CN1726212A - 预组织的三环整合酶抑制剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了根据以下结构的三环化合物，其被保护的中间体，和用于抑制HIV－整合酶的方法。（见式）A1和A2是形成五，六，或七元环的部分。L是键或将Ar的环原子连接至N上的接头。X是O，S，或取代的氮。Ar是芳基或杂芳基。Q是N， +NR，或CR4。芳基碳可独立地被除氢之外的取代基取代。这些化合物可包括在任何位置上共价连接的前药部分。
Description
发明领域
本发明一般涉及具有抗病毒活性和更具体地具有HIV-整合酶抑制性能的化合物。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围的主要公众健康问题。病毒编码的整合酶蛋白质参与病毒DNA在宿主基因组中的特定引入和整合。整合是病毒复制所需的。因此，对HIV整合酶的抑制对于治疗相关疾病的HIV感染是重要治疗目标。
1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶，蛋白酶，和整合酶。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药物被广泛使用并表现出有效性，尤其在结合使用时，但毒性和抗性株的显现已限制了其用途(Palella等人，N.Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。需要针对病毒生命周期中的其它位点的新试剂。整合酶作为一种有吸引力的靶而出现，因为它对于稳定的感染是必需的且相应酶在人宿主中缺乏(LaFemina等人，J.Virol.(1992)66：7414-7419)。整合酶的功能是通过以下的逐步方式催化由病毒RNA的反转录而得到的前病毒DNA在宿主基因组中的整合：用HIV-1长末端重复(LTR)区域的末端上的特定DNA序列内切核酸降解处理细胞质前整合复合物内的前病毒DNA(称作3′-处理或″3′-P″)，随后将该复合物移位到核隔室中，其中3′-处理的前病毒DNA在宿主DNA中的整合在″链转移″(ST)反应中发生(Hazuda等人，科学(2000)287：646-650；Katzman等人，Adv.Virus Res.(1999)52：371-395；Asante-Applah等人，Adv.VirusRes.(1999)52：351-369}。尽管许多试剂在采用重组整合酶和病毒长末端重复寡核苷酸序列的细胞外分析中能够抑制3′-P和ST，这些抑制剂常常在使用完全组装的前整合复合物分析时缺乏抑制效力或不能针对HIV-感染的细胞表现出抗病毒作用(Pommier等人，Adv.Virus Res.(1999)52：427-458；Farnet等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1996)93：9742-9747；Pommier等人，Antiviral Res.(2000)47：139-148。
已经公开了在细胞外分析中阻断整合和针对HIV-感染的细胞表现出良好的抗病毒作用的某些HIV整合酶抑制剂(Anthony等人，WO02/30426；Anthony等人，WO 02/30930；An thony等人，WO 02/30931；WO02/055079；Zhuang等人，WO 02/36734；US 6395743；US 6245806；US6271402；Fujishita等人，WO 00/039086；Uenaka等人，WO 00/075122；Selnick等人，WO 99/62513；Young等人，WO 99/62520；Payne等人，WO01/00578；Jing等人，Biochemistry(2002)41：5397-5403；Pais等人，Jour.Med.Chem.(2002)45：3184-94；Goldgur等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)96：13040-13043；Espeseth等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2000)97：11244-11249)。
具有改进的抗病毒和药动学性能的HIV整合酶抑制化合物是理想的，包括增强的针对HIV耐性发展的活性，改进的口服生物利用率，较大的效力和延长的体内有效半衰期(Nair，V.“作为用于抗病毒化学治疗的靶的HIV整合酶”Reviewsin，Medical Virology(2002)12(3)：179-193)。构象受限的肉桂酰基-型整合酶抑制剂(Artico等人，Jour.Med.Chem.(1998)41：3948-3960)的三维定量结构-活性关系研究和停靠模拟(Buolamwini等人，Jour.Med.Chem.(2002)45：841-852)已将氢键相互作用与这些化合物中的抑制活性差异联系起来。
多年来，许多研究的重点是提高药物和其它试剂至靶细胞和组织的递送。尽管已经进行许多尝试以开发出用于将生物活性分子引入细胞(体内和体外两者)的有效方法，但无一被证实是完全令人满意的。在尽量减少药物在例如相邻细胞中的细胞间再分布同时优化抑制性药物与其细胞内靶的关联常常是困难的或低效的。
目前向病人肠胃外给药的大多数试剂不是靶向的，导致该试剂向其中它是不必要的和通常不受欢迎的身体细胞和组织的全身性递送。这可导致不利的药物副作用，并常限制可被给药的药物(如，细胞毒性剂和其它抗癌或抗病毒药物)的剂量。对比之下，尽管药物的口服给药一般被认为是一种方便的和经济的给药方法，但口服给药可导致(a)药物通过细胞和组织屏障，如血液/大脑，上皮，细胞膜的吸收作用，导致不期望的全身性分布，或(b)药物在胃肠道内的暂时停留。因此，一个主要目标是开发使试剂特异地靶向细胞和组织的方法。这些治疗的益处包括避免这些试剂至其它细胞和组织，如未感染细胞的不适当递送的一般生理作用。细胞内靶向可通过允许在细胞内积累或停留生物活性剂的方法和组合物而实现。
发明概述
本发明提供用于抑制HIV整合酶的组合物和方法。
一方面，本发明包括具有以下结构的化合物：
其中：
A1和A2独立地选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)，C(R2)2-O，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR；
Q是N，+NR，或CR4；
是
或
L选自键，O，S，S-S，S(＝O)，S(＝O)2，S(＝O)2NR，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C 2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，OC(＝O)NH，NHC(＝O)NH，C(＝O)，C(＝O)NH(CH2)n，或(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6；
X选自O，S，NH，NR，N-OR，N-NR2，N-CR2OR和N-CR2NR2；
Ar选自C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4分别独立地选自H，F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯(carboxylate)，硫酸盐/酯(sulfate)，氨基磺酸盐/酯(sulfamate)，磺酸盐/酯(sulfonate)，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯(sulfonate)，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C2-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基(polyethyleneoxy)，膦酸酯(phosphonate)，磷酸酯(phosphate)，和前药部分；
当一起存在于单个碳上时，两个R2或两个R3可形成螺环；和
R独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；
RX2独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，前药，药物可接受的前药，前药部分，保护基团(protecting group)，和膦酸酯前药部分；
和其盐，溶剂合物，拆解的对映异构体和纯化的非对映体；
前提是，当Y＝Z是C＝C(OH)，X是O，A1是C(＝O)，A2是C(R2)＝C(R3)，和Q是CH时，L不是键。
一方面，本发明包括表示为以下结构的三环化合物：
本发明化合物共有三环骨架和由以上结构式的下边所表示的可能的活性部位或金属结合基元(motif)，包括左环的酰胺-型官能度，即N-C(＝X)，中间环的芳族羟基，和右环的氮。本发明化合物具有可提供针对HIV整合酶的优化抑制性能的预组织构型的结合官能度，如氮，羟基，和X-羰基。
A1和A2分别独立地是形成五，六，或七元环的部分。Q是N，取代的氮(NR)，CH，或取代的碳。L是键或将Ar的环原子连接至N上的接头。X是O，S，NH，或取代的氮(NR)。Ar是碳环，芳基或杂芳基基团。R是取代基，包括H，烷基，芳基，杂芳基和其取代形式，以及聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，或前药部分。5和6位在以上结构中分别表示为Y和Z。Y和Z之间的化学键可以是单键，双键，或具有烯醇性，互变异构体性质的键，取决于Z上的取代基，即R1或X。Y和Z子结构表示如下，其中：
是
或
本发明化合物可包括在任何位置上共价连接的前药部分。前药部分可以是膦酸酯基团。
本发明还包括一种包含治疗有效量的本发明化合物，或其药物可接受盐，以及相结合的药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还包括一种包含治疗有效量本发明化合物，或其药物可接受盐，以及相结合的治疗有效量的选自HIV抑制剂，抗感染剂，和免疫调制剂的AIDS治疗剂的药物组合物。HIV抑制剂可包括HIV-蛋白酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂，或非核苷逆转录酶抑制剂。
本发明还包括防止HIV病毒增殖，治疗AIDS，延迟AIDS或ARC症状的发病，和一般性地抑制HIV整合酶的方法。这些方法包括，向被HIV感染的(HIV阳性)哺乳动物以治疗有效剂量供给一定量的本发明化合物，或给药以抑制该哺乳动物的HIV感染细胞的生长。
在本发明的另一方面，HIV整合酶的活性通过一种包括以下步骤的方法而抑制：将被怀疑包含HIV病毒的样品用本发明的化合物或组合物处理。
本发明还包括可用于制备本发明化合物的方法和本文所公开的新型中间体。本发明的一些化合物可用于制备其它的本发明化合物。
本发明还包括通过给药膦酸酯前药形式的本发明化合物而增加药物化合物的细胞累积，生物利用率，或停留，因此提高其治疗和诊断价值的方法。
本发明的另一方面提供一种用于抑制HIV整合酶的活性的方法，包括将被怀疑包含HIV病毒的样品与本发明的组合物实施方案接触的步骤。
在其它方面，提供了用于本发明化合物的合成，分析，分开，分离，结晶，纯化，表征，拆解异构体(包括对映异构体和非对映体)，和测试的方法。
示例性实施方案的详细描述
现参考本发明的某些实施方案，其例子在相应的叙述，结构和结构式中举例说明。尽管本发明结合所列举的实施方案进行描述，但要理解，无意于将本发明局限于这些实施方案。相反，本发明意味着包括所有的替代物，变型，和等同物，它们可被包括在由权利要求所确定的本发明范围之内。
定义
除非另有说明，本文所用的以下术语和词语意味着具有以下含义：
术语“膦酸酯(phosphonate)”和“膦酸酯基团”是指包含至少一个磷-碳键，和至少一个磷-氧双键的分子内的官能团或部分。磷原子进一步被氧，硫，和氮取代基取代。这些取代基可以是前药部分的一部分。本文所定义的“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括具有膦酸，膦酸单酯，膦酸二酯，氨基膦酸酯(phosphonamidate)，二氨基膦酸酯(phosphondiamidate)，和硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团的分子。
本文所用的术语″前药″是指在向生物体系给药时通过自发化学反应，酶催化的化学反应，光解，和/或代谢化学反应而产生药物物质，即活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的一种共价修饰的类似物或潜在形式。
“药物可接受的前药”是指通过酶作用或通过一般酸或碱溶剂分解而在宿主中代谢，例如水解或氧化以形成活性成分的化合物。本发明化合物的前药的典型例子在该化合物的官能部分上具有生物不稳定的保护基团。前药包括可被氧化，还原，胺化，去胺化，酯化，去酯化，烷基化，去烷基化，酰化，去酰化，磷酰基化，去磷酰基化，光解，水解，或涉及该前药上的化学键的形成或断裂的其它官能团改变或转化的化合物。
“前药部分”是指在新陈代谢过程中，系统性地，在细胞内，通过水解，酶裂解，或通过一些其它过程而与活性抑制性化合物分离的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，“前药的设计和应用”，药物设计和开发教科书(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，pp.113-191)。能够与本发明前药化合物发生酶活化机理的酶包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶，和磷酸酶。前药部分可用于增加溶解度，吸收和亲油性以优化药物递送，生物利用率和效力。“前药”因此是治疗-活性化合物的共价修饰的类似物。
示例性前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰基氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰基氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰基氧基烷基酯首先用作羧酸的前药策略并随后被Farquhar等人，(1983)J.Pharm.Sci.72：324；以及US专利Nos.4,816,570，4,968,788，5,663,159和5,792,756应用于磷酸酯和膦酸酯。在本发明的某些化合物中，前药部分是膦酸酯基团的一部分。随后，酰基氧基烷基酯用于递送膦酸穿过细胞膜和增加口服生物利用率。酰基氧基烷基酯的一种接近的变型，烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)，也可作为在本发明组合的化合物中的前药部分而增加口服生物利用率。示例性酰基氧基甲基酯是新戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示例性酰基氧基甲基碳酸酯前药部分是新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基团可以是膦酸酯前药部分。前药部分可对水解敏感，如，但不限于新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团。或者，前药部分可对酶增强的裂解敏感，如乳酸酯或氨基膦酸酯-酯(phosphonamidate-ester)基团。示例性膦酸酯前药部分包括例如(但不限于)具有结构A3的基团。
磷基团的芳基酯，尤其苯基酯据说能够增加口服生物利用率(DeLambert等人，(1994)J.Med.Chem.37：498)。已经描述了包含在磷酸酯邻位上的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。苄基酯据说能够产生母膦酸。在某些情况下，邻-或对-位上的取代基可加速水解。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苄基类似物可通过酶，如酯酶，氧化酶，等的作用而产生酚类化合物，然后在苄基C-O键上进行裂解以产生磷酸和醌甲基化物中间体。这种前药的例子描述于Mitchell等人，(1992)J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 2345；Brook等人，WO 91/19721。已经描述了包含连接到苄基亚甲基上的含羧酸酯的基团的其它苄基前药(Glazier等人，WO91/19721)。含硫的前药据说可用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯包含乙基硫基基团，其中硫醇基团被酰基基团酯化或与另一硫醇基团结合形成二硫化物。二硫化物的去酯化反应或还原产生游离硫代中间体，随后断裂成磷酸和环硫化物(Puech等人，(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等人，(1996)J.Med.Chem.39：4958)。还已经公开了作为含磷的化合物的前药的环状膦酸酯(Erion等人，US专利No.6312662)。
“保护基团”是指遮盖或改变官能团性能或整个化合物性能的该化合物的部分。保护基团的化学子结构广泛地变化。保护基团的一个功能是在母体药物物质的合成中用作中间体。用于保护/去保护的化学保护基团和技术是本领域熟知的。参见：″有机化学中的保护基团″，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，在此作为参考并入本发明。保护基团通常用于遮盖某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。化合物的官能团的保护作用改变除了被保护的官能团的反应性之外的其它物理性能，如极性，亲油性(憎水性)，和可通过普通分析工具测定的其它性能。化学保护的中间体可自身是生物活性的或惰性的。
被保护的化合物也可具有改变的，和在某些情况下，优化的体外和体内性能，如穿过细胞膜和耐受酶降解或螯合。在该角度上，具有预期治疗作用的被保护的化合物可被称作前药。保护基团的另一功能是将母体药物转化成前药，这样母体药物在前药的体内转化时释放。因为活性前药可比母体药物更有效地被吸收，前药可具有大于母体药物的体内效力。保护基团在化学中间体的情况下被体外，或在前药的情况下被体内去除。有了化学中间体，在去保护之后的所得产物，如醇是生理可接受的并不特别重要，尽管如果产物是药理无害的，那么这一般更加理想。示例性保护基团包括例如(但不限于)具有结构RX的基团(除了氢)。
对任何本发明化合物的任何提及还包括对生理可接受的其盐的提及。本发明化合物的生理可接受的盐的例子包括衍生自合适的碱的盐，如碱金属(例如，钠)，碱土金属(例如，镁)，铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基基团的生理可接受的盐包括有机羧酸如乙酸，苯甲酸，乳酸，富马酸，酒石酸，马来酸，丙二酸，苹果酸，羟乙基磺酸，乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸和p-甲苯磺酸；和无机酸，如氢氯酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的盐。羟基基团的化合物的生理可接受的盐包括与合适的阳离子如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基基团)相结合的所述化合物的阴离子。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理可接受的，即它们是衍生自生理可接受的酸或碱的盐。但不是生理可接受的酸或碱的盐也可例如用于制备或纯化生理可接受的化合物。无论是否衍生自生理可接受的酸或碱，所有的盐都在本发明的范围内。
″烷基″是C1-C18烃，包含正，仲，叔或环状碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“链烯基”是具有至少一种不饱和位置，即碳-碳，sp2双键的、包含正，仲，叔或环状碳原子的C2-C18烃。例子包括，但不限于：乙烯(ethylene)或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)，和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)
“炔基”是具有至少一种不饱和位置，即碳-碳，sp三键的、包含正，仲，叔或环状碳原子的C2-C18烃。例子包括，但不限于此：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)，
术语″亚烷基”和“烷基二基(alkyldiyl)”每个是指具有1-18个碳原子，和具有两个通过从母烷烃的相同或两个不同的碳原子上去除两个氢原子而得到的单价基中心的饱和，支化或直链或环状烃基团。典型的亚烷基基团包括，但不限于此：亚甲基(-CH2-)，1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，和类似物。
“亚链烯基”是指具有2-18个碳原子，和具有通过从母烯烃即碳-碳双键部分的相同的或两个不同的碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基中心的不饱和，支化或直链或环状烃基团。典型的亚链烯基基团包括，但不限于此：1，2-乙烯基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指具有2-18个碳原子，和具有通过从母炔烃即碳-碳三键部分的相同的或两个不同的碳原子上去除两个氢原子而得到的两个单价基中心的不饱和，支化或直链或环状烃基团。典型的亚炔基基团包括，但不限于此：乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
″芳基″是指通过从母芳族环体系的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的具有6-20个碳原子的单价芳族烃基团。典型的芳基基团包括，但不限于此，衍生自苯，取代的苯，萘，蒽，联苯，和类似物的基团。
″杂芳基″是指通过从母芳族环体系的单个原子上去除一个氢原子而得到的具有一个或多个碳原子和一个或多个选自N，O，S，或P的原子的单价芳族基团。杂芳基基团可以是具有3至7个环原子(2至6个碳原子和1至3个选自N，O，P，和S的杂原子)的单环或具有7至10个环原子(4至9个碳原子和1至3个选自N，O，P，和S的杂原子)的双环。杂芳基双环具有7至10个排列成双环[4，5]，[5，5]，[5，6]，或[6，6]体系的环原子(6至9个碳原子和1至2个选自N，O，和S的杂原子)；或9至10个排列成双环[5，6]或[6，6]体系的环原子(8至9个碳原子和1至2个选自N和S的杂原子)。杂芳基基团可通过碳，氮，硫，磷或其它原子通过稳定的共价键而键接至药物骨架上。
杂芳基基团包括，例如：吡啶基，二氢吡啶基异构体，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，s-三嗪基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，异噻唑基，呋喃基，硫代呋喃基(thiofuranyl)，噻吩基，和吡咯基。
″芳基烷基″是指无环烷基基团，其中键接至碳原子，通常末端或sp3个碳原子上的一个氢原子被替代为芳基基团。典型的芳基烷基基团包括，但不限于此，苄基，2-苯基乙烷-1-基，2-苯基乙烯-1-基，萘基甲基，2-萘基乙烷-1-基，2-萘基乙烯-1-基，萘并苄基，2-萘并苯基乙烷-1-基和类似物。芳基烷基基团包含6至20个碳原子，如芳基烷基基团的烷基部分(包括烷基，链烯基或炔基基团)是1至6个碳原子而芳基部分是5至14个碳原子。
取代的取代基如″取代的烷基”，“取代的芳基″，“取代的杂芳基”和″取代的芳基烷基″分别是指烷基，芳基，和芳基烷基，其中一个或多个氢原子分别独立地被取代基替代。典型的取代基包括，但不限于此，-X，-R，-O-，-OR，-SR，-S-，-NR2，-NR3，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3 NC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)O2RR，-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每个X独立地是卤素：F，Cl，Br，或I；和每个R独立地是-H，烷基，芳基，杂环，保护基团或前药部分。亚烷基，亚链烯基，和亚炔基基团也可被类似地取代。
″杂环″是指包括至少一个N，O，S，或P的饱和，不饱和或芳族环体系。杂环因此包括杂芳基基团。本文所用的杂环包括例如(但不限于)描述于以下的这些杂环：Paquette，Leo A.″现代杂环化学原理″(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其1，3，4，6，7，和9章；″杂环化合物化学，专刊系列″(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，尤其是第13，14，16，19，和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“综合杂环化学”(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。
杂环的例子包括例如(但不限于)吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氢噻吩基，硫氧化的四氢噻吩基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基(thianaphthalenyl)，吲哚基，indolenyl，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氢呋喃基，二-四氢呋喃基，四氢吡喃基，二-四氢吡喃基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，八氢异喹啉基，azocinyl，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮杂萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基(β-carbolinyl)，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，酚噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异色满基，色满基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁啶基，吗啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，和isatinoyl。
二-四氢呋喃基基团的一个实施方案是：
例如但不限于，碳键接的杂环在吡啶的2，3，4，5，或6位，哒嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2，3，5，或6位，呋喃，四氢呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，异噁唑，吡唑，或异噻唑的3，4，或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或异喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位上被键接。更典型的是，碳键接的杂环包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，6-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。
例如但不限于，氮键接的杂环在氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氢吲哚，1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位上被键接。更通常，氮键接的杂环包括1-氮杂环丙烷基(1-aziridyl)，1-azetedyl，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，和1-哌啶基。
“碳环”是指具有3至7个碳原子作为单环或7至12个碳原子作为双环的饱和，不饱和或芳族环体系。单环碳环具有3至6个环原子，更通常5或6个环原子。双环碳环具有7至12个，如排列成双环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系的环原子，或9或10个排列成双环[5，6]或[6，6]体系的环原子。单环碳环的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，苯基，spiryl和萘基。碳环因此包括一些芳基基团。
″接头(linker)″或“连接物(link)”是指包含将膦酸酯基团共价连接至药物上的共价键或原子链的化学部分。接头包括被插入本发明三环化合物的Ar和氮之间的L。本文的结构可将接头称作“连接物”或“L”。接头也可被插入含磷的A3基团和本发明化合物的R1，R2，R3，或R4位之间。接头包括，但不限于部分如O，S，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，C(＝O)，S(＝O)2，C(＝O)NH(CH2)n，和(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6。接头还包括烷基氧基(如聚亚乙基氧基，PEG，聚亚甲基氧基)和烷基氨基(如聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单元；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯，琥珀酰胺，二甘醇酸酯，丙二酸酯，和己酰胺。
术语″手性″是指具有镜像对映物的非重叠性的分子，而术语″非手性″是指在其镜像对映物上可重叠的分子。
术语″立体异构体″是指具有相同的化学组成，但在原子或基团在空间中的排列方面不同的化合物。
″非对映体″是指且有两个或多个手性中心且其分子不相互是镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性能，如熔点，沸点，光谱性能，和反应性。非对映体的混合物可在高分辨率分析程序如电泳和色谱时分离。
″对映异构体″是指相互是不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和约定一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill化学术语词典(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，有机化合物的立体化学(1994)John Wiley &Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子在其手性中心周围的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于表示平面偏振光被该化合物旋转的符号，其中(-)或1是指该化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们相互是镜像。特定立体异构体也可被称作对映异构体，且这些异构体的混合物通常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称作外消旋混合物或消旋体，这可当化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性时出现。术语″外消旋混合物″和″消旋体″是指没有光学活性的两种对映异构体物质等摩尔混合物。
HIV-整合酶抑制剂化合物
描述了具有针对HIV整合酶的抑制活性的新型三环化合物，包括任何药物可接受的其盐。
一方面，本发明包括具有以下结构的化合物：
其中：
A1和A2独立地选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)，C(R2)2-O，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR；
Q是N，+NR，或CR4；
L选自键，O，S，S-S，S(＝O)，S(＝O)2，S(＝O)2NR，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，OC(＝O)NH，NHC(＝O)NH，C(＝O)，C(＝O)NH(CH2)n，或(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6；
X选自O，S，NH，NR，N-OR，N-NR2，N-CR2OR和N-CR2NR2；
Ar选自C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4分别独立地选自H，F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；
当一起存在于单个碳上时，两个R2或两个R3可形成螺环；和
R独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；
RX2独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，前药，药物可接受的前药，前药部分，保护基团，和膦酸酯前药部分；
和其盐，溶剂合物，拆解的对映异构体和纯化的非对映体；
前提是，当Y＝Z是C＝C(OH)，X是O，A1是C(＝O)，A2是C(R2)＝C(R3)，和Q是CH时，那么L不是键。
一方面，这些化合物被预组织成具有受限构象，包括用于抑制反转录的HIV DNA核整合的活性形式。本发明包括表示为以下结构的三环化合物：
A1和A2分别独立地是任何形成五，六，或七元环的部分。A1和A2可独立地选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2 C(R2)＝C(R3)，C(R2)2-O，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR。当一起存在于单个碳上时，两个R2或两个R3可形成螺环。
Q是N，+NR，或CR4。
是
或
L是键或将Ar基团共价连接至三环骨架上的任何接头。例如，L可以是键，O，S，S-S(二硫化物)，S(＝O)(亚砜)，S(＝O)2(砜)，S(＝O)2NR(磺酰胺)，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，OC(＝O)NH，NHC(＝O)NH，C(＝O)，C(＝O)NH(CH2)n，或(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6。
取代的亚烷基，取代的亚链烯基，取代的亚炔基，取代的芳基，和取代的杂芳基独立地被一个或多个选自F，Cl，Br，I，OH，氨基(-NH2)，铵(-NH3 +)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C1-C8烷基，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-CO2R)，酰氨基(-C(＝O)NR2)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，膦酸酯，磷酸酯，聚亚乙基氧基，和前药部分的取代基取代。
X可以是O，S，NH，NR，N-OR，N-NR2，N-CR2OR或N-CR2NR2。
Ar基团可以是包含单-或双环碳环或杂环，如3至12个环原子的任何饱和，不饱和或芳族环或环体系。环是饱和(当包含3个环原子时)，饱和或单-不饱和(当包含4个环原子时)，饱和或单-或二-不饱和(当包含5个环原子时)，和饱和，单-或二-不饱和，或芳族的(当包含6个环原子时)。
例如，Ar可以是C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，或C2-C20取代的杂芳基。
C6-C20取代的芳基基团的示例性实施方案包括卤素取代的苯基如4-氟苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基，2-酰胺苯基，3，5-二氯苯基，和3，5-二氟苯基。
Ar基团包括取代的苯基基团如，但不限于：
取代的苯基基团的其它例子包括：
其中波浪线
，在任何方向上，表示至L上的共价连接位点。
Ar基团还包括二取代的苯基基团如，但不限于：
其中n是1至6。
Ar基团还包括碳环如，但不限于：
Ar基团还包括稠合至碳环上以形成以下基团的苯基和取代的苯基：
R1，R2，R3，和R4，和Ar的取代基，可独立地是H，F，Cl，Br，I，OH，氨基(-NH2)，铵(-NH3 +)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基铵，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亚砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，磺酰胺(-SO2NR2)，烷基亚砜(-SOR)，酯(-CO2R)，酰氨基(-C(＝O)NR2)，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，腈(-CN)，叠氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，膦酸酯，磷酸酯，聚亚乙基氧基，和前药部分。
R1，R2，R3，和R4还包括：-OC(＝O)OR，-OC(＝O)NR2，-OC(＝S)NR2，-OC(＝O)NRNR2，-OC(＝O)R，-C(＝O)OR，-C(＝O)NR2，-C(＝O)NRNR2，-C(＝O)R，-OSO2NR2(氨基磺酸酯)，-NR2，-NRSO2R，-NRC(＝S)NR2，-SR，-S(O)R，-SO2R，-SO2NR2(磺酰胺)，-OSO2R(磺酸酯)，-P(＝O)(OR)2，-P(＝O)(OR)(NR2)，-P(＝O)(NR2)2，-P(＝S)(OR)2，-P(＝S)(OR)(NR2)，-P(＝S)(NR2)2，和包括其前药取代形式。
R1，R2，R3，和R4的示例性实施方案包括结构：
其中波浪线表示在三环结构上的共价连接点。
R可独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分。两个R基团可形成环(如当两个R基团键接至氮原子上时)，形成环如氮杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡嗪基，咪唑基，哌啶基，哌嗪基，吡啶鎓，或吗啉代。
本发明化合物中的A1和A2的以下实施方案包括但不限于以下结构。A1的各种实施方案形成示例性结构中的5-元环：
A1的各种实施方案形成示例性结构中的6-元环：
A1的各种实施方案形成示例性结构中的7-元环：
A2的各种实施方案形成在示例性结构中的5-元环：
A2的其它各种实施方案形成示例性结构中的6-元环：
和
A2的其它各种实施方案形成示例性结构中的7-元环：
和
本发明化合物包括结构式I-IV，表示为以下结构：
结构式I化合物因此包括以下琥珀酰亚胺结构：
结构式I的实施方案还包括Ia-c，其中A分别是CH2，CH2CH2，和CH2CH2CH2：
当A形成7元环时，所述7元环可由第二酰胺基团组成，例如由示例性结构式Id显示：
本发明的一个方面包括具有环状酰亚胺基团的化合物，如5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮(Myers等人，U.S.专利No.5,252,560；Robinson，U.S.专利No.5,854,275)，其中A是C(＝O)且X是0，如在结构式Ie中所示：
与本发明其它化合物一起，结构式Ie的环状酰亚胺基团提供可处于预组织状态的官能度，这样相对没有环酰亚胺基团的化合物用于优化HIV整合酶抑制(Anthony等人，WO 02/30931；Zhuang等人，“作为新型HIV-1整合酶抑制剂的8-羟基-1，6-萘啶的设计和合成”，抗微生物剂和化学治疗的学科间会议，San Diego，CA，Sept.27-30，2002)。
结构式Ia化合物包括以下酰胺结构：
R1，R2，R3，或R4可独立地包含膦酸酯基团或膦酸酯前药部分。本发明的三环整合酶抑制剂化合物可包括一个或多个膦酸酯基团或膦酸酯前药部分。例如，R1，R2，R3，或R4可包含结构A3，其中A3是：
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)2。
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)2)，-S(＝O)-(亚砜)，-S(＝O)2-(砜)，-S-(硫化物)，或-S-S-(二硫化物)。
M2是0，1或2。
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12。
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12。
Ry独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，芳基，取代的芳基，或保护基团。或者，一起在一个碳原子上时，两个连位的Ry基团形成环，即螺碳。环可以全部是碳原子，例如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，或作为替代方案，环可包含一个或多个杂原子，例如，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，或四氢呋喃基。
Rx独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，或保护基团，或结构式：
M1a，M1c，和M1d独立地是0或1。
M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
接头可被插入位置R1，R2，R3或R4和取代基A3之间。接头可以是O，S，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，C(＝O)，S(＝O)2，C(＝O)NH(CH2)n，和(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6。接头也可以是烷基氧基(如聚亚乙基氧基，PEG，聚亚甲基氧基)和烷基氨基(如聚亚乙基氨基(polyethyleneamino)，JeffamineTM)的重复单元；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸盐/酯，琥珀酰胺，二甘醇酸酯，丙二酸酯，和己酰胺。例如，接头可在示例性结构中包含炔丙基，脲，或烷氧基基团：
A3的实施方案包括，其中M2是0，如：
和其中M12b是1，Y1是氧，且Y2b独立地是氧(O)或氮(N(Rx))，如：
和
A3的一个实施方案包括：
其中W5是碳环如苯基或取代的苯基，且Y2c独立地是O，N(Ry)或S。例如，R1可以是H且n可以是1。
W5还包括，但不限于，芳基和杂芳基基团，如：
和
A3的另一实施方案包括：
这些实施方案包括：
其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1，2，3，4，5，6，7或8；R1是H或C1-C6烷基；和苯基碳环被0至3个R2基团取代，其中R2是C1-C6烷基或取代的烷基。A3的这些实施方案包括苯基phosphonamidate氨基酸，如丙氨酸酯和膦酸苯基酯-乳酸酯：
Rx的实施方案包括酯，氨基甲酸酯，碳酸酯，硫代酯，酰胺，硫代酰胺，和脲基团：
和
本发明化合物也可包括一个或多个作为共价连接取代基位于任何位置或部位，如Ar，L，X，A，R1，R2，R3，R4，或9-羟基上的前药部分。可被修饰为前药部分的一种取代基是膦酸酯，磷酸酯，次膦酸酯或其它磷官能度(Oliyai等人，Pharmaceutical Res.(1999)16：1687-1693；Krise，J.和Stella，V.Adv.drug Del.Reviews(1996)19：287-310；Dichofberger等人，U.S.专利No.5,798,340)。磷官能度的前药部分用于遮盖阴离子电荷和降低极性。膦酸酯前药部分可以是酯(Oliyai等人，Intl.Jour.Pharmaceutics(1999)179：257-265)，如POC和POM(新戊酰氧基甲基，Yuan等人，Pharmaceutical Res.(2000)17：1098-1103)，或酰胺化物，后者与整合酶抑制剂化合物在体内分离或通过体外暴露于生物学条件，如细胞，组织分离物而分离。分离可通过一般水解条件，氧化，酶作用或步骤组合而介导。
带有一个或多个前药部分的本发明化合物可增加或优化这些化合物作为治疗剂的生物利用率。例如，在口服给药之后的生物利用率可以是优选的并取决于对胃肠道或循环体系中的代谢降解的抗性，和细胞内的最终吸收。前药部分被认为通过减慢某些水解或酶代谢过程而产生所述抗性。亲油前药部分也可增加本发明化合物穿过细胞膜的主动或被动运输(Darby，G.Antiviral Chem. & Chemotherapy(1995)Supp.1，6：54-63)。
RX2独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，前药，药物可接受的前药，前药部分，保护基团，和膦酸酯前药部分；优选H，前药或保护基团；更优选，H或前药；更优选，RX2是H。
本发明的示例性实施方案包括phosphonamidate(氨基膦酸酯)和氨基磷酸酯(通称“酰胺化物”)前药化合物。Phosphonamidate(氨基膦酸酯)和氨基磷酸酯前药部分的通式包括：
氨基膦酸酯 氨基磷酸酯
氨基膦酸酯基团的磷原子键接至碳原子上。氮取代基R5可包括酯，酰胺，或氨基甲酸酯官能团。例如，R5可以是-CR2C(＝O)OR’其中R’是H，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，或C2-C20取代的杂芳基。
氨基膦酸酯和氨基磷酸酯前药的示例性实施方案包括：
其中R5是-CR2CO2R7，其中R6和R7独立地是H或C1-C8烷基。
氮原子可制成前药部分内的氨基酸残基，如甘氨酸，丙氨酸，或缬氨酸酯(如伐昔洛韦，参见：Beauchamp等人，Antiviral Chem.Chemotherapy(1992)3：157-164)，如一般结构：
其中R’是氨基酸侧链，如H，CH3，CH(CH3)2，等。
氨基膦酸酯前药部分的一个示例性实施方案是：
本发明的另一实施方案涉及能够在人PBMC(外周血液单个核细胞)中积累的本发明HIV整合酶抑制剂三环化合物。PBMC是指具有圆形淋巴细胞和单核细胞的血细胞。在生理上，PBMC是对抗感染的机理的关键组分。PBMC可通过标准密度梯度离心从正常健康的给体的肝素化全血或白细胞层中分离和从该界面中收集，洗涤(如磷酸盐缓冲盐水)并储存在冷冻介质中。PBMC可在多孔板中培养。在各个培养时间，可取出上层清液用于评估，或可采集和分析细胞(Smith R.等人，(2003)血液102(7)：2532-2540)。该实施方案的化合物可进一步包含膦酸酯或膦酸酯前药。通常，膦酸酯或膦酸酯前药具有如本文所述的结构A3。
任选地，与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的化合物的类似物相比，该实施方案的化合物表现出改进的该化合物或该化合物的细胞内代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期。典型地，半衰期提高至少约50％，更典型地至少50-100％，进一步更典型地至少约100％，更典型地大于约100％。
在另一实施方案中，与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的化合物的类似物相比，该化合物的代谢物在人PBMCs中的细胞内半衰期得到提高。在这些实施方案中，代谢物可细胞内产生，或它在人PBMC内产生。代谢物可以是膦酸酯前药在人PBMCs内的裂解产物。膦酸酯前药可断裂形成在生理pH下具有至少一个负电荷的代谢物。膦酸酯前药可在人PBMC内经酶断裂以形成具有至少一个P-OH形式的活性氢原子的膦酸酯。
本发明化合物可具有预组织的结合模式以优化其它的已知HIV整合酶抑制剂的结合亲合性。在抑制剂和靶HIV整合酶的活性位点之间的结合过程中，抑制剂可实现低能量构象(也称作结合构象)以在活性位内相互作用。一般，具有多个旋转键的分子的配体以许多可能的构象态存在，其中大多数不能结合活性位点。可能的配体构象的数目越大，典型地导致对结合自由能的熵贡献效率下降更多，并导致不太有利的结合亲和性。在整合酶抑制剂化合物中设计预组织的结合特点的一个方面是引入构象约束以减少构象态的总数并使抑制剂成为正确的结合构象(Lam，P.Y.S.等人，J.Med.Chem，(1996)39：3514-3525；Chen，J.M.等人，Biochemistry(1998)37：17735-17744；Chen，J.M.等人，Jour.Amer.Chem.Soc.(2000)122：9648-9654；Chen，J.M.等人，US6187907；Chen等人，Bio.Org.Med.Chem.Letters(2002)12：1195-1198)。一种或多种优选的，即低能量的，结合构象方面的知识对于合理的结构设计和避免无活性先导化合物是重要的。
本领域熟练技术人员还认识到，本发明化合物可以以许多不同的质子化状态存在，这取决于其环境的pH，以及其它。尽管本文所提供的结构式仅以几种可能质子化状态中的一种描绘该化合物，可以理解，这些结构仅是举例说明性的，且本发明不限于任何特殊质子化态--该化合物的任何和所有的质子化形式都应落入本发明的范围内。
本发明化合物任选地包含本文的化合物的盐，尤其包含，例如，Na+，Li+，K+，Ca+2和Mg+2的药物可接受的非毒性盐。这些盐可包括通过将合适的阳离子如碱和碱土金属离子或铵和季氨基离子与酸阴离子部分，典型地羧酸结合而得到的那些。本发明化合物可带有多个正或负电荷。本发明化合物的净电荷可以是正或负的。任何相连的抗衡离子通常由得到该化合物的合成和/或分离方法决定。典型的抗衡离子包括，但不限于铵，钠，钾，锂，卤化物，乙酸根，三氟乙酸根，等，和其混合物。可以理解，任何相连的抗衡离子的身份不是本发明的关键特点，且本发明包括与任何种类的抗衡离子相关的化合物。另外，因为化合物可以以各种不同的形式存在，本发明意味着不仅包括与抗衡离子相连的化合物的形式(如，无水盐)，而且包括不与抗衡离子相连的形式(如，含水或有机溶液)。
金属盐通常通过将金属氢氧化物与本发明化合物反应而制备。如此制备的金属盐的例子是包含Li+，Na+，和K+的盐。不太可溶的金属盐可通过加入合适的金属化合物而从更可溶盐的溶液中沉淀。另外，盐可通过某些有机和无机酸，如，HCl，HBr，H2SO4，H3PO4或有机磺酸至碱性中心，典型地胺，或至酸性基团上的酸加成而形成。最后，可以理解，本文的组合物包含其未离子化的本发明化合物，以及两性离子形式，和与化学计量量的水的组合(如在水合物中)。
在本发明的范围内，也包括母体化合物与一种或多种氨基酸，尤其作为蛋白质组分存在的天然存在的氨基酸的盐。氨基酸通常带有具有碱性或酸性基团的侧链，如，赖氨酸，精氨酸或谷氨酸，或具有中性基团如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，或亮氨酸。
本发明化合物在某些情况下也可作为互变异构体，共振异构体(resonance isomers)而存在。通常，本文所示的结构仅例举了这些化合物的一种互变异构体或共振形式。例如，肼，肟，腙基团可具有顺式或反式构型。也考虑相应的替代构型。所有的可能互变异构体和共振形式在本发明的范围内。
本发明化合物的一种对映异构体可通过例如使用光学活性拆解剂形成非对映体的方法而分离成基本上没有其相对的对映异构体(碳化合物的立体化学(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。由外消旋混合物形成的非对映体的分离可通过任何合适的方法而实现，包括：(1)与手性化合物形成离子型，非对映体盐和通过分级结晶或其它方法而分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，和转化成纯对映异构体。或者，对映异构体可直接在手性条件下分离，方法(3)。
在方法(1)下，非对映体盐可通过将对映异构体纯手性碱如番木鳖碱，奎宁，麻黄碱，士的宁，α-甲基-β-苯基乙胺(苯异丙胺)，和类似物与带有酸性官能度，如羧酸和磺酸的非对称的化合物反应而形成。非对映体盐可通过分级结晶或离子色谱而被诱导分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸，酒石酸，扁桃酸，或乳酸的加成可导致形成非对映体盐。
或者，通过方法(2)，所要拆解的底物可与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映体对(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)有机化合物的立体化学，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映体化合物可通过将非对称的化合物与对映异构体纯手性衍生试剂，如_基衍生物反应，随后分离非对映体和水解得到游离的，对映异构体富集的呫吨而形成。一种确定光学纯度的方法包括制造外消旋混合物的手性酯，如_基酯或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(JacobIII.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，和针对两种阻转异构体非对映体的存在而分析NMR光谱。稳定的非对映体可通过正-和反相色谱按照用于分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法(Hoye，T.，WO 96/15111)而分离。
通过方法(3)，两种非对称的对映异构体的外消旋混合物可通过色谱使用手性固定相而分离(手性液体色谱(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)″使用多糖的苯基氨基甲酸酯作为手性固定相通过高效液体色谱光学拆解二氢吡啶对映异构体″，色谱杂志，513：375-378)。
对映异构体可通过用于区别具有非对称的碳原子的其它手性分子的方法，如光学旋转和圆形二色性而区别。
HIV-整合酶抑制剂化合物的合成
本发明化合物可通过本领域熟练技术人员已知的各种合成路径和方法而制备。本发明还涉及制造本发明化合物的方法。这些化合物通过任何适用的有机合成技术而制备。许多这些技术是本领域熟知的。但许多已知的技术在以下文献中有详细说明：“有机合成方法简述”，JohnWiley & Sons，New York，Vol.1，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；Vol.3，LouisS.Hegedus和Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.，“
高级有机化学”，第三版，John Wiley & Sons，New York，1985；“综合有机合成.现代有机化学中的选择性，技术和效率”(9卷集)Barry M.Trost，主编，Pergamon Press，New York，1993。
本文提供了用于制备本发明化合物(结构式I-IV)的许多示例性方法。这些方法用于举例说明这些制备的性质，但无意于限定可应用的方法的范围。
可有意使用保护基团遮盖反应性官能度和区域选择地引导反应(Greene等人，(1991)“
有机合成中的保护基团”，2nd Ed.，John Wiley& Sons)。例如，可用于8-羟基基团和其它羟基取代基的保护基团包括甲基，MOM(甲氧基甲基)，三烷基甲硅烷基，苄基，苯甲酰基，三苯甲基，和四氢吡喃基。某些芳基位可被阻止取代，如2-位为氟。
结构式I化合物
结构式I化合物的合成的示例性方法以下在方案1-10和15-17中描述。合成本发明结构式I化合物的一种方法是根据方案1，用吡啶二羧酸酯化合物环化琥珀酰亚胺化合物以得到三环化合物(Murray和Semple，Synthesis(1996)11：80-82；Jones和Jones，Jour.Chem.Soc.，PerkinTransactions I(1973)26-32)。
方案1
或者，在氮上具有不稳定的保护基团(P)的琥珀酰亚胺可与吡啶二羧酸酯化合物反应。P可以是酸不稳定的保护基团，如三烷基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基基团也可用氟化物试剂去除。在P被去除之后，各种Ar-L基团可根据方案2被共价连接。
方案2
二酰亚胺化合物可用溶解的金属还原剂，如Zn，或氢化物试剂，如NaBH4还原以形成内酰胺。方案3所示的示例性区域选择转化包括：
方案3
二酰亚胺化合物也可在温和条件下被还原成羟基内酰胺。使用硼氢化钠和铈或钐盐的还原已能够针对非对称的二酰亚胺以区域选择性进行(Mase等人，J.Chem.Soc.Perkin Communication 1(2002)707-709)，如在方案4中，上部。Grignard试剂和炔属阴离子(Chihab-Eddine等人，Tetrahedron Lett.(2001)42：573-576)也可以以区域选择性加成至二酰亚胺羰基上以形成烷基-羟基内酰胺化合物，如在方案4中，下部)。酚类氧基团可根据需要被保护和去保护以进行产率反应(yieldreactions)。
方案4
本发明化合物的另一合成路径通过具有以下通式的取代的喹啉中间体而进行(Clemence等人，U.S.专利No.5,324,839；Billhardt-Troughton等人，U.S.专利No.5,602,146；Matsumura，J.Amer.Chem.Soc.(1935)57：124-128)而进行：
5，8-二羟基喹啉化合物可根据方案5而制得：
方案5
方案6
下面的环状酸酐可被区域选择性酯化，得到本发明化合物，例如通过方案6中的路径，其中MOM是甲氧基甲基和X是，例如，C(＝O)，CRC(＝O)，C(＝O)C(＝O)，和SO2。参见Ornstein等人，Jour.Med.Chem.(1989)32：827-833。相同的化学可应用于5-元内酰胺合成以控制区位化学，如方案7：
方案7
环状二酰亚胺可被适宜地烷基化，酰化，或以其它方式反应以形成宽范围的具有Ar-L基团的化合物：
Ar-L基团可作为一个反应物基团，例如作为烷基化试剂如苄基溴(Ar＝苯基，L＝CH2)或磺化试剂，如4-甲氧基苯基磺酰氯(Ar＝4-甲氧基苯基，L＝S(＝O)2)而连接。或者，Ar-L基团可通过多步骤工艺而连接。例如，二酰亚胺氮可与硫化试剂如2，2-二吡啶基二硫化物反应以形成N-硫化物中间体(Ar＝2-吡啶基，L＝S)。这种中间体可进一步用于各种Ar-L基团，其中L是S，S(＝O)或S(＝O)2。
本发明化合物的另一合成路径通过7-取代的，8-喹啉醇中间体(Zhuang等人，WO 02/36734；Vaillancourt等人，U.S.专利No.6,310,211；Hodel，U.S.专利No.3,113,135)而进行，所述中间体具有以下通式，包括芳基取代的化合物：
第三个5-7元环的成环反应可通过合适地选择喹啉环体系上的芳基取代基，采用已知的合成转化而进行，得到具有结构式I的化合物。例如，用于羧酸和其它活化酰基基团与胺偶联以形成甲酰胺的方法是本领域熟知的(March，J.
高级有机化学，第三版，John Wiley & Sons，1985，pp.370-376)。示例性环化反应包括以下：
以下方案8给出了本发明化合物，即结构式I的另一合成路径。该路径通过用α，β-不饱和羰基化合物环化2-O-保护的，3卤代-苯胺化合物以得到官能化喹啉而进行。α，β-不饱和羰基化合物可以是，例如，醛(X＝H)，酮(X＝R)，酯(X＝OR)，酰胺(X＝NR2)，酰卤(X＝Cl)，或酸酐。通过钯催化进行的羰基化可得到一种酯，后者可用于酰胺官能度和环化反应以形成5，6，或7元环。酚类氧的R基团可以是可在合成路径的一个步骤中被去除的不稳定的保护基团，如三烷基甲硅烷基或四氢吡喃基，或它可以是被留在假定的整合酶抑制剂化合物中的取代基。
方案8
卤代喹啉中间体可经历灵活的各种亲核芳族取代和Suzuki-型反应，如以下方案9所示。芳基卤化合物与炔属和乙烯钯配合物的Suzuki偶联是在相对温和条件下的碳-碳键形成反应。在一些情况下，可能需要阻断2位以引导在所需芳基位上反应。
方案9
具有5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮的结构式I化合物通过5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮中的C9酚的选择保护而制备。C9酚用TIPS基团保护和C5酚可随后被烷基化或酰化(方案10)。
方案10
结构式III化合物
结构式III化合物可通过在方案11-14中的以下方法制备：
方案11
酸1(WO02/30930，p.173)可与胺2(根据描述于T.Morie等人，Chem.Pharm.Bull.，42，1994，877-882；D.Wenninger等人，核苷核苷酸，16，1997，977-982的方法而制备)通过例如描述于WO02/30930，p.173的肽偶联方法而反应以形成酰胺3。用NBS溴化产生化合物4。酚用大体积的酰基基团如新戊酰基保护。萘啶的C5上的溴被Bis-boc保护肼的置换作用使用由J.B.Arteburn等人，Org.Lett.，3，2001，1351-1354报道的方法而实现。甲硅烷基保护基团通过TBAF而去除(T.Green和P.Wuts，“
有机合成中的保护基团”，p.142，Wiley science，1999)和甲磺酸酯7通过将所形成的醇与甲烷磺酰氯反应而形成。用TFA处理化合物7，随后在碱性条件下加热肼基甲磺酸酯，得到1，1-亚肼基三氮杂蒽8。
方案12
化合物8被转化成许多不同的衍生物，如4-亚氨基氨基脲9(R1＝COR3)通过与酰氯或活化羧酸反应而生成。氨基甲酸酯9(R1＝COOR3)通过将8与氯甲酸酯ClCOOR3反应而得到。缩氨基脲9(R1＝CONR2R3)使用异氰酸酯或N，N-二烷基chloroformaides而形成。缩氨基硫脲9(R1＝CSNR3R4)使用硫代异氰酸酯(thioisocyanates)而生成。磺酰基脲9(R1＝SO2NR3R4)通过使用M.L.Matier等人，J.Med.Chem.，15，1972，538-541所报道的步骤将8与氨磺酰氯反应而得到。简单的磺酰胺在8与磺酰氯反应时得到。化合物9中的酯基团在皂化时被去除，得到化合物10。
或者，将许多腙衍生物9进行烷基化，随后皂化，得到化合物11。
方案13
将来自方案11的化合物5与取代的羟基胺或胺(R5＝Boc；R6＝ORa或烷基)按照类似于L.A.，Carpino等人，Org.Lett.，3，2001，2793-2795所述的方法反应，得到衍生物12。在将12中的甲硅烷基保护的羟基转化成13中的离去基团如甲磺酸酯之后，环化反应在加热条件下和碱的存在下而实现，得到化合物14。通过14的水解进行最终去保护，得到化合物15。
方案14
如果14中的R6是ORa，或其中Ra可被去除，那么肟16被得到且可用许多试剂官能化，得到化合物17。酯基团水解得到18。例如，如果16用烷基卤(R7-X)或醇在Mitsunobu条件下处理，则形成醚18。如果采用异氰酸酯或硫代异氰酸酯，则生成氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯18(R7：C(＝O)NHR8或C(＝S)NHR8)。如果氯甲酸酯ClC(＝O)NR2R3与16反应，得到N，N-二取代的氨基甲酸酯18(R7：C(＝O)NR2R3)。类似地，用氨磺酰氯处理16，得到氨基磺酸酯18(R7：SO2NR1R2)。
方案15
方案15描述了了一种制备稠合至喹啉上的含螺环丙烷的内酰胺(结构式I的一个实施方案)的方法。使用差异保护的酚19，其中R8可以是可去除的醚基团如三甲基甲硅烷基乙醚和R9可以是大体积的基团如二苯基甲基或t-丁基醚。C6的羰基通过用溴化甲基镁处理19，随后缩醛胺脱水得到20而区域选择地转化成烯烃。通过Simmons-Smith反应插入卡宾(例如，Y.Biggs等人，JOC，57，1992，5568-5573)，得到环丙烷21。通过TBAF选择性地去除R8，随后使用描述于许多实施例的方法进行官能化，得到化合物24。
或者：
方案16
二甲基取代的内酰胺可通过将19与Grignard试剂反应随后将缩醛胺25转化成乙酸酯26和用Me3Al/TMSOTf处理26而制备(一种报道于C.U.Kim等人，Tetrahedron Letters，35，1994，3017-3020的方法)，得到27。可通过用PtO2/H2还原环丙烷21而使用一种替代方法，例如由C.K.Cheung等人，JOC，54，1989，570-573报道，得到27。
例子：
方案17
修饰的内酰胺的另一变型可根据方案17而得到。用烯丙基Grignard试剂处理19，得到30。通过形成乙酸酯31而活化缩醛胺30，随后以Lewis酸如TMSOTf为媒介用烯丙基三甲基硅烷处理31，得到32。环化反应可通过使用Grubb’s RCM(闭环置换作用)方法(P.Schwab等人，Angew.Chem.Intl.34，1995，2039)而实现。或者，32中的端烯烃可被转化成醛和还原胺化得到螺-哌啶。
方案18
方案19
方案20
方案21
方案22
方案23
方案24
许多三环化合物可带有不同于9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮，即结构式IV的杂环。一些例子和制备结构式IV化合物的方法在以上方案18-24中描述。
中间体膦酸酯Iaa-IVcc的制备。
中间体膦酸酯Iaa至IVcc的结构在表1中给出，其中取代基R1，R2，R3，R4，A1和A2定义如前。基团A1a和A2a与基团A1和A2相同，只是增加了取代基连接物-P(O)(OR5)2(link-P(O)(OR5)2)。取代基R5是氢，烷基，链烯基，芳烷基，或芳基。如本文所述对化合物Iaa至Vcc的随后化学修饰能够合成出本发明的最终化合物。
中间体化合物Iaa至IVcc引入膦酸酯部分(R5O)2P(O)，后者利用可变连接基团(在所附的结构中被称作″连接物(link)″)而被连接至核上。表2说明存在于结构Iaa-IVcc中的连接基团的例子。
方案A1-A33说明本发明中间体膦酸酯化合物，Iaa-IVcc，和用于其合成所需的中间体化合物的合成。
通过本领域熟练技术人员所进行的改动，用于引入膦酸酯取代基的所述方法可转用于底物I-V。例如，生产膦酸酯Iaa的反应顺序可通过适当改动而可应用于制备膦酸酯IIaa，IIIaa，或IVaa。用于将膦酸酯基团连接至反应性取代基如OH，NH2，CH2Br，COOH，CHO等上的下述方法可应用于各骨架I-V。
方案A34说明用于膦酸二酯，单酯和酸的相互转化的方法。
表1 膦酸酯Iaa-IVcc的结构
表2 膦酸酯键的例子
反应性取代基的保护。
根据所用的反应条件，可能需要在所述顺序之前通过保护作用而保护某些反应性取代基不进行非期望的反应，和随后去保护所述取代基，这是本领域熟练技术人员的常识。官能团的保护和去保护例如描述于
有机合成中的保护基团(T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第二版，1990)。可被保护的反应性取代基在所附的方案中作为，例如，[OH]，[SH]，等而给出。
中间体膦酸酯Iaa的制备。
方案A1-A5说明用于制备中间体膦酸酯Iaa的方法。
如方案A1所示，存在于三环化合物A1.1中的酚类羟基取代基被保护，得到衍生物A1.2。羟基基团的保护描述于“
有机合成中的保护基团”(T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10)。例如，羟基取代基被保护成三烷基甲硅烷基氧基，甲氧基甲基，苄基或叔丁基醚。三烷基甲硅烷基基团通过酚与氯三烷基硅烷和碱如咪唑反应而被引入，例如描述于“有机合成中的保护基团”(T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff)。保护产物A1.2随后在强碱的存在下与溴烷基膦酸酯A1.3反应，得到烷基化产物A1.4。反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甘醇二甲醚，四氢呋喃和类似物中，在碱如氢化钠，碱金属醇化物，六甲基二硅叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)，和类似物的存在下，在环境温度至约100摄氏度下进行，得到烷基化产物A1.4。酚类羟基基团随后被去保护，得到酚A1.5。用于去保护羟基基团的方法描述于
有机合成中的保护基团(T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff)。
例如，7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6，8-二酮A1.6与1摩尔当量的氯三异丙基硅烷和咪唑在二甲基甲酰胺中在环境温度下反应，例如描述于Tet.Lett.，2865，1974，得到7-(4-氟-苄基)-9-三异丙基硅烷基氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6，8-二酮A1.7。产物随后在二甲基甲酰胺溶液中在约60摄氏度下与1摩尔当量的2-溴乙基膦酸二烷基酯A1.8(Aldrich)和六甲基二硅叠氮化锂反应，得到烷基化产物A1.9。甲硅烷基保护基团随后通过与氟化四丁基铵在四氢呋喃中反应而被去除，例如描述于J.Org.Chem.，51，4941，1986，得到酚类产物A1.10。
使用以上程序，但替代4-氟苄基-取代的酚A1.6，采用不同的酚类A1.1和/或不同的膦酸酯A1.3，得到相应的产物A1.5。
方案A2说明具有结构Iaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用杂芳基环的芳基而连接。
在该程序中，羟基-取代的邻苯二甲酰亚胺衍生物A2.1(结构式I)如上所述被保护，得到产物A2.2。该化合物随后与溴化溴芳基镁Grignard试剂A2.3反应，其中基团Ar1是芳族或杂芳族基团如，例如，苯或噻吩，得到甲醇衍生醇(carbinol)A2.4。区域选择性加入有机金属衍生物至邻苯二甲酰亚胺被描述于方案4。反应在约等摩尔量的反应物之间在醚性溶剂如二乙醚，四氢呋喃和类似物中，在-40摄氏度至环境温度下进行，得到甲醇衍生醇产物A2.4。该材料随后与亚磷酸二烷基酯A2.5和钯催化剂反应，得到膦酸酯A2.6。利用芳基溴和亚磷酸二烷基酯之间的偶联反应而进行的芳基膦酸酯的制备被描述于J.Med.Chem.，35，1371，1992。反应在烃溶剂如苯，甲苯或二甲苯中，在约100摄氏度下，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)，和叔碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。羟基基团随后被去保护，得到酚类产物A2.7。任选地，产物A2.7中的苄基羟基取代基利用如方案4所示的还原步骤而被去除。苄基羟基基团通过催化氢化，例如通过使用10％钯(在碳上)在氢或氢给体的存在下，或利用化学还原，例如采用三乙基甲硅烷和三氟化硼醚合物而被去除。
例如，通过相应的二醇的甲硅烷基化而制成的7-(3，5-二氯-苄基)-5，9-二-三异丙基硅烷基氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮A2.9与1摩尔当量的溴化4-溴苯基镁A2.10在醚中在0摄氏度下反应，得到甲醇衍生醇A2.11。后者化合物随后在甲苯溶液中在回流下与亚磷酸二烷基酯A2.5，三乙胺和四(三苯基膦)钯(0)反应，例如描述于J.Med.Chem.，35，1371，1992，得到膦酸酯产物A2.12。例如通过与氟化四丁基铵反应而去甲硅烷基化，得到二醇产物A2.13。任选地，产物A2.12例如通过在二氯甲烷溶液中在环境温度下与约4摩尔当量的三乙基甲硅烷和三氟化硼醚合物反应而还原，例如描述于实施例18，在去保护之后得到还原产物A2.14。
使用以上步骤，但替代3，5-二氯苄基-取代的酚衍生物A2.9采用不同的酚衍生物A2.1和/或不同的溴芳基Grignard试剂A2.3，得到相应的产物A2.7和A2.8。
方案A3说明具有结构Iaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用亚烷基链而连接。
在该顺序中，例如由相应的羧酸利用Curtius重排(
高级有机化学，B部分，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.646)制成的6-氨基喹啉酯A3.1在还原胺化条件下与甲酰基烷基膦酸二烷基酯A3.2反应。利用还原胺化程序进行的胺的制备例如描述于综合有机转化(R.C.Larock，VCH，p 421)，和
高级有机化学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p 269)。在该程序中，胺组分和醛或酮组分一起在还原剂如，例如，硼烷，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠或氢化二异丁基铝的存在下，任选地在Lewis酸，如四异丙醇钛的存在下反应，例如描述于J.Org.Chem.，55，2552，1990。产物A3.3随后通过与胺ArBNH2 A3.4，或其衍生物反应而被转化成酰胺A3.5。酯至酰胺的转化描述于
综合有机转化(R.C.Larock，VCH，1989，p.987)。反应物在碱如甲醇钠的存在下在共沸条件下，或在胺的二烷基铝或三烷基锡衍生物的存在下合并。在酯转化成酰胺时的三甲基铝的使用被描述于J.Med.Chem.Chim.Ther.，34，1999，1995，和Syn.Comm.，25，1401，1995。反应在惰性溶剂如二氯甲烷中或甲苯中进行。酰胺产物A3.5随后通过与试剂如光气或其官能等同物，如三光气或碳酸二烷基酯，或试剂如二碘甲烷反应而被环化，得到环化产物A3.6，其中D是CO或CH2。反应在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，在无机或有机碱如碳酸钾或二异丙基乙胺的存在下进行。
例如，利用相应的MOM-保护的羧酸的Curtius重排而制成的胺A3.7在异丙醇溶液中与例如按照Zh.Obschei.Khim.，1987，57，2793所述制备的甲酰基甲基膦酸二烷基酯A3.8，氰基硼氢化钠和乙酸反应，得到还原胺化产物A3.9。产物随后与过量的3，4-二氯苄基胺和甲醇钠在甲苯中在回流下反应，得到酰胺A3.10。后者化合物随后与1摩尔当量的三光气和N，N-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中反应，得到环化产物A3.11。MOM保护基团随后例如通过与催化量的甲醇氯化氢反应而被去除，例如描述于J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，298，1974，得到二羟基产物A3.12。
使用以上程序，但替代胺A3.7采用不同的胺A3.1，和/或不同的醛A3.2，和/或不同的胺A3.4，得到相应的产物A3.6。
方案A4说明具有结构Iaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用亚烷基链或芳基，杂芳基或芳烷基基团和杂原子O，S或N而连接。在该顺序中，三环缩醛胺A4.1在酸催化剂的存在下与羟基，巯基或氨基-取代的膦酸二烷基酯A4.2反应，其中X是O，S，NH或N-烷基，和R是烷基，链烯基，芳基，杂芳基或芳烷基。反应在环境温度下在惰性溶剂如二氯甲烷中，在酸如p-甲苯磺酸或三氟乙酸和过量试剂A4.2的存在下进行。羟基基团随后被去保护，得到酚类产物A4.4。
例如，7-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-甲氧基-9-三异丙基硅烷基氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A4.5(实施例20，方案15)在环境温度下在二氯甲烷溶液中与2-巯基乙基膦酸二烷基酯A4.6(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)和三氟乙酸反应，得到硫醚产物A4.7，其用氟化四丁基铵去保护得到酚A4.8。
作为另一例子，6-羟基-5-甲氧基-7-(4-三氟甲基-苄基)-9-三异丙基硅烷基氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A4.9(类似于4-氟类似物A4.5而制备)在相同的条件下与3-巯基苯基膦酸二烷基酯A4.10反应，得到硫醚A4.11，然后去保护得到酚A4.12。膦酸酯试剂A4.10通过如方案A2所述的亚磷酸二烷基酯和3-溴苯硫酚的S-保护衍生物，例如S-三苯甲基衍生物之间的钯(0)催化偶联反应，随后去除硫保护基团而得到。硫醇的保护和去保护被描述于有机合成中的保护基团(T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第二版，1990，p.277)。
使用以上步骤，但替代甲醇衍生醇A4.5和A4.9采用不同的甲醇衍生醇A4.1，和/或不同的醇，硫醇或胺A4.2，得到相应的产物A4.4。
方案A5说明具有结构Iaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用亚烷基或芳基亚甲基链而连接到7-元环上。在该顺序中，合适的被保护的喹啉酸酯A5.1进行Curtius重排，例如描述于方案A3，得到胺A5.2。产物随后用膦酸酯醛A5.3还原胺化，例如描述于方案A3，其中基团R是烷基基团或芳基基团，得到胺产物A5.4。该材料随后与甘氨酸衍生物A5.5偶联，得到酰胺A5.6。由羧酸和衍生物制备酰胺的方法例如描述于
有机 官能团制备(S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.274)，和
综合有机转化(R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff)。羧酸与胺在活化剂，如，例如，二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺的存在下，任选地在，例如，羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在下，在非质子溶剂如，例如，吡啶，DMF或二氯甲烷中反应，得到酰胺。或者，羧酸可首先被转化成活化衍生物如酰氯，酸酐，混合酸酐，imidazolide和类似物，并随后与胺在有机碱如，例如，吡啶的存在下反应，得到酰胺。羧酸至相应的酰氯的转化可通过将羧酸用试剂如，例如，亚硫酰氯或草酰氯在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，任选地在催化量的二甲基甲酰胺的存在下处理而进行。产物A5.6随后，例如通过在回流温度下在甲苯中在碱性催化剂如甲醇钠的存在下加热，或通过与三甲基铝反应(例如描述于Syn.Comm.，25，1401，1995)而被环化，在羟基基团的去保护之后得到diazepindione衍生物A5.7。
例如，MOM-保护的胺A3.7通过与二烷基膦酰基乙醛A5.8(Aurora)和三乙酰氧基硼氢化钠反应而被还原胺化，得到胺A5.9。产物随后在二甲基甲酰胺溶液中，在二环己基碳二亚胺的存在下，与(4-氟-苄基氨基)-乙酸A5.10偶联，得到酰胺A5.11。该材料通过如上所述与三甲基铝在二氯甲烷中反应而转化成diazepin衍生物A5.12。如前所述去除MOM保护基团，随后得到酚类产物A5.13。
使用以上步骤，但替代胺A3.7采用不同的胺A5.2，和/或不同的醛A5.3，和/或不同的羧酸A5.5，得到相应的产物A5.7。
方案A1. 膦酸酯 Iaa.
方法
实例A1
方案A2. 膦酸酯 Iaa.
方法
实例A2
方案A3. 膦酸酯 Iaa.
方法
实例A3
方案A4. 膦酸酯 Iaa.
方法
实例A4-1
实例A4-2
方案A5. 膦酸酯 Iaa.
方法
实例A5
中间体膦酸酯Ibb的制备。
方案A6-A16说明用于制备具有一般结构Ibb的膦酸酯的方法。
方案A6描述了两种用于制备膦酸酯的方法，其中膦酸酯基团利用饱和或不饱和亚烷基链，或引入碳环，芳基或杂芳基环的亚烷基链而连接。在该程序中，单保护的酚A6.1，例如与溴-取代的烷基膦酸酯A6.2(其中基团R是亚烷基，环烷基，链烯基，芳烷基，杂芳基烷基和类似物)，或与类似羟基-取代的膦酸二烷基酯A6.3反应。酚和溴化合物A6.2之间的反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾的存在下，和任选地在催化量的碘化钾的存在下进行，得到醚产物A6.4。或者，醚化合物A6.4利用酚A6.1和羟基化合物A6.3之间的Mitsonobu反应而得到。利用Mitsonobu反应制备芳族醚的方法例如描述于
综合有机 转化(R.C.Larock，VCH，1989，p.448)，和
高级有机化学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4)和Org.React.，1992，42，335。酚和醇组分一起在质子惰性溶剂如，例如，四氢呋喃中，在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下反应，得到醚或硫醚产物。该程序还描述于Org.React.，1992，42，335-656。酚类羟基基团的去保护随后得到酚A6.5。
例如，7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-三乙基甲硅烷基氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮A6.6，(实施例12，方案11)在环境温度下在二甲氧基乙烷溶液中与1摩尔当量的4-溴-2-丁烯基膦酸二烷基酯A6.7(J.Med.Chem.，1992，35，1371)和碳酸钾反应，得到醚产物A6.8，再用氟化四丁基铵去保护得到酚A6.9。
作为另一例子，7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-羟基-9-三乙基甲硅烷基氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮A6.10(通过与所示类似的步骤而制备)在四氢呋喃溶液中与3-羟基丙基膦酸二烷基酯A6.11(Acros)，偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦反应，得到醚产物A6.12，其去保护得到酚A6.13。
使用以上程序，但替代酚类A6.6和A6.10采用酚类A6.1，和/或不同的溴化物A6.2，或醇A6.3，得到相应的产物A6.5。
方案A 7说明具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯利用芳基或杂芳基基团而连接。
在该程序中，单保护的酚A7.1(结构式I)通过在惰性溶剂如二氯甲烷中，与三氟甲烷磺酰氯或酸酐，或与三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三乙基甲硅烷，在每种情况下在叔碱如三乙胺的存在下反应而被转化成三氟甲磺酸酯A7.2。三氟甲磺酸酯随后与溴-取代的芳基代硼酸A7.3偶联，其中基团Ar1是芳族或杂芳族部分，得到偶联产物A7.4.芳基三氟甲磺酸酯和芳基代硼酸的Suzuki偶联被描述于钯试剂和催化剂(J.Tsuji，Wiley 1995，p 218)。反应物在惰性溶剂如甲苯或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯和碱如碳酸氢钠的存在下合并。偶联产物A7.4随后如前所述(方案A2)与亚磷酸二烷基酯A7.5反应，得到膦酸酯A7.6，然后去保护得到酚A7.7。
例如，三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯A7.8(实施例46)在二噁烷溶液中在70摄氏度下与1摩尔当量的3-溴苯基硼酸A7.9(Maybridge)，碳酸氢钠和催化量的三-(o-甲苯基)膦反应，得到偶联化合物A7.10。该材料随后，如方案A2所述，与亚磷酸二烷基酯和钯(0)催化剂反应，得到膦酸酯产物A7.10。例如通过用三氟乙酸和茴香醚在二氯甲烷中处理而去除二苯甲基保护基团，例如描述于Tet.Lett.，25，3909，1984，随后得到酚A7.11。
使用以上步骤，但替代酚A7.8，采用酚A7.1，和/或不同的硼酸A7.3，得到相应的产物A7.7。
方案A8说明具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用氧，硫或氮和脂族或芳族部分而连接。
在该方法中，单保护的酚A8.1(结构式I)被转化成相应的三氟甲磺酸盐A8.2，如上所述(方案A7)。产物随后进行与各种甲醇衍生醇，硫醇或胺A8.3的亲核置换反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护之后得到醚，硫醚或胺产物A8.4。置换反应在惰性溶剂如二氯乙烷或二噁烷中，在环境温度至约80摄氏度下，在叔有机碱如N-甲基吗啉和类似物的存在下进行。
例如，三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯A8.5(实施例56)在二噁烷中在50摄氏度下与1摩尔当量的甲基氨基甲基膦酸二烷基酯A8.6和二异丙基乙胺反应，得到胺产物A8.7。去保护随后得到酚A8.8。
使用以上步骤，但替代三氟甲磺酸酯A8.5采用不同的三氟甲磺酸酯A8.2，和/或不同的甲醇衍生醇，硫醇或胺A8.3，得到相应的产物A8.4。
方案A9描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用甲基氨基基团和碳连接物R而连接，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分。这些化合物利用醛A9.1(通过在实施例49中给出的方法而制备)，和氨基烷基或芳基膦酸二烷基酯A9.2之间的还原烷基化反应而得到，如上所述(方案A3)。胺化产物A9.3随后被去保护，得到酚A9.3。
例如，9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-甲醛A9.5(实施例49)与氨基丙基膦酸二烷基酯A9.6(Acros)，氰基硼氢化钠和乙酸在异丙醇中反应，得到胺化产物A9.7，后者被去保护得到酚A9.8。
使用以上步骤，但替代醛A9.5采用不同的醛A9.1，和/或不同的胺A9.2，得到相应的产物A9.4。
方案A10描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用酰胺键和碳连接物R而连接，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分。在该顺序中，醛A10.1(例如按照实施例49所述而制备)被氧化成相应的羧酸A10.2。醛至相应的羧酸的转化被描述于
综合有机转化(R.C.Larock，VCH，1989，p.838)。该反应通过使用各种氧化剂如，例如，高锰酸钾，四氧化钌，氧化银或亚氯酸钠而进行。羧酸随后，例如描述于方案A5，与胺A10.3偶联，得到酰胺，后者去保护得到酚类酰胺A10.4。
例如，将9-二苯甲基氧基-7-(4-氯-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-甲醛A10.5(使用描述于实施例49的方法而制备)用氧化银在乙腈中处理，例如描述于Tet.Lett.，5685，1968，得到相应的羧酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氯-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸A10.6。该材料随后，在二甲基甲酰胺溶液中，与1摩尔当量的氨基乙基膦酸二烷基酯A10.7(Aurora)和二环己基碳二亚胺偶联，得到酰胺，后者去保护得到酚类产物A10.8。
使用以上步骤，但替代醛A10.5采用不同的醛A10.1，和/或不同的胺A10.3，得到相应的产物A10.4。
方案A11描述了具有结构I bb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用亚甲基基团而连接。在该程序中，羟基甲基-取代的O-保护的酚A11.1(通过实施例50所述的方法而制备)被转化成相应的溴甲基衍生物A11.2。醇至相应的溴化物的转化例如描述于
综合有机转化(R.C.Larock，VCH，1989，p.356ff)。例如，苄基醇可通过与溴和亚磷酸三苯酯反应，或通过与三甲基甲硅烷基氯和溴化锂，或与四溴化碳和三苯基膦反应而被转化成溴代化合物，例如描述于J.Am.Chem.Soc.，92，2139，1970。所得溴甲基化合物A11.2在Arbuzov反应中用亚磷酸三烷基酯A11.3处理。利用Arbuzov反应制备膦酸酯的方法被描述于Handb.Organophosphorus Chem.，1992，115-72。将该溴代化合物与过量亚磷酸酯在约80摄氏度-130摄氏度下加热，得到膦酸酯产物，然后去保护得到酚类膦酸酯A11.4。
例如，将9-二苯甲基氧基-5-羟基甲基-7-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A11.5(通过实施例50所示的方法而制备)在二氯甲烷中与1摩尔当量的四溴化碳和三苯基膦反应，得到9-二苯甲基氧基-5-溴甲基-7-(4-甲氧基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A11.6。产物随后在120摄氏度与过量亚磷酸三烷基酯A11.3加热。所得膦酸酯随后被去保护，得到酚类产物A11.7。
使用以上步骤，但替代甲醇衍生醇A11.5采用不同的甲醇衍生醇A11.1，和/或不同的亚磷酸酯A11.3，得到相应的产物A11.4。
方案A12描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用亚甲基氧基和可变烷基部分而连接。在该程序中，保护的羟基甲基-取代的三环酚A12.1(根据实施例50的程序而制备)用溴-取代的膦酸二烷基酯A12.2烷基化，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分。该甲醇衍生醇与1摩尔当量的溴代化合物在极性质子惰性有机溶剂如二甲基乙酰胺，二噁烷和类似物中，在强碱如氢化钠，六甲基二硅叠氮化锂，或叔丁醇钾的存在下反应。如此得到的醚A12.3随后被去保护，得到酚A12.4。
例如，9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-羟基甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A12.5(实施例50)在二甲基甲酰胺溶液中在环境温度下用1摩尔当量的六甲基二硅叠氮化锂处理，随后用1摩尔当量的4-(溴甲基)苄基膦酸二烷基酯A12.6(Tet.，1998，54，9341)处理，得到烷基化产物A12.7。去保护随后得到酚A12.8。
使用以上步骤，但替代甲醇衍生醇A12.5采用不同的甲醇衍生醇A12.1，和/或不同的溴化合物A12.2，得到相应的产物A12.4。
方案A13描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用芳基或杂芳基乙烯基或乙基键而连接。在该程序中，乙烯基-取代的OH-保护的酚A13.1(通过实施例59所示的方法而制备)在钯-催化Heck反应中与二溴-取代的芳族或杂芳族试剂A13.2偶联，其中基团Ar1是芳族或杂芳族环。利用Heck反应进行的芳基卤与烯烃的偶联例如描述于
高级 有机化学(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff)和Acc.Chem.Res.，12，146，1979。芳基溴和烯烃在极性溶剂如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或钯(II)催化剂如钯(II)乙酸盐的存在下，和任选地在碱如三乙胺或碳酸钾的存在下偶联。偶联产物A13.3随后，如方案A7所述，与亚磷酸二烷基酯A13.4和钯催化剂反应，在酚类羟基的去保护之后得到乙烯基膦酸酯A13.5。该产物的催化或化学还原随后得到饱和类似物A13.6。还原反应在化学上，如
综合有机转化(R.C.Larock，VCH，1989，p.5)所述，例如通过使用二酰亚胺或二硼烷，或催化上，例如通过使用钯(在碳上)催化剂在氢或氢给体的存在下而进行。
例如，9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-乙烯基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A13.7(实施例59)在二甲基甲酰胺中与2，5-二溴噻吩A13.8和催化量的乙酸钯(II)和三乙胺反应，得到偶联产物A13.9。该材料随后如上所述与亚磷酸二烷基酯偶联，在去保护之后得到酚，乙烯基噻吩基膦酸酯A13.10。后者化合物与二酰亚胺(通过偶氮二羧酸二乙酯的碱性水解而制备，例如描述于Angew.Chem.Int Ed.，4，271，1965)反应，得到饱和产物A13.11。
使用以上步骤，但替代乙烯基-取代的化合物A13.7采用不同的类似物A13.1，和/或不同的二溴化合物A13.2，得到相应的产物A13.5。
方案A14描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用引入酰胺键的烷氧基链而连接。在该程序中，单保护的酚A14.1(实施例6)用溴烷基羧酸甲基酯A14.2烷基化。烷基化反应在类似于方案A6所述的条件下进行，得到酯醚A14.3。酯基团的水解随后得到羧酸A14.4。用于将酯转化成羧酸的水解方法例如描述于
综合有机转化(R.C.Larock，VCH，1989，p 981)。该方法包括酶如猪肝脏酯酶的使用，和化学方法如碱金属氢氧化物在含水有机溶剂混合物中，例如氢氧化锂在含水有机溶剂中的使用。
所得羧酸随后，如方案A10所示，与氨基-取代的膦酸二烷基酯A14.5偶联，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，得到酰胺A14.6。去保护随后得到酚A14.7。
例如，5-羟基-9-甲氧基甲氧基-7-(4-甲基-苄基)-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮A14.8(例如通过实施例6所示的方法而制备)在二甲基甲酰胺溶液中与溴乙酸甲基酯A14.9和碳酸铯反应，得到醚A14.10。酯基团随后通过与1摩尔当量的氢氧化锂在含水甘醇二甲醚中反应而被水解，得到羧酸A14.11。羧酸随后在二甲基甲酰胺溶液中在二异丙基碳二亚胺的存在下与2-氨基乙基膦酸二烷基酯A14.12偶联(J.Org.Chem.，2000，65，676)以形成酰胺A14.13。例如通过使用包含催化量的硫酸的50％含水乙酸进行去保护，如J.Am.Chem.Soc.，55，3040，1933所述，随后得到酚A14.14。
使用以上步骤，但替代酚A14.8采用不同的酚类A14.1，和/或不同的溴代酯A14.2，和/或不同的胺A14.5，得到相应的产物A14.7。
方案A15描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用引入酰胺键的亚烷基链而连接。在该程序中，保护的酚A15.1(例如通过实施例86所示的方法而制备)的丙二酸酯衍生物被水解和去羧基，得到相应的乙酸衍生物A15.2。丙二酸酯的水解和去羧基化例如描述于
高 级有机化学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.15。酯水解在常规碱性条件下进行，和去羧基化在酸化之后自发地或在温和加热下进行。所得乙酸衍生物随后如前所述，与氨基-取代的膦酸二烷基酯A15.3偶联，得到酰胺产物，然后去保护得到酚A15.4。
例如，2-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基]-丙二酸二甲基酯A15.5(实施例86)在环境温度下与2摩尔当量的氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷中反应，并随后将反应混合物酸化至pH4.0和在回流下加热以进行去羧基化和得到乙酸衍生物A15.6。羧酸随后在乙腈溶液中在水溶性碳二亚胺的存在下与4-氨基苯基膦酸二烷基酯A15.7(Epsilon)偶联，在去保护之后得到酚类酰胺A15.8。
使用以上步骤，但替代丙二酸酯A15.5，采用不同的丙二酸酯A15.1，和/或不同的胺A15.3，得到相应的产物A15.4。
方案A16描述了具有结构Ibb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用烷氧基链而连接且核引入了benzazepin部分。在该程序中，喹啉单酯A16.1被去羧基化，得到酯A16.2。羧酸的去羧基化被描述于
高级有机化 学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.676)和
高级 有机化学(J.Marsh，McGraw Hill，1968，p.435)。羧酸在铜粉和喹啉的存在下被热去羧基，或通过用N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基硫代吡啶转化成酯，随后在氢给体的存在下光解。去羧基产物A16.2随后通过与烯丙基溴在极性溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如三乙胺或碳酸钾的存在下反应而被转化成烯丙基醚A16.3。烯丙基酯随后进行热Claisen重排，得到烯丙基-取代的酚A16.4。烯丙基芳基醚的Claisen重排被描述于
高级有机化学(J.Marsh，McGraw Hill，1968，p.830)和
高级有机化 学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.394)。该反应在高沸点溶剂中或没有溶剂在约200摄氏度下进行。游离酚类羟基基团随后被保护，得到双保护的产物A16.5。后者化合物随后进行硼氢化程序，得到甲醇衍生醇A16.6。烯烃的硼氢化例如描述于
高级有机化学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.226)。烯烃与二硼烷或取代的硼烷如9-BBN或儿茶酚基(catechyl)硼烷反应，并将所得硼烷例如用过氧化氢，氧，过氧碳酸钠或氧化叔胺氧化。所得甲醇衍生醇A16.6随后被转化成取代的胺A16.7。该转化分两步进行。在第一步骤中，此甲醇衍生醇通过与，例如，甲烷磺酰氯，p-甲苯磺酰氯或三苯基膦/四溴化碳反应而被转化成离去基团如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或溴化物。在第二步骤中，活化中间体在极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮或乙腈中与胺ArBNH2反应，得到产物A16.7。氨基酯随后被环化，得到azepin衍生物A16.8。环化反应在类似于上述(方案A5)的条件下进行。例如，氨基酯在二甲苯中在回流温度下在催化量的异丙醇钠的存在下加热。双保护的azepi n衍生物A16.8随后被选择性地去保护，得到酚A16.9。用于选择性去保护的程序取决于保护基团的性质。例如，如果酚A16.1被保护成二苯甲基衍生物，那么酚A16.4被保护成例如，TIPS衍生物。Azepin A16.8的去保护随后通过用氟化四丁基铵在四氢呋喃中处理而进行。酚A16.9随后与羟基-取代的膦酸二烷基酯A16.10反应，其中基团R是任选地引入芳基或杂芳基基团的亚烷基或链烯基链。该反应在Mitsonobu反应的条件下进行，例如描述于方案A6。所得醚随后被去保护，得到酚A16.11。
例如，8-二苯甲基氧基-7-甲基-喹啉-5-醇A16.12(如上所述由相应的羧基酯制备)通过烯丙基化，重排和硼氢化/氧化，如上所述，而转化成3-(8-二苯甲基氧基-7-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-喹啉-6-基)-丙烷-1-醇A16.13。后者化合物随后被转化成活化衍生物，后者如上所述与3-氯-4-氟苄基胺A16.14反应，得到[3-(8-二苯甲基氧基-7-甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-喹啉-6-基)-丙基]-(3-氯-4-氟-苄基)-胺A16.15。该产物采用上述条件，例如通过与三甲基铝反应而环化反应，得到11-二苯甲基氧基-9-(3-氯-4-氟-苄基)-5-三异丙基硅烷基氧基-6，7，8，9-四氢-1，9-二氮杂-环庚三烯[b]萘-10-酮A16.16。该化合物通过与氟化四丁基铵反应而去保护，得到11-二苯甲基氧基-9-(3-氯-4-氟-苄基)-5-羟基-6，7，8，9-四氢-1，9-二氮杂-环庚三烯[b]萘-10-酮A16.17。产物随后与羟基乙基膦酸二烷基酯A16.18，偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦在四氢呋喃中反应，在去保护之后得到酚类醚A16.19。
使用以上步骤，但替代酚A16.12，采用不同的酚类A16.2，和/或不同的羟基酯A16.10，和/或不同的胺ArBNH2得到相应的产物A16.11。
方案A6. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A6-1
实例A6-2
方案A7. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A7
方案A8. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A8
方案A9. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A9
方案A10. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A10
方案A11. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A11
方案A12. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A12
方案A13. 膦酸酯 Ibb.
方法
方案A14. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A14
方案A15. 膦酸酯 Ibb.
方法
实例A15
方案A16. 膦酸酯 Ibb.
方法
中间体膦酸酯Icc的制备。
方案A17说明用于制备具有结构Icc的膦酸酯的方法，其中膦酸酯基团利用单碳连接物，或通过任选地引入了杂原子的饱和或不饱和多碳链而连接。在该程序中，4-甲基-取代的喹啉A17.3利用烯酮A17.2和取代的苯胺A17.1之间的Doebner-von Miller缩合而制备。利用Doebner-von Miller反应制备喹啉的方法被描述于杂环化学(T.L.Gilchrist，Longman，1992，p.158)。该反应通过在惰性溶剂如二甲基乙酰胺中加热等摩尔量的反应物而进行。溴羟基喹啉A17.3随后利用例如在方案8中所示的反应顺序而转化成保护的三环化合物A17.4。后者化合物例如通过与N-溴琥珀酰亚胺或N-溴乙酰胺在惰性溶剂如乙酸乙酯中在约60摄氏度下反应而苄基溴化，得到溴甲基衍生物A17.5。该化合物随后在Arbuzov反应中，如上所述(方案A11)，与亚磷酸三烷基酯反应，在去保护之后得到膦酸酯A17.8。
或者，溴甲基衍生物A17.5使用描述于方案A12的条件与羟基，巯基或氨基-取代的膦酸二烷基酯A17.6反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护之后得到醚，硫醚或氨基产物A17.7。
或者，甲基-取代的三环化合物A17.4在碱性条件下与甲酰基-取代的膦酸二烷基酯A17.9缩合。该反应在等摩尔量的反应物之间在极性溶剂如二噁烷或二甲基甲酰胺中，在强碱如氢化钠或四甲基哌啶鎓锂(lithium tetramethyl piperidide)的存在下进行。该程序在去保护之后得到不饱和酚A17.10。如上所述(方案A13)，随后双键还原得到饱和类似物A17.11。
例如，苯甲酸7-环戊-3-烯基甲基-4-甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-9-基酯A17.12与N-溴琥珀酰亚胺在回流的乙酸乙酯中反应，得到苯甲酸4-溴甲基-7-环戊-3-烯基甲基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-9-基酯A17.13。该化合物与过量亚磷酸三烷基酯被加热至120摄氏度，在去保护之后得到酚类膦酸酯A17.14。
作为另一例子，4-溴甲基-7-(4-氟-苄基)-9-三异丙基硅烷基氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A17.15(通过相应的甲基化合物的溴化而制备)与2-巯基乙基膦酸二烷基酯A17.16(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2793)和碳酸铯在乙腈中反应，得到硫醚产物A17.17。去保护得到相应的酚A17.18。
作为另一例子，7-(3-氯-4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-4-甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮A17.19在二噁烷溶液中与甲酰基甲基膦酸二烷基酯A17.20(Aurora)在四甲基哌啶鎓锂的存在下缩合以形成不饱和产物A17.21。去保护随后得到酚A17.22；随后双键还原得到饱和类似物A17.23。
使用以上程序，但替代起始原料A17.12，A17.15和A17.19，采用不同的起始原料A17.4或A17.5，和/或不同的甲醇衍生醇，硫醇或胺A17.6或醛A17.9，得到相应的产物A17.7，A17.8，A17.10和A17.11。
方案A17. 膦酸酯 Icc.
方法
实例A17-1
实例A17-2
实例A17-3
中间体膦酸酯IIaa的制备。
方案A18和A19说明具有结构IIaa的膦酸酯的制备。方案A18描述了具有结构IIaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用烷氧基，烷基硫基或烷基氨基基团而连接。在该程序中，烷氧基乙烯三酯A18.1(JP61289089)和3-氨基吡啶A18.2在一起反应，例如描述于JP 61289089和GB 1509695，得到吡啶基氨基三酯A18.3。该反应使用等摩尔量的反应物在温度约150摄氏度下进行。产物随后被环化，得到1，5-萘啶衍生物A18.4。该反应在高沸点溶剂如二苯基醚中在温度约250摄氏度下进行。二酯随后被转化成酸酐，和后者化合物通过与胺ArBNH2反应，和保护酚类羟基基团而转化成环状二酰亚胺A18.5。该材料随后，如实施例20所述，例如通过使用硼氢化钠而被还原，得到羟基内酰胺A18.6。后者化合物随后，在酸催化剂的存在下，如方案A4所述，与羟基，巯基或氨基-取代的膦酸二烷基酯A18.7反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护酚类羟基基团之后得到醚，硫醚或氨基产物A18.8。
例如，三酯A18.1与3-氨基吡啶A18.9反应，得到吡啶基氨基三酯A18.10。产物在二苯基醚中在250摄氏度下加热以形成1，5-萘啶A18.11。后者化合物随后如上所述被转化成7-(4-氟-苄基)-6-羟基-9-三异丙基硅烷基氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b][1，5]萘啶-8-酮A18.12。羟基内酰胺随后通过类似于实施例23的反应在二氯甲烷溶液中与4-羟基丁基膦酸二烷基酯A18.13(J.Med.Chem.，1996，39，949)和三氟乙酸反应，得到膦酸酯产物A18.14。
使用以上步骤，但替代吡啶A18.9采用不同的吡啶A18.2，和/或不同的膦酸酯A18.7，得到相应的产物A18.8。
方案A19描述了具有结构IIaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用可变碳键而连接，和核是1，3，5，9-四氮杂蒽。在该程序中，1，5-萘啶A18.4被转化成酚-保护类似物A19.1。产物随后例如通过与1摩尔当量的碱如氢氧化锂在含水有机溶剂混合物中反应而进行选择性部分水解，得到羧基酯A19.2。产物随后如方案A3所述进行Curtius重排，得到胺A19.3。产物随后如方案A 3所述，通过与甲酰基-取代的膦酸二烷基酯A19.4反应而被还原胺化，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，得到胺A19.5。酯基团随后如前所述(方案A3)通过与胺ArBNH2反应而被转化成酰胺A19.6。产物随后通过分别与光气或其等同物，或与二碘甲烷或类似试剂反应而被环化，在去保护酚类羟基之后得到三环产物，A19.7，其中A是，例如，CO或CH2。
例如，如方案A18所述通过3-氨基吡啶和1，2，2-三-(甲氧羰基)-1-乙氧基乙烯之间的反应而制成的2-氨基-4-羟基-[1，5]萘啶-3-羧酸甲基酯A19.8如上所述被转化成2-氨基-4-苄基氧基-[1，5]萘啶-3-羧酸甲基酯A19.9。胺随后在异丙醇溶液中与3-甲酰基苯基膦酸二烷基酯A19.10(J.Med.Chem.，1984，27，654)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到胺A19.11。后者化合物的酯基团随后通过与3，5-二氯苯乙胺-三甲基铝反应而被转化成酰胺，如前所述，得到酰胺A19.12。产物随后与三光气在吡啶溶液在80摄氏度下反应，得到环化产物A19.13。去保护随后得到酚A19.14。
使用以上步骤，但替代胺A19.9采用不同的胺A19.3，和/或不同的甲酰基膦酸酯A19.4，得到相应的产物A19.7。
方案A18. 膦酸酯 IIaa.
方法
实例A18
方案A19. 膦酸酯 IIaa.
方法
实例A19
中间体膦酸酯IIcc的制备。
方案A20说明具有结构IIcc的膦酸酯的制备，其中膦酸酯基团利用单碳或多碳连接物，或利用杂原子和可变碳键而连接。在该程序中，三酯A18.1如方案A18所述与3-氨基-4-甲基吡啶A20.1反应，得到取代的吡啶产物A20.2。后者化合物随后如前所述转化成甲基-取代的三环化合物A20.3。该化合物随后例如通过与N-溴琥珀酰亚胺反应而进行苄基溴化，以形成溴甲基产物A20.4。该化合物进行与亚磷酸三烷基酯的Arbuzov反应，例如描述于方案A11，在去保护之后得到膦酸酯A20.5。
或者，溴甲基化合物A20.4使用描述于方案A17的步骤与膦酸二烷基酯A20.6反应，其中X是O，S，NH或N-烷基，和R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护酚类羟基之后得到醚，硫醚或胺产物A20.7。
或者，甲基化合物A20.3如方案A17所述进行与甲酰基-取代的膦酸二烷基酯A20.8的碱-催化缩合反应，其中R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护酚类羟基之后得到不饱和产物A20.9。双键随后如方案A17所述被还原，得到饱和类似物A20.10。
例如，三酯A18.1和3-氨基-4-甲基吡啶A20.11之间的缩合得到吡啶产物A20.12。化合物随后如上所述被转化成7-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-9-三异丙基硅烷基氧基-吡咯并[3，4-b][1，5]萘啶-6，8-二酮A20.13。后者化合物随后与甲酰基乙基膦酸二烷基酯A20.14(Zh.Obschei.Khim.，1987，57，2793)和四甲基哌啶鎓锂在四氢呋喃中反应，在去保护之后得到不饱和产物A20.15。产物随后如上所述(方案A13)被二酰亚胺还原，得到饱和类似物A20.16。
作为另一例子，7-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-4-甲基-9-三异丙基硅烷基氧基-吡咯并[3，4-b][1，5]萘啶-6，8-二酮A20.17(根据上述步骤而制备)与N-溴琥珀酰亚胺在回流的乙酸乙酯中反应，得到4-溴甲基-7-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-9-三异丙基硅烷基氧基-吡咯并[3，4-b][1，5]萘啶-6，8-二酮A20.18。产物随后在120摄氏度下与过量亚磷酸三烷基酯被加热，在去保护之后得到膦酸酯A20.19。
作为另一例子，4-溴甲基-7-(3-氯-4-氟-苄基)-9-三异丙基硅烷基氧基-吡咯并[3，4-b][1，5]萘啶-6，8-二酮A20.20(根据上述步骤而制备)在二甲基甲酰胺溶液中与甲基氨基甲基膦酸二烷基酯A20.21(AsInEx)和碳酸钾反应，在去保护之后得到置换产物A20.22。
使用以上步骤，但替代起始原料A20.13，A20.17和A20.20采用不同的起始原料A20.3或A20.4，和/或不同的甲醇衍生醇，硫醇或胺A20.6或醛A20.8，得到相应的产物A20.5，A20.7，A20.9和A20.10。
方案A20. 膦酸酯IIcc.
方法
实例A20-1
实例A20-2
实例A20-3
中间体膦酸酯IIIaa的制备。
方案A21说明用于制备具有结构IIIaa的膦酸酯的方法，其中膦酸酯基团利用杂原子和可变碳连接物而连接。在该顺序中，胺ArBNH2的甲氧羰基甲基衍生物，A21.1与1，6-萘啶羧酸A21.2(如WO 0230930所述而制备)使用前述的方法偶联，制备出酰胺A21.3。例如使用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化，得到5-溴衍生物A21.4。保护酚类羟基基团，随后如实施例69所述用肼或羟基胺亲核试剂置换溴，得到5-亚氨基衍生物A21.5，其中X是NH2或OH。例如通过在回流的二甲苯中使用叔丁醇钾，或通过使用三甲基铝而形成内酰胺，随后得到三环产物A21.6，对其进行X取代基的保护，得到产物A21.7。例如如实施例20所述例如通过用硼氢化钠处理而还原该材料，随后得到aminol A21.8。后者化合物在酸如三氟乙酸的存在下，如方案A4所述，与羟基，巯基，或氨基-取代的膦酸二烷基酯A21.9反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，得到醚，硫醚或胺产物A21.10。去保护随后得到酚A21.11。
例如，(4-氟-苄基氨基)-乙酸甲基酯A21.12在四氢呋喃溶液中与1摩尔当量的8-羟基-[1，6]萘啶-7-羧酸A21.13(WO 0230930)在二异丙基碳二亚胺的存在下偶联，以形成[(4-氟-苄基)-(8-羟基-[1，6]萘啶-7-羰基)-氨基]-乙酸甲基酯A21.14。后者化合物随后通过溴化，置换和环化反应，如上所述被转化成三环产物，9-苄基氧基-7-(4-氟-苄基)-10-亚肼基-6，7-二氢-10H-1，7，10a-三氮杂-蒽-5，8-二酮A21.15。亚肼基化合物随后被转化成N，N-二苄基衍生物A21.16。例如通过用苄基溴在极性溶剂如乙腈或含水乙醇中，在碱如三乙胺或碳酸钠的存在下处理而进行的胺至二苄基胺的转化被描述于
有机合成中的 保护基团(T.W.Greene和P.G.M Wuts，Wiley，第二版，1990，p.364)。三苄基化化合物随后用有限量的硼氢化钠在异丙醇中还原，得到缩醛胺A21.17。该化合物与2-巯基乙基膦酸二烷基酯A21.18(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)，和三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到硫醚A21.19。例如通过使用5％钯(在碳上)在甲酸铵的存在下去苄基化，如Tet.Lett.，28，515，1987所述，随后得到亚肼基酚A21.20。
使用以上步骤，但替代酰胺A21.14采用不同的酰胺A21.3，和/或不同的膦酸酯A21.9，得到相应的产物A21.11。
方案A21. 膦酸酯 IIIaa.
方法
中间体膦酸酯IIIbb的制备。
方案A22-A24说明用于制备具有结构IIIbb的膦酸酯的方法。
方案A22说明用于制备具有结构IIIbb的膦酸酯的方法，其中膦酸酯基团利用可变碳键而连接。在该顺序中，萘啶羧酸A21.2，如前所述，与胺衍生物A22.1，按照类似于实施例28的步骤进行偶联，以形成酰胺A22.2。如上所述溴化，得到5-溴衍生物A22.3，然后保护酚类羟基，得到化合物A22.4。通过与氨基-取代的膦酸二烷基酯A22.5反应而置换溴，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，得到胺A22.6。该反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾的存在下进行。去保护醇羟基基团，得到甲醇衍生醇A22.7，然后例如按照方案11所述进行活化和环化反应，得到三环产物A22.8，然后去保护得到酚A22.9。
例如，乙酸5-溴-7-[(4-氟-苄基)-丙基-氨基甲酰基]-[1，6]萘啶-8-基酯A22.10与1摩尔当量的氨基丙基膦酸二烷基酯A22.11(Acros)反应，得到胺A22.12。例如通过转化成甲磺酸酯随后在碱性条件下环化反应而进行醇羟基基团的去保护和活化，和去保护酚类羟基基团，随后得到烯醇A22.13。
使用以上步骤，但替代溴化物A22.10采用不同的溴化物A22.4，和/或不同的氨基膦酸酯A22.5，得到相应的产物A22.9。
方案A23说明用于制备具有结构IIIbb的膦酸酯的方法，其中膦酸酯基团利用氮和可变碳键而连接。在该顺序中，三环亚胺A23.1(方案12)与溴烷基膦酸二烷基酯A23.2反应，得到烷基化产物A23.3。该反应在极性有机溶剂如乙腈或二甲基亚砜中，在碱如二异丙基乙胺或2，6-卢剔啶的存在下进行。
或者，亚胺A23.1通过与甲酰基-取代的膦酸二烷基酯A23.4反应而被转化成腙A23.5，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分。腙通过将等摩尔量的反应物在极性有机溶剂如乙醇中，任选地在催化量的酸如乙酸的存在下反应而制成。任选地，腙产物A23.5例如通过用硼氢化钠处理而还原，得到二氢衍生物A23.6。
例如，乙酸7-(4-氟-苄基)-10-亚肼基-8-氧代-6，7，8，10-四氢-5H-1，7，10a-三氮杂-蒽-9-基酯A23.7(方案12)在60摄氏度下在包含碳酸钾的二甲基甲酰胺溶液中与1摩尔当量的2-溴乙基膦酸二烷基酯A23.8(Aldrich)反应，制备出烷基化产物，然后去保护得到烯醇A23.9。
作为另一例子，腙A23.7在乙醇溶液中在环境温度下与1摩尔当量的2-甲酰基苯基膦酸二烷基酯A23.10(Epsilon)反应，得到腙产物A23.11。通过用氰基硼氢化钠在异丙醇中处理而还原双键，随后去保护，得到烯醇产物A23.12。
使用以上步骤，但替代腙A23.7采用不同的腙A23.1，和/或不同的溴膦酸酯A23.2，或甲酰基膦酸酯A23.4，得到相应的产物A23.3，A23.5和A23.6。
方案A24说明用于制备具有结构IIIbb的膦酸酯的方法，其中膦酸酯基团利用羟基亚氨基键而连接。在该顺序中，三环肟A24.1(方案14)与溴-取代的膦酸二烷基酯A24.2反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分。该反应在极性有机溶剂中在碱如氢化钠或六甲基二硅叠氮化锂的存在下进行。去保护随后得到烯醇A24.4。
例如，乙酸7-(4-氟-苄基)-10-羟基亚氨基-8-氧代-6，7，8，10-四氢-5H-1，7，10a-三氮杂-蒽-9-基酯A24.5(方案14)在二甲基甲酰胺溶液中与1摩尔当量的氢化钠反应，随后加入1摩尔当量的4-(溴甲基)苯基膦酸二烷基酯A24.6(Tet.，1998，54，9341)，在去保护之后得到亚氨基醚A24.7。
使用以上步骤，但替代肟A24.5采用不同的肟A24.1，和/或不同的膦酸酯A24.2，得到相应的产物A24.4。
方案A22. 膦酸酯 IIIbb.
方法
实例A22
方案A23. 膦酸酯 IIIbb.
方法
实例A23-1
实例A23-2
方案A24. 膦酸酯 IIIbb，
方法
中间体膦酸酯IIIcc的制备。
方案A25说明用于制备具有结构IIIcc的膦酸酯的方法。吡啶-2，3-二羧酸酐(A25.1，R＝H)至萘啶A25.2(R＝H)的转化被描述于WO 0255079。使用相同的程序，4-甲基吡啶-2，3-二羧酸酐A25.1，R＝Me，(J.Org.Chem.，1961，26，808)被转化成萘啶A25.2，R＝Me。该化合物随后如方案12所述被转化成亚胺A25.3。保护羟基和氨基基团，随后得到衍生物A25.4。产物随后在碱性条件下，如方案A20所述，与甲酰基-取代的膦酸二烷基酯A25.5缩合，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分。在去保护之后，产物A25.6，如方案A20所述，被任选地还原成饱和类似物A25.17。
或者，甲基-取代的三环A25.4例如通过与N-溴琥珀酰亚胺反应而溴化，得到溴甲基产物A25.7。化合物随后进行与亚磷酸三烷基酯的Arbuzov反应，在去保护之后得到膦酸酯A25.8。
或者，溴甲基化合物A25.7，如前所述(方案A20)与羟基，巯基或氨基-取代的膦酸二烷基酯A25.18反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护之后得到醚，硫醚或胺产物A25.9。
例如，乙酸7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-10-亚肼基-4-甲基-8-氧代-6，7，8，10-四氢-5H-1，7，10a-三氮杂-蒽-9-基酯A25.10(根据上述程序而制备)通过与1摩尔当量的邻苯二甲酸酐反应而被转化成苯二甲酰亚氨基衍生物，例如描述于J.Org.Chem.，43，2320，1978。保护产物随后与N-溴琥珀酰亚胺在六氯乙烷中反应，得到溴甲基衍生物A25.12。该化合物与过量亚磷酸三烷基酯被加热至120摄氏度，得到膦酸酯A25.13。例如通过与乙醇肼反应而去保护，例如描述于J.Org.Chem.，43，2320，1978，随后得到膦酸酯A25.14。
作为另一例子，苯二甲酰亚氨基-保护的甲基-取代的三环A25.11在二噁烷溶液中与甲酰基膦酸二烷基酯A25.12(Tet.，1994，50，10277)和四甲基哌啶鎓锂反应，在去除保护基团之后得到不饱和膦酸酯A25.13。双键随后还原得到饱和类似物A25.14。
作为另一例子，溴甲基衍生物A25.12在乙腈溶液中与1摩尔当量的2-巯基丙基膦酸二烷基酯A25.15(WO 007101)和二异丙基乙胺反应，在去保护之后得到膦酸酯A25.16。
使用以上步骤，但替代起始原料A25.10，A25.11或A25.12采用不同的起始原料A25.4和A25.7，和/或不同的醛A25.5或醇，硫醇或胺A25.18，得到相应的产物A25.6，A25.8，A25.9和A25.17。
方案A25. 膦酸酯 IIIcc.
方法
实例A25-1
中间体膦酸酯IVaa的制备。
方案A29和A30说明具有结构IVaa的膦酸酯的制备。
方案A29说明其中膦酸酯利用醚，硫醚或胺键而连接的化合物的制备。在该程序中，取代的琥珀酰亚胺A29.1如方案1和实施例2所述与杂环二酯A29.2缩合，在保护之后得到三环产物A29.3。用硼氢化钠还原，随后得到缩醛胺A29.4，然后与羟基，巯基或氨基-取代的膦酸二烷基酯A29.5进行酸-催化反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护之后得到醚，硫醚或胺产物A29.6。
例如，由4-氟苯基环丙基胺(J.Med.Chem.，1996，39，1485)和琥珀酸酐制备的1-[2-(4-氟-苯基)-环丙基]-吡咯烷-2，5-二酮A29.7与4，5-二甲氧羰基异噁唑A29.8(Chem.Ber.，97，1414，1964)反应，在保护之后得到6-[2-(4-氟-苯基)-环丙基]-4，8-二-甲氧基甲氧基-噁唑并[4，5-f]异吲哚-5，7-二酮A29.9。用硼氢化钠还原，随后得到缩醛胺A29.10，然后与3-巯基丙基膦酸二烷基酯A29.11(WO 0077101)和三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到膦酸酯硫醚A29.12。
使用以上步骤，但替代起始原料A29.7和A29.8采用不同的起始原料A29.1和A29.2，和/或不同的膦酸酯A29.5，得到相应的产物A29.6。
中间体膦酸酯IVaa的制备。
方案A30说明具有结构IVaa的膦酸酯的制备，其中膦酸酯利用可变碳键而连接。在该程序中，琥珀酸二甲基酯A30.1，在碱催化下，例如使用描述于方案1和实施例2的程序与杂环二酯A30.2缩合，在保护酚类羟基基团之后得到二酯A30.3。例如通过与1摩尔当量的氢氧化锂在含水二甲氧基乙烷中部分碱性水解，随后得到单酸A30.4。羧酸被同系化，得到相应的乙酸A30.5。转化利用Arndt Eistert反应而进行。在描述于
高级有机化学，B部分(F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.641，)和
高级有机化学(J.Marsh，McGraw Hill，1968，p.809)的该程序中，羧酸被转化成酰氯，然后与重氮甲烷反应得到相应的重氮酮。重氮酮在醇溶剂中的银-催化Wolff重排随后得到乙酸酯，然后水解得到乙酸A30.5。该材料与胺A30.6偶联得到酰胺A30.7。后者化合物，例如通过在二甲苯中与甲醇钠回流而进行碱-催化热环化反应，随后得到环化产物A30.8。后者化合物随后，如上所述，(方案A10)用溴-取代的膦酸二烷基酯A30.9烷基化，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护之后得到膦酸酯A30.10。
例如，琥珀酸二甲基酯和1-甲基咪唑-4，5-二羧酸甲基酯A30.11(Eqypt.J.Chem.，1985，28，139)之间的缩合在保护酚类羟基基团之后得到4，7-二-甲氧基甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5，6-二羧酸二甲基酯A30.12。部分水解随后得到单羧酸A30.13，和该化合物进行Arndt Eistert同系化(homologation)以得到相应的乙酸A30.14。羧酸在二环己基碳二亚胺的存在下与环己基甲基胺A30.15偶联，得到酰胺A30.16。环化反应如上所述进行以制备6-环己基甲基-4，9-二-甲氧基甲氧基-1-甲基-1，5，6，8-四氢-1，3，6-三氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-酮A30.17。产物随后在二噁烷溶液中与溴乙基膦酸二烷基酯A30.18(Aldrich)和六甲基二硅叠氮化锂反应，在去保护之后得到膦酸酯A30.19。
使用以上步骤，但替代起始原料A30.1和A30.11采用不同的起始原料A30.1和A30.2，和/或不同的膦酸酯A30.9，得到相应的产物A30.10。
方案A29. 膦酸酯 IVaa.
方法
实例A29
方案A30. 膦酸酯 IVaa.
方法
实例A30
中间体膦酸酯IVbb的制备。
方案A31和A32说明具有结构IVbb的膦酸酯的制备。方案A31说明膦酸酯的制备，其中膦酸酯利用可变碳键而连接。在该程序中，双保护的酚A29.3被选择性地去保护，得到酚A31.1。产物被转化成三氟甲磺酸酯A31.2且该材料与羟基，巯基或氨基-取代的膦酸二烷基酯A31.3在碱的存在下，如方案A8所述进行反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，得到置换产物A31.4，这样去保护得到酚A31.5。
例如，2-萘基甲基琥珀酰亚胺A31.6与嘧啶4，5-二羧酸二甲基酯A31.7(Chem.Ber.，1975，108，3877)反应，在差异保护(如方案1和实施例2所述)和三氟甲磺酸酯形成之后得到三氟甲磺酸7-萘-2-基甲基-6，8-二氧代-9-三异丙基硅烷基氧基-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹唑啉-5-基酯A31.8。该化合物随后与3-羟基苯基膦酸二烷基酯A31.9(Aurora)和三乙胺在二氯甲烷中反应，得到膦酸酯A31.10。
使用以上步骤，但替代起始原料A31.6和A31.7采用不同的起始原料A29.3和/或不同的膦酸酯A31.3，得到相应的产物A31.5。
方案A32描述了具有结构Vbb的膦酸酯的制备，其中膦酸酯利用醚键而连接。在该程序中，琥珀酸二甲基酯A32.1在碱性条件下与杂环二羧酸酯A32.2缩合，得到双环产物A32.3。酯基团水解，随后形成酸酐和选择性保护酚类羟基基团，这样得到产物A32.4。酸酐随后按照所述与取代的肼A32.5反应，得到三环产物A32.6。随后选择性去保护得到酚A32.7，该化合物随后与羟基-取代的膦酸二烷基酯A32.8在Mitsonobu反应的条件下，如方案A6所述进行反应，其中基团R是无环或环状饱和或不饱和亚烷基，或芳基，芳烷基或杂芳基部分，在去保护之后形成酚A32.9。
例如，琥珀酸二甲基酯和1，3，4-三嗪-5，6-二羧酸二甲基酯A32.10(J.Org.Chem.，23，1931，1958)之间的缩合在选择性甲硅烷基化之后，按照类似于实施例12的步骤，得到6-(4-氟-苄基)-9-羟基-10-三异丙基甲硅烷基氧基-6，7-二氢-1，2，4，6，7-五氮杂-蒽-5，8-二酮A32.11。该产物随后在四氢呋喃中与羟基乙基膦酸二烷基酯A32.12，(Epsilon)偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦反应，在去保护之后得到酚类膦酸酯A32.13。
使用以上步骤，但替代起始原料A32.10采用不同的起始原料A32.2和/或不同的膦酸酯A32.8，得到相应的产物A32.9。
方案A31. 膦酸酯 IVbb.
方法
实例A31
方案A32. 膦酸酯 IVbb.
实例A32
中间体膦酸酯IVcc的制备。
方案A33说明具有结构IVcc的膦酸酯的制备，其中膦酸酯利用碳键而连接。在该程序中，取代的琥珀酰亚胺A33.1与杂环二酯A33.2反应，在保护之后得到双环产物A33.3。该产物的氨基基团随后通过与溴-取代的膦酸二烷基酯A33.4反应而被烷基化，在去保护之后得到酚类膦酸酯A33.5。
例如，将通过2-氨基-7-氟-1，2，3，4-四氢萘(US专利No.5,538,988)和琥珀酸酐的反应而制备的1-(6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-吡咯烷-2，5-二酮A33.6与1，2，3-三唑-4，5-二羧酸二甲基酯A33.7(Interchim)反应，在酚类羟基基团的甲硅烷基化之后得到6-(6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，8-二-三异丙基硅烷基氧基-1H-吡咯并[3′，4′：4，5]苯并[1，2-d][1，2，3]三唑-5，7-二酮A33.8。该产物随后在二甲基甲酰胺溶液中与1摩尔当量的氢化钠和4-溴丁基膦酸二烷基酯A33.9(Syn.，1994，9，909)反应，在去保护之后得到膦酸酯A33.10。
使用以上步骤，但替代起始原料A33.6和A33.7采用不同的起始原料A33.1和A33.2和/或不同的膦酸酯A33.4，得到相应的产物A33.5。
方案A33. 膦酸酯 IVcc.
方法
实例A33
膦酸酯R-连接物-P(O)(OR5)2，R-连接物-P(O)(OR5)(OH)和R-连接物-P(O)(OH)2的相互转化。
方案A1-A33描述具有一般结构R-连接物-P(O)(OR5)2的膦酸酯的制备，其中基团R5可相同或不同。连接到膦酸酯Iaa-IVcc，或其前体上的R5基团可使用公知的化学转化而改变。膦酸酯的相互转化反应在方案A34中举例说明。方案A34中的基团R表示化合物Iaa-IVcc或其前体中的其上连接取代基连接物-P(O)(OR5)2的子结构。R5基团可使用下述的程序，在前体化合物中，或在酯Iaa-IVcc中改变。用于给定膦酸酯转化的方法取决于取代基R5的性质。膦酸酯的制备和水解被描述于
有机磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。
膦酸二酯A34.1至相应的膦酸单酯A34.2的转化(方案A34，反应1)可通过许多方法而实现。例如，酯A34.1(其中R5是芳烷基基团如苄基)可通过与叔有机碱如二氮杂双环辛烷(DABCO)或喹宁环反应而被转化成单酯化合物A34.2，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述。该反应在惰性烃溶剂如甲苯或二甲苯中，在约110摄氏度下进行。二酯A34.1(其中R5是芳基基团如苯基，或链烯基基团如烯丙基)至单酯A34.2的转化可通过将酯A34.1用碱如在乙腈中的含水氢氧化钠或在含水四氢呋喃中的氢氧化锂处理而进行。膦酸二酯A34.1(其中基团R5一个是芳烷基，如苄基，而另一个是烷基)可通过氢化，例如使用钯(在碳上)催化剂而被转化成单酯A34.2(其中R5是烷基)。膦酸二酯(其中基团R5两个都是链烯基，如烯丙基)可通过用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson′s催化剂)在含水乙醇中在回流下，任选地在二氮杂双环辛烷的存在下处理，例如通过使用描述于J.Org.Chem.，38，3224，1973的步骤进行羧酸烯丙基酯的裂解而被转化成单酯A34.2(其中R5是链烯基)。
膦酸二酯A34.1或膦酸单酯A34.2至相应的膦酸A34.3的转化(方案A34，反应2和3)可通过二酯或单酯与三甲基甲硅烷基溴的反应而进行，例如描述于J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979。该反应在惰性溶剂如，例如，二氯甲烷中，任选地在甲硅烷基化剂如二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的存在下，在环境温度下进行。膦酸单酯A34.2(其中R5是芳烷基如苄基)可通过在钯催化剂上氢化，或通过用氯化氢在醚性溶剂如二噁烷中处理而被转化成相应的膦酸A34.3。膦酸单酯A34.2(其中R5是链烯基如，例如，烯丙基)可通过与Wilkinson′s催化剂在含水有机溶剂中，例如在15％含水乙腈中，或在含水乙醇中，例如使用描述于Helv.Chim.Acta.，68，618，1985的步骤进行反应而被转化成膦酸A34.3。膦酸酯A34.1(其中R5是苄基)的钯催化氢解被描述于J.Org.Chem.，24，434，1959。膦酸酯A34.1(其中R5是苯基)的铂-催化氢解被描述于J.Am.Chem.Soc.，78，2336，1956。
膦酸单酯A34.2至膦酸二酯A34.1(方案A34，反应4)(其中新引入的R5基团是烷基，芳烷基，卤代烷基如氯乙基，或芳烷基)的转化可通过许多反应而进行，其中底物A34.2与羟基化合物R5OH，在偶联剂的存在下反应。合适的偶联剂是用于制备羧酸酯的那些，和包括碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(此时反应优选在碱性有机溶剂如吡啶中进行)，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)(此时该反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺，在叔有机碱如二异丙基乙胺的存在下进行)，或Aldrithiol-2(Aldrich)(此时该反应在碱性溶剂如吡啶中，在三芳基膦如三苯基膦的存在下进行)。或者，膦酸单酯A34.2至二酯A34.1的转化可通过使用Mitsonobu反应而进行，如上所述(方案A6)。底物与羟基化合物R5OH，在偶氮二羧酸二乙酯和三芳基膦如三苯基膦的存在下反应。或者，膦酸单酯A34.2可通过单酯与卤化物R5Br(其中R5是作为链烯基或芳烷基)反应而被转化成膦酸二酯A34.1(其中引入R5基团是链烯基或芳烷基)。烷基化反应在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中，在碱如碳酸铯的存在下进行。或者，膦酸单酯可在两步法中被转化成膦酸二酯。在第一步骤中，膦酸单酯A34.2通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应而被转化成氯类似物RP(O)(OR5)Cl，例如描述于
有机磷化合 物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17，并将如此得到的产物RP(O)(OR5)Cl随后与羟基化合物R5OH，在碱如三乙胺的存在下反应，得到膦酸二酯A34.1。
膦酸R-连接物-P(O)(OH)2可利用上述用于制备膦酸二酯R-连接物-P(O)(OR5)2A34.1的方法而被转化成膦酸单酯RP(O)(OR5)(OH)(方案A34，反应5)，只是仅使用1摩尔比例的组分R5OH或R5Br。
膦酸R-连接物-P(O)(OH)2 A34.3可通过与羟基化合物R5OH，在偶联剂如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下的偶联反应而被转化成膦酸二酯R-连接物-P(O)(OR5)2 A34.1(方案A34，反应6)。该反应在碱性溶剂如吡啶中进行。或者，膦酸A34.3可通过采用，例如，在吡啶中的二环己基碳二亚胺在约70摄氏度下的偶联反应而被转化成膦酸酯A34.1(其中R5是芳基)。或者，膦酸A34.3可利用烷基化反应而被转化成膦酸酯A34.1(其中R5是链烯基)。膦酸与链烯基溴R5Br在极性有机溶剂如乙腈溶液中在回流温度下，在碱如碳酸铯的存在下反应，得到膦酸酯A34.1。
方案A34
烷氧羰基-取代的膦酸二酰胺化物，单酰胺化物，二酯和单酯的制备。
许多方法可用于将膦酸转化成酰胺化物和酯。在一组方法中，膦酸被转化成分离的活化中间体如磷酰氯，或膦酸被现场活化用于与胺或羟基化合物反应。
膦酸至磷酰氯的转化通过与亚硫酰氯反应(例如描述于J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063，或J.Org.Chem.，1994，59，6144)，或通过与草酰氯反应(例如描述于J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem.，1994，59，6144)，或通过与五氯化磷反应(例如描述于J.Org.Chem.，2001，66，329，或J.Med.Chem.，1995，38，1372)而实现。所得磷酰氯随后与胺或羟基化合物在碱存在下反应，得到酰胺化物或酯产物。
膦酸通过与羰基二咪唑反应而被转化成活化咪唑基衍生物，例如描述于J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312，或
核苷核苷酸2000，19，1885。活化磺酰基氧基衍生物通过将膦酸与三氯甲基磺酰氯反应(例如描述于J.Med.Chem.1995，38，4958)，或与三异丙基苯磺酰氯反应(例如描述于Tet.Lett.，1996，7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，663)而得到。活化磺酰基氧基衍生物随后与胺或羟基化合物反应，得到酰胺化物或酯。
或者，膦酸和胺或羟基反应物在二酰亚胺偶联剂的存在下合并。利用在二环己基碳二亚胺存在下的偶联反应而制备膦酸酰胺化物和酯的方法例如描述于J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312，或J.Med.Chem.，1980，23，1299或Coll.Czech.Chem.Comm.，1987，52，2792。乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺用于活化和偶联膦酸类的用途被描述于Tet.Lett.，2001，42，8841，或
核苷核苷酸，2000，19，1885。
许多其它的偶联试剂已被描述用于由膦酸制备酰胺化物和酯。这些试剂包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP(例如描述于J.Org.Chem.，1995，60，5214，和J.Med.Chem.，1997，40，3842)，均三甲基苯-2-磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)(例如描述于J.Med.Chem.，1996，39，4958)，二苯基磷酰基叠氮化物(例如描述于J.Org.Chem.，1984，49，1158)，1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)(例如描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1013)，溴三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BroP)(例如描述于Tet.Lett.，1996，37，3997)，2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂phosphinane(例如描述于
核苷核苷酸1995，14，871)，和氯磷酸二苯基酯(例如描述于J.Med.Chem.，1988，31，1305)。
膦酸利用Mitsonobu反应而被转化成酰胺化物和酯，其中膦酸和胺或羟基反应物在三芳基膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下合并。该步骤被描述于Org.Lett.，2001，3，643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842。
膦酸酯还通过膦酸和卤代化合物之间，在合适的碱存在下的反应而得到。该方法例如描述于Anal.Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161。
方案1-5说明膦酸酯和膦酸至烷氧羰基-取代的二氨基磷酸酯(phosphorobisamidates)(方案1)，氨基磷酸酯(phosphoroamidates)(方案2)，膦酸单酯(方案3)和膦酸二酯(方案4)的转化。
方案1说明用于将膦酸二酯1.1转化成二氨基磷酸酯1.5的各种方法。将如前所述制备的二酯1.1水解成单酯1.2或膦酸1.6。用于这些转化的方法描述如上。单酯1.2通过与氨基酯1.9反应而被转化成单酰胺化物1.3，其中基团R2是H或烷基，基团R4是亚烷基部分如，例如，CHCH3，CHPrI，CH(CH2Ph)，CH2CH(CH3)和类似物，或存在于天然或修饰的氨基酸中的基团，且基团R5是烷基。反应物在偶联剂如碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(例如描述于J.Am.Chem.Soc.，1957，79，3575)的存在下，任选地在活化剂如羟基苯并三唑的存在下合并，得到酰胺化物产物1.3。形成酰胺化物的反应还在偶联剂如BOP(例如描述于J.Org.Chem.，1995，60，5214)，Aldrithiol，PYBOP和用于制备酰胺和酯的类似偶联剂的存在下进行。或者，反应物1.2和1.9利用Mitsonobu反应而被转化成单酰胺化物1.3。利用Mitsonobu反应制备酰胺化物的方法被描述于J.Med.Chem.，1995，38，2742。等摩尔量的反应物在惰性溶剂如四氢呋喃中在三芳基膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下合并。如此得到的单酰胺化物酯1.3随后被转化成酰胺化物膦酸1.4。用于水解反应的条件取决于R1基团的性质，如前所述。膦酸酰胺化物1.4随后与氨基酯1.9反应，如上所述，得到二酰胺化物产物1.5，其中氨基取代基相同或不同。
该程序的一个例子在方案1，实例1中给出。在该程序中，膦酸二苄基酯1.14与二氮杂双环辛烷(DABCO)在甲苯中在回流下反应，例如描述于J.Org.Chem.，1995，60，2946，得到膦酸单苄基酯1.15。产物随后与等摩尔量的丙氨酸乙酯1.16和二环己基碳二亚胺在吡啶中反应，得到酰胺化物产物1.17。苄基基团随后，例如通过在钯催化剂上的氢解而被去除，得到单酸产物1.18。该化合物随后在Mitsonobu反应中与亮氨酸乙酯1.19，三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯反应，例如描述于J.Med.Chem.，1995，38，2742，得到二酰胺化物产物1.20。
使用以上程序，但采用不同的氨基酯1.9替代亮氨酸乙酯1.19或丙氨酸乙酯1.16，得到相应的产物1.5。
或者，膦酸1.6通过使用上述的偶联反应而被转化成二酰胺化物1.5。该反应在一个步骤(此时存在于产物1.5中的与氮连接的取代基是相同的)，或在两个步骤(此时其中与氮有关的取代基可以是不同的)中进行。
该方法的一个例子在方案1，实例2中给出。在该步骤中，膦酸1.6在吡啶溶液中与过量苯基丙氨酸乙基酯1.21和二环己基碳二亚胺反应，例如描述于J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063，得到二酰胺化物产物1.22。
使用以上步骤，但采用不同的氨基酯1.9替代苯基丙氨酸乙基酯，得到相应的产物1.5。
作为另一选择，膦酸1.6被转化成单或二-活化衍生物1.7，其中Lv是离去基团如氯，咪唑基，三异丙基苯磺酰基氧基等。膦酸至氯化物1.7(Lv＝Cl)的转化通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应而进行，例如描述于
有机磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17。膦酸至单N-酰咪唑(monoimidazolides)1.7(Lv＝咪唑基)的转化被描述于J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312。或者，膦酸通过与三异丙基苯磺酰氯反应而活化，例如描述于
核 苷和核苷酸，2000，10，1885。活化产物随后与氨基酯1.9，在碱的存在下反应，得到二酰胺化物1.5。该反应在一个步骤(此时存在于产物1.5中的氮取代基是相同的)，或在两个步骤中，通过中间体1.11(此时氮取代基可以是不同的)进行。
这些方法的例子在方案1，实例3和5中给出。在方案1，实例3中所示的程序中，膦酸1.6与10摩尔当量的亚硫酰氯反应，例如描述于Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063，得到二氯化合物1.23。产物随后在回流温度下在极性质子惰性溶剂如乙腈中，和在碱如三乙胺的存在下，与丝氨酸丁酯1.24反应，得到二酰胺化物产物1.25。
使用以上步骤，但采用不同的氨基酯1.9替代丝氨酸丁酯1.24，得到相应的产物1.5。
在方案1，实例5中所示的程序中，膦酸1.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述与羰基二咪唑反应得到N-酰咪唑1.32(inidazolide)。产物随后在乙腈溶液中在环境温度下与1摩尔当量的丙氨酸乙酯1.33反应，得到单置换产物1.34。后者化合物随后与羰基二咪唑反应，得到活化中间体1.35，并将产物随后在相同的条件下与N-甲基丙氨酸乙酯1.33a反应，得到二酰胺化物产物1.36。
使用以上步骤，但采用不同的氨基酯1.9替代丙氨酸乙酯1.33或N-甲基丙氨酸乙酯1.33a，得到相应的产物1.5。
中间体单酰胺化物1.3还由单酯1.2通过使用上述程序首先将单酯转化成活化衍生物1.8(其中Lv是离去基团如卤代，咪唑基等)而制备。产物1.8随后与氨基酯1.9在碱如吡啶的存在下反应，得到中间体单酰胺化物产物1.3。后者化合物随后如上所述通过去除R1基团并将产物与氨基酯1.9偶联而转化成二酰胺化物1.5。
该程序的一个例子(其中膦酸通过转化成氯衍生物1.26而活化)在方案1，实例4中给出。在该程序中，膦酸单苄基酯1.15在二氯甲烷中与亚硫酰氯反应，例如描述于Tet.Let.，1994，35，4097，得到磷酰氯1.26。产物随后在乙腈溶液中在环境温度下与1摩尔当量的3-氨基-2-甲基丙酸乙基酯1.27反应，得到单酰胺化物产物1.28。后者化合物在乙酸乙酯中在5％钯(在碳上)催化剂上氢化，得到单酸产物1.29。产物与等摩尔量的丙氨酸丁基酯1.30，三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯和三乙胺在四氢呋喃中进行Mitsonobu偶联步骤，得到二酰胺化物产物1.31。
使用以上步骤，但采用不同的氨基酯1.9替代3-氨基-2-甲基丙酸乙基酯1.27或丙氨酸丁基酯1.30，得到相应的产物1.5。
活化膦酸衍生物1.7还通过二氨基化合物1.10转化成二酰胺化物1.5。活化膦酸衍生物如磷酰氯通过与氨反应而转化成相应的氨基类似物1.10的方法被描述于
有机磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976。二氨基化合物1.10随后在升高的温度下与卤代酯1.12，在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如二甲基氨基吡啶或碳酸钾的存在下反应，得到二酰胺化物1.5。
该程序的一个例子在方案1，实例6中给出。在该方法中，二氯膦酸酯1.23与氨反应，得到二酰胺1.37。该反应在含水，含水醇或醇溶液中在回流温度下进行。所得二氨基化合物随后与2摩尔当量的2-溴-3-甲基丁酸乙酯1.38，在极性有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮中在约150摄氏度下，在碱如碳酸钾的存在下，和任选地在催化量的碘化钾的存在下反应，得到二酰胺化物产物1.39。
使用以上程序，但采用不同的卤代酯1.12替代2-溴-3-甲基丁酸乙酯1.38，得到相应的产物1.5。
方案1所示的程序还可用于制备二酰胺化物，其中氨基酯部分引入不同的官能团。方案1，实例7说明衍生自酪氨酸的二酰胺化物的制备。在该程序中，单N-酰咪唑1.32与酪氨酸丙酯1.40反应，例如描述于实例5，得到单酰胺化物1.41。该产物与羰基二咪唑反应，得到N-酰咪唑1.42，并将该材料与更多摩尔当量的酪氨酸丙酯反应，得到二酰胺化物产物1.43。
使用以上程序，但采用不同的氨基酯1.9替代酪氨酸丙酯1.40，得到相应的产物1.5。用于以上程序的两个步骤中的氨基酯可以是相同或不同的，这样制备出具有相同或不同氨基取代基的二酰胺化物。
方案2说明用于制备膦酸酯单酰胺化物的方法。
在一个程序中，膦酸单酯1.1如方案1所述被转化成活化衍生物1.8。该化合物随后如上所述与氨基酯1.9，在碱的存在下反应，得到单酰胺化物产物2.1。
该步骤在方案2，实例1中说明。在该方法中，膦酸单苯基酯2.7与，例如，亚硫酰氯反应，例如描述于J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367，得到氯产物2.8。产物随后，例如描述于方案1，与丙氨酸乙酯2.9反应，得到酰胺化物2.10。
使用以上程序，但采用不同的氨基酯1.9替代丙氨酸乙酯2.9，得到相应的产物2.1。
或者，膦酸单酯1.1如方案1所述与氨基酯1.9偶联，得到酰胺化物2.1。如果需要，R1取代基随后通过初始裂解而被改变，得到膦酸2.2。用于该转化的程序取决于R1基团的性质，且在以上描述。膦酸随后通过与羟基化合物R3OH(其中基团R3是芳基，杂芳基，烷基，环烷基，卤代烷基等)反应而被转化成酯酰胺化物产物2.3，其中使用与方案1所述用于胺和膦酸的偶联的相同的偶联程序(碳二亚胺，Aldrithiol-2，PYBOP，Mitsonobu反应等)。
方案1
方案1 实例1
方案1 实例3
方案1 实例5
方案1 实例7
该方法的例子在方案2，实例和2和3中给出。在实例2所示的顺序中，膦酸单苄基酯2.11使用上述方法之一通过与丙氨酸乙酯反应而转化成单酰胺化物2.12。苄基基团随后通过在乙酸乙酯溶液中在5％钯(在碳上)催化剂上催化氢化而被去除，得到膦酸酰胺化物2.13。产物随后在二氯甲烷溶液中在环境温度下与等摩尔量的1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和三氟乙醇2.14反应，例如如Tet.Lett.，2001，42，8841所述，得到酰胺化物酯2.15。
在方案2，实例3所示的顺序中，单酰胺化物2.13在四氢呋喃溶液中在环境温度下与等摩尔量的二环己基碳二亚胺和4-羟基-N-甲基哌啶2.16偶联，得到酰胺化物酯产物2.17。
使用以上步骤，但采用不同的单酸2.2替代丙氨酸乙酯产物2.12，和使用不同的羟基化合物R3OH替代三氟乙醇2.14或4-羟基-N-甲基哌啶2.16，得到相应的产物2.3。
或者，活化膦酸酯1.8与氨反应得到酰胺化物2.4。产物随后如方案1所述与卤代酯2.5，在碱的存在下反应，得到酰胺化物产物2.6。如果合适，R1基团的性质使用上述步骤而改变，得到产物2.3。该方法在方案2，实例4中说明。在该顺序中，单苯基磷酰氯2.18如方案1所述与氨反应，得到氨基产物2.19。该材料随后在N-甲基吡咯烷酮溶液中在170摄氏度下与2-溴-3-苯基丙酸丁基酯2.20和碳酸钾反应，得到酰胺化物产物2.21。
使用这些步骤，但采用不同的卤代酯2.5替代2-溴-3-苯基丙酸丁基酯2.20，得到相应的产物2.6。
单酰胺化物产物2.3还由双活化的膦酸酯衍生物1.7制备。在该程序(其例子描述于Synlett.，1998，1，73)中，中间体1.7与有限量的氨基酯1.9反应得到单-置换产物1.11。后者化合物随后与羟基化合物R3OH在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如二异丙基乙胺的存在下反应，得到单酰胺化物酯2.3。
该方法在方案2，实例5中说明。在该方法中，磷酰基二氯2.22在二氯甲烷溶液中与1摩尔当量的N-甲基酪氨酸乙基酯2.23和二甲基氨基吡啶反应，得到单酰胺化物2.24。产物随后与苯酚2.25在包含碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物2.26。
使用这些步骤，但采用氨基酯1.9和/或羟基化合物R3OH替代N-甲基酪氨酸乙基酯2.23或酚2.25，得到相应的产物2.3。
方案2
方案2 实例1
方案2 实例2
方案2 实例3
方案2 实例4
方案2 实例5
方案3说明用于制备烷氧羰基-取代的膦酸二酯的方法，其中一个酯基团引入了烷氧羰基取代基。
在一个步骤中，如上所述制备的膦酸单酯1.1使用上述方法之一与羟基酯3.1反应，其中基团R4和R5如方案1所述。例如，等摩尔量的反应物在碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(例如描述于Aust.J.Chem.，1963，609)的存在下，任选地在二甲基氨基吡啶(例如描述于Tet.，1999，55，12997)的存在下反应。反应在惰性溶剂中在环境温度下进行。
该程序在方案3，实施例1中说明。在该方法中，膦酸单苯基酯3.9在二氯甲烷溶液中在二环己基碳二亚胺的存在下与3-羟基-2-甲基丙酸乙基酯3.10偶联，得到膦酸混合二酯3.11。
使用该程序，但采用不同的羟基酯3.1替代3-羟基-2-甲基丙酸乙基酯3.10，得到相应的产物3.2。
膦酸单酯1.1至混合二酯3.2的转化还利用与羟基酯3.1的Mitsonobu偶联反应而实现，例如描述于Org.Lett.，2001，643。在该方法中，反应物1.1和3.1在极性溶剂如四氢呋喃中，在三芳基膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下合并，得到混合二酯3.2。R1取代基通过裂解，使用以前所述的方法而改变，得到单酸产物3.3。产物随后，例如使用上述方法，与羟基化合物R3OH偶联，得到二酯产物3.4。
该程序在方案3，实例2中说明。在该方法中，膦酸单烯丙基酯3.12在四氢呋喃溶液中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，与乳酸乙酯3.13偶联，得到混合二酯3.14。该产物如前所述与三(三苯基膦)铑氯化物(Wilkinson催化剂)在乙腈中反应，以去除烯丙基基团和得到单酸产物3.15。后者化合物随后在吡啶溶液中在环境温度下在二环己基碳二亚胺的存在下与1摩尔当量的3-羟基吡啶3.16偶联，得到混合二酯3.17。
使用以上步骤，但替代乳酸乙酯3.13或3-羟基吡啶采用不同的羟基酯3.1和/或不同的羟基化合物R3OH，得到相应的产物3.4。
混合二酯3.2还通过活化单酯3.5的中间环节而得自单酯1.1。在该程序中，单酯1.1通过与，例如，五氯化磷反应(例如描述于J.Org.Chem.，2001，66，329)，或与亚硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)反应，或与三异丙基苯磺酰氯在吡啶中反应(例如描述于
核苷和核苷酸，2000，19，1885)，或与羰基二咪唑反应(例如描述于J.Med.Chem.，2002，45，1284)而被转化成活化化合物3.5。所得活化单酯随后如上所述与羟基酯3.1反应，得到混合二酯3.2。
该步骤在方案3，实例3中说明。在该顺序中，膦酸单苯基酯3.9在乙腈溶液中在70摄氏度下与10当量亚硫酰氯反应，这样得到磷酰氯3.19。产物随后与4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯3.20在包含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合二酯3.21。
使用以上步骤，但采用不同的羟基酯3.1替代4-氨基甲酰基-2-羟基丁酸乙酯3.20，得到相应的产物3.2。
混合膦酸二酯还通过一种用于将R3O基团引入中间体3.3(其中羟基酯部分已被引入)的可选途径而得到。在该程序中，单酸中间体3.3如前所述被转化成活化衍生物3.6，其中Lv是离去基团如氯，咪唑，和类似物。活化中间体随后与羟基化合物R3OH，在碱的存在下反应，得到混合二酯产物3.4。
该方法在方案3，实例4中说明。在该顺序中，膦酸酯单酸3.22与三氯甲烷磺酰氯在包含可力丁的四氢呋喃中反应，例如描述于J.Med.Chem.，1995，38，4648，得到三氯甲烷磺酰基氧基产物3.23。该化合物与3-(吗啉代甲基)酚3.24在包含三乙胺的二氯甲烷中反应，得到混合二酯产物3.25。
使用以上步骤，但采用不同的甲醇衍生醇R3OH替代3-(吗啉代甲基)酚3.24，得到相应的产物3.4。
膦酸酯3.4还利用在单酯1.1上进行的烷基化反应而得到。单酸1.1和卤代酯3.7之间的反应在极性溶剂中在碱如二异丙基乙胺(例如描述于Anal.Chem.，1987，59，1056)，或三乙胺(例如描述于J.Med.Chem.，1995，38，1372)的存在下，或在非极性溶剂如苯中在18-冠-6的存在下(例如描述于Syn.Comm.，1995，25，3565)而进行。
该方法在方案3，实例5中说明。在该程序中，单酸3.26与2-溴-3-苯基丙酸乙酯3.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中在80摄氏度下反应，得到混合二酯产物3.28。
使用以上步骤，但采用不同的卤代酯3.7替代2-溴-3-苯基丙酸乙酯3.27，得到相应的产物3.4。
方案3
方案3 实例1
方案3 实例2
方案3 实例3
方案3 实例4
方案3 实例5
方案4说明用于制备膦酸二酯(其中两个酯取代基都引入烷氧羰基基团)的方法。
这些化合物直接或间接由膦酸1.6制备。在一种选择方案中，膦酸与羟基酯4.2，使用以前在方案1-3中所述的条件，如使用二环己基碳二亚胺或类似试剂的偶联反应，或在Mitsonobu反应的条件下偶联，得到二酯产物4.3，其中酯取代基是相同的。
该方法在方案4，实例1中说明。在该程序中，膦酸1.6与3摩尔当量的乳酸丁酯4.5在Aldrithiol-2和三苯基膦的存在下在吡啶中在约70摄氏度下反应，得到二酯4.6。
使用以上步骤，但采用不同的羟基酯4.2替代乳酸丁酯4.5，得到相应的产物4.3。
或者，二酯4.3通过膦酸1.6用卤代酯4.1烷基化而得到。烷基化反应如方案3用于制备酯3.4时所述而进行。
该方法在方案4，实例2中说明。在该程序中，膦酸1.6与过量的3-溴-2-甲基丙酸乙基酯4.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中在约80摄氏度下反应，例如描述于Anal.Chem.，1987，59，1056，得到二酯4.8。
使用以上步骤，但采用不同的卤代酯4.1替代3-溴-2-甲基丙酸乙基酯4.7，得到相应的产物4.3。
二酯4.3还通过膦酸的活化衍生物1.7与羟基酯4.2的置换反应而得到。置换反应在极性溶剂中在合适的碱的存在下进行，例如描述于方案3。置换反应在过量羟基酯的存在下进行，得到二酯产物4.3(其中酯取代基是相同的)，或顺序与有限量的不同的羟基酯进行，制备出二酯4.3(其中酯取代基是不同的)。
该方法在方案4，实例3和4中说明。如实例3所示，磷酰基二氯化物2.22与3摩尔当量的3-羟基-2-(羟基甲基)丙酸乙酯4.9在包含碳酸钾的四氢呋喃中反应，以得到二酯产物4.10。
使用以上步骤，但采用不同的羟基酯4.2替代3-羟基-2-(羟基甲基)丙酸乙酯4.9，得到相应的产物4.3。
方案4，实例4描述了等摩尔量的磷酰基二氯化物2.22和2-甲基-3-羟基丙酸乙基酯4.11之间的置换反应，得到单酯产物4.12。该反应在乙腈中在70摄氏度下在二异丙基乙胺的存在下进行。产物4.12随后在相同的条件下与1摩尔当量的乳酸乙酯4.13反应，得到二酯产物4.14。
使用以上步骤，但采用与不同的羟基酯4.2的顺序反应以替代2-甲基-3-羟基丙酸乙基酯4.11和乳酸乙酯4.13，得到相应的产物4.3。
方案4
方案4 实例1
方案4 实例2
方案4 实例3
方案4 实例4
2，2-二甲基-2-氨基乙基膦酸中间体可通过方案5中的途径而制备。2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺与丙酮缩合得到亚硫酰基亚胺11(J.Org.Chem.1999，64，12)。甲基膦酸二甲基酯锂加成到11上，得到12。12的酸性甲醇解得到胺13。用Cbz基团保护胺和去除甲基基团，得到膦酸14，后者可使用较早描述的方法而被转化成所需15(方案5a)。化合物14的一种可选合成方案另外在方案5b中给出。市售2-氨基-2-甲基-1-丙醇根据文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)被转化成氮杂环丙烷类16。用亚磷酸酯的氮杂环丙烷类开环反应得到17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。17的再保护得到14。
方案5a
方案5b
HIV-整合酶抑制剂化合物的生物学活性
通过包括抗HIV分析、测量HIV-整合酶链转移催化的抑制、和细胞毒性在内的方法测试本发明代表性化合物的生物活性。参见：Wolfe等人，J.Virol.(1996)70：1424-1432；Hazuda等人，Nucleic AcidsRes.(1994)22：1121-22；Hazuda等人，J.Virol.(1997)71：7005-7011；Hazuda等人，药物设计和发现(1997)15：17-24；和Hazuda等人，科学(2000)287：646-650。本发明化合物的抗病毒活性可使用本领域熟知的药理模型而测定。尽管本发明许多化合物表现出对HI V反转录的DNA的整合的抑制作用，可以有其它的影响HIV复制或增殖的作用机理。本发明化合物可通过对HIV-整合酶或与HIV感染，AIDS，或ARC有关的其它酶的抑制作用而具有活性。另外，本发明化合物可具有对其它病毒疾病的显著活性。因此，体现在实施例x-y中的特定分析无意于将本发明局限于特定的作用机理。
药物制剂和给药路径
本发明化合物可用根据普通惯例选择的常规载体和赋形剂配制。片剂包含赋形剂，滑剂，填料，粘结剂和类似物。含水制剂被制成无菌形式，而且当预期通过口服给药以外方式递送时，它是等渗的。制剂任选地包含赋形剂如在″药物赋形剂手册″(1986)中给出的那些和包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如糊精，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸和类似物。
本发明化合物和其生理可接受的盐(以下通称活性成分)可通过任何适合所要治疗的状态的路径给药，合适的路径包括口服，直肠，鼻，局部(包括眼，口腔和舌下)，阴道和肠胃外(包括皮下，肌内，静脉内，皮内，鞘内和硬膜外)。优选的给药路径可根据例如受者的状态条件而变化。
尽管活性成分可被单独给药，但优选将它们作为药物制剂供给。用于兽医和用于人使用的本发明制剂包含至少一种如上定义的活性成分，以及用于此的一种或多种药物可接受的载体和可有可无的其它治疗成分。载体必须是″可接受的″，含义是可与制剂的其它成分相容和对其受者无害。
制剂包括适用于口服，直肠，鼻，局部(包括口腔和舌下)，阴道或肠胃外(包括皮下，肌内，静脉内，皮内，鞘内和硬膜外)给药的那些。制剂可适宜的以单元剂量形式供给和可通过药学领域熟知的任何方法而制备。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体结合的步骤。一般来说，制剂通过使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀地和紧密地结合，并随后，如果需要，使产物成型而制备。
适用于口服给药的本发明制剂可作为分别包含预定量的活性成分的离散单元如胶囊，扁囊剂或片剂；作为粉末或粒剂；作为在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而供给。活性成分也可作为大丸剂，干药糖剂或糊而供给。
片剂可通过任选地与一种或多种附加成分的压缩或模塑而制成。压制的片剂可通过在合适的机器中将自由流动形式如粉末或粒剂形式的活性成分，任选地与粘结剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性或分散剂混合压制而制成。模塑片剂可通过在合适的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状混合物模塑而制成。片剂可任选地被涂覆或刻痕配制成提供其中活性成分的缓慢或受控释放。
对于眼或其它外部组织如口和皮肤的感染，该制剂优选作为包含例如，0.075至20％w/w(包括增量为0.1％w/w的在0.1％至20％范围内的活性成分如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，优选0.2至15％w/w和最优选0.5至10％w/w的量的活性成分的局部软膏或膏而施用。如果配制成软膏，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基料一起使用。另外，活性成分可与水包油膏基料配制成膏。
如果需要，膏基料的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基基团的醇如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。局部制剂可理想地包括能够增加活性成分通过皮肤或其它受影响的区域的吸收或渗透作用的化合物。这些皮肤渗透增强剂的例子包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳液的油状相可由已知的成分按照已知的方式构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称作乳化剂(emulgent))，它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选，亲水乳化剂与用作稳定剂的亲油乳化剂一起被包括。还优选包括油和脂肪两者。共同地，乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓乳化蜡，和蜡与油和脂肪一起构成所谓乳化软膏基料以形成膏制剂的油状分散相。
适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括TweenTM60，SpanTM80，鲸蜡硬脂基醇，苄基醇，肉豆寇基醇，单-硬脂酸甘油基酯和月桂基硫酸钠。
为了实现所需化妆品性能，选择适用于制剂的油或脂肪，因为活性化合物在可用于药物乳液制剂的大多数油中的溶解度非常低。因此膏应该优选是具有合适稠度的非脂状的，非着色的和可洗涤的产品以避免从管或其它容器中泄露。可使用直或支链，单-或二元烷基酯如二-异己二酸酯，硬脂酸异鲸蜡基酯，椰子脂肪酸的丙二醇二酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸癸基酯，棕榈酸异丙基酯，硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己基酯或称作Crodamol CAP的支链酯的共混物，其中后三者是优选的酯。这些可单独或结合使用，这取决于所需的性能。或者，可使用高熔点脂类如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适用于眼的局部给药的制剂还包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体，尤其用于活性成分的含水溶剂中。活性成分在这些制剂中的存在浓度优选为0.5至20％，有利地0.5至10％，尤其约1.5％w/w。
适用于口的局部给药的制剂包括在加香基料，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基料如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于直肠给药的制剂可使用包含例如椰子油或水杨酸酯的合适的基料作为栓剂供给。
适用于鼻给药(其中载体是固体)的制剂包括具有颗粒尺寸例如20至500微米(包括增量为5微米的在20至500微米范围内的颗粒尺寸如30微米，35微米，等)的粗粉末，按照进行鼻吸的方式供给，即从靠近鼻子的粉末容器快速吸入通过鼻通道。适合作为例如鼻喷剂或作为滴鼻剂给药的制剂(其中载体是液体)包括活性成分的含水或油状溶液。适用于气溶胶给药的制剂可根据常规方法制成且可与其它治疗剂如用于治疗肺囊虫属肺炎的喷他脒一起传输。
适用于阴道给药的制剂可作为子宫帽，塞子，膏，凝胶，糊，泡沫材料或喷雾制剂供给，其中除了活性成分还包含本领域已知的合适载体。
适用于胃肠外给药的制剂包括可包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和溶质以使制剂与预期受者的血液等渗的含水和非水无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的含水和非水无菌悬浮液。制剂可作为单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶供给，和可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需就在使用之前加入无菌液体载体，例如用于注射液的水。即时注射溶液和悬浮液可由以前所述种类的无菌粉末，粒剂和片剂制成。优选的单元剂量制剂是包含活性成分的如上所述的每日剂量或单元每日子剂量，或其合适的部分的那些。
应该理解，除了以上特别提及的成分，本发明的制剂可包括与所述制剂的种类有关的本领域常用的其它试剂，例如适用于口服给药的那些可包括香味剂。
本发明进一步提供包含至少一种如上定义的活性成分以及用于它的兽医载体的兽医组合物。兽医载体是可用于该组合物给药的材料且可以是在其它方面惰性或在兽医领域中可接受的和可与活性成分相容的固体，液体或气态材料。这些兽医组合物可口服，胃肠外或通过任何其它所需路径给药。
本发明化合物可用于提供包含一种或多种本发明化合物作为活性成分的受控释放药物制剂(″受控释放制剂″)，其中活性成分的释放可被控制和调节不太频繁地给药或提高给定的本发明化合物的药动学或毒性分布。受控释放制剂适用于口服给药，其中包含一种或多种本发明化合物的离散单元可根据常规方法制备。受控释放制剂可用于治疗或预防各种微生物感染，尤其由包括疟原虫，肺囊虫属，疱疹病毒(CMV，HSV 1，HSV 2，VZV，和类似物)，反转录病毒，腺病毒和类似物的微生物引起的人细菌性，人寄生虫原生动物性或人病毒性感染。受控释放制剂可用于治疗HIV感染和相关症状如结核，疟疾，肺囊虫属肺炎，CMV视网膜炎，AIDS，AIDS-相关的复合物(ARC)和渐进性一般化淋巴结病(PGL)，和AIDS-相关的神经病学状况如多发性硬化，和热带痉挛性轻截瘫。可用根据本发明的受控释放制剂治疗的其它人反转录病毒感染包括人T-细胞淋巴细胞嗜性病毒(HTLV)-I和IV和HIV-2感染。本发明因此提供用于治疗或预防上述人或兽医症状和微生物感染的药物制剂。
联合治疗
本发明化合物可与用于治疗或预防上述感染或症状的其它治疗剂结合使用。这些其它治疗剂的例子包括有效地用于治疗或预防病毒，寄生虫或细菌感染或相关症状或用于治疗肿瘤或相关症状的试剂，包括3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(叠氮胸苷，AZT)，2′-脱氧-3′-噻胞苷(3TC)，2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢腺苷(D4A)，2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷(D4T)，carbovir(碳环2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢鸟嘌呤核甙)，3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧尿嘧啶核苷，5-氟胸苷，(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-脱氧尿嘧啶核苷(BVDU)，2-氯脱氧腺苷，2-脱氧考福霉素，5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶核苷，5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷，5-三氟甲基-2′-脱氧尿嘧啶核苷，6-氮杂尿嘧啶核苷，5-氟乳清酸，甲氨蝶呤，三乙酰基尿嘧啶核苷，1-(2′-脱氧-2′-氟-1-b-arabinosyl)-5-碘胞苷(FIAC)，四氢-咪唑并(4，5，1-jk)-(1，4)-苯并二氮杂_-2(1H)-硫酮(TIBO)，2′-nor-环状GMP，6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷(ara-M)，6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷2′-O-戊酸酯，胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)，2′，3′-二脱氧核苷如2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)，2′，3′-二脱氧腺苷(ddA)和2′，3′-二脱氧次黄嘌呤核苷(ddI)，无环核苷如更昔洛韦，penciclovir，famciclovir，9-1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，HPMPC，PMEA，PMEG，PMPA，PMPDAP，FPMPA，HPMPA，HPMPDAP，(2R，5R)-9->四氢-5-(膦酰基甲氧基)-2-呋喃基腺嘌呤，(2R，5R)-1->四氢-5-(膦酰基甲氧基)-2-呋喃基胸腺嘧啶，其它抗病毒药(包括利巴韦林(腺嘌呤阿拉伯糖苷)，2-硫代-6-氮杂尿嘧啶核苷，金精三羧酸，3-去氮杂neoplanocin，neoplanocin，rimantidine，adamantine，和foscarnet(膦酰基甲酸三钠))，抗细菌剂(包括杀菌氟喹诺酮类(环丙沙星，培氟沙星和类似物)，氨基糖苷杀菌抗生素(链霉素，庆大霉素，amicacin和类似物)β-内酰胺酶抑制剂(头孢霉素类，青霉素类和类似物))，其它抗菌药(包括四环素，异烟肼，利福平，头孢哌酮，claithromycin和阿奇霉素)，杀寄生虫药或抗真菌剂(包括喷他脒(1，5-二(4′-氨基苯氧基)戊烷)，9-去氮杂-次黄嘌呤核苷，磺胺甲噁唑，磺胺嘧啶，喹匹拉明，奎宁，氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，两性霉素B，5-氟胞嘧啶，克霉唑，十六烷基胆碱磷酸和制霉菌素)，肾分泌抑制剂如丙磺舒，核苷运输抑制剂如双嘧达莫，地拉_和硝基苄基硫代次黄嘌呤核苷，免疫调制剂如FK506，环孢菌素A，thymosinα-1，细胞因子(包括TNF和TGF-β)，干扰素(包括IFN-α，IFN-β，和IFN-γ)，白介素(包括各种白介素)，巨噬细胞/粒细胞集落刺激因子(包括GM-CSF，G-CSF，M-CSF)，细胞因子拮抗剂(包括抗TNF抗体，抗白介素抗体，可溶性白介受体)，蛋白质激酶C抑制剂和类似物。
实施例
实施例1N-4-氟苄基-琥珀酰亚胺1
将新粉碎的碳酸钾，K2CO3(31g，225mmol)加入配有干燥管，冷凝器，和机械搅拌器的3颈烧瓶中的无水丙酮(200毫升)中。加入琥珀酰亚胺(7.43g，75mmol)和4-氟苄基溴(11.21mL，90mmol)。将混合物回流19小时和经Celite过滤。丙酮在真空下被去除，用EtOAc稀释，用饱和含水碳酸氢钠以及用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到粗品。粗品在硅胶上色谱处理(EtOAc/己烷)，得到N-4-氟苄基-琥珀酰亚胺1作为白色固体(13.22g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ7.4(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.6(s，1H)，2.7(s，4H).
实施例2 5，8-二羟基-[6，7]-N-(4-氟苄基)-琥珀亚氨并-喹啉2
将N-4-氟苄基-琥珀酰亚胺1(8g，38.6mmol)和2，3-吡啶羧酸二甲基酯(7.9g，40.6mmol)溶解在具有机械搅拌器和冷凝器的3颈烧瓶中的无水四氢呋喃(THF，78mL)和无水甲醇(MeOH，1.17mL)中。将氢化钠(NaH，在矿物油中的60％，3.4g，85mmol)分四部分慢慢加入。搅拌混合物直到停止冒泡，随后回流24小时。将HCl(30mL 6M)随后加入正处于冰浴中的混合物中，同时搅拌15分钟。加入二乙醚(100mL)。将沉淀物过滤，用二乙醚和H2O洗涤，和在真空下在100摄氏度下干燥。粗品随后从1L回流的二噁烷中重结晶和在真空下在100摄氏度下干燥，得到固体5，8-二羟基-[6，7]-N-(4-氟苄基)-琥珀亚氨并-喹啉2(8.6g，66％)。1H NMR(CD3SOCD3)δ9.05(d，1H)，8.75(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.37(dd，2H)，7.17(t，2H)，4.73(s，2H).mp：281.9-284.0.
实施例3 5-O-丙酸酯，8-羟基-[6，7]-N-(4-氟苄基)-琥珀亚氨并-喹啉3
5，8-二羟基-[6，7]-N-(4-氟苄基)-琥珀亚氨并-喹啉2用丙酰氯酰化，得到5-O-丙酸酯，8-羟基-[6，7]-N-(4-氟苄基)-琥珀亚氨并-喹啉3。
实施例4 碳酸乙基酯7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯4
将5，8-二羟基-[6，7]-N-(4-氟苄基)-琥珀亚氨并-喹啉(300mg，0.887mmol)2悬浮在1，4二噁烷(5mL)和水(20mL)中。慢慢加入NaOH的水溶液(0.567M，3.1mL)以形成红色溶液，随后在冰水浴中冷却。加入氯甲酸乙酯(0.093mL，0.975mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将二氯甲烷和1N含水HCl分开加入混合物中。水层再用二氯甲烷提取两次。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。将粗品从EtOAc中重结晶，得到碳酸乙基酯7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯4(136mg，37％)作为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.5(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(t，2H)，7.4(t，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.5(q，2H)，1.5(t，3H)；MS：409(M-1)
实施例5 碳酸乙基酯7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯5
将碳酸酯(23.6mg，0.08mmol)4溶解在乙腈(2mL)中。接连加入氯甲基甲基醚(0.013mL，0.17mmol)和Cs2CO3(74mg，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，此时大多数起始原料被消耗，这通过TLC而显示。加入二氯甲烷并将溶液用1N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。粗品在硅胶柱上色谱处理，用EtOAc/己烷洗脱，得到产物，碳酸乙基酯7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯5作为白色固体(18mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.5(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.4(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.9(s，2H)，4.8(s，2H)，4.5(q，2H)，3.7(s，1H)，1.5(t，3H).
实施例6 7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮6
在室温下向在THF(7.6mL)中的碳酸乙酯甲氧基甲基醚5(70.9mg，0.156mmol)中加入K2CO3(215mg，1.56mmol)在水中的溶液(5mL)和4-二甲基氨基吡啶(3.8mg，0.03mmol)。将黄色溶液在室温下在氮气氛下搅拌过夜。大多数THF在减压下在30-40摄氏度下被去除并将剩余的溶液用二氯甲烷稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到固体粗品(51mg，85％)，将它在二乙醚/己烷中研磨，得到产物，7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮6作为黄色固体(34mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.7(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.4(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.8(s，2H)，4.8(s，2H)，3.7(s，1H).MS：383(M+1)；381(M-1).
实施例7 三氟甲磺酸7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯7
在-78摄氏度下向在二氯甲烷(1mL)中的甲氧基甲基醚6(13.7mg，0.036mmol)中连续加入N，N-二异丙基乙胺(0.019mL，0.1mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.012mL，0.054mmol)。将该溶液在相同的温度下搅拌30分钟和用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。将混合物在硅胶柱上色谱处理，用EtOAc/己烷洗脱，得到产物，三氟甲磺酸7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯7(6mg，33％)。1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.5(dd，1H)，7.8(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.9(s，2H)，4.9(s，2H)，3.7(s，1H).19F NMR(CDCl3)δ-72.8.
重复该反应，其中将单酚6(0.0444g，0.116mmol)溶解在2mL无水二氯甲烷中。向其中加入二异丙基乙胺(0.06mL，0.348mmol)。在冷却至-78摄氏度之后，加入三氟甲磺酸酐(0.029mL，0.342mmol)和在该温度下搅拌30分钟。反应随后通过TLC而完成，用二氯甲烷稀释，用1M HCl，饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并将有机物浓缩，得到产物，三氟甲磺酸7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯7(0.06g，0.116mmol，100％)，将它作为粗品用于下一反应。1H NMR(CDCl3)δ9.15(dd，1H)，8.46(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.01(t，2H)，5.92(s，2H)，4.87(s，2H.)，3.67(s，3H)；MS：537(M+Na).
实施例8 7-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮8
在0摄氏度下将甲氧基甲基醚6(0.02g，0.052mmol)溶解在2mL无水二氯甲烷中。加入在二乙醚中的过量重氮甲烷溶液。在约20分钟之后，所有的起始6被消耗。将混合物真空浓缩，得到粗7-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮8(0.0223g，0.0527mmol)。1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.7(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(t，2H)，7.0(t，2H)，5.8(s，2H)，4.8(s，2H)，4.4(s，3H)，3.7(s，3H).MS：397(M+1)；419(M+23).
实施例9 7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮9
将粗二醚8(0.0223g，0.0527mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。加入10当量的三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物浓缩和与甲苯(2x)共沸，得到粗7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮9，将它与8mL 1∶1二乙醚/己烷研磨和过滤得到9(0.0161g，0.0456mmol，83％，对于两个步骤)。1H NMR(CDCl3)δ9.0(br s，1H)，8.7(d，1H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.4(s，3H).MS：353(M+1).
实施例10 5-烯丙基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮10
将甲氧基甲基醚6(0.0172g，0.045mmol)溶解在1.5mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中。加入磨碎的K2CO3(0.0186g，0.135mmol)，随后加入烯丙基溴(0.0077mL，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用100mL乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩，得到粗10。将粗品10在硅胶上色谱处理，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到白色固体烯丙基，甲氧基甲基二醚10：(0.0063g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.8(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，6.1(m，1H)，5.8(s，2H)，5.5(d，1H)，5.3(d，1H)，5.1(d，2H)，4.8(s，2H).MS：423(M+1)；445(M+23).
实施例11 5-烯丙基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮11
将5-烯丙基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮10溶解在1mL二氯甲烷中。加入10当量三氟乙酸并将混合物在室温下搅拌。在1小时之后，加入另外10当量三氟乙酸。将混合物随后搅拌过夜，真空浓缩，和与甲苯(2x)共沸，得到粗11，将它与2mL 1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到烯丙基醚11(0.0025g，0.0066mmol，44％)。1H NMR(CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.7(d，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，2H)，7.0(t，2H)，6.1(m，1H)，5.4(d，1H)，5.3(d，1H)，5.1(d，2H)，4.8(s，2H).MS：379(M+1).
实施例12 7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮12
将7-(4-氟-苄基)-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮2(1.039g，3.07mmol)在31mL DMF中的溶液与咪唑(314mg，4.62mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl，0.723mL，3.38mmol)在N2气氛下搅拌1.5天，此时大多数起始原料被转化成区域选择性的单TIPS(三异丙基甲硅烷基)保护的化合物。将留在反应体系中的固体双酚过滤和再循环。将母液干燥并将残余物悬浮在EtOAc中。有机层用水洗涤和干燥。所得固体12传送至下一步。EI MS(m/z)495.6[MH+]，517.4[M+Na].
实施例13 7-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-9-三异丙基甲硅烷基氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮13
将来自单甲硅烷基化反应的12的混合物在40摄氏度下在无水乙腈中与K2CO3(1.64g，11.8mmol)和甲基碘(4.2g，29.6mmol)加热5小时。反应混合物通过加入H2O和EtOAc而处理。有机层用H2O洗涤并将溶剂在真空中去除。残余物通过柱色谱使用10％EtOAc-Hex的梯度而纯化，洗脱产物13作为黄色固体(72％，对于两个步骤)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，18H，J＝8Hz)，1.53(七重峰，3H，J＝7Hz)，4.29(s，3H)，4.84(s，2H)，7.00(t，2H，J＝8Hz)，7.48(dd，2H，J＝5，8Hz)，7.58(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.65(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.93(dd，1H，J＝2，4Hz)；EI MS(m/z)509.7[MH+]，531.4[M+Na].
实施例14
7-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-甲氧基-6-苯基-9-三异丙基甲硅烷基氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮14
将13(36mg，0.071mmol)在0.35mL无水THF中的混合物冷却至0摄氏度。将苯基溴化镁在醚(0.078mmol)中的3M溶液的26μL等分试样加入混合物中并使反应暖至室温。反应处理30分钟，此时反应完全，这通过TLC而显示。混合物用EtOAc稀释和用水洗涤。产物14通过柱色谱使用20％EtOAc-Hex溶剂体系而纯化，得到33mg(80％)产物作为固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(s，18H)，1.52-1.68(m，3H)，2.95(s，1H)，3.93(s，3H)，4.08(d，1H，J＝15Hz)，4.77(d，1H，J＝15Hz)，6.85(t，2H，J＝9Hz)，7.19-7.25(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.39-7.49(m，3H)，8.26(d，1H，J＝8Hz)，8.84(br d，1H，J＝4Hz)；19FNMR(282.6MHz，CDCl3)δ-76.2，60.7；EI MS(m/z)587.5[MH+]，609.4[M+Na].
实施例15
7-(4-氟-苄基)-6，9-二羟基-5-甲氧基-6-苯基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮15
将在THF(0.46mL)中的14(27mg，0.046mmol)和氟化四丁基铵(50μL，0.050mmol)的混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时，此时反应完成，这通过LCMS分析而显示。有机溶剂被真空去除并将残余物悬浮在EtOAc中。有机层用水洗涤和干燥。将固体用己烷洗涤和干燥，得到15mg(76％)产物15作为浅橙色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.54(s，3H)，4.36(d，1H，J＝15Hz)，4.48(d，1H，J＝15Hz)，6.84(t，2H，J＝9Hz)，7.17-7.23(m，2H)，7.24-7.26(m，3H)，7.35-7.46(m，2H)，7.62(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.44(d，1H，J＝9Hz)，8.89(d，1H，J＝3Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ58.5；EI MS(m/z)431.2[MH+]，453.2[M+Na].
实施例16 7-(4-氟-苄基)-6-羟基-5-甲氧基-6-甲基-9-三异丙基甲硅烷基氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮16
在氮气氛下，将13(90mg，0.18mmol)的溶液溶解在0.885mL无水THF中。加入溴化甲基镁在乙醚(71μL，0.213mmol)中的3M溶液。将溶液在环境温度下搅拌2小时，此时TLC显示起始原料的完全消耗。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和含水NH4Cl洗涤。将有机层在真空中减至1mL和冷却，使产物16从溶剂中结晶(92mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(d，18H，J＝8Hz)，1.55(七重峰，3H，J＝8Hz)，1.78(s，3H)，2.29(s，1H)，4.04(s，3H)，4.72(ABqt，2H，J＝13Hz)，6.99(t，2H，J＝9Hz)，7.38(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.52(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.42(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.87(dd，1H，J＝2，4Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ60.8.
实施例17 7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-6-亚甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮17
将16(10mg，0.019mmol)在3mL CH2Cl2和TFA(30μL，0.389mmol)中的溶液老化18小时。对反应的分析显示起始原料完全转化成产物。溶剂在减压下被去除。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷沉淀。去除母液并将固体残余物用己烷和随后用Et2O洗涤，得到产物17作为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，4.99(s，2H)，5.04(d，1H，J＝2Hz)，5.63(d，1H，J＝2Hz)，6.90(br s，1H)，7.04(t，2H，J＝8Hz)，7.31(dd，2H，J＝5，8Hz)，7.71(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.64(dd，1H，J＝2，9Hz)，9.11(d，1H，J＝3Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.1；EI MS(m/z)351.5[MH+]，383.3[M+Na].
实施例18 7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮18
在N2气氛下向16(52mg，0.099mmol)在1.4mL无水CH2Cl2中的溶液加入BF3(OEt2(49μL，0.397mmol)，随后加入三乙基甲硅烷(63μL，0.397mmol)。溶液在环境温度下搅拌1天，此时LCMS显示起始原料彻底地转化成所需产物。反应体系通过去除溶剂和将残余物溶解在EtOAc中而处理。有机层用水洗涤并将溶剂在减压下去除。残余物溶解在1mLEtOAc中通过加入己烷而研磨，得到产物18。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(d，3H，J＝7Hz)，3.93(s，3H)，4.28(d，1H，J＝15Hz)，4.65(q，1H，J＝7Hz)，5.25(d，1H，J＝15Hz)，7.06(t，2H，J＝8Hz)，7.32(dd，2H，J＝6，8Hz)，7.67(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.59(br s，1H)，8.61(d，1H，J＝8Hz)，9.11(br s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.9，42.8，54.5，61.9，113.9，115.7，116.0，122.7，126.6，129.8，129.9，130.8，132.1，133.1，136.7，142.4，147.8，148.3，162.3(d，J＝245Hz)，168.1；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.5；EI MS(m/z)353.5[MH+]，385.4[M+Na].
实施例19 异噁唑19
17中的环外烯烃可用于环加成反应。在氮气氛下，将TIPS保护类似物17a(17mg，0.033mmol)悬浮在0.17mL无水CH2Cl2中。向该溶液中加入4-氯苯基乙醛酰-O-hydroxamyl氯(7.3mg，0.034mmol)和TEA(4.7μL，0.034mmol)。溶液在室温下搅拌12小时。反应体系通过将溶液用EtOAc稀释并将有机层用水洗涤而处理。有机层在减压下被去除。将残余物溶解在EtOAc中并用己烷稀释。将溶液过滤并将母液干燥，得到18mg(100％)产物19作为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.31(d，1H，J＝19Hz)，3.94(s，3H)，4.01(d，1H，J＝19Hz)，4.36(d，1H，J＝16Hz)，4.96(d，1H，J＝15Hz)，6.95(t，2H，J＝9Hz)，7.29(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.65(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.29(d，2H，J＝9Hz)，8.45(dd，1H，J＝2，9Hz)，8.99(dd，1H，J＝2，4Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.8；EI MS(m/z)532.6[MH+].
实施例20 7-(4-氟-苄基)-6，9-二羟基-5-甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮20
在N2气氛下向13(0.699g，1.38mmol)在14mL无水MeOH∶CH2Cl2的1∶1溶液中的溶液加入硼氢化钠(NaBH4，156mg，4.13mmol)。5小时后将反应混合物干燥并将残余物加载到硅石柱上。将产物用10％EtOAc-Hex洗脱，得到产物20。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(d，9H，J＝8Hz)，1.16(d，9H，J＝7Hz)，1.52(七重峰，3H，J＝8Hz)，3.72(d，1H，J＝11Hz)，4.11(s，3H)，4.23(d，1H，J＝15Hz)，4.85(d，1H，J＝15Hz)，5.79(d，1H，J＝11Hz)，6.97(t，2H，J＝9Hz)，7.27(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.43(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.43(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.81(dd，1H，J＝2，4Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.8.18.2，41.3，61.6，78.6，115.3，115.6，116.6，122.3，126.0，126.8，130.1，130.2，131.1，132.8，143.1，143.8，148.3，162.1(d，J＝244Hz)，165.2；EI MS(m/z)511.5[MH+]，533.4[M+Na].
实施例21 7-(4-氟-苄基)-6，9-二羟基-5-甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮21
将20(35mg，0.069mmol)的溶液在0.69mL无水THF和75μL氟化四-丁基铵(TBAF，0.075mmol)的1M溶液中在N2气氛下在环境温度下搅拌2小时。将溶液用EtOAc稀释并将有机层用水洗涤。将有机层在真空下去除，留下黄色残余物。将固体用己烷洗涤和干燥，得到27mg(100％)产物21。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.13(s，3H)，4.46(d，1H，J＝15Hz)，5.04(d，1H，J＝15Hz)，6.01(s，1H)，7.09(t，2H，J＝9Hz)，7.42-7.47(m，2H)，7.65(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.61(d，1H，J＝8Hz)，8.89(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ41.1，79.3，60.0，111.6，115.0，115.4，122.4，125.1，125.9，129.6，130.0，131.5，132.9，139.5，142.8，148.8，161.8(d，J＝245Hz)，166.7；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ59.4；EI MS(m/z)355.4[MH+].
实施例22 7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5，6-二甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮22
将21(6.7mg，0.019mmol)在CH2Cl2∶MeOH的1∶1溶液中的溶液与TFA(3μL，0.038mmol)在室温下搅拌2小时，此时通过LCMS观察到完全转化。将溶液在真空中干燥并将残余物用己烷洗涤，得到7mg产物22。EI MS(m/z)355.4[MH+]。
实施例23 3-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-基硫基]-丙酸甲基酯23
向20(215mg，0.422mmol)在CH2Cl2(4.2mL)和TFA(98μL，1.26mmol)中的溶液加入3-巯基丙酸甲基酯(56μL，0.506mmol)。将溶液在环境温度下搅拌5小时，此时LCMS分析显示起始原料完全转化成产物。将溶液在减压下干燥并与CH2Cl2共沸三次，得到产物23作为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30-2.38(m，4H)，3.63(s，3H)，4.04(s，3H)，4.42(d，1H，J＝15Hz)，5.33(d，1H，J＝15Hz)，5.49(s，1H)，7.05(t，2H，J＝9Hz)，7.38(dd，2H，J＝5，8Hz)，7.59(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.53(d，1H，J＝8Hz)，8.91-9.01(m，1H)；19FNMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.6；EI MS(m/z) 457.3[MH+]，479.2[M+Na].
实施例24 3-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-基硫基]-丙酸24
将23(150mg，0.329mmol)在3.29mL H2O∶MeOH∶THF的1∶2∶3溶液中的溶液与LiOH·H2O(69mg，1.65mmol)一起搅拌1小时，此时LCMS显示起始原料完全转化成产物。将反应混合物在减压下干燥并将残余物悬浮在水中并将pH用含水1N NaOH溶液调节至11。水层用EtOAc洗涤两次。水层的pH随后使用1N HCl调节至5并将产物用CH2Cl2在连续萃取条件下提取。有机层在真空中下干燥，得到产物24作为橙色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.1(s，1H)，2.25-2.45(m，4H)，4.04(s，3H)，4.43(d，1H，J＝15Hz)，5.32(dd，1H，J＝3，14Hz)，5.49(s，1H)，7.03(t，2H，J＝9Hz)，7.35(dd，2H，J＝5，8Hz)，7.57(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.52(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.98(dd，1H，J＝2，5H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ21.4，33.6，41.9，61.8，61.9，112.3，115.7，116.0，123.1，125.0，126.5，130.4，130.5，131.8，131.8，139.3，142.6，148.3，149.6，162.4(d，J＝245Hz)，167.2，175.3；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.6；EI MS(m/z)441.4[M-H]-，883.1[2M-2H]-.
实施例25 N，N-二乙基-3-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-基硫基]-丙酰胺25
将24(10.7mg，0.024mmol)在CH2Cl2(0.24mL)中的溶液与EDC(14mg，0.73mmol)和二乙胺(10μL，0.097mmol)一起在环境温度下搅拌1天。产物25通过反相HPLC使用5-95％A而纯化。缓冲剂A包含CH3CN-1％HOAc和B包含H2O-1％HOAc。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.984(t，3H，J＝6Hz)，1.05(t，3H，J＝7Hz)，2.23-2.45(m，4H)，3.04(q，2H，J＝7Hz)，3.29(q，2H，J＝8Hz)，4.06(s，3H)，4.47(d，1H，J＝14Hz)，5.31(d，1H，J＝15Hz)，5.50(s，1H)，7.05(t，2H，J＝9Hz)，7.36-7.44(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，8.53(d，1H，J＝9Hz)，8.95-9.00(m，1H)；EI MS(m/z)520.2[MH+]，1016.9[2M+Na].
实施例26 ({3-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-基硫基]-丙酰基氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯26
向24(15mg，0.035mmol)在0.35mL CH2Cl2(0.35mL)中的溶液加入(氨基甲基)膦酸二乙基酯草酸盐(27mg，0.105mmol)，EDC(20mg，0.105mmol)和TEA(15μL，0.105mmol)。溶液在室温下搅拌1天，此时加入相同量的氨基甲基膦酸酯，EDC和TEA。将反应体系搅拌另一天，此时通过LCMS观察到起始原料完全转化成所需产物。产物26通过反相HPLC使用5-95％A而纯化。缓冲剂A包含CH3CN-1％HOAc和缓冲剂B是H2O-1％HOAc。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33-1.40(m，6H)，2.37-2.45(m，4H)，3.60-3.72(m，2H)，4.05(s，3H)，4.06-4.18(m，4H)，4.44(d，1H，J＝15Hz)，5.33(d，1H，J＝14Hz)，5.49(s，1H)，6.17(brs，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.33-7.43(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，8.50-8.57(br d，1H)，8.97(br s，1H)；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.7；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.6；EI MS(m/z)590.4[M-H]-，614.2[M+Na].
实施例27 (叔丁氧基羰基-羧基甲基-氨基)-乙酸27
将亚氨基二乙酸(5.1g，38.3mmol)和碳酸氢钠(NaHCO3，12.9g，153mmol)的混合物溶解在50mL水中。一旦冒泡平息，加入50mL THF，随后加入10.0g(46.0mmol)BOC2O。将混合物在环境温度下搅拌2天，此时起始原料被完全消耗，例如通过ESI而检测。反应体系通过去除THF并将水层用Et2O洗涤两次而处理。水层的pH随后使用浓HCl调节至1。产物用EtOAc提取并将溶剂在真空中下去除，得到产物作为白色固体。产物通过从EtOAc中结晶而纯化，得到8.04g(90％)27的无色晶体。ESMS[M-H]-232.1。
实施例28 4-(4-氟-苄基)-3，5-二氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯28
将27(547mg，2.35mmol)和羰基二咪唑(837mg，5.16mmol)在4.7mL无水THF中的溶液在N2气氛下回流5分钟。一旦反应冷却至室温，加入4-氟苄基胺(0.295mL，2.58mmol)并将混合物加热回流过夜。将反应混合物随后浓缩和再溶解在EtOAc中。将有机层用含水0.5N HCl溶液洗涤并将溶剂在真空中下去除。产物通过柱色谱用CH2Cl2洗脱而纯化，得到清洁产物28作为透明油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，4.39(s，4H)，4.92(s，2H)，6.99(t，2H，J＝9Hz)，7.40(dd，2H，J＝5，9Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ28.1，42.0，47.1，82.3，115.2，115.5，131.1，131.2，132.0，153.0，162.7(d，J＝245Hz)，168.0；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.5；EI MS(m/z)340.5[M+Na].
实施例29 4-(4-氟-苄基)-3，5-二氧代-哌嗪-1-鎓；三氟乙酸盐29
将28(26mg，0.080mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液与1mL TFA一起搅拌1.5小时，此时TLC显示完全转化成产物。将溶液在真空中干燥，得到白色固体。产物通过使用CH2Cl2结晶而纯化。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.18(s，4H)，4.95(s，2H)，5.01(s，2H)，7.01(dt，2H，J＝2，9Hz)，7.41(ddd，2H，J＝2，5，9Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ-77.5，60.0.
实施例30 吡啶-2，3-二羧酸2-异丙基酯30
根据Ornstein，P.等人，J.Med.Chem.(1989)32，4，827的程序，将2，3-吡啶羧酸酐(100g，0.67mol)在500mL i-PrOH中的溶液加热回流1天。反应混合物随后在真空中下干燥，得到产物30作为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.37(d，6H，J＝7Hz)，5.27(七重峰，1H，J＝6Hz)，7.63(dd，1H，J＝5，8Hz)，8.34(dd，1H，J＝1，8Hz)，8.71(d，1H，J＝5Hz)；EI MS(m/z)210.0[MH+].
实施例31 3-[4-(4-氟-苄基)-3，5-二氧代-哌嗪-1-羰基]-吡啶-2-羧酸异丙基酯31
将29(54mg，0.16mmol)，30(34mg，0.16mmol)，EDC(92mg，0.48mmol)，二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)，三乙胺(67μL，0.48mmol)在1.6mL CH2Cl2∶DMF的1∶1混合物中的溶液在环境温度下搅拌1天。将反应混合物直接加载到硅石柱上并将产物用1∶1己-EtOAc至EtOAc的梯度，随后用10％MeOH-EtOAc洗脱。产物31作为透明油而得到。EI MS(m/z)414.7[MH+]，436.4[M+Na].
实施例32 7-(4-氟-苄基)-9-羟基-1，7，10a-三氮杂-蒽-6，8，10-三酮32
将31(5mg，0.01mmol)在0.3mL无水0.5M NaOMe中的溶液在环境温度下搅拌15分钟，此时形式黄色沉淀物。溶剂在真空中被去除并将固体溶解在CH2Cl2-1N HCl的混合物中。分层并将水层用CH2Cl2洗涤。去除有机溶剂以提供米白色固体。产物32通过使用CH2Cl2和己烷研磨而纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.01(s，2H)，5.16(s，2H)，7.02(dt，2H，J＝2，9Hz)，7.51(ddd，2H，J＝2，5，9Hz)，7.79(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.61(dd，1H，J＝8，2Hz)，9.13(dd，1H，J＝4，2Hz)，12.35(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ42.4，46.1，107.0，115.5，115.8，126.7，127.1，130.8，131.4，131.5，132.5，143.2，148.4，153.7，156.0，162.2(d，J＝249Hz)，163.9，164.0；EI MS(m/z)354.6[MH+].
实施例33 3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯33
向哌嗪-2-酮(1.037g，10.4mmol)在52mL CH2Cl2中的混合物中加入BOC2O(2.5g，11.4mmol)。反应体系在3小时之后变成均相，此时起始原料完全被消耗。反应用CH2Cl2稀释并将有机层用水洗涤。溶剂在真空中被去除，得到定量量产物33作为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.35-3.44(m，2H)，3.64(t，2H，J＝5Hz)，4.10(s，2H)，6.41(br s，1H).
实施例34 4-(4-氟-苄基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯34
在N2气氛下向33(1.6g，8.1mmol)在16.2mL无水THF中的多相溶液中加入0.211g(8.80mmol)95％NaH。一旦冒泡平息，将4-氟苄基溴(1.2mL，9.7mmol)滴加到溶液中。在1小时之后，当反应例如通过TLC而被判断为完全时，反应通过加入水而平息并将有机层用EtOAc稀释。有机层用水稀释并将溶剂在真空中去除。产物通过柱色谱使用1∶1EtOAc-Hex溶剂体系而纯化，得到2.3g(93％)产物34作为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.24(t，2H，J＝5Hz)，3.60(t，2H，J＝5Hz)，4.16(s，2H)，4.59(s，2H)，7.03(t，2H，J＝9Hz)，7.26(dd，2H，J＝5.8Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.2.
实施例35 4-(4-氟-苄基)-3-氧代-哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐35
将34(1.4g，4.5mmol)在6mL CH2Cl2∶TFA的1∶1溶液中的溶液在环境温度下搅拌2小时，此时所有的起始原料被消耗，这通过TLC而判断。反应混合物在真空中干燥，得到1.5g 35作为稠油，它无需纯化而用于下一反应。
实施例36 3-[4-(4-氟-苄基)-3-氧代-哌嗪-1-羰基]-吡啶-2-羧酸异丙基酯36
将35(1.46g，4.55mmol)的溶液溶解在20mL CH2Cl2∶DMF的1∶1溶液中。向该溶液中加入0.95g(4.55mmol)30，EDC(1.74g，9.10mmol)和三乙胺(1.90mL，13.7mmol)。溶液在室温下搅拌4小时，此时反应完全。溶液用CH2Cl2稀释和用水洗涤。有机层随后用NH4Cl的饱和水溶液洗涤并去除溶剂。黄色残余物通过柱色谱使用EtOAc-10％MeOH梯度而纯化，得到1.8g(100％)产物36作为透明油。EI MS(m/z)400.5[MH+]，422.3[M+Na].
实施例37 7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，7-二氢-5H-1，7，10a-三氮杂-蒽-8，10-二酮37
在N2气氛下向36(0.900g，2.26mmol)在12mL无水MeOH中的溶液加入12.5mL 0.5M甲醇钠(NaOMe)。溶液在环境温度下搅拌2.5小时。反应体系通过去除溶剂和将残余物溶解在CH2Cl2中而处理。有机层用NH4Cl的饱和水溶液洗涤和干燥，得到610mg产物37作为黄色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.58(t，2H，J＝6Hz)，4.308(t，2H，J＝5Hz)，4.77(s，2H)，7.09(t，2H，J＝8Hz)，7.34(t，2H，J＝8Hz)，7.61(dd，1H，J＝5，8Hz)，8.73(d，1H，J＝8Hz)，9.12(d，1H，J＝3Hz)，13.00(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ38.8，43.9，49.5，111.9，115.9，116.2，124.7，130.0，130.1，131.0，136.4，146.8，147.2，154.7，157.3，163.0(d，J＝245Hz)，163.7；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ63.2；EI MS(m/z)340.5[MH+]，362.3[M+Na].
实施例38 二苯基重氮甲烷38
将二苯酮腙(25g，122.3mmol)和硫酸钠(无水)(26g，183.5mmol)悬浮在乙醚(无水，400mL)中。向该混合物中加入氢氧化钾(粉末)饱和乙醇溶液(10mL)，随后加入氧化汞(66.2g，305.8mmol)以形成红色溶液。该溶液在室温下振荡1.5小时。过滤掉固体。将滤液浓缩成残余物，将它再溶解在200mL己烷中并在冷室中放置过夜。将凝固溶液蒸发至无水，得到二苯基重氮甲烷38作为红色固体(24.7g，99.7％)。
实施例39
将单碳酸酯4(8.9g，21.7mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(400mL)中。将二苯基重氮甲烷38(8.4g，43.4mmol)一次加入。混合物在70摄氏度下搅拌3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷＝3/7)而监控。在反应完成之后，将溶液冷却至室温。将溶剂蒸发。粗品在硅胶柱上色谱处理，用EtOAc/己烷洗脱，得到产物39作为白色固体(10.1g，80％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.1(d，1H)，8.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.6(d，4H)，7.4(dd，2H)，7.2-7.3(m，6H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.4(q，2H)，1.4(t，3H).MS：577(M+1)，599(M+23).
重复反应，其中将单碳酸酯4(2g，0.4878mmol)溶解在9mL二氯乙烷中。向其中加入二苯基重氮甲烷(0.189g，0.9756mmol)和在70摄氏度下搅拌2小时。在起始原料被消耗之后，浓缩掉一些溶剂，和色谱处理(25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物39(0.2653g，.4598mmol，94％)。1H NMR(CDCl3)δ9.14(d，1H)，8.47(d，1H)，7.99(s，1H)，7.61(m，5H)，7.43(dd，2H)，7.27(m，6H)，7.02(dd，2H)，4.82(s，2H)，4.45(q，2H)，1.47(t，3H.)MS：577(M+1)
实施例40
将K2CO3(24.2g，175.2mmol)在水(120mL)中的溶液和4-二甲基氨基吡啶(4.24g，35.0mmol)加入在THF(180mL)中的碳酸乙酯39(10.1g，17.5mmol)中。混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。大多数THF在减压下在30-40摄氏度下被去除并将剩余的溶液用二氯甲烷稀释。至此，将它用1N HCl酸化至pH约4。将有机相分离并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，得到黄色固体粗品40(9.9g，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.1(d，1H)，8.6(d，1H)，8.4(s，1H，(OH))，7.8(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.6(dd，4H)，7.4(d，2H)，7.2-7.3(m，6H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H).LC/MS：527(M+23).
实施例41
将2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(2.4mL，16.7mmol)，三苯基膦(3.5g，13.4mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(92.1mL，13.4mmol)加至在无水THF(70mL)中的酚40(3.37g，6.7mmol)。溶液在室温下在氮气下搅拌3小时。TLC显示反应的完成。溶剂被蒸发并将残余物油通过硅胶色谱，用EtOAc/己烷洗脱而纯化，得到产物41(3.3g，82％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.1(d，1H)，8.6(d，1H)，7.9(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.6(d，4H)，7.4(d，2H)，7.2-7.3(m，6H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.6(t，2H)，1.2(t，2H).MS：605(M+1)，627(M+23).
实施例42
将化合物41(3.3g，5.46mmol)溶解在THF(40mL)，异丙醇(20mL)和水(10mL)的混合物中并在冰浴中冷却至0摄氏度。向其中慢慢加入硼氢化锂(373.0mg，16.4mmol)。将混合物在0摄氏度下搅拌1小时和在室温下在氮气下搅拌1小时。TLC显示反应的完成。加入1N HCl的溶液(30mL)并将该混合物用CH2Cl2(2×50mL)提取两次。将有机层用饱和NaHCO3洗涤和在Mg2SO4上干燥并蒸发至无水，得到42作为油(3.3g)。
实施例43
将粗品42溶解在无水二氯甲烷(50mL)中。加入N-二甲基氨基吡啶(66.7mg，0.546mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2.85mL，16.4mmol)和乙酸酐(1.03mL，109mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。TLC显示反应的完成。反应用1N HCl(30mL)平息和用CH2Cl2提取两次(2×50mL)。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Mg2SO4)和浓缩，得到粗品43(3.5g)。
实施例44
将粗品43在氮气下溶解在无水二氯甲烷(60mL)中。向该溶液中慢慢加入2，6-卢剔啶(3.2mL，23.7mmol)，三乙基甲硅烷(10mL)，随后三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.5mL，8.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。TLC显示反应的完成。将它用1N HCl(30mL)平息和用CH2Cl2提取两次(2×50mL)。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Mg2SO4)和浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到44(1.4g，43.4％，在来自41的3个步骤中)。1H NMR(CDCl3)：δ9.0(d，1H)，8.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，4H)，7.4(dd，1H)，7.1-7.3(m，8H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.2(s，2H)，4.1(t，2H)，1.1(t，2H)，0.1(s，9H).MS：591(M+1).
实施例45
向在无水THF(20mL)中的9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮44(300.8mg，0.509mmol)中加入水合氟化四丁基铵(500mg，1.02mmol)。反应混合物变成红色并在室温下在氮气下搅拌1小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷＝3/7)而监控。在反应完成之后，将它用EtOAc(50mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩，得到粗品45(280mg)。
重复该反应，其中向内酰胺44(0.026g，0.044mmol)在THF(0.441mL)中的溶液加入三乙胺(0.025mL，0.176mmol)和在1M THF(0.066mL)中的氟化四丁基铵。将反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌30分钟，通过MS监控至完成。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。粗材料45无需进一步纯化或表征而立即继续使用：MS：491(M+1)。
或者，向溶解在THF(1mL)中的9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮44(30mg，0.051mmol)中加入水合氟化四丁基铵(1M，在THF中，150μL)。反应混合物变成红色并在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，生成9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮45。使用TLC监控反应。
实施例46
将粗化合物45溶解在二氯甲烷(20mL)中。向其中加入碳酸铯(200mg，0.611mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)(220mg，0.611mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷＝3/7)而监控。在反应完成之后，将它用EtOAc(50mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到清洁产物46(135mg，42.6％，在2个步骤中)。1H NMR(CDCl3)：δ9.1(d，1H)，8.3(d，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，4H)，7.6(dd，1H)，7.2-7.4(m，8H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.4(s，2H).MS：623(M+1)，645(M+23).
实施例47
向三氟甲磺酸酯46(66.6mg，0.107mmol)在甲苯(2.8mL)/乙醇(1.2mL)/水(0.8mL)中加入碳酸钾(37mg，0.268mmol)，反式-苯基乙烯基硼酸(24.5mg，0.160mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(18.5mg，0.016mmol)。将烧瓶中的混合物用氩气冲洗三次并在氩气下在120摄氏度下加热3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到产物47(51.4mg，83％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.0(d，1H)，8.4(d，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，4H)，7.2-7.5(m，14H)，7.1(d，1H)，7.0(dd，2H)，6.8(d，1H)，4.8(s，2H)，4.4(s，2H).MS：577(M+1)，599(M+23).
实施例48
将化合物47(12mg，0.02mmol)在室温下在氮气下溶解在二氯甲烷(1mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后TFA(100μL)。混合物变成烟色和暗色。将它在室温下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到黄色固体48(9mg，90％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.0(d，1H)，8.6(d，1H)，7.5(m，3H)，7.2-7.4(m，6H)，7.1(m，2H)，6.8(d，1H)，4.8(s，2H)，4.5(s，2H).MS：411(M+1).
实施例49
将在二氯甲烷(150mL)中的化合物47(405mg，0.7mmol)冷却至-78摄氏度。臭氧(O3)缓慢通入该溶液30分钟。TLC指示反应完全。将氮气鼓入混合物中10min以排出过量的O3。将硫酸二甲基酯(10mL)随后加入在-78摄氏度下的混合物中并将混合物在搅拌下慢慢暖至室温。在16小时之后，将混合物蒸发至无水并将残余物通过色谱在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷洗脱而纯化，得到产物49(166.5mg)和其水合形式(122mg)，总产率80.8％。1H NMR(CDCl3)：δ10.7(s，1H，CHO)，9.1(m，2H)，8.4(s，1H)，7.7(d，4H)，7.6(dd，2H)，7.2-7.4(m，8H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H).MS：503(M+1)，525(M+23).
实施例50
将醛49(23g，0.046mmol)在室温下溶解在无水THF(1mL)和MeOH(0.1mL)中。向其中慢慢加入硼氢化钠(5.2mg，0.14mmol)。将混合物在氮气下在室温下搅拌30min。TLC显示反应的完成。将混合物用水(5mL)稀释。不可溶材料通过过滤而收集并用己烷洗涤和空气干燥，得到产物50(13.5mg，59％)。1H NMR(CD3OD)：δ9.3(d，1H)，9.1(d，1H)，8.1(dd，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，4H)，7.4(dd，2H)，7.3(m，6H)，7.1(t，2H)，5.0(s，2H)，4.9(s，2H)，4.7(s，2H).MS：505(M+1)，527(M+23).
实施例51
将醛49(121mg，0.24mmol)在室温下溶解在无水THF(5mL)和MeOH(0.5mL)中。向其中慢慢加入硼氢化钠(27mg，0.72mmol)。混合物在氮气下在室温下搅拌30min。将它用1N HCl(10mL)稀释，和搅拌10min。相分离并将水相冻干，得到黄色固体，将它用水和乙醚洗涤。将固体干燥，得到50mg产物51。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.0(d，1H)，8.8(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，5.0(s，1H，PhOH)，4.8(s，2H)，4.7(s，2H)，4.5(s，2H).MS：339(M+1).
将有机相浓缩。将残余物溶解在DMF(2mL)中并通过Prep-HPLC而纯化，得到10mg产物52。HPLC条件：移动相A(在水中的1％AcOH)，移动相B(在AcCN中的1％AcOH)；梯度：20％至50％B，30min；流速：20mL/min；柱：Phenomenex，Luna 5μ，C18(2)，150mm×21.2mm。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.5(d，1H)，89.0(d，1H)，7.7(m，1H)，7.3(m，2H)，7.2(m，2H)，4.7(s，2H)，4.6(s，2H)，4.5(s，2H)，3.5(s，3H，under water peak).MS：353(M+1).
Mol.Wt.：502.54 Mol.Wt.：338.33
49 51
Mol.Wt.：322.33
53
实施例52
将醛49(118mg，0.23mmol)在室温下溶解在无水THF(5mL)和MeOH(0.5mL)中。向其中慢慢加入硼氢化钠(27mg，0.72mmol)。将混合物在氮气下在室温下搅拌30min。将它用1N HCl(10mL)稀释，和搅拌10min。相分离并将水相冻干，得到黄色固体作为产物51。
将醇51(来自还原的粗品)在室温下在氮气下悬浮在二氯甲烷(10mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(3mL)，随后TFA(1mL)。混合物变成均相并在室温下在氮气下搅拌过夜。溶剂在减压下被去除。将粗品溶解在2mLDMF中，随后通过prep-HPLC而纯化，得到53的清洁产物(22.4mg，30％)。HPLC条件：移动相A(在水中的1％TFA)，移动相B(在AcCN中的1％TFA)；梯度：5％至100％B，20min；流速：20mL/min；柱：Phenomenex，Luna 5μ，C18(2)，150mm×21.2mm。1H NMR(CD3OD)：δ9.0(d，1H)，8.9(d，1H)，7.9(dd，1H)，7.4(d，4H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.9(s，2H)，4.5(s，2H)，2.5(s，3H).MS：323(M+1).
Mol.Wt.：590.76 Mol.Wt.：490.52
44 45
Mol.Wt.：597.66 Mol.Wt.：431.44
54 55
实施例53
向在无水THF(20mL)中的化合物44(350.0mg，0.592mmol)加入氟化四丁基铵(1M，在THF中，651μl，0.651mmol)和三乙胺(330μl，2.37mmol)。反应混合物变成红色并在室温下在氮气下搅拌1小时。反应形成45通过TLC(EtOAc/己烷＝3/7)而监控。
实施例54
将三乙胺(330μL，2.37mmol)加入反应混合物，随后加入催化量的DMAP，和N，N-二甲基氨磺酰氯(160μL，1.5mmol)。混合物在室温下在氮气下搅拌16小时。在反应完成之后，将它用二氯甲烷(50mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而纯化，得到产物54(205.4mg，58％，在2个步骤中)。1H NMR(CDCl3)：δ9.0(d，1H)，8.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，4H)，7.5(dd，1H)，7.1-7.3(m，8H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.4(s，2H)，3.0(s，3H).MS：598(M+1).
实施例55
化合物54((205.4mg，0.344mmol)在室温下在氮气下溶解在二氯甲烷(6mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(2mL)，随后加入TFA(1mL)。混合物变成烟状和变暗并在室温下搅拌30min。溶剂在减压下被去除。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到黄色固体55，169mg，93％。
1H NMR(CD3OD)：δ9.0(d，1H)，8.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.4(m，2H)，7.1(m，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H)，3.1(s，6H).MS：432(M+1).
Mol.Wt.：504.51 Mol.Wt.：636.57
40 56
实施例56
将在二氯甲烷(20mL)中的酚40(1.0g，1.984mmol)和DIEA(1.04mL，6.0mmol)冷却至-78摄氏度。在氮气下向其中慢慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.78mL，3.0mmol)。反应在1小时内完成。将它用1.5mL甲醇平息和进一步搅拌5min。暖至室温，将它用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩，得到所形成的产物56(1.2g，95％)。
重复反应，其中将单酚40(0.1807g，0.358mmol)溶解在4mL无水二氯甲烷中。向其中加入二异丙基乙胺(0.182mL，1.074mmol)。在冷却至-78摄氏度之后，加入三氟甲磺酸酐(0.14mL，0.537mmol)并在该温度下搅拌20分钟。反应随后通过TLC而完成，用二氯甲烷稀释，用1MHCl，饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并将有机物浓缩得到产物(0.2518g，0.396mmol，100％)，将它作为在10mL无水苯中的溶液原样储存。1H NMR(CDCl3)δ9.2(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.068(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.6(d，4H)，7.47(dd，1H)，7.27(m，7H)，7.19，dd，2H)，4.87(s，2H.)MS：637(M+1)
实施例57
向在甲苯(2.8mL)/乙醇(1.2mL)/水(0.8mL)中的三氟甲磺酸酯56(78.0mg，0.122mmol)加入碳酸钾(42mg，0.306mmol)，1-辛烯硼酸(29.0mg，0.184mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(21.0mg，0.018mmol)。将烧瓶中的混合物用氩气冲洗三次。将它在氩气下在120摄氏度下加热3小时。冷却至室温，将它用EtOAc稀释并用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到产物57(11.4mg，15.6％)。
实施例58
将化合物57(6mg，0.01mmol)在室温下在氮气下溶解在二氯甲烷(1mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后TFA(100μL)。混合物变成烟状和变暗并在室温下搅拌30min。溶剂在减压下被去除。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到58的黄色固体TFA盐，3mg，57％。1H NMR(CD3OD)：δ9.0(d，1H)，8.8(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.4(dd，2H)，7.1(d，1H)，7.0(dd，2H)，6.2(m，1H)，4.8(s，2H)，2.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.3-1.5(m，6H)，0.9(t，3H).MS：433(M+1).
Mol.Wt.：348.33
60
实施例59
向在甲苯(2.8mL)/乙醇(1.2mL)/水(0.8mL)中的三氟甲磺酸酯56(100mg，0.157mmol)中加入碳酸钾(54mg，0.392mmol)，乙烯基硼酸(17mg，0.235mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(27.0mg，0.023mmol)。将烧瓶中的混合物用氩气冲洗三次。将它在氩气下在120摄氏度下加热3小时。冷却至室温，将它用EtOAc稀释并用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到产物59(32.3mg，40％)。
实施例60
将化合物59(11mg，0.01mmol)在室温下在氮气下溶解在二氯甲烷(1mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后TFA(100μL)。混合物变成烟状和变暗并在室温下搅拌30min。溶剂在减压下被去除。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到60的黄色固体TFA盐，2.3mg，31.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ9.0(d，1H)，8.8(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(m，2H)，7.0(m，2H)，6.0(d，1H)，5.6(d，1H)，5.3(s，1H，OH)，4.8(s，2H).MS：349(M+1).
Mol.Wt.：514.55 Mol.Wt.：516.56
59 61
Mol.Wt.：350.34
62
实施例61
将化合物59(157g，0.11mmol)在室温下溶解在无水THF(5mL)和MeOH(0.5mL)中。向其中慢慢加入硼氢化钠(13mg，0.33mmol)。将混合物在氮气下在室温下搅拌1小时。将它用EtOAc(50mL)稀释，和用1NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。将残余物通过硅胶prep-TLC用EtOAc/己烷(3/7)洗脱而纯化，得到产物61(12.5mg，22％)。
实施例62
将化合物61(11mg，0.01mmol)在室温下在氮气下溶解在二氯甲烷(1mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后TFA(100μL)。混合物变成烟状和变暗并在室温下搅拌30min。溶剂在减压下被去除。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到62的黄色固体TFA盐，8mg，75％。
1H NMR(CDCl3)：δ9.0(d，1H)，8.5(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(m，2H)，4.8(s，2H)，3.5(q，2H)，1.3(t，3H).MS：451(M+1).
实施例63
将单酚6(0.02g，0.052mmol)加入1.5mL无水二甲基甲酰胺中。向其中加入苄基溴(0.0124ml，0.104mmol)和K2CO3(0.0215g，0.156mmol)和在50摄氏度下搅拌。在1.5hrs之后，反应通过TLC而完成。用100mL乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，和色谱处理(25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物63(0.013g，0.0275mmol，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(dd，1H)，8.6(d，1H)，7.54(m，6H)，7.4(m，2H)，7.05(dd，2H)，5.8(s，2H)，5.6(s，2H)，4.9(s，2H)，3.7(s，3H).MS：473(M+1)
实施例64
将苄基醚(0.013g，0.0275mmol)溶解在1mL无水二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.0213mL，0.275mmol)和搅拌2.5hrs。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物64(0.0078g，0.0182mmol，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(dd，1H)，8.6(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(m，5H)，7.37(m，2H)，7.05(dd，2H)，5.6(s，2H)，4.88(s，2H).MS：429(M+1)，427(M-1)
实施例65
将单酚6(0.04g，0.1047mmol)溶解在2mL无水二甲基甲酰胺中。向其中加入2-溴甲基吡啶HBr盐(0.0529g，0.209mmol)和K2CO3(0.144g，1.047mmol)。在50摄氏度下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水(饱和NaCl)和1M HCl洗涤，干燥(MgSO4)，和浓缩。粗品被色谱处理(20至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物65：(0.0032g，0.0067mmol，6.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(d，1H)，8.72(d，1H)，8.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.48(dd，2H)，7.0(dd，2H)，5.8(s，2H)，5.65(s，2H)，4.86(s，2H)，3.72(s，3H.)MS：488(M+1)
实施例66
将吡啶基醚65(0.0032g，0.0067mmol)溶解在1mL无水二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.0052mL，0.0676mmol)和搅拌12hrs。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物66(0.0012g，0.0028mmol，42％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(d，1H)，8.73(d，1H)，8.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.3(m，1H)，7.04(dd，2H)，5.67(s，2H)，4.87(s，2H.)MS：430(M+1)，428(M-1)
实施例67
将苯中的三氟甲磺酸酯46浓缩得到(0.0225g，0.0353mmol)和溶解在3mL二氯乙烷中。向其中加入三乙胺(0.0073mL，0.0529mmol)和吗啉(0.0092ml，0.118mmol)并将反应体系在65摄氏度下搅拌。在15hrs之后，反应仍没完成(通过TLC显示)，加入另外0.118mL吗啉。在21hrs反应时间之后，浓缩掉挥发成份并色谱处理(10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物67(0.0061g，0.01，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.09(dd，1H)，8.89(d，1H)，8.03(s，1H)，7.65(m，5H)，7.49(dd，1H)，7.27(m，7H)，7.06(dd，2H)，4.85(s，2H)，3.92(dd，4H)，3.92(br m，4H).MS：574(M+1)
实施例68
将叔胺67溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，用己烷凝固并浓缩得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物68(0.002g，0.0049mmol，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.98(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.53(dd，2H)，7.05(dd，2H)，4.86(s，2H)，3.96(dd，4H)，3.35(br m，4H).MS：408(M+1)，406(M-1)
实施例69
将苯中的三氟甲磺酸酯46浓缩得到(0.045g，0.0706mmol)和溶解在3mL二氯乙烷中。向其中加入三乙胺(0.0147mL，0.1059mmol)和吗啉(0.0209ml，0.2118mmol)并将反应体系在70摄氏度下搅拌。在15hrs搅拌之后，浓缩掉挥发成份并色谱处理(8至10％乙酸乙酯/己烷)，得到产物69(0.0085g，0.01488，44％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.068(dd，1H)，8.79(d，1H)，7.8(s，1H)，7.6(d，4H)，7.57(dd，1H)，7.46(dd，2H)，7.27(m，6H)，7.06(dd，2H)，4.84(s，2H)，3.24(br s，4H)，1.73(br s，6H.)MS：572(M+1)
实施例70
将叔胺69溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，用己烷凝固并浓缩得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物70(0.0043g，0.0106mmol，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(dd，1H)，8.85(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.5(m，2H)，7.04(dd，2H)，4.85(s，2H)，3.29(br s，4H)，1.77(br s，6H.)MS：406(M+1)，404(M-1)
实施例71
将单酚45(0.03g，0.0595mmol)溶解在2mL无水二甲基甲酰胺中。向其中加入溴乙酸乙基酯(0.0131mL，0.119mmol)和新粉碎的K2CO3(0.025g，0.178mmol)。在50摄氏度下搅拌2小时直至起始原料被消耗。浓缩掉一些溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(10至25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物71(0.0321g，0.054mmol，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.96(d，1H)，7.9(s，1H)，7.62(d，4H)，7.445(m，2H)，7.27(m，7H)，7.059(dd，2H)，5.21(s，2H)，4.83(s，2H)，4.22(q，2H)，1.23(t，3H).MS：591(M+1).
实施例72
将乙基酯71溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物72(0.0209g，0.049mmol，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.0(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.04(dd，2H)，5.33(s，2H)，4.84(s，2H)，4.24(q，2H)，1.28(t，3H.)MS：425(M+1)，423(M-1)
实施例73
将单酚45(0.03g，0.0595mmol)溶解在2mL无水二甲基甲酰胺中。向其中加入溴乙酸t-丁基酯(0.0175mL，0.119mmol)和新粉碎的K2CO3(0.025g，0.178mmol)。在50摄氏度下搅拌1小时直至起始原料被消耗。浓缩掉一些溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(10至15％乙酸乙酯/己烷)，得到产物73(0.0309g，0.05mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.09(dd，1H)，8.97(d，1H)，7.92(s，1H)，7.62(d，4H)，7.44(m，2H)，7.27(m，7H)，7.05(dd，2H)，5.12(s，2H)，4.83(s，2H)，1.38(s，9H.)MS：619(M+1)
实施例74
将叔丁基酯73溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物74(0.0189g，0.042mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.04(dd，2H)，5.22(s，2H)，4.84(s，2H)，1.44(s，9H.)MS：453(M+1)，451(M-1)
实施例75
将单酚45(0.04g，0.079mmol)溶解在1mL无水二甲基甲酰胺中。向其中加入2-溴乙酰胺(0.022g，0.158mmol)和新粉碎的K2CO3(0.0345g，0.25mmol)。在60摄氏度下搅拌3小时直至起始原料几乎被消耗。浓缩掉一些溶剂，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物75(0.0204g，0.0355mmol，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(dd，1H)，8.53(d，1H)，7.96(s，1H)，7.6(m，4H)，7.45(dd，2H)，7.27(m，7H)，7.06(dd，2H)，5.73(brs，1H)，4.84(s，2H)，4.77(s，2H.)MS：562(M+1)
实施例76
将酰胺75溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物76(0.0095g，0.024mmol，67％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.08(dd，1H)，8.93(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.73(br s，1H)，7.41(dd，2H)，7.19(dd，2H)，4.86(s，2H)，4.75(s，2H.)MS：396(M+1)，394(M-1)
实施例77
单酚45(2.9g，5.75mmol)溶解在20mL无水二甲基甲酰胺中。向其中加入甲基碘(3.58mL，57.5mmol)和新粉碎的K2CO3(3.17g，23mmol)。在40摄氏度下搅拌1小时直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液，2.5％LiCl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(15至55％乙酸乙酯/己烷，得到产物77(2.54g，4.9mmol，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.64(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.62(m，5H)，7.46(dd，2H)，7.27(m，7H)，7.05(dd，2H)，4.84(s，2H)，4.28(s，3H.)MS：519(M+1)
实施例78
将甲基醚77溶解在115mL无水四氢呋喃和25mL无水甲醇中。向其中加入3当量的NaBH4(29.4mL，14.7mmol)在2-甲氧基乙基醚中的0.5M溶液。在室温下15hrs之后，浓缩掉一些溶剂，用二氯甲烷稀释，用1MHCl溶液(其中加入有NaCl)洗涤，浓缩，色谱处理(15-66％乙酸乙酯/己烷)，得到油。与己烷研磨，得到产物78(1.3g，2.5mmol，68％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.08(dd，1H)，8.5(d，1H)，7.89(s，1H)，7.75(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.42(dd，2H)，7.27(m，7H)，6.9(d，1H)，5.92(dd，1H)，4.97(d J＝15Hz，1H)，4.45(d J＝15Hz，1H)，4.04(s，3H.)MS：521(M+1)
实施例79
将缩醛胺78溶解在15mL二氯甲烷中。向其中加入2mL三乙基甲硅烷和1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到减少的产物。溶解在30mL二氯甲烷中和冷却至0摄氏度。向其中加入4mL三乙基甲硅烷和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.36mL，7.5mmol)。剧烈搅拌3分钟，随后浓缩掉挥发成份，用二氯甲烷稀释，迅速用饱和NaHCO3溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品79。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物(0.806g，2.38mmol，95％，对于两个步骤。)
1H NMR(CDCl3)δ8.96(dd，1H)，8.50(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.37(dd，2H)，7.09(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.51(s，2H)，3.98(s，3H).MS：339(M+1)，337(M-1).
实施例80
单酚45(0.02g，0.0396mmol)溶解在1mL无水二氯甲烷中。在0摄氏度下向其中加入三乙胺(0.0165mL，0.1188mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.0054mL，0.0594mmol)。另外加入催化量的DMAP。在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液和饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨和色谱处理(10％甲醇/45％乙酸乙酯/45％己烷)，得到产物80(0.012g，0.0198mmol，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.4(d，1H)，7.97(s，1H)，7.62(d，4H)，7.43(dd，2H)，7.27(m，7H)，7.05(dd，2H)，4.81(s，2H)，3.26(s，3H)，3.09(s，3H.)MS：576(M+1)
实施例81
氨基甲酸酯80(0.012g，0.0198mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物81(0.0054g，0.013mmol，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.49(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.46(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.83(s，2H)，3.31(s，3H)，3.12(s，3H).MS：410(M+1)，408(M-1).
实施例82
一元酚45(0.035g，0.0694mmol)溶解在1mL无水二氯乙烷中。向其中加入三乙胺(0.038mL，0.277mmol)和3-氯羰基-1-甲烷磺酰基-2-咪唑啉酮(0.0314g，0.1388mmol。在室温下搅拌5分钟。用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液和饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗品。色谱处理(10％甲醇/45％乙酸乙酯/45％己烷)，得到产物82(0.036g，0.0518mmol，75％)。
1H NMR(CDCl3)9.16(dd，1H)，8.49(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.61(d，4H)，7.40(dd，2H)，7.27(m，6H)，7.05(dd，2H)，4.81(s，2H)，4.2(dd，2H)，4.08(dd，2H)，3.92(s，3H).MS：695(M+1).
实施例83
氨基甲酸酯82(0.036g，0.0518mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物83(0.025g，0.047mmol，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.58(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.43(dd，2H)，7.04(dd，2H)，4.82(s，2H)，4.22(dd，2H)，4.10(dd，2H).MS：529(M+1)，527(M-1).
实施例84
一元酚45(0.045g，0.089mmol)溶解在1mL无水二氯乙烷中。向其中加入三乙胺(0.049mL，0.356mmol)和4-吗啉羰基氯(0.0207mL，0.178mmol)。在室温下搅拌1.5小时。用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(15％至60％乙酸乙酯/己烷)，得到产物84(0.039g，0.063mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)9.13(dd，1H)，8.40(d，1H)，7.98(s，1H)，7.62(dd，4H)，7.4(dd，2H)，7.27(m，7H)，7.05(dd，2H)，4.81(s，2H)，3.84(br s，6H)，3.62(br s，2H.)MS：618(M+1)
实施例85
氨基甲酸酯84(0.039g，0.063mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物85(0.014g，0.032mmol，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.48(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.49(dd，2H)，7.04(dd，2H)，4.83(s，2H)，3.88(br s，6H)，3.66(brs，2H.)MS：452(M+1)，450(M-1)
实施例86
将苯中的三氟甲磺酸酯46浓缩得到(0.048g，0.075mmol)并溶解在1mL无水四氢呋喃中。向其中加入新粉碎的K2CO3(0.069，0.5mmol)和丙二酸二甲基酯(0.017mL，0.15mmol)和在50摄氏度下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗，浓缩，得到油。色谱处理(5％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到产物86(0.012g，0.0195mmol，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.09(d，1H)，8.51(d，1H)，8.12(s，1H)，7.65(d，4H)，7.57(dd，1H)，7.48(dd，2H)，7.27(m，6H)，7.07(dd，2H)，4.85(s，2H)，3.72(6H.)MS：619(M+1)
实施例87
二酯86(0.008g，0.0129mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物87(0.0022g，0.0049mmol，38％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.60(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.55(dd，2H)，7.05(dd，2H)，4.87(s，2H)，3.76(s，6H.)MS：453(M+1)，451(M-1)
实施例88
一元酚12(0.03g，0.06mmol)溶解在1mL二氯乙烷中。向其中加入三乙胺(0.033mL，0.24mmol)和2-氧代-1-咪唑烷羰基氯(0.0178g，0.12mmol)。加入催化量的DMAP，并在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(10％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/45％乙酸乙酯/45％己烷)，得到产物88(0.0247g，0.0395mmol，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.53(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.43(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.81(s，2H)，4.25(dd，2H)，3.69(dd，2H)，1.55(m，3H)，1.14(d，18H.)MS：607(M+1)
实施例89
脲88(0.024g，0.0395mmol)溶解在1mL无水二氯甲烷中。向其中加入10当量(0.03mL，0.395mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌15小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，得到粗品。粗品与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物89(0.0119g，0.026mmol，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(d，1H)，8.58(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.47(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.83(s，2H)，4.28(dd，2H)，3.70(dd，2H.)MS：451(M+1)，449(M-1)
实施例90
一元酚12(0.04g，0.08mmol)溶解在1.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.0445mL，0.32mmol)和碳酸二五氟苯基酯(0.063g，0.16mmol)和催化的二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌。在3小时之后，加入甲基哌嗪(0.04mL，0.36mmol)。在2小时之后，TLC显示所形成的产物然而TIPSCl被去除。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。溶解在1.5mL二氯乙烷中，加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol)和TIPSCl(0.085mL，0.4mmol)和在50摄氏度下搅拌。搅拌4小时直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(50％乙酸乙酯/己烷至20％甲醇/60％乙酸乙酯/20％己烷)，得到产物90(0.027g，0.0435mmol，54％，对于两个步骤。)
1H NMR(CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.60(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.41(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.81(s，2H)，3.71(br m，8H)，2.43(s，3H)，1.60(m，3H)，1.15(d，18H.)MS：621(M+1)
实施例91
单-氨基甲酸酯90(0.027g，0.0435mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.067mL，0.87mmol)和在室温下搅拌。在20小时之后，浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物91(0.0177g，0.038mmol，87％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.09(s，1H)，8.71(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.42(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.81(s，2H)，3.45(br m，8H)，2.90(s，3H.)MS：465(M+1)，463(M-1)
实施例92
一元酚12(0.04g，0.08mmol)溶解在1.5mL二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(0.044mL，0.32mmol)，二甲基氨磺酰氯(0.017mL，0.16mmol)和催化的二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物92(0.017g，0.02828mmol，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.79(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.84(s，2H)，3.24(s，6H)，1.55(m，3H)，1.14(d，18H.)MS：602(M+1)
实施例93
单-氨基甲酸酯92(0.017g，0.02828mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.044mL，0.5657mmol)和在室温下搅拌。在20小时之后，浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物93(0.0081g，0.018mmol，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(d，1H)，(8.84(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.49(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.86(s，2H)，3.24(s，6H.)MS：446(M+1)，444(M-1)
实施例94
一元酚45(0.04g，0.08mmol)溶解在1.5mL四氢呋喃中。向其中加入二异丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)，碳酸二-五氟苯基酯(0.047g，0.119mmol)和催化的二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌。在75分钟之后，冷却至0摄氏度，加入n-丁基胺(0.079mL，0.08mmol)。搅拌1.5小时，随后用二氯甲烷稀释，用饱和盐水，1M HCl洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(25％乙酸乙酯/己烷)，得到产物94(0.0028g，0.0048mmol，6％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.12(d，1H)，8.41(d，1H)，7.98(s，1H)，7.61(d，4H)，7.43(dd，2H)，7.27(m，7H)，7.043(dd，2H)，5.37(m，1H)，4.82(s，2H)，3.35(q，2H)，1.67(m，2H)，1.49(m，2H)，1.01(t，3H.)MS：604(M+1)
实施例95
氨基甲酸酯94(0.006g，0.0099mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品，将它与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物95(0.0014g，0.003mmol，32％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.49(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.47(dd，2H)，7.03(dd，2H)，5.40(m，1H)，4.83(s，2H)，3.38(q，2H)，3.15(m，2H)，1.49(m，2H)，1.03(t，3H.)MS：438(M+1)，436(M-1)
实施例96
一元酚45(0.05g，0.099mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(0.03mL，0.2mmol)和吡咯烷羰基氯(0.0214mL，0.2mmol)。在30摄氏度下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(20％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物96(0.033g，0.0555mmol，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.11(dd，1H)，8.45(d，1H)，7.97(s，1H)，7.62(d，5H)，7.40(dd，2H)，7.27(m，6H)，7.05(dd，2H)，4.81(s，2H)，3.75(dd，2H)，3.54(dd，2H)，2.05(m，4H.)MS：602(M+1)
实施例97
氨基甲酸酯96(0.033g，0.055mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。加入三乙基甲硅烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌并在10分钟之后完成(通过TLC显示)。将混合物真空浓缩和与甲苯共沸，得到粗残余物，将它与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物97(0.0123g，0.028mmol，51％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.51(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.46(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.82(s，2H)，3.81(dd，2H)，3.57(dd，2H)，2.09(m，4H.)MS：436(M+1)，434(M-1)
实施例98
将一元酚45(0.03g，0.06mmol)溶解在1.5mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.033mL，0.238mmol)和二乙基氨基甲酰氯(0.015mL，0.119mmol)。混合物在60摄氏度下搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液洗涤，和浓缩，得到粗品。粗品被色谱处理(20％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物98(0.0237g，0.040mmol，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.34(d，1H)，7.97(s，1H)，7.63(d，4H)，7.40(dd，2H)，7.27(m，7H)，7.01(dd，2H)，4.81(s，2H)，3.61(dd，2H)，3.50(q，2H)，1.41(t，3H)，1.37(t，3H.)MS：604(M+1)
实施例99
氨基甲酸酯98(0.023g，0.04mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。加入三乙基甲硅烷(0.2mL)和三氟乙酸(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌并在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物99(0.01g，0.024mmol，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.98(d，1H)，8.45(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.48(dd，2H)，7.03(dd，2H)，4.82(s，2H)，3.67(q，2H)，3.48(q，2H)，1.46(t，3H)，1.32(t，3H.)MS：438(M+1)，436(M-1)
实施例100
三甲基甲硅烷基醚44(0.022g，0.0373mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.031mL，0.2238mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0559mL，0.0559mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。随后加入催化量的二甲基氨基吡啶和2-氧代-1-咪唑烷羰基氯(0.022g，0.1492mmol)。在室温下搅拌3小时，随后用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(50％乙酸乙酯/己烷至1∶1∶1甲醇，乙酸乙酯，己烷)，得到产物100(0.0197g，0.031mmol，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.02(s，1H)，7.73(d，4H)，7.53(dd，1H)，7.27(m，6H)，7.04(dd，2H)，5.00(s，1H)4.80(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.64(dd，2H.)MS：603(M+1)
实施例101
氨基甲酸酯100(0.019g，0.031mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物101(0.006g，0.011mmol，35％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.98(s，1H)，8.48(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.22(dd，2H)，4.70(s，2H)，4.37(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.41(dd，2H.)19F NMR：-74.6 MS：437(M+1)，435(M-1)
实施例102
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.03g，0.0508mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。加入三乙胺(0.042mL，0.3048mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.1016mL，0.1016mmol)并在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。加入催化量的二甲基氨基吡啶，随后加入二乙基氨基甲酰氯(0.026mL，0.2032mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，随后用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，和浓缩成粗品。色谱处理(25％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物102(0.014g，0.024mmol，47％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.11(d，1H)，8.03(s，1H)，7.76(d，4H)，7.51(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.08(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.21(s，2H)，3.53(q，2H)，3.40(q，2H)，1.33(t，3H)，1.23(t，3H.)MS：590(M+1)
实施例103
氨基甲酸酯102(0.01g，0.0169mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物103(0.0073g，0.014mmol，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.23(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.09(dd，2H)，4.77(s，2H)，4.37(s，2H)，3.56(q，2H)，3.43(q，2H)，1.37(t，3H)，1.26(t，3H.)19F NMR：-76.2MS：424(M+1)，422(M-1)
实施例104
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.03g，0.0508mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.042mL，0.3048mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.1016mL，0.1016mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。随后加入催化量的二甲基氨基吡啶和二甲基氨基甲酰氯(0.0187mL，0.2032mmol)。在室温下搅拌6小时，随后用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(20％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物104(0.014g，0.024mmol，48％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.14(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75(d，4H)，7.51(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.16(dd，2H)，4.80(s，2H0，4.23(s，2H)，3.19(s，3H)，3.02(s，3H.)MS：562(M+1)
实施例105
氨基甲酸酯104(0.012g，0.021mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物105(0.0068g，0.017mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.25(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.36(dd，2H)，7.09(dd，2H)，4.77(s，2H)，4.38(s，2H)，3.24(s，3H)，3.06(s，3H.)MS：396(M+1)，394(M-1)
实施例106
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.03g，0.0508mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.0282mL，0.2032mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.076mL，0.076mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。在15分钟之后，用二氯甲烷稀释，用1MHCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。在1mL二氯甲烷中稀释。向其中加入三乙胺(0.028mL，0.2032mmol)，对-硝基氯甲酸酯(para-nitrochloroformate)(0.02g，0.1016mmol)和催化的二甲基氨基吡啶。在室温下搅拌30分钟，随后用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物106(0.009g，0.0137mmol，27％)
1H NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.16(d，2H)，8.10(s，1H)，7.71(d，4H)，7.53(dd，1H)，7.27(m，9H)，7.09(dd，2H)，6.93(d，2H)，4.79(s，2H)，4.23(s，2H.)MS：656(M+1)
实施例107
碳酸酯106(0.009g，0.0137mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(0.0282mL，0.2032mmol)和n-丁基胺(0.01mL，0.1016mmol)并在室温下搅拌。在15分钟之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(30％乙酸乙酯/己烷)，得到产物107(0.0075g，0.012mmol，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.15(d，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，4H)，7.50(dd，1H)，7.27(m，6H)，7.08(dd，2H)，5.18(s，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，2H)，3.31(q，2H)，1.59(m，2H)，1.41(m，2H)，0.99(t，3H.)MS：590(M+1)
实施例108
氨基甲酸酯107(0.007g，0.012mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物108(0.0028g，0.0066mmol，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.27(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.31(dd，2H)，7.06(dd，2H)，5.19(s，1H)，4.77(s，2H)，4.37(s，2H)，3.32(q，2H)，1.65(m，2H)，1.44(m，2H)，1.01(t，3H)MS：424(M+1)，422(M-1)
实施例109
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.01g，0.0169mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.014mL，0.0339mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0339mL，0.0339mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在0.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.042mL，0.1017mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入1M三光气在二氯甲烷中的溶液(0.1017mL，0.1017mmol)和搅拌30分钟。随后加入甲基哌嗪(0.0168mL，0.1521mmol)并在室温下搅拌15分钟。用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(50％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)，得到产物109(0.0055g，0.009mmol，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.10(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75(d，4H)，7.52(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.05(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.22(s，2H)，3.77(br s，2H)，3.58(br s，2H)，2.48(br s，4H)，2.37(s，3H.)MS：617(M+1)
实施例110
氨基甲酸酯109(0.007g，0.01136mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物110(0.004g，0.007mmol，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.11(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.08(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.35(s，2H)，3.50(brm，8H)，2.93(s，3H.)，19F NMR：-76.2 MS：451(M+1)，449(M-1)
实施例111
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.02g，0.0339mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。加入三乙胺(0.0188mL，0.135mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0678mL，0.0678mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。将混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，和浓缩，得到粗品。将粗残余物溶解在0.5mL二氯甲烷中，并加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.0188mL，0.135mmol)和异氰酸根合乙酸乙基酯(Aldrich，St.Louis，MO，0.011mL，0.1017mmol)和在室温下搅拌(Satchell和Satchell，Chem.Soc.Rev.(1975)4：231-250；R.G.Arnold等人，Chem.Soc.(1957)57：47-76)。在4小时之后，起始原料被消耗。将混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl，盐水洗涤，和真空浓缩，得到粗品。粗品在硅胶上色谱处理(10％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物111(0.0118g，0.156mmol，46％)
1H NMR(CDCl3)δ9.07(d，1H)，8.73(s，1H)，8.17(d，1H)，8.08(s，1H)，7.76(d，4H)，7.57(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.08(dd，2H)，4.81(s，2H)，4.74(s，2H)，4.20(m，4H)，4.07(d，4H)，1.27(m，6H).MS：749(M+1)，747(M-1).
实施例112
氨基甲酸酯111(0.011g，0.0177mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物112(0.0056g，0.0095mmol，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.76(s，1H)，8.27(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.09(dd，2H)，4.79(d，4H)，4.33(d，2H)，4.23(m，4H)，4.09(d，2H)，1.30(m，6H.)MS：583(M+1)，581(M-1)
实施例113
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.02g，0.0339mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.019mL，0.14mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0678mL，0.0678mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在0.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.019mL，0.14mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入1M三光气在二氯甲烷中的溶液(0.0678mL，0.0678mmol)和搅拌60分钟。随后加入吗啉(0.009mL，0.1016mmol)并在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释，用1M HCl，盐水洗涤，浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(40％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)，得到产物113(0.0176g，0.028mmol，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.09(d，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，4H)，7.53(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.06(dd，2H)，4.81(s，1H)，4.23(s，2H)，3.78(br s，6H)，3.56(br s，2H.)MS：604(M+1)，602(M-1)
实施例114
氨基甲酸酯113(0.017g，0.028mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物114(0.0085g，0.015mmol，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.24(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.39(s，2H)，3.82(brs，6H)，3.60(br s，2H.)19F NMR：-76.2 MS：438(M+1)，436(M-1)
实施例115
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.02g，0.0339mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入二异丙基乙胺(0.024mL，0.135mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0678mL，0.0678mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和NaHCO3，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在0.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺(0.024mL，0.135mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入1M三光气(碳酸二[三氯甲基]酯)在二氯甲烷中的溶液(0.0678mL，0.0678mmol)和搅拌45分钟。随后加入二甲基肼(0.01mL，0.135mmol)并在室温下搅拌20分钟。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(10％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)和通过制备型TLC板(60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物115(0.004g，0.0069mmol，20％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.11(d，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，4H)，7.5(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.07(dd，2H)，6.14(s，1H)，4.80(s，2H)，4.23(s，2H)，2.70(6H.)MS：577(M+1)
实施例116
氨基甲酸酯115(0.009g，0.0156mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物116(0.003g，0.0057mmol，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.24(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.06(dd，2H)，4.76(s，2H)，4.39(s，2H)，2.74(s，3H.)19F NMR：-76.1 MS：411(M+1)，409(M-1)
实施例117
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.02g，0.0339mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.0188mL，0.135mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0678mL，0.0678mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在0.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.0188mL，0.135mmol)和(s)-(-)-2-异氰酸根合-3-甲基丁酸甲基酯(0.0048mL，0.0339mmol)并在室温下搅拌。在4.5小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(10％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物117(0.0085g，0.013mmol，39％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.17(d，1H)，8.05(s，1H)，7.75(4H)，7.52(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.07(dd，2H)，5.70(d，1H)，4.80(s，2H)，4.21(s，2H)，3.79(s，3H)，2.28(dsp，1H)，1.03(d，3H)，0.98(d，3H.)MS：649(M+1)
实施例118
氨基甲酸酯117(0.004g，0.006mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物118(0.0027g，0.0046mmol，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.31(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.09(dd，2H)，5.76(d，1H)，4.77(s，2H)，4.36(s，2H)，3.81(s，3H)，2.28(dsp，1H)，1.06(d，3H)，1.00(d，3H.)19F NMR：-76.2MS：482(M+1)，480(M-1)
实施例119
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.2g，0.339mmol)溶解在3mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.139mL，1mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0678mL，0.0678mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在3mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.754mL，5.4mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入1M三光气在二氯甲烷中的溶液(0.1356mL，0.1356mmol)和搅拌50分钟。随后加入BOC-哌嗪(0.37g，2mmol)并在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释，用1M HCl，盐水洗涤，浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(10％至30％丙酮/甲苯)，得到产物119(0.1158g，0.166mmol，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.09(d，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，4H)，7.50(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.05(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.22(s，2H)，3.73(br s，2H)，3.53(br s，4H)，1.51(s，9H.)MS：688(M+1)
实施例120
氨基甲酸酯119(0.057g，0.082mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入0.4mL三乙基甲硅烷和0.2mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。随后溶解在1mL二氯甲烷，1ml三氟乙酸。搅拌在室温下用于一种小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物120(0.0317g，0.059mmol，72％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.97(br m，2H)，8.40(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.23(dd，2H)，4.71(s，2H)，4.38(s，2H)，3.91(br s，2H)，3.24(br s，4H.)19F NMR：-74.5 MS：437(M+1)，435(M-1)
实施例121
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.035g，0.0596mmol)溶解在0.8mL无水四氢呋喃。向其中加入三乙胺(0.05mL，0.358mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.119mL，0.119mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在0.8mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.05mL，0.358mmol)和异氰酸乙基酯(0.0046mL，0.0595mmol)并在室温下搅拌。在6小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，浓缩有机物，得到粗品。色谱处理(10％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物121(0.0112g，0.023mmol，39％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.17(d，1H)，8.04(s，1H)，7.76(d，4H)，7.50(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.05(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.23(s，2H)，3.33(q，2H)，1.27(t，3H.)MS：562(M+1)
实施例122
氨基甲酸酯121(0.0112g，0.023mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物122(0.0033g，0.0076mmol，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.37(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.06(dd，2H)，5.24(s，1H)，4.77(s，2H)，4.39(s，2H)，3.38(q，2H)，1.30(t，3H.)19F NMR：-76.2 MS：397(M+1)，395(M-1)
实施例123
慢慢地和小心地将N-甲基哌嗪(0.33mL，3mmol)加入硫酰氯(0.72mL，9mmol)在6mL乙腈中的混合物。将溶液加热回流15小时。在起始原料被消耗之后，将溶液浓缩成油，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品，将它与二乙醚研磨，得到产物123作为浅棕色固体(0.5g，71％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ3.90(br s，2H)，3.59(br s，2H.)，3.38(br.S，4H)，2.67(s，3H)；MS：200(M+1).
实施例124
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.03g，0.0508mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。加入三乙胺(0.021mL，0.1525mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.1016mL，0.1016mmol)。混合物在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗，随后用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，和浓缩。粗品溶解在0.5mL二氯甲烷中。加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.035mL，0.254mmol)和甲基哌嗪氨磺酰氯HCl盐123(0.024g，0.1016mmol)和在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，和浓缩有机物，得到粗品，然后色谱处理(1％至10％甲醇/二氯甲烷)得到产物124(0.016g，0.0246mmol，48％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.38(d，1H)，8.08(s，1H)，7.75(d，4H)，7.55(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.08(dd，2H)，4.81(s，2H)，4.46(s，2H)，3.51(br s，4H)，2.54(br s，4H)，3.35(s，3H.)MS：653(M+1)
实施例125
氨基磺酸酯124(0.016g，0.0246mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物125(0.008g，0.0133mmol，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.37(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.06(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.57(s，2H)，3.95(brs，4H)，3.29(br s，4H)，2.89(s，3H.)19F NMR：-76.2 MS：487(M+1)，485(M-1)
实施例126
慢慢地和小心地将吗啉(0.436mL，5mmol)加入硫酰氯(1.205mL，15mmol)在5mL乙腈中的混合物。加热回流和搅拌24小时。在起始原料被消耗之后，将溶液浓缩成油，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品126，将它作为在二氯甲烷中的2M溶液储存(0.999g，5mmol，100％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ3.80(br s，4H)，3.28(br s，4H.)MS：186(M+1)
实施例127
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.027g，0.0457mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.025mL，0.1828mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.0915mL，0.0915mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在0.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.025mL，0.1828mmol)和在二氯甲烷中的2M吗啉氨磺酰氯溶液126(0.05g，0.10mmol)并在室温下搅拌。在1.5小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，浓缩有机，得到粗品。色谱处理(10％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到产物127(0.0199g，0.031mmol，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.35(d，1H)，8.09(s，1H)，7.75(d，4H)，7.56(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.05(dd，2H)，4.82(s，2H)，4.46(s，2H)，3.81(m，4H)，3.75(m，4H)，3.48(m，4H)，3.27(m，4H.)MS：790(M+1)
实施例128
氨基磺酸酯127(0.095g，0.012mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物128(0.0054g，0.0086mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.45(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.10(dd，2H)，4.79(s，2H)，4.59(s，2H)，3.86(m，4H)，3.76(m，4H)，3.59(m，4H)，3.28(m，4H.)MS：624(M+1)，622(M-1)
实施例129
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.1g，0.169mmol)溶解在2mL无水四氢呋喃。向其中加入三乙胺(0.094mL，0.676mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.339mL，0.339mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在1.5mL二氯甲烷，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.139mL，1mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入三光气(0.1g，0.339mmol)和搅拌40分钟。随后加入BOC-氨基哌啶(0.135g，0.678mmol)并在室温下搅拌10分钟。用二氯甲烷稀释，用1M HCl，盐水洗涤，浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(10％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物129(0.072g，0.097mmol，59％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，4H)，7.50(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.06(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.48(br s，1H)，4.28(m，1H)，4.21(s，3H)，3.71(br s，2H)，3.21(dd，2H)，3.03(dd，2H)，1.48(s，9H.)MS：717M+1)
实施例130
氨基甲酸酯129(0.07g，0.097mmol)溶解在2mL二氯甲烷。向其中加入0.5mL三乙基甲硅烷和0.2mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。随后溶解在1.5mL二氯甲烷，1.5ml三氟乙酸。在室温下搅拌1小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物130(0.0329g，0.058mmol，60％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.98(s，1H)，8.22(d，1H)，7.95(s，2H)，7.74(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.19(dd，2H)，4.70(s，2H)，4.35(s，3H)，4.00(br s，1H)，3.44(br s，7H.)19F NMR：-74.1 MS：451(M+1)，449(M-1)
实施例131
将三光气(0.06g，0.2032mmol)加入0.5mL二氯甲烷中和冷却至0摄氏度。向其中慢慢加入甘氨酸叔丁基酯HCl盐(0.034g，0.2032mmol)和三乙胺(0.14mL，1mmol)和在0摄氏度下搅拌。搅拌30分钟直至起始原料被消耗。同时，在单独的烧瓶中，将三甲基甲硅烷基乙基醚化合物44溶解在0.5mL四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.028mL，0.2032mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵(0.1016mL，0.1016mmol)并在室温下搅拌。在20分钟之后，用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。在0摄氏度下，将粗品溶解在0.5mL二氮甲烷中并加入以上现场制成的甘氨酸异氰酸酯中。在0摄氏度下搅拌5分钟，随后在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，盐水洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(10％至40％乙酸乙酯/己烷)，得到产物131(0.017g，0.026mmol，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，4H)，7.51(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.04(dd，2H)，5.66(s，1H)，4.79(s，2H)，4.23(s，2H)，3.93(d，2H)，1.5(s，9H.)MS：648(M+1)
实施例132
氨基甲酸酯131(0.017g，0.026mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。随后溶解在0.5mL二氯甲烷，0.2mL三乙基甲硅烷，0.2ml三氟乙酸中。在室温下搅拌3小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物132(0.0088gm，0.021mmol，80％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.97(s，1H)，8.40(s，1H)，8.30(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.37(m，2H)，7.23(m，2H)，4.69(s，2H0，4.32(s，2H)，3.76(d，2H.)19F NMR：-74.3MS：426(M+1)，424(M-1)
实施例133
氨基甲酸酯120(0.019g，0.0435mmol)溶解在0.5mL二氯乙烷中。向其中加入三乙胺(0.072mL，0.52mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(0.058mL，0.26mmol)并在50摄氏度下搅拌。在19小时之后，起始原料被消耗，用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，盐水洗涤和浓缩，得到粗品。色谱处理，得到产物133(0.012g，0.0203mmol，47％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.06(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.08(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.21(s，4H)，4.01(brs，2H)，3.35(br s，4H)，11.58(m，1H)，1.16(d，18H.)MS：593(M+1)
实施例134
哌嗪氨基甲酸酯133(0.012g，0.0203mmol)溶解0.5mL乙腈和0.2mL二氯甲烷中。向其中加入Cs2CO3(0.0325g，0.1mmol)和2-溴乙酰胺(0.009g，0.0608mmol)。在室温下搅拌3.5天，直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，浓缩，得到产物134(0.0037g，0.0057，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.73(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.34(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.23(s，2H)，3.84(br s，2H)，3.64(br s，2H)，3.14(s，2H)，2.62(brs，4H)，1.58(m，3H)，1.17(d，18H.)MS：650(M+1)
实施例135
单-氨基甲酸酯134(0.0037g，0.0057mmol)溶解在0.2mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.009mL，0.114mmol)并在室温下搅拌。在20小时之后，浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物135(0.0015g，0.0024mmol，43％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.38(s，1H)，7.75(m，2H)，7.39(dd，2H)，7.11(dd，2H)，4.87(s，2H)，4.42(s，2H)，4.0(brm，8H)，3.3(s，2H.)19F：-77.73 MS：494(M+1)，492(M-1)
实施例136
哌嗪氨基甲酸酯133(0.033g，0.056mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。在0摄氏度下向其中加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.031mL，0.225mmol)和甲烷磺酰氯(0.0087mL，0.112mmol)。在5分钟之后，在室温下继续搅拌。在1小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)浓缩，得到粗品。色谱处理(10％至60％乙酸乙酯/己烷)，得到产物136(0.013g，0.019mmol，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.05(dd，2H)，4.79(s，2H)，4.23(s，2H)，3.93(brs，2H)，3.72(br s，2H)，3.37(br s，4H)，2.88(s，3H)，1.58(m，3H)，1.17(d，18H.)MS：671(M+1)
实施例137
单-氨基甲酸酯136(0.013g，0.019mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.056mL，0.72mmol)并在室温下搅拌。在20小时之后，浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物137(0.0066g，0.013mmol，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.17(s，1H)，7.61(s，1H)，7.27(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.79(s，2H)，4.37(s，2H)，3.93(brs，2H)，3.72(br s，2H)，3.39(br s，4H)，2.89(s，3H.)MS：515(M+1)，513(M-1)
实施例138
哌嗪氨基甲酸酯133(0.033g，0.056mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。在0摄氏度下向其中加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.031mL，0.225mmol)和甲烷磺酰氯(0.0087mL，0.112mmol)。在5分钟之后，在室温下继续搅拌。在1小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)浓缩，得到粗品。色谱处理(10％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物138(0.012g，0.017mmol，31％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.87(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.31(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.79(s，2H)，4.23(s，2H)，3.87(brs，2H)，3.66(br s，2H)，3.35(br s，4H)，2.89(s，6H)，1.56(m，3H)，1.17(d，18H.)MS：700(M+1)
实施例139
单-氨基甲酸酯138(0.012g，0.017mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.056mL，0.72mmol)并在室温下搅拌。在20小时之后，浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物139(0.0039g，0.007mmol，42％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.18(d，1H)，7.60(s，1H)，7.27(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.36(s，2H)，3.88(brs，2H)，3.67(br s，2H)，3.35(br s，4H)，2.89(s，6H.)MS：544(M+1)，542(M-1)
实施例140
哌嗪氨基甲酸酯133(0.033g，0.056mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。在0摄氏度下向其中加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.031mL，0.225mmol)和甲烷磺酰氯(0.0087mL，0.112mmol)。在5分钟之后，在室温下继续搅拌。在1小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)浓缩，得到粗品。色谱处理(50％至100％乙酸乙酯/己烷)，得到产物140(0.012g，0.018mmol，32％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.31(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.79(s，2H)，4.23(s，2H)，3.82(brs，2H)，3.60(br s，2H)，3.34(br s，4H)，2.91(s，6H)，1.56(m，3H)，1.17(d，18H.)MS：664(M+1)
实施例141
单-氨基甲酸酯140(0.012gm，0.018mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(0.056mL，0.72mmol)并在室温下搅拌。在20小时之后，浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸(2x)，浓缩，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨，得到产物141(0.0051g，0.0083mmol，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.21(s，1H)，7.60(s，1H)，7.27(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.76(s，2H)，4.37(s，2H)，3.83(brs，2H)，3.61(br s，2H)，3.35(br s，4H)，2.92(s，6H.)19F：-76.3MS：508(M+1)，506(M-1)
实施例142
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.03g，0.0508mmol)溶解在0.5mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.028mL，0.2032mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.1016mL，0.1016mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4，)浓缩，得到粗品。溶解在0.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.08mL，0.6mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入三光气(0.03g，0.1016mmol)和搅拌30分钟。随后加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸t-丁基酯(0.035g，0.2032mmol)和三乙胺(0.08mL，0.6mmol)并在室温下搅拌50分钟。用二氯甲烷稀释，用1M HCl，盐水洗涤，干燥(Na2SO4，)浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(10％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物142(0.024g，0.035mmol，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，4H)，7.51(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.08(dd，2H)，5.00(m，1H)，4.80(s，2H)，4.52(m，2H)，4.23(s，2H)，3.91(m，2H)，1.48(s，9H.)MS：689(M+1)
实施例143
氨基甲酸酯142(0.024g，0.035mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.4mL三乙基甲硅烷和0.2mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。随后溶解在0.75mL二氯甲烷，0.75ml三氟乙酸。在室温下搅拌1小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。与1∶1二乙醚/己烷研磨两次，得到产物143(0.0128g，0.024mmol，68％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.00(s，1H)，8.38(br s，3H)，7.75(s，1H)，7.36(br s，2H)，7.22(br s，2H)，4.72(s，2H)，4.32(br m，5H)，3.14(br s，2H.)19F NMR：-74.0 MS：423(M+1)，421(M-1)
实施例144
向在1mL二氯乙烷中的粗三氟甲磺酸酯7(0.025g，0.048mmol)中加入三乙胺(0.014mL，0.096mmol)和苯硫醇(0.008ml，0.072mmol)并将溶液在室温下搅拌。在15hrs之后，将混合物浓缩和在硅胶上用EtOAc/己烷而色谱处理，得到化合物144(0.01g，44％)作为黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ9.2(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.06(m，5H)，7.0(t，2H)，5.97(s，2H)，4.85(s，2H)，3.72(s，3H)；MS：474(M+1)
实施例145
将在1mL二氯甲烷中的MOM醚144(0.009g，0.019mmol)用TFA(0.015mL，0.19mmol)在室温下处理15hrs。挥发成份在真空中被去除并将残余物与二乙醚研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-苯基硫基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮145作为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ9.31(d，2H)，7.81(m，1H)，7.46(dd，2H)，7.17(m，5H)，7.04(t，2H)，5.97(s，2H)，4.88(s，2H)；MS：430(M+1).
实施例146
向在甲苯(0.7mL)/乙醇(0.3mL)/水(0.2mL)中的三氟甲磺酸酯5(0.045g，0.07mmol)加入碳酸钾(0.037g，0.175mmol)，反式-苯基乙烯基硼酸(0.016g，0.105mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.012g，0.011mmol)。将烧瓶中的混合物用氩气冲洗三次。将它在氩气下在120摄氏度下加热3小时。冷却至室温，将它用EtOAc稀释并用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。残余物在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到产物146(0.031g，75％)。MS：613(M+Na)。
实施例147
将化合物146(8mg，0.013mmol)在室温下在氮气下溶解在二氯甲烷(1mL)中。慢慢加入三乙基甲硅烷(0.034mL)，随后TFA(0.02mL)。混合物在室温下搅拌30min。溶剂在减压下被去除。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到黄色固体7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-苯乙烯基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮147(0.005g，88％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.99(d，1H)，8.88(d，1H)，8.05(d，1H)，7.67(m，3H)，7.36-7.52(m，5H)，7.01(m，3H)，4.87(s，2H)；MS：425(M+1).
实施例148
向溶解在乙腈(0.75mL)中的三氟甲烷磺酸二乙氧基磷酰基甲基酯(D.P.Phillion等人，Tetra.Lett.，27(1986)1477-1480，0.040g，0.104mmol)中加入酚6(0.044g，0.146mmol)和CsCO3(0.102g，0.314mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌3小时，随后过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(3/1-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物148(0.014g，25％)作为固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(d，1H)，8.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.8(s，2H)，5.0(d，2H)，4.8(s，2H)，4.2(m，4H)，3.7(s，3H)，1.3(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.0；MS：533(M+1).
实施例149
将膦酸酯148(0.014g，0.026mmol)在二氯甲烷(0.96mL)中的溶液用三氟乙酸(0.020mL，0.260mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌3小时。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物149(0.011g，86％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.9(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.0(d，2H)，4.9(s，2H)，4.2(m，4H)，1.3(s，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.2；MS：489(M+1)，487(M-1).
实施例150
羟基甲基膦酸二苄基酯三氟甲磺酸酯由羟基甲基膦酸二苄基酯(M.Krecmerova等人，Czech.Chem.Commun.，55，1990，2521-2536)通过：Y.Xu等人，J.Org.Chem.，61(1996)7697-7701的方法而制成。向溶解在乙腈(1.87mL)中的羟基甲基膦酸二苄基酯三氟甲磺酸酯(0.050g，0.131mmol)中加入酚6(0.078g，0.183mmol)和CsCO3(0.102g，0.314mmol)。将反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌3小时，随后过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(1/1-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物150(0.030g，35％)作为固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.65(d，1H)，7.5(dd，2H)，7.4(dd，1H)，7.3(m，10H)，7.0(t，2H)，5.8(s，2H)，5.1(m，4H)，4.9(d，2H)，4.8(s，2H)，3.7(s，3H)；31P NMR(CDCl3)δ20.1；MS：657(M+1).
实施例151
将膦酸酯150(0.029g，0.044mmol)在二氯甲烷(1.6mL)中的溶液用三氟乙酸(0.034mL，0.44mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌3小时。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物151(0.024g，89％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.6(d，1H)，7.5(dd，2H)，7.45(dd，1H)，7.3-7.2(m，10H)，7.0(t，2H)，5.1-5.0(m，4H)，5.0(d，2H)，4.8(s，2H)；31P NMR(CDCl3)δ20.3；MS：613(M+1)，611(M-1).
实施例152
向溶解在乙腈(6.7mL)中的羟基甲基膦酸二烯丙基酯三氟甲磺酸酯(通过类似于：D.P.Phillion等人，Tetra.Lett.，27(1986)1477-1480和Y.Xu等人，J.Org.Chem.，61(1996)7697-7701的方法而制成，0.153g，0.471mmol)的溶液加入7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-甲氧基甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮6(0.060g，0.157mmol)和CsCO3(0.154g，0.471mmol)。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌2小时，随后过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(3/1-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到[7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基甲氧基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基氧基甲基]-膦酸二烯丙基酯152(0.051g，59％)作为固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.85(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.9(m，2H)，5.8(s，2H)，5.3(d，2H)，5.2(d，2H)，5.0(d，2H)，4.8(s，2H)，4.6(m，4H)，3.7(s，3H)；31PNMR(CDCl3)δ19.9；MS：557(M+1).
实施例153
将膦酸酯152(0.0065g，0.0117mmol)在二氯甲烷(0.425mL)中的溶液用三氟乙酸(0.009mL，0.117mmol)处理。将反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌1小时。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物153(0.006g，100％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.9(d，1H)，7.7(dd，2H)，7.5(dd，1H)，7.0(t，2H)，5.9(m，2H)，5.3(d，2H)，5.2(d，2H)，5.0(d，2H)，4.85(s，2H)，4.6(m，4H)；31P NMR(CDCl3)δ20.0；MS：513(M+1)，511(M-1).
实施例154
羟基甲基膦酸二乙基酯三氟甲磺酸酯由羟基甲基膦酸二乙基酯(Aldrich，St.Louis，MO，)通过以下方法制成：D.P.Phillion等人，Tetra.Lett.，27，1986，1477-1480。向溶解在乙腈(2.9mL)中的羟基甲基膦酸二乙基酯三氟甲磺酸酯(0.61g，0.202mmol)中加入酚12(0.100g，0.202mmol)和CsCO3(0.198g，0.607mmol)。将反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌3小时，随后过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(1/1-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物154(0.130g，100％)作为固体：
1H NMR(CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.9(d，2H)，4.8(s，2H)，4.2(m，4H)，1.5(m，3H)，1.3(t，6H)，1.2(d，18H)；31P NMR(CDCl3)δ19.5；MS：645(M+1).
实施例155
将膦酸酯154(0.020g，0.031mmol)在二氯甲烷(0.311mL)中的溶液用三甲基硅烷溴化物(0.0246mL，0.186mmol)处理。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。挥发成份在真空中与甲醇一起被去除。将固体用二氯甲烷洗涤，得到二酸155(0.010g，77％)：
1H NMR(CD3OD)δ9.5(d，1H)，9.2(d，1H)，8.2(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.1(t，2H)，5.0(d，2H)，4.9(s，2H)；31P NMR(CD3OD)δ16.2；MS：433(M+1)，431(M-1).
实施例156
向溶解在二氯甲烷(0.297mL)和乙醇(0.297mL)中的膦酸酯154(0.038g，0.059mmol)的溶液加入硼氢化钠(0.475mL，0.237mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜并随后是真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中和用饱和NH4Cl和盐水洗涤。有机相将干燥(MgSO4)，随后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(1/99-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到产物156(0.022g，59％)：
1H NMR(CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.4(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.4(dd，2H)，7.0(t，2H)，6.0(s，1H)，5.8(bs，1H)，5.2(d，1H)，4.6-4.4(m，2H)，4.4(d，1H)，4.3-4.2(m，4H)，1.6(m，3H)，1.4(m，6H)，1.15(d，18H)；31P NMR(CDCl3)δ20.95；MS：647(M+1).
实施例157
将在二氯甲烷(1.41mL)中的膦酸酯156(0.025g，0.039mmol)用三氟乙酸(0.030mL，0.390mmol)处理。将反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。将挥发成份在真空中去除，与甲苯共沸至无水。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物157(0.021g，100％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.6(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.4(dd，2H)，7.0(t，2H)，6.2(bs，1H)，6.0(s，1H)，5.1(d，1H)，4.7-4.5(m，2H)，4.5(d，1H)，4.25(m，4H)，1.4(m，6H)；31P NMR(CDCl3)δ20.1；MS：491(M+1)，489(M-1).
实施例158
将膦酸酯157(0.0185g，0.0378mmol)在二氯甲烷(0.455mL)中的溶液冷却至0摄氏度。加入三乙基甲硅烷(0.0603mL，0.378mmol)，并随后三甲基硅烷三氟甲磺酸盐(0.0205mL，0.113mmol)。反应在惰性气氛下搅拌15分钟。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用饱和NaHCO3洗涤，随后干燥(MgSO4)和真空浓缩。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物158(0.015g，84％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.6(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.15(t，2H)，4.8(s，2H)，4.5(s，2H)，4.3(d，2H)，4.2(m，4H)，1.3(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ18.7；MS：475(M+1).
实施例159
向溶解在THF(0.86mL)中的酚6(0.063g，0.165mmol)的溶液加入羟基乙基膦酸二甲基酯(0.076g，0.495mmol)，三苯基膦(0.108g，0.412mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.039mL，0.247mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过硅胶色谱(5/95-甲醇/乙酸乙酯)而纯化，得到产物159(0.022g，26％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.05(d，1H)，8.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，5.8(s，2H)，4.8(d，2H)，4.75(m，2H)，3.8(d，6H)，3.7(s，3H)，2.5(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ30.2；MS：519(M+1).
实施例160
将膦酸酯159(0.012g，0.024mmol)在二氯甲烷(0.863mL)中的溶液用三氟乙酸(0.018mL，0.240mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物160(0.0095g，84％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.9(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.85(d，2H)，4.8(m，2H)，3.8(d，6H)，2.5(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ30.3；MS：475(M+1)，473(M-1).
实施例161
将溶解在THF中的羧基甲基膦酸二乙酯(diethyl phosphonaceticacid)(0.700g，3.57mmol)的溶液冷却至0摄氏度。滴加在1M THF中的硼烷-THF配合物(7.14mL)。反应混合物在惰性气氛下搅拌3小时，随后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(5/95-甲醇/乙酸乙酯)而直接纯化，得到产物，羟基乙基膦酸二乙基酯，161(0.583g，90％)作为油：
1H NMR(CDCl3)δ4.1(m，4H)，3.9(m，2H)，2.1(m，2H)，1.3(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ30.4；MS：183(M+1).
实施例162
向溶解在THF(0.24mL)中的酚12(0.023g，0.046mmol)中加入羟基乙基膦酸二乙基酯161(0.025g，0.137mmol)，三苯基膦(0.030g，0.114mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.011mL，0.069mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过硅胶色谱(75/25-乙酸乙酯/己烷)而纯化。残余物再次通过硅胶色谱(80/20甲苯/丙酮)而纯化，得到产物162(0.032g，48％)：
1H NMR(CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.8(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.7(m，2H)，4.15(m，4H)，2.5(m，2H)，1.5(m，3H)，1.3(t，6H)，1.2(d，18H)；31P NMR(CDCl3)δ27.6；MS：659(M+1).
实施例163
将在二氯甲烷(0.663mL)中的膦酸酯162(0.012g，0.018mmol)用三氟乙酸(0.014mL，0.180mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物163(0.008g，89％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.9(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.75(m，2H)，4.15(m，4H)，2.45(m，2H)，1.3(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ27.5；MS：503(M+1)，501(M-1).
实施例164
向溶解在THF(1.02mL)中的酚12(0.097g，0.196mmol)加入(2-羟基乙基)-膦酸二甲基酯(0.091g，0.589mmol)，三苯基膦(0.129g，0.491mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.046mL，0.295mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过硅胶色谱(85/15-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物164和氧化三苯基膦的混合物(0.160g)：
1H NMR(CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.75(d，1H)，7.7-7.4(m，12H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.7(m，2H)，3.8(d，6H)，2.5(m，2H)，1.5(m，3H)，1.2(d，18H)；31P NMR(CDCl3)δ30.5(氧化三苯膦)，29.3；MS：631(M+1).
实施例165
将膦酸酯164(0.025g，0.040mmol)在二氯甲烷(0.397mL)中的溶液用三甲基硅烷溴化物(0.0314mL，0.24mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。挥发成份在真空中用甲醇去除。将固体用二氯甲烷洗涤，得到二酸165(0.0094g，53％)：
1H NMR(CD3OD)δ9.4(dd，1H)，9.1(dd，1H)，8.05(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.1(t，2H)，4.9(s，2H)，4.8(m，2H)，2.45(m，2H)；31P NMR(CD3OD)δ24.7；MS：447(M+1)，445(M-1).
实施例166
在0摄氏度下向烯丙基膦酰二氯(4g，25.4mmol)和苯酚(5.2g，55.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液加入三乙胺(TEA，8.4mL，60mmol)。在室温下搅拌1.5h之后，将混合物用己烷-乙酸乙酯稀释和用HCl(0.3N)和水洗涤。有机相在MgSO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。将残余物滤过硅胶垫(用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)，得到粗品二酚烯丙基膦酸酯(7.8g，包含过量苯酚)作为油，将它直接使用而无需任何进一步纯化。将粗材料溶解在CH3CN(60mL)中，并将NaOH(4.4N，15mL)在0摄氏度下加入。所得混合物在室温下搅拌3h，随后用乙酸中和至pH＝8和在减压下浓缩以去除大多数的乙腈。将残余物溶解在水(50mL)中和用CH2Cl2洗涤(三个25mL部分)。水相用浓HCl在0摄氏度下酸化和用乙酸乙酯提取。有机相在MgSO4上干燥，过滤，蒸发和与甲苯在减压下共蒸发，得到所需一元酚烯丙基膦酸酯(4.75g，95％)作为油。
向一元酚烯丙基膦酸酯(4.75g，24mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入SOCl2(5mL，68mmol)和DMF(0.05mL)。在65摄氏度下搅拌4h之后，反应完成，这通过31P NMR而显示。将反应混合物蒸发和与甲苯在减压下共蒸发，得到单氯化物(5.5g)作为油。在0摄氏度下向单氯化物在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入(S)-乳酸乙酯(3.3mL，28.8mmol)，随后TEA。将混合物在0摄氏度下搅拌5min，随后在室温下搅拌1h，和在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯和HCl(0.2N)之间分配，将有机相用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤和在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上色谱处理而纯化，得到单乳酸烯丙基酯(5.75g，80％)作为油(两种异构体的2∶1混合物)：
1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，5H)，5.9(m，1H)，5.3(m，2H)，5.0(m，1H)，4.2(m，2H)，2.9(m，2H)，1.6；1.4(d，3H)，1.25(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ25.4，23.9.
在-78摄氏度下将单乳酸烯丙基酯(2.5g，8.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液用臭氧气体鼓泡直至溶液变成蓝色，随后用氮气鼓泡直至蓝色消失。二甲硫(3mL)在-78摄氏度下加入。混合物被暖至室温，搅拌16h和在减压下浓缩，得到所需醛166(3.2g，作为DMSO的1∶1混合物)：
1H NMR(CDCl3)δ9.8(m，1H)，7.1-7.4(m，5H)，5.0(m，1H)，4.2(m，2H)，3.4(m，2H)，1.6；1.4(d，3H)，1.25(m，3H).31P NMR(CDCl3)δ17.7，15.4.
实施例167
向2-[(2-氧代-乙基)-苯氧基-膦酰(phosphinoyl)氧基]-丙酸乙基酯；醛166(0.082g，0.218mmol)在DMSO和1，2-二氯乙烷的1∶1混合物中的溶液加入乙酸(0.050mL，0.870mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(0.027g，0.435mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌3小时。将饱和NaHCO3加入反应混合物并再搅拌5分钟。将混合物真空浓缩以去除大多数的二氯乙烷。加入盐水并随后将粗品提取到乙酸乙酯中。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。残余物通过硅胶色谱(5/95-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到产物167(0.047g，73％)，一种油，它是两种非对映体的混合物：
1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，5H)，5.1(m，1H)，4.25(m，2H)，4.1(m，2H)，2.3(m，4H)，1.6 & 1.4(d，3H)，1.25(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ29.0，26.8.
实施例168
向溶解在THF(0.34mL)中的酚40(0.033g，0.065mmol)的溶液中加入乳酸乙酯膦酸酯醇167(0.029g，0.097mmol)，三苯基膦(0.043g，0.162mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.015mL，0.097mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过硅胶色谱(50/50-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物168(0.027g，53％)。通过色谱分离非对映体以用于表征168a(0.016g)：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.8(dd，1H)，7.9(s，1H)，7.6(m，4H)，7.55(m，1H)，7.4(dd，2H)，7.1-7.4(m，11H)，7.0(t，2H)，5.0(m，1H)，4.9(s，2H)，4.8(m，2H)，4.1(q，3H)，2.75(m，2H)，1.4(d，3H)，1.2(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ26.05；MS：790(M+1)-和168b(0.011g)：1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.8(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.6(m，4H)，7.55(m，1H)，7.40(dd，2H)，7.1-7.4(m，11H)，7.05(t，2H)，5.05(m，1H)，4.85(s，2H)，4.8(m，2H)，4.15(q，3H)，2.7(m，2H)，1.55(d，3H)，1.2(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ24.37；MS：790(M+1)
实施例169a
膦酸酯168a(0.013g，0.0165mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌20分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物169a(0.008g，80％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ8.95(dd，1H)，8.9(dd，1H)，7.6(m，1H)，7.5(dd，2H)，7.1-7.4(m，5H)，7.0(t，2H)，5.0(m，1H)，5.0(m，2H)，4.85(s，2H)，4.15(q，3H)，2.8(m，2H)，1.4(d，3H)，1.25(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ26.13；MS：623(M+1)，621(M-1).
实施例169b
膦酸酯168b(0.011g，0.014mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌20分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物169b(0.005g，60％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ8.95(dd，1H)，8.9(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.5(dd，2H)，7.1-7.4(m，5H)，7.0(t，2H)，5.1(m，2H)，4.9(m，1H)，4.85(s，2H)，4.15(q，3H)，2.7(m，2H)，1.55(d，3H)，1.2(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ24.44；MS：623(M+1)，621(M-1).d
实施例170
将乳酸乙酯膦酸酯169(0.021g，0.034mmol)在DMSO(0.675mL)和磷酸盐缓冲剂盐水(3.38ml)中的溶液加热至40摄氏度。将反应混合物用来自猪肝脏的酯酶(0.200mL)处理和搅拌过夜。第二天加入另一当量的酯酶并将该混合物搅拌另一天。将混合物浓缩和通过反相HPLC而纯化，得到产物170(0.008g，46％)作为固体：
1H NMR(CD3OD)δ8.95(dd，1H)，8.9(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.45(dd，2H)，7.05(t，2H)，4.9(s，2H)，4.85(m，3H)，2.5(m，2H)，1.5(d，3H)；31P NMR(CD3OD)δ26.26；MS：519(M+1)，517(M-1).
实施例171
向溶解在二噁烷(27.9mL)中的酚4(1.14g，2.79mmol)的溶液加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(0.600mL，4.18mmol)，三苯基膦(1.46g，5.57mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.88mL，5.57mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过硅胶色谱(30/70-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物171(0.240g，67％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.5(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.9(m，2H)，4.8(s，2H)，4.45(q，2H)，1.5(t，3H)，1.4(m，2H)，0.1(s，9H)；MS：510(M+1).
实施例172
向THF(70.2mL)中的碳酸乙酯171(0.716g，1.4mmol)加入K2CO3(1.94g，14mmol)在水中的溶液(45mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.035g，0.281mmol)。将该黄色溶液在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。大多数THF在真空中被去除和剩余的溶液用二氯甲烷稀释，用1NHCl和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)和浓缩。将粗品在二乙醚/己烷中研磨，得到黄色固体产物172(0.428g，70％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.65(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.85(s，2H)，4.85(m，2H)，1.35(m，2H)，0.1(s，9H)；MS：438(M+1).
实施例173
向(2-苄基氧基-乙基)-膦酸二苄基酯(0.200g，0.543mmol)在THF中的溶液加入NaOH(1.36mL，1M)在水中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时。大多数THF在真空中被去除并将残余物溶解在水中。水溶液用乙酸乙酯洗涤三次，随后用1N HCl酸化(to pH＝1)，随后用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩和与甲苯在真空中共蒸发，得到一元酸，(2-苄基氧基-乙基)-膦酸单苄基酯，173(0.160g.100％)作为油，无需进一步纯化：
1H NMR(CDCl3)δ9.25(bs，1H)，7.4-7.1(m，10H)，4.5(s，2H)，3.8(m，2H)，2.25(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ28.63.
实施例174
向溶解在乙腈(3.84mL)中的一元酸173(0.160g，0.576mmol)的溶液加入亚硫酰氯(0.42mL，5.76mmol)。将反应混合物加热至70摄氏度和搅拌3小时，此时反应完成，这通过31P NMR(CDCl3)δ36.7而显示。将反应混合物原样浓缩，得到中间体单氯化物作为油，将它立即溶解在二氯甲烷(2.88mL)中和用三乙胺(0.321mL，2.30mmol)处理。将反应混合物冷却至0摄氏度和加入L-丙氨酸乙基酯(0.265g，1.73mmol)。混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜并随后是真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)随后真空浓缩。残余物通过色谱在硅胶(在使用之前用甲醇洗涤)上纯化(1/1-乙酸乙酯/己烷)，得到酰胺化物174(0.095g，45％)作为油，它是非对映体的1∶1.2混合物：
1H NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，10H)，4.6(s，2H)，4.1(q，2H)，3.8(m，2H)，3.65(m，1H)，2.3(m，2H)，1.3 & 1.2(d，3H)，1.25(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ29.51，28.70.
实施例175
向溶解在乙醇(4.9mL)中的酰胺化物174(0.095g，0.243mmol)的溶液加入钯(在碳上)。反应在真空下被清洗，随后经受氢气(通过连接到反应容器上的气球)。在气体和真空之间的几次清洗之后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用Celite过滤和真空浓缩，得到醇175(0.74g，100％)作为油，它是非对映体的1∶1.2混合物，没有进一步纯化：
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，5H)，4.15(m，2H)，3.7(q，2H)，3.5(m，1H)，2.2(m，2H)，1.35 & 1.25(d，3H)，1.25(m，3H)；31PNMR(CDCl3)δ30.82，30.54.
实施例176
向溶解在THF(1.67mL)中的酚172(0.073g，0.167mmol)加入醇175(0.075g，0.25mmol)，三苯基膦(0.087g，0.33mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.042mL，0.33mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过色谱在硅胶(在使用之前用甲醇洗涤)(80/20-甲苯/丙酮)上纯化，得到产物176(0.065g，54％)，它是非对映体的1∶1.2混合物：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.8(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.4-7.1(m，5H)，7.0(t，2H)，4.85(s，2H)，4.85-4.7(m，4H)，4.2(q，1H)，4.15(m，2H)，4.0-3.8(m，1H)，2.65(m，2H)，1.4 & 1.25(d，3H)，1.3(m，2H)，1.2(m，3H)，0.10(s，9H)；31P NMR(CDCl3)δ27.84，26.96；MS：722(M+1).
实施例177
将膦酸酯176(0.030g，0.042mmol)在二氯甲烷(0.832mL)中的溶液用三氟乙酸(0.064mL，0.84mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌45分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物177(0.022g，85％)作为TFA盐，它是非对映体的1∶1.2混合物：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.85(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.4-7.1(m，5H)，7.0(t，2H)，4.85(s，2H)，4.85(m，2H)，4.15(m，1H)，4.15(m，1H)，4.1(m，2H)，3.8(m，1H)，2.65(m，2H)，1.35 & 1.30(d，3H)，1.2(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ27.86，27.05；MS：622(M+1)，620(M-1).
实施例178
将(2-乙氧基-乙基)-膦酸二乙基酯(0.500g，2.1mmol)在乙醚(8.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液用硼氢化锂处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后真空浓缩。将粗混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用饱和NaHCO3和盐水，干燥(MgSO4)，随后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(5/95-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到(3-羟基-丙基)-膦酸二乙基酯178(0.100g，24％)作为油：
1H NMR(CDCl3)δ4.1(m，4H)，3.7(m，2H)，2.95(bs，1H)，1.85(m，4H)，1.30(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ33.26；MS：197(M+1).
实施例179
向溶解在THF(0.45mL)中的酚40(0.023g，0.046mmol)加入醇178(0.013g，0.068mmol)，三苯基膦(0.024g，0.091mmol)，和偶氮二羧酸二乙酯(0.014mL，0.091mmol)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌过夜。残余物直接通过硅胶色谱(90/10-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到产物179(0.024g，76％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(dd，1H)，8.6(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.6(m，6H)，7.4(dd，2H)，7.2(m，6H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.5(t，2H)，4.15(m，2H)，2.2(m，2H)，2.0(m，2H)，1.35(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ31.48；MS：684(M+1).
实施例180
将膦酸酯179(0.028g，0.041mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌20分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物180(0.020g，95％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.7(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.85(s，2H)，4.6(t，2H)，4.15(m，2H)，2.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.35(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ31.45；MS：517(M+1)，516(M-1).
实施例181
向1-BOC-哌嗪(0.200g，1.08mmol)在乙腈(10.4mL)中的溶液加入CsCO3(1.05g，3.23mmol)并随后冷却至0摄氏度。以逐滴方式滴加溶解在乙腈(5mL)中的三氟甲烷磺酸二乙氧基磷酰基甲基酯(0.387g，1.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将它真空浓缩。将反应混合物吸收到乙酸乙酯中，随后用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，随后真空浓缩。残余物使用硅胶色谱(3/97-甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物181(0.310g，86％)作为油：
1H NMR(CDCl3)δ4.15(m，4H)，3.45(t，4H)，2.8(d，2H)，2.6(m，4H)，1.45(s，9H)，1.35(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ24.03；MS：337(M+1).
实施例182
将BOC保护的哌嗪接头膦酸酯181(0.310g，0.923mmol)在二氯甲烷(6.15mL)中的溶液用三氟乙酸(0.711mL，9.23mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。挥发成份在真空中用甲苯去除，得到游离的哌嗪接头膦酸酯182(0.323g，100％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ11.0(bs，1H)，4.2(m，4H)，3.45(t，4H)，3.35(m，4H)，3.2(d，2H)，1.4(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.16；MS：237(M+1).
实施例183
将酚中间体45(0.044mmol)在二氯甲烷(0.441mL)中的溶液用三乙胺(0.025mL，0.176mmol)和催化的4-二甲基氨基吡啶处理。将反应混合物冷却至0摄氏度，随后加入在1M二氯甲烷溶液中的三光气(0.026g，0.088mmol)。将混合物在室温下在惰性气氛下搅拌2小时，随后加入用三乙胺(0.025mL，0.176mmol)处理的1M二氯甲烷溶液中的游离的哌嗪接头膦酸酯182(0.046g，0.132mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(3/97-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到产物183(0.016g，64％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.05(dd，1H)，8.1(dd，1H)，8.0(s，1H)，7.75(d，4H)，7.5(dd，1H)，7.4-7.m，8H)，7.05(t，2H)，4.8(s，2H)，4.2(s，2H)，4.15(m，4H)，3.75(m，2H)，3.6(m，2H)，2.85(d，2H)，2.8(m，2H)，2.75(m，2H)，1.35(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ23.57；MS：753(M+1).
实施例184
将膦酸酯183(0.016g，0.021mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌20分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物184(0.0125g，100％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.2(dd，1H)，7.6(dd，1H)，7.3(m，2H)，7.05(t，2H)，4.75(s，2H)，4.35(s，2H)，4.2(m，4H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.2(d，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，1.4(t，6H)；31P NMR(CDCl3)δ19.93；MS：587(M+1)，585(M-1).
实施例185
向(2-羟基-乙基)-膦酸二甲基酯(0.250g，1.62mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液加入2，6-卢剔啶(0.284mL，2.44mmol)。将反应混合物冷却至-40摄氏度并加入三氟甲烷磺酸酐(0.355mL，2.11mmol)。将混合物在冷浴中在惰性气氛下搅拌2小时，此时反应完成，这通过31PNMR(CDCl3)δ25.7而显示。将混合物在都被冰水浴冷却的二氯甲烷和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩，得到三氟甲烷磺酸二甲氧基-磷酰基-2-乙基酯185作为油，将它立即继续使用，而没有进一步纯化或表征。
实施例186
向1-BOC-哌嗪(0.252g，1.35mmol)在乙腈(14.3mL)中的溶液加入CsCO3(1.32g，4.06mmol)并随后冷却至0摄氏度。以逐滴方式加入溶解在乙腈(5mL)中的三氟甲烷磺酸二甲氧基-磷酰基-2-乙基酯185(0.464g，1.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将它真空浓缩。将反应混合物吸收到乙酸乙酯中，随后用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，随后真空浓缩。残余物使用硅胶色谱(5/95-甲醇/二氯甲烷)纯化，得到BOC保护的哌嗪接头膦酸酯186(0.162g，31％在2步骤)作为油：
1H NMR(CDCl3)δ3.75(d，6H)，3.4(m，4H)，2.65(m，2H)，2.4(m，4H)，1.95(m，2H)，1.45(s，9H)；31P NMR(CDCl3)δ33.06；MS：323(M+1).
实施例187
将BOC保护的哌嗪接头膦酸酯186(0.162g，0.503mmol)在二氯甲烷(3.35mL)中的溶液用三氟乙酸(0.388mL，5.03mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。挥发成份在真空中用甲苯去除，得到游离的哌嗪接头膦酸酯187(0.169g，100％)作为TFA盐：
1H NMR(CD3OD)δ3.8(d，6H)，3.45(m，4H)，3.2(m，4H)，3.15(m，2H)，2.3(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ30.92；MS：223(M+1).
实施例188
将酚中间体45(0.046mmol)在二氯甲烷(0.458mL)中的溶液用三乙胺(0.026mL，0.183mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶处理。将反应混合物冷却至0摄氏度，随后加入在1M二氯甲烷溶液中的三光气(0.027g，0.092mmol)。将混合物在室温下在惰性气氛下搅拌2小时，随后滴加用三乙胺(0.026mL，0.183mmol)处理的在1M二氯甲烷溶液中的游离的哌嗪接头膦酸酯187(0.046g，0.137mmol)。混合物搅拌过夜并随后在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(8/92-甲醇/乙酸乙酯)而纯化，得到产物188(0.019g，56％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.05(dd，1H)，8.1(dd，1H)，8.05(s，1H)，7.75(m，4H)，7.5(dd，1H)，7.4-7.1(m，8H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.2(s，2H)，3.8(d，6H)，3.6(m，4H)，2.75(m，2H)，2.55(m，4H)，2.1(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ32.65；MS：739(M+1).
实施例189
将膦酸酯188(0.019g，0.026mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌20分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物189(0.013g，74％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ8.9(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.05(t，2H)，4.75(s，2H)，4.35(s，2H)，4.2(m，2H)，3.95(m，2H)，3.8(d，6H)，3.4(m，4H)，3.35(m，2H)，2.4(m，2H)；31P NMR(CDCl3)δ27.31；MS：573(M+1).
实施例190
将膦酸酯189(0.006g，0.009mmol)在二氯甲烷(0.088mL)中的溶液用三甲基硅烷溴化物(0.007mL，0.053mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌过夜。挥发成份在真空中与甲醇一起被去除。将固体用二氯甲烷洗涤，得到二酸190(0.006g，100％)：
1H NMR(CD3OD)δ9.3(dd，1H)，9.2(dd，1H)，8.2(dd，1H)，7.4(m，2H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H)，3.6-3.2(m，10H)，2.35(m，2H)；31P NMR(CD3OD)δ21.43；MS：545(M+1)，543(M-1).
实施例191
向2-[(2-氧代-乙基)-苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙基酯，醛166在溶解在乙醇(1.67mL)中的DMSO(0.050g，0.167mmol)和1-BC-哌嗪(0.034g，0.183mmol)的1∶1混合物中的溶液加入乙酸(0.038mL，0.667mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，随后加入氰基硼氢化钠(0.021g，0.333mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将饱和NaHCO3加入反应混合物和再搅拌5分钟。将混合物真空浓缩以去除大多数的乙醇。加入盐水并随后将粗品提取到乙酸乙酯中。将有机相干燥(MgSO4)和浓缩。残余物通过硅胶色谱(5/95-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到产物191(0.050g，64％)，一种油，它是非对映体的混合物：
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，5H)，5.0(m，1H)，4.2(m，2H)，3.4(m，4H)，2.8(m，2H)，2.4(m，4H)，2.2(m，2H)，1.6 & 1.35(d，3H)，1.4(s，9H)，1.2(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ28.83，27.18；MS：471(M+1).
或者，向作为与DMSO的1∶1混合物的2-[(2-氧代-乙基)-苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙基酯166(0.500g，1.67mmol)，和溶解在乙醇(1.67mL)中的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1-BOC-哌嗪，0.340g，1.83mmol)的溶液中加入4_分子筛(0.300g)和乙酸(0.400mL，6.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，随后加入氰基硼氢化钠(0.212g，3.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时和真空浓缩，随后再溶解在氯仿中。将混合物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤和浓缩。残余物用二乙醚处理。将固体沉淀物过滤掉，并将滤液浓缩，得到4-(2-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯氧基-磷酰基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯191(0.600g，77％)作为油(两种非对映体的混合物)。
实施例192
将4-{2-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯氧基-磷酰基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯191(0.050g，0.106mmol)在二氯甲烷(0.709mL)中的溶液用三氟乙酸(0.082mL，1.06mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌4小时。挥发成份在真空中用甲苯去除，得到游离的哌嗪接头膦酸酯192(0.051g，100％)作为TFA盐(两种非对映体的混合物)：
1H NMR(CDCl3)δ10.8(bs，1H)，7.5-7.1(m，5H)，5.0(m，1H)，4.2(m，4H)，3.7(m，8H)，2.65(m，2H)，1.6 & 1.4(d，3H)，1.25(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ25.58，20.86；MS：371(M+1).
或者，将4-{2-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯氧基-磷酰基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯191(0.100g，0.212mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.340mL，4.41mmol)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌6小时。挥发成份在真空中用乙酸乙酯去除，得到2-[苯氧基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-膦酰氧基]-丙酸乙基酯192的三氟乙酸盐(0.103g，100％)(两种非对映体的混合物)。
实施例193
将酚中间体45(0.039mmol)在二氯甲烷(0.386mL)中的溶液用三乙胺(0.022mL，0.155mmol)和催化的4-二甲基氨基吡啶处理。将反应混合物冷却至0摄氏度随后加入在1M二氯甲烷溶液中的三光气(0.023g，0.077mmol)。将混合物在室温下在惰性气氛下搅拌2小时，随后加入用三乙胺(0.022mL，0.155mmol)处理的在1M二氯甲烷溶液中的游离的哌嗪接头膦酸酯192(0.056g，0.115mmol)，并将混合物搅拌过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(5/95-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到产物193(0.013g，50％)作为非对映体的混合物：
1H NMR(CDCl3)δ9.05(dd，1H)，8.1(dd，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，4H)，7.5(dd，1H)，7.4-7.1(m，11H)，7.05(t，2H)，5.1(m，1H)，4.8(s，2H)，4.2(s，2H)，4.15(m，2H)，3.8-3.4(m，4H)，3.0-2.2(m，8H)，1.6 & 1.4(d，3H)，1.2(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ28.30，26.59；MS：887(M+1).
实施例194
将膦酸酯193(0.013g，0.015mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌20分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。将固体在二乙醚/己烷中研磨，得到产物194(0.010g，80％)作为TFA盐：
1H NMR(CDCl3)δ8.95(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.3-7.1(m，5H)，7.05(t，2H)，5.0(m，1H)，4.75(s，2H)，4.35(s，2H)，4.2(m，2H)，3.8-3.6(m，4H)，3.4-3.0(m，6H)，2.5-2.7(m，2H)，1.6 & 1.4(d，3H)，1.25(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ23.39，21.67；MS：721(M+1).
实施例195
向2-氨基乙基膦酸(1.26g，10.1mmol)在2N NaOH(10.1mL，20.2mmol)中的溶液加入氯甲酸苄基酯(1.7mL，12.1mmol)。在反应混合物在室温下搅拌2天之后，将混合物在Et2O和水之间分配。水相用6N HCl酸化直至pH＝2。将所得无色固体溶解在MeOH(75mL)中和用Dowex50WX8-200(7g)处理。在混合物搅拌30分钟之后，将它过滤和在减压下蒸发，得到苄酯基氨基乙基膦酸(2.37g，91％)作为无色固体。
向苄酯基氨基乙基膦酸(2.35g，9.1mmol)在吡啶(40mL)中的溶液加入苯酚(8.53g，90.6mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(7.47g，36.2mmol)。在反应混合物暖至70摄氏度和搅拌5h之后，将混合物用CH3CN稀释和过滤。将滤液在减压下浓缩和用EtOAc稀释。有机相用饱和NH4Cl，饱和NaHCO3，和盐水洗涤，随后在Na2SO4上干燥，过滤，和在减压下蒸发。粗品在硅胶上色谱处理两次(用40-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到二苯基2-氨基乙基膦酸(2.13g，57％)作为无色固体。
向二苯基2-氨基乙基膦酸(262mg，0.637mmol)在i-PrOH(5mL)中的溶液加入TFA(0.05mL，0.637mmol)和10％Pd/C(26mg)。在反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌1h之后，将混合物滤过Celite。滤液在减压下蒸发，得到苄酯基氨基乙基膦酸二苯基酯195(249mg，100％)作为无色油。
实施例196
向苄基氧基甲基膦酸(520mg，2.57mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.75mL，10.3mmol)和在油浴中加热至70℃。在反应混合物在70摄氏度下搅拌2h之后，将混合物浓缩和与甲苯共沸。在0摄氏度下向粗品氯化物在甲苯(5mL)中的溶液加入四唑(18mg，0.26mmol)。在0摄氏度下向该混合物中加入在甲苯(3mL)中的苯酚(121mg，1.28mmol)和三乙胺(0.18mL，1.28mmol)。在反应混合物暖至室温和搅拌2h之后，加入在甲苯(2.5mL)中的乳酸乙酯(0.29mL，2.57mmol)和三乙胺(0.36mL，2.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，此时将混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。有机相用饱和NH4Cl，1MNaHCO3，和盐水洗涤，随后在Na2SO4上干燥，过滤，和在减压下蒸发。粗品在硅胶上色谱处理(洗脱20-40％EtOAc/己烷)，得到2-(苄基氧基甲基-苯氧基-膦酰氧基)-丙酸乙基酯196(66mg，109mg，18％总共)的两种非对映体(异构体A和异构体B)作为无色油。
实施例197a
向苄基膦酸酯196异构体A(66mg，0.174mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入10％Pd/C(13mg)。在反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌6h之后，将混合物滤过Celite。将滤液在减压下蒸发，得到醇197a异构体A(49mg，98％)作为无色油。
实施例197b
向苄基膦酸酯196异构体B(110mg，0.291mmol)在EtOH(3mL)中的溶液加入10％Pd/C(22mg)。在反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌6h之后，将混合物滤过Celite。将滤液在减压下蒸发，得到醇197b异构体B(80mg，95％)作为无色油。
实施例198a
在-40℃(干冰-CH3CN浴)下，向醇197a异构体A(48mg，0.167mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入2，6-卢剔啶(0.03mL，0.250mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.04mL，0.217mmol)。在反应混合物在-40摄氏度下搅拌15min之后，将混合物暖至0摄氏度和在Et2O和1M H3PO4之间分配。将有机相用1M H3PO4洗涤(3次)，在Na2SO4上干燥，过滤，和在减压下蒸发，得到三氟甲磺酸酯198a异构体A(70mg，100％)作为浅黄色油。
实施例198b
在-40℃(干冰-CH3CN浴)下，向醇197b异构体B(80mg，0.278mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入2，6-卢剔啶(0.05mL，0.417mmol)和三氟甲烷磺酸酐(0.06mL，0.361mmol)。在反应混合物在-40摄氏度下搅拌15min之后，将混合物暖至0摄氏度和在Et2O和1M H3PO4之间分配。将有机相用1M H3PO4洗涤(3次)，在Na2SO4上干燥，过滤，和在减压下蒸发，得到三氟甲磺酸酯198b异构体B(115mg，98％)作为浅黄色油。
实施例199
在室温下在N2下向2-苄酯基氨基乙基膦酸苯基酯(1g，3mmol)在30mL乙腈中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.67mL，9mmol)。所得混合物在60-70摄氏度下搅拌0.5h。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下去除，并向残余物中加入30mL DCM，随后加入DIEA(1.7mL，10mmol)，L-丙氨酸丁酸乙基酯盐酸盐(1.7g，10mmol)和TEA(1.7mL，12mmol)。在室温下4h之后，将溶剂在减压下去除，并将残余物用DCM稀释和用盐水和水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩。残余物通过色谱在硅胶上纯化(己烷/EtOAc 1∶1)，得到199(670mg，50％)作为黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.11m，10H)，5.70(m，1H)，5.10(s，2H)，4.13-3.53(m，5H)，2.20-2.10(m，2H)，1.76-1.55(m，2H)，1.25-1.19(m，3H)，0.85-0.71(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ30.2 and 29.9；MS(ESI)471(M+Na).
实施例200
将化合物199(450mg)的溶液溶解在9mL EtOH中，随后加入0.15mL乙酸和10％Pd/C(90mg)。所得混合物在H2气氛(气球)下搅拌4h。在过滤通过Celite之后，将滤液在减压下蒸发，得到化合物200(300mg，95％)作为无色油。
1H NMR(CDCl3)δ-m，5H)，4.13-3.53(m，5H)，2.20-2.10(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.24-1.19(m，3H)，0.84-0.73(m，3H)；31P NMR(CDCl3)δ29.1and 28.5；MS(ESI)315(M+1).
实施例201
将NaH(3.4g 60％油分散体，85mmol)的THF溶液(30mL)冷却至-10摄氏度，随后加入(氰基甲基)膦酸二乙基酯(5g，28.2mmol)和碘甲烷(17g，112mmol)。将所得溶液在-10摄氏度下搅拌2hr，随后0摄氏度下搅拌1hr，处理，和纯化，得到(氰基(二甲基)甲基)膦酸二乙基酯(5g，86％)。
将(氰基(二甲基)甲基)膦酸二乙基酯通过所述步骤(J.Med.Chem.1999，42，5010-5019)还原成胺衍生物，其中将乙醇(150mL)和(氰基(二甲基)甲基)膦酸二乙基酯(2.2g，10.7mmol)的1N HCl水溶液(22mL)的溶液在1大气压下在PtO2(1.25g)的存在下在室温下氢化过夜。将催化剂滤过Celite垫。将滤液浓缩至无水，得到粗2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸二乙基酯(2.5g，作为HCl盐)。
将在30mL CH3CN中的粗2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸二乙基酯(2.5g)冷却至0摄氏度，和用TMSBr(8g，52mmol)处理5hr。反应混合物在室温下与甲醇搅拌1.5hr，浓缩，再加载以甲醇，浓缩至无水，得到粗2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸，它无需进一步纯化而用于下一反应。
将2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸用CBZ保护，随后与亚硫酰氯在70摄氏度下反应。将CBZ保护二氯化物与苯酚在DIPEA的存在下反应。去除一个酚，随后与L-乳酸乙基酯偶联，得到N-CBZ-2-氨基-1，1-二甲基-乙基膦酸酯衍生物。N-CBZ衍生物在1大气压下在10％Pd/C和1当量TFA的存在下氢化，得到乳酸酯(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)膦酸苯基酯201作为TFA盐。
实施例202
在0摄氏度下将粉状叔丁醇镁(2.05g，12.02mmol)加入三氟甲烷磺酸羟基甲基膦酸二苄基酯(dibenzyl trifluoromethane sulfonichydroxymethyl phosphonate)(4.10g，9.66mmol)和无水乙二醇(5.39mL，96.6mmo1)在无水DMF(30mL)中的溶液。反应混合物在0摄氏度下搅拌1.5h，随后浓缩。残余物在EtOAc和H2O之间分配并用1N HCl，饱和NaHCO3溶液，和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，浓缩和纯化(硅胶，4％MeOH/CH2Cl2)，得到(2-羟基-乙氧基甲基)-膦酸二苄基酯202作为无色油(1.55g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(s，10H，Ar)，5.40-5.05(m，4H，CH2Ph)，3.84(d，J＝8.1Hz，2H，PCH2O)，3.70-3.60(m，4H，OCH2CH2O，OCH2CH2O)；31P NMR(121MHz，CDCl3)：δ22.7.
实施例203
将24(实施例24)(38mg，0.086mmol)在CH2Cl2(0.86mL)中的溶液与EDC(33mg，0.172mmol)，TEA(12μL，0.086mmol)，和1-Boc-哌嗪(19mg，0.103mmol)在环境温度下搅拌15h，此时LCMS分析显示反应完成。反应混合物通过用CH2Cl2稀释该混合物和用H2O洗涤有机层而处理。有机层在真空中干燥并将残余物4-(3-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-6-基硫基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯203继续用于去保护。
实施例204
将203(52mg，0.085mmol)在0.8mL三氟乙酸和0.8mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌1h，此时起始原料被完全消耗，这通过LCMS而检测。将溶液在真空中干燥和再溶解在MeOH-H2O的1∶1混合物中。产物204通过RP-HPLC使用5-95％A而纯化。缓冲剂A包含CH3CN-1％TFA和缓冲剂B是H2O-1％TFA。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.19-2.40(m，4H)，3.06-3.20(m，4H)，3.43-3.56(m，2H)，3.63-3.74(m，2H)，4.08(s，3H)，4.62(d，1H，J＝15Hz)，5.16(d，1H，J＝15Hz)，5.76(s，1H)，7.10(t，2H，J＝9Hz)，7.46(t，2H，J＝8Hz)，7.74(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.69(d，1H，J＝8Hz)，8.96(d，1H，J＝4Hz)；19F NMR(282.6MHz，CD3OD)δ-77.7，60.0；EI MS(m/z)511.0[M+H]+.
实施例205
Grignard产物16(实施例16)通过加入乙酸乙酯并将有机层与含水1N HCl搅拌30分钟而处理。分层并将有机层用1N HCl溶液洗涤2次以上。将有机层用LCMS检查以确保得自Grignard反应的醇被完全消除成消除产物205。有机层在真空中干燥并将残余物通过柱色谱使用CH2Cl2而纯化，得到205。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(d，18H，J＝8Hz)，1.56(七重峰，3H，J＝8Hz)，3.95(s，3H)，4.82(s，1H)，4.99(s，2H)，5.53(s，1H)，7.01(t，2H，J＝8Hz)，7.28(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.54(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.46(d，1H，J＝8Hz)，8.87(d，1H，J＝3Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ61.06；EI MS(m/z)507.4[M+H]+.
实施例206
在N2气氛下在0摄氏度下将二乙基锌(0.134mmol，134μL 1M混合物)和134μL CH2Cl2的溶液加入TFA(0.134mmol，10.4μL)。将混合物在冷却的温度下搅拌用于15分钟，随后加入CH2I2(0.134mmol，11μL)在100μL CH2Cl2中的溶液。在10分钟之后，加入205在100μL CH2Cl2中的溶液并去除冰浴。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，此时LCMS分析小时起始原料的完全消耗。产物206通过RP-HPLC使用20-80％A而纯化。缓冲剂A包含CH3CN-1％TFA和缓冲剂B是H2O-1％TFA。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.58(t，2H，J＝5Hz)，1.79(t，2H，J＝5Hz)，3.95(s，3H)，4.61(s，2H)，7.07(t，2H，J＝9Hz)，7.32(dd，2H，J＝5，8Hz)，7.84(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.77(d，1H，J＝8Hz)，8.98(d，1H，J＝4Hz)；19F NMR(282.6MHz，CD3OD)δ-78.0，59.3；EI MS(m/z)365.3[M+H]+，387.3[M+Na]+.
实施例207
将12(实施例12，65mg，0.131mmol)在1.3mL CH2Cl2中的溶液与二甲基氨磺酰氯(38mg，0.262mmol)，TEA(73μL，0.63mmol)，和DMAP(2mg，0.013mmol)在室温下搅拌2小时，此时LCMS分析显示起始原料的完全消耗。该反应体系通过用CH2Cl2稀释和用H2O洗涤有机层而处理。溶剂在减压下被去除并将产物通过柱色谱而纯化，得到59mg207(75％)作为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(d，18H，J＝8Hz)，1.53(七重峰，3H，J＝8Hz)，3.23(s，6H)，4.84(s，2H)，7.00(t，2H，J＝8Hz)，7.45(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.65(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.77(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.94(dd，1H，J＝2，4Hz)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ62.0；EI MS(m/z)624.2[M+Na]+.
实施例208
207(30mg，0.050mmol)在0.25mL THF中的溶液与33μL(0.10mmol)甲基溴化镁在室温下搅拌1小时。将溶液用CH2Cl2稀释和与含水1N HCl搅拌30分钟。真空去除溶剂，得到26mg(87％)产物208作为绿色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14(d，18H，J＝8Hz)，1.56(七重峰，3H，J＝8Hz)，2.97(s，6H)，4.94(s，1H)，5.00(s，2H)，5.59(s，1H)，7.00(t，2H，J＝8Hz)，7.21-7.32(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.88(br s，1H)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ61.3；EI MS(m/z)600.2[M+H]+，622.2[M+Na]+.
实施例209
将208(13mg，0.022mmol)和TFA(0.11mL)和CH2Cl2(0.11mL)的溶液在室温下搅拌过夜。溶剂在真空中被去除和残余物通过RP-HPLC使用20-80％A而纯化，得到产物209。缓冲剂A包含CH3CN-1％TFA和缓冲剂B是H2O-1％TFA。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(s，3H)，3.07(s，3H)，5.00(s，2H)，5.12(s，1H)，5.71(s，1H)，6.96-7.07(m，2H)，7.22-7.33(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.67(d，1H，J＝8Hz)，9.05(br s，1H)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ-76.2，62.1；EI MS(m/z)444.2[M+H]+，466.1[M+Na]+.
实施例210
在N2气氛下，将208(14mg，0.023mmol)在CH2Cl2(0.23mL)中的溶液与三乙基甲硅烷(15μL，0.093mmol)和三氟化硼二乙醚合物(BF3OEt2，20μL，0.164mmol)在环境温度下搅拌过夜。反应混合物通过在减压下去除溶剂和从EtOAc-Hex中沉淀而处理，得到7.5mg产物210作为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝7Hz)，3.16(s，6H)，4.42(d，1H，J＝15Hz)，5.02(q，1H，J＝6Hz)，5.09(d，1H，J＝15Hz)，7.06(t，2H，J＝8Hz)，7.33(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.72-7.79(m，1H)，8.62(d，1H，J＝9Hz)，9.15(br s，1H)；19F NMR(282.6MHz，CDCl3)δ-76.2，62.5；EI MS(m/z)446.2[M+H]+，468.2[M+Na]+.
实施例211
在N2气氛下，在0摄氏度下向二乙基锌(0.074mmol，74μL 1M混合物)和74μL CH2Cl2中的溶液加入TFA(0.074mmol，5.7μL)。将该混合物在冷却的温度下搅拌用于15分钟，此时加入CH2I2(0.074mmol，6μL)在50μL CH2Cl2中的溶液。在10分钟之后，加入208在50μL CH2Cl2中的溶液并去除冰浴。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，此时LCMS分析小时起始原料的完全消耗。产物211通过RP-HPLC使用20-80％A而纯化。缓冲剂A包含CH3CN-1％TFA和缓冲剂B是H2O-1％TFA.。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.46(br t，2H)，2.10(br t，2H)，3.14(s，6H)，4.55(s，2H)，7.02(t，2H，J＝9Hz)，7.21-7.31(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，8.58-8.65(m，1H)，9.05-9.08(m，1H)；EI MS(m/z)458.2[M+H]+，480.1[M+Na]+.
实施例212
在二颈圆底烧瓶中，向DMF(20mL)和水(1mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(1.48g，2.39mmol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(295mg，0.7mmol)中加入Pd(OAc)2(107mg，0.48mmol)。溶液在高真空下脱气并用来自气流的一氧化碳冲洗。冲洗重复五次。加入TEA(0.733mL，3.26mmol)。将混合物在CO气氛下加热2.5小时和冷却至室温。加入MeI(0.74mL，12mmol)和Cs2CO3并在氮气氛下继续搅拌45分钟。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，用水，1N含水HCl和盐水洗涤，在MgSO4上干燥和浓缩。粗品通过色谱在硅胶柱上用在己烷中的15％至35％EtOAc洗脱而纯化，得到9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸甲基酯212，(0.9g，1.69mmol，70％)作为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ9.25(d，1H)，9.05(m，1H)，7.80(d，4H)，7.56(dd，1H)，7.0-7.4(m，11H)，4.85(s，2H)，4.55(s，2H)，3.95(s，3H)；MS：555(M+Na).
实施例213
将9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸甲基酯212(54mg，0.10mmol)在1.0mL THF∶MeOH∶H2O的1∶1∶1混合物与LiOH(9.7mg，0.41mmol)搅拌过夜，此时起始原料被完全消耗，这通过TLC而判断(DPM＝二苯甲基，Ph2CH-)。反应混合物在减压下干燥并将残余物溶解在EtOAc中。有机层与饱和含水NH4Cl搅拌30分钟。水层通过TLC而检查以确保产物完全转移至有机层。有机层在真空中干燥，得到45.5mg(87％)9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213作为白色固体。产物继续使用而没有纯化。MS(m/z)519.2[M+H]+，541.2[M+Na]+。
或者，将甲基酯212(0.071g，0.1334mmol)溶解在2.4mL四氢呋喃和0.6mL DI H2O中。向其中加入LiOH(0.013g，0.5338mmol)并将混合物在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到213(0.068g，0.1313mmol，98％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.25(d，1H)，9.12(dd，1H)，8.17(s，1H)，7.75(d，5H)，7.37(dd，2H)，7.24(m，6H)，4.82(s，2H)，4.59(s，2H.)MS：517(M-1.)
实施例214
将(氨基乙基)膦酸二乙基酯(12mg，0.042mmol)的草酸盐(HO2CCO2 -)在0.21mL DMF中的溶液与DIEA(15μL，0.084mmol)搅拌，直至反应体系变得透明。向该溶液加入213(11mg，0.021mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(16mg，0.042mmol)。该混合物在室温下搅拌2小时，然后将它用加热枪暖至60摄氏度1分钟。LCMS分析显示起始原料的完全消耗。将反应混合物直接加载到硅胶柱上并将产物迅速地用EtOAc-10％MeOH/EtOAc的梯度洗脱，得到12.7mg(88％)产物214。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.29(t，6，J＝7Hz)，2.18(dt，2H，J＝7，18Hz)，3.53-3.65(m，2H)，4.08(七重峰，4H，J＝7Hz)，4.46(s，2H)，4.83(s，2H)，7.06-7.25(m，8H)，7.40(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.61-7.68(m，6H)，8.04(s，1H)，8.44(d，1H，J＝7Hz)，9.04-9.09(m，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ29.5；MS(m/z)682.1[M+H]+，704.2[M+Na]+.
实施例215
将214(12.7mg，0.019mmol)在0.19mL CH2Cl2中的溶液与TFA(144μL，1.9mmol)和TES(304μL，1.9mmol)在N2气氛下搅拌45分钟。TLC和LCMS分析显示此时完全反应。该反应体系通过在减压下去除溶剂而处理。残余物通过从EtOAc-Hex中结晶而纯化，得到8.6mg(71％)(2-{[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-膦酸二乙基酯215作为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.33(t，6H，J＝7Hz)，2.24(dt，2H，J＝19，7Hz)，3.70(七重峰，2H，J＝8Hz)，4.09-4.17(m，4H)，4.61(s，2H)，4.78(s，2H)，7.10(t，2H，J＝9Hz)，7.41(dd，2H，J＝6，8Hz)，7.76(br d，1H，J＝5Hz)，8.71(d，1H，J＝9Hz)，8.95(br s，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ29.5；MS(m/z)516.3[M+H]+，1030.9[2M]+，1053.0[2M+Na]+.
实施例216
将(氨基甲基)膦酸二乙基酯(8mg，0.031mmol)的草酸盐在0.31mLDMF和DIEA(22μL，0.124mmol)中的溶液加入213(16mg，0.031mmol)和HATU(24mg，0.062mmol)。将溶液在环境温度下搅拌2小时，然后加入另一批的与以上量相当的胺和偶联试剂。反应体系用加热枪加热至60摄氏度1分钟并将反应体系通过LCMS而分析。将反应混合物加载到快速柱上并将(([9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯216用EtOAc-10％MeOH洗脱，得到20mg(97％)透明油。MS(m/z)668.1[M+H]+，690.3[M+Na]+。
实施例217
将216(20mg，0.030mmol)在0.30mL CH2Cl2中的溶液与TFA(231μL，3.00mmol)和TES(479μL，3.00mmol)搅拌30分钟，此时起始原料被完全消耗，这通过TLC和LCMS而判断。反应体系通过在真空中去除溶剂并将产物从EtOAc-Hex中结晶而处理，得到10mg(66％)({[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-甲基)-膦酸二乙基酯217作为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.32(t，6H，J＝7Hz)，3.96(d，2H，J＝12Hz)，4.16(七重峰，4H，J＝7Hz)，4.56(s，2H)，4.79(s，2H)，7.10(t，2H，J＝9Hz)，7.39(dd，2H，J＝9Hz)，7.76(br s，1H)，8.66(d，1H，J＝8Hz)，8.95(br s，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ23.2；19F NMR(282.6MHz，CD3OD)δ-76.2，59.9；MS(m/z)502.5[M+H]+，1003.0[2M]+，1025.1[2M+Na]+.
实施例218
S-乳酸酯218
实施例219
将具有约50％纯度和2∶1非对映体比率的2-[(2-苄基氧基羰基氨基-乙基)-苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙基酯218(240mg，0.551mmol)与乙酸(63μL，1.10mmol)溶解在5.5mL乙醇中。向该溶液加入36mg 10％Pd/C并将该溶液在氢气氛下脱气三次。将溶液在室温下剧烈搅拌3小时，此时TLC显示起始原料的完全消耗。将混合物滤过Celite垫和干燥，得到174mg(87％)2-[(2-氨基-乙基)-苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙基酯；与乙酸的化合物219作为透明油。
实施例220
将13.5mg 213在0.13mL DMF中的溶液与HATU(20mg，0.052mmol)在室温下搅拌10分钟。向该溶液加入约50％纯度的219(28mg，0.078mmol)在0.130mL DMF和DIEA(13.4mg，0.104mmol)中的预混合溶液。将反应混合物用加热枪轻微加热30秒并随后使反应在室温下进行2小时，此时LCMS显示羧酸的完全消耗。将反应混合物加载到硅胶柱上并用EtOAc-10％MeOH纯化，得到9.5mg 3-[(2-{[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基-膦酰基]-2-甲基-丙酸乙基酯220，将它用于下一步骤。
实施例221
将220(9.5mg，11.8(mol)的溶液与具有三氟乙酸(93μL，1.18mmol)和三乙基甲硅烷(189μL，1.18mmol)的0.12mL无水二氯甲烷在室温下搅拌1小时，此时TLC显示起始原料的完全消耗。将反应混合物在真空中干燥和从二氯甲烷中共沸三次。将固体产物与EtOAc-Hex研磨，得到6mg 2-[(2-{[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙基酯221作为浅黄色固体。两种非对映体在CDCl3中的NMR是宽的和表示旋转异构体的存在。在85摄氏度下在DMSO中的VT NMR导致峰的急剧尖锐化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，85℃)δ1.15-1.26(m，3H)，1.35and 1.47(d，3H，J＝7Hz)，2.23-2.45(m，2H)，3.58-3.57(m，2H)，4.08-4.19(m，2H)，4.56(s，2H)，4.69(s，2H)，4.93-5.04(m，1H)，7.14(t，2H，J＝9Hz)，7.18-7.23(m，3H)，7.35-7.42(m，4H)，7.65(dd，1H，J＝4，8Hz)，8.42(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝9Hz)，8.92(d，1H，J＝4H)；31P(121.4MHz，DMSO-d6，85℃)δ26.1，28.3；MS(m/z)636.5[M+H]+.
实施例222
将4-{2-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-苯氧基-磷酰基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯194(0.045g，0.054mmol)的三氟乙酸盐在乙腈(ACN，0.68mL)和水(0.68mL)中的溶液用NaOH水溶液(0.162mL，1M)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物冷却至0摄氏度，随后用HCl的2N水溶液酸化至pH＝1。乙腈在真空中被去除，随后通过反相HPLC纯化，得到4-{2-[(1-羧基-乙氧基)-羟基-磷酰基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯的三氟乙酸盐；与三氟乙酸的化合物222(0.032g，80％)：
1H NMR(CD3OD)δ9.0(d，1H)，8.5(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.4(dd，2H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.45(s，2H)，4.3-3.7(m，4H)，3.7-3.35(m，6H)，2.2(m，2H)，1.55(d，3H)；31P NMR(CDCl3)δ19.8；MS：617(M+1).
实施例223
将9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.415g，0.80mmol)和HATU(0.608g，1.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2.5mL)中的溶液在惰性气氛下在室温下搅拌5分钟。向该溶液中加入2-[苯氧基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-膦酰基氧基]-(S)-丙酸乙基酯：与三氟乙酸的化合物192(0.580g，1.20mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.700mL，4.0mmol)在DMF(3.5mL)中的预混合溶液。反应混合物在室温下搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3(两次)，水(两次)和盐水(两次)洗涤，干燥(NaSO4)，和浓缩。残余物通过硅胶色谱(5/95-甲醇/二氯甲烷)而纯化，得到2-[(2-{4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-(S)-丙酸乙基酯223(0.625g，90％)作为非对映体的混合物：
1H NMR(CDCl3)δ9.07(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.75(d，4H)，7.52(dd，1H)，7.4-7.1(m，13H)，7.05(t，2H)，5.02(m，1H)，5.0-4.6(dd，2H)，4.4-4.0(dd，2H)，4.17(m，2H)，4.0-3.5(m，3H)，3.0(m，2H)，2.7-2.5(m，3H)，2.4-2.1(m，4H)，1.6 & 1.4(d，3H)，1.25(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ28.3，26.5；MS：871(M+1).
实施例224
将2-[(2-{4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯氧基-膦酰基氧基)-丙酸乙基酯223(0.420g，0.483mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三氟乙酸(0.4mL)和三乙基甲硅烷(0.8mL)处理。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌40分钟。挥发成份在真空中用甲苯去除。产物在二乙醚/己烷中用声波作用进行研磨得到2-{[2-4-2-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基]-乙酰基]-哌嗪-1-基}-乙基]-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙基酯224的三氟乙酸盐(0.370g，94％)：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.35-7.1(m，7H)，7.05(t，2H)，5.0(m，1H)，5.0-4.6(m，2H)，4.6-4.25(m，2H)，4.25-3.95(m，5H)，3.7-2.8(m，8H)，2.7-2.5(m，2H)，1.6 & 1.4(d，3H)，1.25(t，3H)；31P NMR(CDCl3)δ23.0，21.0；MS：705(M+1).
实施例225
三甲基甲硅烷基乙基醚44(0.03g，0.0508mmol)溶解在2mL无水四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.028mL，0.2032mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵溶液(0.1016mL，0.1016mmol)。在室温下搅拌10分钟直至起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。溶解在1.5mL二氯甲烷中，加入催化的二甲基氨基吡啶，三乙胺(0.16mL，0.6mmol)和冷却至0摄氏度。向其中加入三光气(0.03g，0.1016mmol)和搅拌40分钟。随后加入BOC-氨基吡咯烷(0.038g，0.2032mmol)并在室温下搅拌10分钟。混合物用二氯甲烷稀释，用1M HCl，盐水洗涤，浓缩挥发成份，得到粗品。色谱处理(10％至30％丙酮/甲苯)，得到225(0.0108g，0.0153mmol，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.03(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，4H)，7.50(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.07(dd，2H)，4.80(s，2H)，4.65(br s，1H)，4.30(br s，1H)，4.24(s，2H)，3.95(br s，1H)，3.74(m，2H)，3.58(m，2H)，1.48(s，9H)MS：703 M+1)
实施例226
氨基甲酸酯225(0.0108g，0.0153mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。随后溶解在0.3mL二氯甲烷，0.3ml三氟乙酸中。在室温下搅拌1小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到3-氨基-吡咯烷-1-羧酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯的三氟乙酸盐226(0.0057g，0.0104mmol，68％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.00(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.36(dd，2H)，7.22(dd，2H)，4.72(s，2H)，4.36(s，2H)，3.93-3.35(m，7H)19F NMR：-73.9MS：437(M+1)，435(M-1)
实施例227
将2-氨基-1，2，4噻二唑(0.006g，0.06mmol)和三乙胺(0.0376mL，0.27mmol)加入1mL二氯甲烷中和冷却至0摄氏度。在0摄氏度下向其中慢慢加入氯磺酰基异氰酸酯(0.007mL，0.08mmol)。搅拌30分钟直至起始原料被消耗。同时，在单独的烧瓶中，将三甲基甲硅烷基乙基醚44溶解在0.5mL四氢呋喃中。向其中加入三乙胺(0.0376mL，0.27mmol)和在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵(0.135，0.135mmol)和在室温下搅拌。在20分钟之后，用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液和盐水洗涤，浓缩，得到粗品。在0摄氏度下，溶解在0.5mL二氯甲烷中和加入以上现场制备的溶液中。在0摄氏度下搅拌5分钟，加入催化的DMAP，随后在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，盐水洗涤，浓缩，得到粗品。色谱处理(5至30％甲醇/二氯甲烷)，得到二甲基氨基吡啶加成物227(0.033g，0.046mmol，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.97(dd，1H)，8.54(d，2H)，8.19(d，1H)，8.00(s，1H)，7.72(d，4H)，7.42(dd，1H)，7.26-7.14(m，7H)，7.02(dd，2H)，6.52(d，2H)，4.74(s，2H)，4.17(s，2H)，3.22(s，6H.)MS：718(M+1).
实施例228
氨基甲酸酯227(0.007gm，0.0097mmol)溶解在0.25mL二氯甲烷中。向其中加入0.1mL三乙基甲硅烷和0.05mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到228(0.004g，0.0073mmol，75％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.22(d，1H)，9.09(s，1H)，8.47(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.37(s，2H)，7.19(s，1H)，6.96(s，2H)，4.76(s，2H)，4.45(s，2H)，3.21(d，6H.)19F NMR：-75.95MS：552(M+1)，550(M-1)
实施例229
羧酸213(0.015g，0.029mmol)溶解在0.8mL二甲基甲酰胺中。向其中加入BOC-哌嗪(0.0116g，0.058mmol)，三乙胺(0.012mL，0.087mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.011g，0.058mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.0059g，0.0435mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品。色谱处理(10至50％乙酸乙酯/己烷)，得到4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯229(0.009g，0.013mmol，45％)。
1H NMR(CDCl3)9.075(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(d，1H)，7.74(dd，4H)，7.53(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.04(dd，2H)，4.91(d，J＝17Hz，1H)，4.69(d，J＝17Hz，1H)，4.41(d，J＝17Hz，1H)，4.055(d，J＝17Hz，1H)，3.55-2.96(br m，8H)，1.44(s，9H.)MS：687(M+1).
实施例230
甲酰胺229(0.0108g，0.0153mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入0.4mL三乙基甲硅烷和0.2mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。随后溶解在0.6mL二氯甲烷，0.6ml三氟乙酸中。在室温下搅拌1小时。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-(哌嗪-1-羰基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮230(0.039g，0.0682mmol，100％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ98.97(s，2H)，8.32(d，1H)，7.74(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.19(dd，2H)，4.86(d，1H)，4.58(d，1H)，4.42(d，1H)，4.34(d，1H)，3.9-2.90(m，8H.)19F NMR：-74.202 MS：421(M+1)，419(M-1)
实施例231
羧酸213(0.010g，0.0193mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入2-氨基甲基吡啶(0.004g，0.0386mmol)，三乙胺(0.008mL，0.058mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.074g，0.0386mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.0039g，0.029mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品。色谱处理(0至8％甲醇/二氯甲烷)，得到9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺231(0.007g，0.011mmol，59％)。
1H NMR(CDCl3)8.94(s，1H)，8.45(d，2H)，8.05(s，1H)，7.70(d，4H)，7.57-7.17(m，12H)，7.05(d，2H)，4.78(s，1H)，4.69(d，J＝5Hz，1H)，4.38(s，1H).MS：609(M+1).
实施例232
甲酰胺231(0.225g，0.355mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入0.5mL三乙基甲硅烷和0.25mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺232(0.11g，0.20mmol，56％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.18(s，1H)，8.96(d，1H)，8.65(dd，2H)，8.09(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.36(dd，2H)，7.22(dd，2H)，4.70(s，4H)，4.54(s，2H).19F NMR：-75.37 MS：443(M+1)，441(M-1)
实施例233
羧酸213(0.010g，0.0193mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入4-氨基甲基吡啶(0.004mL，0.0386mmol)，三乙胺(0.008mL，0.058mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.074g，0.0386mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.0039g，0.029mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品。色谱处理(0至8％甲醇/二氯甲烷)，得到233(0.0048g，0.008mmol，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.66(d，2H)，7.99(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.51(s，4H)，7.34(m，9H)，7.05(dd，2H)，4.69(s，2H)，4.25(d，2H)，4.00(s，2H).MS：609(M+1).
实施例234
甲酰胺233(0.137g，0.225mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入0.5mL三乙基甲硅烷和0.25mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺234(0.114g，0.20mmol，91％)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.24(dd，1H)，8.98(d，1H)，8.77(dd，2H)，8.53(d，1H)，7.79(dd，3H)，7.40(dd，2H)，7.23(dd，2H)，4.71(s，4H)，4.56(s，2H).19F NMR：-74.906 MS：443(M+1)，441(M-1)
实施例235
羧酸213(0.020g，0.0386mmol)溶解在0.4mL二甲基甲酰胺中。向其中加入甲基哌嗪(0.0085mL，0.077mmol)，二异丙基乙胺(0.027mL，0.154mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.029g，0.0777mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品。色谱处理(0至8％甲醇/二氯甲烷)，得到235(0.017g，0.028mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.06(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.76(dd，4H)，7.53(dd，1H)，7.27(m，8H)，7.06(dd，2H)，4.93(d，J＝15Hz，1H)，4.72(d，J＝15Hz，1H)，4.36(d，J＝15Hz，1H)，4.066(d，J＝15Hz，1H)，3.88-2.97(m，8H)，2.28(s，3H.)MS：601(M+1).
实施例236
甲酰胺235(0.015g，0.025mmol)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮236(0.0135g，0.227mmol，91％)。
1H NMR 90℃(CD3SOCD3)δ8.98(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.40(dd，2H)，7.21(dd，2H)，4.72(s，4H)，4.40(s，4H)，3.5(br s，4H)，2.81(s，3H.)19F NMR：-74.688 MS：436(M+1)，434(M-1)
实施例237
羧酸213(0.10g，0.193mmol)溶解在2mL二甲基甲酰胺中。向其中加入吗啉(0.0337mL，0.386mmol)，二异丙基乙胺(0.135mL，0.772mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，0.146g，0.386mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。用二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液，饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗品。色谱处理(0至5％甲醇/二氯甲烷)，得到纯产物(0.06g，0.102mmol，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.08(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.76(dd，4H)，7.55(dd，1H)，7.30(m，8H)，7.07(dd，2H)，4.95(d，J＝15Hz，1H)，4.70(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝15Hz，1H)，4.14(d，J＝15Hz，1H)，3.94-3.79(m，4H)，3.41(m，2H)，2.99(m，2H.)MS：588(M+1).
实施例238
甲酰胺237(0.06g，0.102mmol)溶解在1mL二氯甲烷中。向其中加入0.4mL三乙基甲硅烷和0.2mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-(吗啉-4-羰基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮238(0.0459g，0.109mmol，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.05(dd，1H)，8.20(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.08(dd，2H)，4.91(d，J＝15Hz，1H)，4.68(d，J＝15Hz，1H)，4.59(d，J＝15Hz，1Hz)，4.24(d，J＝15Hz，1H)，3.99(m，3H)，3.5(s，2H)，3.18(s，2H.)MS：436(M+1)，434(M-1)
实施例239
羧酸213(0.018g，0.0347mmol)溶解在0.5mL二甲基甲酰胺中。向其中加入哌啶(0.0068mL，0.0695mmol)，二异丙基乙胺(0.024mL，0.139mmol)，HATU(0.027g，0.0695mmol)并在室温下搅拌。在2.5小时之后，起始原料被消耗。用乙酸乙酯稀释，用2.5％LiCl溶液，饱和盐水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗239。
1H NMR(CDCl3)δ9.04(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.75(dd，4H)，7.52(dd，1H)，7.30(m，8H)，7.06(dd，2H)，4.94(d，J＝15Hz，1H)，4.69(d，J＝15Hz，1H)，4.40(d，J＝15Hz，1H)，4.07(d，J＝15Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.71(s，1H)，3.28(s，1H)，3.18(s，1H)，2.0-1.28(m，6H.)MS：586(M+1).
实施例240
甲酰胺239(粗品)溶解在0.5mL二氯甲烷中。向其中加入0.2mL三乙基甲硅烷和0.1mL三氟乙酸。在室温下搅拌和在10分钟之后完成(通过TLC显示)。浓缩掉挥发成份，与甲苯共沸，得到粗品。两次用1∶1二乙醚/己烷研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-(哌啶-1-羰基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮240(0.0084g，0.02mmol，58％，对于2个步骤。)
1H NMR(CDCl3)δ8.97(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.34(dd，2H)，7.07(dd，2H)，4.91(d，J＝15Hz，1H)，4.66(d，J＝15Hz，1H)，4.56(d，J＝15Hz，1Hz)，4.22(d，J＝15Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.75(s，1H)，3.11(s，2H)，1.7-1.3(m，6H.)MS：420(M+1)，418(M-1)
实施例241
向吡嗪-2，3-二羧酸(20g，119mmol，1当量)的混合物中加入MeOH(80mL)，随后在45分钟内滴加浓H2SO4(36mL，680mmol，5.7当量)。该方法类似于不同底物所引用的(J.Am.Chem.Soc.，73，1951，5614-5616)。反应在75摄氏度下加热16小时并随后冷却和用水(200mL)淬灭。将它用EtOAc(4×60mL)提取并将有机层用水(3×50ml)，饱和NaHCO3(50ml)，盐水溶液(50mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，得到吡嗪-2，3-二羧酸甲基酯241作为棕色固体(47％，10.97g，55.9mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.79(d，J＝2.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.04(s，3H).TLC Rf：0.7乙酸乙酯/甲醇(9/1)
实施例242
在氮气氛下向包含吡嗪-2，3-二羧酸甲基酯241(10.70g，54.6mmol，1当量)的烧瓶中加入THF(150mL)，随后加入1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮1(11.30g，54.6mmol，1当量)。随后加入MeOH(1.8mL)并在0摄氏度下小心地分四批加入NaH(4.8g，120.1mmol，2.2当量)。回流进行20小时，然后将反应体系冷却和放在0摄氏度冰浴中。在剧烈搅拌的同时慢慢加入HCl(6N，30mL，H2O)。将所得固体过滤，并用水随后用乙醚充分洗涤。将它随后在真空炉中干燥(60摄氏度，12小时)，获得8.7gm(47％，25.66mmol)7-(4-氟-苄基)-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮242。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ7.15-7.33(m，5H)，5.91(s，2H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H).MS：340.3(M+1).
实施例243
将7-(4-氟-苄基)-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮242(1g，2.95mmol，1当量)溶解在DMF(30ml，0.1M)和吡啶(477μL，5.89mmol，2当量)中，然后加入氯甲酸乙酯(237μL，2.95mmol，1当量)。将反应体系搅拌16小时，然后用HCl(30ml，1N)淬灭和用乙酸乙酯(2×30mL)提取。将有机层用水(4×30mL)，饱和NaHCO3(50mL)，盐水溶液(50mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。重结晶在乙酸乙酯和己烷中进行，得到碳酸乙基酯7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-5-基酯243作为浅棕色固体(98％，1.20g，2.89mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ9.09(d，J＝6Hz，1H)，8.97(d，J＝6Hz，1H)，8.65(bs，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，2H)，7.03(d，J＝4.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.04(q，J＝2.8Hz，2H)，1.43(q，J＝2.8Hz，3H).MS：412.6(M+1).
实施例244
将碳酸单-[1-(1-苄基-4-亚甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-叉基)-乙基]酯243(1.1g，2.68mmol，1当量)溶解在1，2-二氯乙烷(50mL，0.055M)中并向其中加入二苯基重氮甲烷(1.05g，5.35mmol，2当量)和在70摄氏度下在氮气氛下加热24小时。将反应体系在真空中浓缩并通过硅胶色谱使用4/1己烷/乙酸乙酯纯化，得到碳酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-5-基乙基酯244(70％，1085mg，1.87mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ9.09(d，J＝6Hz，1H)，8.97(d，J＝6Hz，1H)，8.65(bs，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，2H)，7.03(d，J＝4.8Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.04(q，J＝2.8Hz，2H)，1.43(q，J＝2.8Hz，3H).MS：600.2(M+23).TLC Rf：0.3己烷/乙酸乙酯(7/3)
实施例245
将碳酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-5-基酯乙基酯244(500mg，0.87mmol)与DMAP(211mg，1.73mmol，2当量)一起溶解在THF(9mL，0.1M)中。将K2CO3(1.20g，8.66mmol，和10当量)的溶液单独溶解在H2O(6mL)中，然后转移至反应混合物。将反应体系搅拌18小时并用HCl(20mL，1N)淬灭和用乙酸乙酯(2×30mL)提取。有机层用饱和NH4Cl溶液(25mL)，盐水溶液(25mL)洗涤和在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-羟基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮245(94％，413mg，0.82mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ9.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.67-7.42(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，4H)，7.43-7.48(m，2H)，7.19-7.27(m，7H)，7.03-7.20(m，1H)，4.86(s，2H).MS：528.0(M+23).TLC Rf：0.2己烷/乙酸乙酯(8/2)
实施例246
向包含5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-羟基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮245(350mg，0.69mmol，1当量)的烧瓶中加入DMF(20mL)，随后加入K2CO3(478mg，3.46mmol，5当量)。在氮气氛下向其中加入MeI(983μL，6.93mmol，10当量)和搅拌16小时。向反应体系中随后加入水(50mL)和用乙酸乙酯(2×40mL)提取。将有机层用水(3×30mL)，饱和NaHCO3(40mL)，盐水溶液(30mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，然后通过硅胶色谱使用3/2己烷/乙酸乙酯而纯化，得到5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮246(78％，280mg，0.54mmol)作为黄色固体。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.60(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，4H)，7.43-7.48(m，2H)，7.19-7.27(m，7H)，7.03-7.20(m，1H)，4.86(s，2H)，4.37(s，3H).MS：542.0(M+23).TLCRf：0.5己烷/乙酸乙酯(1/1)
实施例247
在氮气氛下在0摄氏度下将5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮246(10mg，0.019mmol，1当量)溶解在CH2Cl2(0.2mL)和MeOH(0.5mL)中。加入硼氢化钠(NaBH4)(115mL，0.057mmol，3当量，0.5M)。将反应体系搅拌1小时并随后用水(5mL)淬灭和用乙酸乙酯(2×5mL)提取。有机层用水(2×10mL)，盐水溶液(10mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩和通过制备型薄层色谱(PTLC)使用3/2己烷/乙酸乙酯而纯化，得到5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-羟基-9-甲氧基-7，8-二氢-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6-酮247a(34％，3mg)和还原物质：5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-羟基-9-甲氧基-1，2，3，4，7，8-六氢-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6-酮247b(21％，2mg)和5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮247c(34％，3.4mg)。
247a：1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.69-7.56(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.16-7.32(m，10H)，7.01-7.17(s，2H)，5.78(bs，1H)，5.18(d，J＝14.7Hz，1H)，4.38(d，J＝13.5Hz，1H)，4.18(s，3H)，3.83(s，2H).MS：544.0(M+23).TLC Rf：0.3己烷/乙酸乙酯(3/2)
247b：1H NMR(300MHz)CDCl3δ7.27-7.7.40(m，12H)，6.95-7.01(m，2H)，4.70(s，2H)，4.01(s，3H)，3.32(t，J＝3.9Hz，2H)，3.13(t，J＝5.1Hz，2H)，2.75(s，2H).MS：545.9(M+23).TLC Rf：0.25己烷/乙酸乙酯(1/1)
247c：1H NMR(300MHz)CDCl3δ7.27-7.7.40(m，12H)，5.58(bs，1H)，5.01(d，J＝14.1Hz，1H)，4.21(d，J＝9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.32-3.45(m，2H)，3.02-3.05(t，J＝5.1Hz，2H)，1.63(bs，2H).Rf：0.2己烷/乙酸乙酯(1/1)
实施例248
在氮气氛下向包含5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-羟基-9-甲氧基-7，8-二氢-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6-酮247a(20mg，0.038mmol，1当量)的烧瓶中加入CH2Cl2(1mL)。加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后加入三氟乙酸(200μL)。将反应体系搅拌1小时并随后真空浓缩直至充分干燥。向油中加入己烷/乙醚(15mL，1/1比率)和声波处理。所得固体随后被过滤，在己烷中洗涤，和空气干燥，得到7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-甲氧基-7，8-二氢-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6-酮248(38％，7.2mg，0.0.14mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.95(d，J＝13.8Hz，2H)，7.23-7.27(m，2H)，6.96-7.05(s，2H)，4.79(2H)，4.55(s，2H)，4.14(s，3H).19F NMR(300MHz)CDCl3δ62.80.MS：340.1(M+1)
实施例249
向包含5-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-9-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮246(10mg，0.019mmol，1当量)的烧瓶中加入CH2Cl2(1mL)和在氮气氛下加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后加入三氟乙酸(200μL)。将反应体系搅拌1.5小时和真空浓缩直至充分干燥。向油中加入己烷/乙醚(20mL，1/1比率)和声波处理。将所得固体过滤，在己烷中洗涤和空气干燥，得到7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6，8-二酮249(67％，4.6mg，0.015mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，6.96-7.05(s，2H)，4.87(s，2H)，4.46(s，3H).19F NMR(300MHz)CDCl3δ62.77 MS：354.0(M+1)
实施例250
通过类似于J.Am.Chem.Soc.，73，1951，5614-5616的方法，向市售的1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4，5-二羧酸(4.5g，18.2mmol，1当量)中加入MeOH(30mL)，随后在20分钟内滴加H2SO4(5.5mL，103.75mmol，5.7当量)。反应在85摄氏度下加热2h。将反应冷却和用水(100mL)淬灭。将它用乙酸乙酯(4×40mL)提取并将有机层用水(3×50ml)，饱和NaHCO3(50ml)，盐水溶液(50mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩，得到1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4，5-二羧酸二甲基酯250作为棕色固体(76％，3.85g，55.9mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ7.15-7.33(m，5H)，5.41(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H).
实施例251
在氮气下向包含1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4，5-二羧酸二甲基酯250(3.75g，13.64mmol，1当量)的烧瓶中加入THF(150mL)，随后加入1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮1(2.82g，13.64mmol，1当量)。加入甲醇(MeOH，1.1mL)并在0摄氏度下小心地分四批加入NaH(1.20g，29.99mmol，2.2当量，60％分散体)。回流进行20小时，然后将反应体系冷却和放在0摄氏度冰浴中。在剧烈搅拌的同时慢慢加入HCl(6N，20mL，H2O)。将所得固体过滤，并用水随后用乙醚充分洗涤。将它随后在真空炉中干燥(60摄氏度，过夜)，获得3.34gm(60％，8.18mmol)1-苄基-6-(4-氟-苄基)-4，8-二羟基-1H-吡咯并[3′，4′：4，5]苯并[1，2-d][1，2，3]三唑-5，7-二酮251。
1H NMR(300MHz)CD3ODδ9.51(b，1H)，7.45-7.35(m，8H)，7.15-7.33(m，2H)，5.92(s，2H)，4.78(s，2H).
实施例252
将1H-咪唑-4，5-二羧酸二甲基酯(2g，10.87mmol，1当量)溶解在THF(55mL，0.2M)和DMAP(1.46g，11.95mmol，1.1当量)中，然后加入二碳酸二-叔丁基酯(3.50g，16.29mmol，1.4当量)。将反应体系搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl(30mL)淬灭和用乙酸乙酯(2×30mL)提取并将有机层用水(4×30mL)，盐水溶液(50mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。咪唑-1，4，5-三羧酸1-叔丁基酯4，5-二甲基酯252(3.85g，100％，10.87mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.02(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H).MS：306.8(M+23).TLC Rf：0.6己烷/乙酸乙酯(1/1)
实施例253
在氮气氛下向包含咪唑-1，4，5-三羧酸1-叔丁基酯4，5-二甲基酯252(3.85g，13.55mmol，1当量)的烧瓶中加入THF(55mL)，随后加入1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮1(2.80g，13.55mmol，1当量)。加入甲醇(0.4mL)并在0摄氏度下小心地分四批加入NaH(1.20g，29.81mmol，2.2当量，60％分散体)。回流进行20小时，然后将反应体系冷却和放在0摄氏度冰浴中。在剧烈搅拌的同时慢慢加入HCl(6N，30mL，H2O)。将所得固体过滤，并用水随后用醚充分洗涤。将它随后在真空炉中干燥(60摄氏度，过夜)，获得2.70gm粗固体，将它用二噁烷(650mL)重结晶。6-(4-氟-苄基)-4，8-二羟基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮253 1.65g，5.01mmol)。
1H NMR(300MHz)DMSO d6δ8.64(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.10-7.29(m，2H)，4.66(s，2H).19F NMR(300MHz)CDCl3δ61.34.MS：328.1(M+1)
实施例254
将1H-咪唑-4，5-二羧酸二甲基酯(1.5g，8.15mmol，1当量)溶解在MeOH(10mL)和苄基溴(1.16mL，9.77mmol，1.1当量)中，然后加入氢化钠(360mg，1.1当量，60％分散体)和碘化钠(200mg)。将反应体系搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl(30mL)淬灭和用乙酸乙酯(2×30mL)提取并将有机层用水(4×30mL)，盐水溶液(50mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。1-苄基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二甲基酯254(2.01g，90％，7.33mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ7.58(s，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.14-7.18(m，2H)，5.41(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，3H).MS：275.1(M+1)
实施例255
在氮气氛下向包含1-苄基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二甲基酯254(2.80g，10.22mmol，1当量)的烧瓶中加入THF(35mL)，随后加入1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮1(2.2g，10.22mmol，1当量)。随后加入MeOH(0.5mL)并在0摄氏度下小心地分四批加入NaH(94mg，23.49mmol，2.2当量)。回流进行20小时，然后将反应体系冷却和放在0摄氏度冰浴中。在剧烈搅拌的同时慢慢加入HCl(6N，30mL，H2O)。将所得固体过滤，并用水随后用醚充分洗涤。将它随后在真空炉中干燥(60℃C，12小时)，获得4.20gm粗固体。将它用二噁烷(700ml)重结晶，获得1-苄基-6-(4-氟-苄基)-4，8-二羟基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮255(1.74g，41％，4.19mmol)。
1H NMR(300MHz)DMSO d6δ10.40(bs，1H)，8.73(s，1H)，7.22-7.7.43(m，3H)，7.05-7.18(m，2H)，5.65(s，2H)，4.60(s，2H).MS：418.1(M+1).
实施例256
1-苄基-6-(4-氟-苄基)-4，8-二羟基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮255(1g，2.39mmol，1当量)溶解在包含DMF(24mL，0.1M)和吡啶(290μL，2.88mmol，1.5当量)的烧瓶中。在氮气氛下加入氯甲酸乙酯(231μL，2.88mmol，1.2当量)。将反应体系搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl(30mL)淬灭和用乙酸乙酯(2×30mL)提取并将有机层用水(4×30mL)，饱和NaHCO3(50mL)，盐水溶液(50mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩。研磨使用己烷/乙酸乙酯(1/4，100mL)进行，以分离相应的二碳酸酯，得到碳酸3-苄基-6-(4-氟-苄基)-8-羟基-5，7-二氧代-3，5，6，7-四氢-1，3，6-三氮杂-对称引达省-4-基酯乙基酯256(13％，145mg，0.296mmol)。
1H NMR(300MHz)DMSO d6δ8.63(s，1H)，7.45-7.35(m，6H)，7.15-7.33(m，4H)，5.59(s，2H)，4.63(s，2H)，3.98(q，J＝6.9Hz，2H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H).MS：490.2(M+1).TLCRf：0.6乙酸乙酯.
实施例257
碳酸3-苄基-6-(4-氟-苄基)-8-羟基-5，7-二氧代-3，5，6，7-四氢-1，3，6-三氮杂-对称引达省-4-基酯乙基酯256(140mg，0.28mmol，1当量)溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中和向其中加入二苯基重氮甲烷(72mg，0.37mmol，1.3当量)并在70摄氏度下在氮气氛下加热24小时。反应体系随后在真空中浓缩和通过硅胶色谱使用7/3己烷/乙酸乙酯而纯化，得到碳酸8-二苯甲基氧基-3-苄基-6-(4-氟-苄基)-5，7-二氧代-3，5，6，7-四氢-1，3，6-三氮杂-对称引达省-4-基酯乙基酯257(78％，135mg，0.22mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，4H)，7.21-7.42(m，12H)，6.95-7.06(s，4H)，5.49(s，2H)，4.76(s，2H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H).MS：678.1(M+23).TLC Rf：0.3己烷/乙酸乙酯(7/3)
实施例258
碳酸8-二苯甲基氧基-3-苄基-6-(4-氟-苄基)-5，7-二氧代-3，5，6，7-四氢-1，3，6-三氮杂-对称引达省-4-基酯乙基酯257(130mg，0.20mmol)与DMAP(24mg，0.40mmol，2当量)一起溶解在THF(5mL，0.1M)中。将K2CO3(276mg，1.99mmol，10当量)单独溶解在H2O(6mL)中，然后转移至反应混合物。将反应体系搅拌18hr并用HCl(20mL，1N)淬灭和用乙酸乙酯(2×30mL)提取。有机层用饱和NH4Cl溶液(25mL)，盐水溶液(25mL)洗涤和在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到4-二苯甲基氧基-1-苄基-6-(4-氟-苄基)-8-羟基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮258(94％，103mg，0.188mmol)作为灰白色油。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.28(bs，1H)，7.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64-7.43(m，4H)，7.17-7.43(m，12H)，6.98-7.04(s，2H)，5.57(s，2H)，4.77(s，2H).MS：584.1(M+1).
实施例259
将二苯甲基氧基-1-苄基-6-(4-氟-苄基)-8-羟基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮258(103mg，0.177mmol，1当量)加入包含DMF(4mL)的烧瓶中，随后加入K2CO3(122mg，0.88mmol，5当量)。在氮气氛下向其中加入甲基碘(MeI，109μL，1.76mmol，10当量)和搅拌16小时。向反应体系加入水(50mL)和用乙酸乙酯(2×40mL)提取。将有机层用水(3×30mL)，饱和NaHCO3(40mL)，盐水溶液(30mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩和通过硅胶色谱使用7/3己烷/乙酸乙酯而纯化，得到4-二苯甲基氧基-1-苄基-6-(4-氟-苄基)-8-甲氧基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮259(73％，75mg，0.125mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.88(s，1H)，7.64-7.43(m，4H)，7.41-7.46(m，2H)，7.17-7.43(m，10H)，6.98-7.04(m，3H)，5.56(s，2H)，4.80(s，2H)，3.84(s，3H).MS：620.1(M+23).TLC Rf：0.6己烷/乙酸乙酯(1/1).
实施例260
在氮气氛下将4-二苯甲基氧基-1-苄基-6-(4-氟-苄基)-8-甲氧基-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5，7-二酮259(54mg，0.092mmol，1当量)溶解在CH2Cl2(2mL)和MeOH(0.5mL)中。加入硼氢化钠(NaBH4，736μL，0.37mmol，4当量，0.5M)。将反应体系在室温下搅拌1小时并加热至65摄氏度2小时，然后用水(5mL)淬灭和用乙酸乙酯(2×5mL)提取。有机层用水(2×10mL)，盐水溶液(10mL)洗涤几次。将它在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩和通过制备型薄层色谱(PTLC)使用3/2己烷/乙酸乙酯而纯化，得到260(51％，28mg，0.047mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ7.86(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.32(m，4H)，7.32-7.21(m，4H)，7.03-7.18(m，6H)，6.91-7.01(m，2H)，5.95(bs，1H)，5.56(s，2H)，5.62-5.52(m，1H)，5.28(d，J＝15.9Hz，1H)，5.14(d，J＝15.9Hz，1H)，4.49(d，J＝15.9Hz，1H)，3.37(s，3H).MS：622.0(M+23).TLC Rf：0.25己烷/乙酸乙酯(3/2)
实施例261
在氮气氛下将4-二苯甲基氧基-1-苄基-6-(4-氟-苄基)-7-羟基-8-甲氧基-6，7-二氢-1H-1，3，6-三氮杂-对称引达省-5-酮260(28mg，0.047mmol，1当量)加入CH2Cl2(1mL)中。加入三乙基甲硅烷(200μL)，随后加入三氟乙酸(200μL)。反应1小时和真空浓缩直至彻底干燥。将己烷/乙醚(15mL，1/1比率)加入油中和超声处理。所得固体随后被过滤和在己烷中洗涤和空气干燥，得到7-(4-氟-苄基)-5-羟基-9-甲氧基-7，8-二氢-吡咯并[3，4-g]喹喔啉-6-酮261(100％，20mg，0.047mmol)作为浅灰色粉末。
1H NMR(300MHz)CDCl3δ9.11(bs 1H)，7.86(s，1H)，7.33-7.23(m，5H)，7.01 7.07(s，4H)，5.57(s，2H)，4.71(s，2H)，4.37(s，2H)，3.57(s，3H).19F NMR(300MHz)CDCl3δ62.25.MS：418.2(M+1)
实施例262
向0.051mmol粗45中加入三乙胺(100μl)，DMAP(催化量)和异丙基磺酰氯(18μl，0.154mmol)。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌24小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 44＝0.5，Rf 45＝0，Rf 262＝0.2)和LC/MS监控。在反应完成之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷-3/7)而纯化，得到丙烷-2-磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯262(8.7mg，29％)。
实施例263
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的262(8.7mg，0.015mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌30min，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研制，得到丙烷-2-磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯263的三氟乙酸盐(5.3mg，0.010mmol，68％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.4(d，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H)，3.7(m，1H)，1.7(m，6H)；MS：431(M+1).
实施例264
将三乙胺(100μl)，DMAP(催化量)和对甲苯磺酰氯(30mg，0.154mmol)加入0.051mmol 45中。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌24小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 44＝0.5，Rf 45＝0，Rf 264＝0.3)和LC/MS而监控。在反应完成之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1NHCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷-3/7)而纯化，得到甲苯-4-磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯264(15.3mg，47％)。
实施例265
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的264(15.3mg，0.015mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到甲苯-4-磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯265的三氟乙酸盐(11.6mg，0.020mmol，83％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.0(d，1H)，7.8(m，1H)，7.3(m，6H)，7.0(t，2H)，5.3(s，1H，OH)，4.7(s，2H)，4.4(s，2H)，2.4(s，3H)；MS：479(M+1).
实施例266
将三乙胺(50μl)，DMAP(催化量)和6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氯(26.3mg，0.10mmol)加入0.034mmol 45中。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌18小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 44＝0.5，Rf45＝0，Rf 266＝0.3)和LC/MS而监控。在反应完成之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷-3/7)而纯化，得到6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯266(14.6mg，59％)。
实施例267
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的266(14.6mg，0.020mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯267的TFA盐(9.0mg，68％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ8.9(d，1H)，8.6(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(t，2H)，6.5(d，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H)，3.7(d，4H)，3.6(d，4H)；MS：551(M+1).
实施例268
将三乙胺(50μl)，DMAP(催化量)和2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酰氯(27.4mg，0.10mmol)加入0.034mmol 45中。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌18小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 44＝0.5，Rf 45＝0，Rf 268＝0.4)和LC/MS而监控。在反应完成之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷-3/7)而纯化，得到2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯268(12.2mg，50％)。
实施例269
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的268(12.2mg，0.017mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯269，TFA盐，(9.0mg，76％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.5(dd，1H)，7.9(m，2H)，7.8(m，2H)，7.7(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H)，4.4(q，2H)，3.9(q，2H)；MS：562(M+1).
实施例270
将三乙胺(50μl)，DMAP(催化量)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(18.1mg，0.10mmol)加入0.034mmol粗45中。反应混合物在室温下在惰性气氛下搅拌18小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 44＝0.5，Rf45＝0，Rf 270＝0.05)和LC/MS而监控。在反应完成之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯270的粗混合物。
实施例271
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的粗270的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。残余物通过HPLC而纯化，得到1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯271，TFA盐，(2.5mg)作为黄色固体：
1H NMR(CD3OD)δ8.9(d，1H)，8.4(d，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.5(s，2H)，3.8(s，3H)；MS：469(M+1).
HPLC条件：移动相A是在水中的0.1％TFA，移动相b是在CH3CN中的0.1％TFA；梯度5％至60％B，20min；流速是20mL/min；柱是Phenomenex，luna 5μ，C18(2)，150mm×21.1mm。
实施例272
将三乙胺(50μl)，DMAP(催化量)和2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(25.5mg，0.10mmol)加入0.034mmol 45中。将反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌18小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf44＝0.5，Rf 45＝0，Rf 272＝0.2)和LC/MS而监控。在反应完成之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷-3/7)而纯化，得到2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯272(18.9mg，79％)。
实施例273
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的272(18.9mg，0.027mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯273，TFA盐，(13.2mg，74％)作为黄色固体：
1H NMR(CD3OD)δ8.9(d，1H)，8.2(d，1H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，7.1(t，2H)，4.7(s，2H)，4.4(s，2H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)；MS：543(M+1).
实施例274
向溶解在二氯甲烷(2mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(28mg，0.045mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到三氟甲磺酸7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯274，(13.7mg，0.03mmol，67％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.4(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.3(dd，2H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.6(s，2H)；MS：457(M+1).
实施例275
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(40mg，0.064mmol)的溶液加入K2CO3(27mg，0.192mmol)，4-乙氧基苯基硼酸(4-ethoxyphenolboronic acid)(22mg，0.128mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(15mg，0.013mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 46＝0.6，Rf 275＝0.4)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷-1/3)而纯化，得到9-二苯甲基氧基-5-(4-乙氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮275(8.0mg，21％)作为固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8-7.5(dd，4H)，7.5(s，1H)，7.4(dd，2H)，7.3-7.1(m，10H)，7.0(t，2H)，x 4.8(s，2H)，4.1(m，2H)，4.0(s，1H)，1.4(t，3H)；MS：595(M+1).
实施例276
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的9-二苯甲基氧基-5-(4-乙氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮275(8mg，0.013mmol)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到5-(4-乙氧基-苯基)-7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮276，TFA盐，(1.8mg，0.003mmol，25％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.1(d，1H)，7.7(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.2(dd，2H)，7.1(t，2H)，4.7(s，2H)，4.2(s，2H)，4.1(m，2H)，1.5(t，3H)；MS：429(M+1).
实施例277
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(43mg，0.07mmol)的溶液加入K2CO3(29mg，0.21mmol)，(3-乙氧基羰基苯基)硼酸(28mg，0.14mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(16mg，0.014mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 46＝0.6，Rf 277＝0.3)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到粗3-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基]-苯甲酸乙基酯277。
实施例278
向溶解在二氯甲烷(2mL)中的277的溶液加入三氟乙酸(200μl)和三乙基甲硅烷(400μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物再溶解在DMSO(1mL)中和通过prep-HPLC纯化，得到3-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基]-苯甲酸乙基酯278，TFA盐，(25mg，0.003mmol，44％，在两个步骤中)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.0(s，1H)，7.7(m，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，2H)，7.0(m，2H)，7.1(t，2H)，4.7(dd，2H)，4.4(q，2H)，4.3(dd，2H)，1.4(t，3H)；MS：457(M+1)。
HPLC条件：移动相A是在水中的0.1％TFA，移动相b是在CH3CN中的0.1％TFA；梯度5％至60％B，20min；流速是20mL/min；柱是Phenomenex，luna 5μ，C18(2)，150mm×21.1mm。
实施例279
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(23.6mg，0.038mmol)的溶液加入K2CO3(16mg，0.11mmol)，3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(11mg，0.076mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(9mg，0.007mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩，得到粗9-二苯甲基氧基-5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-7-(4-氟-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮279。
实施例280
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的279的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物溶解在DMSO(1mL)中和通过prep-HPLC而纯化以去除Ph3PO。粗混合物用EtOAC稀释和用1N HCl提取。包含产物280的水相通过HPLC而再纯化，得到5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮280，(0.4mg)作为TFA盐固体：1H NMR(CD3OD)δ9.0(d，1H)，8.1(d，1H)，8.0(s，1H)，7.7(m，1H)，7.4(dd，1H)，7.1(t，2H)，4.8(s，2H)，4.2(s，2H)，2.0(s，s，2x3H)；MS：404(M+1)。HPLC条件：移动相A是在水中的0.1％TFA，移动相b是在CH3CN中的0.1％TFA；梯度5％至60％B，20min；流速是20mL/min；柱是Phenomenex，luna 5μ，C18(2)，150mm×21.1mm。
实施例281
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(33.5mg，0.05mmol)的溶液加入K2CO3(22mg，0.15mmol)，(2-乙氧基羰基苯基)硼酸(22mg，0.10mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(12.5mg，0.01mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 46＝0.6，Rf 281＝0.5)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(3/7)纯化，得到纯2-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基]-苯甲酸乙基酯281，9mg，26.8％。
实施例282
向溶解在二氯甲烷(2mL)中的281的溶液加入三氟乙酸(200μl)和三乙基甲硅烷(400μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到2-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基]-苯甲酸乙基酯282，TFA盐，(2.5mg)作为黄色固体：
1H NMR(CD3OD)δ8.9(d，1H)，8.0(d，1H)，8.0(s，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.3(m，2H+1H)，7.0(t，2H)，4.7(dd，2H)，4.1(dd，2H)，3.7(m，2H)，0.6(t，3H)；MS：457(M+1).
实施例283
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(40mg，0.064mmol)的溶液加入K2CO3(29mg，0.16mmol)，(2，6-二氟苯基)硼酸(20mg，0.128mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(15mg，0.01mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf46＝0.6，Rf 283a＝0.4，Rf 283b＝0.3)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(3/7)纯化以分离纯9-二苯甲基氧基-5-(2，6-二氟-苯基)-7-(4-氟-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮283a，6mg，17％；和纯9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮283b，11.0mg，36％。
实施例284
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的283a(9mg)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到5-(2，6-二氟-苯基)-7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮284，TFA盐，(3.2mg)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.0(d，1H)，7.6(m，1H)，7.5(dd，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，4H)，4.7(s，2H)，4.2(s，2H)；MS：421(M+1).
实施例285
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的283b(11mg)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。将残余物与二乙醚/己烷(1/1)研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮285，TFA盐，(3.9mg)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.1(d，1H)，8.3(d，1H)，7.6(m，1H)，7.35(s，1H)，7.33(m，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.4(s，2H)；MS：309(M+1).
实施例286
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(40mg，0.064mmol)的溶液加入K2CO3(29mg，0.16mmol)，2-氟吡啶-3-硼酸(18mg，0.128mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(15mg，0.01mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf 46＝0.6，Rf286＝0.1)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/1)而纯化，得到纯9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮(15)，10.6mg，29％。
实施例287
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的286(10.6mg)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。残余物通过HPLC而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-5-(2-氟-吡啶-3-基)-9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮287，TFA盐，(3.2mg)作为黄色固体：1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.4(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(t，2H)，4.7(dd，2H)，4.2(dd，2H)；MS：404(M+1)。HPLC条件：移动相A是在水中的0.1％TFA，移动相b是在CH3CN中的0.1％TFA；梯度5％至60％B，20min；流速是20mL/min；柱是Phenomenex，luna 5μ，C18(2)，150mm×21.1mm。
实施例288
向溶解在甲苯(3mL)/乙醇(0.6mL)/水(0.4mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(40mg，0.064mmol)的溶液加入K2CO3(29mg，0.16mmol)，2-甲氧基吡啶-3-硼酸(20mg，0.128mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(15mg，0.01mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在在氩气下加热至120摄氏度3小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf46＝0.6，Rf 288＝0.1)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/1)而纯化，得到纯9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮(17)，18.0mg，48％。
或者，根据C.H.Chen；Tetrahedron Letter；EN；44；5747-5750；2003的修正的Suzuki偶联方法，向溶解在甲苯(5mL)中的三氟甲磺酸9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯46(266.2mg，0.428mmol)的溶液加入Na2CO3(2M在水，500μl)，2-甲氧基吡啶-3-硼酸(164mg，1.07mmol)和四-(三苯基膦)-钯(0)(100mg，0.086mmol)。将烧瓶中的反应混合物用氩气冲洗三次。将它随后在氩气下加热至120摄氏度4小时。反应通过TLC(EtOAc/己烷3/7)(Rf1＝0.6，Rf17＝0.1)和LC/MS而监控。在冷却至室温之后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释和用1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/1)而纯化，得到纯9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮288，125mg，50％。
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.3(dd，1H)，8.2(s，1H)，7.8(dd，4H)，7.7(dd，1H)，7.4(dd，1H)，7.3-7.1(m，8H)，7.0(m，2H+1H)，4.7(dd，2H)，4.1(dd，2H)，3.8(s，1H)；MS：582(M+1).
实施例289
向溶解在二氯甲烷(1mL)中的288(18mg)的溶液加入三氟乙酸(100μl)和三乙基甲硅烷(200μl)。反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1/2小时，随后真空浓缩。残余物通过HPLC而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-9-羟基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮289，TFA盐，(11.6mg，68％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.3(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(m，2H)，7.2(m，1H+1H)，7.0(m，2H+1H)，4.7(dd，2H)，4.1(dd，2H)，3.8(s，1H)；MS：416(M+1)。HPLC条件：移动相A是在水中的0.1％TFA，移动相b是在CH3CN中的0.1％TFA；梯度5％至60％B，20min；流速是20mL/min；柱是Phenomenex，luna 5μ，C18(2)，150mm×21.1mm。
实施例290
向溶解在甲醇(20mL)中的9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮288(99mg，0.17mmol)的溶液加入对甲苯磺酸单水合物(390mg，2.05mmol)和碘化锂(1.37g，10.26mmol)。反应混合物在氮气下加热至120摄氏度10小时。反应通过LC/MS而监控。在冷却至室温之后，溶剂在减压下被去除。将残余物溶解在2mL DMSO和100μl TFA中。将它通过HPLC而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-5-(2-羟基-吡啶-3-基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮290，TFA盐，(44.4mg，51％)作为黄色固体：
1H NMR(CD3OD)δ8.9(dd，1H)，8.2(dd，1H)，7.7(m，1H+1H)，7.6(d，2H)，7.4(m，2H)，7.1(m，2H)，6.6(t，1H)，4.8(dd，2H)，4.3(d，2H)；MS：402(M+1)。HPLC条件：移动相A是在水中的0.1％TFA，移动相b是在CH3CN中的0.1％TFA；梯度5％至60％B，20min；流速是20mL/min；柱是Phenomenex，luna 5μ，C18(2)，150mm×21.1mm。
实施例291
向(2-哌嗪-1-基-乙基)-膦酸二甲基酯187的三氟乙酸盐(0.023g，0.077mmol)在1ml DMF中的溶液加入二异丙基乙胺(33μL，0.192mmol)。将该混合物加入已与1ml DMF中的HATU(0.0293g，0.077mmol)混合的9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.020g，0.038mmol)的溶液。反应在室温下在惰性气氛下搅拌3h，此时100％EtOAc中的TLC显示起始原料的完全消耗。将反应混合物直接引入到硅胶(99/1 EtOH/Et3N)上，在快速色谱之后得到20mg(2-{4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-膦酸二甲基酯291。
实施例292
将过量三甲基甲硅烷基溴(TMSBr，0.015g，0.1mmol)加入在1mLCH2Cl2中的(2-{4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-膦酸二甲基酯291。在室温下(rt)下搅拌16h之后，挥发物在真空下被去除并将残余物与Et2O研磨，得到纯的(2-{4-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-膦酸292的HBr盐(12mg，95％)作为黄色固体。
1H NMR(DMSO)δ：8.95(d，1H)，8.75(d，1H)，8.54(1H，d)，8.35(bm，1H)，7.78(m，2H)，7.52(m，2H)，7.4-7.32(bm，2H)，7.15(t，2H)，4.85(bm，1H)4.45(bm，2H)2.04(bm，2H)；31P NMR(DMSO)δ19.9；MS：529(M+H).
实施例293
在室温下向2-[(2-{4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙基酯223(15mg，0.017mmol)在1毫升CH2Cl2中的溶液加入过量TFA(10μL，0.085mmol)和三乙基甲硅烷(30μL，0.17mmol)。反应在N2下搅拌，同时通过LC/MS监控。在8h之后，挥发成份通过真空而去除并将残余物溶解在1mL乙腈/水的1/1混合物中。加入50μL 1M NaOH并将反应体系在rt下搅拌过夜。此时，将产物直接引入到反相HPLC上，在冻干之后提供2-[(2-{4-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基)-乙基)-羟基-膦酰基氧基]-丙酸作为三氟乙酸盐，293(5mg，39％)。
1H NMR(D2O)δ：9.10(d，1H)，8.95-8.72(bm，1H)，8.14(bs，1H)，7.20-7.3(bm，2H)，6.92-7.08(b s，2H)，4.65-4.25(m，4H)，3.78-3.65(bs，1H)，3.62-3.10(bm，9H)，2.75(d，2H)，1.95(m，2H)，1.35(d，3H)；31P NMR(D2O)δ19.5；MS：629(M+H).
实施例294
向(2-{4-[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-膦酸二甲基酯291(5mg，0.0069mmol)在1mL CH2Cl2中的溶液加入CF3CO2H(6μL，0.035mmol)和三乙基甲硅烷(12μL，0.07mmol)。在2h之后，挥发性反应组分通过真空而被去除并将残余物用二乙醚洗涤，得到(2-{4-[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-膦酸294作为三氟乙酸盐(4.5mg，97％)：
1H NMR(CD3OD)δ：8.90(d，0.7H)8.74(d，0.3H)，8.45(d，0.3H)，8.31(d，0.7H)，7.75(dd，0.7H)，7.55(dd，0.3H)，7.40(m，2H)，7.12(m，2H)，4.54(s，2H)，4.15(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62-3.40(bs，2H)，3.12(bs，2H)，2.45-2.30(m，2H)；19FNMR(CD3OD)δ-78，-127；31P NMR(CD3OD)δ29；MS：556(M+H).
实施例295
将咪唑(0.74g，10.8mmol)和氯三异丙基硅烷(TIPSCl，1.15g，6.0mmol)加入在20mL DMF中的5，8-二羟基-喹啉-6，7-二羧酸二甲基酯(通过Oguchi，S.日本化学学会公告，1974，47，1291中的方法而制成，1.5g，5.4mmol)。将反应体系在rt下搅拌48h并随后将反应体系在0.5L甲基叔丁基醚和150mL饱和LiCl水溶液之间分配。将有机层在Na2SO4上干燥和溶剂通过旋转蒸发而被去除。将残余物(1.4g，3.2mmol)再溶解在25mL DMF中并用K2CO3(0.66g，4.8mmol)，随后用甲基碘(MeI，0.6g，4.8mL)在rt下处理。在2h之后，将反应混合物浓缩并通过将反应混合物加入到用于快速色谱(4/1己烷/乙酸乙酯)的硅胶上而纯化，得到5-甲氧基-8-三异丙基甲硅烷基氧基-喹啉-6，7-二羧酸二甲基酯(1.4g，59％总体产率)：
1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.45(d，1H)，7.50(dd，1H)，4.05(s，3H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，1.45(七重峰，3H)，1.05(d，9H)；MS：448(M+H).
将TBAF在THF(4ml)中的1M溶液加入在20ml无水THF中的5-甲氧基-8-三异丙基甲硅烷基氧基-喹啉-6，7-二羧酸二甲基酯(0.85g，1.9mmol)。将反应体系在rt下搅拌1h，此时将反应混合物浓缩并将残余物溶解在100mL二乙醚中和用25mL 1N HCl，随后用25mL饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层浓缩并将残余物溶解在40mL二氯乙烷中。加入二苯基重氮甲烷(0.7g，3.8mmol)并将反应温度升至70摄氏度24h。将反应混合物浓缩并将残余物在硅胶(1/1己烷/EtOAc)上色谱处理，得到8-二苯甲基氧基-5-甲氧基-喹啉-6，7-二羧酸二甲基酯(0.8g，61％总体产率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.45(d，1H)，7.45(dd，1H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74(s，3H)；MS：480(M+Na).
将氢氧化锂(LiOH，0.07g，2.95mmol)加入在1mL 3/1 THF/H2O中的8-二苯甲基氧基-5-甲氧基-喹啉-6，7-二羧酸二甲基酯(0.27g，0.59mmol)。反应在45摄氏度下加热和在24h之后，将反应体系用50mL二氯甲烷稀释和用1mL 0.1M HCl酸化。将有机层在Na2SO4上干燥和浓缩，得到180mg油，将它溶解在5mL THF，三乙胺(0.168g，1.2mmol)和氯甲酸乙酯(0.064g，0.6mmol)中。在2h之后，将反应体系用二乙醚稀释和用盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并将有机层从干燥剂上倾析。将醚层冷却至0摄氏度并滴加约0.3M重氮甲烷在二乙醚(4mL，约1.2mmol)中的溶液。在搅拌24h以进行重氮化之后，将醚层与过量重氮甲烷一起通过旋转蒸发而去除。将所得残余物溶解在4mL 1/1 THF/水中，并加入氧化银(I)(0.035g，0.15mmol)。将反应体系加热至60摄氏度4h，随后将反应混合物用50mL EtOAc稀释和用10ml 1N HCl酸化。将有机层在Na2SO4上干燥和浓缩。将所得残余物随后吸收在2mL THF中，并用羟基苯并三唑(HOBt，0.08g，0.6mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，0.12g，0.6mmol)和4-氟苄基胺(0.07g，0.6mmol)处理。在16h之后，直接将反应体系在硅胶(100％二乙醚)上色谱处理，得到8-二苯甲基氧基-6-[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲氧基-喹啉-7-羧酸甲基酯(0.12g，38％总体产率)：
1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.35(d，1H)，7.60-6.8(cm，12H)，6.15(s，1H)，4.30(m，2H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(s，2H)，3.54(t，1H)；MS：587(M+Na).
将60％氢化钠(NaH)矿物油分散体(0.002g，0.06mmol)加入8-二苯甲基氧基-6-[(4-氟-苄基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲氧基-喹啉-7-羧酸甲基酯(0.020g，0.04mmol)在1mL无水DMF中的溶液。将所得靛蓝色的溶液在rt下搅拌30min，并随后用二乙醚(50ml)稀释和用饱和NH4Cl水溶液(25mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并将溶剂通过旋转蒸发而去除。残余物通过硅胶色谱(1/1己烷/二乙醚并随后100％MeOH以洗脱产物级分)而纯化，得到9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-10-甲氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6，8-二酮295(9mg，48％)。
实施例296
将在1mL CH2Cl2中的9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-10-甲氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6，8-二酮295(6mg，0.01mmol)用0.1mL三氟乙酸和0.05mL三乙基甲硅烷处理。在1h之后，去除挥发成份并将产物通过与二乙醚研磨而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-10-甲氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6，8-二酮296的三氟乙酸盐(5mg，62％)：
1H NMR(CDCl3)δ12.98(s，1H)，9.10(d，1H)，8.35(d，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，2H)，7.04(t，2H)，5.2(s，2H)，4.75(s，1H)，4.20(s，1H)，3.95(s，3H)；MS：367(M+Na).
实施例297
在-5摄氏度下将硼氢化钠(NaBH4，0.021g，0.56mmol)加入在1mLEtOH中的9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-10-甲氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6，8-二酮295(30mg，0.056mmol)。将反应体系在低温下搅拌2h，随后将反应体系用CH2Cl2(25mL)稀释和用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层随后用每份25ml的CH2Cl2洗涤两次并将合并的有机层用盐水洗涤和在Na2SO4上干燥。还原产物在硅胶(100％Et2O)上纯化，得到6mg9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-10-甲氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6-羟基，8-酮297。
实施例298
9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-10-甲氧基-5H-1，7-二氮杂-蒽-6-羟基，8-酮297(6mg，0.01mmol)溶解在1mL CH2Cl2中并用0.1mL三氟乙酸和0.1mL三乙基甲硅烷处理。在1hr之后，去除挥发成份并将产物通过与二乙醚研磨而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-10-甲氧基-7H-1，7-二氮杂-蒽-8-酮298的三氟乙酸盐(2mg，38％)。
1H NMR(CD3OD)δ9.35(d，1H)，8.75(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.33(m，2H)，7.08(m，3H)，6.85(d，1H)，5.15(s，2H)，3.95(s，3H).；MS：351(M+H).
实施例299
向溶解在四氢呋喃(25ml)和二氯甲烷(25ml)中的2，4-二甲氧基苄基-醇(4.3g，25.6mmol)和吡咯烷-2，5-二酮(琥珀酰亚胺，1.2g，12.2mmol)加入三苯基膦(6.4g，24.4mmol)。在冷却至0摄氏度之后，将叠氮基二羧酸二乙基酯(diethylazidodicarboxylate)(DEAD，4.25g，24.4mmol)滴加至反应混合物。将反应混合物随后暖至室温并在搅拌过夜的同时保持在室温下。在真空中浓缩之后，加入100ml(1∶1)己烷/乙醚溶液并将该混合物在0摄氏度下保藏过夜。将所得固体沉淀物过滤掉并将滤液真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(3/1-乙酸乙酯/己烷)而纯化，得到1-(2，4-二甲氧基-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮299(1.4g，5.6mmol，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H)，6.38(m，2H)，4.60(s，2H)，3.76(s，3H)，2.62(s，4H).
实施例300
向溶解在四氢呋喃(60ml)和甲醇(7.0ml)中的1-(2，4-二甲氧基-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮299(1.4g，5.6mmol)和吡啶-2，3-二羧酸二甲基酯(1.13g，5.8mmol)加入氢化钠在矿物油中的60％分散体(NaH，492mg，12.3mmol)。将反应混合物暖至80摄氏度和在搅拌过夜的同时保持在80摄氏度下。将反应混合物放在冰浴中并用1M HCl滴定至pH4。加入200ml醚并将所得黄色固体通过过滤而收集。固体两次用醚，两次用水洗涤，和在高真空下在加热的同时干燥，得到7-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮300(1.1g，52％)。
1H NMR(d-DMSO)δ10.8(宽，2H)，9.0(d，1H)，8.67(d，1H)，7.72(m，1H)，6.90(d，1H)，6.5(d，1H)，6.38(dd，1H)，4.58(s，2H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H).MS：382.1(M+1)
实施例301
将7-(2，4-二甲氧基-苄基)-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮300(1.1g，2.9mmol)溶解在二噁烷(14.5ml)和H2O(9.7ml)中和冷却至0摄氏度。向该反应混合物中加入1.0M NaOH(5.8ml，5.8mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(347.3mg，3.2mmol)。在0摄氏度下搅拌30分钟之后，加入二噁烷(10ml)和氯甲酸乙酯(51mg，0.5mmol)并将反应体系在0摄氏度下另外搅拌30分钟。将反应混合物通过加入乙酸(0.6ml)而淬灭和真空浓缩。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并一次用5％柠檬酸(含水)，两次用水，一次用盐水洗涤，和在硫酸镁上干燥。将所得残余物溶解在1，2-二氯乙烷(30ml)中并加入二苯基-甲烷重氮鎓38(二苯基重氮甲烷，1.1g，5.6mmol)。反应混合物随后在室温下搅拌过夜。在用二氯甲烷稀释之后，将反应混合物一次用水，一次用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(1/1-己烷/乙酸乙酯)而纯化，得到碳酸9-二苯甲基氧基-7-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯乙基酯301(1.2g，1.9mmol，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.10(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(d，4H)，7.15(m，6H)，7.0(d，1H)，6.40(d，1H)，6.36(d，1H)，4.80(s，2H)，4.35(q，2H)，3.75(s，3H)，3.73(s，3H)，1.31(t，3H).MS：641.2(M+23).
实施例302
将碳酸钾(2.6g，19.0mmol)和N，N-二甲基-氨基吡啶(DMAP，0.464g，3.8mmol)加入溶解在四氢呋喃(40ml)中的碳酸9-二苯甲基氧基-7-(2，4-二甲氧基-苄基)-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯乙基酯301(1.2g，1.9mmol)并加入水(20ml)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物真空浓缩和用乙酸乙酯稀释。将它两次用5％柠檬酸(含水)，两次用水，一次用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和真空浓缩。所得残余物溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中。向该反应混合物加入碳酸钾(1.24g，9.0mmol)和碘甲烷(甲基碘，MeI，2.55g，18.0mmol)。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，两次用5％柠檬酸，两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩，得到9-二苯甲基氧基-7-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮302(1.1g，1.9mmol，100％)。
1H NMR(d-DMSO)δ9.16(dd，1H)，8.60(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.75(m，1H)，7.54(d，4H)，7.16(m，6H)，6.82(d，1H)，6.56(d，1H)，6.44(dd，1H)，4.66(s，2H)，4.10(s，3H)，3.76(s，3H)，3.70(s，3H).MS：583.2(M+23).
实施例303
将9-二苯甲基氧基-7-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮302(500mg，0.89mmol)溶解在四氢呋喃(6.0ml)，水(1.2ml)，和异丙醇(2.4ml)中和冷却至0摄氏度。随后加入硼氢化锂(LiBH4，96.9mg，4.45mmol)并将反应混合物从冰浴中取出和在室温下搅拌2小时。在用乙酸(0.5ml)淬灭之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷(9.2ml)和三乙基甲硅烷(1.8ml)中，和冷却至0摄氏度。在加入三氟乙酸(3.6ml)之后，将反应混合物暖至室温和在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将所得残余物再溶解在三氟乙酸(10ml)和三乙基甲硅烷(2ml)中。将它随后暖至75摄氏度和在75摄氏度下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩和与(1∶1)甲苯/四氢呋喃溶液共沸三次。将所得残余物与(3∶1)己烷/醚混合物研磨三次。将过滤器漏斗和反应烧瓶中的剩余固体溶解在甲醇中，合并，和真空浓缩，得到9-羟基-5-甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮303(240mg，113％)。
1H NMR(d-DMSO)δ8.84(dd，1H)，8.58(宽，1H)，8.50(dd，1H)，7.60(m，1H)，4.60(s，2H)，3.94(s，3H).MS：231.1(M+1).
实施例304
将碳酸钾(60.1mg，0.435mmol)，4-甲氧基苄基氯(41mg，0.26mmol)，和碘化钠(6.3mg，0.043mmol)加入溶解在二甲基甲酰胺8(0.4ml)中的9-羟基-5-甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮303(20mg，0.087mmol)。将反应混合物暖至60摄氏度和在60摄氏度下搅拌1小时。在将反应混合物冷却至0摄氏度之后，加入乙酸(0.06ml)并将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释和一次用5％柠檬酸，两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(9/1-二氯甲烷/甲醇)而纯化，得到5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮304(16mg，0.046mmol，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.64(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.46(m，1H)，6.80(d，2H)，6.50(宽，1H)，5.60(s，2H)，3.98(s，3H)，3.72(s，3H).MS：351.1(M+1).
实施例305
将5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮304(25.4mg，0.073mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.4ml)中和冷却至0摄氏度。加入氢化钠(3.6mg，0.095mmol)，随后在0摄氏度下搅拌5分钟。加入4-三氟甲基-苄基溴(21.0mg，0.088mmol)并将反应混合物暖至室温和在搅拌的同时在室温下保持5分钟。将它冷却至0摄氏度，用乙酸(0.030ml)淬灭，和真空浓缩。混合物用乙酸乙酯稀释，两次用水，一次用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(99/1-乙酸乙酯/乙酸)而纯化，得到5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-7-(4-三氟甲基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮305(13mg，0.026mmol，35％)。
1H NMRδ9.15(dd，1H)，8.60(dd，1H)，7.60(m，4H)，7.40(d，2H)，6.80(d，2H)，5.85(s，2H)，4.80(s，2H)，4.42(s，2H)，3.98(s，3H)，3.86(s，3H).MS：509.2(M+1).
实施例306
向溶解在二氯甲烷(0.200ml)中的5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-7-(4-三氟甲基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮305(13mg，0.026mmol)加入三乙基甲硅烷(TES，0.05ml)和三氟乙酸(TFA，0.100ml)。在室温下搅拌15分钟之后，将反应混合物真空浓缩和与(1∶1)四氢呋喃/甲苯混合物共沸三次。所得残余物随后与(3∶1)己烷/醚混合物研磨三次，得到9-羟基-5-甲氧基-7-(4-三氟甲基-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮306(7mg，0.014mmol，54％)。
1H NMR(CD3OD)δ9.0(dd，1H)，8.58(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，4.80(s，2H)，4.50(s，2H)，3.95(s，3H).19F NMRδ-63，-76.2.MS：389.1(M+1).
实施例307
将5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮304(17mg，0.049mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.3ml)中和冷却至0摄氏度。在加入氢化钠(2.5mg，0.064mmol)之后，将反应体系在0摄氏度下搅拌5分钟。随后加入3，5-二氯苄基氯(11.5mg，0.059mmol)和催化量的碘化钠。将反应混合物暖至室温和在室温下搅拌30分钟。将它随后冷却至0摄氏度之后，用乙酸(0.030ml)酸化，和真空浓缩。所得残余物用乙酸乙酯稀释，两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(99/1-乙酸乙酯/乙酸)而纯化，得到7-(3，5-二氯-苄基)-5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮307(7mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.0(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.55(m，1H)，7.20(m，3H)，6.80(d，2H)，5.60(s，2H)，4.75(s，2H)，4.40(s，2H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H).MS：509.1(M+1).
实施例308
按照类似于实施例306所述方案的方式，将7-(3，5-二氯-苄基)-5-甲氧基-9-(4-甲氧基-苄基氧基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮307(17mg，0.049mmol)去保护，得到7-(3，5-二氯-苄基)-9-羟基-5-甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮308(10mg，0.020mmol，41％)。
1H NMR(CD3OD)δ9.0(dd，1H)，8.60(d，1H)，7.60(m，1H)，7.20(m，3H)4.75(s，2H)，4.45(s，2H)，4.0(s，3H).19Fδ-76.MS：390.1(M+1).
实施例309
向1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯(587mg，3.7mmol)和吡咯烷-2，5-二酮(琥珀酰亚胺，733.3mg，7.4mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液加入碳酸钾(2.0g，14.8mmol)和碘化钠(277mg，1.9mmol)。将反应混合物暖至60摄氏度和在搅拌过夜的同时保持在60摄氏度下。将反应混合物冷却至室温和真空浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯稀释和两次用饱和碳酸氢钠水溶液，两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(100％乙酸乙酯)而纯化，得到1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-2，5-二酮309(570mg，2.6mmol，70％)作为固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.14(m，2H)，6.94(t，2H)，3.68(t，2H)，2.84(t，2H)，2.63(s，4H).
实施例310
向溶解在四氢呋喃(12.0ml)和甲醇(1.4ml)中的1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-2，5-二酮309(270mg，1.22mmol)和吡啶-2，3-二羧酸二甲基酯(261.6mg，1.34mmol)加入氢化钠在矿物油中的60％分散体(108mg，2.7mmol)。将反应混合物暖至80摄氏度和在搅拌过夜的同时保持在80摄氏度下。将反应混合物随后放在冰浴中并用1M HCl滴定至pH 4.随后加入二百(200)ml二乙醚并将所得黄色固体通过过滤而收集。将固体两次用醚，两次用水洗涤，和在高真空下在加热的同时干燥，得到7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮310(250mg，0.71mmol，58％)。
1H NMR(d-DMSO)δ10.7(宽，1H)，8.98(dd，1H)，8.66(dd，1H)，7.73(m，1H)，7.18(m，2H)，7.04(t，2H)，3.72(t，2H)，2.86(t，2H).MS：353.1(M+1).
实施例311
将7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5，9-二羟基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮310(250mg，0.71mmol)溶解在二噁烷(3.6ml)和H2O(2.4ml)中和冷却至0摄氏度。在加入1.0M NaOH(1.42ml，1.42mmol)和氯甲酸乙酯(84.6mg，0.78mmol)之后，将反应体系在0摄氏度下搅拌1小时。将反应混合物通过加入乙酸(0.6ml)而淬灭和真空浓缩。将粗混合物用乙酸乙酯稀释和一次用5％柠檬酸(含水)，两次用水，一次用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和真空浓缩。将所得残余物溶解在1，2-二氯乙烷(4.0ml)中并向其中加入二苯基-甲烷重氮鎓38(252mg，1.3mmol)。反应混合物随后在室温下搅拌过夜。在用二氯甲烷稀释之后，反应混合物一次用水，一次用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和真空浓缩。残余物随后通过硅胶色谱(1/1-己烷/乙酸乙酯)而纯化，得到碳酸9-二苯甲基氧基-7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯乙基酯311(251mg，0.425mmol，65％)。
1H NMR(d-DMSO)δ9.19(dd，1H)，8.52(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，1H)，7.54(m，4H)，7.20(m，8H)，7.02(t，2H)，4.24(q，2H)，3.79(t，2H)，2.90(t，2H)，1.25(t，3H).MS：599.2(M+23).
实施例312
向溶解在四氢呋喃(0.50ml)和水(0.25ml)中的碳酸9-二苯甲基氧基-7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，8-二氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-基酯乙基酯311(140mg，0.24mmol)加入碳酸钾(345.4mg，2.5mmol)和N，N-二甲基-氨基吡啶(DMAP，29.3mg，3.8mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物真空浓缩和用乙酸乙酯稀释。将它随后两次用5％柠檬酸(含水)，两次用水，一次用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，和真空浓缩。所得残余物溶解在二甲基甲酰胺(3.0ml)中。向该溶液加入碳酸钾(179mg，1.3mmol)和碘甲烷(319mg，2.6mmol)。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释。将它随后两次用5％柠檬酸，两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩，得到9-二苯甲基氧基-7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮312(130mg，0.24mmol，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.16(dd，1H)，8.58(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.74(m，1H)，7.55(m，4H)，7.20(m，8H)，7.0(t，2H)，4.04(s，3H)，3.87(t，2H)，2.91(t，2H).MS：555.2(M+23).
实施例313
将9-二苯甲基氧基-7-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-甲氧基-吡咯并[3，4-g]喹啉-6，8-二酮312(130mg，0.24mmol)溶解在四氢呋喃(1.6ml)，水(0.64ml)，和异丙醇(0.32ml)中和冷却至0摄氏度。随后加入硼氢化锂(26.6mg，1.22mmol)并将反应混合物从冰浴中取出和在室温下搅拌2小时。在用乙酸(0.12ml)淬灭之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释。将它随后两次用水，一次用盐水洗涤，和真空浓缩。所得残余物溶解在二氯甲烷(1.2ml)和三乙基甲硅烷(0.6ml)和三氟乙酸(3.6ml)中。反应混合物随后在室温下搅拌1小时。将混合物随后真空浓缩和与(1∶1)甲苯/四氢呋喃溶液共沸三次。所得残余物与(3∶1)己烷/乙醚混合物研磨三次并将过滤器漏斗和反应烧瓶中的剩余的固体溶解在甲醇中，合并，和真空浓缩，得到7-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-9-羟基-5-甲氧基-6，7-二氢-吡咯并[3，4-g]喹啉-8-酮313(40mg，0.086mmol，36％)。
1H NMR(d-DMSO)δ8.85(dd，1H)，8.648(dd，1H)，7.65(m，1H)，7，28(t，2H)，7.06(t，2H)，4.60(s，2H)，3.95(s，3H)，3.68(t，2H)，2.95(t，2H).19F NMRδ60.0，-75.6.MS：353.1(M+1).
实施例314
向溶解在二氯甲烷(0.30ml)中的(2-{[9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-膦酸二乙基酯214(16mg，0.023mmol)中加入三甲基甲硅烷基溴(TMS-Br，39mg，0.25mmol)。在室温下搅拌4小时之后，加入更多的三甲基甲硅烷基溴(24mg，0.16mmol)并将反应混合物搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至0摄氏度，用甲醇(1.0ml)淬灭，和真空浓缩。将它随后研磨三次(3/1-己烷/乙醚)并将烧瓶和过滤器中的剩余的残余物溶解在甲醇中，合并，和真空浓缩。残余物溶解在二甲基亚砜(0.40ml)中，滤过玻璃塞，和通过反相制备型HPLC而纯化，得到(2-{[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-膦酸314(7mg，0.012mmol，52％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.96(d，1H)，8.77(d，1H)，7.78(m，1H)，7.42(m，2H)，7.10(t，2H)，4.80(s，2H)，4.63(s，2H)，3.72(m，2H)，2.16(m，2H).31Pδ25.0.19Fδ-78.0，-116.0.MS：460.1(M+1).
实施例315
向溶解在乙腈(0.10ml)和水(0.05ml)中的2-[(2-{[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基-膦酰基氧基]-丙酸乙基酯221(15mg，0.024mmol)加入1.0M NaOH(0.072ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，冷却至0摄氏度，和用1.0M HCl(0.1ml)淬灭。将混合物真空浓缩并将所得残余物再溶解在二甲基亚砜，滤过玻璃塞，和通过反相制备型HPLC而纯化，得到2-[(2-{[7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羰基]-氨基}-乙基)-羟基-膦酰基氧基]-丙酸315(9mg，0.014mmol，60％)。
1H NMR(CD3OD)δ9.0(d，1H)，8.80(d，1H)，7.80(m，1H)，7.42(M，2H)，7.10(t，2H)，4.80(d，2H)，4.62(s，2H)，3.75(m，2H)，2.20(m，2H)，1.46(d，3H).31Pδ27.8.19Fδ-78.0，-118.0.MS：532.1(M+1).
实施例316
向9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸甲基酯212(3mg，0056mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入TFA(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)。搅拌在室温下继续1小时并将挥发成份在真空中蒸发。残余物在Et2O/己烷中研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸甲基酯316(2.0mg，100％)作为黄色固体：
1H NMR(CDCl3)δ9.5(d，1H)，9.0(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.0(t，2H)，4.8(s，2H)，4.7(s，2H)，4.0(s，3H)；MS：365(M-1).
实施例317
在室温下向9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(6mg，0.0116mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入三乙胺(TEA，5μL，0.034mmol)，环己基胺(2.3μL，0.022mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，4.4mg，0.022mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，2.3mg，0.0174mmol)。溶液在氮气氛下搅拌5小时和用EtOAc稀释。将有机层用水，1N含水HCl，饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，在MgSO4上干燥和真空浓缩。粗品在硅胶柱上用EtOAc/己烷洗脱而色谱处理，得到保护的最终产物，将它在二氯甲烷(1mL)中用TFA(0.1mL)和三乙基甲硅烷(0.2mL)在室温下处理1小时。挥发成份在真空中被蒸发并将残余物在Et2O/己烷中研磨，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸环戊基酰胺317(2.6mg，54％)作为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.96(dd，1H)，8.53(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.27(m，2H)，7.04(t，2H)，6.34(m，1H)，4.63(s，2H)，4.48(m，3H)，2.2(m，2H)，1.50-1.90(m，6H)；MS：418(M-1).
实施例318
9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.02g，0.0386mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入2-甲基氨基吡啶(0.0079mL，0.0772mmol)，二异丙基乙胺(0.027mL，0.1544mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.03g，0.0772mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。通过反相HPLC(0.1％TFA，H2O/ACN)而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸甲基-吡啶-2-基-酰胺318(0.0017g，0.003mmol，8％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(dd，1H)，8.50(d，1H)，8.18(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.38(m，5H)，7.08(dd，2H)，4.94(dd，J＝15Hz，11Hz，2H)，4.49(d，J＝17Hz，1H)，4.19(d，J＝17Hz，1H)，3.61(s，3H.)MS：443(M+1).
实施例319
9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.02g，0.0386mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入2-氨基噻唑(0.0077mL，0.0772mmol)，二异丙基乙胺(0.027mL，0.1544mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.03g，0.0772mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。通过反相HPLC(0.1％TFA，H2O/ACN)而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸噻唑-2-基酰胺319(0.01g，0.023mmol，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(dd，1H)，8.61(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.38(dd，2H)，7.21(d，1H)，7.07(dd，2H)，4.78(s，2H)，4.67(s，2H.)MS：435(M+1).
实施例320
9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.02g，0.0386mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入2-氨基-1，3，4-噻二唑(0.0078mL，0.0772mmol)，二异丙基乙胺(0.027mL，0.1544mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.03g，0.0772mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。通过反相HPLC(0.1％TFA，H2O/ACN)而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸[1，3，4]噻二唑-2-基酰胺320(0.0066g，0.015mmol，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.02(dd，1H)，8.81(s，1H)，8.65(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.38(dd，2H)，7.05(dd，2H)，4.74(s，2H)，4.64(s，2H.)MS：436(M+1).
实施例321
9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.02g，0.0386mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入二甲基胺(2M在THF中)(0.0386mL，0.0772mmol)，二异丙基乙胺(0.027mL，0.1544mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.03g，0.0772mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。通过反相HPLC(0.1％TFA，H2O/ACN)而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸二甲基酰胺321(0.014g，0.037mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(dd，1H)，8.18(d，1H)，7.65(dd，3H)，7.03(dd，2H)，4.79(dd，2H)，4.53(d，J＝17Hz，1H)，4.25(d，J＝17Hz，1H)，3.24(s，3H)，3.21(s，3H.)MS：380(M+1).
实施例322
9-二苯甲基氧基-7-(4-氟-苄基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸213(0.02g，0.0386mmol)溶解在0.3mL二甲基甲酰胺中。向其中加入二乙胺(0.0056mL，0.0772mmol)，二异丙基乙胺(0.027mL，0.1544mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.03g，0.0772mmol)并在室温下搅拌。在15小时之后，起始原料被消耗。通过反相HPLC(0.1％TFA，H2O/ACN)而纯化，得到7-(4-氟-苄基)-9-羟基-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡咯并[3，4-g]喹啉-5-羧酸二乙基酰胺322(0.0134g，0.033mmol，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(dd，1H)，8.18(d，1H)，7.65(m，3H)，7.07(dd，2H)，4.72(dd，2H)，4.56(d，J＝17Hz，1H)，4.23(d，J＝17Hz，1H)，3.66(q，2H)，3.11(q，2H)，1.35(t，3H)，0.965(t，3H.)MS：408(M+1).
实施例323 HIV整合酶分析(IC50确定)
IC50是重组整合酶的链转移活性减少50％时的抑制浓度。
HIV整合酶分析在Reacti-Bind高结合能力用链霉抗生物素蛋白包被的板(Pierce#15502)中在100μl反应中按照Hazuda等人，NucleicAcids Res.(1994)22：1121-22的方法进行。板的孔用PBS漂洗一次。每个孔随后在室温下用100μl Hazuda等人的0.14μM双链供体DNA包被1h。
在包被之后，板用PBS洗涤两次。供体DNA的3’加工通过向每个孔中加入80μl整合酶/缓冲剂混合物(25mM HEPES，pH7.3，12.5mM DTT，93.75mM NaCl，12.5mM MgCl2，1.25％甘油，0.3125μM整合酶)而开始。使3’-加工在37摄氏度下进行30min，然后将10μl试验化合物和10μl 2.5μM地高辛配基(DIG)-标记的双链靶DNA，根据Hazuda等人，加入每个孔中以使链转移在37摄氏度下进行30min。板随后三次用2XSSC洗涤5min和一次用PBS漂洗。为了检测整合产物，将100μl 1/2000稀释的HRP-缀合抗-DIG抗体(Pierce#31468)加入每个孔中并培养1小时。板随后用在PBS中的0.05％Tween-20洗涤三次，每次5min。为了信号显现和放大，将100μl SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce#37075)加入每个孔。立即在425nm处在SPECTRAmax GEMINI微板分光光度计中使用终点模式在5秒/孔下读取化学发光(相对光单位)。为了测定IC50，使用1/2.2稀释系列的八种浓度的试验化合物。本发明的一些化合物(包括表1-5中的那些)具有低于约10μM的链转移IC50。
实施例324抗HIV分析(EC50确定)
EC50(通常也称作ED50或IC50)是抑制50％病毒产生，50％病毒感染性，或50％的病毒诱导的致细胞病变作用的有效浓度。
抗HIV分析在96-孔透明底黑色分析板(Costar#3603)中在100μl培养基中，使用用于信号检测的CellTiter-GloTM试剂(Promega#G7570)进行。MT-2细胞(1.54×104个细胞)用野生型病毒在m.o.i.约0.025下感染，和在各种药物浓度(系列的5-倍稀释)的存在下在100μl包含10％FBS，2％谷氨酰胺，1％HEPES和1％青霉素/链霉素的RMPI培养基中培养5天。在培养期结束时，将100μl CellTiter-GloTM试剂加入分析板中的每个孔并在10mins培养之后用Wallac Victor2 1420MultiLabel计数器测定化学发光(相对光单位)。本发明的一些化合物(包括表1-5中的那些)具有低于约10μM的抗HIV MT2 EC50。
实施例325细胞毒性分析(CC50确定)
为了确定化合物细胞毒性，板和试剂与抗HIV分析的相同。未感染的MT-2细胞(1.54×104个细胞)在各种药物浓度(系列的3-倍稀释)的存在下在100μl包含10％FBS，2％谷氨酰胺，1％HEPES和1％青霉素/链霉素的RMPI培养基中培养5天。在培养期结束时，将100μlCellTiter-GloTM试剂加入分析板中的每个孔中并在10mins培养之后用Wallac Victor2 1420MultiLabel计数器测定化学发光(相对光单位)。本发明的一些化合物(包括表1-5中的那些)具有低于约10μM的细胞毒性MT2 CC50。
前述说明书教导了本发明的原理，其中实施例为了举例说明目的而给出，并充分地公开了如何实现和使用本发明。本发明不限于本文所述的特定实施方案，而是包括在所附权利要求和其等同物的范围内的所有变动。本领域熟练技术人员通过常规实验可以认定，可在不背离本发明范围的情况下进行各种改变和修改。
包括(但不限于)本说明书所引用的专利和专利申请的所有出版物在此作为参考并入本发明，就如同每个出版物被具体地和完全地给出。
Claims (79)
1.一种具有以下结构的化合物，和其盐，溶剂合物，拆解的对映异构体和纯化的非对映体：
其中：
A1和A2独立地选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)，C(R2)2-O，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR；
Q是N，+NR，或CR4；
L选自键，O，S，S-S，S(＝O)，S(＝O)2，S(＝O)2NR，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，OC(＝O)NH，NHC(＝O)NH，C(＝O)，C(＝O)NH(CH2)n，或(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6；
X选自O，S，NH，NR，N-OR，N-NR2，N-CR2OR和N-CR2NR2；
Ar选自C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4分别独立地选自H，F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；
当一起存在于单个碳上时，两个R2或两个R3可形成螺环；且
R独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；
RX2独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，前药，药物可接受的前药，前药部分，保护基团，和膦酸酯前药部分；
前提是，当Y＝Z是C＝C(OH)，X是O，A1是C(＝O)，A2是C(R2)＝C(R3)，且Q是CH时，那么L不是键。
2.权利要求1的化合物，选自以下结构：
和
3.权利要求1的化合物，选自以下结构：
4.权利要求1的化合物，选自以下结构：
和
5.权利要求1的化合物，选自以下结构：
和
6.权利要求1的化合物，选自以下结构：
和
7.权利要求1的化合物，选自以下结构：
和
8.权利要求6的化合物，具有以下结构：
9.权利要求6的化合物，具有结构式I：
10.权利要求6的化合物，具有结构式II：
11.的权利要求6的化合物，具有结构式III：
12.权利要求1的化合物，具有结构式IV：
13.权利要求1的化合物，包含至少一个膦酸酯基团。
14.权利要求1的化合物，其中取代的烷基，取代的亚烷基，取代的亚链烯基，取代的亚炔基，取代的碳环，取代的芳基，和取代的杂芳基独立地被一个或多个选自F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C3-C12碳环，C6-C20芳基，C2-C20杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分的取代基取代。
15.权利要求1的化合物，其中A1是CH2，C(CH3)2，
CH2-CH2，C(CH3)2-CH2，或CH2-CH2-CH2。
16.权利要求9的化合物，其中X是O；L是CH2；且Ar是取代的苯基。
17.权利要求16的化合物，其中Ar是4-氟苯基。
18.权利要求9的化合物，其中X是O；且R2，R3和R4各自是H。
19.权利要求9的化合物，其中X是O；A1是CH2；且R2，R3和R4各自是H。
20.权利要求1的化合物，其中Ar-L选自结构：
和
21.权利要求9的化合物，包含结构式Ia，Ib，或Ic：
22.权利要求9的化合物，具有以下结构：
23.权利要求22的化合物，选自以下结构：
24.权利要求9的化合物，具有结构式Id：
25.权利要求9的化合物，具有以下结构：
前提是，当R1是OH，且R2，R3，和R4是H时，那么L不是键。
26.权利要求1的化合物，其中
是
和
R1是CR3，C(＝O)NR2，OC(＝O)OR，OC(＝O)NR2，OC(＝O)R，OSO2NR2(氨基磺酸酯)，NR2，NRSO2R，SR，S(O)R，SO2R或SO2NR2(氨磺酰)。
27.权利要求26的化合物，其中至少一个R包含前药部分。
28.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，和R4中至少一个选自结构：
29.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，和R4中至少一个选自结构：
30.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，和R4中至少一个选自结构：
和
31.权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，和R4中至少一个包含具有以下结构的内酰胺：
和
或
具有以下结构的磺内酰胺：
和
32.权利要求1的化合物，其中Ar选自结构：
其中波浪线
表示至L上的共价连接部位。
33.权利要求1的化合物，其中Ar选自结构：
其中n是1至6。
34.权利要求1的化合物，其中Ar选自结构：
和
35.权利要求1的化合物，包含选自以下结构的前药部分：
和
其中R5是-CR2CO2R7，其中R6和R7独立地是H或C1-C8烷基。
36.权利要求1的化合物，包含具有以下结构的膦酸酯或前药部分：
其中：
Y1独立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)2；
Y2独立地是键，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)2)，-S(O)-(亚砜)，-S(O)2-(砜)，-S-(硫醚)，或-S-S-(二硫化物)；
M2是0，1或2；
M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12；
M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，或12；
Ry独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，或保护基团，或其中一起在一个碳原子上时，两个连位的Ry基团形成碳环或杂环；和
Rx独立地是H，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，或保护基团，或结构式：
其中M1a，M1c，和M1d独立地是0或1，且M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12。
37.权利要求36的化合物，其中膦酸酯或前药部分具有结构：
38.权利要求37的化合物，其中膦酸酯或前药部分具有结构：
其中Y2b是O或N(Rx)。
39.权利要求37的化合物，其中膦酸酯或前药部分具有结构：
其中W5是碳环，且Y2c是O，N(Ry)或S。
40.权利要求39的化合物，其中W5选自结构：
41.权利要求37的化合物，其中膦酸酯或前药部分具有结构：
42.权利要求41的化合物，其中膦酸酯或前药部分具有结构：
其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1，2，3，4，5，6，7或8；R1是H或C1-C6烷基；且苯基碳环被0至3个R2基团取代，其中R2是C1-C6烷基或取代的烷基。
43.权利要求42的化合物，其中膦酸酯或前药部分具有结构：
44.权利要求36的化合物，其中Rx选自结构：
45.权利要求9的化合物，选自以下结构：
和
46.权利要求11的化合物，选自以下结构：
和
47.权利要求9的化合物，选自以下结构：
和
48.权利要求13的化合物，选自以下结构：
和
49.一种具有以下结构的化合物：
或其盐；
其中：
A1和A2独立地选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR；
Q是N，+NR，或CR4；
L选自键，O，S，S-S，S(＝O)，S(＝O)2，S(＝O)2NR，NR，N-OR，C1-C12亚烷基，C1-C12取代的亚烷基，C2-C12亚链烯基，C2-C12取代的亚链烯基，C2-C12亚炔基，C2-C12取代的亚炔基，C(＝O)NH，OC(＝O)NH，NHC(＝O)NH，C(＝O)，C(＝O)NH(CH2)n，或(CH2CH2O)n，其中n可以是1，2，3，4，5，或6；
X选自O，S，NH，NR，N-OR，N-NR2，N-CR2OR和N-CR2NR2；
Ar选自C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基；
R1，R2，R3和R4分别独立地选自H，F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；
当一起存在于单个碳上时，两个R2或两个R3可形成螺环；
R独立地选自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药；而且
P是保护基团，选自二苯甲基(CHPh2)，三烷基甲硅烷基(R3Si)，2-三甲基甲硅烷氧基乙基，烷氧基甲基(CH2OR)，和酯(C(＝O)R)。
50.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
包括将具有以下结构的琥珀酰亚胺类化合物：
与具有以下结构的杂环化合物反应：
和与包含选自以下的结构式的酰基化试剂反应：
和
其中：
A2选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR；
Q是N，+NR，或CR4；
L选自键，O，S，NR，N-OR，C1-C12烷基二基，C1-C12取代的烷基二基，C(＝O)NH，C(＝O)，S(＝O)，S(＝O)2，C(＝O)NH(CH2)n，和(CH2CH2O)n，其中n是1至6；
Ar选自C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基；
R1选自R，OR，NR2，NHR，NHSO2R，和NRSO2R；
E选自C1，咪唑，和羟基苯并三唑；
R2，R3和R4分别独立地选自H，F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；且
R选自C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分。
51.权利要求50的方法，用于制备具有以下结构的化合物：
其中杂环化合物具有结构：
52.一种用于制备具有以下结构的化合物的方法：
包括将具有以下结构的化合物：
与包含氢氧化物，醇盐或胺的碱性试剂反应；
其中：
A1和A2独立地选自O，S，NR，C(R2)2，CR2OR，CR2OC(＝O)R，C(＝O)，C(＝S)，CR2SR，C(＝NR)，C(R2)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)，NR-C(R3)2，N＝C(R3)，N＝N，SO2-NR，C(＝O)C(R3)2，C(＝O)NR，C(R2)2-C(R3)2-C(R3)2，C(R2)＝C(R3)-C(R3)2，C(R2)C(＝O)NR，C(R2)C(＝S)NR，C(R2)＝N-C(R3)2，C(R2)＝N-NR，和N＝C(R3)-NR；
Q是N，+NR，或CR4；
X选自O，S，NH，NR，N-OR，N-NR2，N-CR2OR和N-CR2NR2；
L选自键，O，S，NR，N-OR，C1-C12烷基二基，C1-C12取代的烷基二基，C(＝O)NH，C(＝O)，S(＝O)，S(＝O)2，C(＝O)NH(CH2)n，和(CH2CH2O)n，其中n是1至6；
Ar选自C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基；
R2，R3和R4分别独立地选自H，F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3 +，-NHR，-NR2，-NR3 +，C1-C8烷基卤，羧酸盐/酯，硫酸盐/酯，氨基磺酸盐/酯，磺酸盐/酯，5-7元环磺内酰胺，C1-C8烷基磺酸盐/酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羟基，C1-C8烷基硫醇，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元环内酰胺，5-7元环内酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C3-C12碳环，C3-C12取代的碳环，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，和C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分；且
R选自C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20杂芳基，C2-C20取代的杂芳基，聚亚乙基氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前药部分。
53.一种用于制备具有结构115的化合物的方法：
包括将具有结构44的化合物：
与氟化四丁基铵反应形成脱甲硅烷基的中间体；和
将该脱甲硅烷基的中间体与三光气(碳酸二(三氯甲基)酯)，随后与二甲基肼反应，形成结构115。
54.权利要求1的化合物，包含膦酸酯前药并能够在人PBMC中累积。
55.权利要求54的化合物，其中该化合物或该化合物的细胞内代谢物在人PBMC中的生物利用率与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的该化合物的类似物相比得到改进。
56.权利要求54的化合物，其中该化合物或该化合物的细胞内代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的该化合物的类似物相比得到改进。
57.权利要求56的化合物，其中半衰期提高至少约50％。
58.权利要求56的化合物，其中半衰期提高至少约100％。
59.权利要求54的化合物，其中该化合物的代谢物在人PBMC中的细胞内半衰期与不具有膦酸酯或膦酸酯前药的该化合物的类似物相比得到改进。
60.权利要求59的化合物，其中半衰期提高至少约50％。
61.权利要求59的化合物，其中半衰期提高至少约100％。
62.权利要求59的化合物，其中半衰期提高超过100％。
63.一种包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
64.权利要求62的药物组合物，进一步包含治疗有效量的选自HIV抑制剂，抗感染剂，和免疫调制剂的AIDS治疗剂。
65.权利要求64的药物组合物，其中HIV抑制剂是HIV-蛋白酶抑制剂。
66.权利要求64的组合物，其中HIV抑制剂是核苷逆转录酶抑制剂。
67.权利要求64的组合物，其中HIV抑制剂是非核苷逆转录酶抑制剂。
68.一种用于制造药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物和药物可接受的载体合并。
69.一种抑制HIV整合酶的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物供给治疗有效量的权利要求1的化合物。
70.一种治疗HIV感染，或治疗AIDS或ARC的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物供给治疗有效量的权利要求1的化合物。
71.治疗影响白细胞的病症的方法，包括：
向需要白细胞靶向的患者供给包含膦酸酯前药的权利要求1的化合物。
72.使化合物靶向白细胞的方法，包括：
选择具有期望的药物活性和具有第一结构的权利要求1的化合物；
通过将所述第一结构的一个或多个原子用包含膦酸酯基团或初期膦酸酯基团(incipient phosphonate group)的有机取代基替代而修饰所述第一结构，得到具有第二结构的化合物。
73.一种制造具有对白细胞的选择性和期望的药物活性的HIV抑制剂化合物的方法，包括：
化学合成具有包含膦酸酯或前体膦酸酯基团的第一结构的权利要求1的第一分子，其中所述第一结构与已知具有所述期望的药物活性的化合物的第二结构的区别在于，所述第二结构的至少一个氢原子被包含膦酸酯基团或初期膦酸酯基团的有机取代基替代。
74.权利要求73的方法，其中所述第一分子通过一系列化学反应而合成，其中所述第二结构的氢被所述有机取代基替代。
75.权利要求73的方法，其中所述第一分子通过一系列决不包括所述第二结构的分子的化学反应而合成。
76.在白细胞内累积HIV整合酶抑制剂化合物的方法，包括：
向样品供给包含权利要求1的化合物的组合物。
77.权利要求75的方法，其中所述样品是患者。
78.权利要求73的方法，其中所述化合物具有化学结构A-B，其中(a)具有结构A-H的化合物具有HIV整合酶抑制剂活性，且(b)子结构B包含膦酸酯基团或前体膦酸酯基团。
79.增加HIV整合酶抑制剂化合物的半衰期的方法，包括：
将权利要求1的化合物的至少一个氢原子或有机基团用包含膦酸酯基团或初期膦酸酯的有机取代基替代。
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