基膦酸二乙酯1A(50g,0.29mol)，保持此温度下反应30分钟。滴加碘甲烷(50.7g,0.35mol)的四氢呋喃(100mL)溶液。滴完，室温反应2小时。向反应中滴加饱和氯化铵溶液(50mL)和水(500mL)，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物1B，黄色液体(25.0g,产率46.2％)。
LC-MS(m/z)＝183.2[M+1].
第二步：(甲氧基甲基)膦酰二氯(1C)
(methoxymethyl)phosphonic dichloride
将化合物1B(0.5g,2.7mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(1.26g,8.2mmol)，加毕，于50℃下加热反应2小时。将反应液浓缩，残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴条件和氮气保护下，向反应液中滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1.03g,8.2mmol)，室温下反应过夜。将反应液浓缩得到化合物1C，黄色液体(0.44g，产率100％)。
第三步：甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物1)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(7.5g,46mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(9.3g,46mmol)和三乙胺(18.5g,0.184mol)溶于二氯甲烷(100mL)所形成的溶液，滴完，室温反应1小时，此温度下加入L-丙氨酸甲酯(9.4g,0.092mol)
的二氯甲烷溶液(100mL)，室温继续反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物1，黄色油状物(8.0g，产率43.9％)。
LC-MS(m/z)＝398.3[M+1].
将化合物1通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物1-a(2.25g,淡黄色油状物，保留时间0.676min，ee％＝100％)，化合物1-b(2.622g,保留时间1.00min,淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRLPAK AD(30*250mm5μm)(Daicel)；柱温:35℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为甲醇；梯度：B 20％；背压：100bar；总流量：45g/min；周期：5.0min；检测波长:215nm。
化合物1-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H),4.14-4.08(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.76(dd,1H),3.62(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.46(s,1H),3.44(d,3H),2.78-2.71(m,1H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),1.22(dd,6H),0.99-0.78(m,1H),0.56-0.53(m,1H),0.39-0.27(m,1H),0.28-0.15(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.49.
化合物1-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.22(m,1H),7.17-7.10(m,2H),4.11(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.76(dd,1H),3.62(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.46(s,1H),3.44(d,3H),2.74(m,1H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),1.22(dd,6H),0.99-0.78(m,1H),0.56-0.51(m,1H),0.39-0.27(m,1H),0.28-0.15(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.30.
实施例2
异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物2)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(7.5g,46mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(9.3g,46mmol)和三乙胺(18.5g,0.184mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完毕，室温反应1小时。室温下加入L-丙氨酸异丙酯(12.0g,0.092mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，继续反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物2，黄色油状物(7.0g,产率35.8％)。
LC-MS(m/z)＝426.4[M+1].
将化合物2通过超临界流体色谱法分离，得到两个光学异构体化合物2-a(2.738g,保留时间0.653min，淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物2-b(3.5g,保留时间0.996min，淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱温:35℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为甲醇；梯度：B20％；背压：100bar；总流量：45g/min；检测波长:215nm；周期：4.6min。
化合物2-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.22(m,1H),7.14-7.11(m,2H),5.04-4.97(m,1H),4.13-3.97(m,1H),3.91-3.73(m,2H),3.57-3.43(m,4H),3.44-3.27(m,1H),2.86-2.65(m,1H),1.33-1.17(m,15H),1.11(dd,3H),0.97-0.90(m,1H),0.63-0.48(m,1H),0.42-0.31(m,1H),0.32-0.13(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.47.
化合物2-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.22(m,1H),7.16-7.11(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.56-3.48(m,2H),3.44(d,3H),2.80-2.72(m,1H),1.33(d,3H),,1.28(d,3H),1.22-1.17(m,12H),0.94-0.88(m,1H),0.56-0.50(m,1H),0.36-0.30(m,1H),0.25-0.19(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.35.
实施例3
甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基](异丙氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物3)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(isopropoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙基(异丙氧基甲基)膦酸酯(3B)
diethyl(isopropoxymethyl)phosphonate
将亚磷酸三乙酯3A(20.0g,0.12mol)和氯甲基异丙基醚(14.3g,0.13mol)溶于500mL的单口瓶中，加热至130℃，反应4小时。将反应液冷却到室温，浓缩，用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物3B，无色液体(20.0g,产率80％)。
LC-MS(m/z)＝211.2[M+1].
第二步：(异丙氧基甲基)膦酰二氯(3C)
(isopropoxymethyl)phosphonic dichloride
将化合物3B(15g,71.42mmol)溶于乙腈(200mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(32.78g,
210mmol)，加毕，加热至50℃反应2小时。将反应液浓缩，残留物溶于二氯甲烷(100mL)，冰水浴条件和氮气保护下，向混合物中滴加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和草酰氯(26.99g,210mmol)，室温下继续反应过夜。将反应液浓缩，得到化合物3C，黄色液体(13.0g,产率95％)。
第三步：
甲基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基](异丙氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物3)
methyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(isopropoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物3C(6.8g,35.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，在-10℃，氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(7.2g,35.7mmol)和三乙胺(14.4g,0.14mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室温反应1小时。室温下加入L-丙氨酸甲酯(7.2g,0.071mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，继续反应2小时。反应液用饱和磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物3，黄色油状物(5.0g,产率33％)。
LC-MS(m/z)＝426.3[M+1].
将化合物3通过超临界流体色谱法分离，得到两个光学异构体化合物3-a(1.724g,保留时间0.667min，白色固体，ee％＝100％)，化合物3-b(0.6g,保留时间1.07min，白色固体，ee％＝100％)。制备条件：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱温:35℃；流动相:A为二氧化碳，B相为甲醇；梯度：B 20％；背压：100bar；总流量：45g/min；周期：5.4min；检测波长:215nm。
化合物3-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,2H),4.18-4.02(m,1H),3.92(dd,1H),3.77(dd,1H),3.73-3.53(m,5H),3.43(t,1H),2.87-2.79(m,1H),1.36-1.14(m,15H),1.08(d,3H),1.00-0.85(m,1H),0.64-0.46(m,1H),0.42-0.31(m,1H),0.31-0.25(m,1H),0.21-0.15(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.75.
化合物3-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,1H),7.17-7.06(m,2H),4.16-4.02(m,1H),3.92(dd,1H),3.75(dd,1H),3.70-3.53(m,5H),3.49-3.37(m,1H),2.90-2.82(m,1H),1.29(dd,6H),1.20(dd,12H),1.00-0.78(m,1H),0.62-0.41(m,1H),0.40-0.16(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.45.
实施例4
异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(异丙氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物4)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(isopropoxymethyl)
phosphoryl]amino]propanoate
将化合物3C(6.8g,35.7mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(7.2g,35.7mmol)和三乙胺(14.4g,0.14mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室温下反应1小时。室温下加入L-丙氨酸异丙酯(9.4g,0.071mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，继续反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物4，黄色油状物(5.0g,产率31％)。
LC-MS(m/z)＝454.4[M+1].
将化合物4通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物4-a(2.171g,保留时间0.651min，淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物4-b(2.61g,保留时间0.929min，淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱温:35℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为甲醇；梯度：B20％；检测波长:215nm；周期：4.0min；背压：100bar；总流量：45g/min。
化合物4-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.19(m,1H),7.18-7.05(m,2H),4.99(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.92(dd,1H),3.83-3.53(m,3H),3.51-3.42(m,1H),2.87-2.80(m,1H),1.29-1.18(m,21H),1.04(d,3H),0.98-0.84(m,1H),0.63-0.45(m,1H),0.45-0.11(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.76.
化合物4-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,1H),7.12(d,2H),4.93(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.91(dd,1H),3.75(dd,1H),3.70-3.54(m,2H),3.52(d,1H),2.88-2.84(m,1H),1.29(dd,6H),1.23-1.15(m,18H),0.97-0.81(m,1H),0.58-0.43(m,1H),0.38-0.13(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.57.
实施例5
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物5)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(1.0g,6.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加丙泊酚(1.09g,6.1mmol)和三乙胺(2.4g,34.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕，-10℃下反应1小时。-10℃下加入L-丙氨酸异丙酯(2.05g,12.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加完，室温下继续反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析色谱法分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物5，黄色油状物(1.0g，产率40.9％)。
LC-MS(m/z)＝400.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,3H),5.18-4.76(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.00-3.71(m,2H),3.65-3.35(m,6H),1.41-1.09(m,21H).
将化合物5(13.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物5-a(4.8g,保留时间0.637min，淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物5-b(5.2g,保留时间0.892min，淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRLPAK AD(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱温:35℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为甲醇；梯度：B15％；背压：100bar；检测波长:210nm；周期：4.6min；总流量：45g/min。
化合物5-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.06-4.96(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.55-3.41(m,6H),1.25-1.14(m,21H).LC-MS(m/z)＝400.3[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.58.
化合物5-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.99-4.92(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.59-3.46(m,6H),1.36-1.11(m,21H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.57.LC-MS(m/z)＝400.3[M+1].
实施例6
异丙基(2S)-2-[[[2,6-双[(1R)-1-环丙基乙基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物6)
isopropyl(2S)-2-[[[2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(4.0g,25mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到0℃，在氮气保护下，滴加2,6-二((R)-1-环丙基乙基)苯酚(5.6g,25mmol)和三乙胺(9.9g,98mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，40℃反应1小时，加入L-丙氨酸异丙酯(6.4g,49mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物6，黄色油状物(3.0g,产率27.0％)。
LC-MS(m/z)＝452.2[M+1].
将化合物6(3.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物6-a(1.59g,保留时间3.19min,无色油状物,ee％＝99.11％)，化合物6-b(1.36g,保留时间6.17min,无色油状物,ee％＝99.91％)。制备条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 45％；背压：100bar；周期：7min；检测波长:220nm；流速：200mL/min。
化合物6-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,2H),7.15(t,1H),5.03-4.97(m,1H),4.22-3.92(m,1H),3.91-3.65(m,2H),3.45(d,3H),3.31(t,1H),2.80-2.72(m,2H),1.37-1.15(m,12H),1.11(d,3H),0.96-0.91(m,2H),0.64-0.46(m,2H),0.47-0.06(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.34.LC-MS(m/z)＝452.2[M+1].
化合物6-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(d,2H),7.15(t,1H),4.97-4.91(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.48-3.43(m,4H),2.81-2.74(m,2H),1.32-1.27(m,9H),1.19-1.16(m,6H),0.96-0.88(m,2H),0.57-0.51(m,2H),0.47-0.15(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.17.LC-MS(m/z)＝452.2[M+1].
实施例7
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物7)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(3.5g,21mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加丙泊酚(3.8g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。加入L-丙氨酸乙酯盐酸盐(6.5g,43mmol)，室温继续反应两小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物7，黄色油状物(2.5g,产率30.0％).
LC-MS(m/z)＝386.3[M+1].
将化合物7(2.5g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物7-a(1.09g,保留时间2.54min,淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物7-b(1.25g,保留时间3.9min,白色固体,ee％＝99.85％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 20％；背压：100bar；周期：3min；检测波长:220nm；流速：60mL/min。
化合物7-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(s,3H),4.33-4.02(m,3H),3.91-3.88(m,2H),3.69-3.17(m,6H),1.39-0.94(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.62.LC-MS(m/z)＝386.3[M+1].
化合物7-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11(s,3H),4.19-3.98(m,3H),3.93-3.79(m,2H),3.66-3.33(m,6H),1.37(d,3H),1.30-1.06(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.49.LC-MS(m/z)＝386.4[M+1].
实施例8
乙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物8)
ethyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(3.5g,21mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到-10℃，在氮气保护下，滴
加(R)-2-(1-环丙基甲基)-6-异丙基苯酚(4.4g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时，加入L-丙氨酸乙酯(5.0g,43mmol)，继续反应2小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物8，黄色油状物(2.5g,产率28.0％)。
LC-MS(m/z)＝412.4[M+1].
将化合物8(2.5g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物8-a(1.22g,保留时间2.61min,淡黄色油状物，ee％＝99.81％)，化合物8-b(1.28g,保留时间4.25min,淡黄色油状物,ee％＝99.84％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100preparative SFC(SFC-12)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 20％；背压：100bar；周期：3min；检测波长:220nm；流速：60mL/min。
化合物8-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.25(m,1H),7.17-7.09(m,2H),4.31-3.98(m,3H),3.98-3.69(m,2H),3.61-3.22(m,5H),2.79-2.75(m,1H),1.32-1.18(m,12H),1.15(d,3H),1.00-0.86(m,1H),0.60-0.50(m,1H),0.42-0.30(m,1H),0.21-0.17(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.47.LC-MS(m/z)＝412.3[M+1].
化合物8-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.21(m,1H),7.19-7.07(m,2H),4.12-4.06(m,3H),3.89-3.74(m,2H),3.64-3.35(m,5H),2.77-2.73(m,1H),1.35(d,3H),1.28(d,3H),1.23-1.06(m,9H),1.03-0.80(m,1H),0.62-0.46(m,1H),0.41-0.12(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.34.LC-MS(m/z)＝412.4[M+1].
实施例9
甲基1-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]环丙烷羧酸酯(化合物9)
methyl 1-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]cyclopropanecarboxylate
第一步：甲基1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(9B)
methyl 1-aminocyclopropanecarboxylate hydrochloride
将化合物9A(50.0g,494.6mmol)溶于甲醇(500mL)中，室温下滴加二氯亚砜
(117.68g,989.2mmol)，滴完，加热回流反应4小时。将反应液浓缩，得到白色固体，乙醚洗涤，减压干燥，得到化合物9B，白色固体(60g，产率80.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,3H),3.71(s,3H),1.54-1.50(m,2H),1.41-1.33(m,2H).
第二步：甲基1-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]环丙烷羧酸酯(化合物9)
methyl 1-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]cyclopropanecarboxylate
将化合物1C(5.0g,31mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却到-10℃，在氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(6.3g,31mmol)和三乙胺(12.0g,118mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时，加入化合物9B(7.1g,61mmol)在室温下继续反应2小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物9，黄色油状物(4.0g,产率32.0％)。
LC-MS(m/z)＝410.2[M+1].
将化合物9(4.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物9-a(1.21g,保留时间2.5min,淡黄色油状物,ee％＝100％)，化合物9-b(1.3g,保留时间3.61min,淡黄色油状物,ee％＝99.72％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 15％；背压：100bar；周期：4min；检测波长:220nm；流速：50mL/min。
化合物9-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,2H),4.01-3.98(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.68-3.51(m,5H),3.49(d,3H),2.74-2.70(m,1H),1.46-1.44(m,1H),1.36-1.13(m,10H),1.06-1.02(m,1H),0.95-0.80(m,2H),0.55-0.50(m,1H),0.36-0.15(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.53.LC-MS(m/z)＝410.2[M+1].
化合物9-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,2H),4.01-3.95(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.68-3.51(m,4H),3.50-3.43(m,4H),2.80-2.73(m,1H),1.46-1.42(m,1H),1.36-1.09(m,11H),0.97-0.88(m,2H),0.57-0.51(m,1H),0.38-0.13(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.54.LC-MS(m/z)＝410.2[M+1].
实施例10
甲基2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物10)
methyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
第一步：甲基1-氨基环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(10B)
methyl 1-aminocyclopropanecarboxylate hydrochloride
将化合物10A(100.0g,969.74mmol)溶于甲醇(1000mL)中，室温滴加二氯亚砜(118.97g,989.12mmol)，滴完，加热回流反应4小时。浓缩，得到白色固体，乙醚洗涤固体，减压干燥，得到化合物10B，白色固体(120g,产率80.55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,3H),3.75(s,3H),1.51(s,6H)。
第二步：甲基2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物10)
methyl 2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
将化合物1C(3.5g,21mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到-10℃，在氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(4.4g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时，加入化合物10B(6.6g,43mmol)，室温继续反应2小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到标题化合物10，黄色油状物(3.5g,产率40.0％)。LC-MS(m/z)＝412.3[M+1].
将化合物10(3.5g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物10-a(1.08g,保留时间3.37min,无色油状物，ee％＝99.74％)，化合物10-b(1.02g,保留时间3.92min,淡黄色油状物,ee％＝99.64％)。制备条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:Cellulose-4,300×50mm I.D.,10μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为异丙醇；梯度：B 15％；背压：100bar；周期：4.2min；检测波长:220nm；流速：200mL/min。
化合物10-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.18(m,1H),7.14-7.13(m,2H),3.90-3.70(m,3H),3.68(s,3H),3.63-3.59(m,1H),3.45(d,3H),2.81-2.77(m,1H),1.48(s,3H),1.35(s,3H),1.30(d,3H),1.22(t,6H),0.89-0.84(m,1H),0.59-0.42(m,1H),0.37-0.16(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.13.LC-MS(m/z)＝412.2[M+1].
化合物10-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.21(m,1H),7.19-7.07(m,2H),3.91-3.73(m,3H),3.69(s,3H),3.5 9-3.54(m,1H),3.45(d,3H),2.85-2.77(m,1H),1.50(s,3H),1.36(s,3H),
1.34-1.12(m,9H),0.94-0.87(m,1H),0.63-0.44(m,1H),0.46-0.11(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.26.LC-MS(m/z)＝412.2[M+1].
实施例11
异丙基(2S)-2-[[[2-[(R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(吗啉基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物11)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(二乙氧基磷酰基)甲基甲磺酸酯(11A)
(diethoxyphosphoryl)methyl methanesulfonate
将化合物1A(200g,1.2mol)溶于二氯甲烷(2000mL)中，在冰浴、氮气保护下，加入三乙胺(144.45g,1.42mol)，滴加甲磺酰氯(163.52g,1.42mol)，加毕，室温反应4小时。用水(2L)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物11A，黄色油状物(150g,产率51.21％)。
LC-MS m/z(ESI)＝247.2[M+1].
第二步：(二氯磷酰基)甲基甲磺酸酯(11B)
(dichlorophosphoryl)methyl methanesulfonate
将化合物11A(50g,203.25mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温下加入三甲基溴硅烷(93.26g,609.21mmol)，加毕，加热至50℃反应2小时，浓缩，将残留物溶于二氯甲烷(500mL)中。冰水浴、氮气保护下，滴加N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和草酰氯(77.32g,609.21mmol)，室温反应过夜。将反应液浓缩，得到化合物11B，黄色的液体(47.0g)。
第三步：异丙基(2S)--2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯氧基]-(甲基磺酰基)氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(11C)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methylsulfonyloxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物11B(0.8g,4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(1.0g,5mmol)和三乙胺(1g,10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完，
室温反应1小时，加入L-丙氨酸异丙酯(0.9g,7mmol)，室温继续反应2小时。磷酸二氢钠饱和溶液(20mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物11C，黄色油状物(0.8g,产率50.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝490.3[M+1].
第四步：异丙基(2S)-2-[[[2-[(R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-(吗啉基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物11)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物11C(2.6g,5.3mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入吗啉(1.4g,16mmol)和(2.7g,27mmol)，封管加热到80℃反应8小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物11，黄色油状物(2.0g,产率78.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝481.4[M+1].
将化合物11(2.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物11-a(0.86g,保留时间3.22min,无色油状物,ee％＝100％)，化合物11-b(0.91g,保留时间4.21min,白色固体,ee％＝99.70％)。制备条件：仪器:Sepiatec prep SFC 100preparative SFC(SFC-12)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为异丙醇；梯度：B 20％；背压：100bar；周期：4min；检测波长:220nm；流速：60mL/min。
化合物11-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.24(m,1H),7.14-7.13(m,2H),5.03-4.93(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.71(br,4H),3.60-3.51(m,2H),3.02-2.73(m,5H),2.65(br,2H),1.32-1.16(m,15H),1.04(d,3H),0.94-0.92(m,1H),0.62-0.45(m,1H),0.41-0.09(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.26.LC-MS m/z(ESI)＝481.4[M+1].
化合物11-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-7.21(m,1H),7.12(d,2H),4.97-4.92(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.84-3.53(m,5H),3.49-3.42(m,1H),2.88-2.65(m,7H),1.38(d,3H),1.30-1.09(m,15H),0.97-0.90(m,1H),0.56-0.49(m,1H),0.36-0.18(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.22.LC-MS m/z(ESI)＝481.4[M+1].
实施例12
甲基1-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]环丙基羧酸酯(化合物12)
methyl 1-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]cyclopropane carboxylate
将化合物1C(5g,31mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加丙泊酚(5.5g,31mmol)和三乙胺(12.0g,118mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室温反应1小时，加入化合物9B(7.1g,61mmol)，室温继续反应2小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物12，黄色油状物(3.8g,产率32.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝384.2[M+1].
将化合物12(3.8g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物12-a(1.68g,保留时间2.46min,淡黄色油状物，ee％＝99.87％)，化合物12-b(1.84g,保留时间3.14min,淡黄色油状物，ee％＝99.18％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 15％；背压：100bar；周期：4min；检测波长:220nm；流速：50mL/min。
化合物12-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.05-4.0(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.70(d,1H),3.64(s,3H),3.56-3.43(m,5H),1.49-1.43(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.21-1.19(m,12H),1.15-1.11(m,1H),0.98-0.92(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.39.LC-MS m/z(ESI)＝384.2[M+1].
化合物12-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.05-4.0(m,1H),3.94-3.89(m,1H)，3.70(d,1H),3.65(s,3H),3.58-3.43(m,5H),1.49-1.43(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.21-1.19(m,12H),1.15-1.11(m,1H),0.98-0.92(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.41.LC-MS m/z(ESI)＝384.2[M+1].
实施例13
甲基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]乙酸酯(化合物13)
methyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]acetate
将化合物1C(8g,49mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却到-10℃，在氮气保护下，滴加
丙泊酚(8.7g,49mmol)和三乙胺(19.8g,196mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室温反应1小时，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(12.3g,98mmol)，室温继续反应2小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物13，黄色油状物(5.0g,产率28.49％)
LC-MS m/z(ESI)＝358.1[M+1].
将化合物13(5.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物13-a(2.24g,保留时间3.72min,淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物13-b(2.34g,保留时间6.37min,淡黄色油状物,ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 40％；背压：100bar；周期：8.2min；检测波长:220nm；流速：200mL/min。
化合物13-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.01-3.84(m,3H),3.80-3.64(m,4H),3.59-3.44(m,5H),3.39(s,1H),1.23(d,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.12.LC-MS m/z(ESI)＝358.1[M+1].
化合物13-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.03-3.84(m,3H),3.83-3.64(m,4H),3.59-3.44(m,5H),3.39(s,1H),1.22(d,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.13.LC-MS m/z(ESI)＝358.1[M+1].
实施例14
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(二甲基氨基)甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物14)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲基磺酰基氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(14A)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methylsulfonyloxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物11B(18g,79.29mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，在-10℃及氮气保护下，滴加丙泊酚(21.20g,119.1mmol)和三乙胺(32.09g,317.18mmol)溶于二氯甲烷(100mL)的溶液，滴完，室温反应1小时，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(26.48g,158.59mmol)，室温反应2小时。磷酸二氢钠饱和溶液(200mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶
柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物14A，黄色油状物(20g，产率54.42％)。
LC-MS m/z(ESI)＝464.2[M+1].
第二步：异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(二甲基氨基)甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物14)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物14A(4.0g,8.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L,2.15mL,43.2mmol)和三乙胺(4.4g,43.0mmol)，加热至80℃封管反应8小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物14，黄色油状物(3.5g，产率98.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝413.4[M+1].
将化合物14(3.5g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物14-a(1.40g,保留时间：1.9min白色固体，ee％＝99.72％)，化合物14-b(1.35g,保留时间：3.4min白色固体，ee％＝99.78％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 10％；背压：100bar；周期：3.5min；检测波长:220nm；流速：50mL/min。
化合物14-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),5.03-4.97(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.62-3.53(m,3H),2.95-2.90(m,2H),2.45(s,6H),1.30-1.13(m,18H),1.07(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.28.LC-MS m/z(ESI)＝413.3[M+1].
化合物14-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,3H),5.07-4.74(m,1H),4.18-3.92(m,1H),3.88-3.64(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.06-2.80(m,2H),2.45(s,6H),1.37(d,3H),1.22-1.17(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ28.23.LC-MS m/z(ESI)＝413.4[M+1].
实施例15
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(乙氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物15)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(ethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：1-(二乙氧基磷酰基甲氧基)乙烷(15A)
1-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethane
将亚磷酸三乙酯化合物3A(5.0g，25mmol)加到单口瓶中，加入氯甲基乙醚(2.8g，25mmol)，加热至130℃反应3小时。将反应液冷却至室温，硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1:1)得到化合物15A，无色油状物(5.0g，产率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22-4.15(m,4H),3.77(d,2H),3.65-3.60(m,2H),1.39-1.33(m,6H),1.22(t,3H).LC-MS m/z(ESI)＝197.2[M+1].
第二步：(乙氧基甲基)膦酸(15B)
(ethoxymethyl)phosphonic acid
将化合物15A(5.0g，25mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入三甲基溴硅烷(12g,75mmol)，加热至50℃反应2小时。将反应液减压浓缩得化合物15B粗品，浅黄色油状物(3.6g)，不纯化直接用于下步反应。
第三步：(乙氧基甲基)膦酰二氯(15C)
(ethoxymethyl)phosphonic dichloride
将化合物15B(3.6g，26mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下冷却至0℃，慢慢滴加草酰氯(9.8g，78mmol)，滴完完毕，自然升温至室温反应1小时。将反应液减压浓缩，得化合物15C粗品，浅黄色油状物(4.5g)，不纯化直接用于下步反应。
第四步：异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(乙氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物15)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(ethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物15C(2.20g，12.4mmol)溶于干燥二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下冷却至-20℃，加入丙泊酚(2.22g，12.4mmol)，缓慢滴加三乙胺(5.03g，49.7mmol)，加毕，-20℃继续反应2小时。加入L-丙氨酸异丙酯(3.26g，24.9mmol)，加毕，自然升温至室温继续反应3小时。加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有机层用15％的磷酸二氢钠水溶液(20mL×3)、饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9:1～7:3)得化合物15，浅黄色油状物(1.60g，产率31.1％)。
将化合物15(1.6g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物15-a
(375.37mg,保留时间：2.67min，淡黄色油状物,ee％＝100％)，化合物15-b(363.17mg,保留时间：3.51min，淡黄色油状物,ee％＝100％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 15％；背压：100bar；周期：4min；检测波长:220nm；流速：50mL/min。
化合物15-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.06-4.95(m,1H),4.11-4.05(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.68-3.53(m,4H),3.51-3.42(m,1H),1.27-1.18(m,21H),1.10(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.97.LC-MS m/z(ESI)＝414.4[M+1].
化合物15-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.97-4.91(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.67-3.50(m,5H),3.48(s,1H),1.34(d,3H),1.25-1.17(m,21H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.99.LC-MS m/z(ESI)＝414.4[M+1].
实施例16
异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯氧基]-(乙氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物16)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(ethoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物15C(2.20g，12.4mmol)溶于干燥二氯甲烷(15mL)中，氮气保护下冷却至-20℃，加入(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(2.22g，12.4mmol)，缓慢滴加三乙胺(5.03g，49.7mmol)，加毕，-20℃反应2小时。加入L-丙氨酸异丙酯(3.26g，24.9mmol)，加毕，自然升温至室温继续反应3小时。加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有机层用15％的磷酸二氢钠水溶液(20mL×3)、饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9:1～7:3)得化合物16，浅黄色油状物(1.80g，产率32.9％)。
将化合物16(1.8g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物16-a(662.34mg,保留时间：2.17min，无色油状物,ee％＝100％)，化合物16-b(803.11mg,保留时间：3.73min，无色油状物,ee％＝100％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:Celllulose-2,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 15％；背压：100bar；周期：4min；检测波长:220nm；流速：50mL/min。
化合物16-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.22(m,1H),7.13(d,2H),5.05-4.95(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.67-3.52(m,3H),3.42(t,1H),2.85-2.77(m,1H),1.28-1.20(m,18H),1.08(d,3H),0.98-0.88(m,1H),0.59-0.50(m,1H),0.41-0.32(m,1H),0.30-0.24(m,1H),0.22-0.16(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.86.LC-MS m/z(ESI)＝440.4[M+1].
化合物16-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.22(m,1H),7.12(d,2H),4.99-4.89(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.81-3.76(m,1H),3.74-3.49(m,4H),2.85-2.78(m,1H),1.32(d,3H),1.27(d,3H),1.25-1.19(m,9H),1.18(d,6H),0.96-0.86(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.36-0.29(m,1H),0.28-0.18(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.88.LC-MS m/z(ESI)＝440.4[M+1].
实施例17
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)(丙基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物17)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-propyl-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：丙基磷酸(17B)
propylphosphonic acid
将化合物17A(9.0g，50mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三甲基溴硅烷(23g，150mmol)，加热至50℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得化合物17B粗品，浅黄色油状物(6.2g)，不纯化直接用于下步反应。
第二步：丙基膦酰二氯(17C)
propylphosphonic dichloride
将化合物17B(6.2g，50mmol)溶解于干燥二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下冷却至0℃，缓慢滴加草酰氯(19g，150mmol)，滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，滴加完毕，自然升温至室温反应1小时。将反应液减压浓缩，得化合物17C粗品，浅黄色油状物(8.0g)，不纯化直接用于下步反应。
第三步：异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)(丙基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物17)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-propyl-phosphoryl]amino]propanoate
将化合物17C(4.0g，25mmol)溶解于干燥二氯甲烷(25mL)中，氮气保护下冷却至-20℃，加入丙泊酚(4.4g，25mmol)，缓慢滴加三乙胺(10g，99mmol)，加毕，-20℃反应2小时。加入L-丙氨酸异丙酯(6.5g，50mmol)，加毕，自然升至室温继续反应3小时。向反应液中加入水
(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有机层用15％的磷酸二氢钠水溶液(20mL×3)、饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9:1～7:3)得化合物17，浅黄色油状物(2.0g，产率20％)。
LC-MS m/z(ESI)＝398.3[M+1].
将化合物17(2.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物17-a(460mg,保留时间：1.236min，无色油状物,ee％＝100％)，化合物17-b(970mg,保留时间：3.071min，白色固体,ee％＝100％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为异丙醇；梯度：B 25％；背压：100bar；周期：2.5min；检测波长:220nm；流速：50mL/min。
化合物17-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),5.04-4.95(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.03-1.83(m,2H),1.83-1.68(m,2H),1.25-1.18(m,18H),1.09-1.05(m,3H),1.02(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.67.LC-MS m/z(ESI)＝398.3[M+1].
化合物17-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,3H),4.97-4.87(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.35-3.26(m,1H),2.00-1.83(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.33(d,3H),1.22-1.20(m,12H),1.17-1.14(m,6H),1.09-1.05(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.30.LC-MS m/z(ESI)＝398.3[M+1].
实施例18
异丙基(2S)-2-[[[2-[(R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯氧基]-丙基-磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物18)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-propyl-phosphoryl]amino]propanoate
将化合物17C(4.0g，25mmol)溶解于干燥二氯甲烷(25mL)中，氮气保护下冷却至-20℃，加入(R)-2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(5.1g，25mmol)，缓慢滴加三乙胺(10g，99mmol)，加毕，-20℃反应2小时，加入L-丙氨酸异丙酯(6.5g，50mmol)，加毕，自然升至室温继续反应3小时。向反应液中加入水(20mL)、乙酸乙酯(50mL)，分液，有机层用15％的磷酸二氢钠水溶液(20mL×3)、饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱纯化色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9:1～7:3)，得化合物18，浅黄色油状物(1.40g，产率13％)。
将化合物18(1.4g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物18-a(330mg,保留时间：1.468min，无色油状物,ee％＝100％)，化合物18-b(350mg,保留时间：3.357min，无色油状物,ee％＝100％)。制备条件：仪器:Sepiatec pre100SFC(SFC-12)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为异丙醇；梯度：B 25％；背压：100bar；周期：2.5min；检测波长:220nm；流速：60mL/min。
化合物18-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,1H),7.15-7.08(m,2H),5.02-4.96m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.00-1.81(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.29(d,3H),1.27-1.18(m,12H),1.07-1.03(m,3H),1.01(d,3H),0.97-0.86(m,1H),0.60-0.50(m,1H),0.40-0.31(m,1H),0.30-0.24(m,1H),0.19-0.13(m,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.51.LC-MS m/z(ESI)＝446.1[M+23]。
化合物18-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.21(m,1H),7.14-7.08(m,2H),4.97-4.88(m,1H),4.03-3.90(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.34-3.21(m,1H),2.75-2.67(m,1H),1.97-1.79(m,2H),1.79-1.64(m,2H),1.31(d,3H),1.27(d,3H),1.23-1.13(m,12H),1.08-1.04(m,3H),0.97-0.87(m,1H),0.59-0.48(m,1H),0.40-0.30(m,1H),0.30-0.15(m,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ31.17。LC-MS m/z(ESI)＝424.1[M+1].
实施例19
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(吗啉甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物19)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物14A(4.0g,8.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入吗啉(2.3g,26.0mmol)和三乙胺(4.4g,43.0mmol)，80℃封管反应8小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物19，黄色油状物(2.5g，产率64.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝455.4[M+1].
将化合物19(2.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物19-a(0.8g,保留时间1.318min，淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物19-b(0.7g,保留时间1.587min，淡黄色油状物，ee％＝99.54％)。制备条件：仪器:SFC-80(Thar,Waters)；色谱柱:CHIRLCEL IC(30*250mm 5μm)(Daicel)；柱温:35℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为异丙醇；梯度：B
15％；检测波长:215nm；总流量：45g/min；背压：100bar；周期:10.2min。
化合物19-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.02-4.96(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.74-3.68(m,4H),3.61-3.55(m,3H),3.13-2.85(m,2H),2.85-2.62(m,4H),1.31-1.15(m,18H),1.05(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.38.LC-MS m/z(ESI)＝455.3[M+1].
化合物19-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.97-4.91(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.72-3.65(m,5H),3.53-3.46(m,2H),3.94-2.90(m,2H),2.75-2.67(m,4H),1.38(d,3H)1.25-1.17(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.29.LC-MS m/z(ESI)＝455.3[M+1].
实施例20
异丙基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]乙酸酯(化合物20)
isopropyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]acetate
将化合物1C(7.98g,49.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(8.70g,49.0mmol)和三乙胺(19.8g,196mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。滴完，室温反应1小时，加入甘氨酸异丙酯盐酸盐(15.0g,98mmol)，室温下继续反应2小时。反应液用磷酸二氢钠饱和溶液100mL洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物20，黄色油状物(7.0g，产率37.1％)。
LC-MS(m/z)＝386.2[M+1].
将化合物20(7.0g)通过超临界流体色谱法分离得到两个光学异构体化合物20-a(3.04g,保留时间1.28min，类白色固体，ee％＝100％)，化合物20-b(2.72g,保留时间3.0min，类白色固体，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；柱温:38℃；流动相:A相为二氧化碳，B相为乙醇；梯度：B 45％；检测波长:220nm；流速：200mL/min；背压：100bar；周期:7min。
化合物20-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.15-4.83(m,1H),4.10-3.79(m,3H),3.72-3.63(m,1H),3.57-3.45(m,5H),3.41-3.36(m,1H),1.35-1.08(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.13.LC-MS(m/z)＝386.2[M+1].
化合物20-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.07-5.0(m,1H),4.13-3.77(m,3H),3.71-3.63(m,
1H),3.57-3.43(m,5H),3.43-3.30(m,1H),1.35-1.03(m,18H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.13。LC-MS(m/z)＝386.2[M+1].
实施例21
甲基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物21)
methyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
将化合物1C(3.5g,21mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃、氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(3.8g,21mmol)和三乙胺(8.7g,86mmol)的50mL二氯甲烷溶液，滴完后室温反应1小时。并在此温度下加入甲基-2-氨基-2-甲基丙酸酯(5.0g,43mmol)。室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠的溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物21，黄色油状物(3.5g，产率42.2％)。
LC-MS m/z＝386.2[M+1].
取化合物21(3.5g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物21-a(1.66g,保留时间2.51min，淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物21-b(1.95g,保留时间2.70min，无色油状物，ee％＝98.4％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱:Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A for CO2and B for Isopropanol；梯度:B 15％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5min。
化合物21-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),3.93-3.76(m,3H),3.69(s,3H),3.67-3.52(m,2H),3.47(d,3H),1.52(s,3H),1.38(s,3H),1.23-1.20(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.39.LC-MS m/z＝386.2[M+1].
化合物21-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),3.86-3.83(m,3H),3.69(s,3H),3.65-3.53(m,2H),3.47(d,3H),1.52(s,3H),1.38(s,3H),1.23-1.20(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.41.LC-MS m/z＝386.1[M+1].
实施例22
乙基(2S)-2-[[[2,6-二[(1R)-1-环丙基乙基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物22)
ethyl(2S)-2-[[[2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1C)(4.0g,24.5mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加化合物22A(5.6g,24.5mmol)和三乙胺(9.9g,98mmol)溶于50mL的二氯甲烷中溶液，滴完，40℃反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸乙酯(5.75g,49mmol)。室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠的溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物22，黄色油状物(3.0g，产率28.0％).
LC-MS m/z＝438.3[M+1].
取化合物22(3.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物22-a(1.31g,保留时间2.79min,无色油状物，ee％＝99.64％)，化合物22-b(1.35g,保留时间3.82min,淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-9)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for ethanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.4min。
化合物22-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.23(m,2H),7.16(t,1H),4.18-4.13(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.89-3.69(m,2H),3.47(s,3H),3.31(t,1H),2.84-2.64(m,2H),1.28-1.20(m,9H),1.13(d,3H),1.04-0.81(m,2H),0.62-0.50(m,2H),0.45-0.29(m,2H),0.30-0.13(m,4H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.36.LC-MS m/z＝438.3[M+1].
化合物22-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,2H),7.15(t,1H),4.23-3.91(m,3H),3.82(m,1H),3.71(m,1H),3.50-3.31(m,4H),2.81-2.73(m,2H),1.33(d,3H),1.27(d,6H),1.20(t,3H),1.04-0.79(m,2H),0.71-0.44(m,2H),0.44-0.14(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.12.LC-MS m/z＝438.3[M+1].
实施例23
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧甲基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物23)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(S)-3-(氯甲氧基)四氢呋喃(23B)
(S)-3-(chloromethoxy)tetrahydrofuran
将化合物23A(10.0g,114mmol)溶于三甲基氯硅烷(123g,1.13mol)中，加入多聚甲醛(2.39g,79.5mmol)，30℃反应3小时。浓缩反应液得到化合物23B，黄色油状物(15.45g，产率100.0％)不纯化直接用于下一步反应。
第二步：(3S)-3-(二乙氧基磷酰基甲氧基)四氢呋喃(23C)
(3S)-3-(diethoxyphosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
将化合物23B(7.75g,56.8mmol)溶于亚磷酸三乙酯(9.43g,56.8mmol)中，130℃反应3小时。反应液用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物23C，黄色油状物(6.75g，产率50.0％)。
LC-MS m/z＝239.1[M+1].
第三步：(3S)-3-(二氯磷酰甲氧基)四氢呋喃(23D)
(3S)-3-(dichlorophosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
将23C(10.0g,42.0mmol)溶于50mL的乙腈中并加入三甲基溴硅烷(19.2g,126.0mmol)50℃反应3小时，浓缩，粗品溶于50mL二氯甲烷中，并在冰浴、氮气保护下加入草酰氯(15.8g,126.0mmol)，室温反应3小时，浓缩得到化合物23D，黄色油状物(9.2g，产率100.0％)，不纯化直接用于下一步反应。
第四步：异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧甲基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物23)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
将23D(5.0g,22.8mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(4.0g,22.8mmol)和三乙胺(9.2g,91.34mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸异丙酯(5.9g,45.6mmol)。室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠的溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物23，黄色油状物(5.0g，产率48.1％)。
LC-MS m/z＝456.3[M+1].
取化合物23(5.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物23-a(2.10g,保留时间2.78min,无色油状物，ee％＝100％)，化合物23-b(1.88g,保留时间4.13min,黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for methanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min。
化合物23-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.03-4.96(m,1H),4.36-4.11(m,1H),4.15-3.76(m,7H),3.67-3.49(m,2H),3.44(t,1H),2.20-1.92(m,2H),1.31-1.12(m,18H),1.07(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.24.LC-MS m/z＝456.3[M+1].
化合物23-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.93-4.91(m,1H),4.35-4.18(m,1H),4.15-3.73(m,7H),3.58-3.53(m,3H),2.00(m,2H),1.33(d,3H),1.22(t,12H),1.17(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.23.LC-MS m/z＝456.3[M+1].
实施例24
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧甲基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物24)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(R)-3-(氯甲基)四氢呋喃(24B)
(R)-3-(chloromethoxy)tetrahydrofuran
将化合物24A(10.0g,114mmol)溶于三甲基氯硅烷(123g,1.13mol)中，加入多聚甲醛(2.39g,79.5mmol)，30℃反应3小时。浓缩反应液得到化合物24B，黄色油状物(15.45g，产率100.0％)，不纯化直接用于下一步反应。
第二步：(3R)-3-(二乙氧基磷酰基甲氧基)四氢呋喃(24C)
(3R)-3-(diethoxyphosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
将化合物24B(15.45g,113.6mmol)溶于亚磷酸三乙酯(18.86g,113.6mmol)中，130℃反应3小时并用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物24C，黄色油状物(13.5g，产率50.0％)。
LC-MS m/z＝239.7[M+1].
第三步：(3R)-3-(二氯磷酰基甲氧基)四氢呋喃(24D)
(3R)-3-(dichlorophosphorylmethoxy)tetrahydrofuran
将化合物24C(5.0g,21.0mmol)溶于50mL的乙腈中并加入三甲基溴硅烷(9.6g,63.0mmol)50℃反应3小时，浓缩，粗品溶于50mL二氯甲烷中，并在冰浴氮气保护下加入草酰氯(7.9g,63.0mmol)，室温反应3小时，浓缩得到化合物24D，黄色油状物(4.6g，产率100.0％)，不纯化直接用于下一步反应。
第四步：异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧甲基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物24)
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxymethyl]phosphoryl]amino]propanoate
将化合物24D(5.0g,22.8mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(4.0g,22.8mmol)和三乙胺(9.2g,91.3mmol)溶于50mL的二氯甲烷中溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸异丙酯(5.9g,45.6mmol)。室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠的溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物24，黄色油状物(2.8g，产率27.0％)。
LC-MS m/z＝456.3[M+1].
取化合物24(2.8g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物24-a(1.01g,保留时间2.61min，无色油状物，ee％＝100％)，化合物24-b(1.20g,保留时间3.82min，无色油状物，ee％＝96.33％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-9)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for methanol；梯度:B 20％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min。
化合物24-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.03-4.97(m,1H),4.37-4.22(m,1H),4.15-3.97(m,2H),3.95-3.79(m,5H),3.59-3.54(m,2H),3.50-3.39(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.27-1.20(m,18H),1.09(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.30。LC-MS m/z＝456.3[M+1].
化合物24-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.96-4.90(m,1H),4.25-4.24(m,1H),4.10-4.04
(m,1H),3.99-3.77(m,6H),3.58-3.49(m,3H),2.13-1.95(m,2H),1.33(d,3H),1.26-1.08(m,18H)。
.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.27。
LC-MS m/z＝456.3[M+1].
实施例25
乙基(2R)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物25)
ethyl(2R)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(5.0g,30.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(5.5g,30.7mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入D-丙氨酸乙酯(7.2g,61.3mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物25，黄色油状物(4.5g，产率38.0％)。
LC-MS m/z＝386.2[M+1].
取化合物25(4.5g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物25-a(1.88g,保留时间1.95min，黄色油状物，ee％＝100％)，化合物25-b(1.91g,保留时间2.67min，无色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-11)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Methanol；梯度:B 10％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.6min。
化合物25-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.26-4.05(m,3H),3.91-3.88(m,2H),3.61-3.35(m,6H),1.28-1.16(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.61.LC-MS m/z＝386.2[M+1].
化合物25-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.21-4.02(m,3H),3.90-3.82(m,2H),3.62-3.38(m,6H),1.37(d,3H),1.31-1.06(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.58.LC-MS m/z＝386.3[M+1].
实施例26
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(吗啉代甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物26)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲基磺酰氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(26A)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methylsulfonyloxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物11B(0.8g,4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在-10℃、氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(1.0g,5mmol)和三乙胺(1g,10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完后室温反应1小时。加入L-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.9g,7mmol)，室温继续反应2小时。磷酸二氢钠饱和溶液(20mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物26A，黄色油状物(0.8g,产率50.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,3H),4.80-4.41(m,2H),4.37-3.98(m,3H),3.85-3.28(m,3H),3.13(t,3H),1.48-1.13(m,18H).
第二步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(吗啉代甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物26)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(morpholinomethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物26A(5.0g,11.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入吗啉(2.9g,33mmol)和三乙胺(5.6g,56mmol)，封管加热到80℃反应8小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物26，黄色油状物(4.0g,产率82.5％)。
LC-MS(m/z)＝441.4[M+1].
取化合物26(4.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物26-a(得到三氟乙酸盐)(1.94g,保留时间1.55min,黄色油状物，ee％＝100％)，化合物26-b(1.70g,保留时间2.26min，白色固体，ee％＝98.14％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 15％；流速:180mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.5min。
化合物26-a
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.07(m,3H),5.69-5.49(m,1H),4.18-3.97(m,2H),3.93-3.80(m,1H),3.73(s,4H),3.55-3.45(m,4H),3.05(s,4H),1.24-1.07(m,18H).31P NMR(162MHz,CD3OD)δ20.16.19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.08.LC-MS m/z＝441.4[M+1].
化合物26-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.17-3.99(m,3H),3.79-3.55(m,5H),3.52-3.45(m,2H),2.93-2.91(m,2H),2.75(s,2H),2.67(s,2H),1.39(d,3H),1.28-1.14(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.68.LC-MS m/z＝441.3[M+1].
实施例27
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-[(二甲基氨基)甲基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物27)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-[(dimethylamino)methyl]phosphoryl]amino]propanoate
将化合物26A(5.0g,11.1mmol)溶于二甲胺的四氢呋喃溶液(2mol/L)(16.65mL,33.3mmol)中，加入三乙胺(5.6g,55.6mmol)，封管加热到80℃反应8小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物27，黄色油状物(3.0g,产率67.8％)。
LC-MS(m/z)＝399.3[M+1].
取化合物27(3.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物27-a(0.534g,保留时间2.65min，无色油状物，ee％＝100％)，化合物27-b(0.743g,保留时间3.39min，白色固体，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 15％；流速:180mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～2.5min。
化合物27-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.41-3.95(m,3H),3.59-3.52(m,3H),3.01-2.82(m,2H),2.45(s,6H),1.31-1.18(m,15H),1.10(d,3H).31P NMR(162MHz,CD3OD)δ26.34.LC-MS m/z＝399.3[M+1].
化合物27-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,3H),4.18-3.99(m,3H),3.67(t,1H),3.51-3.44(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.44(s,6H),1.38(d,3H),1.26-1.13(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.08.LC-MS m/z＝399.3[M+1].
实施例28
乙基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]乙酸酯(化合物28)
ethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]acetate
将化合物1C(5.0g,30.7mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加2,6-二
异丙基苯酚(5.5g,30.7mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完后室温反应1小时。并在此温度下加入甘氨酸乙酯(6.3g,61.3mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物28，黄色油状物(5.0g，产率43.9％).
LC-MS m/z＝372.2[M+1].
取化合物28(5.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物28-a(2.23g,保留时间3.18min，淡黄色固体，ee％＝100％)，化合物28-b(2.45g,保留时间3.60min，白色固体，ee％＝100％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-11)；色谱柱:ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Isopropanol(0.1％NH3H2O)；梯度:B 40％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～5.5min。
化合物28-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.20-4.15(m,2H),3.98-3.87(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.57-3.43(m,5H),3.41-3.37(m,1H),1.27-1.21(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.13.LC-MS m/z＝372.2[M+1].
化合物28-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.20-4.15(m,2H),3.99-3.85(m,3H),3.77-3.62(m,1H),3.57-3.47(m,5H),3.37(s,1H)1.32-1.12(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.12.LC-MS m/z＝372.2[M+1].
实施例29
乙基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物29)
ethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
将化合物1C(4.0g,25mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(5.6g,25mmol)和三乙胺(9.9g,98mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完后室温反应1小时。并在此温度下加入2-氨基异丁酸乙酯(10.3g,61.3mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物29，黄色油状物(5.0g，产率50.1％)。
LC-MS m/z＝400.2[M+1].
取化合物29(5.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物29-a(2.08g,保留时间3.45min，淡黄色油状物，ee％＝100％)，化合物29-b(2.42g,保留时间3.68min，无色油状物，ee％＝100％)。
制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；色谱柱:Pheno Lux Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for iso-propanol；梯度:B 10％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4min。
化合物29-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.18-4.13(m,2H),4.02-3.80(m,3H),3.62-3.55(m,2H),3.46(s,3H),1.53(s,3H),1.38(s,3H),1.29-1.15(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.38.LC-MS m/z＝400.2[M+1].
化合物29-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.18-4.13(m,2H),3.92-3.83(m,3H),3.62-3.55(m,2H),3.47(s,3H),1.53(s,3H),1.38(s,3H),1.32-1.08(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.38.LC-MS m/z＝400.2[M+1].
实施例30
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]-4-甲基-戊酸酯(化合物30)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-4-methyl-pentanoate
将化合物1C(5.0g,30.6mmol)溶于(50mL)二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(5.5g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入(S)-乙基-2-氨基-4-甲基戊酸酯(12.0g,61.3mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物30，黄色油状物(5.0g，产率38.11％)。
LC-MS m/z＝428.3[M+1].
取化合物30(5.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物30-a(2.11g,保留时间2.15min，淡黄色油状物，ee％＝99.68％)，化合物30-b(2.15g,保留时间3.56min，淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for methanol(0.1％NH3.H2O)；梯度:B 20％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～6min。
化合物30-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.23-4.09(m,2H),4.05-3.99(m,1H),3.94-3.82
(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.49(d,3H),3.13(t,1H),1.49-1.34(m,1H),1.32-1.12(m,17H),0.71-0.68(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.74.LC-MS m/z＝428.3[M+1].
化合物30-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.17-3.97(m,3H),3.90-3.76(m,2H),3.54-3.49(m,2H),3.44(d,3H),3.32(t,1H),1.76-1.70(m,1H),1.58-1.43(m,2H),1.23-1.16(m,15H),0.93-0.90(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.71.LC-MS m/z＝428.3[M+1].
实施例31
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]-3-甲基-丁酸酯(化合物31)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-3-methyl-butanoate
将化合物1C(5.0g,30.6mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，滴加2,6-二异丙基苯酚(5.5g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完后室温反应1小时。并在此温度下加入(S)2-氨基-3-甲基丁酸乙酯盐酸盐(11.14g,61.37mmol)。室温反应2小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物31，黄色油状物(3.6g，产率28.0％)。
LC-MS m/z＝414.3[M+1].
取化合物31(3.6g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物31-a(1.69g,保留时间1.56min,无色油状物，ee％＝100％)，化合物31-b(1.69g,保留时间2.55min，淡黄色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for iso-propanol(0.1％NH3.H2O)；梯度:B 20％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～4.8min。
化合物31-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.29-4.09(m,2H),4.01-3.76(m,3H),3.61-3.54(m,2H),3.47(d,3H),3.29(t,1H),2.01-1.87(m,1H),1.32-1.14(m,15H),0.77-0.51(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.95.LC-MS m/z＝414.3[M+1].
化合物31-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.07-3.76(m,5H),3.57-3.48(m,2H),3.45(d,3H),3.38(t,1H),2.02-1.94(m,1H),1.28-1.11(m,15H),0.94-0.88(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.24.LC-MS m/z＝414.3[M+1].
实施例32
乙基(2S)-2-[[[3-(3-乙基-1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物32)
ethyl(2S)-2-[[[3-(3-ethyl-1-methyl-azepan-3-yl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.0g,18.4mmol)溶于(50mL)二氯甲烷中，在0℃,氮气保护下，加入32A(3.0g,12.8mmol)和三乙胺(7.4g,73.6mmol)二氯甲烷(50mL)溶液，滴完后室温反应1小时。加入L-丙氨酸乙酯(4.3g,36.8mmol)，室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到化合物32，黄色油状物(3.0g，产率37.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.03(m,4H),4.23-4.10(m,4H),3.89-3.71(m,2H),3.52-3.37(m,4H),2.72-2.32(m,5H),1.43-1.36(m,6H),1.35-1.22(m,9H),0.58(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.12,23.85,22.47.LC-MS m/z＝441.2[M+1].
实施例33
乙基(2R)-2-[[[(3R，4R，4aS，7aR，12bS)-3-烯丙基-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7,8-六氢-1H-4,12-甲基苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物33)
ethyl(2R)-2-[[[(3R,4R,4aS,7aR,12bS)-3-allyl-4a-hydroxy-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.0g,18.4mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在0℃，氮气保护下，加入33A(3.0g,9.2mmol)和三乙胺(7.4g,73.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。加入L-丙氨酸乙酯(4.3g,36.8mmol)，室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物33，黄色油状物(5.0g，产率50.8％)
LC-MS m/z＝535.2[M+1].
取化合物33(5.0g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物33-a(0.606g,保留时间4.02min，淡黄色油状物，ee％＝90.24％)，化合物33-b(0.582g,保留时间4.99min，淡黄色油状物，ee％＝86.90％)。制备条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm；流动相:A for CO2and B for ethanol；梯度:B 45％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；检测波长:220nm；周期:～7min。
化合物33-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(m,1H),6.68(d,1H),5.93-5.74(m,1H),5.25(m,2H),4.74(s,1H),4.28-4.05(m,4H),4.04-3.89(m,2H),3.57(d,3H),3.25-3.02(m,5H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),2.27(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.90(t,2H),1.62-1.45(m,2H),1.26(t,3H),1.05(d,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.61.LC-MS m/z＝535.2[M+1].
化合物33-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,1H),6.69(d,1H),5.96(s,1H),5.32(d,2H),4.78(s,1H),4.28-4.06(m,3H),4.02(m,1H),3.97-3.80(m,2H),3.59-3.38(m,4H),3.21(m,4H),2.70(s,2H),2.37-2.12(m,3H),1.71-1.48(m,3H),1.38(d,3H),1.24(t,4H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.99.LC-MS m/z＝535.2[M+1].
实施例34
苄基(2S)-2-[[[(3R，4R，4aS，7aR，12bS)-3-烯丙基-4a-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7a，13-六氢-1H-4,12-甲基苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物34)
benzyl(2S)-2-[[[(3R,4R,4aS,7aR,12bS)-3-allyl-4a-hydroxy-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propa noate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.0g,12.27mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在-40℃、氮气保护下，滴加L-丙氨酸苄酯(1.7g,9.8mmol)和三乙胺(4.9g,49.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完后-40℃反应1小时。并在此温度下加入33A(2.0g,6.1mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用反向柱制备(乙腈：水(v/v)＝1:20～10:1)得到化合物34，黄色油状物(0.5g，产率13.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),7.09(t,1H),6.68-6.65(m,1H),5.86(s,1H),
5.34-5.09(m,4H),4.71(d,1H),4.32-4.15(m,1H),4.05-3.78(m,2H),3.52(s,3H),3.18-3.04(m,4H),2.54(d,3H),2.33-2.21(m,1H),2.18-1.87(m,2H),1.64-1.48(m,3H),1.39(d,2H),1.26(s,2H),1.07(d,1H)。LC-MS m/z＝597.3[M+1].
实施例35
苄基(2S)-2-[[[(4R，4aS，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-4α-羟基-7-氧代-2,4,5,6,7α，13-六氢-1H-4,12-甲基苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉-9-基]氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物35)
benzyl(2S)-2-[[[(4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a-hydroxy-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-9-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.2g,1.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，在-40℃，氮气保护下，滴加L-丙氨酸苄酯(0.2g,1.2mmol)和三乙胺(0.5g,4.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完，-40度反应1小时。并在此温度下加入35A(0.2g,0.61mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用反向柱制备(乙腈：水(v/v)＝1:20～10:1)得到化合物35，黄色油状物(0.18g，产率46.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.21(m,5H),7.06-6.96(m,1H),6.59-6.56(m,1H),5.15-4.98(m,2H),4.64(d,1H),4.27-3.70(m,4H),3.42(t,3H),3.19(s,1H),3.10-2.88(m,2H),2.67(s,1H),2.55(d,1H),2.38(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.63-1.39(m,3H),1.34(d,2H),0.99(d,2H),0.51(d,2H),0.11(s,2H)。LC-MS m/z＝611.3[M+1].
实施例36
异丙基(2R)-2-[[[4-[(1E，6E)-7-[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基])磷酰基]氧基-3-甲氧基苯基]-3,5-二氧代庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2R)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]-3,5-dioxo-hepta-1,6-dienyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(1.63g，10mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护下冷却到-30℃。滴加三乙胺(4.05g，40mmol)和L-丙氨酸异丙酯(1.44g，11mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴完后反应30min，加入36A(1.84g，5mmol),室温反应2小时。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离纯化，乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0做洗脱剂。得到化合物36,黄色固体(0.200g，产率4.93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,2H),7.36(d,2H),7.12(m,4H),6.54(d,2H),5.85(s,1H),5.07-4.89(m,2H),4.18-4.04(m,2H),4.01-3.64(m,12H),3.51(d,6H),1.33(d,3H),1.27-1.17(m,15H)。LC-MS m/z＝811.3[M+1].
实施例37
异丙基(2S)-2-[[[4-[(1E，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3,5-二氧代-庚-1,6-二烯基]-2-甲氧基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物37)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-hepta-1,6-dienyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.815g，5mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.02g，20mmol)、L-丙氨酸异丙酯(0.656g，5mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入36A(2.76g，7.5mmol),室温反应2小时。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离纯化，乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0做洗脱剂。得到化合物37，黄色固体(0.200g，产率6.78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(t,2H),7.35(d,1H),7.17-7.00(m,4H),6.93(d,1H),6.50(t,2H),5.82(s,1H),5.04-4.89(m,1H),4.12(m,1H),4.00-3.80(m,10H),3.51(d,3H),1.29-1.15(m,9H).LC-MS m/z＝590.2[M+1].
实施例38
异丙基(2S)-2-[[(4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物38)
isopropyl(2S)-2-[[(4-formyl-2-methoxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(4.0g，25mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护、-30℃下滴加三乙胺(6.7g，66mmol)和38A(2.5g，16mmol)的混合物，滴完后反应30min。加入L-丙氨酸异丙酯(2.4g，18mmol)室温反应2小时。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱分离纯化，乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1做洗脱剂。得到化合物38，无色油状物(1.00g，产率16.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(d,1H),7.58-7.38(m,3H),4.96(m,1H),4.11(s,1H),4.01-3.69(m,6H),3.52(m,3H),1.33(d,2H),1.26-1.16(m,7H).LC-MS m/z＝374.1[M+1].
实施例39
异丙酯(2S)-2-[[甲氧基甲基-(4-甲基-2-氧代-苯并吡喃-7-基)氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物39)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(4-methyl-2-oxo-chromen-7-yl)oxy-phosphoryl]amino]propanoate
将1C(3.5g，21mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(5.7g，57mmol)和39A(2.5g，14mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入L-丙氨酸异丙酯(2.0g，16mmol)室温反应2小时。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1做洗脱剂。得到化合物39，无色油状物(1.6g，产率28.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,1H),7.28-7.24(m,1H),7.20(m,1H),6.24(d,1H),5.08-4.93(m,1H),4.12(m,1H),3.91-3.78(m,2H),3.68(d,1H),3.48(m,3H),2.42(d,3H),1.35(m,3H),1.29-1.16(m,6H)。LC-MS m/z＝398.1[M+1].
实施例40
异丙基(2S)-2-[[[4-[(5S，5aR，8aR，9R)-5-[[(2R，4aR，6R，7R，8R，8aS)-7,8-二羟基-2-甲基-4,4a，6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基]氧基]-8-氧代-5a，6,8a，9-四氢-5H-异苯并呋喃[6,5-f][1,3]苯并二氧杂环戊烯-9-基]-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基
甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物40)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.46g，2.82mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.14g，11.3mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.37g，28.2mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入40A(1.66g，28.2mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0做洗脱剂。得到标题化合物40，白色固体(1.0g，产率43.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H),6.53(d,1H),6.24(d,2H),6.03(s,2H),5.19-5.11(m,1H),4.95(d,1H),4.93-4.85(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.59-4.56(m,2H),4.33-4.21(m,2H),4.12-3.95(m,2H),3.88-3.69(m,2H),3.63(d,6H),3.51(t,1H),3.38-3.28(m,7H),3.27-3.03(m,3H),2.92-2.88(m,1H),1.24(dd,6H),1.21-1.16(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ26.22,25.57。LC-MS m/z(ESI)＝810.2[M+1].
取化合物40(2.5g)用于手性拆分，得到2个非对应异构体化合物40-a(白色固体0.8g，保留时间3.10min,ee％＝100％)，化合物40-b(白色固体1.5g，保留时间4.82min,ee％＝100％)。拆分方法：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Isopropanol(0.1％NH3H2O)；梯度:B 40％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～7.5min。
化合物40-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,1H),6.50(s,1H),6.25(s,2H),5.97(dd,2H),5.03-4.97(m,1H),4.90(d,1H),4.75-4.72(m,1H),4.59(t,2H),4.47-4.36(m,1H),4.24-4.14(m,2H),4.14-4.05(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.98-3.83(m,3H),3.75-3.65(m,7H),3.61-3.50(m,1H),3.47(d,3H),3.43-3.37(m,1H),3.34-3.26(m,3H),2.94-2.77(m,1H),1.37(d,3H),1.26-1.21(m,9H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.19.LC-MS m/z(ESI)＝810.1[M+1].
化合物40-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),6.48(s,1H),6.23(s,2H),5.96(dd,2H),5.02-4.96(m,1H),4.90(d,1H),4.74-4.71(m,1H),4.61-4.53(m,2H),4.42-4.37(m,1H),4.27-4.07(m,4H),4.05-3.79(m,3H),3.73-3.63(m,7H),3.58-3.52(m,1H),3.46(d,3H),3.43-3.26(m,4H),3.01-2.69(m,1H),1.38(t,6H),1.22-1.20(m,6H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.11.LC-MS m/z(ESI)＝810.2[M+1].
实施例41
异丙基(2S)-2-[[[3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-二氢吲哚-1-基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物41)
isopropyl(2S)-2-[[[(3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-2-oxo-indolin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(4.1g，25mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(10g，100mmol),L-丙氨酸异丙酯(3.3g，25mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1，化合物41A(3.0g，13mmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(15.6mL，25mmol,1.6mol/L)，滴完后反应30min，得到反应液2，将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1做洗脱剂。得到，黄色固体(0.7g，产率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.77(d,1H),7.61(s,1H),7.14-7.02(m,2H),6.09(d,1H),6.01-5.95(m,1H),4.67-4.54(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.06-3.86(m,2H),3.35(d,3H),2.33(d,6H),1.30(d,3H),0.84(d,3H),0.79(d,3H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ23.56.LC-MS m/z(ESI)＝482.1[M+23]。
实施例42
异丙基(2S)-2-[[[4-[(5-氟-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物42)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl)methyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步:4-(羟甲基)苯基乙酸酯(42A)
4-(hydroxymethyl)phenyl acetate
将4-(羟甲基)苯酚(0.5g，4.0mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入三乙胺(0.81g，8.1mmol)，氮气保护。0℃滴加乙酰氯(0.47g，6.0mmol)，滴完后反应2h。加入30mL水，用50mL乙酸乙酯萃取2次，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/5做洗脱剂。得到化合物42A，无色油状物(0.3g，产率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,2H),7.12-7.00(m,2H),5.19(t,1H),4.49(d,2H),2.25(s,3H)。LC-MS.m/z(ESI)＝189.0[M+23]。
第二步：4-(溴甲基)苯基乙酸酯(42B)
4-(bromomethyl)phenyl acetate
将化合物42A(0.1g，0.6mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入三苯基膦(0.197g，0.752mmol)，0℃滴加四溴化碳(0.249mmol，0.752mmol)的二氯甲烷溶液1mL，室温反应30min。直接减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/5做洗脱剂。得到化合物42B，白色固体(0.08g，产率60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,2H),7.12(d,2H),4.72(s,2H),2.27(d,3H).
第三步：4((5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯基酯(42C)
4-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)phenyl acetate
将5-氟脲嘧啶(0.3g，2mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(0.05g，0.3mmol)，0℃滴加化合物42B(0.05g，0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液5mL，滴完后室温反应2h。加入20mL水，20mL乙酸乙酯溶解残留物，水相用50mL乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1做洗脱剂，得到化合物42C,白色固体，(0.05g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(d,1H),8.23(d,1H),7.37(d,2H),7.12(d,2H),4.82
(s,2H),2.26(d,3H)。LC-MS.m/z(ESI)＝279.0[M+1].
第四步：5-氟-1-(4-羟基苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(42D)
5-fluoro-1-(4-hydroxybenzyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
将化合物42C(5.0g，18.0mmol)溶于50mL甲醇中，加入碳酸钾(3.73g，27mmol)。室温搅拌2h。加入50mL水，用1N的稀盐酸调PH＝4，用100mL乙酸乙酯萃取2次，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物42D，白色固体(3.5g，产率82％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(d,1H),9.45(s,1H),8.15(d,1H),7.16(dd,2H),6.82-6.65(m,2H),4.69(s,2H).
第五步：异丙基(2S)-2-[[[4-[(5-氟-2,4-二氧代-嘧啶-1-基)甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物42)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidin-1-yl)methyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.0g，6.14mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.48g，24.5mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.805g，6.14mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入化合物42D(1.45g，6.14mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0做洗脱剂。得到化合物42，白色油状物(1.0g，产率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.28-7.25(m,4H),7.23-7.21(m,1H),5.05-4.89(m,1H),4.84(s,2H),4.15-3.99(m,1H),3.93-3.75(m,3H),3.46(dd,3H),1.32(dd,3H),1.30-1.13(m,6H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.61,23.76.LC-MS m/z(ESI)＝458.1[M+1].
实施例43
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-(4-吡啶基氨基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物43)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(4-pyridylamino)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.69g，4.23mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.71g，16.9mmol),43A(0.399，4.23mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入L-丙氨酸异丙酯(0.555g，4.23mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1做洗脱剂，得到化合物43，红色油状物(0.7g，产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,2H),7.14-7.10(m,2H),5.32-5.23(m,1H),4.89-4.80(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.71-3.67(t,2H),3.35(dd,3H),1.20(d,3H),1.19-1.14(m,6H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ18.35,18.12.LC-MS m/z(ESI)＝316.1[M+1].
实施例44
苄基(2S)-2-[[[[(Z)-C-[4-[[5-[(3-乙氧基-3-氧代-丙基)-(2-吡啶基)氨基甲酰基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基氨基]苯基]-N-己氧基羰基亚氨基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物44)
benzyl(2S)-2-[[[[(Z)-C-[4-[[5-[(3-ethoxy-3-oxo-propyl)-(2-pyridyl)carbamoyl]-1-methyl-benzimidazol-2-yl]methylamino]phenyl]-N-hexoxycarbonyl-carbonimidoyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.23g，1.4mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(0.29g，2.9mmol),44A(0.6，0.96mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入L-丙氨酸苄酯(0.51g，2.9mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用二氯甲烷/甲醇＝100/1做洗脱剂，得到化合物44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.45-8.39(m,1H),7.72(d,1H),7.55-7.52(m,2H),7.38-7.28(m,7H),7.13(d,1H),7.00-6.96(m,1H),6.75-6.61(m,3H),5.26(t,1H),5.21-5.05(m,2H),4.50(d,2H),4.43(t,2H),4.25-4.12(m,1H),4.12-4.02(m,4H),3.78-3.66(m,5H),3.41(dd,3H),3.37-3.25(m,1H),2.81(t,2H),1.67-1.55(m,2H),1.46-1.37(m,3H),1.37-1.24(m,6H),1.24-1.18(m,3H),0.89-0.86(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.58.LC-MS m/z(ESI)＝897.4[M+1].
实施例45
异丙基(2S)-2-[[2-[4-[(E)-4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基]苯氧基]乙氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物45)
isopropyl(2S)-2-[[2-[4-[(E)-4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl]phenoxy]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.46g，2.8mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.1g，11mmol),45A(1.1，2.8mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入L-丙氨酸异丙酯(0.37g，2.8mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0做洗脱剂，得到化合物45，白色固体(1.0g，产率59％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(t,2H),7.36-7.27(m,3H),7.27-7.12(m,5H),6.76(dd,2H),6.70-6.56(m,2H),5.23-5.16(m,1H),4.88-4.82(m,1H),4.20-4.05(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.87-3.72(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.43(t,2H),3.27(dd,3H),2.85(t,2H),1.24-1.20(m,3H),1.18-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ26.72,26.14.LC-MS m/z(ESI)＝622.3[M+23]。
实施例46
异丙基(2S)-2-[[[3-[[(1R,2R)-3-[(3S，4aS，8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)-3,4,4a，5,6,7,8,8a八氢-1H-异喹啉-2-基]-2-羟基-1-(苯基硫基甲基)丙基]氨基甲酰基]-2-甲基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物46)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[[(1R,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-(tert-butylcarbamoyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1H-isoquinolin-2-yl]-2-hydroxy-1-(phenylsulfanylmethyl)propyl]carbamoyl]-2-methyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.3g，14.1mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(5.71g，56.5mmol),L-丙氨酸异丙酯(1.85g，14.1mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入46A(1.87g，2.82mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/1
至1/0做洗脱剂。得到化合物46，白色固体(0.8g，产率7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,1H),7.54-7.41(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.27(t,2H),7.21-7.09(m,3H),5.78-5.61(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.38-4.28(m,1H),3.99-3.81(m,2H),3.80-3.76(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.37(dd,3H),3.20-3.14(m,1H),2.95(d,1H),2.58-2.52(m,1H),2.24(d,3H),2.09-1.97(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.75-1.62(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.40-1.24(m,4H),1.23(d,1H),1.21(d,2H),1.20-1.16(m,8H),1.14(s,9H).31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.82,24.06.LC-MS m/z(ESI)＝789.4[M+1].
实施例47
乙基(2S)-2-[[[4-[[(3R，4R)-4-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物47)
ethyl(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]methyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
原料(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.984g，6.04mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.63g，16.1mmol),47A(1.5g，4.03mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入L-丙氨酸乙酯(1.42g，12.1mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1做洗脱剂，得到化合物47，无色油状物(1.5g，产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.11(m,1H),6.91(dd,1H),6.82(d,1H),6.73-6.70(m,1H),6.67(s,1H),6.61-6.57(m,1H),5.55-5.38(m,1H),4.11-3.99(m,4H),3.97-3.85(m,2H),3.80-3.65(m,11H),3.35(dd,3H),2.92-2.88(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.52-2.46(m,2H),1.18-1.12(m,6H)。31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ25.07,24.38。LC-MS m/z(ESI)＝580.3[M+1].
实施例48
乙基(2S)-2-[[[2-甲氧基-4-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物48)
ethyl(2S)-2-[[[2-methoxy-4-[(E)-3-methoxy-3-oxo-prop-1-enyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.52g,21.60mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-5℃下，加入48A(3.00g,14.41mmol)和三乙胺(4.37g,43.19mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此温度下搅拌30min后，加入L-丙氨酸乙酯(5.06g,43.19mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)4/1～1/1)得化合物48，得黄色油状物(1.2g，产率20.05％)。
将化合物48拆分，得到化合物48-a(380mg保留时间5.81min,ee％＝100％)，淡黄色油状物，化合物48-b(380mg,保留时间6.99min,ee％＝99.7％)，淡黄色油状物。拆分条件：实验仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；色谱柱:Chiral Pak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for ethanol；梯度:B 40％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～7min。
化合物48-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H),7.37-7.30(m,1H),7.08(d,2H),6.36(d,1H),4.26-4.03(m,3H),3.91(d,3H),3.89-3.85(m,1H),3.83-3.77(m,4H),3.49(d,4H),1.35(d,3H),1.24-1.20(m,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.03.LC-MS m/z(ESI)＝416.1[M+1].
化合物48-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,1H),7.38-7.35(m,1H),7.18-7.02(m,2H),6.38(d,1H),4.23-4.05(m,3H),3.96-3.90(m,4H),3.82(d,3H),3.74-3.68(m,1H),3.54(d,3H),3.50(s,1H),1.29-1.22(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.62.LC-MS m/z(ESI)＝416.2[M+1].
实施例49
(S)-异丙基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧基-3,4,12,14-四-1H-吡喃[3',4':6,7]吲嗪[1,2-b]喹啉-9-基)氧)(甲氧甲基)膦酰基)氨基)丙酸酯(化合物49)
(S)-isopropyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate.
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5g,30.69mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(4.00g,30.49mmol)和三乙胺(7.75g,76.63mmol)混合物的二氯甲烷(20mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入49A(6g，15.29mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(100mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL)和碳酸钠的饱和溶液(50mL×3)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，得黄色固体(化合物49)(9g，产率95.93％)。将化合物49拆分：得到化合物49-a(4g保留时间3.83min,ee％＝100％)，淡黄色固体；化合物49-b(2g，保留时间9.96min,ee％＝99.4％)，淡黄色固体。拆分条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Isopropanol；梯度:B 50％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～9min。
化合物49-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),7.99(s,1H),7.79-7.62(m,2H),5.73(d,1H),5.37-5.24(m,3H),5.05-4.90(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.92-3.90(m,2H),3.78-3.70(m,1H),3.54(d,3H),3.20-3.16(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.44-1.30(m,6H),1.22-1.20(m,6H),1.03(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.17.LC-MS m/z(ESI)＝614.2[M+1].
化合物49-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),8.04-7.97(m,1H),7.70-7.65(m,2H),5.73(d,1H),5.33-5.23(m,3H),5.03-4.96(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.92-3.84(m,3H),3.49(d,3H),3.20-3.14(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.41-1.35(m,6H),1.24-1.18(m,6H),1.03(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.32。LC-MS m/z(ESI)＝614.2[M+1].
实施例50
异丙基(2S)-2-[[[4-[[(3R，4R)-4-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物50)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]methyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate.
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.31g,8.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,‐10℃下，加入47A(2.00g,5.37mmol)和三乙胺(2.17g,21.48mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此温度下搅拌30min后，加入L‐丙氨酸异丙酯(2.11g，16.11mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)5/1～1/1)，得化合物50，淡黄色油状物(1.6g，产率50.19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H),6.78-6.76(m,2H),6.64(t,1H),6.57-6.52(m,2H),5.06-4.82(m,1H),4.23-4.00(m,2H),3.95-3.71(m,13H),3.49(d,3H),2.96-2.94(m,2H),2.72-2.43(m,4H),1.31(d,2H),1.24-1.14(m,7H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.52,24.82。LC-MS m/z(ESI)＝594.3[M+1].
实施例51
异丙基-(2S)-2-[[[4-[(E)-2-[3,5-双[[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物51)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(E)-2-[3,5-bis[[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy]phenyl]vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2g,12.27mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(1.6g,12.20mmol)和三乙胺(4g,39.55mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入51A(0.5g，2.20mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL)和氯化钠的饱和溶液(50mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)
5/1～1/1)，得化合物51，黄色油状物(1g，产率50.97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.25-7.22(m,4H),7.10-7.00(m,2H),6.91(d,1H),5.07-4.93(m,3H),4.15-4.05(m,3H),3.90-3.78(m,6H),3.78-3.52(m,3H),3.50(d,3H),3.46-3.38(m,6H),1.35-1.31(m,9H),1.25-1.21(m,18H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.51,24.49,24.16,23.53,23.45,23.24.LC-MS m/z(ESI)＝446.6[M/2+1].
实施例52
异丙基(2S)-2-[[(4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物52)
isopropyl(2S)-2-[[(4-allyl-2-methoxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.22g,13.62mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-20℃下，加入52A(1.5g,9.14mmol)和三乙胺(4.05g,40.05mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此温度下搅拌30min后，加入L-丙氨酸异丙酯(3.50g，26.68mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)10/1～1/1)，得化合物52，淡黄色油状物(2g，产率56.81％)，将化合物52拆分，得到化合物52-a(0.6g保留时间3.81min,ee％＝100％)，淡黄色油状物；化合物52-b(0.5g，保留时间5.05min,ee％＝100％)，淡黄色油状物。拆分条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-5)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 35％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～5min。
化合物52-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,1H),6.73(dd,2H),6.00-5.82(m,1H),5.12-5.07(m,1H),5.06-5.04(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.91-3.82(m,5H),3.72-3.64(m,1H),3.51(d,3H),3.34(d,2H),1.26-1.16(m,9H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.36.LC-MS m/z(ESI)＝386.1[M+1].
化合物52-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,1H),6.74(s,1H),6.71(dd,1H),6.17-5.74(m,1H),5.11-5.07(m,1H),5.05(d,1H),4.98-4.92(m,1H),4.17-3.98(m,1H),3.93-3.76(m,6H),3.49(d,3H),3.34(d,2H),1.32(d,3H),1.20-1.18(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.79。LC-MS m/z(ESI)＝386.1[M+1].
实施例53
异丙基(2S)-2-[[[2-甲氧基-4-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-丙-1-烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物53)
isopropyl(2S)-2-[[[2-methoxy-4-[(E)-3-methoxy-3-oxo-prop-1-enyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.17g,7.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-20℃下，加入48A(1g,4.80mmol)和三乙胺(1.81g,17.90mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此温度下搅拌30min后，加入L-丙氨酸异丙酯(1.88g，14.34mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)8/1～1/1)，得化合物53，淡黄色油状物(1g，产率48.52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,1H),7.36-7.32(m,1H),7.10-7.06(m,2H),6.36(dd,1H),5.03-4.87(m,1H),4.17-4.03(m,1H),3.94-3.84(m,5H),3.82-3.57(m,4H),3.51(dd,3H),1.33(d,2H),1.24-1.15(m,7H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.57,25.07.LC-MS m/z(ESI)＝430.1[M+1].
实施例54
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物54)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.54g,9.48mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-20℃下，加入54A(2g,6.32mmol)和三乙胺(2.56g,25.28mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此温度下搅拌30
min后，加入L-丙氨酸异丙酯(2.48g，18.91mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)10:1～1:1)，得化合物54,淡黄色油状物(2g，产率58.88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.23(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.78(d,1H),6.48(d,2H),6.44(d,2H),5.05-4.95(m,1H),4.14-4.00(m,1H),3.90-3.77(m,9H),3.69(d,6H),3.48(dd,3H),1.32(d,2H),1.25-1.18(m,7H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.29,24.67.LC-MS m/z(ESI)＝538.2[M+1].
实施例55
异丙(2S)-2-[[[(3S，8R，9S，10R，13S，14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基](甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物55)
isopropyl(2S)-2-[[[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.40g,8.59mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-20℃下，加入55A(2g,5.72mmol)和三乙胺(2.32g,22.90mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。此温度下搅拌30min后，加入L-丙氨酸异丙酯(2.25g，17.15mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)3/1～1/2)，得化合物55,淡黄色油状物(1.2g，产率36.76％)。将化合物55拆分，得到化合物55-a(350mg保留时间2.17min,ee％＝100％)，淡黄色油状物；化合物55-b(300mg，保留时间2.80min,ee％＝100％)，淡黄色油状物。拆分条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；色谱柱:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for iso-propanol；梯度:B 40％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～5.3min。
化合物55-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.46(d,1H),7.67(d,1H),7.26-7.19(m,1H),6.00(dd,1H),5.42(d,1H),5.11-4.89(m,1H),4.45-4.21(m,1H),4.09-3.91(m,1H),3.73-3.61(m,2H),
3.42(d,3H),3.25(t,1H),2.54-2.42(m,2H),2.26-2.24(m,1H),2.11-2.00(m,3H),1.82-1.40(m,8H),1.37(d,3H),1.25(t,7H),1.18-1.01(m,8H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.30.LC-MS m/z(ESI)＝571.5[M+1].
化合物55-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.48(d,1H),7.77(d,1H),7.33(dd,1H),6.13-5.97(m,1H),5.39(d,1H),5.07-5.01(m,1H),4.40-4.21(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.69-3.65(m,2H),3.45(s,3H),3.29(t,1H),2.50-2.36(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.11-2.01(m,3H),1.88-1.42(m,8H),1.42(t,3H),1.26(t,7H),1.14-1.01(m,8H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.98.LC-MS m/z(ESI)＝571.5[M+1].
实施例56
(E)-3-[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酸(化合物56)
(E)-3-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]prop-2-enoic acid
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.52g,15.47mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(2.03g,15.48mmol)和三乙胺(4g,39.55mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入56A(1.5g，7.72mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL)和氯化钠的饱和溶液(50mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/2～3/1)，得化合物56,黄色油状物(0.5g，产率15.59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,1H),7.42-7.32(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.34(dd,1H),5.03-4.90(m,1H),4.17-4.06(m,1H),4.05-3.76(m,6H),3.52(dd,3H),1.36-1.18(m,9H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.06,25.66.LC-MS m/z(ESI)＝416.2[M+1].
实施例57
异丙基(2S)-2-[[[4-[4-[6-氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物57)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[4-[6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluoro-phenyl)ethoxy]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.62g,9.94mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(1.30g,9.99mmol)和三乙胺(4g,39.55mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入57A(1.5g，3.33mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL)和氯化钠的饱和溶液(50mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～30/1)，得化合物57,淡黄色固体(0.55g，产率24.60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.33-7.29(m,1H),7.05(t,1H),6.88(d,1H),6.10-6.05(m,1H),5.06-5.00(m,1H),4.89(s,2H),4.30-4.12(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.52-3.32(m,4H),2.90-2.84(m,2H),2.14-2.10(m,2H),1.96-1.78(m,5H),1.43(dd,3H),1.25(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.20,23.70.LC-MS m/z(ESI)＝671.1[M+1].
实施例58
(2S)-异丙基2-(((((4R,4aS,7aR,12bS)-3-烯丙基-4a-羟基-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-甲桥基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物58)
(2S)-isopropyl 2-(((((4R,4aS,7aR,12bS)-3-allyl-4a-hydroxy-7-oxo-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.52g,3.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.37g,2.85mmol)和三乙胺(0.64g,6.33mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入58A(0.26g，0.79mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(20mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL)和氯化钠的饱和溶液(20mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～30/1)，得化合物58,淡黄色油状液体(0.06g，产率13.84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,1H),6.67(dd,1H),5.94-5.74(m,1H),5.23(t,2H),5.08-4.95(m,1H),4.73(d,1H),4.25-3.74(m,4H),3.54(dd,3H),3.30-2.89(m,5H),2.64-2.58(m,
2H),2.46-2.36(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.16-2.10(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.38-1.31(m,2H),1.26-1.20(m,7H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.58,25.94。LC-MS m/z(ESI)＝549.3[M+1].
实施例59
异丙基(2S)-2-[[[4-(2-乙酰氧基-5-烯丙基-苯基)-2-烯丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物59)
isopropyl(2S)-2-[[[4-(2-acetoxy-5-allyl-phenyl)-2-allyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将59A(1g，3.75mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃下缓慢滴加乙酰氯(0.3g，3.82mmol)，滴加完毕后升温至室温继续搅拌30min，加二氯甲烷(30mL)，分别用1％的氢氧化钠溶液(20mL×3)洗涤和氯化钠的饱和溶液(20mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/10～4/1)，得化合物59B,黄色油状物(0.3g，产率25.94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.20-7.12(m,2H),7.08(d,1H),6.98(dd,1H),6.82(dd,2H),6.04-5.86(m,2H),5.17-4.96(m,4H),3.39(d,2H),3.27(t,2H),1.99(s,3H).LC-MS m/z(ESI)＝309.1[M+1].
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.48g,2.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.38g,2.92mmol)和三乙胺(0.78g,7.78mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入化合物59B(0.30g，0.97mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(20mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL)和氯化钠的饱和溶液(20mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/6～3/1)，得化合物59,淡黄色油状液体(0.2g，产率38.82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.14(d,2H),7.09-6.97(m,3H),6.13-5.72(m,1H),5.11-4.95(m,4H),4.93-4.76(m,1H),3.90-3.70(m,1H),3.66-3.22(m,7H),3.21-3.02(m,3H),2.02-1.91(m,3H),1.23-1.17(m,1H),1.14-1.03(m,8H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.90,23.91.LC-MS m/z(ESI)＝530.2[M+1].
实施例60
(E)-6-[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1H-异苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(化合物60)
(E)-6-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1H-isobenzofuran-5-yl]-4-methyl-hex-4-enoic acid
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.5g,9.21mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(1.21g,9.21mmol)和三乙胺(3.03g,29.96mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入60A(1g 3.12mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(20mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL)和氯化钠的饱和溶液(20mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～30/1)，得化合物60,淡黄色油状液体(0.2g，产率11.84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27-5.13(m,3H),5.05-4.80(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.17-3.92(m,3H),3.82-3.69(m,4H),3.58-3.39(m,4H),2.42(t,2H),2.29(t,2H),2.23-2.14(m,3H),1.79(s,3H),1.37(d,2H),1.28-1.19(m,3H),1.12(d,2H),1.08(d,2H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ27.24,26.30.LC-MS m/z(ESI)＝542.3[M+1].
实施例61
(2S)-2,2,2-三氟乙基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物61)
(2S)-2,2,2-trifluoroethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：2,2,2-三氟乙基(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯(61B)
2,2,2-trifluoroethyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
61A(15g，79.277mmol)悬浮于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙醇(8.7240g，87.205mmol),4-二甲氨基吡啶(14.528g,118.92mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.796g,
118.92mmol),室温搅拌2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤(50mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/20～1/5做洗脱剂得到61B,无色油状物(15g，产率69.760％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.96(s,1H),4.61(d,1H),4.40(d,2H),1.45(s,9H),1.43(d,3H).LC-MS m/z＝294.1[M+23]。
第二步：2,2,2-三氟乙基(2S)-2-氨基丙酸酯盐酸盐(61C)
2,2,2-trifluoroethyl(2S)-2-aminopropanoatehydrochloride
将61B(15g，55.3mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，通入过量的盐酸气体，室温反应2h。直接过滤得61C,白色固体(10g，产率87.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,3H),5.08-4.72(m,2H),4.25(d,1H),1.46(d,3H).LC-MS m/z＝172.0[M+1].
第三步：(2S)-2,2,2-三氟乙基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物61)
(2S)-2,2,2-trifluoroethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入61C(12.7g,61.3mmol)，室温反应两小时。用磷酸二氢钠饱和溶液500mL洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物61，黄色油状物(5g，产率37.8％)。
LC-MS m/z＝440.2[M+1].
取化合物61(5g)溶于120mL甲醇中，用于手性制备，得到两个光学异构体化合物61-a(2.23g,白色固体，保留时间2.19min,ee％＝100％)和化合物61-b(2.66g,无色油状物，保留时间7.17min，ee％＝99.877％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-13)；色谱柱:ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 40％；流速:40mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～6min；注射:3mL perinjection.。
化合物61-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.61-4.56(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.32-4.17(m,1H),4.05-3.77(m,2H),3.58-3.43(m,5H),3.33(t,1H),1.23-1.21(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.34。LC-MS m/z＝440.2[M+1].
化合物61-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.61-4.56(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.28-4.23(m,
1H),3.95-3.86(m,2H),3.55-3.48(m,5H),3.33(t,1H),1.23-1.21(m,15H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.21。LC-MS m/z＝440.2[M+1].
实施例62
[(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酰基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物62)
[(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoyl]oxymethyl2,2-dimethylpropanoate
第一步：[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯(62A)
[(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate
将61A(12.0g,63.4mmol)，特戊酸碘甲酯(18.4g,76.1mmol)和碳酸钾(17.5g,126.8mmol)加入到200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应8小时。将反应液加入到200mL的水中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，再用100mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝50:1～5:1)得到62A，无色油状物(12g，产率62.3％).
LC-MS m/z＝326.1[M+23]
第二步：[(2S)-2-氨基丙酰基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯盐酸盐(62B)
[(2S)-2-aminopropanoyl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate hydrochloride
将62A(12.0g,39.6mmol)，溶于100mL的乙酸乙酯中，室温下通氯化氢气体，反应4小时，有白色固体析出，过滤，减压干燥，得到62B，白色固体(8.8g，产率93.6％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,3H),5.86(d,1H),5.77(d,1H),4.14-4.12(m,1H),1.41(d,3H),1.16(s,9H).
第三步：[(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酰基]氧基甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物62)
[(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoyl]oxymethyl2,2-dimethylpropanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮气保护下，
滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入62B(8.8g,36.8mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液500mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物62，黄色油状物(5g，产率34.5％)。
LC-MS m/z＝472.2[M+1].
取4.5g化合物62拆分，得到两个光学异构体化合物62-a(1.5g,无色油状物，保留时间2.71min，ee％＝100％)，化合物62-b(2.0g,黄色油状物,保留时间5.59min，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-5)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for methanol；梯度:B 30％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～4min；样品制备:Compound was dissolved in～150mL methanol/dichloromethane；注射:14mL per injection.
化合物62-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.83(d,1H),5.71(d,1H),4.22-4.16(m,1H),4.01-3.84(m,2H),3.59-3.31(m,6H),1.28-1.04(m,24H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.48。LC-MS m/z＝472.2[M+1].
化合物62-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.75(d,1H),5.65(d,1H),4.34-4.02(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.62-3.33(m,6H),1.36(d,3H),1.31-1.04(m,21H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.36。LC-MS m/z＝472.2[M+1].
实施例63
(2S)-2-甲氧基乙基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物63)
(2S)-2-methoxyethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-2-甲氧基乙基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(63B)
(S)-2-methoxyethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
向61A(2g,10.57mmol)中加入二氯甲烷(10mL)，依次加入乙二醇单甲醚(1.21,15.86mmol)，DMAP(1.94,15.96mmol)和EDCI(3.06g,15.96mmol)，氮气保护下，该混合物于常温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水(10mL×3)洗涤。有机层干燥后浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/10～4/1)，得63B，黄色油状物(2.4g，产率91.81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(s,1H),4.42-4.11(m,3H),3.60(t,2H),3.38(s,3H),1.45(s,9H),1.40(d,3H)。LC-MS m/z＝270.1[M+23]。
第二步：(S)-2-甲氧基乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐(63C)
(S)-2-methoxyethyl 2-aminopropanoate hydrochloride
将化合物63B(38g,153.67mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)中,常温下通入HCl气体2h至反应完全，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(50mL)洗涤，过滤得到白色固体63C(26g，产率92.14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,3H),4.52-4.21(m,3H),3.63(t,2H),3.38(s,3H),1.73(d,3H)。LC-MS m/z＝148.1[M+1].
第三步：(2S)-2-甲氧基乙基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物63)
(2S)-2-methoxyethyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入63C(6.7g,36.8mmol)。室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液500mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物63，黄色油状物(4g，产率31.7％)。
LC-MS m/z＝416.2[M+1].
取化合物63(4g)用于手性制备，得到两个光学异构体化合物63-a(1.5g,无色油状物,保留时间3.58min，ee％＝100％)，化合物63-b(2.0g,无色油状物,保留时间5.53min,ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for iso-propanol；梯度:B 30％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～6min；样品制备:Compound was dissolved in～100mL methanol；注射:15mL per injection.
化合物63-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.37-4.11(m,3H),3.96-3.85(m,2H),3.62-3.39(m,8H),3.36(s,3H),1.30-1.09(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.61.LC-MS m/z
＝416.2[M+1].
化合物63-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.33-4.07(m,3H),3.93-3.79(m,2H),3.63-3.41(m,8H),3.35(s,3H),1.39(d,3H),1.23-1.20(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.51.LC-MS m/z＝416.2[M+1].
实施例64
(2S)-乙基3-乙酰氧基-2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物64)
(2S)-ethyl 3-acetoxy-2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-乙基2-氨基-3-羟基丙酸酯(64B)
(S)-ethyl 2-amino-3-hydroxypropanoate
将64A(10.0g,95.1mmol)溶于100mL的乙醇中，在冰浴条件下，滴加氯化亚砜(22.6g,190.3mmol)，滴完，70℃反应8小时，浓缩，粗品溶于100mL的水中，用碳酸钾调pH为9。用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物64B，无色油状物(10g，产率78.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30-4.10(m,2H),3.82-3.79(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.57-3.55(m,1H),2.42(s,3H),1.37-1.17(m,3H)。LC-MS m/z＝134.1[M+1].
第二步：(S)-乙基2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(64C)
(S)-ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxypropanoate
将64B(10.0g,75.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中，并在室温条件下加入三乙胺(22.7g,225.3mmol)，然后滴加二碳酸二叔丁脂(16.3g,75.1mmol)。室温反应过夜，并用饱和磷酸二氢钠溶液100mL洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到64C，无色油状物(15g，产率85.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.48(s,1H),4.33(d,1H),4.28-4.21(m,2H),3.96-3.89(m,2H),2.44(s,1H),1.46(d,9H),1.29(dd,3H).LC-MS m/z＝256.2[M+23]。
第三步：(S)-乙基-3-乙酰氧基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(64D)
(S)-ethyl 3-acetoxy-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
将64C(15.0g,64.3mmol)溶于100mL二氯甲烷中，并在室温条件下依次加入三乙胺(13.0g,128.6mmol)和乙酰氯(6.0g,77.1mmol)。室温反应过夜，并用饱和磷酸二氢钠溶液100mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸干燥，浓缩，得到标题化合物64D，无色油状物(15g，产率84.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41-5.24(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.60-4.49(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.26-4.19(m,2H),2.05(s,3H),1.46(s,9H),1.24(t,3H)。LC-MS m/z＝298.1[M+23]。
第四步：(S)-乙基3-乙酰氧基-2-氨基丙酸酯盐酸盐(64E)
(S)-ethyl 3-acetoxy-2-aminopropanoate hydrochloride
将64D(15.0g,54.4mmol)，溶于100mL的乙酸乙酯中，室温下通氯化氢气体，反应4小时，有白色固体析出，过滤，浓缩，得到标题化合物64E，白色固体(7.0g，产率60.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,3H),4.51-4.46(m,1H),4.42-4.35(m,2H),4.30-4.14(m,2H),2.04(s,3H),1.23(t,3H)。LC-MS m/z＝176.1[M+1].
第五步：(2S)-乙基3-乙酰氧基-2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物64)
(2S)-ethyl 3-acetoxy-2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入64E(6.4g,30.6mmol)。室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠溶液500mL洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物64，黄色油状物(4.5g，产率33.0％)。
LC-MS m/z＝444.3[M+1].
取化合物64(4.5g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物64-a(1.23g,保留时间2.96min,无色油状物,ee％＝99.758％)，化合物64-b(2.94g,保留时间4.8min,白色固体，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 200preparative SFC(SFC-5)；色谱柱:ChiralPak AS,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Methanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～1.5min；样品制备:Compound was dissolved in～90mL methanol；注射：2mL per injection.
化合物64-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.41-4.26(m,2H),4.22-4.16(m,2H),4.03-3.89(m,2H),3.89-3.76(m,1H),3.69(t,1H),3.61-3.42(m,5H),1.89(s,3H),1.32-1.16(m,15H).31P
NMR(162MHz,CDCl3)δ22.79。LC-MS m/z＝444.2[M+1].
化合物64-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.41-4.22(m,3H),4.18-4.06(m,2H),3.94-3.81(m,2H),3.75-3.63(m,1H),3.56-3.40(m,5H),2.05(s,3H),1.28-1.13(m,15H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.57。LC-MS m/z＝444.3[M+1].
实施例65
(2S)-((异丙氧基羰基)氧基)甲基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物65)
(2S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-((异丙氧基羰基)氧基)甲基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(65A)
(S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
将61A(15.0g,79.2mmol)，氯甲基碳酸异丙酯(14.5g,95.1mmol)和碳酸钾(21.9g,158.7mmol)加入到200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应8小时。将反应液加入到200mL的水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，再用100mL水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝50:1～5:1)，得到65A，无色油状物(15g，产率61.9％)。
LC-MS m/z＝328.1[M+23]。
第二步：(S)-((异丙氧基羰基)氧基)甲基2-氨基丙酸酯盐酸盐(65B)
(S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-aminopropanoate hydrochloride
将65A(15.0g,49.1mmol)，溶于100mL的乙酸乙酯中，室温下，通入氯化氢气体，反应4小时，有白色固体析出，过滤，浓缩，得到65B，白色固体(10g，产率84.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,3H),5.83-5.77(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.17-4.12(m,1H),1.47(d,3H),1.26(d,6H)。
第三步：(2S)-((异丙氧基羰基)氧基)甲基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物65)
(2S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)
phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在-10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)溶于20mL二氯甲烷中的溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入65B(14.7g,61.3mmol)。室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠溶液500mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物65，黄色油状物(4.8g，产率33.0％)。
LC-MS m/z＝474.2[M+1].
取化合物65(4.8g)用于手性制备，得到两个光学异构体化合物65-a(1.5g,保留时间3.51min，无色油状物，ee％＝100％)，化合物65-b(2.6g,保留时间5.27min,无色油状物，ee％＝100％)。制备条件：仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Isopropanol(0.1％NH3H2O)；梯度:B 40％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～3.6min；样品制备:Compound wasdissolved in～150mL methanol；注射:2mL per injection.
化合物65-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.80(d,1H),5.72(d,1H),4.94-4.88(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.00-3.81(m,2H),3.57-3.44(m,5H),3.38(t,1H),1.32-1.30(m,6H),1.25-1.15(m,15H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.46。LC-MS m/z＝474.2[M+1].
化合物65-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.72(d,1H),5.66(d,1H),4.94-4.88(m,1H),4.30-4.14(m,1H),3.93-3.79(m,2H),3.60-3.39(m,6H),1.38(d,3H),1.31(d,6H),1.23-1.18(m,12H)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.26。LC-MS m/z＝474.2[M+1].
实施例66
[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物66)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步:[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(66A)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将61A(28g,148.4mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入S-2-丁醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室温下反应4小时，用饱和磷酸二氢钠溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后得到残留物即为66A，无色液体(23.15g，产率63.77％)。
LC-MS m/z＝268.1[M+23].
第二步：[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-氨基丙酸酯(66B)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-aminopropanoate
将66A(20g，81.63mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)中，室温下通入干燥的HCl气体4小时，减压浓缩，残留物用水(100mL)溶解，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取,舍弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠调节pH为8，用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到66B,无色液体(7.7g，产率65.08％)。
LC-MS m/z＝146.1[M+1].
第三步：[(1S)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物66)
[(1S)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(4.5g,27.60mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.37mmol)和三乙胺(11.17g,110.43mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入66B(4.0g,27.60mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物66，浅黄色液体(4.3g，产率37.71％)。
LC-MS m/z＝414.2[M+1].
取化合物66(4.3g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物66-a(保留时间:2.46min，1.83g,浅黄色液体，ee％＝99.8％)，化合物66-b(保留时间:4.03min,1.79g,浅黄色液体，ee％＝100％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～2.5min；样品制备:Compound was dissolved in～150mL methanol；注射:7mL per injection.
化合物66-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.87-4.82(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.94-3.84
(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.50-3.43(m,4H),1.57-1.55(m,2H),1.23-1.20(m,15H),1.15(d,3H),0.87(t,3H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.61。LC-MS m/z＝414.2[M+1].
化合物66-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.83-4.78(m,1H),4.10(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.63-3.47(m,3H),3.46(d,3H),1.56-1.50(m,2H),1.37(d,3H),1.23-1.20(m,12H),1.15(d,3H),0.85(t,3H).LC-MS m/z＝414.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.62.
实施例67
[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物67)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步:[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-(叔丁氧羰基胺基)丙酸酯(67A)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将61A(28g,148.4mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入R-2-丁醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室温下反应4小时，用磷酸二氢钠饱和水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后得到67A，无色液体(22.10g，产率60.88％)。
LC-MS m/z＝268.1[M+23].
第二步：[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-氨基丙酸酯(67B)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-aminopropanoate
将67A(20g,81.53mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)中，室温下通入干燥的HCl气体4小时，减压浓缩出去溶剂，残留物用水(100mL)溶解，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取,舍弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠调节pH为8，并用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到化合物67B,无色液体(8.4g，产率71.00％)。
LC-MS m/z＝146.1[M+1].
第三步：[(1R)-1-甲基丙基](2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物67)
[(1R)-1-methylpropyl](2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(7.8g,47.85mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(9.37g,52.63mmol)和三乙胺(19.37g,191.41mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入67B(6.93g,47.85mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠水溶液(150mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物67，浅黄色液体(7g，产率35.42％)。
LC-MS m/z＝414.2[M+1].
取化合物67(7.0g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物67-a(保留时间2.42min，2.66g,浅黄色液体，ee％＝99.8％)，化合物67-b(保留时间4.03min，3.23g,浅黄色液体，ee％＝99.2％)。制备条件：仪器:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～2.5min；样品制备:Compound was dissolved in～200mL methanol；注射:7mL per injection.
化合物67-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.87-4.82(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.48-3.45(m,4H),1.64-1.50(m,2H),1.23-1.14(m,18H),0.90-0.85(t,3H).LC-MS m/z＝414.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.60
化合物67-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.82-4.77(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.64-3.49(m,3H),3.47(d,3H),1.57-1.47(m,2H),1.36(d,3H),1.22-1.20(m,12H),1.15(d,3H),0.86-0.82(t,3H).LC-MS m/z＝414.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.59.
实施例68
异丁基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物68)
isobutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：异丁基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(68A)
isobutyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将61A(28g,148mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入异丁醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol).室温下反应4小时，用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后得到68A，无色液体(20.5g，产率56.47％)。
LC-MS m/z＝268.1[M+23]。
第二步：异丁基(2S)-2-氨丙酸酯(68B)
isobutyl(2S)-2-aminopropanoate
将68A(20g,81.63mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)中，室温下通入干燥的HCl气体4小时，减压除去溶剂，残留物用水(100mL)溶解，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取，舍弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠调节pH为8-9，并用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到68B,无色液体(7.9g，产率66.78％)。
LC-MS m/z＝146.1[M+1].
第三步：异丁基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物68)
isobutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(6.1g,37.4mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(7.32g,41.1mmol)和三乙胺(15.13g,149.6mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入68B(5.42g,37.4mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物68，浅黄色液体(5.8g，产率37.56％)。LC-MS m/z＝414.5[M+1].
取化合物68(5.8g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物68-a(保留时间：2.52min,2.43g,浅黄色液体，ee％＝100％)，化合物68-b(保留时间：3.9min，3.45g,浅黄色液体，ee％＝100％)。制备条件：设备:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 20％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～5min；样品制备:Compound was dissolved in～100mL methanol；注射:2mL per injection.
化合物68-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.16-4.14(m,1H),3.94-3.83(m,4H),3.56-3.5(m,2H),3.48-3.42(m,4H),1.95-1.89(m,1H),1.25-1.15(m,15H),0.92-0.88(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.61.LC-MS m/z＝414.5[M+1].
化合物68-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.15-4.13(m,1H),3.94-3.78(m,4H),3.61-3.50(m,
3H),3.46-3.45(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.37(d,3H),1.24-1.10(m,12H),0.89(d,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.61.LC-MS m/z＝414.5[M+1].
实施例69
2-甲基丁基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物69)
2-methylbutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步:2-甲基丁基(2S)-2-(叔丁氧羰基胺基)丙酸酯(69A)
2-methylbutyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将61A(23.58g,124.78mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入2-甲基-1-丁醇(10g,113.45mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.62g,170.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.3g,68.07mmol)，室温下反应4小时，用磷酸二氢钠饱和水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后得到残留物即为69A，无色液体(18.75g，产率58.03％)。
LC-MS m/z＝282.1[M+23].
第二步：2-甲基丁基(2S)-2-氨基丙酸酯(69B)
2-methylbutyl(2S)-2-aminopropanoate
将69A(18g,69.41mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)中，室温下通入干燥的HCl气体4小时，减压除去溶剂，残留物用水(100mL)溶解，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取,舍弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠调节pH为8-9，并用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到69B,无色液体(7.7g，产率69.68％)。
LC-MS m/z＝160.1[M+1].
第三步：2-甲基丁基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物69)
2-methylbutyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(7.2g,44.17mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(8.64g,48.59mmol)和三乙胺(17.87g,176.68mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入69B(7.02g,44.17mmol)，室温反应两小时。用饱和
磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物69，浅黄色液体(5.9g，产率37.71％)
LC-MS m/z＝428.5[M+1].
取化合物69(5.9g)用于拆分，分离后得到两组异构体化合物69-a(保留时间:2.45min，2.51g,浅黄色液体，ee％＝100％)，化合物69-b(保留时间:4.07min，2.93g,浅黄色液体，ee％＝100％)。制备条件：设备:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)；梯度:B 25％；流速:200mL/min背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～3.5min；样品制备:Compound was dissolved in～100mL methanol；注射:6mL per injection.
化合物69-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.18-4.12(m,1H),3.95-3.84(m,4H),3.56-3.51(m,2H),3.51-3.49(d,4H),1.77-1.66(m,2H),1.40-1.33(m,1H),1.24-1.19(m,12H),1.16(d,3H),0.91-0.87(m,6H).LC-MS m/z＝428.5[M+1].
化合物69-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.17-4.11(m,1H),3.94-3.79(m,4H),3.61-3.47(m,3H),3.46(d,3H),1.69-1.64(m,2H),1.38(d,3H),1.24-1.18(m,12H),1.19-1.12(m,1H),0.90-0.86(m,6H).LC-MS m/z＝428.5[M+1].
实施例70
1-乙基丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物70)
1-ethylpropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步:1-乙基丙基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(70A)
1-ethylpropyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将61A(28g,148mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入3-戊醇(10g,135mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38.82g,202.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.9g,81mmol)。室温
下反应4小时，用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后得到化合物70A，无色液体(18.75g，产率58.03％)。
LC-MS m/z＝282.1[M+23]
第二步：1-乙基丙基(2S)-2-氨基丙酸酯(70B)
1-ethylpropyl(2S)-2-aminopropanoate
将70A(20g，77.11mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)中，室温下通入干燥的HCl气体4小时，减压除去溶剂，残留物用水(100mL)溶解，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取，舍弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8，并用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到70B,无色液体(7.7g，产率69.68％)。
LC-MS m/z＝160.1[M+1].
第三步：1-乙基丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物70)
1-ethylpropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5g,30.67mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(6.01g,33.74mmol)和三乙胺(12.41g,122.68mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入70B(4.87g,30.67mmol)，室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物70，浅黄色液体(4.8g，产率37.71％)。LC-MS m/z＝428.4[M+1]..
取化合物70(4.8g)用于拆分，分离后得到两个光学异构体化合物70-a(保留时间:2.45min，1.313g,浅黄色液体，ee％＝100％)，化合物70-b(保留时间:4.07min，2.65g,浅黄色液体，ee％＝100％)。制备条件：设备:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol(0.1％NH3H2O)；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～4min；样品制备:Compound wasdissolved in～100mL methanol；注射:6mL per injection.
化合物70-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.78-4.75(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.94-3.83(m,2H),3.58-3.51(m,2H),3.48-3.44(m,4H),1.61-1.52(m,4H),1.23-1.21(m,12H),1.17(d,3H),0.89-0.84(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.62.LC-MS m/z＝428.4[M+1].
化合物70-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.77-4.62(m,1H),4.14-4.12(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.63(t,1H),3.55-3.48(m,2H),3.46(d,3H),1.56-1.48(m,4H),1.39(d,3H),1.23-1.21(m,12H),0.85-0.80(m,6H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.66.LC-MS m/z＝428.4[M+1].
实施例71
1-环丙基乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物71)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸(71B)
(2S)-2-(benzyloxycarbonylamino)propanoic acid
将71A(15g，168.54mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)和水(50mL)的混合溶液中，加入碳酸氢钠(28.31g，337mmol)，0℃下缓慢滴加氯甲酸苄酯(28.75g,168.54mmol)，加完后室温反应过夜，反应液加入水(100mL)进行稀释，并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，舍弃有机相，水相用2mol/L的稀盐酸调节pH为2，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后即得化合物71B,无色液体(14.3g，产率38.05％)。LC-MS m/z＝224.1[M+1].
第二步：1-环丙基乙基(2S)-2-(苄氧羰基胺基)丙酸酯(71C)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-(benzyloxycarbonylamino)propanoate
将71B(14.3g，64.12mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入1-环丙基乙醇(5.51g，64.12mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.43g，96.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(4.7g，38.47mmol)。室温下反应4小时，用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后得到残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝25:1～4:1)得到化合物71C，无色液体(11.2g，产率60.05％)。
LC-MS m/z＝314.1[M+23].
第三步：1-环丙基乙基(2S)-2-氨基丙酸酯(71D)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-aminopropanoate
将71C(11.2g，38.48mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，加入钯碳(10g)，通入氢气条件下室温反应4小时，反应液用硅藻土进行过滤，并用四氢呋喃(40mL×2)洗涤，合并有机相，减压浓缩后得到残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到化合物71D，无色液体(4.5g，产率74.50％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58-4.14(m,1H),3.58-3.51(m,1H),2.13(s,2H),1.39-1.22
(m,6H),0.98(m,1H),0.64-0.12(m,4H).LC-MS m/z＝158.1[M+1].
第四步：1-环丙基乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物71)
1-cyclopropylethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(4.5g,27.6mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.36mmol)和三乙胺(11.17g,110.4mmol)混合物的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入71D(4.36g,27.60mmol)，室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠的水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1),得到化合物71，无色液体(4.2g，产率35.80％)。
LC-MS m/z＝426.4[M+1].
取化合物71(4.2g)用于拆分，分离后得到四个光学异构体化合物71-a(保留时间：3.34min，410mg,浅黄色液体，ee％＝100％)，化合物71-b(保留时间：3.45min，450mg,浅黄色液体，ee％＝100％)，化合物71-c(保留时间：5.19min，637.41mg,浅黄色液体，ee％＝100％)，化合物71-d(保留时间：5.77min，737.89g,浅黄色液体，ee％＝100％)。制备条件：设备:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Isopropanol；梯度:B 30％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～6min；样品制备:Compound was dissolved in～100mL methanol；注射:2.5mL per injection.
化合物71-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.35-4.30(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.91-3.83(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.49-3.43(m,4H),1.27(d,3H),1.23-1.21(m,12H),1.15(d,3H),1.01-0.94(m,1H),0.53-0.20(m,4H).LC-MS m/z＝426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.60.
化合物71-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.37-4.33(m,1H),4.12-4.10(m,1H),3.90-3.85(m,2H),3.57-3.50(m,2H),3.48-3.43(d,4H),1.29(d,3H)，1.25-1.21(m,12H),1.17(d,3H),1.03-0.91(m,1H),0.58-0.16(m,4H).LC-MS m/z＝426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.62.
化合物71-c:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(s,3H),4.35-4.21(m,1H),4.17-4.08(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.46(d,3H),1.36(d,3H),1.25-1.19(m,15H),0.95-0.91(m,1H),0.58-0.13(m,4H).LC-MS m/z＝426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ
21.64.
化合物71-d:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,3H),4.33-4.28(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.62-3.55(m,1H),3.46-3.45(m,3H),1.38(d,3H),1.25-1.19(m,15H),0.99-0.86(m,1H),0.51-0.19(m,4H).LC-MS m/z＝426.4[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.61.
实施例72
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(二甲基氨甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯D-酒石酸盐(化合物72)；
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate D-tartrate.
将27-a(1g,2.51mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加热至40℃反应0.5小时，反应冷却至室温，加入D-酒石酸的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后即析出大量固体，过滤固体，固体用少量的四氢呋喃洗涤，固体残留物减压干燥，得化合物72，白色固体(0.41g,产率29.92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(s,3H),5.32-5.27(m,1H),4.29(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.60(t,1H),3.50-3.45(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.34(s,6H),1.77-1.74(m,1H),1.28(d,3H),1.20-1.03(m,15H).LC-MS m/z＝399.2[M+1].
实施例73
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(二甲基氨甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯草酸盐(化合物73)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(dimethylaminomethyl)phosphoryl]amino]propanoate oxalate
将27-a(1g,2.51mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加热至40℃反应0.5小时，反应冷却至室温，加入无水草酸的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后室温反应0.5小时，缓慢滴加甲基叔丁基醚(4.5mL)，有大量固体析出，过滤固体，固体用少量的四氢呋喃洗涤，最后固体减压浓缩后即得化合物73，白色固体(0.55g，产率45.08％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,2H),7.12(s,3H),5.63-5.57(m,1H),3.96-3.88(m,
3H),3.48-3.40(m,3H),3.31-3.28(m,1H),2.64(s,6H),1.26(d,3H),1.14-1.07(m,15H).LC-MS m/z＝399.2[M+1].
实施例74
(2S)-苄基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物74)
(2S)-benzyl 2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将1C(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在零下50℃，氮气保护下，滴加L-丙氨酸苄酯(4.3g,24.5mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的20mL二氯甲烷混合溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入丙泊酚(6.0g,33.7mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠饱和溶液500mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物74，黄色油状物(5g,产率36.4％)。
LC-MS m/z＝448.3[M+1].
取化合物74(4.5g)拆分，得到两个光学异构体化合物74-a(1.22g,保留时间:4.31min,无色油状物,ee％＝100％)，化合物74-b(2.0g,保留时间:6.89min,无色油状物,ee％＝100％)。制备条件：设备:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；色谱柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm.；流动相:A for CO2and B for Isopropanol；梯度:B 40％；流速:50mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～7min；样品制备:Compound was dissolved in～100mL methanol；注射:3mL per injection.
化合物74-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),7.11(s,3H),5.19-5.10(m,2H),4.22-4.19(m,1H),3.95-3.78(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.44-3.42(m,4H),1.27-1.17(m,15H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.69。LC-MS m/z＝448.3[M+1].
化合物74-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,5H),7.11(s,3H),5.16-5.00(m,2H),4.12-4.16(m,1H),3.91-3.77(m,2H),3.61-3.47(m,3H),3.41(d,3H),1.37(d,3H),1.21-1.19(m,12H).31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.71。LC-MS m/z＝448.3M+1]。
实施例75
环丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物75)
Cyclopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：环丙基(2S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)丙酸酯(75A)
Cyclopropyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
将61A(25.24g,133.52mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入环丙醇(7g,121.39mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34.9g,182.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.9g,72.83mmol)，室温下反应4小时。用磷酸二氢钠饱和溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝25:1～4:1)得到化合物75A，无色液体(25.10g，产率82.08％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.04(s,1H),4.20-4.18(m,1H),4.16-3.98(m,1H),1.43(s,9H),1.31(d,3H),0.78-0.51(m,4H).LC-MS m/z＝252.2[M+23]。
第二步：环丙基(2S)-2-氨基丙酸酯(75B)
cyclopropyl(2S)-2-aminopropanoate
将75A(20g,87.33mmol)溶解于乙酸乙酯(40mL)中，室温下通入干燥得HCl气体4小时，减压旋蒸除去反应溶剂，残留物溶解于水(50mL)，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取，舍弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为8，并用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物75B，白色固体(8.1g，产率71.93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(m,1H),3.55-3.34(m,1H),1.92(s,2H),1.61-1.05(d,3H),0.74-0.67(m,2H),0.57-0.45(m,2H).LC-MS m/z＝130.1[M+1].
第三步：环丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物75)
Cyclopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(8.2g,50.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(9.85g,55.3mmol)和三乙胺(20.36g,201.22mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入75B(6.5g,50.3mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物75，浅黄色油状物(7.8g，产率39.06％)。
LC-MS m/z＝398.2[M+1].
取化合物75(7.8g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物75-a(3.13g,保留时间:2.96min,浅黄色液体,ee％＝100％)，化合物75-b(保留时间:4.31min,3.83g,浅黄色液体,ee％＝100％)。制备条件：设备:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm.；流动相:A for CO2and B for Ethanol；梯度:B 20％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～4.2min；样品制备:Compound was dissolved in～150mL methanol；注射:6mL per injection.
化合物75-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,3H),4.14-4.06(m,2H),3.93-3.94(m,2H),3.54-3.48(m,1H),3.48(d,3H),3.42(s,2H),1.21-1.19(m,12H),1.12(d,3H),0.76-0.54(m,4H).LC-MS m/z＝398.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.62
化合物75-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,3H),4.08-4.06(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.56-3.46(m,2H),3.46(d,3H),3.42(s,1H),1.32(d,3H),1.21-1.19(m,12H),0.68-0.60(m,4H).LC-MS m/z＝398.2[M+1].31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.54.
实施例76
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(苯氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物76)
Ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(phenoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：二乙氧基磷酰基甲基4-甲基苯磺酸酯(76A)
Diethoxyphosphorylmethyl4-methylbenzenesulfonate
将1A(20g,119mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，室温下加入三乙胺(20g,297.5mmol)，加毕，0℃下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(45.35g，238mmol)，滴完，室温反应过夜。反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，水洗涤(250mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝20:1～3:1)，得到化合物76A，无色液体(27.25g，产率71.15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.79(d,2H),7.36(d,2H),4.18(d,2H),4.16-4.08(m,4H),2.45(s,3H),1.31(m,6H).
LC-MS m/z＝323.0[M+1].
第二步：二乙氧磷酰基甲氧基苯(76B)
Diethoxyphosphorylmethoxybenzene
将76A(27.25g,84.63mmol)溶解于二甲基亚砜(80mL)，加入苯酚(11.95g,126.94mmol)，加毕，在0℃下分批加入叔丁醇钾(19g，169.25mmol)，室温反应过夜。反应液用乙酸乙酯(150mL)稀释，水洗涤(200mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝15:1～4:1)，得到化合物76B，无色液体(7.8g，产率37.78％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,2H),7.03-6.86(m,3H),4.28-4.19(m,6H),1.35(t,6H).
LC-MS m/z＝245.1[M+1].
第三步：二氯磷酰基甲氧基苯(76C)
Dichlorophosphorylmethoxybenzene
将76B(4.2g，17.21mmol)溶解于乙腈(50mL)中，加入三甲基溴硅烷(7.9g,51.64mmol)，50℃下反应3小时，反应冷却至室温，减压浓缩除去溶剂得到棕色残留物，将残留物溶解于干燥二氯甲烷(40mL)中，并滴加5滴干燥N,N-二甲基甲酰胺，加毕，在0℃下逐滴加入草酰氯(6.55g,51.64mmol)，室温反应过夜。将反应液减压浓缩除去溶剂，得到化合物76C，棕色液体(3g，产率77.92％)。
LC-MS m/z＝217.6[M+1].
第四步：乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(苯氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物76)
Ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(phenoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将76C(3g，13.4mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(2.62g,14.74mmol)和三乙胺(5.42g,53.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸乙酯盐酸盐(2.26g,14.74mmol)，室温反应两小时。用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤反应液，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～2:1)，得到化合物76，浅黄色油状物(2.8g，产率46.82％)。
LC-MS m/z＝448.2[M+1].
取化合物76(2.8g)用于拆分，得到两个光学异构体化合物76-a(保留时间:3.9min,1.32g,浅黄色液体,ee％＝100％)，化合物76-b(保留时间:4.7min,1.13g,浅黄色液体,ee％＝100％)。
制备条件：
设备:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；流动相:A for CO2and B for ethanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～4min；样品制备:Compound was dissolved in～150mL methanol；注射:5mL per injection。
化合物76-a:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,2H),7.13(s,3H),7.03-6.96(m,3H),4.52-4.39(m,2H),4.20-4.06(m,3H),3.66-3.53(m,3H),1.26-1.17(m,18H).
LC-MS m/z＝448.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ20.72.
化合物76-b:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,2H),7.13(s,3H),7.05-6.99(t,1H),6.97-6.94(m,2H),4.49-4.34(m,2H),4.23-4.16(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.72-3.56(m,3H),1.35(d,3H),1.23(d,6H),1.21-1.12(m,9H).
LC-MS m/z＝448.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ19.61.
实施例77
(2S)2,6-二异丙基苯基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物77)
(2S)-2,6-diisopropylphenyl
2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：(S)-2,6-二异丙基苯基2-(叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯(77A)
(S)-2,6-diisopropylphenyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate
将61A(10.0g,52.85mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(20.26g,105.70mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.6g,5.0mmol)和丙泊酚(8.47g,47.56mmol)加入到200mL的二氯甲烷中，在室温反应8小时。将反应液加入到200mL水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，再用100mL水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝50:1～5:1)，得到化合物77A，无色油状物(10.0g，产率54.14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.15(m,3H),5.11(s,1H),4.69-4.45(m,1H),2.92(s,2H),1.61(d,3H),1.47(s,9H),1.19(m,12H).
第二步：(S)-2,6-二异丙基苯基2-氨基丙酸酯盐酸盐(77B)
(S)-2,6-diisopropylphenyl 2-aminopropanoate hydrochloride
将77A(10.0g,28.61mmol)溶于100mL的乙酸乙酯中，室温下通氯化氢气体，反应4小时，有白色固体析出，过滤，浓缩，得到化合物77B，白色固体(6.0g，产率84.08％)。
LC-MS m/z＝250.2[M+1].
第三步：(2S)-2,6-二异丙基苯基2-(((2,6-二异丙基苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物77)
(2S)-2,6-diisopropylphenyl
2-(((2,6-diisopropylphenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(5.0g,30.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在零下10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.4g,30.6mmol)和三乙胺(12.4g,122.7mmol)的20mL二氯甲烷混合溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入77B(8.7g,30.6mmol)。室温反应两小时。用磷酸二氢钠饱和溶液500mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物77，黄色油状物(5.4g，产率34.5％)。
LC-MS m/z＝518.3[M+1].
取化合物77(4.5g)拆分，得到两个光学异构体化合物77-a(1.5g,保留时间:2.6min,无色油状物，ee％＝100％)，化合物77-b(2.0g,保留时间:4.62min,黄色油状物，ee％＝100％)。
制备条件：
设备:Thar 200preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；流动相:A for CO2and B for ethanol；梯度:B 25％；流速:200mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～4min；样品制备:Compound was dissolved in～150mL methanol；注射:5mL per injection。
化合物77-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.09(m,6H),4.63-4.44(m,1H),4.01-3.77(m,2H),3.63-3.49(m,3H),3.47(d,3H),2.86(s,2H),1.41(d,3H),1.28-1.20(m,12H),1.16(m,12H)
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.56。
LC-MS m/z＝518.3[M+1].
化合物77-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.09(m,6H),4.54-4.49(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.58-3.52(m,2H),3.49(d,3H),2.74(s,2H),1.66(d,3H),1.22(d,12H),1.09(d,12H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.46。
LC-MS m/z＝518.3[M+1].
实施例78
(2S)-乙基2-((((4’-羟基-3,3’,5,5’-四异丙基[1,1’-联苯基]-4-基)氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物78)
(2S)-ethyl 2-((((4'-hydroxy-3,3',5,5'-tetraisopropyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将1C(0.3g,1.8mmol)溶于100mL二氯甲烷中，在零下50度，氮气保护下，加入3,3’,5,5’-四异丙基[1,1’-联苯]-二醇(0.5g,1.4mmol)和三乙胺(0.6g,5.9mmol)的20mL二氯甲烷混合溶液，室温反应1小时。加入L-丙氨酸乙酯(0.5g,4.2mmol)的二氯甲烷溶液5mL，加完，室温反应1小时。反应液用磷酸二氢钠饱和溶液500mL洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到化合物78，黄色油状物(0.2g，产率25.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,2H),7.18(d,2H),4.21-4.09(m,3H),3.97-3.80(m,2H),3.63-3.43(m,6H),3.27-3.13(m,2H),1.34-1.32(m,12H),1.30-1.22(m,18H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.86,21.82.
LC-MS m/z＝562.3[M+1].
实施例79
异丙基(2S)-2-(((4-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)苯氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物79)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3.35g,20mmol)分散于30mL干燥的乙酸乙酯中，加入三乙胺(4.04g，40mmol)，室温下搅拌1小时后，过滤，滤饼用15mL干燥的乙酸乙酯洗涤，滤液加
入三乙胺(2.02g，20mmol)备用。
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.26g，20mmol)溶于50mL干燥的乙酸乙酯中，氮气保护，-30℃滴加上述L-丙氨酸异丙酯及三乙胺的混合物，滴加完毕，反应30min，加入79A(5.27g，20mmol),室温反应过夜。将反应液过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:50～1/20),得到化合物79，黄色油状物(1.1g，产率11.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(d,2H),7.10(dd,2H),5.66(m,1H),4.86(m,1H),3.78(m,3H),3.39(m,3H),2.95(m,2H),2.38(m,6H),1.23(m,21H).
LC-MS m/z＝485.4[M+1].
实施例80
异丙基(2S)-2-[[(2-乙酰基-5-甲氧基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物80)
isopropyl(2S)-2-[[(2-acetyl-5-methoxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(5.03g,30mmol)分散于30mL干燥的乙酸乙酯中，加入三乙胺(6.06g，60mmol)，室温下搅拌1小时后，过滤，滤饼用15mL干燥的乙酸乙酯洗涤，滤液加入三乙胺(3.03g，30mmol)备用。
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(4.89g,30mmol)溶于75mL干燥的乙酸乙酯中，氮气保护，-30℃滴加上述L-丙氨酸异丙酯及三乙胺的混合物，滴完后反应30min，加入80A(4.99g，30mmol)，室温反应过夜。将反应液过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/3),得到化合物80，无色油状物(1g，产率8.61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(dd,1H),7.07(s,1H),6.74(m,1H),4.98(m,1H),4.08(m,2H),3.87(m,5H),3.46(dd,3H),2.57(d,3H),1.23(m,9H).
LC-MS m/z＝388.3[M+1].
实施例81
异丙基(2S)-2-[[(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物81)
isopropyl(2S)-2-[[(2-isopropyl-5-methyl-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.4g，15mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(4g，40mmol)和L-丙氨酸异丙酯(3.9g，30mmol)的混合物，滴完，反应30min，加入81A(1.5g，10mmol),室温反应2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤(20mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/5)，得到化合物81，无色油状物(0.4g，产率10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,1H),7.13(d,1H),6.92(d,1H),4.99(m,1H),4.19-4.03(m,1H),3.90-3.72(m,2H),3.65-3.50(m,1H),3.44(dd,3H),3.37-3.22(m,1H),2.29(s,3H),1.32(dd,3H),1.24-1.17(m,12H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.25,22.36.
LC-MSm/z＝372.2[M+1].
实施例82
异丙基(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氢-6H-环戊烷并[a]菲-3-基]氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物82)
isopropyl(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.22g,7.50mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.98g,7.50mmol)和三乙胺(1.52g,15mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min，加入82A(1g,3.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升至室温继续搅拌30min。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL×1)和氯化钠的饱和溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/3～1/1)，得无色透明油状物化合物82(0.5g，产率27.60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,1H),6.96(t,2H),5.00(m,1H),4.11(m,1H),3.77(m,3H),3.46(m,4H),2.83(m,2H),2.20(m,3H),1.95(m,1H),1.87(m,1H),1.44(m,4H),1.33(m,4H),1.22(m,10H),0.78(s,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.74,22.90
LC-MS m/z＝494.2[M+1].
实施例83
异丙基(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17R)-17-乙炔基-17-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基]氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物83)
isopropyl(2S)-2-[[[(8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.22g,1.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.18g,1.35mmol)和三乙胺(0.3g,3mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min，加入83A(0.2g,0.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，升至室温继续搅拌30min。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL×1)和氯化钠饱和溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/3～1/1)，得无色透明油状物化合物83(0.18g，产率51.91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,1H),6.96(t,2H),5.00(m,1H),4.11(m,1H),3.78(m,2H),3.48(m,4H),2.84(dd,2H),2.34(m,2H),2.23(m,1H),2.04(m,1H),1.76(m,7H),1.43(m,3H),1.34(m,3H),1.23(m,6H),0.88(s,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.74,22.90
LC-MS m/z＝518.3[M+1].
实施例84
乙基(2S)-2-[[[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二乙基-17-(3-吡啶)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基]氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物84)
ethyl(2S)-2-[[[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-17-(3-pyridyl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.71g,4.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-20℃下，加入55A(1g,
2.86mmol)和三乙胺(1.16g,11.45mmol)的二氯甲烷(10mL))混合溶液。此温度下搅拌30min后，加入L-丙氨酸乙酯(1g，8.58mmol)，升温至室温，搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL)和氯化钠的饱和溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/3～2/1)，得淡黄色油状物化合物84(0.2g，产率12.56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),8.48(dd,1H),7.71(d,1H),7.28(m,1H),6.03(s,1H),5.40(m,1H),4.29(m,1H),4.19(m,2H),4.07(m,1H),3.67(m,3H),3.43(dd,3H),3.28(m,1H),2.43(m,2H),2.27(m,1H),2.06(m,3H),1.74(m,8H),1.41(m,3H),1.28(m,3H),1.10(m,8H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.98,24.23
LC-MS m/z＝557.3[M+1].
实施例85
(2S)-异丙基2-(((4-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)苯氧基)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物85)
(2S)-isopropyl2-(((4-(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepi n-6-yl)acetamido)phenoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.53g,3.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.43g,3.26mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min，加入85A(0.8g,1.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升至室温继续搅拌30min。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL×1)和氯化钠饱和溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得化合物85(白色固体，0.4g，产率34.41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,1H),7.54(d,2H),7.41(d,2H),7.32(d,2H),7.14(m,2H),5.00(m,1H),4.68(dd,1H),4.07(m,1H),3.79(m,3H),3.61(m,2H),3.47(s,1H),3.41(s,2H),2.71(d,3H),2.41(s,3H),1.68(s,3H),1.25(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.14,23.14
LC-MS m/z＝713.2[M+1].
实施例86
异丙基(2S)-2-[[(N-[4-[(2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶[3,2-b][1,4]恶嗪-6-基)氨基]-5-氟-嘧啶-2-基]-3,4,5-三甲氧基-苯胺基)-(甲氧基甲基)膦酰基]氨基)丙酸酯(化合物86)
isopropyl(2S)-2-[[(N-[4-[(2,2-dimethyl-3-oxo-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl)amino]-5-fluoro-pyrimidin-2-yl]-3,4,5-trimethoxy-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.65g，4.0mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.6g，16mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.52g，4.0mmol)的混合物，滴毕，反应30min，加入86A(0.94g，2.0mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1),得到化合物86，白色固体(0.4g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(d,1H),9.57(d,1H),8.14(t,1H),7.03(m,2H),6.49(d,2H),5.18(t,1H),4.80(m,1H),4.14(m,1H),3.99(m,2H),3.70(m,9H),3.37(m,3H),1.42(m,6H),1.19(m,6H),1.02(m,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.42,24.31
LC-MS m/z＝692.2[M+1].
实施例87
异丙基(2S)-2-[[[2-(2-氯苯基)-7-羟基-8-[(3R,4S)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]-4-氧代-苯并吡喃-5-基]氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物87)
Isopropyl(2S)-2-[[[2-(2-chlorophenyl)-7-hydroxy-8-[(3R,4S)-3-hydroxy-1-methyl-4-piperidyl]-4-oxo-chromen-5-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.46g，2.82mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.14g，11.3mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.37g,2.82mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入87A(0.619g，1.41mmol),室温反应2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、饱和食
盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/0)，得到化合物87，黄色固体(0.16g，产率9.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(m,1H),7.83(m,1H),7.70(m,1H),7.63(m,1H),7.57(m,1H),6.56(t,1H),6.36(m,1H),4.85(m,2H),4.60(s,1H),3.68(m,1H),3.17(m,3H),3.04(m,3H),2.92(m,2H),2.50(m,5H),2.33(s,2H),1.15(m,9H).
LC-MSm/z＝623.1[M+1].
实施例88
乙基(2S)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧代庚-1,6-二烯]-2-甲氧基苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物88)
ethyl(2S)-2-[[[4-[(1E,6E)-7-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-hepta-1,6-dienyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.815g，5mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.02g，20mmol)与L-丙氨酸乙酯(0.586g，5mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入88A(2.76g，7.5mmol),室温反应2h。依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0)。得到化合物88，黄色固体(0.5g，产率：20％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.58(d,2H),7.51-7.40(m,1H),7.39-7.22(m,3H),7.17(dd,1H),6.91(dd,1H),6.81(dd,2H),5.70-5.57(m,1H),4.13-3.91(m,4H),3.90-3.73(m,8H),3.39(dd,3H),1.24-1.15(m,6H)。
实施例89
异丙基(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]-4-甲基-3-氨磺酰基-苯氨基)-(甲氧基甲基)膦酰基]氨基)丙酸酯(化合物89)
isopropyl(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methyl-amino]pyrimidin-2-yl]-4-methyl-3-sulfamoyl-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.326g，2mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(0.809g，7.99mmol)与L-丙氨酸异丙酯(0.262g，2mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1。原料89A(0.437g，1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(1.25mL，2mmol,1.6mol/L)，滴完后反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。反应液依次用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1),得到化合物89，白色固体(0.2g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(d,2H),8.43(s,1H),7.77(dd,2H),7.58-7.40(m,2H),7.02(d,1H),6.88(dd,1H),5.76(q,1H),4.84(m,1H),4.15-4.00(m,3H),3.81(s,2H),3.62-3.46(m,3H),3.44-3.36(m,2H),3.18(d,3H),3.02(m,3H),2.64(d,3H),1.24-1.13(m,9H).
LC-MS m/z＝659.2[M+1].
实施例90
异丙基(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-二羟基苯基)乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物90-1)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-dihydroxyphenyl)vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
异丙基(2S)-2-[[[3-羟基-5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物90-2)；
isopropyl(2S)-2-[[[3-hydroxy-5-[(E)-2-(4-hydroxyphenyl)vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.14g,13.14mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(1.72g,13.11mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此温度下搅拌30min后，此混合液缓慢加入到90A(3g,13.14mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，继续搅拌30min。加入二氯甲烷(100mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL×1)和氯化钠的饱和溶液(50mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/5～2/1)，得粗品(化合物90-1和化合物90-2的混合物)淡黄色固体(2.2g，产率37.25％)。
将粗品拆分，得到化合物90-1的两个异构体90-1a(白色固体290mg，保留时间14.345min，ee％＝100％)，90-1b(淡黄色固体,400mg,保留时间24.630min，ee％＝100％)，化合物90-2的两个异构体90-2a(白色固体190mg，保留时间6.329min，ee％＝100％)，90-2b(白色固体260mg,保留时间13.295min，ee％＝100％)。
拆分条件：Instrument:Thar 80preparative SFC(SFC-16)；Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；Mobile phase:A for CO2and B for IPA；Gradient:B 40％；Flow rate:60mL/min；Back pressure:100bar；Column temperature:38℃；Wavelength:220nm；Cycle time:～18min。
化合物90-1a:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,2H),7.56(d,2H),7.15(d,2H),7.00(s,2H),6.42(d,2H),6.16(t,1H),5.65(dd,1H),4.89-4.82(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.79(d,2H),3.40(d,3H),1.21-1.13(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.76.
LC-MS m/z＝450.1[M+1].
化合物90-1b:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,2H),7.68-7.41(m,2H),7.18(d,2H),7.07-6.90(m,2H),6.46(t,2H),6.16(t,1H),5.68(dd,1H),4.89-4.82(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.35(t,3H),1.23-1.09(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ23.91.
LC-MS m/z＝450.1[M+1].
化合物90-2a
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,2H),7.41(d,2H),7.01(d,1H),6.88(d,1H),6.82-6.64(m,4H),6.52(s,1H),5.68-5.46(m,1H),4.89-4.82(m,1H),3.89(dd,1H),3.77(d,2H),3.40(s,3H),1.23-1.09(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.34.
LC-MS m/z＝450.1[M+1].
化合物90-2b
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,2H),7.41(d,2H),7.03(d,1H),6.88(d,1H),6.81(s,1H),6.77(d,2H),6.72(s,1H),6.53(d,1H),5.62(dd,1H),4.89-4.83(m,1H),3.93-3.78(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.36(d,3H),1.22-1.12(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.43
LC-MS m/z＝450.1[M+1].
实施例91
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[甲基-[(3R)-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基-丙基]氨基]磷酰
基]氨基]丙酸酯(化合物91)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[methyl-[(3R)-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propyl]amino]phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.500g，3.07mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.24g，12.3mmol)，L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完，反应30分钟，加入91A(0.895g，3.07mmol),室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物91，淡黄色油状物(0.180g，产率12.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,2H),7.33(t,2H),7.24(t,1H),7.10(d,1H),6.95(t,1H),6.69(m,2H),5.33(m,1H),4.85(m,1H),4.70(m,1H),3.68(m,1H),3.53(m,2H),3.26(d,3H),3.10(m,2H),2.55(t,3H),2.25(s,3H),2.10(m,1H),2.02(m,1H),1.25(m,3H),1.15(m,6H).
LCMS m/z＝499.3[M+23].
实施例92
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[甲基-[(3S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物92)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[methyl-[(3S)-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propyl]amino]phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.500g，3.07mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.24g，12.3mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入92A(1.02g，3.07mmol),室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物92，淡黄色油状物(0.300g，产率18.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.22(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.43(t,2H),7.36-7.28(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.03(d,1H),6.97(m,1H),5.92(m,1H),4.92-4.81(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.60-3.46(m,2H),3.27(d,1H),3.24(d,2H),3.22-3.05(m,2H),2.59(m,3H),2.43-2.31(m,1H),2.25-2.09(m,1H),1.22(d,3H),1.20-1.09(m,6H).
LC-MS m/z＝519.2[M+1].
实施例93
[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基苯基]甲基5-氟-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸酯(化合物93)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl 5-fluoro-2,4-dioxo-pyrimidine-1-carboxylate
将三光气(0.143g，0.482mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，滴加中间体4(0.500,1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL,冰浴冷却下滴加三乙胺(0.147g，1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL,滴毕，缓慢升到室温，反应1小时。向反应液中加入93A(0.377g，2.90mmol)和三乙胺(0.147g，1.45mmol)，缓慢升至室温继续反应2小时。用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物93，白色固体(0.300g，产率41.3％)。
LC-MS m/z＝500.0[M-1]。
实施例94
(2S)-((异丙氧基羰基)氧基)甲基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃[3',4':6,7]吲嗪[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物94)
(2S)-((isopropoxycarbonyl)oxy)methyl2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.23g,1.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,-30℃下，缓慢滴加65B(0.34g,1.42mmol)和三乙胺(0.3g,3mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液，保持该温度下搅拌30min，加入94A(0.28g,0.71mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(20mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(10mL×1)和碳酸钠饱和溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得化合物94，淡黄色固体(0.16g，产率32.77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),8.00(m,1H),7.69(m,2H),5.75(m,3H),5.29(dd,3H),4.91(m,1H),4.29(m,1H),3.89(m,2H),3.70(m,1H),3.50(dd,3H),3.17(m,2H),1.89(m,2H),1.40(m,6H),1.30(t,6H),1.04(t,3H).
LC-MS m/z＝688.2[M+1].
实施例95
(2S)-乙基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物95)
(2S)-ethyl2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.83g,5.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸乙酯(0.60g,5.10mmol)和三乙胺(1.52g,15.03mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入94A(1g,2.55mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(100mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL×1)和碳酸钠饱和溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得淡黄色固体化合物95(0.2g，产率13.08％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,1H),7.98(m,1H),7.68(dd,1H),7.62(t,1H),5.74(d,1H),5.27(m,3H),4.18(m,3H),3.90(m,3H),3.73(m,1H),3.52(m,3H),3.16(q,2H),1.90(m,
2H),1.40(m,3H),1.36(m,3H),1.23(m,3H),1.03(dd,3H).
LC-MS m/z＝598.3[M-1]
实施例96
(2S)-苄基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物96)
(2S)-benzyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.83g,5.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸苄酯(0.91g,5.10mmol)和三乙胺(1.52g,15.03mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min，加入94A(1g,2.55mmol)，升温至回流，搅拌30min。冷却到室温加入二氯甲烷(100mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL×1)和碳酸钠饱和溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得化合物96(0.7g，淡黄色固体,产率41.49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,1H),7.96(m,1H),7.65(m,2H),7.31(m,5H),5.74(d,1H),5.32(m,2H),5.22(d,2H),5.09(m,2H),4.28(m,1H),3.83(m,3H),3.46(dd,3H),3.13(q,2H),1.90(m,2H),1.37(m,6H),1.03(t,3H).
LC-MS m/z＝662.3[M+1].
实施例97
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基-3-甲氧基-苯基]甲氧基羰基氨基]甲基]环己基]乙酸(化合物97)
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]methoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
将中间体7(0.50g，1.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三光气(0.15g，0.51mmol)，冷却至0℃，滴加二异丙基乙胺(0.50g，4.00mmol)，搅拌1h得到反应液1。向反应瓶中加
入加巴喷丁(0.23g，1.30mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，二异丙基乙胺(0.50g，4.00mmol)，滴加上述反应液1，室温反应2h。加入30mL饱和磷酸二氢钠水溶液，浓缩，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。反相制备方法：采用规格19×250mm的C18制备色谱柱，流量设定为12mL/min；流动相组成：乙腈和含0.1％乙酸铵的水；梯度洗脱方法为：乙腈含量15％～54％；梯度洗脱保留时间：13min。得到化合物97(0.08g，无色油状,产率10.75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,1H),6.94(s,1H),6.88(t,1H),5.47(s,1H),5.03(d,2H),4.98(m,1H),4.06(dd,1H),3.88(m,5H),3.49(d,3H),3.23(d,2H),2.28(s,2H),1.31(m,19H)
LC-MS m/z＝573.3[M+1].
实施例98
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-[[4-[(3-吡啶基甲氧基羰基氨基)甲基]苯甲酰基]氨基]苯胺基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物98)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-[[4-[(3-pyridylmethoxycarbonylamino)methyl]benzoyl]amino]anilino]phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.200g，1.23mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(0.373g，3.68mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.206g，1.23mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入98A(0.462g，1.23mmol),室温反应2小时，用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)洗、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)得到化合物98，淡黄色固体。
LC-MS m/z＝598.2[M+1].
实施例99
乙基(2S)-2-[[[(3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-二氢吲哚-1-基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物99)
ethyl(2S)-2-[[[(3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-2-oxo-indolin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(4.1g，25.2mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(10.2g，101mmol),L-丙氨酸乙酯(2.95g，25.2mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1。41A(3.0g，12.6mmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(15.75mL，1.6mol/L,25.2mmol)，滴完后反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。反应液用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)洗涤一次，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到化合物99，黄色固体(0.6g，产率11％)。
送1.5g化合物99制备，得到两个异构体99-a(白色固体520mg，保留时间9.848min，ee％＝97.97％)，99-b(淡黄色固体,550mg,保留时间24.630min，ee％＝96.92％)。
拆分条件：
采用规格30*150mm的C18制备色谱柱。流量设定为30mL/min。流动相组成：乙腈和含0.1％乙酸铵的水。梯度洗脱方法为：乙腈含量50％～63％，梯度洗脱时间：15min
化合物99-a：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.69(s,1H),8.03-7.93(m,1H),7.45(d,1H),7.38(s,1H),7.12(m,2H),6.01(d,1H),4.66(t,1H),4.40-4.25(m,1H),4.15(dd,1H),4.07-3.87(m,3H),3.48(d,3H),2.39(d,3H),2.34(d,3H),1.50(d,3H),1.01(t,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.76.
LC-MSm/z＝446.1[M+1].
化合物99-b：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.70(s,1H),8.07-7.92(m,1H),7.46(d,1H),7.39(s,1H),7.14(m,2H),6.02(d,1H),4.63(t,1H),4.46-4.30(m,1H),4.19(m,3H),4.02(dd,1H),3.45(d,3H),2.42(s,3H),2.35(d,3H),1.37(d,3H),1.33-1.20(m,3H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.10
LC-MSm/z＝446.1[M+1].
实施例100
异丙基(2S)-2-[[甲氧甲基(2-苯基乙基硫烷基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物100)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl(2-phenylethylsulfanyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.4g，14mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(5.9g，58mmol),L-丙氨酸异丙酯(1.9g，14mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入100A(1.0g，7.2mmol),室温反应2h。反应液用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)洗涤一次，饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～2/1)，得到化合物100，无色油状物(0.5g，产率19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.22(dd,3H),5.09-4.96(m,1H),4.09(m,1H),3.96-3.62(m,3H),3.46(dd,3H),3.19-3.04(m,2H),3.04-2.88(m,2H),1.42(dd,3H),1.29-1.21(m,6H).
LC-MSm/z＝360.1[M+1].
实施例101
异丙基(2S)-2-[[[5-羟基-2-异丙基-4-[4-(1-甲基吲哚-5-基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物101)
isopropyl(2S)-2-[[[5-hydroxy-2-isopropyl-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.700g，4.30mmol)溶解在干燥二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下冷却至-30℃，慢慢滴加中间体2A的二氯甲烷溶液(0.564g，4.30mmol，3mL)和三乙胺(1.74g，17.2mmol)的混合液，滴完后,-30℃继续反应30min，加入101A(0.783g，2.15mmol)，自然升至室温继续反应1h。向反应液中加入饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)，分液，有机层用饱和磷酸二氢钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:4)，得到化合物101，白色固体(0.200g，产率7.95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(d,1H),9.75(s,1H),7.43-7.33(m,3H),7.02(d,1H),6.95-6.89(m,1H),6.80(dd,1H),6.38(d,1H),5.67-5.54(m,1H),4.86-4.80(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.76(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.31(d,3H),3.08-3.04(m,1H),1.16-1.04(m,9H),0.95-0.91(m,6H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.37,23.34.
LC-MS m/z＝586.2[M+1].
实施例102
异丙基(2S)-2-[[[4-(8-氯-5,6-二氢苯并[1,2]环庚基[3,4-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物102)
isopropyl(2S)-2-[[[4-(8-chloro-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.500g，3.07mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(4.05g，40mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入102A(0.954g，3.07mmol),室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物102，黄色固体(0.430g，产率26.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.29(m,1H),7.57(d,1H),7.30(d,1H),7.25-7.14(m,2H),7.12-7.03(m,1H),4.93-4.69(m,2H),3.74(dd,1H),3.66-3.51(m,2H),3.35-3.27(m，7H),2.94-2.74(m,4H),2.32-2.19(m,2H),2.14(dd,2H),1.24(d,3H),1.18(m,6H).
LC-MS m/z＝532.3[M+1].
实施例103
异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯氧基](甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物103)；
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-phenyl-propyl]-4-methyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.70g,4.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,氮气保护，-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异
丙酯(0.56g,4.30mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入(R)-2-(3-(二异丙胺基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚(0.7g,2.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，升温至室温继续搅拌30min。加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL×1)和氯化钠的饱和溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得白色固体化合物103(0.4g，产率34.04％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,1H),7.30-7.12(m,6H),6.98-6.87(m,1H),5.01-4.87(m,1H),4.27(dd,1H),4.06-3.72(m,2H),3.58(dd,1H),3.55-3.28(m,4H),2.55-1.92(m,8H),1.35-1.08(m,9H),0.99-0.84(m,13H).
LC-MS m/z＝547.4[M+1].
实施例104
[4-[2-[2-(二甲氨基)-2-氧代-乙氧基]-2-氧乙基]苯基]4-[N-[[[(1S)-2-异丙基-1-甲基-2-氧乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰]甲脒基]氨基)苯甲酸酯
[4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxo-ethoxy]-2-oxo-ethyl]phenyl]
4-[[N-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]carbamimidoyl]amino]benzoate
将1C(0.82g,5.02mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,氮气保护，-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.65g,5.00mmol)和三乙胺(1.21g,12.00mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。此温度下搅拌30min后，加入104A(1g,2.51mmol)，升温回流搅拌20min。冷却到室温，加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL×1)和氯化钠的饱和溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～30/1)，得化合物104,白色固体(0.2g，产率12.86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.27(d,3H),7.12(t,3H),5.62(s,1H),4.98(s,2H),4.90-4.74(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.60(s,2H),3.37(dd,3H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),1.19-1.14(m,9H).
LC-MS m/z＝620.3[M+1].
实施例105
[(3R)-3-[5-(羟甲基)-2-[[[(1S)-2-异丙基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰]氧-苯基]-3-苯基-丙基]-二异丙基-铵盐酸盐(化合物105)
[(3R)-3-[5-(hydroxymethyl)-2-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-phenyl]-3-phenyl-propyl]-diisopropyl-ammonium chloride
将1C(0.48g,2.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,氮气保护，-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.38g,2.93mmol)和三乙胺(0.61g,6.03mmol)混合物的二氯甲烷(5mL)溶液。保持该温度下搅拌30min，将反应液缓慢加入到105A(1g,2.93mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，继续搅拌30min。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(20mL×1)和氯化钠的饱和溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得白色固体(化合物105)(0.4g，产率22.82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,1H),7.39(dd,3H),7.34-7.25(m,3H),7.20(t,1H),7.13(t,1H),5.84-5.53(m,1H),5.18(m,1H),4.94-4.73(m,1H),4.59-4.37(m,3H),3.99-3.69(m,3H),3.59(s,2H),3.43(d,3H),3.03-2.74(m,2H),1.46-1.29(m,1H),1.27-1.12(m,21H).
LC-MS m/z＝563.3[M+1].
实施例106
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-4-[[(E)-8-甲基壬-6-烯酰基]氨基]甲基]苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物106)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-4-[[[(E)-8-methylnon-6-enoyl]amino]methyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
将1C(1.0g，6.1mmol)溶解在干燥二氯甲烷(30mL)中，氮气保护下冷却至-30℃，慢慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.81g，6.1mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)和三乙胺(2.5g，24.4mmol)的混合液，滴完，-30℃反应30分钟，加入106A(0.94g，3.1mmol)，自然升至室温继续反应1h。向反应液中加入饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、二氯甲烷(20mL)，分液，有机层用饱和磷酸二氢钠(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1～1:1)，得到化合物106，白色半固体(1.1g，产率65％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,1H),6.87(s,1H),6.78(dd,1H),5.87(s,1H),5.42-5.27(m,2H),5.04-4.92(m,1H),4.46-4.31(m,2H),4.16-4.02(m,1H),3.93-3.76(m,6H),3.53-3.38(m,3H),2.25-2.16(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.43-1.36(m,2H),
1.36-1.30(m,2H),1.30-1.10(m,9H),0.95(d,6H)
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.47,24.94.
LC-MS m/z＝527.3[M+1].
实施例107
异丙基(2S)-2-[[(11-氨基甲酰基-5,6-苯并二氢[b][1]苯并氮杂卓-5-基)氧-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基)丙酸酯(化合物107)
isopropyl(2S)-2-[[(11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl)oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.64g，3.9mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.6g，16mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.52g，3.9mmol)的混合物，滴完，反应30min，得到反应液1。将107A(0.5g，2.0mmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(2.4mL，3.9mmol,1.6mol/L)，滴完,反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL×1)、饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到化合物107，无色油状物(0.18g，产率19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.14(m,8H),6.08(s,1H),5.16-4.97(m,1H),4.94-4.61(m,2H),4.22-3.93(m,1H),3.69(dd,3H),3.59-3.13(m,5H),1.48-1.14(m,9H).
LC-MS m/z＝476.1[M+1].
实施例108
乙基(2S)-2-[[[4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-二羟基-2-甲基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-6-基]氧基]-8-氧代-5a,6,8a,9-四氢-5H-异苯并呋喃[5,6-f][1,3]苯并二氧唑-9-基]-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰]氨基]丙酸酯
(化合物108)
ethyl(2S)-2-[[[4-[(5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-9-yl]-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(1.15g，7.06mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.86g，28.2mmol),L-丙氨酸乙酯(0.827g，7.06mmol)的混合物，滴完，反应30min，加入108A(2.91g，4.94mmol),室温反应2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL×1)、饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0)，得到化合物108，白色固体(2.2g，产率39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H),6.53(d,1H),6.24(d,2H),6.02(s,2H),5.75(s,1H),5.20(dd,3H),4.95(d,1H),4.72(d,1H),4.63-4.56(m,2H),4.56-4.40(m,1H),4.27(d,2H),4.12-3.96(m,7H),3.81(d,3H),3.63(d,6H),3.50(d,2H),3.34(m,,4H),3.28-3.21(m,1H),3.18(d,1H),3.07(m,1H),2.95-2.84(m,1H),1.20(dd,3H).
LC-MS m/z＝796.3[M+1].
实施例109
异丙基(2S)-2-[[[(4R)-3-[4-[2-(二氰甲烯基)肼基]苯基]-4-甲基-6-氧代-4,5-二氢氮唑-1-基]-(甲氧基甲基)膦酰基]氨基)丙酸酯(化合物109)
isopropyl(2S)-2-[[[(4R)-3-[4-[2-(dicyanomethylene)hydrazino]phenyl]-4-methyl-6-oxo-4,5-dihydropyridazin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
1C(0.92g，5.6mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.3g，23mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.74g，5.6mmol)的混合物，滴完，反应30min，得到反应液1。将109A(0.79g，2.8mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(6.87mL，
11mmol)(1.6mol/L)，滴完,反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温继续反应2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL×1)、饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到化合物109，黄色固体(0.6g，产率21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),7.89(dd,2H),7.58-7.47(m,2H),5.49-5.23(m,1H),4.85(m,1H),4.09-3.90(m,3H),3.48(dd,1H),3.37(dd,3H),2.81(m,1H),2.39(dd,1H),1.30(d,3H),1.19-1.06(m,9H).
LC-MS m/z＝502.2[M+1].
实施例110
异丙基(2S)-2-[[[4-[[4-(4-溴-2-氟-苯胺基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基]氧基甲基]-1-哌啶]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物110)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-methoxy-quinazolin-7-yl]oxymethyl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：N-(4-溴-2-氟-苯基)-6-甲氧基-7-(4-哌啶基甲氧基)喹唑啉-4-胺(110B)
N-(4-bromo-2-fluoro-phenyl)-6-methoxy-7-(4-piperidylmethoxy)quinazolin-4-amine
将化合物110A(3.0g，5.3mmol)溶于1,4二氧六环(30mL)中，通入过量的氯化氢气体，室温反应2h。向反应液中加入30mL水，碳酸钾调pH为9，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物110B，灰色固体(2.0g，产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.34(s,1H),7.79(s,1H),7.64(dd,1H),7.53(t,1H),7.46(dd,1H),7.17(s,1H),3.99-3.93(m,4H),3.57(s,4H),2.96(d,2H),1.89(d,1H),1.72(d,2H),1.28-1.12(m,2H).
LC-MS m/z＝461.0[M+1].
第二步：异丙基(2S)-2-[[[4-[[4-(4-溴-2-氟-苯胺基)-6-甲氧基-喹唑啉-7-基]氧基甲基]-1-哌啶]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物110)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[4-(4-bromo-2-fluoro-anilino)-6-methoxy-quinazolin-7-yl]oxymethyl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.651g，4.0mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.62g，
16mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.524g，4.0mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1。将110B(0.922g，2.0mmol)溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(2.25mL，1.6mol/L,3.6mmol)，滴完，反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。依次用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液、20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到化合物110,浅黄色固体(0.6g，产率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.36(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,1H),7.54(t,1H),7.46(dd,1H),7.19(s,1H),4.98-4.84(m,1H),4.77(dd,1H),4.00(t,2H),3.95(s,3H),3.74(m,1H),3.62-3.50(m,4H),3.33(d,3H),3.07(q,2H),2.63(dd,2H),1.98(d,1H),1.76(d,2H),1.26(dd,3H),1.22-1.17(m,6H).
LC-MS m/z＝682[M+1].
实施例111
异丙基(2S)-2-[[[4-[6-[(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-7-氧代-吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-(甲氧基甲基)磷酰]氨基]丙酸酯(化合物111)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[6-[(6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.58g,3.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.47g,3.58mmol)和三乙胺(0.72g,7.16mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。保持该温度下搅拌30min，加入化合物111A(0.8g,1.79mmol)，升温至回流，搅拌30min。将反应液冷却到室温，加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL×1)和氯化钠的饱和溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得到化合物111，淡黄色固体(0.18g，产率15.04％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.50-8.26(m,1H),8.23(d,1H),8.00(dd,1H),7.38-7.34(m,1H),6.00-5.75(m,1H),5.15-4.88(m,1H),4.02(dd,1H),3.72(dd,2H),3.49-3.33(m,8H),3.12(dd,4H),2.55(s,3H),2.43-2.31(m,5H),2.12-2.02(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.70(dd,2H),1.47-1.40(m,3H),1.29-1.24(m,6H).
LC-MS m/z＝669.4[M+1].|
实施例112
异丙基(2S)-2-[[[(5R)-7-氯-5-甲基-1,2,4,5-四氢-3-苯并氮杂卓-3-基]-(甲氧基甲基)磷酰]胺
基]丙酸酯(化合物112)
isopropyl(2S)-2-[[[(5R)-7-chloro-5-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(1.52g,9.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，-5℃下，加入化合物112A(1g,4.31mmol)和三乙胺(2.18g,21.60mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液，升至室温搅拌30min，加入L-丙氨酸异丙酯(2.45g，18.66mmol)，继续搅拌30min。向反应液中加入二氯甲烷(30mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～30/1)，得化合物112，黄色油状物(0.4g，产率22.26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.05(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.07-4.99(m,1H),4.05-3.70(m,1H),3.69-3.49(m,2H),3.48-3.11(m,7H),3.10-2.75(m,4H),1.43-1.29(m,6H),1.28-1.22(m,6H).
LC-MS m/z＝417.2[M+1].
实施例113
异丙基(2S)-2-[[[4-[4-[[5-氯-4-(2-异丙磺酰基苯胺基)嘧啶-2-基]胺基]-5-异丙氧基-2-甲基-苯基]-1-哌嗪基]-(甲氧基甲基)磷酰]胺基]丙酸酯(化合物113)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[4-[[5-chloro-4-(2-isopropylsulfonylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]-5-isopropoxy-2-methyl-phenyl]-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.58g,3.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.47g,3.58mmol)和三乙胺(0.72g,7.16mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。保持此温度搅拌30min，加入化合物113A(1g,1.79mmol)，升温至回流，搅拌30min。将反应液冷却到室温，加入二氯甲烷(50mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL×1)和氯化钠的饱和溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得化合物113，淡黄色固体(0.25g，产率17.92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),8.57(d,1H),8.14(s,1H),8.05-7.89(m,2H),7.61(t,2H),7.28(d,1H),6.73(s,1H),5.14-4.94(m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.09-3.95(m,1H),3.87-3.64(m,4H),3.45(t,3H),3.40-3.21(m,2H),2.93-2.70(m,3H),2.16(d,3H),1.71-1.47(m,4H),1.43(dd,3H),1.37(d,6H),1.32(d,6H),1.28-1.24(m,6H).
LC-MS m/z＝779.3[M+1].
实施例114
异丙基(2S)-2-[[[(3S,4R)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物114)
isopropyl(2S)-2-[[[(3S,4R)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-piperidyl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物1C(1.138g，6.982mmol)溶解在干燥二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下冷却至-30℃，慢慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.9159g，6.982mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)和三乙胺(2.826g，27.93mmol)的混合液，滴完后-30℃继续反应30min，加入化合物114A(1.150g，3.491mmol)，自然升温至室温再加热回流反应1h。向反应液中加入饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)，分液，有机层用饱和磷酸二氢钠(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1～1:4)得到化合物114，黄色油状物(0.160g，产率8.32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.10(m,2H),6.98(t,2H),6.62(d,1H),6.36-6.30(m,1H),6.12(dd,1H),5.87(s,2H),5.10-4.99(m,1H),4.08-3.88(m,2H),3.84-3.68(m,3H),3.60-3.54(m,1H),3.50-3.33(m,5H),2.88-2.73(m,2H),2.70-2.60(m,1H),1.86-1.64(m,2H),1.42(d,2H),1.30-1.22(m,8H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.16,-114.18.
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.61,24.06.
LC-MS m/z＝551.3[M+1].
实施例115
(2S)-2-((((9,13b-二羟基-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓-3-基)氨基)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物115)
(2S)-isopropyl2-((((9,13b-dihydro-1H-dibenzo[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-yl)amino)(methoxy
methyl)phosphoryl)amino)propanoate
将1C(1g,6.13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，加入L-丙氨酸异丙酯(0.8g,6.13mmol)和三乙胺(2.48g,24.54mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL))溶液。升至室温搅拌10min，加入115A(1.22g,4.3mmol)，室温反应30min。加入二氯甲烷(30mL)，依次用磷酸二氢钠饱和溶液(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得标题化合物(2S)-2-((((9,13b-二羟基-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓-3-基)氨基)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(化合物115)，无色稠状液体(0.31g，产率10.76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.39(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.20-7.15(m,6H),5.04(m,1H),4.91-4.79(m,1H),4.41(t,1H),4.21-4.04(m,2H),3.84-3.63(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.40-3.32(m,3H),3.28-3.27(m,2H)3.21(d,1H),1.29-1.06(m,9H).
LCMS m/z＝471.2[M+1].
实施例116
异丙基(2S)-2-[[[(5R)-7-氯-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)胺基]苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-5-基]氧-(甲氧基甲基)磷酰]胺基]丙酸酯(化合物116)；
isopropyl(2S)-2-[[[(5R)-7-chloro-1-[2-methyl-4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-5-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.73g,4.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸异丙酯(0.59g,4.46mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)混合物的二氯甲烷(10mL)溶液，此温度下搅拌30min得到混合物1。另一三口烧瓶中，将化合物116A(1g,2.23mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，-78℃
下滴加正丁基锂溶液(1.39mL,1.6mol/L)，此温度下搅拌30min。将混合物1慢加入反应液中，缓慢升到室温，加入二氯甲烷(50mL)，用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得目标化合物异丙基(2S)-2-[[[(5R)-7-氯-1-[2-甲基-4-[(2-甲基苯甲酰基)胺基]苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-5-基]氧-(甲氧基甲基)磷酰]胺基]丙酸酯(化合物116)，淡黄色固体(0.24g，产率16.06％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(d,1H),7.81-6.69(m,10H),5.58(d,2H),5.00-4.57(m,2H),3.91(d,1H),3.84-3.60(m,2H),3.35(d,3H),2.74(s,1H),2.42-2.16(m,7H),1.99(s,1H),1.72(dd,2H),1.33(dd,3H),1.24-1.11(m,6H).
LC-MS m/z＝670.2[M+1].
实施例117
乙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物117)
ethyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
1C(1.2g，7.1mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.9g，19mmol)和化合物54A(1.5g，4.7mmol)的混合物，滴毕，反应30min，加入L-丙氨酸乙酯(1.7g，14mmol),室温反应2h。反应液用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1)，得到标题化合物乙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物117)，无色油状物(1.2g，产率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,1H),7.06(d,1H),6.78(d,1H),6.49(s,2H),6.44(d,2H),4.21-4.06(m,3H),3.95-3.76(m,9H),3.69(d,6H),3.48(dd,3H),1.37-1.25(m,3H),1.25-1.19(m,3H).
LC-MS m/z＝524.3[M+1].
实施例118
苄基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物118)
benzyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-5-[(Z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
1C(1.2g，7.1mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.9g，19mmol)和54A(1.5g，4.7mmol)的混合物，滴完,反应30min，加入L-丙氨酸苄酯(2.5g，14mmol),室温继续反应2h。反应液用饱和磷酸二氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1)，得到标题化合物苄基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基)苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物118)，无色油状物(1.0g，产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,5H),7.24(dd,1H),7.06(d,1H),6.76(d,1H),6.48(s,2H),6.44(d,2H),5.10(m,2H),4.30-4.11(m,1H),3.87-3.73(m,9H),3.69(s,6H),3.43(dd,3H),1.39-1.17(m,3H).
LC-MS m/z＝586.3[M+1].
实施例119
S-异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰]胺基]硫代丙酸酯(化合物119)
S-isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanethioate
将1C(5.0g,30.69mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在零下10℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(5.47g,30.69mmol)和三乙胺(12.42g,122.74mmol)的50mL二氯甲烷中的混合溶液，滴完，室温反应1h。并在此温度下加入L-丙氨酸异丙硫酯三氟乙酸盐(16.02g,61.37mmol)，参考专利WO 2015197006实施例1合成)，室温继续反应2h。反应液用饱和的磷酸二氢钠的饱和溶液100mL洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到标题化合物S-异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基
甲基)磷酰]胺基]硫代丙酸酯(化合物119)，黄色油状物(5.0g，产率39.22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,3H),4.23-4.11(m,1H),3.98-3.74(m,2H),3.69-3.26(m,7H),1.37-1.11(m,21H).
LC-MS m/z＝416.2[M+1].
实施例120
异丙氧羰基氧甲基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物120)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
第一步：异丙氧羰基氧甲基2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-丙酸酯(120B)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-propanoate
将N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(120A)(20g,98.5mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，加入碳酸钾(27.17g，197mmol)，0℃下缓慢滴加氯甲基碳酸异丙酯(22.54g，147.75mmol)，加毕，室温反应过夜。反应液用水(150mL)洗涤，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用水(100mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝25:1～4:1)，得到标题化合物异丙氧羰基氧甲基2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-丙酸酯(120B)，白色固体(23g,产率73.20％)。
LC-MS m/z＝342.1[M+23].
第二步：异丙氧羰基氧甲基2-氨基-2-甲基-丙酸酯盐酸盐(120C)
isopropoxycarbonyloxymethyl 2-amino-2-methyl-propanoate hydrochloride
将化合物120B(20g，62.7mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)中，室温下通入干燥的氯化氢气体4小时，将反应液减压浓缩，得到标题化合物异丙氧羰基氧甲基2-氨基-2-甲基-丙酸酯盐酸盐(120C)，白色固体(8.1g，产率58.99％)。
LC-MS(m/z)＝220.1[M+1].
第三步：异丙氧羰基氧甲基2-[[(2,6-二异丙基苯氧)-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物120)
isopropoxycarbonyloxymethyl2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]-2-methyl-propanoate
将1C(8g,49.08mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加丙泊酚(9.6g,54.0mmol)和三乙胺(19.86g,196.32mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，滴完，室温反应1h。并在此温度下加入化合物120C(8.1g,36.98mmol)，室温下继续反应2h。反应液用饱和磷酸二氢钠水溶液(100mL)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得到标题化合物异丙氧羰基氧甲基2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]-2-甲基-丙酸酯(化合物120)，无色液体(1.8g，产率7.53％)。
LC-MS m/z＝488.2[M+1].
取化合物120(1.8g)拆分，分离后得到两个光学异构体化合物120-a(保留时间：3.54min，771.39mg,无色液体，ee％＝99.3％)，化合物120-b(保留时间：5.29min，698.48mg,无色液体，ee％＝97.3％)。
制备条件：Instrument:Thar 350preparative SFC(SFC-6)；Column:Pheno Lux Cellulose-4,300×50mm I.D.,10μm；Mobile phase:A for CO2and B for iso-propanol；Gradient:B 20％；Flow rate:200mL/min；Back pressure:100bar；柱温:38℃；Wavelength:220nm；循环时间:～3min；Sample preparation:Compound was dissolved in～100mL methanol；Injection:3mL per injection.Work up:After separation,the fractions were dried off via rotary evaporator at bath temperature 40℃toget the desired isomers.
化合物120-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.77-5.71(m,2H),4.92-4.89(m,1H),3.85(d,2H),3.73(d,1H),3.58-3.54(m,2H),3.47(d,3H),1.51(s,3H),1.40(s,3H),1.30(d,6H),1.22-1.20(m,12H).
LC-MS m/z＝488.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.49.
化合物120-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),5.77-5.71(m,2H),4.94-4.87(m,1H),3.85(d,2H),3.73(d,1H),3.58-3.54(m,2H),3.47(d,3H),1.51(s,3H),1.40(s,3H),1.30(d,6H),1.22-1.20(m,12H).
LC-MS m/z＝488.2[M+1].
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ21.50.
实施例121
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙氧基苯氧基)甲氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物121)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-(氯甲氧基)-1,3-二异丙基苯(121A)
2-(chloromethoxy)-1,3-diisopropylbenzene(121A)
将丙泊酚(1.00g,5.6mmol)和溴氯甲烷(7.25g,56.04mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入固体氢氧化钠(0.45g,11.25mmol)，升温至50℃，搅拌5h。加入乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物121A，黄色油状物(1.00g，78.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,3H),5.92(s,2H),3.35-3.24(m,1H),1.28-1.05(m,13H).
第二步：乙基(2S)-2-((((2,6-二异丙氧基苯基)甲氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯
ethyl(2S)-2-((((2,6-diisopropylphenoxy)methoxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将化合物121A(1.3g,5.73mmol)和中间体5(1.8g，5.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入碳酸钾(1.58g,11.45mmol)和碘化钠(0.1g，0.67mmol)，氮气保护下升温至50℃，搅拌反应2h。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×5)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/20～1/1)，得标题化合物121，无色透明油状物(0.90g,产率37.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.06(m,3H),5.54(dd,1H),5.48-5.40(m,1H),4.22-4.01(m,3H),3.72(dd,2H),3.51-3.19(m,6H),1.36(dd,3H),1.27-1.18(m,15H).
LC-MSm/z(ESI):416.2[M+1].
实施例122
异丙基(2S)-2-[[[5-[(3,5-二甲基苯氧基)甲基]-2-氧杂-恶唑啉-3-基]-(甲氧基甲基)膦酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[5-[(3,5-dimethylphenoxy)methyl]-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.162g，1.00mmol)溶于4mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加L-丙氨酸异丙酯(0.130g，1.00mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴完后反应1h，加入三乙胺(0.402g，4.00mmol)和122A(0.110g，0.50mmol),自然升至室温后加热到40℃反应3h。用5mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，10mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物122，灰白色固体(0.12g，产率56.4％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64(d,1H),6.53(d,2H),4.97(m,2H),4.04(m,8H),3.48(m,3H),2.28(m,6H),1.43(m,3H),1.22(m,6H).
LC-MSm/z(ESI)＝443.1[M+1].
实施例123
2-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]胺基]-(甲氧甲基)磷酰基]邻氧苯甲酸(化合物123)
2-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxybenzoic acid
无水氮气保护下，将化合物(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.615g,3.77mmol)和二氯甲烷5mL加入反应瓶中，-30℃下缓慢加入水杨酸(0.521g,3.77mmol)和三乙胺(1.53g,15.1mmol)的混合溶液，加完后，-30℃至0℃反应30min。冰水冷却下加入L-丙氨酸异丙酯(0.632g,3.77mmol)的二氯甲烷溶液，加毕，室温反应2h。将反应液浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝70:1)，得标题化合物123，无色油状物(0.50g，40.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(m,1H),8.48(d,1H),7.63(d,1H),7.48(m,1H),7.40(d,1H),7.24(t,1H),4.93(m,1H),4.39(m,1H),3.81(d,2H),3.35(d,3H),1.38(t,3H),1.19(m,6H).
LC-MSm/z(ESI)＝360.2[M+1]；
实施例124
乙基(2S)-2-[[[[5-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]喹唑啉-6-基]-2-呋喃基]甲基-(2-甲磺酰乙基)氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物124)
ethyl(2S)-2-[[[[5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]-2-furyl]m
ethyl-(2-methylsulfonylethyl)amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.33g，2.00mmol)和四氢呋喃5mL加入反应瓶中，冰水冷却下，将124A(0.58g，1.00mmol)，三乙胺(0.50g，5.00mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液加入反应瓶中，加毕，加热至45℃反应20min。冰水冷却下加入L-丙氨酸乙酯的二氯甲烷溶液(1.55mL,2g/10mL)，加完室温反应2h，加入甲醇10mL，搅拌5min，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯40mL，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得化合物124，黄色固体(0.25g,收率30.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,1H),8.67(s,1H),8.53(dd,1H),7.97-7.80(m,3H),7.74(m,1H),7.35(m,1H),7.24(dd,2H),7.08-6.93(m,2H),6.76-6.63(m,1H),6.42(dd,1H),5.14(d,2H),4.39-4.04(m,5H),3.85-3.61(m,5H),3.44-3.24(m,5H),2.94(s,3H),2.03(d,1H),1.48(d,1H),1.42(d,1H),1.25-1.17(m,3H).
LC-MS m/z＝788.2[M+1].
实施例125
异丙基(2S)-2-[[[[5-[4-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯胺基]喹唑啉-6-基]-2-呋喃基]甲基-(2-甲磺酰乙基)氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物125)
Isopropyl(2S)-2-[[[[5-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]quinazolin-6-yl]-2-furyl]methyl-(2-methylsulfonylethyl)amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.33g，2.00mmol)和四氢呋喃5mL加入反
应瓶中，冰水冷却下，将124A(0.58g，1.00mmol)、三乙胺(0.50g，5.00mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液加入反应瓶中，加完45℃反应20min；冰水冷却下加入L-丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液(1.65mL,2g/10mL)，加完室温反应2h，加入甲醇10mL，搅拌5min，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯40mL，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得化合物125，黄色固体(0.25g，收率31.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86-8.65(m,2H),8.61-8.51(m,1H),7.97-7.82(m,3H),7.36(m,1H),7.30-7.17(m,3H),7.09-6.95(m,2H),6.80-6.65(m,1H),6.43(dd,1H),5.16(s,2H),4.99(m,1H),4.36(d,1H),4.27(dd,1H),4.09-4.00(m,1H),3.85-3.70(m,4H),3.69-3.55(m,1H),3.43(d,3H),3.33(m,2H),2.94(d,3H),1.48(s,1H),1.41(d,1H),1.28-1.14(m,7H).
LC-MS m/z＝802.3[M+1].
实施例126
3-[3-[(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-吡唑-4-亚基]肼]-2-[[[(1S)-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基-苯基]苯甲酸(化合物126)
3-[3-[(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-phenyl]benzoic acid
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.979g，6.01mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃下滴加三乙胺(2.43g，24mmol)，L-丙氨酸异丙酯(0.789g，6.01mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入126A(1.33g，3.01mmol)，室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到化合物126，黄色固体(0.70g，产率40.0％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(d,1H),13.02(s,1H),8.09(d,1H),8.03-7.98(m,1H),7.87-7.76(m,2H),7.72(d,1H),7.62(m,2H),7.43(t,1H),7.31(d,1H),7.21(dd,1H),5.28-4.71(m,2H),3.68(d,1H),3.47(dd,1H),3.39-3.31(m,1H),3.13(d,3H),2.33(d,3H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.19-1.02(m,9H).
实施例127
异丙基(2S)-2-[[[4-氟-2-[2-氧代-1-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-(噻唑-2-基氨基)乙基]苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物127)
isopropyl
(2S)-2-[[[4-fluoro-2-[2-oxo-1-(1-oxoisoindolin-2-yl)-2-(thiazol-2-ylamino)ethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.51g，3.0mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃下滴加三乙胺(1.3g，13mmol)，L-丙氨酸异丙酯(0.41g，3.0mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入127A(0.6g，1.6mmol)，室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得化合物127，白色固体(0.50g，产率50.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),7.75(dd,1H),7.72-7.46(m,5H),7.43-7.23(m,2H),7.23-7.06(m,1H),6.54-6.39(m,1H),5.76(d,1H),4.95-4.59(m,2H),4.28-4.07(m,1H),4.07-3.57(m,3H),3.39-3.07(m,3H),1.29-1.15(m,3H),1.15-1.02(m,6H)。
LC-MS m/z＝605.2[M+1].
实施例128
异丙基(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物128)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(E)-2-(3,5-dimethoxyphenyl)vinyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.27g，7.80mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃下，滴加三乙胺(3.16g，31.2mmol)，L-丙氨酸异丙酯(1.02g，7.80mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入紫檀茋(1.0g，3.9mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～2/1),得化合物128，白色固体(0.60g，产率30.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.25(dd,2H),6.97(t,2H),6.65(d,2H),6.40(t,1H),5.12-4.88(m,1H),4.23-3.99(m,1H),3.92-3.69(m,8H),3.56(t,1H),3.46(dd,3H),1.32(d,3H),1.26-1.20(m,6H).
LC-MS m/z＝478.3[M+1].
实施例129
异丙基(2S)-2-((((3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶[2,1-a]异喹啉-2-基)氧)(甲氧甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物129)
isopropyl(2S)-2-((((3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步：3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶[2,1-a]异喹啉-2-醇(129B)
3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol
将129A(1.00g,3.15mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，常温下缓慢加入硼氢化钠(0.18g,4.76mmol),继续搅拌2h，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用饱和氯化铵水溶液(20mL×1)和饱和食盐水(20mL×1)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得129B,淡黄色固体(1.00g，产率99.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,1H),6.58(s,1H),3.84(d,6H),3.52-3.31(m,1H),3.04(s,3H),2.73-2.42(m,3H),2.01(s,1H),1.78-1.43(m,5H),1.07(s,1H),0.99-0.82(m,6H)。
第二步：(2S)-异丙基2-((((3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶[2,1-a]异喹啉-2-基)氧)(甲氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物129)
(2S)-isopropyl2-((((3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.52g,9.33mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-5℃下，加入129B(1g,3.13mmol)和三乙胺(2.18g,21.60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。升温至室温搅拌30min后，加入L-丙氨酸异丙酯(2.45g，18.66mmol)，继续搅拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得化合物129，黄色油状物(0.25g，产率14.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86-6.62(m,1H),6.57(d,1H),5.11-4.82(m,1H),4.37-4.18(m,1H),4.18-3.96(m,1H),3.86(dd,6H),3.76-3.64(m,2H),3.50-3.41(m,3H),3.40-2.57(m,7H),2.46(s,1H),2.15-2.02(m,1H),1.78-1.48(m,3H),1.42(m,3H),1.31-1.17(m,6H),1.13-1.00(m,2H),0.98-0.84(m,6H).
LC-MS m/z＝541.3[M+1].
实施例130
异丙基(2R)-2-[[[4-[[(2R，3R，5R)-5-(4-氨基-2-氧-嘧啶-1-基)-4,4-二氟-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基羰基氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物130)
isopropyl(2R)-2-[[[4-[[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-pyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]methoxycarbonyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将130A(2.0g，5.79mmol)溶解在10mL干燥四氢呋喃中，氮气保护，冷却至0℃，加入三光气(0.860g，2.9mmol)，再慢慢滴加二异丙基乙基胺(0.749g，5.79mmol)，加完后继续0℃反应30分钟。另将130B(2.36g，5.79mmol)悬浮在20mL干燥二氯甲烷中，氮气保护，冷却至0℃，加入吡啶(3mL)，再慢慢加入上已制好的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至室温反应3小时。加入水30mL，乙酸乙酯100mL，分液，有机层用饱和氯化钠30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1～3:7)，得化合物130，白色固体(0.10g，产率2.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,1H),7.41(d,2H),7.23-7.15(m,2H),7.09(d,1H),6.15(t,1H),5.72-5.62(m,2H),5.16(s,2H),4.87-4.81(m,1H),4.29-4.15(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.83-3.72(m,3H),3.68-3.64(m,1H),3.37(dd,3H),1.19-1.11(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.89,24.01。
LC-MS m/z＝635.3[M+1].
实施例131
[4-[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基苯基]甲基5-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-3-(丙磺酰氨基)苯甲酰基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯(化合物131)[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl 5-(4-chlorophenyl)-3-[2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl]pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate
将三光气(0.172g，0.579mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，滴加中间体4(0.500,1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL,冰浴冷却下滴加二异丙基乙胺(0.187g，1.45mmol)的二氯甲烷溶液5mL,滴完后缓慢升温到室温反应1小时，加入131A(1.06g，2.17mmol)和二异丙基乙胺(0.187g，1.45mmol)，缓慢升至室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物131，白色固体(0.50g，产率40.1％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.67(d,2H),7.85(d,4H),7.57(d,2H),7.49-7.06(m,4H),5.69(d,1H),5.25(s,2H),4.82(s,1H),3.78(s,5H),2.51(s,4H),1.82(s,2H),1.18(m,12H)。
实施例132
异丙基(2S)-2-((((4'-羟基-3,3',5,5'-四异丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧)甲氧甲基)膦酰基)氨基)丙酸酯(化合物132)
isopropyl(2S)-2-((((4'-hydroxy-3,3',5,5'-tetraisopropyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)oxy)methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(3.45g，21.16mmol)溶于50mL二氯甲烷中，在-10℃保护下，滴加132A(5.0g，14.10mmol)和三乙胺(5.7g，56.42mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，滴完室温反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸异丙酯(5.55g,42.31mmol)。室温反应两小时。以磷酸二氢钠饱和溶液100mL洗涤，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)，得化合物132，黄色油状物(0.40g，产率4.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,2H),7.18(d,2H),5.08-4.89(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.99-3.78(m,2H),3.66-3.42(m,6H),3.24-3.17(m,2H),1.40-1.18(m,33H)。
实施例133
化合物133-1：异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-4-[3-[(1R)-1-环丙基乙基]-4-羟基-5-异丙基-苯基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-[3-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-hydroxy-5-isopropyl-phenyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
化合物133-2：异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-4-[3-[(1R)-1-环丙基乙基]-4-羟基-5-异丙基-苯基]-6-异丙基-苯氧基]-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-[3-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-hydroxy-5-isopropyl-phenyl]-6-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(1.22g，7.5mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(4.05g，40mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.98g，7.5mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入133A(2.03g，5mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/1～1/0做洗脱剂。得到化合物133-1，黄色固体(0.7g，产率22.3％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,1H),7.28-7.20(m,3H),5.04-4.92(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.90-3.77(m,2H),3.62-3.44(m,5H),3.25-3.18(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.59-2.51(m,1H),1.36-1.17(m,28H),1.01-0.86(m,2H),0.60-0.23(m,8H).
得到化合物133-2，黄色固体(0.5g，产率11.8％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,2H),7.28-7.24(m,2H),5.05-4.92(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.93-3.77(m,3H),3.60-3.42(m,10H),2.83-2.77(m,2H),2.57-2.52(m,2H),1.32-1.17(m,36H),1.01-0.86(m,2H),0.57-0.03(m,8H).
实施例134
异丙基(2S)-2-[[(N-[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2,6-二甲基-苯基氧基)嘧啶-2-基]-4-氰基-苯胺基)-(甲氧甲基)磷酰基]胺基]丙酸异丙酯(化合物134)
isopropyl(2S)-2-[[(N-[4-amino-5-bromo-6-(4-cyano-2,6-dimethyl-phenoxy)pyrimidin-2-yl]-4-cyano-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
无水氮气保护下，将1C(0.25g,1.5mmol)和二氯甲烷5mL加入反应瓶中，-30℃冷却下缓慢加入依曲韦林(0.63g,1.4mmol)和三乙胺(0.62g,6.1mmol)的混合物的二氯甲烷溶液(5mL)，加完后，40℃反应30min；冰水冷却下加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.26g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液，加完室温反应2h。
LC-MS m/z＝656.1[M+1].
实施例135
异丙基(2S)-2-[[2-[4-(5,7-二甲氧基-4-氧-3H-喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯氧基]乙氧基-(甲氧甲基)膦酰基]氨基]丙酸酯(化合物135)
isopropyl(2S)-2-[[2-[4-(5,7-dimethoxy-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)-2,6-dimethyl-phenoxy]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
向反应瓶中加入二氯甲烷(3.6mL),氮气保护，冷却至-30℃，加入(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.00g，12.3mmol)，滴加L-丙氨酸异丙酯(0.3g，2mmol)和三乙胺(0.8g，8mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，搅拌1h，滴加135A(0.40g，1mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液,室温反应2h。冰水冷却，加入饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，残留物用硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝40/1),得到化合物135，黄色固
体(0.1g，20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(br,1H),7.72(s,2H),6.83(d,1H),6.46(d,1H),5.12-4.90(m,1H),4.51-4.30(m,2H),4.16-4.00(m,3H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.81-3.71(m,2H),3.45(dd,3H),2.38(d,6H),1.41(dd,3H),1.28-1.22(m,6H).
LC-MS m/z＝592.2[M+1]；614.2[M+23]。
实施例136
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]氨基]-(甲氧甲基)膦酰基]氧苯基]甲氧基羰基氨基]甲基]环己基]乙酸(化合物136)
2-[1-[[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
第一步：将异丙基((4-(羟基甲基)苯氧基)(甲氧基甲基)膦酰基)-L-丙氨酸酯(470mg，1.36mmol)、三光气(0.16g，0.52mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰水浴降温至0℃，滴加DIPEA(0.18g，1.4mmol)，搅拌1小时，备用。
将加巴喷丁(0.23g，1.36mmol)溶于DMF(5mL)中，加入DIPEA(0.18g，1.4mmol)，冰水浴冷却，将前面反应液滴入其中，自然升温至室温，搅拌2小时。冰水降温，加入乙酸乙酯(100mL)，用稀盐酸(4％，150mL)洗涤有机相一次。干燥、过滤、旋干，Prep-HPLC制备，得化合物136，无色油状物(0.05g,产率7％)。
制备条件：
仪器:制备液相；色谱柱:C18制备色谱柱；19*250mm；流动相:乙腈和含0.1％TFA的水；梯度:乙腈含量30％到55％；流速:12mL/min；背压:1800psi；柱温:30℃；检测波长:210nm；周期:～21min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,2H),7.22(t,2H),5.41-5.29(m,1H),5.06(s,2H),5.03-4.94(m,1H),4.17-4.09(m,1H),3.91-3.70(m,2H),3.45(d,3H),3.23(d,2H),2.30(s,2H),1.57-1.18(m,19H).
LC-MS m/z＝543.3[M+1]；565.3[M+23]；541.3[M-1]。
实施例137
乙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物137)
ethyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：三乙胺(S)-N-(1-乙氧基-1-氧丙基-2-基)-对-(甲氧基甲基)磷酰胺
triethylamine(S)-N-(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)-P-(methoxymethyl)phosphonamidate
将中间体5B(0.5g,1.59mmol)和三乙胺(0.16g,1.59mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入钯碳0.5g，在氢气氛下室温反应4小时，过滤掉钯碳，浓缩得到化合物中间体5，无色液体(0.52g，产率100％)。直接用于下一步反应。
LC-MS m/z＝226.2[M+1].
第二步：乙基-(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
ethyl-(2S)-2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将中间体5(0.52g,1.59mmol)和碳酸钾(0.44g,3.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入(R)-2-(氯甲氧基)-1-(1-环丙基)-3-异丙基苯(0.40g,1.59mmol)，升温至50℃反应5小时，冷却至室温。向反应液中加入水100mL，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～20:1)得到化合物137，无色液体(0.50g，产率25.51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,1H),7.18-7.10(m,2H),5.52-5.45(m,1H),5.41-5.37(m,1H),4.24-4.12(m,2H),4.11-4.03(m,1H),3.78-3.63(m,2H),3.48-3.21(m,5H),2.56-2.51(m,1H),1.38-1.33(m,3H),1.29-1.20(m,12H),0.98-0.88(m,1H),0.62-0.48(m,1H),0.38-0.32(m,1H),0.30-0.18(m,1H),0.18-0.12(m,1H).
LC-MS m/z＝442.3[M+1].
实施例138
异丙基(2S)-2-[[(3,5-双叔丁基-4-羟基-苯氧基)-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物138)
isopropyl(2S)-2-[[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2,6-二叔丁基-1,4-苯醌(138B)
2,6-ditert-butyl-1,4-benzoquinone
将138A(2.0g，9.7mmol)溶解在100mL甲醇中，加入30％的双氧水(18mL)，加热至35℃，慢慢滴加碘(4.9g，19mmol)的甲醇溶液(30mL),加完后继续35℃反应1小时。将反应液滴加到冰浴冷却的饱和亚硫酸钠溶液(200mL)中，滴完后加入乙酸乙酯100mL,分液，有机层用饱和氯化钠30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚)得化合物138B，浅黄色固体(1.20g，产率56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(s,2H),1.28(s,18H).
LC-MS m/z＝221.3[M+1].
第二步：2,6-二叔丁基苯-1,4-二醇(138C)
2,6-ditert-butylbenzene-1,4-diol
将化合物2,6-二叔丁基-1,4-苯醌(138B)(1.20g，5.45mmol)悬浮在18mL冰醋酸中，加入锌粉(1.43g，21.8mmol)加完后加热至30℃反应1小时。硅藻土过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，用饱和碳酸氢钠调至碱性，分液，有机层用饱和氯化钠10mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1)得标题化合物2,6-二叔丁基苯-1,4-二醇(138C)，白色固体(0.600g，产率49.6％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,2H),4.72(s,1H),4.29(s,1H),1.41(s,18H).
LC-MS m/z＝245.1[M+23].
第三步：异丙基(2S)-2-[[(3,5-双叔丁基-4-羟基-苯氧基)-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物138)
isopropyl(2S)-2-[[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-phenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.147g，0.900mmol)溶解在3mL干燥二氯甲烷中，氮气保护下冷却至-30℃，滴加L-丙氨酸异丙酯(0.118g，0.900mmol)的1mL二氯甲烷溶液与三乙胺(0.182g，1.80mmol)的混合溶液，加完后继续-30℃反应1小时，加入2,6-二叔丁基苯-1,4-二醇(138C)(0.100g，0.450mmol)，自然升温至室温反应1小时。饱和磷酸二氢钠(5mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:3～1:1)得化合物138，无色油状物(30mg，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(dd,2H),5.08-4.96(m,2H),4.15-4.08(m,1H),3.84-3.69(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.45(d,3H),1.41(s,18H),1.36-1.30(m,3H),1.28-1.18(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.71,22.74.
LC-MS m/z＝444.3[M+1].
实施例139
四氢小檗碱9-(2S)-2-(((甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物139)
tetrahydroberberine 9-(2S)-isopropyl2-(((methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
第一步四氢小檗红碱(139B)
Red Tetrahydroberberine
将小檗红碱盐酸盐139A(2.00g，5.59mmol)溶于30mL甲醇中，氮气保护，冰浴冷却下分批加入硼氢化钠(0.634,16.8mmol)缓慢升至室温反应2小时。二氯甲烷萃取(100×3)合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物139B，淡黄色固体(1.20g，产率66.0％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),6.91(s,1H),6.78(d,1H),6.66(s,1H),6.57(d,1H),5.94(d,2H),4.01(d,1H),3.76(s,3H),3.37(d,1H),3.28(d,1H),3.24(d,1H),3.11-3.03(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.44(dd,1H).
LC-MS m/z＝326.2[M+1].
第二步(四氢小檗碱9-(2S)-2-(((甲氧基甲基)磷酰基)氨基)丙酸酯
tetrahydroberberine 9-(2S)-isopropyl2-(((methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将1C(0.500g，3.07mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.24g，12.3mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.514g，3.07mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入139B(0.999g，3.07mmol),室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物139,黄色固体(1.00g，产率59.6％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96-6.88(m,3H),6.66(s,1H),5.95(d,2H),5.32-5.13(m,1H),4.95-4.84(m,1H),4.19(m,1H),4.02-3.80(m,3H),3.78(s,3H),3.50-3.42(m,1H),3.41(dd,2H),3.38(dd,2H),3.36-3.31(m,1H),3.05(s,1H),2.92(dd,1H),2.68-2.53(m,2H),2.45(d,1H),
1.31-1.26(m,1H),1.25-1.21(m,2H),1.21-1.15(m,6H).
LC-MS m/z＝547.2[M+1].
实施例140
乙基(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)-甲基-氨基]嘧啶-2-基]-4-甲基-3-氨磺酰基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯乙酯(化合物140)
ethyl(2S)-2-[[(N-[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methyl-amino]pyrimidin-2-yl]-4-methyl-3-sulfamoyl-anilino)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将原料1C(0.976g，5.99mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.42g，24mmol),L-丙氨酸乙酯(0.702g，5.99mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1，原料帕唑帕尼89A(1.31g，2.99mmol)溶于50mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(3.74mL，1.6mol/L,5.99mmol)，滴完后反应30min，得到反应液2，将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1做洗脱剂。得到化合物140，白色固体(0.6g，产率31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(d,1H),8.45(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.49(dd,1H),7.39(dd,1H),7.04(d,1H),6.88(dd,1H),5.80(dd,1H),4.23-3.95(m,6H),3.87(s,1H),3.52(t,3H),3.45(dd,2H),3.21(d,3H),2.67-2.61(m,3H),2.52(d,3H),1.18(m,6H).
LC-MS m/z＝645.2[M+1].
实施例141
苄基(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-氧-四氢呋喃-3-yl]甲基]-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯化合物(化合物141)
benzyl(2S)-2-[[[4-[[(3R,4R)-4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl]methyl]-2-methoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
原料1C(1.31g，8.06mmol)溶于30mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(2.17g，21.5mmol),47A(2.0g，5.37mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入L-丙氨酸苄酯(2.89g，16.1mmol),室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/1做洗脱剂，得到化合物141，无色油状物(1.0g，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.25(m,5H),7.23(m,1H),6.76(d,2H),6.63(m,1H),6.59-6.45(m,2H),5.09(m,2H),4.28-4.04(m,2H),4.01-3.60(m,13H),3.44(dd,3H),2.94(dd,2H),2.70-2.37(m,4H),1.38-1.15(m,3H).
LC-MS m/z＝642.3[M+1].
实施例142
异丙基(2S)-2-[[甲氧甲基-[2-甲氧基-4-[[[(E)-8‐甲基壬‐6‐烯酰基]氨基]甲基]苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸乙酯(化合物142)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[2-methoxy-4-[[[(E)-8-methylnon-6-enoyl]amino]methyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.0g，6.1mmol)溶解在干燥二氯甲烷(30mL)中，氮气保护下冷却至-30℃，慢慢滴加原料L-丙氨酸乙酯的二氯甲烷溶液(4mL，0.72g，6.1mmol)和三乙胺(2.5g，24.4mmol)的混合液，滴完后-30℃继续反应30分钟，加入106A(0.94g，3.1mmol)，自然升温至室温反应1小时。加入饱和磷酸二氢钠水溶液20mL，二氯甲烷20mL，分液，有机层再用饱和磷酸二氢钠20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1～1:1)得到化合物142，白色半固体(0.36g，产率22％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,1H),6.87(s,1H),6.81-6.76(m,1H),5.90(s,1H),5.41-5.27(m,2H),4.45-4.33(m,2H),4.23-4.04(m,3H),3.93-3.80(m,4H),3.47(d,3H),2.24-2.20(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.44-1.32(m,4H),1.32-1.21(m,6H),
0.95(d,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.50,24.93.
LC-MS m/z＝513.3[M+1].
实施例143
异丙基(2S)-2-[[[3-[(1R，2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基-丙基]苯氧基](甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸(化合物143)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[(1R,2R)-3-(dimethylamino)-1-ethyl-2-methyl-propyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将原料1C(0.200g，1.23mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(0.373g，3.68mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.206g，1.23mmol)的混合物，滴完后反应30分钟，加入143A(0.272g，1.23mmol),室温反应2小时。加入水50mL,二氯甲烷萃取(100mL×2),用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～1:50)，得到化合物143，黄色油状物(0.100g，产率18.4％)。
LC-MS m/z＝443.2[M+1].
实施例144
异丙基(2S)-2-[甲氧基甲基-(4-甲硫基苯氧基)磷酰基]胺基]丙酸酯(化合物144)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(4-methylsulfanylphenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
将原料(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.300g，8.00mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加L-丙氨酸异丙酯(1.050g，8.00mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴完后反应1h，加入三乙胺(3.240g，32.00mmol)和4-甲硫基-苯酚(0.561g，4.00mmol),自然升至室温后加热到40℃反应4h。加入水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，
合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。得到化合物144，白色固体(0.635g，产率43.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.15(m,4H),5.05-4.94(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.56-3.51(m,1H),3.48-3.43(m,3H),2.46(s,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z＝362.1[M+1].
实施例145
异丙基(2S)-2-[甲氧基甲基-(3-氰基苯氧基)磷酰基]胺基]丙酸酯(化合物145)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-(3-cyanophenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
将原料(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.900g，12.00mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加L-丙氨酸异丙酯(1.600g，12.00mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，滴完后反应1h，加入三乙胺(4.800g，48.00mmol)和3-氰基-苯酚(0.710g，6.00mmol),自然升至室温后加热到40℃反应4h。加入水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(PE/EA＝1/1)。得到化合物145，淡黄色液体(0.366g，产率18％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.42(m,4H),5.05-4.96(m,1H),4.15-4.03(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.50-3.46(m,3H),1.36-1.32(m,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z＝341.1[M+1].
实施例146
O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]羟苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物146)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
第一步:甲基(E)-4-氯-4-羰基-丁-2-烯酸酯(146B)
methyl(E)-4-chloro-4-oxo-but-2-enoate
将富马酸单甲酯146A(0.260g,2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1mL),搅拌1小时后，减压浓缩除去多余的草酰氯得到棕色的化合物146B，无需进一步纯化直接用于第二步反应；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
第二步；O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]羟苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物146)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
将化合物146B溶于干燥二氯甲烷(10mL)，氮气保护，加入(2S)-2-[[4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰胺]丙酸异丙酯(中间体4)(0.740g,2.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室温搅拌4小时。加水(20mL)稀释，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化。得到化合物146，淡黄色油状物(0.415g，产率：45.4％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.22(m,4H),6.92-6.88(m,2H),5.19(br,2H),5.03-4.94(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.85-3.74(m,5H),3.59-3.53(m,1H),3.49-3.43(m,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z＝458.1[M+1].
实施例147
O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]-3-甲氧基-羟苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物147)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
第一步:甲基(E)-4-氯-4-羰基-丁-2-烯酸酯(146B)
methyl(E)-4-chloro-4-oxo-but-2-enoate
将富马酸单甲酯146A(0.260g,2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1mL),搅拌1小时后，减压浓缩除去多余的草酰氯得到棕色的化合物146B，无需进一步纯化直接用于第二步反应；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
第二步：O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]-3-甲氧基-羟苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物147)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3-methoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
将上述酰氯146A溶于干燥二氯甲烷(10mL)，氮气保护，加入(2S)-2-[[4-(羟甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰胺]丙酸异丙酯(中间体7)(0.750g,2.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室温搅拌4h。加水(20mL)稀释，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化。得到标题化合物147，棕色油状物(0.200g，产率：20.5％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.30(m,2H),6.93-6.88(m,4H),5.17(d,2H),5.02-4.93(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.94-3.84(m,5H),3.82(s,3H),3.52-3.49(m,3H),1.33-1.19(m,9H).
LC-MS m/z＝488.1[M+1].
实施例148
O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]-3,5-二甲氧基-羟苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物148)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3,5-dimethoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
第一步:甲基(E)-4-氯-4-羰基-丁-2-烯酸酯(146B)
methyl(E)-4-chloro-4-oxo-but-2-enoate
将富马酸单甲酯146A(0.260g,2.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1mL),搅拌1小时后，减压浓缩除去多余的草酰氯得到棕色的化合物146B，无需进一步纯化直接用于第二步反应；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
第二步；O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]-3,5-二甲氧基-羟苯基]甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物148)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3,5-dimethoxy-phenyl]methyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
将上述酰氯146B溶于干燥二氯甲烷(10mL)，氮气保护，加入(2S)-2-[[4-(羟甲基)-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰胺]丙酸异丙酯(中间体8)(0.810g,2.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室温搅拌4小时。加水(20mL)稀释，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)纯化。得到化合物148，棕色油状物(0.435g，产率42.1％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(dd,2H),6.61(d,2H),5.15(d,2H),5.06-4.98(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.02-3.89(m,2H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.81(d,3H),3.52-3.51(m,3H),1.43-1.33(m,3H),1.26-1.22(m,6H).
LC-MS m/z＝518.2[M+1].
实施例149
[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]羟基苯基]甲基呋喃-2-甲酸酯(化合物149)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl furan-2-carboxylate
第一步:呋喃-2-甲酰氯(化合物149B)
furan-2-carbonyl chloride
将化合物149A(0.336g,3.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(1mL),搅拌1小时后，减压浓缩除去多余的草酰氯得到棕色的酰氯化合物149B，无需进一步纯化直接用于第二步反应；
第二步；[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]羟基苯基]甲基呋喃-2-甲酸酯(化合物149)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl furan-2-carboxylate
将上述酰氯溶于干燥二氯甲烷(10mL)，氮气保护，加入(2S)-2-[[4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰胺]丙酸异丙酯(中间体4)(0.520g,1.00mmol)和三乙胺(0.404g,4.00mmol)，室温搅拌4h。加水(20mL)稀释，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)。得到化合物149，淡黄色油状物(0.211g,产率31.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.57(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.23-7.19(m,3H),5.30(br,2H),5.02-4.97(m,1H),4.13-4.08(m,1H),3.86-3.74(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.43(s,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z＝462.1[M+23].
实施例150
异丙基(2S)-2-[[(4-乙酰氨基酚氧基)-(甲氧甲基)磷酰基]胺]丙酸酯(化合物150)
isopropyl(2S)-2-[[(4-acetamidophenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
无水氮气保护下，将化合物1C(1.21g,7.41mmol)和二氯甲烷5mL加入反应瓶中，-30℃
冷却下缓慢加入对乙酰氨基酚150A(1.12g,7.41mmol)和三乙胺(3.0g,29.6mmol)的混合溶液，加完后，-30℃自然升至0℃反应30min；冰水冷却下加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.24g,7.41mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，加完室温反应2小时。减压浓缩后柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1)纯化。得化合物150，无色油状物(0.4g，产率14.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.42(dd,2H),7.07(dd,2H),5.04-4.96(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.83-3.69(m,3H),3.45(d,3H),2.12(s,3H),1.32(d,3H),1.24-1.21(m,6H).
LC-MS m/z＝373.1[M+1].
实施例151
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[4-[[(1S)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-丙-2-烯酰基-3-哌啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基甲酰氧基甲基]苯氧基]磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物151)
isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[4-[[(1S)-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(1-prop-2-enoyl-3-piperidyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]phosphoryl]amino]propanoate
将中间体4(0.500g，1.45mmol)溶解在5mL干燥四氢呋喃中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入三光气(0.215g，0.724mmol)，再慢慢滴加二异丙基乙基胺(0.281g，2.17mmol)，加完后继续0℃反应30分钟得化合物151A的四氢呋喃溶液。另将依鲁替尼(0.319g，0.724mmol)溶解在5mL干燥四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(0.281g，2.17mmol)，再慢慢加入到上述已制好的151A的四氢呋喃溶液，加完后置于微波反应器中70℃反应30分钟。加入水30mL，二氯甲烷50mL，分液，有机层用饱和氯化钠30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:100～3:97)得化合物151，白色固体(0.080g，产率6.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(m,1H),7.92-7.86(m,3H),7.38-7.33(m,4H),7.26(s,2H),7.14-7.11(m,1H),7.06-7.03(m,4H),6.60(dd,1H),6.31(dd,1H),5.76-5.68(m,1H),5.30-5.20(m,2H),4.04-4.96(m,1H),4.74(s,1H),4.42(m,0.5H),3.97-3.92(m,0.5H),3.82-3.74(m,2H),3.62-3.60(m,1H),3.46(d,3H),3.12(s,2H),2.35-2.20(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.32(d,3H),1.23(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.35,23.42.
LC-MS m/z＝405.5[1/2M+1]
实施例152
异丙基(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-2-氧代-嘧啶-4-基]氨基甲酰氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物152)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-2-oxo-pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-三甲基甲硅烷氧基-5-(三甲基甲硅烷氧基甲基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮(152B)
4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-trimethylsilyloxy-5-(trimethylsilyloxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one
将化合物152A(4.60g，15.4mmol)加入到1,4-二氧六环中(20mL)，依次加入六甲基二硅氮烷(10mL，48.4mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.129g，0.768mmol)，加完后加热至90℃反应2小时。加入水20mL，乙酸乙酯50mL，分液，有机层用饱和氯化钠20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物化合物152B粗品，白色固体(6.0g，产率96％)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,1H),6.33-6.30(m,1H),5.81(d,1H),4.29-4.22(m,1H),3.93-3.90(m,2H),3.77-3.71(m,1H),0.17(s,18H).
LC-MS(m/z)＝408.2[M+1].
第二步：异丙基(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(三甲基甲硅烷氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-2-氧代-嘧啶-4-基]氨基甲酰氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]胺基]丙酸酯(化合物152C)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-trimethylsilyloxy-5-(trimethylsilyloxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-2-oxo-pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将中间体4(2.0g，5.79mmol)溶解在10mL干燥四氢呋喃中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入三光气(0.860g，2.9mmol)，再慢慢滴加二异丙基乙基胺(0.749g，5.79mmol)，加完后继续0℃反应30分钟得化合物151A的四氢呋喃溶液。另将化合物152B(2.36g，5.79mmol)溶解在10mL干燥四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(0.706g，5.79mmol)，再慢慢加入上述已制好的151A的四氢呋喃溶液，加完后自然升温至室温反应3小时。加入水30mL，乙酸乙酯100mL，分液，有机层用饱和氯化钠30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1～3:7)得化合物152C，白色固体(1.0g，产率27.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),7.99(d,1H),7.26(d,2H),7.09-7.01(m,2H),6.97(d,1H),6.05(t,1H),5.55-5.47(m,1H),5.02(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.66(m,2H),3.66-3.56(m,3H),3.23(d,3H),1.04-0.99(m,9H),-0.01(s,18H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.82,24.00.
第三步：异丙基(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-2-氧代-嘧啶-4-基]氨基甲酰氧基甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物152)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-2-oxo-pyrimidin-4-yl]carbamoyloxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物152C(0.400g，0.514mmol)溶解在5mL四氢呋喃中，再加入氟化铵(0.400g，10.8mmol)的水溶液1mL，加完后室温反应1小时。加入水10mL，二氯甲烷20mL，分液，水层再用二氯甲烷10mL萃取一次，合并有机层，饱和氯化钠20mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:4～甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:19)得化合物152，白色固体(0.094g，产率28.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.22(d,1H),7.41(d,2H),7.24-7.15(m,2H),7.10(d,1H),6.29(d,1H),6.16(t,1H),5.72-5.61(m,1H),5.27(t,1H),5.17(s,2H),4.87-4.81(m,1H),4.27-4.12(m,1H),3.92-3.73(m,5H),3.68-3.62(m,1H),3.37(dd,3H),1.19-1.14(m,9H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.81.
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.83,24.01.
LC-MS m/z＝635.3[M+1].
实施例153
乙基(2R，4S)-4-[[4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)膦酰基]氧基苯基]甲氧基]-4-氧代-丁酰基]胺基]-2-甲基-5-(4-苯基苯基)戊酸酯(化合物153)
ethyl(2R,4S)-4-[[4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methoxy]-4-oxo-butanoyl]amino]-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate
将原料153A(0.500g，1.22mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，依次加入中间体4(0.420g，1.22mmol)、三乙胺(0.246g，2.43mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.693g，1.82mmol)，加完后室温搅拌反应2小时。加入水30mL，乙酸乙酯100mL，分液，有机层用磷酸二氢钠(20mL×3)洗涤，再用饱和氯化钠30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1～2:3)，得化合物153，无色油状物(0.200g，产率22.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H),7.51(d,2H),7.42(t,2H),7.37-7.17(m,7H),5.62(t,1H),5.05(s,2H),5.03-4.97(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.17-4.05(m,3H),3.87-3.72(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.44(d,3H),2.89-2.78(m,2H),2.65(t,2H),2.57-2.53(m,1H),2.41(t,2H),1.96-1.90(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.31(d,3H),1.27-1.19(m,9H),1.16(d,3H).
31PNMR(162MHz,CDCl3)δ24.18,23.25.
实施例154
异丙基(2S)-2-[[[4-[1-[3-(氰基甲基)-1-乙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-[1-[3-(cyanomethyl)-1-ethylsulfonyl-azetidin-3-yl]pyrazol-4-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-[1-乙基磺酰基-3-[4-[7-(羟甲基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]氰甲烷
2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-[7-(hydroxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile
将154A(2g,5.4mmol)溶于20mL的甲醛水溶液中，70℃反应30分钟，加入100mL水，并用二氯甲烷(50mlX2)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到标题化合物154B，白色固体(2.0g，产率95.2％)，不纯化直接用于下一步。
LC-MS m/z＝402.1[M+1].
第二步：异丙基(2S)-2-[[[4-[1-[3-(氰基甲基)-1-乙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲氧基-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-[1-[3-(cyanomethyl)-1-ethylsulfonyl-azetidin-3-yl]pyrazol-4-yl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将154B(2g,5.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在室温下加入氢化钠(0.59g,24.9mmol)，室温搅拌1小时。同时将1C(1.62g,9.9mmol)溶液20mL的二氯甲烷中，并在-30℃，加入L-丙氨酸异丙酯(1.30g,9.9mmol)和三乙胺(4.0g,39.6mmol)，并在此温度下，反应1h,再将此反应液加入154B的反应液中，50℃反应3h。加入50mL水，并用二氯甲烷(50mLX2)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1～10:1)得到化合物154，白色固体(0.5g，产率16.1％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.51(s,1H),7.77(dd,1H),7.23(dd,1H),6.15-6.06(m,2H),5.51-5.39(m,1H),4.99-4.74(m,1H),4.60(d,2H),4.25(d,2H),3.95-3.77(m,1H),3.68(d,2H),3.61-3.57(m,2H),3.28-3.20(m,5H),1.32-1.12(m,12H).
LC-MS m/z＝623.2[M+1].
实施例155
异丙基(2S)-2-[[[2-[(氯-2,1,3-苯并噻二唑-4-基)胺基]-4,5-二氢咪唑-1-基]-(甲氧基甲基)膦酰基]胺基]丙酸酯(化合物155)
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)amino]-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将1C(0.25g，1.50mmol)和四氢呋喃5mL加入反应瓶中，冰水冷却下，将替扎尼定155A(0.39g，1.50mmol)、三乙胺(0.62g，6.10mmol)和四氢呋喃5mL的混合溶液加入反应瓶中，加完后油浴升温到45℃反应20分钟，冰水冷却下加入L-丙氨酸异丙酯
盐酸盐的二氯甲烷溶液(1.30mL,2g/10mL)，加完室温反应2小时，加入甲醇10mL，搅拌5分钟，减压浓缩，残余物加入乙酸乙酯40mL，饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩干；残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)，得化合物155，淡黄色固体(0.025g，产率：3.4％)。
LC-MS m/z＝475.2[M+1].
实施例156
异丙基(2S)-2-[[[3-[2(二甲氨基)乙基]1H-吲哚-4-基]氧基-(甲氧基甲基)膦酰基]胺基]丙酸酯(化合物156)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-yl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将(甲氧基甲基)膦酰二氯1C(0.33g，2.00mmol)和四氢呋喃5mL加入反应瓶中，冷却至-30℃左右，将3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1H-吲哚-4-醇156A(0.41g，2.00mmol)、三乙胺(0.81g，8.00mmol)和四氢呋喃5mL的混合溶液加入反应瓶中，加完撤去冷却，自然升温反应20分钟；冷却至-30℃左右，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的二氯甲烷溶液(1.70mL,2g/10mL)，加完室温反应2小时，加入甲醇10mL，搅拌5分钟，减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物156，灰色油状物(0.31g，收率：37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.18(m,2H),7.10-6.99(m,2H),4.93-4.88(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.48(d,1H),3.42(d,1H),3.42-3.34(m,7H),2.86(s,6H),1.30-1.16(m,9H).
LC-MS m/z＝426.3[M+1].
实施例157
异丙基(2S)-2-[[[8-(2-乙酰氨乙基)-2-萘基]氧基-(甲氧基甲基)-膦酰基]胺基]丙酸酯(化合物157)
isopropyl(2S)-2-[[[8-(2-acetamidoethyl)-2-naphthyl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]乙酰胺(化合物157B)
N-[2-(7-hydroxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
氮气保护下，将阿戈美拉汀157A(1.95g，8.00mmol)和二氯甲烷40mL加入反应瓶中，冰水冷却下缓慢滴入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L，16mL)，加完，冰水冷却下反应2小时，滴入甲醇10mL，搅拌5min，减压浓缩干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1)，得标题化合物157B，类白色固体(1.51g，产率：82.2％)。
LC-MS(m/z)＝230.1[M+1].
第二步：异丙基(2S)-2-[[[8-(2-乙酰氨乙基)-2-萘基]氧基-(甲氧基甲基)-膦酰基]胺基]丙酸酯(化合物157)
isopropyl(2S)-2-[[[8-(2-acetamidoethyl)-2-naphthyl]oxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将(甲氧基甲基)膦酰二氯1C(0.33g，2.00mmol)和四氢呋喃5mL加入反应瓶中，冷却至-30℃左右，将化合物157A(0.46g，2.00mmol)、三乙胺(0.81g，8.00mmol)和四氢呋喃5mL的混合溶液加入反应瓶中，加完撤去冷却，自然升温反应20分钟；冷却至-30℃，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的二氯甲烷溶液(1.70mL,2g/10mL)，加完室温反应2小时，加入甲醇10mL，搅拌5分钟，减压浓缩干，残余物柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得标题化合物157，灰色油状物(0.16g，收率：19％)。
LC-MS(m/z)＝451.3[M+1].
实施例158
2-[1-[[1-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧甲基)膦酰基]氧乙氧基羰基氨基]甲基]环己基]乙酸(化合物158)
2-[1-[[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyethoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
第一步：苄基2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸酯4-甲基苯磺酸盐(化合物158A)
benzyl 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetate；4-methylbenzenesulfonic acid
将加巴喷丁97A(1.0g，5.84mmol)溶于苯甲醇(9mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(1.22g，6.42mmol)，搅拌溶解，加入环己烷(300mL)，加热回流分水8小时。冷却，用甲基叔丁基醚(300mL×2)打浆两次，固体减压干燥，得标题化合物158A，白色固体(2.5g，产率：99％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,3H),7.41-7.21(m,4H),7.11(d,2H),5.01(s,2H),3.09-2.86(m,2H),2.50(s,2H),2.32(s,3H),1.53-1.13(m,10H).
第二步：苄基2-[1-[(1-氯乙氧基羰基胺基)甲基]环己基]乙酸酯(化合物158B)
benzyl 2-[1-[(1-chloroethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexyl]acetate
将化合物158A(0.8g，1.85mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，降温至0℃，加入1-氯乙基-氯甲酸酯(0.26g，1.84mmol)，滴入DIPEA(0.52g，4.1mmol)，自然升温至室温，搅拌2小时。降温至0℃，滴入水(50mL)，用2mol/L的盐酸调PH约为4。用二氯甲烷(50mL×2)萃取，过滤、减压浓缩，得标题化合物158B，黄色液体(0.68g，产率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.28(m,5H),6.55(q,1H),5.50(br,1H),5.12(s,2H),3.20(d,2H),2.35(s,2H),1.77(d,3H),1.61-1.28(m,10H).
第三步：异丙基(2S)-2-[[1-[[1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)环己基]甲基氨基甲酰氧]乙氧基-(甲氧甲基)膦酰基]胺基]丙酸酯(化合物158C)
isopropyl(2S)-2-[[1-[[1-(2-benzyloxy-2-oxo-ethyl)cyclohexyl]methylcarbamoyloxy]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将异丙基((苄氧基)(甲氧甲基)膦酰基)-L-丙氨酸酯(中间体6A)(0.40g，1.3mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，加入三乙胺(0.13g，1.3mmol)和Pd/C(10％，80mg)，在氢气氛室温下搅拌2小时，抽滤，直接用于下一步。
将化合物158B(223mg，0.6mmol)溶于三氯甲烷(10mL)中，注入上述滤液，加入Ag2CO3(0.334g，1.21mmol)，室温搅拌5小时。垫硅藻土抽滤，将滤液旋干，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到标题化合物158C，浅黄油状物(40mg，产率：11.6％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.28(m,5H),6.79-6.30(m,1H),5.44(br,1H),5.11(s,2H),5.03(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.84-3.59(m,2H),3.44-3.31(m,3H),3.31-2.99(m,2H),2.35(s,2H),1.60-1.31(m,13H),1.30-1.04(m,9H).
LC-MS(m/z)＝593.2[M+23]
第四步：2-[1-[[1-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧甲基)膦酰基]氧乙氧基羰基氨基]甲基]环己基]乙酸(化合物158)
2-[1-[[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyethoxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid
将化合物158C(40mg，0.7mmol)溶于THF(5mL)，加入钯/炭(20％，30mg)，在氢气氛室温搅拌3小时。抽滤，滤液旋干，用柱层析纯化(DCM:MeOH(v/v)＝15:1),得标题化
合物158(9mg，产率：2.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64-6.33(m,1H),5.50-5.28(m,1H),5.10-4.93(m,1H),4.16-3.90(m,1H),3.86-3.61(m,2H),3.50-3.31(m,4H),3.21-2.92(m,1H),2.42-2.16(m,2H),1.59-1.32(m,13H),1.31-1.16(m,9H).
LC-MS(m/z)＝503.1[M+23].
实施例159
异丙基(2S)-2-[[[3-[(1R)-1-环丙基乙基]-4-羟基-5-异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]胺基]丙酸酯(化合物159)
isopropyl(2S)-2-[[[3-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-4-hydroxy-5-isopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(1.60g,9.82mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.5g,14.75mmol)和L-丙氨酸异丙酯(1.30g,9.91mmol)的混合物，滴完后反应30min，加入原料159A(1.50g，6.81mmol),室温反应2h。反应液用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(EA/PE＝1/1～1/0)纯化得到化合物159，黄色油状物(0.6g,20.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.80-6.88(m,1H),5.48-5.44(m,1H),4.90-4.83(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.36(d,3H),3.30-3.23(m,1H),1.19-1.11(m,19H),1.01-0.91(m,1H),0.51-0.47(m,1H),0.34-0.28(m,1H),0.17-0.05(m,2H).
实施例160
(2S)-苄基2-(((甲氧基甲基)(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂环庚烷[4,3-i]异苯并吡喃-10-基)氧基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物160)
(2S)-benzyl 2-(((methoxymethyl)(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-3H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)phosphoryl)amino)propanoate
将1C(1.15g,7.06mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-30℃下，加入L-丙氨酸苄酯(1.25g,6.97mmol)和三乙胺(1.5g,14.8mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。此温度下搅拌20min后，加入160A(1g,3.52mmol)，缓慢升温至室温继续搅拌30min。向反应液加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～2/1)，得化合物160，黄色油状物(0.05g，产率2.57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.28(m,5H),5.40-5.05(m,4H),4.19(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.70(dd,1H),3.51-3.34(m,3H),2.41-2.22(m,1H),2.17-1.79(m,4H),1.78-1.65(m,2H),1.56-1.19(m,12H),0.97-0.86(m,6H).
LC-MS m/z(ESI)＝576.3[M+23]。
实施例161
(2S)-环丙基2-(((((S)-4,11-二乙基-4-羟基-3,14-二氧-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃[3',4':6,7]吲哚[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物161)
(2S)-cyclopropyl 2-(((((S)-4,11-diethyl-4-hydroxy-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetrahydro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl)oxy)(methoxymethyl)phosphoryl)amino)propanoate
将1C(1g,6.13mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，零下30℃，氮气保护下，滴加75B(0.8g,6.13mmol)和三乙胺(2.48g,24.53mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入49A(1.92g,4.9mmol)，加完后50℃反应1小时。反应液经饱和磷酸二氢钠的水溶液(100mL)洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(DCM:MeOH＝100:1～30:1)得到化合物161，浅黄色固体(0.31g，产率8.38％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,1H),7.97-7.94(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.62(d,1H),5.72(d,1H),5.30(d,1H),5.24(dd,2H),4.19-4.11(m,2H),3.92-3.86(m,3H),3.74-3.72(m,
1H),3.54-3.50(m,3H),3.18-3.15(m,2H),1.91-1.86(m,2H),1.41-1.33(m,6H),1.02(t,3H),0.77-0.57(m,4H).
LC-MS m/z(ESI)＝612.2[M+1].
实施例162
异丙基(2S)-2-[[[4-[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)磷酰]氧-3,5-二异丙基-苯基]-2,6-二异丙基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]胺基]丙酸酯(化合物162)
Isopropyl(2S)-2-[[[4-[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxy-3,5-diisopropyl-phenyl]-2,6-diisopropyl-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将1C(0.91g,5.64mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在零下10℃，氮气保护下，滴加132A(1.0g,2.82mmol)和三乙胺(1.14g,11.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸异丙酯(1.11g,8.46mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入50mL饱和磷酸二氢钠的水溶液，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取、分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得到化合物162，白色固体(0.3g,13.33％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(m,4H),5.05-5.94(m,2H),4.16-4.09(m,2H),4.01-3.79(m,4H),3.69-3.44(m,12H),1.41-1.18(m,42H).
实施例163
[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氧基苯基]甲基(4R)-4-[(3R,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-乙基-3,7-二羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,67,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸乙酯(化合物163)
[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methyl(4R)-4-[(3R,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate
将163A(0.80g，1.90mmol)溶解在10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入中间体4(0.99g，2.85mmol)和2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(0.92g，2.85mmol)，再慢慢滴加二异丙基乙基胺(0.37g，2.85mmol)，加完后常温反应过夜。向反应液加入水100mL，乙酸乙酯100mL，分液，有机层用饱和氯化钠100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品用硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0:1～1:1)得化合物163，浅黄色固体(0.080g,10.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,2H),7.22(d,2H),5.05(m,2H),4.98(dd,1H),4.11(dd,1H),3.80(m,2H),3.70(s,1H),3.54(s,1H),3.46(dd,3H),3.39(m,1H),2.39(m,1H),2.26(m,1H),1.95(m,1H),1.82(m,6H),1.62(m,4H),1.44(m,10H),1.32(m,7H),1.23(m,7H),1.14(m,,3H),1.00(m,1H),0.91(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3):δ24.12,23.18.
实施例164
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(羟甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物164)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(hydroxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：
二乙氧基磷酰基甲氧基甲基苯(164B)
diethoxyphosphorylmethoxymethylbenzene
将164A(37.7g,240.7mmol)和亚磷酸三乙酯(40.0g,240.7mmol)加入到500mL的单口瓶中，在130度下反应3小时。冷却到室温并用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯
(v/v)＝10:1～1:1)得到化合物164B，无色油状物(30g，产率48.25％)。
LCMS m/z＝259.1[M+1].
第二步：
二氯磷酰基甲氧基甲基苯(164C)
dichlorophosphorylmethoxymethylbenzene
将164B(30g,116.1mmol)溶于200mL乙腈中，并在室温条件下加入三甲基溴硅烷(53.3g,348.5mmol)，并在50℃反应3小时。浓缩除去乙腈，粗品溶于200mL的二氯甲烷中，在冰浴和氮气保护下，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺，并在此温度下滴加草酰氯(44.2g,348.5mmol).滴完室温反应4小时，浓缩反应液，得到164C，直接用于下一步反应，(28g，黄色油状，产率100％)
第三步：
乙基(2S)-2-[[苄氧基甲基-(2,6-二异丙基苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸酯(164D)
ethyl(2S)-2-[[benzyloxymethyl-(2,6-diisopropylphenoxy)phosphoryl]amino]propanoate
将164C(18.0g,117.1mmol)溶于400mL二氯甲烷中，在-10℃、氮气保护下，滴加丙泊酚(20.8g,117.1mmol)和三乙胺(47.4g,468.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴完，室温反应1小时。并在此温度下加入L-丙氨酸乙酯(27.4g,234.2mmol)的二氯甲烷溶液100mL。室温反应两小时。用饱和的磷酸二氢钠的饱和溶液500mL洗涤反应液，分液，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到164D(20g，黄色油状，产率37％)
LCMS m/z＝460.2[M-1]。
第四步：
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(羟甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物164)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(hydroxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将164D(15.0g,32.5mmol)溶于100mL二氯甲烷和100mL乙酸乙酯中，加入10g钯碳，常压下氢化反应8小时。过滤除去钯碳，浓缩得到化合物164，黄色油状物(8g，产率66.2％)。
LCMS m/z＝372.2[M+1].
取化合物164(5.5g)用于拆分，
拆分条件：
Instrument:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-15)；Column:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；Mobile phase:A for CO2and B for Isopropanol；Gradient:B 40％；Flow rate:50mL/min；Back pressure:100bar；柱温:38℃；Wavelength:220nm；循环时间:～7min；Sample preparation:Compound was dissolved in～100mL MEOH；Injection:3mL per injection；Work up:After separation,the fractions were dried off via rotary evaporator at bath temperature 40℃
toget the desired isomers.
得到两个光学异构体化合物164-a(3.3g,保留时间3.98min，白色固体，ee％＝100％)，164-b(1.55g,保留时间5.01min，白色固体，ee％＝100％)
化合物164-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,3H),4.19(m,3H),4.04(m,2H),3.50(m,2H),3.18(t,1H),1.29(m,6H),1.23(d,12H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ26.32
LCMS m/z＝372.2[M+1].
化合物164-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,3H),4.08(m,5H),3.64(t,1H),3.41(m,2H),1.42(d,3H),1.23(m,15H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.16
LCMS m/z＝372.2[M+1].
实施例165
异丙基(2S)-2-[[[4-(1-羟乙基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]胺基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino-]propanoate
第一步：4-(1-羟乙基)苯酚(165B)
4-(1-hydroxyethyl)phenol
在干燥的三口瓶中加入165A(30.0g，246mmol)、1L干燥的四氢呋喃，氮气保护下冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(246mL，3.0mol/L，737mmol)，加完后升温到40℃反应3小时。反应完毕后，冷却到-10℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(300mL),加完后乙酸乙酯萃取(200mL×2),用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向残留物中加入200mL二氯甲烷搅拌打浆30分钟，抽滤，固体再次加入200mL二氯甲烷搅拌打浆30分钟，抽滤并干燥固体，得化合物165B，白色固体(20.0g,58.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.11(d,2H),6.72-6.61(m,2H),4.88(d,1H),4.60(m,1H),1.27(d,3H).
LC-MS m/z(ESI)＝121.1[M-17]
第二步：异丙基(2S)-2-[[[4-(1-羟乙基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]胺基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino-]propanoate
将1C(10.0g，61.4mmol)溶于100mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(24.8g，246mmol)和L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(10.29g，61.4mmol)的混合物，滴完后反应30分钟。向反应液中加入165B(12.7g，92.1mmol)，室温反应3小时。加入水150mL，二氯甲烷萃取(200mL×2)，有机层用150mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，150mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化(甲醇:二氯甲烷＝0:100～1:50)，得化合物165，淡黄色油状物(10.0g,45.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.30(d,2H),7.10(t,2H),5.59(m,1H),5.11(d,1H),4.89-4.81(m,1H),4.69(m,1H),3.92-3.80(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.38(d,2H),3.29(s,1H),1.30(d,3H),1.17(m,9H).
LC-MS m/z(ESI)＝360.2[M+1].
实施例166
异丙基(2S)-2-[[[4-[(5aR,8aR)-4-[[(4aR,6S,7R,8R,8aS)-7,8-二羟基-2-(2-噻吩基)-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃基[3,2-d][1,3]二氧-6-基]氧基]-8-氧-5a,6,8a,9-四氢-5H-异苯并呋喃[5,6-f][1,3]苯并二氧戊环-10-基]-2,6-二甲氧基-苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基)胺基)丙酸酯(化合物166)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[(5aR,8aR)-4-[[(4aR,6S,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-(2-thienyl)-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-10-yl]-2,6-dimethoxy-phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将1C(0.164g,1mmol)和二氯甲烷10mL加入反应瓶中，-30℃冷却下缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.167mg,1mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，加完后，-30℃至0℃反应1小时；冰水冷却下加入166A(0.33g,0.5mmol)及三乙胺(0.407g,4mmol)，加完室温反应3小时。加入20mL饱和磷酸二氢钠水溶液，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干
燥有机相，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1～0:100)，得化合物166，白色固体(0.136g，37％)。
LC-MS m/z(ESI)＝878.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,1H),7.18(d,1H,),7.00(m,1H),6.84(d,1H),6.52(d,1H),6.26(d,2H),6.00(dd,1H),5.98(s,1H),5.81(s,1H),5.04-4.97(m,1H),4.92(d,1H),4.67(d,1H),4.61(d,1H),4.44-4.10(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.96-3.76(m,5H),3.72(d,6H),3.57-3.45(m,6H),3.30(dd,1H),2.87-2.81(m,1H),1.40(d,2H),1.27-1.22(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3):δ26.07,26.01.
实施例167
异丙基(2S)-2-[[甲氧基甲基-[(2S,4S)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-吡唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-(四氢噻唑-3-羰基)吡咯烷-1-基]磷酰基]胺基)丙酸酯(化合物167)
Isopropyl(2S)-2-[[methoxymethyl-[(2S,4S)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-pyrazol-3-yl)piperazin-1-yl]-2-(thiazolidine-3-carbonyl)pyrrolidin-1-yl]phosphoryl]amino]propanoate
氮气保护下，将1C(0.164g,1mmol)和二氯甲烷10mL加入反应瓶中，-30℃冷却下缓慢加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(0.167mg,1mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，加完后，-30℃至0℃反应1小时；冰水冷却下加入167A(0.33g,0.5mmol)及三乙胺(0.407g,4mmol)，加毕室温反应3h。向反应液中加入20mL饱和磷酸二氢钠水溶液，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1～0:100)，得化合物167，无色液体(0.03g，9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.71(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,1H),5.65(s,1H),5.28(s,2H),5.06-4.96(m,1H),4.57-4.52(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.76-3.56(m,5H),3.42(s,3H),3.08-2.94(m,3H),2.85-2.80(m,4H),2.54-2.41(m,5H),2.02(s,3H),1.76-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,9H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.03,22.44.
LC-MS m/z(ESI)＝648.3[M+1].
实施例168
异丙基(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-二甲基-9-氧-杂蒽-4-基)乙酰基]氧甲基]苯氧基]-(甲氧基甲基)
磷酰基]胺基]丙酸酯(化合物168)
isopropyl(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-dimethyl-9-oxo-xanthen-4-yl)acetyl]oxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
第一步：2-(5,6-二甲基-9-氧-杂蒽-4-基)乙酰氯
2-(5,6-dimethyl-9-oxo-xanthen-4-yl)acetyl chloride
将168A(0.564g,2mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，冰浴冷却搅拌，滴加二氯亚砜(2mL)，升至室温反应1小时，停止反应；减压浓缩除去溶剂得168B(0.6g,100％)。
第二步：异丙基(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-二甲基-9-氧-杂蒽-4-基)乙酰基]氧甲基]苯氧基]-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
Isopropyl(2S)-2-[[[4-[[2-(5,6-dimethyl-9-oxo-xanthen-4-yl)acetyl]oxymethyl]phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将中间体4(0.5g,1.45mmol)溶于干燥二氯甲烷(6mL)，冰浴冷却搅拌，加入168B(0.48g,1.59mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，滴加三乙胺(0.30g,2.9mmol)，缓慢升至室温反应2h，停止反应。浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析分离纯化(100％乙酸乙酯)，得化合物168，无色液体(0.16g，18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.62(dd,1H),7.33(t,1H),7.20(t,3H),7.12(t,2H),5.11(s,2H),5.03-4.96(m,1H),4.12-4.04(m,1H),4.02(s,2H),3.80-3.72(m,2H),3.47-3.42(m,3H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),1.72(s,1H),1.30(d,3H),1.24-1.20(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ24.14,23.17.
LC-MS m/z＝610.2[M+1].
实施例169
O4-[[4-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧杂-乙基]胺基]-(甲氧基甲基)膦酰基]氧苯基]甲氧基甲基]O1-甲基(E)-2-丁烯酸二酯(化合物169)
O4-[[4-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]oxyphenyl]methoxymethyl]O1-methyl(E)-but-2-enedioate
将富马酸单甲酯(146A)(6.500g,50.00mmol)溶于二氯甲烷/水(100mL/100mL)中，加入四丁基硫酸铵(1.696g,5.00mmol)和碳酸氢钠(16.790,200.00mmol)，搅拌30min，加入氯磺酸氯甲酯(12.375g,75.00mmol)，室温搅拌24h；分离有机相，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)得到169A，无色液体(6.364g,产率71.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,2H),5.81(s,2H),3.83(s,3H).
取上述产物(169A)(0.715g,4.00mmol)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，氮气保护，加入(2S)-2-[[4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)膦酰胺]丙酸异丙酯(0.691g,2.00mmol)，碳酸钾(0.553g,4.00mmol)和碘化钾(0.122g,0.15mmol)，50℃搅拌8h。加水(20mL)稀释，分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL),无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物169，淡黄色油状物(0.120g，产率：7.4％)。
LC-MS＝488.1[M+1].
实施例170
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
乙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
将(中间体3)(0.80g,2.6mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在冰浴下滴加三乙胺(0.5g,4.9mmol)和L-丙氨酸乙酯(0.6g,5.1mmol)的二氯甲烷溶液10mL。加完室温反应3小时。向反应液中加入20mL饱和磷酸二氢钠水溶液，并用(20mL×2)二氯甲烷萃取，分液，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到标题化合物7，黄色油状物(0.3g，产率29.7％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,3H),4.30-3.98(m,3H),4.02-3.70(m,2H),3.67-3.21(m,6H),1.43-1.00(m,18H).
LCMS m/z＝386.2[M+1].
实施例171
异丙基(2S)-2-[[(2,6-二异丙氧基苯氧基)甲氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯
isopropyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)methoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物121A(2g,8.85mmol)和中间体6(2.2g，9.20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入碳酸钾(2.4g,17.39mmol)和碘化钠(0.1g，0.67mmol)，氮气保护下升温至50℃，搅拌反应2h。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×5)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚＝(v/v)1/20～1/1)，得化合物171，无色透明油状物(2g,产率52.64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.04(m,3H),5.61-5.39(m,2H),5.04-4.99(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.48-3.23(m,6H),1.34(dd,3H),1.26-1.19(m,18H).
LC-MS m/z＝430.2[M+1].
取化合物171(1g)用于拆分，拆分条件如下：
仪器:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱:ChiralPak AS,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A for CO2and B for methanol；梯度:B 20％；流速:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～3min；样品制备:Compound was dissolved in～30mL methanol；注射:1mL per injection。
得到两个光学异构体化合物178-a(0.46g,保留时间4.03min，无色透明液体，ee％＝100％)和化合物178-b(0.42g,保留时间5.05min，无色透明液体，ee％＝100％)
化合物178-a
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.04(m,3H),5.53(dd,1H),5.45(dd,1H),5.11-4.88(m,1H),4.05(d,1H),3.73(d,2H),3.50-3.42(m,4H),3.36-3.32(m,2H),1.34(d,3H),1.25-1.18(m,18H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.86.
LC-MS m/z＝430.2[M+1].
化合物178-b
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-6.98(m,3H),5.53(dd,1H),5.47(dd,1H),5.05-4.99(m,
1H),4.11-3.95(m,1H),3.80-3.59(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.42(d,3H),3.40-3.34(m,2H),1.35(d,3H),1.25-1.21(m,18H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ25.10.
LC-MS m/z＝430.2[M+1].
实施例172
异丙基(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基-丙基]-4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物172)。
isopropyl(2S)-2-[[[2-[(1R)-3-(diisopropylamino)-1-phenyl-propyl]-4-(hydroxymethyl)phenoxy]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将化合物105(0.5g,8.35mmol)溶于水(20mL)中，用碳酸氢钠饱和溶液调节pH为9左右。二氯甲烷(50mL)萃取，减压除去溶剂得化合物172，无色透明液体(0.3g，产率63.85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.22(m,6H),7.14(t,1H),7.07(dd,1H),5.73-5.27(m,1H),5.12(t,1H),4.89-4.82(m,1H),4.52-4.30(m,3H),3.84-3.60(m,3H),3.39(d,3H),3.02-2.82(m,2H),2.31(t,2H),2.11-1.94(m,2H),1.20-1.07(m,9H),0.89-086(m,12H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.01,22.81.
LC-MS m/z＝563.4[M+1].
实施例173
乙基-5-[(Z)-[5-氟-1-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物173)
ethyl5-[(Z)-[5-fluoro-1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
第一步:乙基5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯
ethyl 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-indolin-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
将5-氟二氢吲哚-2-酮173A(5.0g,33mmol),5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯173B(7.1g,36mmol)溶于200mL乙醇中，加入哌啶(5.6g，66mmol)，升温至90℃反应2h。反应过程中析出大量固体，过滤固体得到173C,黄色固体(10g，产率92％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.91(s,1H),10.93(s,1H),7.84-7.69(m,2H),6.98-6.89(m,1H),6.85(dd,1H),4.22(q,2H),2.54(s,3H),2.51(s,3H),1.30(t,3H).
LC-MS m/z＝329.2[M+1].
第二步：乙基5-[(Z)-[5-氟-1-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物173)
ethyl 5-[(Z)-[5-fluoro-1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.0g，12mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(4.9g，49mmol),L-丙氨酸异丙酯(1.6g，12mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1。173C(2.0g，6.1mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(7.5mL，1.6mol/L,12mmol)，滴完后反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相制备得两个异构体，化合物173-a(0.40g,保留时间11.809min，黄色固体，产率10％，ee％＝100％)，化合物173-b(0.40g,保留时间11.992min，黄色固体，产率10％，ee％＝100％)。
反相制备方法：采用规格30*150mm的C18制备色谱柱。流量设定为30mL/min。流动相组成：乙腈和含0.1％乙酸铵的水。梯度洗脱方法为：乙腈含量55％到70％，梯度洗脱时间：15min。
化合物173-a
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.00-7.65(m,3H),6.99(t,1H),6.04-5.77(m,1H),5.06-4.66(m,1H),4.45-4.09(m,3H),4.13-3.82(m,2H),3.33(d,3H),2.56(d,6H),1.43-1.22(m,6H),1.22-1.05(m,6H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.23.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.33.
LC-MSm/z＝550.3[M+1].
化合物173-b
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),7.94-7.84(m,2H),7.82(s,1H),6.98(m,1H),6.14(dd,1H),4.63-4.52(m,1H),4.32-4.15(m,3H),3.97(dd,2H),3.36(s,3H),2.56(d,6H),1.34-1.25(m,6H),0.85(d,3H),0.78(d,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ23.74.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.62.
LC-MS m/z＝550.3[M+1].
实施例174
乙基-5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物174)
ethyl5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
第一步：乙基-2,4-二甲基-5-[(Z)-(2-氧代二氢吲哚-3-亚基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸酯ethyl 2,4-dimethyl-5-[(Z)-(2-oxoindolin-3-ylidene)methyl]-1H-pyrrole-3-carboxylate
将二氢吲哚-2-酮174A(5.0g,38mmol),5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯173B(8.1g,41mmol)溶于200mL乙醇中，加入哌啶(6.4g，75mmol)，升温至90℃反应2h。反应过程中析出大量固体，过滤固体得到174B,黄色固体(10g，产率86％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.88(s,1H),10.94(s,1H),7.80(d,1H),7.66(s,1H),7.14(d,1H),7.01(d,1H),6.89(d,1H),4.21(t,2H),2.54(s,3H),2.50(s,3H),1.30(t,3H).
LC-MS＝311.1[M+1].
第二步：乙基-5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-异丙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]-(甲氧基甲基)磷酰基]-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基]甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸酯(化合物174)
ethyl 5-[(Z)-[1-[[[(1S)-2-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]-(methoxymethyl)phosphoryl]-2-oxo-indolin-3-ylidene]methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
将原料(甲氧基甲基)膦酰二氯(2.1g，13mmol)溶于40mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(5.2g，52mmol),L-丙氨酸异丙酯(1.7g，13mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1。174B(2.0g，6.4mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(8.12mL，1.6mol/L,13mmol)，滴完后反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相制备得两个异构体，化合物174-a(0.50g,保留时间10.896min，黄色固体，产率10％，ee％＝99.66％)，化合物174-b(0.50g,保留时间12.011min，黄色固体，产率10％，ee％＝100％)。
反相制备方法：采用规格19*250mm的C18制备色谱柱。流量设定为12mL/min。流动相组成：乙腈和含0.1％乙酸铵的水。梯度洗脱方法为：乙腈含量60％到90％，梯度洗脱时间：15min。
化合物174-a
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),7.90(dd,2H),7.74(s,1H),7.15(m,2H),5.86(dd,1H),4.95-4.72(m,1H),4.38-4.16(m,3H),4.06-3.89(m,2H),3.36(d,3H),2.57(s,3H),2.53(s,3H),1.34-1.23(m,6H),1.13(dd,6H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ24.14.
LC-MS＝532.2[M+1].
化合物174-b
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),7.89(dd,2H),7.74(s,1H),7.13(m,2H),6.09(dd,1H),4.68-4.49(m,1H),4.26(m,3H),4.08-3.90(m,2H),3.37(s,3H),2.54(t,6H),1.31(dd,6H),0.84(d,3H),0.78(d,3H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ23.63.
LC-MS＝532.3[M+1].
实施例175
异丙基(2S)-2-[[[5-[2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2-氧代–吲哚-1-基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物175)
isopropyl(2S)-2-[[[5-[2-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-2-oxo-indolin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate
将(甲氧基甲基)膦酰二氯(0.65g，3.99mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护，-30℃滴加三乙胺(1.62g，16mmol),L-丙氨酸异丙酯(0.524g，3.99mmol)的混合物，滴完后反应30min，得到反应液1。175A(0.824g，2.0mmol)溶于40mL四氢呋喃中，氮气保护，-78℃滴加丁基锂(1.25mL，1.6mol/L,2mmol)，滴完后反应30min，得到反应液2。将反应液1滴加至反应液2中，缓慢升至室温反应2h。用20mL饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)柱层析，得到标题化合物175，无色油状物(0.4g，产率30％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,2H),7.86(d,1H),7.56(dd,1H),7.43(t,1H),7.30(d,1H),6.07-5.81(m,1H),4.71(dd,1H),4.21-4.07(m,1H),4.05-3.82(m,2H),3.77-3.53(m,2H),3.47(s,4H),3.36(s,3H),2.93-2.81(m,2H),2.70(s,4H),2.63-2.52(m,2H),1.37-0.79(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ23.22,23.06.
LC-MS＝634.2[M+1].
实施例176
异丙基(2S)-2-[[2-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙氧基-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物176).
isopropyl(2S)-2-[[2-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]ethoxy-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate.
在三口瓶中，将L-丙氨酸异丙酯(1.56g,11.89mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下缓慢加入氢化钠(484mg,11.90mmol,60％)，升温至室温继续搅拌20min，得L-丙氨酸异丙酯钠盐溶液。在另一三口瓶中，将化合物1C(0.97g,5.95mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-5℃下，加入176A(2g,4.10mmol)和三乙胺(1g,9.89mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。升温至室温搅拌10min后，加入L-丙氨酸异丙酯钠盐溶液，继续搅拌30min。
加入二氯甲烷(50mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得到化合物176，白色粉末固体(0.06g，产率2.06％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.40-7.25(m,3H),6.06(s,1H),5.15(d,1H),5.01-4.76(m,1H),4.02(s,2H),3.81(s,1H),3.67-3.45(m,6H),3.38-3.28(m,7H),2.61(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.26-1.19(m,9H).
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ26.26,25.77.
LC-MS m/z＝709.2[M+1].
实施例177
异丙基(2S)-2-[[[4-[6-[[7-环戊基-6-(二甲基氨基甲酰基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-3-吡啶基]哌嗪-1-基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(化合物177)；
isopropyl(2S)-2-[[[4-[6-[[7-cyclopentyl-6-(dimethylcarbamoyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino]-3-pyridyl]piperazin-1-yl]-(methoxymethyl)phosphoryl]amino]propanoate.
将化合物1C(0.37g,2.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,-5℃下，加入177A(0.5g,1.15mmol)和三乙胺(0.75g,7.42mmol)的混合物的二氯甲烷(10mL)溶液。升温至室温搅拌10min后，加入L-丙氨酸异丙酯(0.65g,4.96mmol)，继续搅拌30min。加入二氯甲烷(30mL)，分别用磷酸二氢钠饱和溶液(30mL×1)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)依次洗涤，无水硫酸钠干燥后将有机层浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇＝(v/v)100/1～20/1)，得到化合物177，淡黄色固体(0.09g，产率11.93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.40(d,1H),8.19(s,1H),7.35(d,1H),6.44(s,1H),5.13-4.98(m,1H),4.79(d,1H),4.13-3.89(m,1H),3.82-3.62(m,2H),3.56-3.30(m,8H),3.15(s,6H),3.10-3.06(m,4H),2.56(s,2H),2.13-2.00(m,4H),1.72(d,2H),1.47-1.39(m,3H),1.29-1.22(m,6H).
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ23.90,23.27.
LC-MS m/z＝656.3[M+1].
实施例178(参考如下方法A-D合成)
方法A：氮气保护下，将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.0eq)和干燥二氯甲烷加入反应瓶中，-30℃冷却下，缓慢加入氨基酸酯(1.0eq，如L-丙氨酸异丙酯盐酸盐或L-丙氨酸苄酯盐酸盐)和有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺，4.0eq)的混合溶液，加完，-30℃-0℃下反应30min。
冰水冷却条件下，向反应液中加入片段化合物(1.0eq)(也可以先溶解于DCM或DMF中。如有需要，可以加入碱，如三乙胺或二异丙基乙胺)，加完室温(或40℃)反应2h，LC-MS检测。
方法B：氮气保护下，将(甲氧基甲基)膦酰二氯(1.0eq)和干燥二氯甲烷加入反应瓶中，-30℃冷却下，加入片段化合物(1.0eq)(也可以先溶解于DCM或DMF中，加完，-30℃-0℃下反应30min，然后缓慢加入氨基酸酯(1.0eq，如L-丙氨酸异丙酯盐酸盐或L-丙氨酸苄酯盐酸盐)和有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺，4.0eq)的混合溶液。冰水冷却条件下，向反应液中加入片段化合物(1.0eq)(也可以先溶解于DCM或DMF中，加完室温(或40℃)反应2h，LC-MS检测。
方法C：将异丙基(2S)-2-[[[4-(羟甲基)苯氧基]-(甲氧基甲基)磷酰基]氨基]丙酸酯(1.0eq)、三光气(0.5eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰水浴降温至0℃，滴加二异丙基乙胺(1.1eq)，搅拌1h后待用。另将片段化合物(1.0eq)溶于DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.1eq)，冰水浴冷却，将前面反应液滴入其中，自然升温至室温，搅拌2h。冰水冷却下，加入乙酸乙酯(100mL)，用稀盐酸(4％，150mL)洗涤有机相一次。干燥、过滤、减压浓缩后送制备，LC-MS检测。
方法D：冰浴下，向片段化合物(1eq)的THF溶液中，加入NaH(1eq)(或n-BuLi，1eq)，升温至室温继续搅拌20min得到原料的钠盐(或锂盐)溶液。另一三口瓶中，将(甲氧基甲基)膦酰二氯(2eq)溶于二氯甲烷中,-30℃下，缓慢滴加L-丙氨酸乙酯(2.0eq)和三乙胺(4eq)混合物的二氯甲烷溶液，此温度下搅拌30min后得到单磷酰氯中间体，然后常温下加入到上述钠盐(或锂盐)溶液中，继续搅拌30min，LC-MS检测。
生物测试
1、小鼠翻正反射实验
利用小鼠翻正反射试验测试受试化合物的麻醉药效(Ratnakumari Lingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。
试验动物：ICR小鼠，6-8周龄，18-22g，雌雄各半，由成都达硕试验动物有限公司有限公司提供，动物生产许可证号为SCXK(川)2015-030。动物饲养于SPF环境中，温度20-22℃，相对湿度：51-55％，12h/12h明暗光照，自由饮食饮水，适应性观察3天后开始试验。
药物配制：准确称取一定量受试化合物，DMSO溶解，加入solutol HS-15增溶，再加入生理盐水，旋涡混合即可。DMSO终浓度为10-20％，solutolHS-15终浓度为10％。所有受试化合物均临用前新鲜配制。
试验前一天，动物禁食不禁水12小时，根据体重随机分组，6只/组。单次口服给予不同受试化合物，剂量为50-750mg/kg(折算成原型药物的剂量)，给药体积为20mL/kg。记录翻正反射消失时间及翻正反射恢复时间。给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间，以麻醉诱导时间、麻醉维持时间、翻正反射消失率等指标评价麻醉效果。
翻正反射消失时间：翻正反射消失，使之处于仰卧位并能够持续60s的时间；
翻正反射恢复时间：翻正反射能力恢复，使之处于仰卧位翻正时间小于2s。
实验结果如表3所示：
表3小鼠翻正反射实验数据
结论：丙泊酚为上市静脉麻醉药，(R)-2-(1-环丙基甲基)-6-异丙基苯酚、2,6-二((R)-1-环丙基乙基)苯酚为新型静脉麻醉药(WO2014180305)，上述表格中的本发明化合物单次口服给药后，小鼠出现明显的麻醉效果，且起效较快。表明本发明化合物具有良好的口服吸收的特性。
2、小鼠镇静催眠试验
2.1试验材料
试验动物
ICR小鼠，6-8周龄，18-22g，雌性各半，共200只，供应商为维通利华，许可证号为SCXK(京)2012-0001。
受试药物
化合物7-b设55mg/kg、65mg/kg、75mg/kg共3个给药剂量(折算成丙泊酚的剂量)。灌胃给药，给药体积为20ml/kg。
2.2试验方法
戊巴比妥钠剂量试验
正式试验前确定戊巴比妥钠阈上及阈下剂量。实验前一天，动物禁食不禁水过夜。
戊巴比妥钠阈上剂量：使动物100％入睡，但又不使睡眠时间过长的戊巴比妥钠的剂量，即刚好达到使动物全部入睡的剂量，以此剂量做正式试验。
本次试验采用本试验系统经验值40mg/kg，腹腔给药，给药体积为20ml/kg。
延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间试验
实验前一天，动物禁食不禁水过夜。随机分为4组，每组10只，雌雄各半。分别为空白对照组、化合物7-b 55mg/kg、65mg/kg、75mg/kg剂量组(折算成丙泊酚的剂量)。各组先给予溶媒和不同浓度的化合物7-b药液，再分别给予戊巴比妥钠阈上剂量，记录睡眠时间。比较给药组与对照组之间的差异，用t检验差异显著性。睡眠时间延长(P<0.5)，表明该剂量受试药具有中枢镇静催眠作用。(受试药物峰作用前10-15min给予戊巴比妥钠)
再入睡试验
给予了睡眠剂量的戊巴比妥钠的动物，睡眠醒来后立即给受试药物，观察动物是否又进入睡眠。如出现阳性结果并与对照组有显著差异，表明该受试药物有中枢镇静催眠作用。
评价指标
延长戊巴比妥钠睡眠时间，并且能使戊巴比妥钠睡眠醒来的动物重新入睡。
表4化合物7-b小鼠镇静催眠实验
结论：上述数据表明，本发明化合物7-b可明显延长戊巴比妥钠睡眠时间，并且能使戊巴比妥钠睡眠醒来的动物重新入睡，说明其具有口服中枢镇静催眠作用。
3、药代动力学测试
3.1大鼠药代动力学
通过口服给予大鼠本发明化合物，检测血浆中原型药物浓度，证明本发明前药技术对不同官能团药物改造的普适性。
试验动物：SD大鼠，6-8周龄，180-220g，雄性。由成都达硕试验动物有限公司提供，生产许可证号为SCXK(川)2015-030。动物饲养于SPF环境中，温度20-22℃，相对湿度：51-55％，12h/12h明暗光照，自由饮食饮水，适应性观察3天后开始试验。
药物配制：准确称取一定量受试化合物，DMSO溶解，加入solutol HS-15增溶，再加入生理盐水，旋涡混合即可。DMSO终浓度为10％，solutolHS-15终浓度为10％。所有受试化合物均临用前新鲜配制。
口服给药前，大鼠禁食不禁水12h，药后4h恢复进食。试验当天，按照大鼠体重随机分组，3只/组。大鼠分别口服给予不同受试化合物，给药体积为10mL/kg。分别于给药前及给药后5min，10min，15min(±2min)，30min，1h(±5min)，1.5h，和2h(±5min)，4h，6h，8h中的某些时间点经眼底静脉丛采血0.3mL，肝素抗凝，3500rpm，离心10min，收集血浆。所有血浆样品分析前存于-80℃。采用HPLC-MS/MS对血浆样品中的原型药物进行检测，结果见下表：
表5各时间点血药浓度(单位：ng/mL)
备注：BLOQ:低于检测线；口服给予本发明化合物后，检测血浆中原型药物的浓度。
结论：表格中所列本发明化合物经大鼠灌胃给药后，在血浆中可明显检测到原型药物，表明本发明化合物具有口服吸收特性，且在大鼠体内可转化为原型药物。本发明前药技术可运用于含不同官能团的药物，具有普适性，在药物化学和药物设计领域有广泛应用前景，为本领域技术人员提供了一个全新的前药设计方案。
3.2化合物49大鼠药代动力学测试
实验方法：
3.2.1试验材料
(1)试验动物：SD大鼠，雄性，180-220g，6-8周龄。
(2)受试化合物：
化合物49：准确称取一定量化合物，用DMSO、solutol H-15和生理盐水依次溶解，DMSO和HS-15终浓度均为10％。
化合物SN-38：准确称取一定量化合物，用DMSO、solutol H-15和生理盐水依次溶解，静脉给药DMSO和HS-15终浓度分别为5％、10％；灌胃给药DMSO和HS-15终浓度均为10％。
3.2.2试验方法
试验前一天，动物禁食不禁水。动物随机分为3组，每组3只，分为化合物49灌胃给药组，SN-38静脉和灌胃给药组。化合物49口服给药剂量为25mg/kg，SN-38静脉和口服给药剂量分别为2mg/kg、16mg/kg。给药体积灌胃为10ml/kg，静脉5ml/kg。
每只动物在给药前及给药后设定的时间点，由眼静脉丛取血样0.3ml，肝素抗凝，3500rpm，10min离心，收集血浆。灌胃给药取血时间点设：给药后5min，10min，30min，1h，2h，4h；
静脉给药取血时间点设：给药后2min，5min，10min，30min，1h，2h，4h。所有血浆样品存于-80℃用于检测。
样品检测:采用HPLC-MS/MS定量检测分析血浆中的原型药物，采用Phoenix WinNolin 6.3软件拟合药代参数。
表6化合物49大鼠药代动力学参数
备注：po给予化合物49，检测SN-38(n＝3，均为雄性)
结论：相比对于原型药物，本发明化合物在大鼠中的口服生物利用度明显提高。
3.3化合物8-a大鼠药代动力学测试
3.3.1试验材料
(1)试验动物:SD大鼠，6-8周龄，180-220g，雄性。供应商为维通利华，许可证号为SCXK(京)2012-0001。
(2)受试药物:化合物8-a用10％DMSO+10％solutol HS-15+80％生理盐水配成所需浓度的药液。
(R)-2-(1-环丙基甲基)-6-异丙基苯酚用5％DMSO+10％solutol HS-15+80％生理盐水配成所需浓度的药液。
3.3.2试验方法
(1)取样:试验前一天，动物禁食不禁水。取动物3只，每只动物在给药前由眼静脉丛取空白血0.3ml，肝素抗凝，3500rpm，10min离心，取血浆。之后大鼠灌胃给予化合物8-a，剂量为25mg/kg，给药体积为10ml/kg。给药后相同方式取血样，取血时间点设：给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h。所有血样存于-80℃用于检测。
试验前一天，动物禁食不禁水。取动物3只，每只动物在给药前由眼静脉丛取空白血0.3ml，肝素抗凝，3500rpm，10min离心，取血浆。之后大鼠尾静脉给予(R)-2-(1-环丙基甲基)-6-异丙基苯酚药液，剂量为1mg/kg，给药体积为5ml/kg。给药后相同方式取血样，取血时间点设：给药后5min，10min，20min，30min，1h，2h，4h。所有血样存于-80℃用于检测。
(2)样品检测:采用HPLC-MS/MS定量检测分析血浆中的原型药物，采用Phoenix WinNolin 6.3软件拟合药代参数。
表7化合物8-a大鼠药代动力学参数
备注：po给予化合物8-a，检测(R)-2-(1-环丙基甲基)-6-异丙基苯酚(n＝3，均为雄性)
结论：相比对于原型药物，本发明化合物在大鼠中的口服生物利用度高，具有良好的口服吸收特征。
3.4比格犬药代动力学
3.4.1比格犬药代动力学方法(昭衍)：
通过单剂量灌胃给予比格犬本发明化合物和对应的原型药物，静脉给予对应的原型药物，研究化合物在犬体内的药代动力学特性。
实验动物：比格犬，6-10月龄，7-9kg，雄性，由昭衍(苏州)新药研究中心有限公司提供，动物生产许可证号为SYXK(苏)2014-0050。
药物配制：准确称取一定量受试化合物，5％DMSO溶解后，加入5％Solutol HS-15增溶混匀，再加入90％生理盐水，涡旋混匀即可。所有受试化合物均给药当天新鲜配制。
比格犬禁食不禁水过夜(大于12h)，药后4h后喂食。实验当天，比格犬按照体重随机分组，3只/组。静脉给予原型药物，给药体积为2mL/kg，分别于给药前及给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h和24h经前肢/后肢皮下静脉采血约1mL，置于肝素化试管中，1500g，离心10min，收集血浆，-80℃保存。比格犬洗脱一周后，相同比格犬灌胃给予原型药物或受试化合物，给药体积为5mL/kg。分别于给药前及给药后15min,30min,1h,2h,3h,4h,8h、12h和24h经前肢/后肢皮下静脉采血约1mL，置于肝素化试管中，1500g，离心10min，收集血浆，-80℃保存。采用HPLC-MS/MS定量检测分析血浆中的原型药物，采用Phoenix WinNolin 6.3软件拟合药代参数。
表8比格犬药代动力学参数
备注：PO给予本发明化合物，检测其原型药物
结论：上述本发明化合物比格犬灌胃给药后，可被吸收，且能顺利转化为相应的原型药物，表明本发明化合物具有口服吸收特性。
表9比格犬药代动力学参数
备注：PO给予本发明化合物，检测其原型药物
结论：上述本发明化合物比格犬灌胃给药后，生物利用度有明显提高，在体内能顺利转化为相应的原型药物，表明本发明化合物口服吸收良好。
3.4.2比格犬药代动力学方法(达硕)：
通过单剂量灌胃给予比格犬本发明化合物和对应的原型药物，静脉给予对应的原型药物，研究化合物在犬体内的药代动力学特性。
实验动物：比格犬，6-10月龄，8kg左右，雄性，由成都达硕试验动物有限公司提供，动物生产许可证号为SCXK(川)2013-24。
药物配制：准确称取一定量受试化合物，5％DMSO溶解后，加入5％Solutol HS-15增溶混匀，再加入90％生理盐水，涡旋混匀即可。所有受试化合物均给药当天新鲜配制。
比格犬禁食不禁水过夜(大于12h)，药后4h后喂食。实验当天，比格犬按照体重随机分组，3只/组。静脉给予原型药物，给药体积为0.5mL/kg，分别于给药前及给药后5min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，8h，12h和24h经前肢/后肢皮下静脉采血约0.5mL，置于肝素化试管中，3500rpm，离心10min，收集血浆，-80℃保存。比格犬洗脱一周后，相同比格犬灌胃给予原型药物或受试化合物，给药体积为5mL/kg。分别于给药前及给药后5min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，8h，12h和24h经前肢/后肢皮下静脉采血约0.5mL，置于肝素化试管中，3500rpm，离心10min，收集血浆，-80℃保存。采用HPLC-MS/MS定量检测分析血浆中的原型药物，采用Phoenix WinNolin 6.3软件拟合药代参数。
表10比格犬药代动力学参数
备注：PO给予本发明化合物，检测其原型药物
结论：化合物7-b、8-a、49-a、49-b在比格犬中的生物利用度均较高，特别是化合物7-b生物利用度达到97.6％。
表11比格犬药代动力学参数
备注：PO给予本发明化合物，检测其原型药物；BLOQ：低于检测线，检测不到；
结论：与原型药物相比，本发明化合物可以显著提高生物利用度，如化合物82、83的生物利用度分别为17.8％和22.5％，而其原型药物口服检测不到，化合物47、50、78、101、132、140相对原型生物利用度提高了1.2-5倍。
表12比格犬药代动力学参数
备注：PO给予本发明化合物，检测其原型药物；
结论：与原型药物相比，本发明化合物可以显著延长半衰期，如化合物56、60、107、110、111与原型药物相比，半衰期延长1.2-36倍，可减少给药次数，提高患者顺从性。
表13比格犬药代动力学参数
备注：PO给予本发明化合物，检测其原型药物；
结论：上述本发明化合物比格犬灌胃给药后，可被吸收，且能顺利转化为相应的原型药物，表明本发明化合物具有口服吸收特性。
Claims (47)
- 一种通式(Z)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：Y选自O或S；R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；作为选择，R1和R2与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；M2选自H、OH、L-OH、离去基团或者L-离去基团；L选自键或者连接基团；R5选自H或C1-10烷基；作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R6和R7各自独立选自H或C1-10烷基；作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)mC3-6碳环、-(CH2)m3至6元杂环、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；R8a、R8b各自独立的选自H或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；m、p各自独立的选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
- 根据权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；L选自键或L1-W；L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子。
- 根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-1)或(Z`-1)所示的化合物，其中：M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；W选自苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代。
- 根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-1-1)或(Z`-1-1)所示的化合物，其中：
- 根据权利要求4所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基。
- 根据权利要求1～5任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；RM选自F、Cl、Br、I或OH；R5选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、氧杂环已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的通式(Z)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-2)所示化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：Y选自O或S；R8选自H或C1-4烷基。
- 根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(Z-2-1)或(Z`-2-1)所示的化合物，其中：L选自键或L1-W；L1选自-O-或-S-；W选自苯基或C1-10的亚烷基，所述的亚烷基中的0至10个碳原子任选地被取代或未取代的苯基、O、S、N或(C＝O)替代，并且上述所形成的二价基团或所述的苯基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、叠氮基、氰基、硝基、氨基、羟基、(＝O)、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基的取代基所取代。
- 根据权利要求8所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：M2选自H、L-卤素或L-OH；L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求9所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基；作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基。
- 根据权利要求7～10任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R5选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙 基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、氧杂环已基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求1-11任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：选自如下结构之一：M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自Cl、Br、I或OH；L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所被取代。
- 一种通式(Z-5)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：G选自任意基团；M1选自OH或者离去基团；R8选自H、C1-6烷基、-(CH2)m-C3-6碳环、-(CH2)m-3至6元杂环，-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pO(CH2)pR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；R8a、R8b各自独立的选自H或C1-6烷基，所述烷基任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d选自H、C1-6烷基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；R6、R7、L、X、m、p、s的定义与权利要求1所述定义一致。
- 根据权利要求13所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R6和R7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；作为选择，R6和R7与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；X选自不存在、-O-、-S-或-NR8a-；M1选自OH、F、Cl、Br或I；R8选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基、丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基、氧杂环戊基、-(CH2)mNR8aR8b、-(CH2)pOR8c、-(CH2)pO(C＝O)R8d或-(CH2)pO(C＝O)OR8d，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代；R8a、R8b各自独立的选自取代或未取代的H、甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基或者C3-6环烷基的取代基所取代；作为选择，R8a和R8b与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8c、R8d选自取代或未取代的H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环戊基或氧杂环戊基，当被取代时，任选进一步被1至6个选自H、F、Cl、Br、 I、OH、羧基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或丙氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求14所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中G至少含有一种选自如下的官能团的基团，且通过此官能团与L相连接，所述的官能团选自：羧基、羟基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、酰胺基、脒基、脲基、碳酸胺或巯基；其中：含羧基官能团的化合物选自羧酸类化合物以及它们的衍生物；含羟基官能团的化合物选自苯酚类化合物、萘酚类化合物、杂环酚类化合物、一级醇类化合物、二级醇类化合物、烯醇类化合物、胺基醇类化合物以及它们的衍生物；含氮氧基官能团的化合物选自氮氧类或者氧氮类化合物以及它们的衍生物；含肟官能团的化合物选自肟类化合物以及它们的衍生物；含氨基能团的化合物选自氨类化合物以及它们的衍生物；含胺基官能团的化合物选自脂肪胺类化合物、环胺类化合物、芳香胺类化合物、羟胺类化合物以及它们的衍生物；含肼基官能团的化合物选自肼类化合物、磺酰肼类以及它们的衍生物；含胍基官能团的化合物选自胍类化合物以及它们的衍生物；含酰胺基官能团的生物活性及选自链状酰胺类化合物、内酰胺类化合物、磺酰胺类化合物以及它们的衍生物；含脒基官能团的化合物选自脒类化合物以及它们的衍生物；含脲基官能团的化合物选自脲类化合物以及它们的衍生物；含碳酸胺官能团的化合物选自碳酸胺类化合物以及它们的衍生物；含巯基官能团的化合物选自硫醇类化合物、硫酚类化合物以及它们的衍生物。
- 根据权利要求15所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：含所述官能团的对应的通式(G-H)化合物选自说明书所示的表1的结构之一。
- 一种通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，L选自键或者连接基团；Q选自R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、X、n定义与权利要求1所述定义一致；s选自1、2、3、4、5或6；G的定义与权利要求13、15或者16所述定义一致。
- 根据权利要求17所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述的化合物选自通式(II)、(II`)、(III)或(III`)所示的化合物：M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；L选自键或L1-W；L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子。
- 根据权利要求18所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(IV)、(IV-1)、(IV′)或者(IV′-1)所示的化合物：
- 根据权利要求19所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求20所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；所述的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸或缬氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基或环丁基。
- 根据权利要求21所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R8选自H、苯基或C1-4烷基。
- 一种通式(IV-1-1)或者(IV′-1-1)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；L选自键或L1-W；L1选自-N(C1-6烷基)C(＝O)-、-C(＝O)N(C1-6烷基)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、 -S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)S(＝O)2-或-N(C1-6烷基)-；W选自任选被0至10个Wa取代的苯基、C1-25的亚烷基、C2-25的亚烯基或者C2-25的亚炔基，所述的亚烷基、亚烯基或者亚炔基中的0至10个碳原子任选地被0至10个Wa取代的C3-6碳环、3至10元杂环、O、S、N或(C＝O)替代，上述所形成的二价基团任选进一步被0至10个Wa取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；Wa选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、C1-6烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、氨基、羟基、(＝O)、羧基、C3-10碳环、3至10元杂环、-O-C3-10碳环或者-O-3至10元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有0至4个选自O、S或N的杂原子；作为选择两个Wa可以与其相连的原子一起形成3至6元环，所述的环包括碳环或者杂环，且任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自O、S或N的杂原子。
- 根据权利要求23所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求24所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1和R2各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；作为选择，R1和R5与其所连接的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，所述环烷基任选进一步 被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
- 根据权利要求25所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：R1和R2各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或氨基酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；作为选择，R1和R5可以与其所连接的原子一起形成氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基，所述氮杂环丙基、氮杂环丁基或氮杂环戊基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羧基或氨基的取代基所取代；所述的氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、色氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或精氨酸，且所述的氨基酸为D-型或者L-型；作为选择，R1和R2可以与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代。
- 根据权利要求17～26任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：G选自任意基团，所述基团至少含有一种选自如下的官能团，且通过此官能团与L相连接，所述的官能团选自羧基、羟基、氮氧基、氧氮基、肟基、氨基、胺基、肼基、胍基、酰胺基、脒基、脲基、硫醇基、碳酸胺或硫酚基，其中：含羧基官能团的化合物选自羧酸类化合物以及它们的衍生物；含羟基官能团的化合物选自苯酚类化合物、萘酚类化合物、杂环酚类化合物、一级醇类化合物、二级醇类化合物、烯醇类化合物、胺基醇类化合物以及它们的衍生物；含氮氧基官能团的化合物选自氮氧类或者氧氮类化合物以及它们的衍生物；含肟官能团的化合物选自肟类化合物以及它们的衍生物；含氨基能团的化合物选自氨类化合物以及它们的衍生物；含胺基官能团的化合物选自脂肪胺类化合物、环胺类化合物、芳香胺类化合物、羟胺类化合物以及它们的衍生物；含肼基官能团的化合物选自肼类化合物、磺酰肼类以及它们的衍生物；含胍基官能团的化合物选自胍类化合物以及它们的衍生物；含酰胺基官能团的生物活性及选自链状酰胺类化合物、内酰胺类化合物、磺酰胺类化合物以及它们的衍生物；含脒基官能团的化合物选自脒类化合物以及它们的衍生物；含脲基官能团的化合物选自脲类化合物以及它们的衍生物；含碳酸胺官能团的化合物选自碳酸胺类化合物以及它们的衍生物；含巯基官能团的化合物选自硫醇类化合物、硫酚类化合物以及它们的衍生物；其中含上述官能团的化合物通过所述的官能团与L相连接。
- 根据权利要求27所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：含所述官能团的对应的通式(G-H)化合物选自说明书所示的表1的结构之一。
- 一种如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物包括，式(VIII)或者(VIII′)所示化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，L选自OCH(CH3)、OC(CH3)2或OCH2；R1和R2各自独立地选自H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基，所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；作为选择，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R3a选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R4选自A选自F、Cl、Br、I、-OR4b或者B选自T选自H、F、OH或者羧基；R选自H、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)O-(3-8元碳环基)、-C(＝O)O-(5-8元杂环基)或者L选自键、O-苯基-CH2-OC(＝O)、O-苯基-CH(CH3)-OC(＝O)、O-苯基-C(CH3)2-OC(＝O)、O-苯基-CH2、O-苯基-CH(CH3)、OC(CH3)2OC(＝O)、OCH(CH3)OC(＝O)、OCH2OC(＝O)、OCH(CH3)或OCH2；所述苯基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、丙基或丙氧基的取代基所取代；R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；R4a5选自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至5个选自OH、F、Cl、Br、I或者-C(＝O)O C1-4烷基的取代基所取代；R4b1和R4b2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；作为选择，R4b1与R4b2可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R4b5选自H或者羟基；R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4b8、R4b9和R4b10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基 的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；作为选择，R4b8与R4b9、R4b9与R4b10或者R4b8与R4b10任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R4c1和R4c2各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R4c3、R4c4和R4c5各自独立选自H或者C1-4烷基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一个基团为H；R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；R5选自H或C1-4烷基；R6和R7各自独立选自H或C1-4烷基；R8选自C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-C3-8杂环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8碳环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8杂环或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子R8a和R8b各自独立选自H或C1-4烷基；X选自不存在、-O-、-S-或-NR9-；R9选自H或C1-4烷基；作为选择，R8和R9与相连的氮形成3至6元的杂环，所述杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；q选自1、2或者3；m选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
- 根据权利要求29所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中，R1和R2各自独立地选自H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基,所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；作为选择，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取 代；R3选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR3a或OC(＝O)R3a的取代基所取代；R3a选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；R4选自R5选自H或C1-4烷基；R6和R7各自独立选自H或C1-4烷基；R8选自C1-4烷基、-(CH2)m-O-C1-4烷基、-(CH2)m-C3-8碳环、-(CH2)m-C3-8杂环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8碳环、-(CH2)m-C(＝O)-C3-8杂环或-(CH2)m-NR8aR8b，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；R8a和R8b各自独立选自H或C1-4烷基；X选自不存在、-O-、-S-或-NR9-；R9选自H或C1-4烷基；作为选择，R8和R9与相连的氮形成3至6元的杂环，所述杂环任选进一步被0至5个选自F、Cl、羟基、氨基、C1-4烷基或-O-C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；m选自0、1、2或3；n选自1、2、3、4或5。
- 根据权利要求17所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(B)所示的化合物，其中：B1、B2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)t1NHC1-6烷基或者(C1-6烷基)t1N(C1-6烷基)2，t1选自0或者1；nb、mb各自独立的选自0、1、2、3或5。
- 根据权利要求17所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(C)所示的化合物，其中：“-----”代表单键或双键；C1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；C2、C3、C4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、＝O、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、OC(＝O)(C1-6烷基)或OC(＝O)(C1-6烷氧基)，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；nc、mc、pc、qc各自独立的选自0、1、2、3或5。
- 根据权利要求17所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物 选自通式(D)所示的化合物，其中：D1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、脲基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、S(＝O)2NR1D1R1D2或(C1-6烷基)0-1-3至6元环，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基或环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；D2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1-3至6元环、(C1-6烷基)0-1C(＝O)R2D1或(C1-6烷基)0-1C(＝O)NR2D1R2D2，所述的烷基、烷氧基或环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(＝O)R2d1R2d2、C(＝O)NR2d1R2d2、(C1-6烷基)0-1NR2d1R2d2的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；作为选择，两个D2可以与其相连的原子一起形成3至8元环，所述的环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、(C1-6烷基)0-1NR2D1R2D2、C1-6烷氧基或C(＝O)R2d1的取代基所取代，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；R1D1、R1D2、R2D1、R2D2、R2d1、R2d2各自独立的选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)0-1N(C1-6烷基)2或3至6元环，所述的烷基、烷氧基或者环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、NR2D1R2D2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；nd或md各自独立的选自0、1、2、3或5。
- 根据权利要求17所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(E)或者(E′)所示的化合物，其中：E1各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、N3、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所 述的OH、NH2、烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或、C1-6烷氧基或C(＝O)R1E1取代基所取代；E1优选H、F或者OH；做为选择，两个E1可与其相连的原子一起形成3至6元环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基或或C1-6烷氧基的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或S的杂原子；E2、E3各自独立的选自H、OH或C(＝O)R1E1；E2、E3优选H；V选自CH2或者S；V2选自C或者N；R1E1各自独立的选自H或C1-20烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6碳环的取代基所取代；E4各自独立的选自H、F、Cl、Br或I，优选H或者F；E5选自H或者C(＝O)R1E1；me或ne各自独立的选自0、1、2、3或5。
- 根据权利要求17所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自通式(F)所示的化合物，其中：“-----”代表单键或双键；F1选自C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；所述烷基、烯基、炔基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；F1优选甲基、乙基、异丙基、丙烯基、-CH2-环丙基或者-CH2-环丁基；F2选自H、OH、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至6元环的取代基所取代，所述的环含有0至4个选自N、O或者S的杂原子；F2优选H、OH、甲氧基、乙氧基或者-O-(CH2)3-苯基；F3各自独立的选自H、羟基或者(C＝O)NH2；F4选自H或者C1-6烷基，优选H或者甲基；F5、F6各自独立地选自H、OH、NH(CH2)1-3COOH、O(CH2CH2O)0-10CH3、作为选择，F5与F6可以形成＝或者＝O。
- 根据权利要求17-35任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自说明书所示的表2的结构之一。
- 一种制备通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体的方法，其中，所述的方法包括：方法一：其中，M1选自F、Cl、Br或I；M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定义与通式(I)化合物所述定义一致；第一步：通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应得到通式(Z-1)化合物；第二步：通式(Z-1)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应得到通式(I)化合物；作为选择，通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应后，直接再加入通式(Z-4)化合物反应得到通式(I)化合物；方法二：其中，M1选自OH、F、Cl、Br或I；M2选自RM、H、L-卤素或L-OH；RM选自F、Cl、Br、I或OH；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、L、X、G、n、s、Q的定义与通式(I)化合物所述定义一致；第一步：通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应得到通式(Z-5)化合物；第二步：通式(Z-5)化合物在碱存在条件下与通式(Z-2)化合物反应得到通式(I)化合物；作为选择，通式(Z-3)化合物在碱存在条件下与通式(Z-4)化合物反应后，直接再加入通式(Z-2)化合物反应得到通式(I)化合物。
- 一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据权利要求17～36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或进一步包括一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的载体或赋形剂。
- 一种提高药物口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率、提高病人使用顺应性或者延长半衰期的方法，所述方法通过给予受试者包含有效剂量的权利要求17～36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
- 权利要求17～36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求39所述的药物组合物，在制备用于提高药物口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率或延长半衰期的药物的中应用。
- 权利要求1～16中任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备前药中的应用。
- 权利要求17～36中任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗呼吸系统疾病、消化系统疾病、循环系统疾病、泌尿系统疾病、血液系统疾病、内分泌和代谢系统疾病、心血管系统疾病、淋巴系统疾病、神经精神系统疾病、妇产科疾病、儿科疾病、耳鼻喉科疾病、眼类疾病、口腔疾病、伤骨疾病、肿瘤疾病等中的应用。
- 根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述用途包含：诱导和维持动物或者人类的麻醉、脑保护、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途，优选在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉药物中的用途。
- 一种改善药物吸收的方法，该方法包括：将所述药物直接或者通过连接基团L与一个或多个通式(Q)基团相连形成前药，其中：Q的定义与权利要求17所述的定义相同。
- 一种提高药物口服生物利用度的方法，该方法包括：将所述药物直接或者通过连接基团L与一个或多个通式(Q)基团相连形成前药，其中：Q的定义与权利要求17所述的定义相同。
- 一种延长母体药物的半衰期的方法，该方法包括：将所述药物直接或者通过连接基团L与一个或多个通式(Q)基团相连形成前药，其中：Q的定义与权利要求17所述的定义相同。
- 根据权利要求44-46任一项所述的方法，该方法包括：使前药在体内水解释放出原药。
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