CN1934093A - 嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

公开了嘧啶(I)和嘧啶酮(II)膦酸酯化合物和用于抑制病毒的方法。该化合物包括至少一个在任何位点共价连接的膦酸酯基团。

Description

嘧啶基膦酸酯抗病毒化合物和使用方法
                        发明领域
本发明一般性地涉及具有抗病毒活性的化合物，并且更具体地涉及具有HIV-整合酶抑制性能的化合物。
                        发明背景
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染和相关疾病是世界性的主要公共卫生问题。病毒编码的整合酶蛋白介导病毒DNA进入宿主基因组的特定结合与整合。整合对病毒复制是必不可少的。相应地，抑制HIV整合酶是治疗相关疾病的HIV感染的重要治疗追求。
人类免疫缺陷性病毒类型1(HIV-1)编码病毒复制需要的三个酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。尽管靶向逆转录酶和蛋白酶的药剂使用广泛，并且已经显示了其效果，特别当在组合中采用时，但抗性株的毒性和发展限制了它们的使用(Palella等人N.Engl.J.Med.(1998)338：853-860；Richman，D.D.Nature(2001)410：995-1001)。所以存在导向病毒生命周期中的其它位点的新药剂的需求。整合酶已作为具有吸引力的靶出现，因为其对于稳定的感染是必要的，并且在人类宿主中缺乏同源酶(LaFemina等人J.Virol.(1992)66：7414-7419)。整合酶的功能是催化原病毒DNA整合到宿主基因组中，其由病毒RNA的逆转录产生，通过逐步方式的在HIV-1长末端重复序列(LTR)区域的末端具有特定DNA序列的胞质整合前复合物(编码3’-加工或“3’-P”)内的原病毒DNA的核酸内切加工，之后将复合物转移到核腔隙中，其中3’-加工的原病毒DNA进入宿主DNA的整合出现在“链转移”(ST)反应中(Hazuda等人，Science(2000)287：646-650；Katzman等人Adv.Virus Res.(1999)52：371-395；Asante-Applah等人，Adv.VirusRes.(1999)52：351-369)。尽管许多药剂在采用重组整合酶和病毒长-末端-重复序列寡核苷酸序列的细胞外试验中强效抑制3’-P和ST，但当使用完全装配的整合前复合物试验时，这种抑制剂常常缺少抑制效价或不能显示针对HIV-受感染细胞的抗病毒效果(Pommier等人Adv.Virus Res.(1999)52：427-458；Farnet等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1996)93：9742-9747；Pommier等人Antiviral Res.(2000)47：139-148)。
已经公开了某些HIV整合酶抑制剂，其在细胞外试验中可以阻断整合并且针对HIV-受感染细胞显示了良好的抗病毒效果(Anthony等人WO02/30426；Anthony等人WO 02/30930；Anthony等人WO 02/30931；WO02/055079；Zhuang等人WO 02/36734；US 6395743；US 6245806；US 6271402；Fujishita等人WO 00/039086；Uenaka等人WO 00/075122；Selnick等人WO99/62513；Young等人WO 99/62520；Payne等人WO 01/00578；Jing等人Biochemistry(2002)41：5397-5403；Pais等人Jour.Med.Chem.(2002)45：3184-94；Goldgur等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)96：13040-13043；Espeseth等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA.(2000)97：11244-11249)。
具有增加的抗病毒和药物动力学性能的HIV整合酶抑制化合物是合乎需要的，包括增强的针对HIV耐受性形成的活性，提高的口服生物利用度，更大的效价和延长的体内有效半衰期(Nair，V.“HIV integrase as atarget for antiviral chemotherapy”Reviews in Medical Virology(2002)12(3)：179-193；Young(2001)Current Opinion in Drug Discovery & Development，Vol.4，No.4，402-410；Neamati(2002)Expert.Opin.Ther.Patents Vol.12，No.5，709-724)。构象-受限的肉桂酰型整合酶抑制剂(Artico等人Jour.Med.Chem.(1998)41：3948-3960)的三维定量构效关系研究和对接(docking)模拟(Buolamwini等人Jour.Med.Chem.(2002)45：841-852)已经显示了氢键相互作用对化合物之间的抑制活性差异的巨大贡献。构象-受限的氢键官能度例如羟基与抑制活性有关。具有预先有机化(pre-organized)构型的结合官能度的化合物，可能具有针对HIV整合酶的最佳抑制性能。现有技术没有显示或提示具有预先有机化的构象的整合酶结合官能度的化合物或分子结构。除了治疗用途之外，化合物在用于HIV的诊断试验、用于制备聚合物和用作表面活性剂及在其它工业应用中的价值，对本领域技术人员是显而易见的。
已经报道了二羟基嘧啶甲酰胺(WO 03/035076A1)和N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺(WO 03/035077A1)化合物具有HIV整合酶的抑制性能。
改进药物及其它药剂至靶细胞和组织的递送已经成为多年来大量研究的焦点。为了开发将生物学活性分子输入细胞的有效方法，体内和体外二者，已经进行了许多尝试，但无论哪个都不能全部令人满意。将抑制药剂与其胞内靶的结合最佳化，同时将药剂与例如邻近细胞的胞间重新分配减到最小，常常是困难的或效率低的。
目前胃肠外给予患者的大多数药剂不是靶向的，导致将药剂全身递送至不需要的身体的细胞和组织中，这常常是不合需要的。这可以导致有害的药剂副作用，并且常常限制可以给予的药剂(例如细胞毒药剂及其它抗癌症或抗病毒药剂)的剂量。比较起来，尽管通常公认口服药剂是给药的方便和经济的方法，但口服可以导致(a)药剂通过细胞和组织屏障例如血液/脑、上皮、细胞膜的吸收，导致不合需要的全身分配，或(b)药剂在胃肠道内的临时滞留。相应地，开发至细胞和组织的特异靶向药剂的方法已经成为主要目标。这种治疗的益处包括，避免将这种药剂不适当递送至其它细胞和组织例如未感染细胞的普遍生理效果。可以通过使生物活性剂在细胞内累积或滞留的方法和组合物来实现胞内靶向。
                        发明概述
本发明提供了抑制病毒包括HIV的组合物和方法。本发明的组合物和方法抑制HIV-整合酶。
在一方面，本发明包括具有式I的4，5-二羟基嘧啶，6-甲酰胺膦酸酯化合物：
在另一方面，本发明包括具有式II的3-N-取代的5-羟基嘧啶酮，6-甲酰胺膦酸酯化合物：
本发明包括式I和II的药学上可接受的盐及其烯醇和互变共振异构体。
式I和II化合物被一个或多个共价连接的膦酸酯基团取代。本发明的化合物包括至少一个在任一位点即在R1、R2a、R2b、R3、R4或R5处共价连接的膦酸酯基团。
本发明也包括一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的选自式I或式II的化合物、或其药学上可接受的盐，它们与药学上可接受的稀释剂或载体组合。
本发明还包括增加药用化合物的细胞累积和滞留，因此提高其治疗和诊断价值的方法。
本发明还包括抑制HIV的方法，其包括给予感染上HIV(HIV阳性)的哺乳动物有效抑制所述HIV受感染细胞生长的量的式I或式II化合物。
本发明还包括用于医学治疗(优选用于治疗癌症，例如实体瘤)的选自式I或式II的化合物，以及式I或式II的化合物用于制备治疗癌症例如实体瘤的药物的用途。
本发明还包括这里公开的可用于制备本发明化合物的方法和新中间体。一些式I或式II的化合物适用于制备式I或式II的其它化合物。
在本发明的另一个方面，通过一种方法来抑制HIV整合酶的活性，这种方法包括用本发明的化合物或组合物处理样品的步骤，该样品被怀疑含有HIV病毒。
本发明的另一个方面提供了一种抑制HIV整合酶活性的方法，其包括将被怀疑含有HIV病毒的样品与本发明的组合物实施方案接触的步骤。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分开、分离、结晶、纯化、表征和测试本发明化合物的新方法。
示范性实施方案的详细说明
将详细提及本发明的某些实施方案，其例子将在下面的说明、结构和式子中阐明。尽管本发明将连同所列举的实施方案一起描述，但可以理解它们不是用来将本发明限制到那些实施方案中。相反地，本发明将用来涵盖所有的备选方案、改进和等价物，其可以包括在如权利要求所定义的本发明的范围内。
定义
除非另有说明，本文中所使用的下列术语和措词具有下面的含义：
术语“膦酸酯”和“膦酸酯基团”是指一种分子内的官能团或部分，其包括至少一个磷-碳键和至少一个磷-氧双键。磷原子进一步被氧、硫和氮取代基取代。这些取代基可以是前体药物部分的一部分。如本文中所定义，“膦酸酯”和“膦酸酯基团”包括膦酸、膦酸单酯、膦酸二酯、二磷酸膦酸酯(diphosphophosphonate)、膦酸酰胺化物(phosphonamidate)、膦酸二酰胺化物(phosphondiamidate)和硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能团；和基团A3。
本文中所使用的术语“前体药物”是指当其被给予到生物学体系时，作为自发的化学反应、酶催化化学反应、光解作用和/或代谢性化学反应的结果，产生药物物质即活性组分的任何化合物。因此，前体药物是治疗活性化合物的一种共价修饰的类似物或潜在形式。
“药学上可接受的前体药物”是指一种化合物，其通过酶促作用或通过一般的酸或碱溶剂分解在宿主中代谢，例如水解或氧化，形成活性组分。本发明的化合物的前体药物的典型实例在化合物的官能部分上具有生物学不稳定的保护基。前体药物包括那些可以被氧化、还原、氨基化、去氨基化、酯化、脱酯化、烷基化、脱烷基化、酰化、去酰化、磷酸化、去磷酸化、光解、水解或被其它涉及在前体药物上形成或断裂化学键的官能团改变或转化的化合物。
“前体药物部分”是指一种不稳定的官能团，其在全身代谢期间，通过水解、酶催化裂解或通过一些其它方法在细胞内与活性抑制化合物分离。(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”，在Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，113-191页).能够酶激活本发明的膦酸酯前体药物的酶包括，但不局限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶(phosphases)。前体药物部分可以用来增加溶解性、吸收性和亲油性以便优化药物的递送、生物利用度和功效。因此，“前体药物”是治疗活性化合物的一种共价修饰的类似物。前体药物部分可以包括活性代谢物或药物本身。
示范性的前体药物部分包括对水解敏感或不稳定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代芳基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前体药物策略，之后由Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324应用于磷酸酯和膦酸酯；还参见美国专利第4816570、4968788、5663159和5792756号。在本发明的某些化合物中，前体药物部分是膦酸酯基团的一部分。随后，使用酰氧烷基酯来递送膦酸穿过细胞膜并增加口服的生物利用度。一种酰氧烷基酯的相近的变体，烷氧羰基氧基烷基酯(碳酸酯)也可以作为本发明联用的化合物的前体药物部分增加口服生物利用度。示范性的酰氧甲基酯是新戊酰氧基甲氧基、(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前体药物部分是新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
膦酸酯基团可以是膦酸酯前体药物部分。前体药物部分可能对水解敏感，例如，但不局限于新戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团。或者，前体药物部分可以对酶强化的解离敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺化物-酯基团。
据报道磷基团的芳基酯，特别是苯酯，可以增加口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。含有在磷酸酯邻位的羧酸酯的苯酯也已经被描述了(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯可以产生母体膦酸。在某些情况中，邻或对位取代基可以促进水解。带有酰化酚或烷基化酚的苄基类似物可以通过酶例如酯酶、氧化酶等的作用产生酚类化合物，其依次在苄型C-O键处断裂，产生磷酸和醌的甲基化物中间体。这类前体药物的例子描述在下列文献中：Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345；Brook等人WO91/19721。还描述了其它苄类前体药物，其含有与苄亚甲基连接的含羧酸酯的基团(Glazier等人WO 91/19721)。据报道，含有硫的前体药物适用于膦酸酯药物的胞内递送。这些前酯含有乙硫基，其中硫醇基既可以被酰基酯化也可以与另一个硫醇基结合形成二硫化物。二硫化物的脱酯作用或还原可以产生不含硫的中间体，其随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环膦酸酯也被描述为含有磷的化合物的前体药物(Erion等人，美国专利No.6312662)。
“保护基”是指可以屏蔽或改变官能团的性质或化合物总体上性质的化合物部分。保护基的化学亚结构会发生很大改变。保护基的一种功能是在母体药物物质的合成中作为中间体。化学保护基和保护/脱保护的策略在本领域为大家所熟知。见： Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基常常用于屏蔽某些官能团的反应性来促进所需要化学反应的效率，例如以确定的和设计的方式产生和断裂化学键。除了被保护的官能团的反应性之外，保护化合物的官能团还改变其它物理特性，例如极性、亲油性(疏水性)及其它可以通过常见分析工具测定的性质。被化学保护的中间体本身可以是生物学活性或非活性的。
被保护的化合物也可以显示其改变，并且在某些情况中，可以显示其在体外和体内的最佳性能，例如通过细胞膜的性能和对于酶降解或螯合作用的耐受性。以这种功能，具有预定治疗效果的被保护的化合物可以称为前体药物。保护基的另一种功能是将母体药物转化为前体药物，由此母体药物通过前体药物的体内转化而被释放。因为活性前体药物比母体药物更有效地被吸收，前体药物比母体药物具有更大的体内效能。在化学中间体的情况中可以体外除去保护基，或在前体药物的情况下体内除去保护基。对于化学中间体，脱保护后得到的产物例如醇是生理学可接受的，不是特别重要，尽管如果产物是药理学无害的通常将更合乎需要。
任一本发明化合物的任何提及也包括其生理学上可接受盐的提及。本发明化合物的生理学上可接受盐的例子包括衍生自合适的碱的盐，例如碱金属(例如钠)盐、碱土(例如镁)盐、铵盐和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)盐。氢原子或氨基基团的生理学上可接受的盐包括有机羧酸的盐例如乙酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、羟乙磺酸盐、乳糖酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸盐例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐；和无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氨基磺酸盐。羟基化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适阳离子例如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-C4烷基)组合形成的盐。
对于治疗用途，本发明化合物的活性组分的盐是生理学上可接受的，即它们是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可以使用，例如用于生理学上可接受的化合物的制备或纯化。所有的盐，不管是否衍生自生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围之内。
“烷基”是含有正、仲、叔或环状碳原子的C1-C18烃。例子是甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基( n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基( i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基( n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基( s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是含有正、仲、叔或环碳原子并且带有至少一个不饱和的位置即碳-碳sp2双键的C2-C18烃。例子包括，但不局限于：乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含有正、仲、叔或环碳原子并且带有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的C2-C18烃。例子包括，但不局限于：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“亚烷基”和“烷二基(alkyldiyl)”各指1-18个碳原子的饱和、支链或直链或环状烃基团，并且具有通过从母体烷烃的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心。典型的亚烷基基团包括，但不局限于：亚甲基(-CH2-) 1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环状烃基团，并具有通过从母体烯烃即碳-碳双键部分的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心。典型的亚烯基基团包括，但不局限于：1，2-乙烯(-CH＝CH-).
“亚炔基”是指2-18个碳原子的不饱和、支链或直链或环状烃基团，并具有通过从母体炔即碳-碳三键部分的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子得到的两个单价基团中心。典型的亚炔基基团包括，但不局限于：亚乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C＝C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基″是指通过从母体芳香环系统的一个碳原子上除去一个氢原子得到的6-20个碳原子的单价芳烃基团。典型的芳基基团包括，但不局限于，衍生自苯、取代苯、萘、蒽、联苯基等的基团。
“亚芳基″是指通过从母体芳香环系统的碳原子或非碳原子上除去两个氢原子得到的6-20个碳原子的二价芳烃基团，即芳基二基(aryldiyl)。典型的亚芳基基团包括，但不局限于，衍生自苯的基团，例如1，2亚苯基、1，3亚苯基和1，4亚苯基；以及烷基-取代的苯，例如甲苯，其提供
Figure A20058000226000231
其中(“*”)表示连结点。
“杂环”是指通过从母体芳香环系统的单个原子上除去一个氢原子得到的、具有一个或多个碳原子和一个或多个选自N、O、S或P的原子的单价芳基。杂环基团可以是具有3至7个环原子(2至6个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环原子(4至9个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。杂环双环具有7至10个环原子(6至9个碳原子和1至2个选自N、O和S的杂原子)，其排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或具有9至10个环原子(8至9个碳原子和1至2个选自N和S的杂原子)，其排列为双环[5，6]或[6，6]系统。杂环基团可以通过碳、氮、硫、磷或其它原子通过稳定的共价键与药物的骨架键合。
杂环基团包括，例如：吡啶基、二氢吡啶基异构体、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫呋喃基、噻吩基和吡咯基。
“芳烷基”是指脂肪族烷基，其中与碳原子，典型地为末端碳原子或sp3碳原子键合的氢原子之一被芳基所替代。典型的芳烷基基团包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基、2-萘基苯基乙烷-1-基等。芳烷基基团包括6至20个碳原子，例如芳烷基的烷基部分是1至6个碳原子，包括烷基、烯基或炔基基团，芳基部分是5至14个碳原子。
取代的取代基例如“取代的烷基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”和“取代的芳烷基”分别指烷基、芳基和芳烷基，其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基取代。典型的取代基包括，但不局限于：-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NR-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)O2RR、-P(＝O)O2RR -P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；每个R独立地是-H、烷基、芳基、杂环、保护基或前体药物部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以被类似地取代。
“杂环”是指包括至少一个N、O、S或P的饱和、不饱和的或芳香环系统。杂环因此包括杂芳基。本文中使用的杂环包括描述在下列中的例子并且不限制于这些杂环：Paquette，Leo A.“Principles of ModernHeterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A series ofMonographs”(John Wiley & Sons，New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。
杂环的例子包括下列例子并且不局限于这些：吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、茚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、oxindolyl、苯并噁唑啉基，和isatinoyl。
双-四氢呋喃基团的一个实施方案是：
Figure A20058000226000251
例如并且不局限于，碳键合的杂环在吡啶的2、3、4、5或6位键合，在哒嗪的3、4、5或6位键合，在嘧啶的2、4、5或6位键合，在吡嗪的2、3、5或6位键合，在呋喃、四氢呋喃、噻吩、硫呋喃、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位键合，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位键合，在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位键合，在氮丙啶的2或3位键合，在氮杂环丁烷的2、3或4位键合，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位键合，或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、5-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如和不局限于，氮键合的杂环是在下述杂环的1位键合的：氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、二氢吡唑、2-二氢吡唑、3-二氢吡唑、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳环”是指作为单环具有3至7个碳原子或作为双环具有7至12个碳原子的饱和、不饱和或芳香的环系统。单环碳环具有3至6个环原子，更典型地5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统。单环碳环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺烷基和萘基。因此碳环包括一些芳基基团。
“连接基”或“连接”是指包含共价键或一连串原子的化学部分，其将膦酸酯基团与药物共价地连接，或其在式I骨架和取代基之间。连接基包括在式I化合物的Ar和氮之间插入的L。连接基还可以在含有磷的A3基团和式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7位之间插入。连接基包括但不局限于下列部分，例如：O、S、NR、N-OR、C1-C12亚烷基、C1-C12取代亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12取代的亚烯基、C2-C12亚炔基、C2-C12取代的亚炔基、C6-C20亚芳基、C6-C20取代的亚芳基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n，其中n可以是1、2、3、4、5或6。连接基还包括烷基氧基的重复单元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基重复单元(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)；以及包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺的二酸酯和酰胺。
术语“手性”是指具有镜象配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性”是指在它们的镜象配偶体上是可叠加的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成，但原子或基团在空间的排列方式不同的化合物。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜象的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱法进行分离。
“对映体”是指彼此镜像不能重叠的化合物的两个立体异构体。
本文中使用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.， Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York中的规定。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光活性化合物中，前缀D和L或R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来化合物引起的平面偏振光的旋转符号，(-)或l表示化合物是左旋的。具有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于所给出的化学结构，除了它们彼此互为镜象之外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体还可以被称为对映体，并且这种异构体的混合物常常被称为对映体混合物。对映体的50∶50的混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以出现在没有立体选择性或立体特异性的化学反应或方法中。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指无旋光活性的、两种对映体物的等摩尔混合物。
嘧啶和嘧啶酮膦酸酯化合物
描述了体现为式I的嘧啶和式II的嘧啶酮的、具有对HIV整合酶抑制活性的新的膦酸酯化合物，包括其任何药学上可接受的盐。式I的嘧啶和式II的嘧啶酮化合物各具有至少一个膦酸酯基团。
Figure A20058000226000281
式I和II的化合物包括其所有药学上可接受的盐。式I和II化合物还包括其所有的烯醇异构体、互变异构体和共振异构体、对映体、非对映体和外消旋混合物。式I和II化合物作为区域异构体是相关联的，由它们的共价取代基R1、R2a、R2b、R3、R4和R5限制为它们的具体异构形式。
R1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、OR、氨基(-NH2)、铵(-NH3 +)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3 +)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分。
R2a和R5各自独立地选自：H、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分。
R2b、R3和R4各自独立地选自：H、OH、OR、氨基(-NH2)、铵(-NH3 +)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3 +)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分。
R独立地选自：H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基和前体药物部分。
取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的杂环独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氨基(-NH2)、铵(-NH3 +)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3 +)、C1-C8烷基、C1-C8烷基卤化物、羧酸酯、硫醇(-SH)、硫酸酯(-OSO3R)、氨基磺酸酯、磺酸酯(-SO3R)、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基和前体药物部分。
R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的实施方案包括：-C(＝S)NR2、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NRNR2、-C(＝O)R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NRC(＝S)NR2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2R、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)(NR2)、-P(＝O)(NR2)2、-P(＝S)(OR)2、-P(＝S)(OR)(NR2)、-P(＝S)(NR2)2，并且包括其前体药物取代的形式。
R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的实施方案还可以单独或组合形成环，例如4-7元环内酰胺、碳酸酯或磺内酰胺或哌嗪基氨基磺酸酯：
Figure A20058000226000301
R1的实施方案还包括：-OC(＝S)NR2、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NR2、-OC(＝O)NRNR2、-OC(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-OP(＝O)(OR)(NR2)、-OP(＝O)(NR2)2、-OP(＝S)(OR)2、-OP(＝S)(OR)(NR2)、-OP(＝S)(NR2)2，并且包括其前体药物取代的形式。
连接基可以插入在R1、R2、R3、R4或R5与取代基A3之间，如在本文的一些结构中表示为“L-A3”。连接基L可以是O、S、NR、N-OR、C1-C12亚烷基、C1-C12取代的亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12取代的亚烯基、C2-C12亚炔基、C2-C12取代的亚炔基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n，其中n可以是1、2、3、4、5或6。连接基还可以是烷基氧基的重复单元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基重复单元(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)；以及包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺的二酸酯和酰胺。例如，连接基可以包括炔丙基，脲或烷氧基。
A3具有下面的结构：
其中：
Y1独立地是：O、S、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)2)；
Y2独立地是键、O、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)2)、-S(O)-(亚砜)、-S(O)2-(砜)、-S-(硫化物)或-S-S-(二硫化物)；
M2是0、1或2；
M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和
M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
Ry独立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或保护基，或在碳原子处两个邻接Ry基团一起形成碳环或杂环。或者两个邻接Ry基团在碳原子处一起形成环，即螺碳。环可以全部是碳原子，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者，环可以含有一个或多个杂原子，例如、哌嗪基、哌啶基、吡喃基或四氢呋喃基。
Rx独立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基或保护基，或下式：
Figure A20058000226000311
其中M1a、M1c和M1d独立地是0或1，并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
每个式I和式II化合物中的R、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一个包括膦酸酯基团。
C6-C20取代的芳基的示范性实施方案包括卤素-取代的苯基例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和3，5-二氟苯基。
Ar基团包括：
Figure A20058000226000321
其中波形线
Figure A20058000226000322
以任何方向表示化合物的其它结构部分的共价连接位点。
取代的苯基的例子包括：
Figure A20058000226000323
本发明的化合物包括一个或多个膦酸酯基团或膦酸酯前体药物部分。R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一个包括膦酸酯基团。膦酸酯基团可以是前体药物部分。膦酸酯基团可以直接与式I或式II的碳、氮或氧原子连接。或者，例如，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5可以包括结构A3。
A3的实施方案包括其中M2是0的那些，例如：
Figure A20058000226000331
其中M12b是1，Y1是氧，Y2b独立地是氧(O)或氮(N(Rx))，例如：
Figure A20058000226000332
A3的实施方案包括其中Y1是O时所产生的下列结构：
Figure A20058000226000333
A3的实施方案包括其中Y2是O并且M2是0时所产生的下列结构：
Figure A20058000226000334
A3的实施方案包括其中Ry是H并且M12a是2时所产生的下列结构：
A3的实施方案包括其中Y2是-N(CH3)-并且M12b是1时所产生的下列结构：
Figure A20058000226000342
A3的实施方案包括下列结构；
Figure A20058000226000343
A3的实施方案包括下列结构，
A3的实施方案包括：
Figure A20058000226000351
其中W5是碳环，例如苯基或取代的苯基，并且Y2c独立地是O、N(Ry)或S。例如R1可以是H并且n可以是1。
W5还包括但不局限于芳基和杂环基团，例如：
Figure A20058000226000352
A3的另一个实施方案包括：
Figure A20058000226000353
这种实施方案包括：
Figure A20058000226000361
其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1、2、3、4、5、6、7或8；Ra是H或C1-C6烷基；并且苯基碳环被0至3个Rb基团取代，其中Rb是C1-C6烷基或取代的烷基。A3的这种实施方案包括苯基膦酸酰胺化物氨基酸，例如氨基丙酸酯(alanate ester)和苯基膦酸酯-乳酸酯：
Figure A20058000226000362
Rx的实施方案包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺和脲基团：
Figure A20058000226000363
式I内的示范性结构包括Ia、Ib、Ic、Id：
Figure A20058000226000371
式II内的示范性结构包括IIa、IIb、IIc、IId：
Figure A20058000226000381
本发明的化合物包括在式I或式II的任何位置例如R1、R2a、R2b、R3、R4或R5处以共价连接取代基的形式定位的一种或多种前体药物部分。可以被修饰为前体药物部分的取代基是膦酸酯、磷酸酯、次膦酸酯或其它磷官能团(Oliyai等人Pharmaceutical Res.(1999)16：1687-1693；Krise，J.和Stella，V.Adv.Drug Del.Reviews(1996)19：287-310；Bischofberger等人，美国专利No.5,798,340)。磷官能团的前体药物部分用来屏蔽阴离子电荷并降低极性。膦酸酯前体药物部分可以是酯(Oliyai等人Intl.Jour.Pharmaceutics(1999)179：257-265)，例如POC和POM(新戊酰氧基甲基，Yuan等人Pharmaceutical Res.(2000)17：1098-1103)或酰胺化物，其在体内或通过体外接触生物学条件例如细胞、组织分离物，而与整合酶抑制剂化合物分离。可以通过一般的水解条件、氧化、酶促作用或这些步骤的组合来介导这种分离。
带有一种或多种前体药物部分的本发明化合物可以提高或优化作为治疗剂的化合物的生物利用度。例如，口服后的生物利用度可以优选并取决于对胃肠道或循环系统中的代谢性降解的耐受性和细胞内的最终吸收。通过减缓某些水解或酶促代谢过程，认为前体药物部分具有所述耐受性。亲脂性的前体药物部分还可以提高本发明化合物穿过细胞膜的主动或被动运输(Darby，G.Antiviral Chem.& Chemotherapy(1995)Supp.1，6：54-63)。
在一方面，本发明的化合物包括抑制逆转录HIV DNA的核整合的活性形式。
本发明的典型的实施方案包括膦酸酰胺化物和磷酸酰胺化物(总起来说“酰胺化物”)前体药物化合物。膦酸酰胺化物和磷酸酰胺化物前体药物部分的通式包括：
Figure A20058000226000391
    膦酸酰胺化物                          磷酸酰胺化物
膦酸酰胺化物基团的磷原子是与碳原子键合的。氮取代基R8可以包括酯、酰胺或氨基甲酸酯官能团。例如，R8可以是-CR2C(＝O)OR’，其中R′是H、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环或C2-C20取代的杂环。在前体药物部分之内氮原子可以包括氨基酸残基，例如甘氨酸、丙氨酸或缬氨酸酯(例如伐昔洛韦，见：Beauchamp等人，Antiviral Chem.Chemotherapy(1992)3：157-164)，例如通式结构：
Figure A20058000226000392
其中R′是氨基酸侧链，例如H、CH3、CH(CH3)2等。
膦酸酰胺化物前体药物部分的典型的实施方案是：
Figure A20058000226000393
本领域技术人员还将会认识到，本发明的化合物可以以许多不同的质子化状态存在，其取决于，尤其是，它们环境的pH值。当本文中所提供的结构式描述了只处于多种可能的质子化状态中的一种状态的化合物时，很清楚这些结构仅仅是说明性的，而且本发明不局限于任何具体的质子化状态-化合物的任何以及所有质子化形式都落在本发明的范围内。
本发明的化合物任选地包括本文中的化合物的盐，特别是药学上可接受的无毒盐，含有例如Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。这种盐可以包括由合适阳离子例如碱以及碱土金属离子或铵以及季氨基离子与酸阴离子部分组合得到的盐，酸阴离子部分典型地是羧酸。本发明的化合物可以带有多个正或负电荷。本发明化合物的净电荷既可以是正电荷也可以是负电荷。任何结合的相反离子一般通过获得化合物的合成和/或分离法来支配。典型的相反离子包括但不局限于铵、钠、钾、锂、卤化物、乙酸根、三氟乙酸根等，以及其混合物。很清楚，任何结合的相反离子的同一性不是本发明的关键特征，而且本发明包括与任何类型相反离子结合的化合物。而且，因为化合物可以存在各种不同形式，本发明不但包括与相反离子结合的化合物形式(例如干盐)，而且包括没有与相反离子结合的形式(例如水性溶液或有机溶液)。
一般通过金属氢氧化物与本发明化合物的反应制备金属盐。用这种方法制备的金属盐的例子是含有Li+、Na+和K+的盐。通过加入合适的金属化合物，可溶性较小的金属盐可以从更易溶的盐溶液中沉淀出来。此外，可以通过将某些有机和无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸加入到碱性中心或酸性基团中形成盐，碱性中心一般是胺。最后，应该理解，本文中的组合物包括未电离以及两性离子形式的本发明化合物，和如在水合物中具有化学计算量的水的组合。
还包括在本发明范围内的是母体化合物与一种或多种氨基酸的盐，特别是作为蛋白组分的天然存在的氨基酸。氨基酸一般是带有含有碱性或酸性基团侧链的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或带有中性基团的氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
在某些情况下，本发明的化合物还可以以互变异构、共振异构体的形态存在。一般地本文中显示的结构仅仅例证了一种互变异构或共振形式的化合物。例如，肼、肟、腙基团既可以以顺式也可以以反式构型显示。同样可以预计相应的替代构型。所有可能的互变异构和共振形式在本发明的范围之内。
本发明化合物的对映体可以使用光学活性的分解试剂，通过例如形成非对映体的方法来分离，基本上不含与其相反的对映体。( Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)，E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。由外消旋混合物形成的非对映体的分离，可以通过任何合适的方法实现，包括：(1)与手性化合物形成离子、非对映体的盐，并且通过分级结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离该非对映体，并转化为纯对映体。或者，对映体可以直接在手性条件下分离，方法(3)。
在方法(1)条件下，可以由对映体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等与带有酸性官能度的不对称化合物例如羧酸和磺酸反应来形成非对映体盐。可以通过分级结晶或离子色谱法来诱导分离非对映体盐。对于氨基化合物的旋光异构体的分离，加入手性羧基或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致非对映体盐的形成。
或者，通过方法(2)，可以使被拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应形成非对映体对(Eliel，E.和Wilen，S.(1994) Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映体化合物可以由不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物反应形成，而后分离非对映体并水解，得到游离的对映体富集的氧杂蒽。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)乙酸苯酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，和分析NMR谱来确定两个阻转异构非对映体的存在。按照阻转异构萘基-异喹啉的分离方法，通过正向和反向色谱法可以分离和分开稳定的非对映体。(Hoye，T.，WO 96/15111)。
通过方法(3)，可以通过使用手性固定相的色谱法分离两个非对称对映体的外消旋混合物( Chiral Liquid Chromatography(1988)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)“Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatographyusing phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”，J.ofChromatogr.513：375-378)。
可以通过用于区别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法来区别对映体，例如旋光性和圆二色性。
嘧啶和嘧啶酮膦酸酯化合物的合成
本发明的化合物可以通过各种合成路线和本领域技术人员已知的方法来制备。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。通过有机合成的任何适用的技术来制备该化合物。在本领域，许多这样的技术为大家所熟知。然而，许多已知的技术在下列中得到了阐述： Compendium of Organic Synthetic Methods，John Wiley & Sons，New York，Vol.1 Ian T.Harrisonand Shuyen Harrison，1971；Vol.2，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1974；Vol.3，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；Vol.5，Leroy G.Wade，Jr.，1984；以及Vol.6，Michael B.Smith；以及March，J.， Advanced Organic Chemistry，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York，1985； Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry(9卷集)BarryM.Trost，Editor-in-Chief，Pergamon Press，New York，1993。
本文中提供了许多制备本发明化合物的典型方法。这些方法是用来说明这种制备的性质，而不是用来限制合适方法的范围。
可以考虑使用保护基来屏蔽反应性官能度并区域选择性地指引反应(Greene等人(1991) Protective Groups in Organic Synthesis第2版，John Wiley& Sons)。例如，8-羟基及其它羟基取代基的有效保护基包括甲基、MOM(甲氧基甲基)、三烷基甲硅烷基、苄基、苯甲酰基、三苯甲基和四氢吡喃基。某些芳基的位置可以被封闭防止取代，例如2-位氟形式。
已经制备了二羟基嘧啶甲酰胺(WO 03/035076A1)和N-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺(WO 03/035077A1)化合物。
式Ia-d和式IIa-d膦酸酯的制备。
典型的嘧啶式I膦酸酯Ia-d的结构显示在图1中。典型的嘧啶式II膦酸酯IIa-d的结构显示在图2中。环取代基R1、R2a、R2b、R3、R4和R5如先前所定义。膦酸酯取代基Rx如先前所定义。式Ia-d和式IIa-d的化合物每个可以是活性药用组分，或者通过随后的化学修饰用于制备其它本发明化合物的中间体。
式Ia-d和式IIa-d的化合物通过在附属结构中表示为“L”的二价和可变连接基，结合了分别连接到嘧啶和嘧啶酮骨架上的膦酸酯基团(R1O)2P(O)。图3和4显示了存在于结构Ia-d和IIa-d中的膦酸酯连接基(L-A3)的例子。
所描述的引入膦酸酯取代基的方法，通过本领域技术人员进行了改进，可在膦酸酯Ia-d和IIa-d内转换。例如，利用合适的改进方法制备膦酸酯Ia的反应顺序，适用于膦酸酯Ib-d和IIa-d的制备。如下所述的通过反应性取代基例如OH、Br、NH2、CH3、CH2Br、COOH、CHO等连接膦酸酯基团的方法，适用于骨架Ia-d和IIa-d中的每一个。
图1.嘧啶膦酸酯Ia-d的结构
Figure A20058000226000431
图2.嘧啶酮膦酸酯IIa-d的结构
Figure A20058000226000441
图3.磷酸酯连接基L-A3的例子
Figure A20058000226000451
图4.膦酸酯连接基L-A3的例子
Figure A20058000226000461
方案1-31说明了本发明通式I和II的膦酸酯化合物的合成、及其合成所必需的中间体化合物的合成。
方案32说明了膦酸二酯、单酯和酸的相互转化方法，方案33说明了制备氨基甲酸酯的方法。方案34-37说明了膦酸酯和膦酸转化为烷氧羰基-取代的膦酸二酰胺化物(phosphondiamidates)、膦酸酰胺化物、膦酸单酯、膦酸二酯。方案38说明了用于制备式I和II化合物的偕-二烷基氨基膦酸酯试剂的进一步合成。
反应性取代基的保护
根据所采用的反应条件，在所描述的顺序以前，可能必需保护某些反应性的取代基，通过保护使其避免进行不必要的反应，然后根据本领域技术人员的知识将该取代基去保护。官能团的保护和脱保护例如描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990中。可以被保护的反应性取代基显示在伴随的方案中，例如[OH]、[SH]、[NH]等。保护基还被例示为“PG”。在引入膦酸酯基团的合成顺序中，根据所给定的反应顺序中底物的反应性和稳定性，通过本领域技术人员选择合适的步骤。
膦酸酯的保护
方案3a描述了膦酸酯Id和IId的制备，其中膦酸酯基团直接与基团Ar连接。在该流程中，在钯催化剂的存在下，将溴-取代的胺3.1与亚磷酸二烷基酯3.2反应得到膦酸芳基酯3.3，其中Ar是芳烃或杂芳环基团。利用芳基溴和亚磷酸二烷基酯之间的偶合反应来制备膦酸芳基酯，其描述在J.Med.Chem.，35，1371，1992中。该反应是在惰性溶剂例如甲苯中并在碱例如三乙胺和钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)的存在下进行的。任选，在该偶合反应之前保护胺基，然后脱保护。
使胺试剂3.3与酯3.4反应得到酰胺3.5，并且与酯3.6反应得到酰胺3.7。酯转化为酰胺描述在 Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.987中。在碱例如甲醇钠的存在下在共沸条件下，或在胺的二烷基铝或三烷基锡衍生物的存在下，将反应物合并在溶剂例如甲苯或二甲苯中。在酯转化为酰胺中使用三甲基铝描述在J.Med.Chem.Chim.Ther.，34，1999，1995，和Syn.Comm.，25，1401，1995中。反应在惰性溶剂例如二氯甲烷或甲苯中进行。酯例如3.4和3.6或相应的羧酸转化为酰胺，描述在WO 03035077 A1中。任选地，在与胺组分3.3反应之前，保护酯3.4和3.6的5-羟基，例如以对-甲苯磺酰衍生物的形式。
方案    3a.膦酸酯     Id和    IId.
方法
Figure A20058000226000481
在方案3b中，例如，在甲苯溶液中，在大约100℃，使3-溴-4-氟苄基胺3.8(Lancaster)与1摩尔当量的亚磷酸二烷基酯3.9、三乙胺和3mol％的四(三苯基膦)钯(O)反应，得到膦酸酯产物3.10。然后在甲苯溶液中，在回流温度下，将化合物3.10与3.11反应得到嘧啶酰胺3.12。或者，在甲苯溶液中，在回流温度下，将3.10与3.13反应得到嘧啶酮酰胺3.14。
使用上述方法，但采用不同的胺3.1代替胺3.8，和/或采用不同的酯3.4，获得相应的酰胺3.5。
方案    3b.
实施例
Figure A20058000226000491
方案4描述了膦酸酯1的制备，其中膦酸酯基团借助于饱和或不饱和的亚烷基链连接。在该方法中，在钯催化剂的存在下，将溴-取代的胺4.1，其中Ar是芳基或杂环基团，与二烷基烯基膦酸酯4.2进行Heck偶合反应得到胺4.3，其中R5a是直键、二价基团例如亚烷基、亚烯基、亚炔基或环亚烷基，任选包括杂原子O、S或N、乙烯氧基、聚乙烯氧基或官能团例如酰胺、酯、肟、亚砜或砜等，或任选取代的芳基、杂环或芳烷基。通过Heck反应进行芳基卤化物与烯烃的偶合，例如描述在下列中： Advanced Organic Chemistry，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.503ff和在Acc.Chem.Res.，12，146，1979中。在极性溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中，在钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)或钯(II)催化剂例如乙酸钯(II)的存在下，和任选地在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，将芳基溴化物与烯烃偶合。任选，在该偶合反应之前保护胺取代基，然后脱保护。如上所述，然后将膦酸酯胺4.3与酯4.4或相应的羧酸偶合生成酰胺4.5。任选地，将双键还原得到饱和的类似物4.6。烯键的还原描述在 Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.6ff中。通过催化氢化来实现该转化，例如使用在碳上钯催化剂和氢或氢供体或通过利用二酰亚胺或二硼烷。
例如，在二噁烷溶液中，将3-溴-4-甲氧基苄胺4.7(Lancaster)与1摩尔当量的二烷基乙烯基膦酸酯4.8(Aldrich)和碳酸钾反应得到烯属膦酸酯4.9。如上所述，然后使该产物与如方案1A所述制备的6-甲酯4.10反应得到酰胺4.11。将后者化合物与通过偶氮二羧酸二乙基酯的碱性水解制备的二酰亚胺反应，如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，(1965)所述，得到饱和产物4.12。
使用上述方法，但采用不同的胺4.1代替胺4.7、和/或采用不同的膦酸酯4.2，和/或不同的双环酯4.4，获得相应的酰胺4.5和4.6。
实施例
Figure A20058000226000512
方案5描述了膦酸酯Id的制备，其中膦酸酯基团是通过酰胺连接基连接的。在该方法中，保护羧基-取代的胺5.1的胺基得到衍生物5.2。胺基的保护描述在 Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.309ff中。例如通过烷基化，例如通过单或二苄化作用或通过酰化来保护胺基。胺转化为单或二苄胺，例如在极性溶剂例如乙腈或乙醇水溶液中，在碱例如三乙胺或碳酸钠的存在下，通过用苄基溴处理，其描述在 Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.364中。然后使N-保护的羧酸5.2与氨基-取代的膦酸二烷基酯5.3偶合得到酰胺5.4，其中基团R5a如方案4中所定义。由羧酸和衍生物制备酰胺，例如描述在 Organic Functional Group Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1968，p.274中和在 Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.972ff中。在活化剂例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳亚胺的存在下，任选在例如羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基吡啶酮的存在下，在非质子溶剂例如吡啶、DMF或二氯甲烷中，使羧酸与胺反应得到酰胺。
或者，首先将羧酸转变为活化的衍生物例如酰基氯、酸酐、混合酸酐、咪唑酰胺(imidazolide)等，之后在有机碱例如吡啶的存在下，使其与胺反应得到酰胺。
羧酸转化为相应的酰基氯是通过在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中并且任选在催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用试剂例如亚硫酰氯或草酰氯处理羧酸实现的。
然后从产物5.4中除去氨基-保护基得到游离的胺5.5。胺的脱保护描述在 Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.309ff中。然后如上所述将胺与羧酸5.6偶合产生酰胺5.7。
例如，将4-羧基环己基甲胺5.8(Aldrich)转变为苯二甲酰亚氨基衍生物5.9(pht＝苯邻二甲酰亚胺)。将胺转化为苯二甲酰亚氨基衍生物描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.358中。该转化是通过胺与等摩尔量的2-甲酯基苯酰氯、N-羰乙氧基苯邻二甲酰亚胺或优选邻苯二甲酸酐反应来实现的。在惰性溶剂例如甲苯、二氯甲烷或乙腈中进行该反应来制备苯二甲酰亚氨基衍生物5.9。然后在二甲基甲酰胺中，使该物质与1摩尔当量的二烷基氨乙基膦酸酯5.10(J.Org.Chem.，(2000)，65，676)和二环己基碳二亚胺反应得到酰胺5.11。然后除去苯二甲酰亚氨基保护基，如J.Org.Chem.，43，2320，(1978)所述，例如在室温下通过与乙醇肼反应得到胺5.12。将该化合物在二甲基甲酰胺溶液中与6-羧酸5.13偶合得到酰胺5.14。
使用上述方法，但采用不同的胺5.1代替胺5.8、和/或采用不同的膦酸酯5.3、和/或不同的羧酸5.6，获得相应的产物5.7。
方案    5.膦酸酯    1.
方法
实施例
方案6描述了膦酸酯IId的制备，其中膦酸酯通过醚键连接。在该方法中，如上所述可以保护羟基-取代的胺6.1的氨基基团(PG＝保护基)得到衍生物6.2。然后在碱催化下，将甲醇与二烷基溴甲基膦酸酯6.3反应，其中基团R5如方案4所定义。该反应是在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在碱例如碳酸钾(对于其中Ar是芳香基团的情况)或强碱例如氢化钠(对于其中Ar是脂族基团的情况)的存在下进行的。然后如先前所描述将得到的醚6.4的氨基基团进行脱保护得到胺6.5。然后如方案3所述使胺与酯6.6反应得到酰胺6.7。
例如，在含有吡啶的二氯甲烷中，使N-甲基3-羟基苯乙胺6.8与1摩尔当量的乙酰氯反应得到N-乙酰基产物6.9。然后在大约60℃、在二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，将该产物与1摩尔当量的二烷基3-溴丙烯基膦酸酯6.10(Aurora)和碳酸铯反应产生醚6.11。然后除去N-乙酰基，例如通过用猪肾脏酰基转移酶处理，如Tetrahedron，44，5375，(1988)中所述，得到胺6.12。然后在甲苯溶液中，在回流下，使该产物与6.13反应得到酰胺6.14。
使用上述方法，但采用不同的胺6.1代替胺6.8、和/或采用不同的膦酸酯6.3、和/或不同的双环酯6.6，获得相应的产物6.7。
方案7描述了膦酸酯IId的制备，其中膦酸酯通过醚或硫醚键连接。在该方法中，N-保护的羟氨6.2，其中Ar是芳族部分，与羟基或巯基取代的二烷基膦酸酯7.1进行Mitsunobu反应制备醚或硫醚产物7.2，其中R5a如方案4所定义。通过Mitsunobu反应来制备芳香醚和硫醚，例如描述在下列中： Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.448，和 Advanced Organic Chemistry，Part B，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.153-4和在Org.React.，1992，42，335。在非质子溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中、在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的存在下，将酚和醇或硫醇组份一起反应得到醚或硫醚产物。然后如方案6所述除去N-保护基将得到的胺转化为酰胺7.3。
例如，在四氢呋喃溶液中，将N-乙酰基3，5-二氯-4-羟基苄胺7.4与1摩尔当量的巯基乙基膦酸二烷基酯7.5、(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)二乙基偶氮二羧酸酯和三-邻-甲苯基膦反应得到硫醚产物7.6。如方案6所述除去N-乙酰基，然后使胺7.7与甲酯7.8(TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基)反应得到酰胺7.9。
使用上述方法，但采用不同的胺6.2代替胺7.4、和/或采用不同的膦酸酯7.2获得相应的产物7.3。
方案    6.
方法
Figure A20058000226000551
实施例
Figure A20058000226000552
方案    7.
方法
实施例
方案8描述了膦酸酯Id的制备，其中膦酸酯通过含有酰胺键的亚烷基链连接。在该方法中，使胺8.1与溴代烷基酯8.2反应得到烷基化胺8.3，其中R5a如方案4所定义。通过胺与烷基卤化物反应来制备取代的胺，其描述在例如 Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，1989，p.397中。在碱例如碳酸铯、二氮杂二环壬烯或二甲基氨基吡啶的存在下，将等摩尔量的反应物在极性溶剂例如烷醇或二甲基甲酰胺等中混合，得到取代的胺。然后水解酯基得到羧酸8.4，然后该化合物如方案5所述与氨基烷基膦酸二烷基酯8.5偶合，产生氨基酰胺8.6。任选，在该偶合反应之前保护胺8.4的氨基，并且然后脱保护。然后使该产物与双环羟基酯8.7反应得到酰胺8.8。
例如，在二甲基甲酰胺中，将4-三氟甲基苄胺8.9与1摩尔当量的溴乙酸甲酯8.10和碳酸钾反应得到酯8.11。在二甲氧基乙烷的水溶液中，用1摩尔当量的氢氧化锂进行水解，得到羧酸8.12，并将该化合物在四氢呋喃溶液中、在二环己基碳二亚胺的存在下与二烷基氨甲基膦酸酯8.13偶合得到氨基酰胺8.14。然后使该产物与4-氨磺酰、通过如上所述方法制备的6-甲酯8.15反应，得到酰胺8.16。
使用上述方法，但采用不同的胺8.1代替胺8.9、和/或采用不同的溴酯8.2、和/或不同的膦酸酯8.5、和/或不同的羟基酯8.7，获得相应的产物8.8。
方案    8.
方法
实施例
Figure A20058000226000581
方案9描述了膦酸酯IId的制备，其中膦酸酯通过可变碳链连接。在该方法中，将伯胺9.1与二烷基甲酰基-取代的膦酸酯9.2进行还原氨基化反应得到烷基化胺9.3，其中R5如方案4所定义。通过还原氨基化方法来制备胺，例如描述在 Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH，p.421，和 Advanced Organic Chemistry，Part B，F.A.Carey和R.J.Sundberg，Plenum，2001，p.269中。在该方法中，在极性溶剂中，在还原剂例如甲硼烷、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢化二异丁基铝的存在下，任选在路易斯酸例如四异丙醇钛的存在下，将胺组份和醛或酮组份一起反应，如J.Org.Chem.，55，2552，1990所述。然后如先前描述，将产物9.3与双环酯9.4反应得到酰胺9.5。
例如，在甲醇溶液中，将3，4-二氯苄胺与1摩尔当量的3-甲酰基苯基膦酸二烷基酯9.7(Epsilon)和氰基硼氢化钠反应得到烷基化产物9.8。然后使该化合物使用如上所述方法，由相应的溴化合物和N-甲基甲磺酰胺制备的2-二甲基氨基甲酰基-5，6-二羟基-嘧啶-4-羧酸甲酯9.9反应得到酰胺9.10。
使用上述方法，但采用不同的胺9.1代替胺9.6、和/或采用不同的膦酸酯9.2、和/或不同的双环酯9.4，获得相应的产物9.5。
方案    9.
方法
Figure A20058000226000591
方案10描述了膦酸酯IId的替代制备方法，其中膦酸酯通过可变碳链连接。在该方法中，将如上和WO 02 30930 A2所述制备的双环酰胺10.1的酚基进行保护，得到产物10.2。酚羟基的保护描述在 Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff中。例如，可以以三烷基甲硅烷基氧基醚的形式保护羟基取代基。通过酚与氯代三烷基硅烷和碱例如咪唑的反应，引入三烷基甲硅烷基，例如，如下所述： Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10，p.68-86。或者，以苄基醚或取代的苄基醚的形式保护酚羟基，或以乙缩醛醚例如甲氧基甲基或四氢吡喃基的形式。然后使O-保护的酰胺10.2与膦酸酯-取代的三氟甲烷磺酸酯10.3反应产生烷基化酰胺10.4，其中R5a如方案4所定义。在质子惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中、在强碱例如六甲基二甲硅烷基叠氮化锂或氢化钠的存在下，在从室温至约90℃，在等摩尔量的反应物之间进行该烷基化反应。然后将羟基脱保护，得到酚10.5。酚羟基的脱保护描述在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.10ff中。例如，通过与氟化四丁铵反应除去甲硅烷基保护基，通过催化氢化除去苄基，通过用酸处理除去乙缩醛醚。
在二氯甲烷中，使酰胺10.7与1摩尔当量的叔丁基氯二甲基甲硅烷和咪唑反应，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸(萘-2-基甲基)-酰胺10.8。然后在室温下，在二噁烷溶液中，使化合物10.8与1摩尔当量的氢化钠反应，之后加入二烷基三氟甲烷磺酰氧基膦酸甲酯10.9(Tet.Lett，1986，27，1477)，得到烷基化产物10.10。通过在四氢呋喃中与氟化四丁铵反应进行脱保护，然后得到产物10.11。
使用上述方法，但采用不同的酰胺10.1代替酰胺10.7、和/或采用不同的膦酸酯10.3获得相应的产物10.5。
Figure A20058000226000611
Figure A20058000226000612
方案11-15说明了制备2-膦酸酯Ia和IIa的方法。
方案11描述了2-取代的嘧啶基膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯是通过杂原子O、S或N和可变碳链连接的。在该方法中，在非质子溶剂例如二氯甲烷、六氯乙烷或乙酸乙酯中，将如先前描述制备的酰胺11.1与游离基溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或N-溴乙酰胺反应，得到5-溴产物11.2。然后使该化合物与二烷基羟基、巯基或氨基-取代的膦酸酯11.3反应得到醚、硫醚或胺产物11.4，其中R5如方案4所定义。例如在WO 0230930A2的实施例57-69中所述，该置换反应是在极性质子惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或DMPU中在从100℃至约150℃在碱例如三乙胺或碳酸铯的存在下进行的。
在二氯甲烷中，使环己基甲基-酰胺11.6与1摩尔当量的N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到5-溴产物11.7。然后在大约100℃在压力容器中，使该物质与巯基乙基膦酸二烷基酯11.8(Zh.Obschei.Khim.，1973，43，2364)和三乙胺反应，产生硫醚11.9。
在乙酸乙酯中，在回流温度下，用N-溴代琥珀酰亚胺将缩酮保护的11.11溴化，得到溴化合物11.12，在二甲基甲酰胺中在大约130℃，使用WO 0230930 A2的实施例63中描述的步骤，使其与二烷基3-氨基苯基膦酸酯11.13(J.Med.Chem.，1984，27，654)反应，得到膦酸酯11.14。然后在二甲基甲酰胺中，使该产物与N，N-二甲基草酰胺11.15(日本专利540467 18)和二环己基碳二亚胺反应得到酰胺产物11.16。
使用上述方法，但采用不同的酰胺11.1代替酰胺11.6或11.11、和/或采用不同的膦酸酯11.3，获得相应的产物11.4。
方案    11.
方法
Figure A20058000226000631
实施例1
Figure A20058000226000632
Figure A20058000226000641
方案12描述了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯是通过氨基甲酸酯键连接的。在该方法中，如方案11所述，将保护的溴酚12.1与胺12.2反应得到置换产物12.3。然后使该化合物与光气、三光气、羰基二咪唑或其功能等效物和二烷基羟烷基膦酸酯12.4反应，其中R5如方案4所定义，在酚脱保护之后，得到氨基甲酸酯12.5。制备氨基甲酸酯的各种方法描述在方案33中。
例如，如先前所描述，将羟基酯12.6转化为酰胺12.7。然后在二甲基甲酰胺溶液中，在100℃，将该物质与乙胺和碳酸铯在二甲基甲酰胺中反应，得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-乙氨基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺12.9。在二氯甲烷中，用等摩尔量的二烷基羟基丙基膦酸酯12.10(Zh.Obschei.Khim.，1974，44，1834)和羰基二咪唑处理该胺，脱甲硅烷基之后，制备出氨基甲酸酯膦酸酯12.11。
使用上述方法，但采用不同的酰胺12.3代替酰胺12.7、和/或采用不同的膦酸酯12.4，获得相应的产物12.5。
方案    12.
方法
实施例
Figure A20058000226000652
方案13描述了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯是通过芳基乙烯基或芳基乙基键连接的。在该方法中，将溴酚13.1进行保护，得到产物13.2。然后使该化合物与三丁基乙烯基锡偶合，得到5-乙烯基产物13.3。例如如WO 0230930A2的实施例176所述，该偶合反应是在二甲基甲酰胺溶液中在大约80℃在钯(O)催化剂例如三(二亚苄基丙酮)钯(O)、三芳基膦例如三(2-呋喃基)膦和碘化铜(I)的存在下实施的。如方案4所述，使该乙烯基-取代的产物与二溴芳族或杂芳香化合物13.4进行钯-催化的Heck偶合反应，得到溴芳基产物13.5。如方案3所述，然后在钯催化剂的存在下，将后者化合物与亚磷酸二烷基酯13.6偶合得到芳基膦酸酯13.7。脱保护，然后得到酚13.8。任选，例如方案4所述将双键还原，得到饱和类似物13.9。
例如，使用如上所述的方法，将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺13.10(WO9944992)转化为2-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺13.11。如上所述，将该产物与三(正丁基)乙烯基锡偶合，产生2-乙烯基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺13.12。然后在二甲基甲酰胺溶液中，在80℃，将该物质与1摩尔当量的2，5-二溴噻吩13.13在四(三苯基膦)钯(O)和三乙胺的存在下进行偶合，得到2-[2-(2-溴噻吩)乙烯基、3-异丙基、5-叔丁基二甲基硅烷基氧基、6-[3，5-二氯-苄基酰胺]嘧啶酮13.14。在钯(O)催化剂和三乙胺的存在下，将该产物13.14与亚磷酸二烷基酯13.15偶合，得到膦酸酯13.16。脱保护，例如在四氢呋喃中通过与氟化四丁铵反应，然后得到酚13.17，并使用5％在碳上的钯作为催化剂、在甲醇中将后者化合物氢化，产生饱和类似物13.18。
使用上述方法，但采用不同的酰胺13.1代替酰胺13.11、和/或采用不同的二溴化物13.4，获得相应的产物13.8和13.9。
方案    13.
实施例
Figure A20058000226000681
方案14描述了膦酸酯Ia的制备，其中膦酸酯是通过炔键连接的。在该方法中，如WO 0230930 A2的166页和实施例112所述，将酚14.1与N-碘代琥珀酰亚胺在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反应，得到5-碘产物；将酚羟基进行保护，然后得到化合物14.2。如WO 0230930 A2的实施例79所述，将该物质在二甲基甲酰胺溶液中、在二氯双(三苯基膦)钯(II)、碘化铜和三乙胺的存在下与乙炔基膦酸二烷基酯14.3偶合，其中R5a如方案4所定义，进行酚脱保护后，得到乙炔基膦酸酯14.4。
如上所述，将二苯甲酰基酰胺14.6转变为2-碘化合物14.7，并与二烷基丙炔基膦酸酯14.8偶合(Synthesis，(1999)，2027)，得到乙炔基膦酸酯14.9。将苯甲酰基脱保护后，获得5，6-二羟基-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(环戊-3-烯基甲基)-酰胺膦酸酯化合物14.10。
使用上述方法，但采用不同的碘代酰胺14.2代替碘代酰胺14.7、和/或采用不同的乙炔基膦酸酯14.3，获得相应的产物14.4。
方案    14.
方法
Figure A20058000226000691
实施例
Figure A20058000226000692
方案15描述了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯直接连接在嘧啶酮的2-位上。在该方法中，如方案3所述，在钯催化剂的存在下，使保护的2-溴嘧啶基15.1与亚磷酸二烷基酯15.2偶合，脱保护后得到膦酸芳基酯15.3。
例如，使用如上所述方法，将4-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-三异丙基硅烷基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺15.4溴化转化，得到2-溴-4-氧代-5-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-三异丙基硅烷基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺15.5。如方案3所述，然后在四(三苯基膦)钯(O)和三乙胺的存在下，使该产物与亚磷酸二烷基酯15.6(例如，R1＝乙基)偶合，酚的脱甲硅烷基后，得到嘧啶酮2-膦酸酯15.7，其可以在酸性条件下脱保护而成为15.8。
使用上述方法，但采用不同的溴酰胺15.1代替溴酰胺15.5，获得相应的产物15.3。
方案    15.
方法
Figure A20058000226000702
方案16-18说明了用于制备2-氨基连接的膦酸酯Ia和IIa的方法。
方案16描述了N-3磺化的2-膦酸酯化合物。在该方法中，使如方案11所述制备的其中5-羟基被保护的16.1与磺酰氯16.2或磺酸16.3反应得到磺酰胺16.4，其中R4a可以是C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环或C2-C20取代的杂环。胺和磺酰氯之间反应产生磺酰胺是在室温下在惰性溶剂例如二氯甲烷中在叔碱例如三乙胺的存在下进行的。例如如Synthesis，(1976)，339所述，在磺酸和胺之间反应得到磺酰胺是在极性溶剂例如二甲基甲酰胺中在碳二亚胺例如双环己基碳二亚胺的存在下进行的。
例如，在二氯甲烷溶液中将通过如上所述方法制备的5-保护的膦酸酯二异丁基酯16.5与1摩尔当量的乙磺酰基氯16.6和三乙胺反应产生16.7。将16.7进行脱甲硅基，得到{2-[(4-二甲基氨基甲酰基-1-乙磺酰基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-膦酸二-仲丁基酯16.8。
使用上述方法，但采用不同的膦酸酯16.1代替胺膦酸酯16.5、和/或采用不同的磺酰氯16.2或磺酸16.3，获得相应的产物16.4。
方案    16.
方法
实施例
Figure A20058000226000712
方案17描述了制备膦酸酯IIa的替代方法，其中膦酸酯基团利用由2-磺酰氨基的可变碳链而被连接。在该方法中，如方案16所述，将二烷基氨基-取代的膦酸酯17.1，其中基团R5a如方案4所定义，与磺酰氯17.2或磺酸17.3反应得到磺酰胺17.4。然后使该产物与溴酰胺17.5反应，制备置换产物17.6。如WO 0230930 A2的实施例154所述，该置换反应是在碱性溶剂例如吡啶或喹啉中在约80℃至回流温度任选在促进剂例如氧化铜的存在下进行的。
例如，将二烷基4-氨基苯基膦酸酯17.7(Epsilon)在二氯甲烷溶液中与1摩尔当量的甲磺酰氯17.8和三乙胺反应，得到磺酰胺17.9。然后将该产物在吡啶溶液中在回流温度下与通过如上所述方法制备的2-溴-6-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-甲基-6-苯甲酰氧基3，4-二氢-嘧啶-5-基酯17.10和氧化铜反应，得到磺酰胺17.11。
使用上述方法，但采用不同的膦酸酯17.1代替胺膦酸酯17.7、和/或采用不同的磺酰氯17.2或磺酸17.3，获得相应的产物17.6。
方案    17.
方法
Figure A20058000226000731
方案18描述了制备膦酸酯Ia的替代方法，其中膦酸酯基团通过可变碳链连接。在该方法中，如方案17所述，将酚-保护的5-溴取代的酰胺18.1与磺酰胺18.2反应得到置换产物18.3。然后使该产物与二烷基溴烷基膦酸酯18.4反应，酚脱保护后得到烷基化的化合物18.5。该烷基化反应是在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺或DMPU中在室温至约100℃在碱例如氢化钠或六甲基二甲硅烷基叠氮化锂的存在下进行的。
例如，在吡啶溶液中，在回流温度下将通过如上所述方法制备的苯甲酸2-溴-4-羟基-6-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-嘧啶-5-基酯18.6与1摩尔当量的丙烷磺酰胺18.7和氧化铜反应，得到磺酰胺18.8。然后该产物在二甲基甲酰胺溶液中与1摩尔当量的二烷基溴乙基膦酸酯18.9(Aldrich)和六甲基二甲硅烷基叠氮化锂反应，去苯甲酰化后得到磺酰胺膦酸酯18.10。如Tetrahedron，26，803，1970所述，例如在室温下通过与1％的甲醇氢氧化钠反应除去苯甲酰基保护基。
使用上述方法，但采用不同的溴化合物18.1代替溴溴化合物18.6、和/或采用不同的磺酰胺18.2、和/或不同的膦酸酯18.4，获得相应的产物18.5。
方案    18.膦酸酯    4.
方法
Figure A20058000226000751
Figure A20058000226000752
方案19-21说明了制备2-氨基连接的膦酸酯Ia和IIa的方法。
方案19说明了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯基团通过可变碳链连接。在该方法中，将溴-取代的磺酸19.1与三烷基亚磷酸酯19.2进行Arbuzov反应得到膦酸酯19.3。如H andbook of Organophosphorus Chem.，1992，115-72所述，从100℃到150℃，通过将溴化合物与过量的三烷基亚磷酸酯加热来进行Arbuzov反应。然后得到的膦酸酯既可以在碳二亚胺的存在下直接与胺19.4反应，也可以将其初始转化为磺酰氯，如方案16所述，酚羟基的脱保护后，得到磺酰胺19.5。
例如，将3-溴丙磺酸19.6(Sigma)与三烷基亚磷酸酯19.7在130℃加热得到膦酸酯19.8。然后在DMPU溶液中在二环己基碳二亚胺的存在下将该产物与通过如上所述方法制备的19.9反应，在四氢呋喃中与氟化四丁铵反应脱甲硅基后，得到磺酰胺19.10。
使用上述方法，但采用不同的溴磺酸19.1代替溴磺酸19.6、和/或采用不同的胺19.4，获得相应的产物19.5。
方案    19.
方法
Figure A20058000226000761
实施例
方案20说明了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯基团通过饱和或不饱和的碳链和芳族或杂芳族基团连接。在该方法中，如方案4所述，用钯催化的Heck反应，将乙烯基-取代的磺酸20.1与二溴芳族或杂芳族化合物20.2偶合，得到磺酸20.3。然后如方案3所述在钯催化剂的存在下，将该产物与亚磷酸二烷基酯HP(O)(OR1)2偶合，得到膦酸酯20.4。然后后者化合物既可以如上所述在碳二亚胺的存在下直接与胺20.5反应，也可以将其初始转化为磺酰氯，如方案16所述，酚羟基脱保护之后，得到磺酰胺20.6。任选地，如方案4所述，可以将双键进行催化还原或化学还原得到饱和类似物20.7。
例如，在二噁烷溶液中在四(三苯基膦)钯(O)和碳酸钾的存在下，将乙烯磺酸20.8(Sigma)与2，5-二溴噻吩20.9偶合形成偶合产物20.10。然后在甲苯溶液中在100℃将该产物与二烷基亚磷酸酯20.11、三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(O)反应产生膦酸酯20.12。如上所述，然后在二甲基甲酰胺溶液中在室温下在二环己基碳二亚胺的存在下将该物质与通过如上所述方法制备的4-氟-苄基酰胺20.13反应，用氟化四丁铵脱甲硅基后，得到磺酰胺20.14。例如使用5％钯/碳作为催化剂，将双键氢化然后得到饱和类似物20.15。
使用上述方法，但采用不同的磺酸20.1代替磺酸20.8、和/或采用不同的二溴芳香化合物20.2、和/或不同的胺20.5，获得相应的产物20.6和20.7。
方案    20.
方法
Figure A20058000226000781
实施例
方案21说明了膦酸酯Ia的制备，其中膦酸酯基团通过可变碳链连接。在该方法中，如方案19所述，将脂族溴-取代的磺酸21.1与亚磷酸三烷基酯进行Arbuzov反应得到膦酸酯21.2。或者，如方案3所述，将芳基溴磺酸21.1与亚磷酸二烷基酯偶合得到膦酸酯21.2。然后使该产物与胺21.3反应得到磺酰胺21.4。然后如方案17所述，将后者化合物与溴酰胺21.5反应得到置换产物21.6。
例如，如方案20所述，将4-溴苯磺酸21.7与二烷基亚磷酸酯反应形成膦酸酯21.8。然后使该产物与磷酰氯反应得到相应的磺酰氯，并且在二氯甲烷溶液中在三乙胺的存在下将后者化合物与2-甲氧基乙基胺21.9反应得到磺酰胺21.10。然后在吡啶溶液中在回流温度下将该物质与通过如上所述方法制备的2-溴-4，5-二甲氧基-嘧啶-6-羧酸4-氟-苄基酰胺21.11和氧化铜反应，得到2-磺酰胺膦酸酯21.12。
使用上述方法，但采用不同的磺酸21.1代替磺酸21.7、和/或采用不同的胺21.3、和/或不同的溴化合物21.5，获得相应的产物21.6。
方案    21.
方法
Figure A20058000226000801
实施例
Figure A20058000226000802
膦酸酯Ia和IIa的制备
方案22描述了膦酸酯Ia的制备，其中膦酸酯基团通过环状磺酰胺基团在2-氨基位置连接。在该方法中，如方案5所述将环状磺酰胺22.1，其中m和n独立地是1、2、3、4、5或6并且包括仲胺，与二烷基羧基-取代的膦酸酯22.2偶合，产生酰胺22.3。然后使该产物与溴酰胺22.4反应，得到置换产物22.5。
或者，保护环状磺酰胺22.1得到类似物22.6。保护磺酰胺，例如通过转化为N-酰氧甲基衍生物，例如新戊酰氧基甲基衍生物或苯甲酰氧基甲基衍生物，如Bioorg.Med.Chem.Lett，1995，5，937所述，通过在二甲基氨基吡啶的存在下与相应的酰氧甲基氯反应，或如Tet.Lett.，1994，35，379所述通过在碱例如三乙胺的存在下与烷基、芳基或芳烷基氯甲酸酯反应而转化为氨基甲酸酯衍生物，例如叔丁基氨基甲酸酯。使保护的磺酰胺与二烷基溴烷基膦酸酯22.7反应，形成烷基化产物22.8。如方案8所述来实施该烷基化反应。然后将该产物脱保护，得到磺酰胺22.9。通过用三氟乙酸处理来实施新戊酰氧基甲基酰胺的脱保护；通过催化氢化来实施苄氧基甲基酰胺的脱保护，如下所述： Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，第二版，1990，p.398。通过用三氟乙酸处理磺酰胺氨基甲酸酯，例如叔丁基氨基甲酸酯，将其脱保护。然后使该磺酰胺22.9与溴酰胺22.10反应，得到置换磺酰胺22.11。
例如，在二噁烷溶液中将[1，2，5]硫杂二氮杂环庚烷(thiadiazepane)1，1-二氧化物22.11A(WO 0230930A2 p.321)与等摩尔量的3-羧基丙基膦酸二烷基酯23.12(Epsilon)和二环己基碳二亚胺反应，产生酰胺22.13。在吡啶溶液中在回流温度下将该物质与通过如上所述方法制备的2-溴-3-甲基-4-氧代-5-三异丙基硅烷基氧基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸4-氟-苄基酰胺22.14和氧化铜反应，得到置换产物22.15。
作为进一步的实施例，在二氯甲烷中将磺酰胺22.11A与1摩尔当量的t-Boc酸酐、三乙胺和二甲基氨基吡啶反应，得到1，1-二氧代-[1，2，5]硫杂二氮杂环庚烷-2-羧酸叔丁基酯22.16。然后在室温在二甲基甲酰胺溶液中将该产物与二烷基4-溴甲基苄基膦酸酯22.17(Tetrahedron，1998，54，9341)和碳酸钾反应，得到烷基化产物22.18。通过用三氟乙酸处理除去BOC基团，得到磺酰胺22.19，并且如上所述，将该物质与通过如上所述方法制备的2-溴-3，4-二羟基-嘧啶-6-羧酸3-氟-苄基酰胺22.20反应，得到置换产物22.21。
使用上述方法，但采用不同的磺酰胺22.1代替磺酰胺22.11A、和/或采用不同的羧酸22.2或烷基溴22.7、和/或不同的溴化物22.4，获得相应的产物22.5和22.11。
方案    22.
方法
Figure A20058000226000821
方案    22.
实施例1
Figure A20058000226000832
方案23描述了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯基团是通过芳基或杂环基团连接的。在该方法中，如方案3所述，将如J.Org.Chem.，(1991)，56，3549所述，由相应的溴芳基或溴杂环乙酸和乙烯基磺酸酯制备的溴芳基-取代的环状磺酰胺与亚磷酸二烷基酯偶合，得到膦酸酯23.2。如上所述，然后将该产物与溴酰胺23.3反应，得到置换产物23.4。
例如，在二甲基甲酰胺溶液中将4-(4-溴-苯基)-[1，2]thiazinane 1，1-二氧化物23.5(J.Org.Chem.，1991，56：3549)与亚磷酸二烷基酯23.6和四(三苯基膦)钯(O)反应，得到膦酸酯23.7。然后使该产物与通过如上所述方法制备的2-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-4-氧代-5-三异丙基硅烷基氧基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸(5-氟-茚满-1-基)-酰胺23.8反应，得到膦酸酯23.9。
使用上述方法，但采用不同的磺酰胺23.1代替磺酰胺23.5、和/或采用不同的溴化合物23.3，获得相应的产物23.4。
方案    23.膦酸酯    6.
方法
Figure A20058000226000841
实施例
方案24描述了膦酸Ia的制备，其中膦酸酯基团是通过酰胺键连接的。在该方法中，如方案5所述，将羧基-取代的环状磺酰胺24.1与氨基-取代的膦酸二烷基酯24.2偶合，得到酰胺24.3。然后使该产物与溴酰胺24.4反应，得到置换产物24.5。
例如，在二甲基甲酰胺溶液中将1，1-二氧代-[1，2]thiazinane-3-羧酸24.6(Izvest.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.，1964，9，1615)与等摩尔量的氨基-取代的丁基膦酸酯24.7(Acros)和二环己基碳二亚胺反应，得到酰胺24.8。然后将后者化合物与通过如上所述方法制备的2-溴-5，6，7，8，8a，10a-六氢-9，10-二氧杂-1，3-二氮杂-蒽-6-羧酸[1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-酰胺24.9缩合，得到产物24.10。
使用上述方法，但采用不同的磺酰胺24.1代替磺酰胺24.6、和/或采用不同的溴化合物24.4，获得相应的产物24.5。
方案    24.
方法
实施例
方案25-27说明了膦酸酯Ia和IIa的制备方法，其中膦酸酯是通过碳键或包括杂原子的可变碳链连接的。在这些方法中，例如，使甲苯基-取代的嘧啶25.1与游离基溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺反应，制备溴甲基衍生物25.3。在回流温度下在惰性有机溶剂例如六氯乙烷或乙酸乙酯中任选在引发剂例如过氧化二苯甲酰的存在下进行该苄型溴化反应。然后如方案19所述，使该溴甲基化合物25.3与三烷基亚磷酸酯进行Arbuzov反应，酚羟基的脱保护后，得到膦酸酯25.4。
或者，使该苄型溴化物25.3与二烷基羟基、巯基或氨基-取代的膦酸酯25.5反应，酚羟基该脱保护后，得到置换产物25.6。该置换反应是在从室温至约100℃下、在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或DMPU中、在合适的碱例如氢化钠或六甲基二硅氨化锂(hexamethyldisilazide)(例如其中Y是O)或碳酸铯或三乙胺(例如其中Y是S或N)的存在下进行的。
例如，在乙酸乙酯中，在回流条件下，使6-对-甲苯基-2，3，3a，9a-四氢-1H-4，9-二氧杂-5，7-二氮杂-环戊烷并[b]萘-8-羧酸4-氟-苄基酰胺25.8与1摩尔当量的N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到溴甲基类似物25.9。在二甲基甲酰胺中、在80℃使该产物与膦酸二烷基羟乙基酯25.11(Epsilon)和氢化钠反应，脱甲硅基后，得到膦酸酯25.12。或者，将该溴甲基化合物25.9在120℃与亚磷酸三烷基酯反应，脱甲硅基后，获得膦酸酯25.10。
使用上述方法，但采用不同的酸酐25.1代替酸酐25.7、和/或采用不同的膦酸酯25.5，获得相应的产物25.4和25.6。
方案    25.
方法
Figure A20058000226000871
Figure A20058000226000881
实施例2
Figure A20058000226000882
加入N-溴代琥珀酰亚胺之前，在含有25.13(60毫克，0.168mmol，1当量)的烧瓶中溶解CCl4(3.5毫升)和过氧化苯甲酰(4毫克，0.017mmol，0.1当量)。将反应回流4小时，冷却并真空浓缩。使用己烷/乙酸乙酯7/3进行硅胶色谱法，得到47毫克的嘧啶酮25.14(65％，0.0109mmol)。
H NMR(300MHz)CDCl3 ：7.53(s，4H)，4.52(s，2H)，3.91(s，3H)，3.51(s，3H)，1.42(s，9H)。
Rf：0.2己烷/乙酸乙酯(7/3)。
MS：437.16(M+1)，439.16(M+3)。
Figure A20058000226000891
将280毫克(0.64mmol，1当量)的溴化物25.14溶于THF(6毫升，0.1M)中，并且向其中加入胺磷酸酯25.15[2-(甲基氨基)乙基膦酸二乙基酯]，并且加热到50℃，保持12小时。将混合物真空浓缩，并且使用乙酸乙酯/甲醇4/1通过硅胶急骤色谱法纯化，获得190毫克的膦酸酯25.16(54％，0.34mmol)。
1H NMR(300MHz)CDCl3 ：7.49(s，4H)，4.14-4.12(s，4H)，3.91(s，3H)，3.58(s，2H)，3.49(s，3H)，2.78-2.75(s，2H)，2.21(s，3H)，2.15-1.95(m，2H)，1.42(s，9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，6H)。
Rf：0.2己烷/乙酸乙酯(7/3)。
MS：552.27(M+1)。
Figure A20058000226000892
在微波瓶中，将100毫克(0.18mmol，1当量)的胺25.16溶于无水乙腈(5毫升，0.68M)中，并向其中加入对-氟苄基胺(104μl，0.91mmol，5当量)并且封盖。然后将其放入微波中并加热至80℃，保持1小时。然后将反应真空浓缩，并用HPLC纯化该反应混合物获得嘧啶酮25.17(70mg，0.098mmol，68％)。
1H NMR(300MHz)DMSO 12.48(s，1H)，9.33(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，4.52-4.35(m，2H)，4.45(d，6.3Hz，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，4H)，3.55-3.51(m2H)，3.30(s，3H)，2.72(s，3H)，2.43-2.21(m，2H)。
19F NMR(300MHz)DMSO ：-74.25
MS：561.31(M+1)。
Figure A20058000226000901
在微波瓶中，将35毫克(0.062mmol，1当量)的胺25.17溶于无水二氯甲烷(3毫升)中，并且向其中放置2，6-二甲基吡啶(290μl，2.49mmol，40当量)和TMSBr(160μl，1.24mmol，20当量)并且封盖。然后将其放入微波中并加热到100℃，保持2小时。然后将反应真空浓缩，并用HPLC纯化该反应混合物获得嘧啶酮25.18(27mg，0.054mmol，86％)。
1H NMR(300MHz)DMSO 12.48(s，1H)，9.37(t，J＝2.5Hz，1 N-H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，4.52-4.35(m，2H)，4.45(d，6.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.35-3.21(m，2H)，2.72(s，3H)，2.13-2.02(m，2H)。
19F NMR(300MHz)DMSO ：-74.15.
31P NMR(300MHz)DMSO ：19.94
MS：505.29(M+1)。
方案26说明了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯通过氨甲基连接基与2-位连接。在该方法中，将如方案25所述制备的溴甲基-取代的双环酰胺26.1a氧化为相应的醛26.1。卤甲基化合物至醛的氧化例如描述在R.C.Larock，VCH 的Comprehensive Organic Transformations，1989，p.599ff中。任选在银盐的存在下通过用二甲亚砜和碱处理或通过与三甲胺N-氧化物或六亚甲基四胺反应进行该转化。然后如方案9所述，用还原氨基化反应(H＝还原剂)使醛26.1与二烷基氨基-取代的膦酸酯26.2反应，酚羟基的脱保护后，得到氨甲基产物26.3。
例如，如J.Org.Chem.，51，1264，1986所述，将使用方案25描述的方法，由酸酐25.7制备的5-苄氧基甲氧基-2-(4-溴甲基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸3，5-二氯-苄基酰胺26.4与二甲亚砜和2，4，6-三甲吡啶在90℃进行反应，得到醛26.5。然后使该产物与1摩尔当量的二烷基氨乙基膦酸酯26.6(Epsilon)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，脱甲硅基后，产生膦酸酯26.7。
使用上述方法，但采用不同的溴甲基化合物25.3代替溴甲基化合物26.4、和/或采用不同的膦酸酯26.2，获得相应的产物26.3。
方案    26.
方法
实施例
Figure A20058000226000922
还可以采用还原氨基化方法，通过氨基连接基连接膦酸酯。可以通过氨基膦酸酯试剂26.9、26.10和26.11对通过WO 03/03577的96页方法制备的1-甲基-6-氧代-2-(2-氧代-乙基)-5-三异丙基硅烷基氧基-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸4-氟-苄基酰胺26.8进行还原氨基化，在用氟化四丁铵(TBAF)脱甲硅基之后，分别得到26.12、26.13和26.14(方案26a)。正如本文先前的实施例一样，R1可以进一步转变为其它磷取代基，例如X和Y。膦酸酯取代基X的实施方案包括OPh、OAr、OCH2CF3和NHR，其中R是氨基酸的残基。膦酸酯取代基Y的实施方案包括乳酸酯或膦酸酰胺化物。
方案    26a.
实施例1
实施例2
Figure A20058000226000932
在微波管瓶中，将62毫克(0.16mmol，1当量)的胺26.20溶于无水THF(4毫升)中，并且向其中加入HCl(aq)(0.5毫升，10％)并且封盖。然后将其放入微波中并加热到55℃，保持2小时。然后彻底地真空浓缩该反应，并且以26.21的粗品混合物的形式在下一个反应中使用。
MS：352.02(M+MeOH)。
Figure A20058000226000941
向醛26.21中加入甲醇(5毫升)，接着加入胺25.15[2-(甲基氨基)乙基膦酸二乙基酯](123毫克，0.63mmol，14当量)。向其中加入乙酸(300μl)和NaCNBH3(30毫克，0.47mmol，3当量)，并搅拌该反应16小时。然后将该反应混合物真空浓缩、过滤并且用HPLC纯化，得到膦酸酯26.22(7mg，0.014mmol)。
1H NMR(300MHz)CD3OD 7.39-7.35(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，4.59(s，2H)，4.17-4.13(m，4H)，3.65(s，3H)，3.66-3.63(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)，3.00(s，3H)，2.51-2.50(m，2H)，1.34(t，J＝6.6Hz，6H)。
19F NMR(300MHz)CD3OD：-77.66。
31P NMR(300MHz)CD3OD：26.18
MS：499.15(M+1)。
用氨基膦酸酯试剂26.9、26.10和26.11将通过WO 03/03577的110页的方法并且由1-烯丙基5-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸甲酯26.16(piv＝新戊酸酯，(CH3)3CC(O)-)制备的6-氧代-1-(2-氧代-乙基)-5-三异丙基硅烷基氧基-1，6-二氢-嘧啶-4-羧酸4-氟-苄基酰胺26.15进行还原氨基化，用TBAF脱甲硅基后，分别得到26.17、26.18和26.19(方案26b)。
方案    26b.
实施例
方案27说明了膦酸酯Ia的制备，其中膦酸酯是通过使羧酸与氨基膦酸酯试剂偶合形成的酰胺键连接的。在该方法中，将方案26得到的醛27.1或26.1氧化为相应的羧酸27.2。醛转化为相应的羧酸描述在R.C.Larock，VCH 的Comprehensive Organic Transformations，1989，p.838中。通过利用各种氧化剂例如高锰酸钾、四氧化钌、氧化银或亚氯酸钠来进行该反应。然后如方案5所述，将得到的羧酸27.2与氨基-取代的膦酸二烷基酯27.3偶合得到酰胺27.4。
例如，如 Org.Syn.Coll.Vol.4，919，1963所述，使2-(4-甲酰基-苯基)-4-甲氧基-5-三异丙基硅烷基氧基-嘧啶-6-羧酸(环己-3-烯基甲基)-酰胺27.5与氧化银在氢氧化钠水溶液中反应得到羧酸27.6。然后在二噁烷溶液中在室温下将后者化合物与等摩尔数量的二烷基氨甲基膦酸酯27.7(Interchim)和二环己基碳二亚胺反应，脱甲硅基后，得到酰胺膦酸酯27.8。
使用上述方法，但采用不同的醛26.1代替醛27.5、和/或采用不同的膦酸酯27.3，获得相应的酰胺27.4。例如，将通过WO 03/035077，p.85的方法制备的5，6-二羟基-嘧啶-2，4-二羧酸4-甲酯27.9用4-氟苄基胺，可以转变为4-氟苄基酰胺27.10(方案27a)，并且将羧酸基团与包括26.9、26.10和26.11的过量的胺偶合分别得到27.11、27.12和27.13(方案27b)。
方案    27.
方法
Figure A20058000226000971
实施例
方案    27a.
Figure A20058000226000973
方案    27b.
Figure A20058000226000981
方案28说明了膦酸酯Ib的制备，其中膦酸酯是通过杂原子O或S和可变碳键在4位连接的。在该方法中，如方案7所述，将5-羟基保护的甲酯28.1与二烷基羟基或巯基取代的膦酸酯28.8进行Mitsunobu反应，产生醚或硫醚膦酸酯28.9。然后如方案3所述，将该化合物与胺ArLNR3H反应得到酰胺28.10。或者，如方案6所述，使28.1与二烷基溴烷基-取代的膦酸酯28.5反应，得到醚28.6。然后如上所述，将后者化合物转变为酰胺28.7。
在其它实施方案中，方案28a显示了5-羟基-3-甲基-4-氧代-2-对甲苯基-1，6-二氢-嘧啶-6-羧酸苄基酰胺28.11与二烷基2-巯基乙基膦酸酯28.18(Zh.Obschei.Khim.，(1973)，43，2364)、偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦反应，得到硫醚28.12。使3-乙基-5-羟基-4-氧代-2-对-甲苯基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺28.13与二烷基溴甲基膦酸酯28.15(Lancaster)和碳酸钾反应产生膦酸酯28.16。用2-氯乙基二烷基膦酸酯试剂28.19将5-羟基-4-氧代-3-丙基-2-对-甲苯基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸(5-氨磺酰基-萘-2-基甲基)-酰胺28.17进行烷基化，得到膦酸酯嘧啶酮28.20。
方案    28.
方法
Figure A20058000226000991
方案    28a.
实施例
Figure A20058000226001001
方案29说明了膦酸酯Ia的制备，其中膦酸酯既可以直接连接也可以通过饱和或不饱和碳链在2-位连接。在该方法中，如上所述，将溴-取代的酸酐29.1转化为酚-保护的酰胺29.2。然后如方案4所述，在钯(O)催化剂的存在下，将该产物与二烷基烯基膦酸酯29.3进行Heck偶合反应得到膦酸酯29.4。任选地，如方案4所述，将烯键还原得到饱和类似物29.5。
或者，如方案3所述，在钯(O)催化剂的存在下将溴-取代的酰胺29.1与二烷基亚磷酸酯偶合，酚羟基的脱保护之后，产生酰胺膦酸酯29.6。
例如，2-溴-4，5-二羟基-嘧啶-6-羧酸4-三氟甲基-苄基酰胺29.8。然后在二甲基甲酰胺溶液中在80℃将该化合物与1摩尔当量的二烷基乙烯基膦酸酯29.9(Aldrich)、三乙胺和催化量的四(三苯基膦)钯(O)反应，脱甲硅基之后，得到不饱和的膦酸酯29.10。然后如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，使该产物与通过二乙基偶氮二羧酸酯的碱性水解制备的二酰亚胺反应，得到饱和产物29.11。
或者，在甲苯溶液中在大约100℃将29.8与1摩尔当量的二烷基亚磷酸酯29.2、三乙胺和3mol％四(三苯基膦)钯(O)反应，脱甲硅基后，得到膦酸酯产物29.12。
使用上述方法，但采用不同的酸酐29.1代替酸酐29.7、和/或采用不同的膦酸酯29.3，获得相应的产物29.4、29.5和29.6。
方案    29.
方法
Figure A20058000226001011
方案    29.
实施例
Figure A20058000226001021
方案30说明了膦酸酯IIa的制备，其中膦酸酯通过饱和或不饱和的碳键在2-位连接。在该方法中，在碱性条件下，将酰胺30.2与二烷基甲酰基-取代的膦酸酯30.3缩合，得到不饱和的膦酸酯30.4。在从室温到约100℃在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺或二噁烷中在碱例如氢化钠、叔丁醇钾或六甲基二硅氨化锂的存在下进行该反应。任选地，如方案4所述，将产物30.4还原，得到饱和类似物30.5。
例如，在二甲基甲酰胺溶液中在60℃将3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-4-氧代-5-三异丙基硅烷基氧基-3，4-二氢-嘧啶-6-羧酸(3，5-二氯-苄基)-乙基-酰胺30.7与1摩尔当量的二烷基甲酰基甲基膦酸酯30.8(Aurora)和氢化钠反应，脱甲硅基后，得到不饱和的膦酸酯30.9。然后如Angew.Chem.Int.Ed.，4，271，1965所述，使该产物与通过二乙基偶氮二羧酸酯的碱性水解制备的二酰亚胺反应，得到饱和膦酸酯30.10。
使用上述方法，但采用不同的酸酐30.1代替酸酐30.6、和/或采用不同的膦酸酯30.3，获得相应的产物30.4和30.5。
方案    30.
方法
Figure A20058000226001031
Figure A20058000226001032
方案31说明了膦酸酯Ia的制备，其中膦酸酯通过肟键在2位连接。在该方法中，将2-甲基，6-酰胺31.2溴代，得到2-溴甲基化合物31.3。如方案26所述，将31.3氧化，得到相应的醛31.4。然后通过与羟反应，将醛31.4转化为肟31.5。然后在极性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在碱例如氢氧化钠或碳酸钾的存在下，将后者化合物与二烷基溴甲基-取代的膦酸酯31.6反应，酚羟基的脱保护后，制备出肟衍生物31.7。
例如，在四氢呋喃溶液中将2-甲酰基-4，5-二甲氧基-嘧啶-6-羧酸4-氟-苄基酰胺31.9与三摩尔当量的盐酸羟胺和乙酸钠反应，产生2-(羟基亚氨基-甲基)-4，5-二甲氧基-嘧啶-6-羧酸4-氟-苄基酰胺31.10，然后在二噁烷溶液中在室温下将其与1摩尔当量的二烷基溴丙基膦酸酯31.11(Synthelec)和碳酸钾反应，酚羟基的脱甲硅基后，得到肟醚31.12。
同样例如，可以制备具有吗啉键的2-膦酸酯式Ia化合物。3-[4-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-5-羟基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-嘧啶-2-基]-吗啉-4-羧酸叔丁基酯31.13的5-羟基可以被酯化为2-碘代苯甲酸酯得到31.14。可以在酸性条件下从31.14上除去Boc基团，并且可以将2-碘苯甲酸4-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-1-甲基-2-吗啉-3-基-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-5-基酯31.15的氨基与醛31.16缩合，通过用氰基硼氢化钠进行还原氨基化，得到31.17。可以按照R.Moss等人Tetrahedron Letters，28，5005(1989)的方法在轻微氧化的条件下除去2-碘代苯甲酸酯基团，得到吗啉代膦酸酯31.18。
使用上述方法，但采用不同的酸酐31.1代替酸酐31.8、和/或采用不同的膦酸酯31.6，获得相应的产物31.7。
方案    31.
方法
Figure A20058000226001051
实施例
Figure A20058000226001052
Figure A20058000226001061
膦酸酯R-连接基-P(O)(OR1)2、R-连接基-P(O)(OR1)(OH)和R-连接基-P(O)(OH)2的相互转化
方案1-31描述了通用结构R-连接基-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制备，其中基团R1可以相同或不同。与膦酸酯Ia-d和IIa-d或其前体物连接的R1基团，可以使用确定的化学转化来改变。膦酸酯的相互转化反应在方案32中进行了说明。方案32中的基团R表示在化合物Ia-d和IIa-d中、或在其前体物中连接取代基-P(O)(OR1)2的亚结构。使用如下所述方法，可以改变在前体化合物中或在酯Ia-d和IIa-d中的R1基团。对于特定的膦酸酯转化所采用的方法，取决于取代基R1的性质和膦酸酯基团所连接的底物的性质。膦酸酯的制备和水解描述在 Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff中。
膦酸二酯32.1转化为相应的膦酸单酯32.2(方案32，反应1)可以通过许多方法实现。例如，如J.Org.Chem，1995，60，2946所述，通过与叔有机碱例如二氮杂二环辛烷(DABCO)或奎宁环反应，将其中R1是芳烷基例如苄基的酯32.1转变为单酯化合物32.2。该反应是在惰性烃溶剂例如甲苯或二甲苯中在大约110℃进行的。通过用碱例如在乙腈中的氢氧化钠水溶液或在含水的四氢呋喃中的氢氧化锂处理酯32.1实现将其中R1是芳基例如苯基或烯基例如烯丙基的二酯32.1转化为单酯32.2。通过氢化的方法例如使用钯/碳催化剂将其中基团R1之一是芳烷基例如苄基并且另一个是烷基的膦酸二酯32.1转变为其中R1是烷基的单酯32.2。通过在乙醇水溶液中在回流条件下任选在二氮杂二环辛烷的存在下，用氯三(三苯基膦)铑(Wilkinson′s催化剂)处理其中两个基团R1都是烯基例如烯丙基的膦酸二酯，可以将其转变为其中R1是烯基的单酯32.2，例如通过使用在J.Org.Chem.，38，3224，1973中描述的方法来断裂烯丙基羧酸酯。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，739，1979所述，可以通过二酯或单酯与三甲基甲硅烷基溴的反应来实现将膦酸二酯32.1或膦酸单酯32.2转化为相应的膦酸32.3(方案32，反应2和3)。在惰性溶剂例如二氯甲烷中任选在甲硅烷基化试剂例如二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺的存在下在室温下进行该反应。通过用钯催化剂进行氢化或通过在醚溶剂例如二噁烷中用氯化氢处理其中R1是芳烷基例如苄基的膦酸单酯32.2，可以将其转变为相应的膦酸32.3。例如使用Helv.Chim.Acta.，68，618，1985中描述的方法，通过在含水有机溶剂例如在15％含水乙腈或在含水乙醇中将其中R1是烯基例如烯丙基的膦酸单酯32.2与Wilkinson′s催化剂反应，可以将其转变为膦酸32.3。其中R1是苄基的膦酸酯32.1的钯催化氢解描述在J.Org.Chem.，24，434，1959中。其中R1是苯基的膦酸酯32.1的铂-催化氢解描述在J.Am.Chem.Soc.，78，2336，1956中。
通过许多反应实现将膦酸单酯32.2转化为膦酸二酯32.1(方案32，反应4)，其中新引入的R1基团是烷基、芳烷基、卤代烷基例如氯乙基或芳烷基，其中底物32.2与羟基化合物R1OH在偶合剂的存在下进行反应。合适的偶合剂是用于制备羧酸酯的那些偶合剂，并且包括碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺，在这样的情况中，该反应优选在碱性有机溶剂例如吡啶或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸酯(PYBOP，Sigma)中进行，在这样的情况中，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺中在叔有机碱例如二异丙基乙胺或Aldrithiol-2(Aldrich)的存在下进行该反应，在这样的情况中，该反应是在碱性溶剂例如吡啶中在三芳基膦例如三苯基膦的存在下进行的。或者，通过利用如上所述(方案7)的Mitsunobu反应将膦酸单酯32.2转化为二酯32.1。在二乙基偶氮二羧酸酯和三芳基膦例如三苯基膦的存在下，使底物与羟基化合物R1OH反应。或者，通过单酯与卤化物R1Br(其中R1是烯基或芳烷基)反应将膦酸单酯32.2转变成膦酸二酯32.1，其中引入的R1基团是烯基或芳烷基。烷基化反应是在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或乙腈中在碱例如碳酸铯的存在下进行的。或者，用两步的方法将膦酸单酯转变成膦酸二酯。在第一步中，如 Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，通过与亚硫酰氯或草酰氯等等反应，将膦酸单酯32.2转变成氯类似物RP(O)(OR1)Cl，然后在碱例如三乙胺的存在下使由此获得的产物RP(O)(OR1)Cl与羟基化合物R1OH反应，得到膦酸二酯32.1。
利用如上所述制备膦酸二酯R-连接基-P(O)(OR1)232.1的方法，除了仅仅采用1摩尔比例的组分R1OH或R1Br，将膦酸R-连接基-P(O)(OH)2转变成膦酸单酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反应5)。
在偶合剂例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦的存在下，通过与羟基化合物R1OH的偶合反应，将膦酸R-连接基-P(O)(OH)232.3转变成膦酸二酯R-连接基-P(O)(OR1)232.1(方案32，反应6)。该反应是在碱性溶剂例如吡啶中进行的。或者，在吡啶中在大约70℃，采用例如二环己基碳二亚胺，利用偶合反应，将膦酸32.3转变成膦酸酯32.1，其中R1是芳基。或者，利用烷基化反应，将膦酸32.3转变成膦酸酯32.1，其中R1是烯基。在极性有机溶剂例如乙腈溶液中在回流温度下在碱例如碳酸铯的存在下，使膦酸与烯基溴化物R1Br反应得到膦酸酯32.1。
方案    32
氨基甲酸酯的制备
膦酸酯1-9可以含有氨基甲酸酯键。氨基甲酸酯的制备描述在Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，Vol.6，p.416ff，和 Organic Functional Group Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic Press，1986，p.260ff中。
方案33说明了合成氨基甲酸酯键的各种方法。如本文所描述，如方案33所示，在制备氨基甲酸酯的一般反应中，将甲醇33.1转变为活化的衍生物33.2，其中Lv是离去基团例如卤素、咪唑基、苯并三唑基等。然后使活化的衍生物33.2与胺33.3反应，得到氨基甲酸酯产物33.4。在方案33中的实施例1-7描述了实施该一般反应的方法。实施例8-10说明了制备氨基甲酸酯的替代方法。
方案33的实施例1说明了采用甲醇33.5的氯甲酰衍生物来制备氨基甲酸酯。在该方法中，如 Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，在惰性溶剂例如甲苯中在大约0℃使甲醇33.5与光气反应或如 Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988所述，使甲醇33.5与等效试剂例如三氯甲氧基氯甲酸酯反应，得到氯甲酸酯33.6。然后在有机或无机碱的存在下，使后者化合物与胺组分33.3反应，得到氨基甲酸酯33.7。例如，如 Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所述，在水-可混溶的溶剂例如四氢呋喃中在氢氧化钠水溶液的存在下，使氯甲酰化合物33.6与胺33.3反应，得到氨基甲酸酯33.7。或者，在二氯甲烷中在有机碱例如二异丙基乙胺或二甲基氨基吡啶的存在下进行该反应。
方案33的实施例2描述了氯甲酸酯化合物33.6与咪唑反应产生咪唑酰胺33.8。然后使咪唑酰胺产物与胺33.3反应，得到氨基甲酸酯33.7。如J.Med.Chem.，1989，32，357所述，在非质子溶剂例如二氯甲烷中在0℃进行咪唑酰胺的制备，在类似的溶剂中在室温下任选在碱例如二甲基氨基吡啶的存在下进行氨基甲酸酯的制备。
方案33的实施例3描述了氯甲酸酯33.6与活化的羟基化合物R”OH反应得到混合碳酸酯33.10。在惰性有机溶剂例如醚或二氯甲烷中在碱例如二环己基胺或三乙胺的存在下进行该反应的。羟基组分R″OH选自在方案33中所显示的化合物33.19-33.24和类似的化合物。例如，如果组分R″OH是羟基苯并三唑33.19、N-羟基琥珀酰亚胺33.20或五氯酚33.21，如Can.J.Chem.，1982，60，976所述，在醚溶剂中在二环己基胺的存在下通过氯甲酸酯与羟基化合物反应来混合碳酸酯33.10。其中组分R″OH是五氟酚33.22或2-羟基吡啶33.23的类似的反应，如Syn.，1986，303，and Chem.Ber.118，468，1985所述，其是在醚溶剂中在三乙胺的存在下进行的。
方案33的实施例4说明了采用烷氧羰基咪唑33.8来制备氨基甲酸酯。在该方法中，使甲醇33.5与等摩尔量的羰基二咪唑33.11反应，制备中间体33.8。该反应是在质子惰性有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中进行的。然后使酰氧基咪唑33.8与等摩尔量的胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯33.7。如Tet.Lett，42，2001，5227所述，在质子惰性有机溶剂例如二氯甲烷中进行该反应，得到氨基甲酸酯33.7。
方案33的实施例5说明了利用中间体烷氧羰基苯并三唑33.13制备氨基甲酸酯。在该方法中，在室温下，将甲醇ROH与等摩尔量的苯并三唑碳酰氯33.12反应，得到烷氧羰基产物33.13。如Synthesis.，1977，704所述，该反应是在有机溶剂例如苯或甲苯中在叔有机胺例如三乙胺的存在下进行的。然后使该产物与胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯33.7。如Synthesis，1977，704所述，该反应是在甲苯或乙醇中、在从室温至约80℃下进行的。
方案33的实施例6说明了氨基甲酸酯的制备，其中使碳酸酯(R″O)2CO 33.14与甲醇33.5反应，得到中间体烷氧羰基中间体33.15。然后使后者试剂与胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯33.7。其中试剂33.15衍生自羟基苯并三唑33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中试剂33.15衍生自N-羟基琥珀酰亚胺33.20的方法描述在Tet.Lett.，1992，2781中；其中试剂33.15衍生自2-羟基吡啶33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中试剂33.15衍生自4-硝基酚33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。等摩尔量的甲醇ROH与碳酸酯33.14之间的反应是在惰性有机溶剂中在室温下进行的。
方案33的实施例7说明了由烷氧羰基叠氮化物33.16制备氨基甲酸酯。在该方法中，使氯甲酸烷基酯33.6与叠氮化物例如叠氮化钠反应得到烷氧羰基叠氮化物33.16。然后使后者化合物与等摩尔量的胺R′NH2反应，得到氨基甲酸酯33.7。例如如Synthesis，1982，404所述，该反应是在室温下在极性非质子溶剂例如二甲亚砜中进行的。
方案33的实施例8说明了利用甲醇ROH与胺33.17的氯甲酰衍生物之间的反应来制备氨基甲酸酯。在该方法中，其描述在 Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，647页中，反应物在室温下在非质子溶剂例如乙腈中在碱例如三乙胺的存在下进行化合，得到氨基甲酸酯33.7。
方案33的实施例9说明了利用甲醇ROH与异氰酸酯33.18之间的反应来制备氨基甲酸酯。在该方法中，其描述在 Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，645页中，反应物在室温下在非质子溶剂例如醚或二氯甲烷等中进行混合，得到氨基甲酸酯33.7。
方案33的实施例10说明了利用甲醇ROH与胺R′NH2之间的反应来制备氨基甲酸酯。在该方法中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反应物在室温下在质子惰性有机溶剂例如四氢呋喃中在叔碱例如三乙胺和硒的存在下进行混合。将一氧化碳通过该溶液，进行反应得到氨基甲酸酯33.7。
方案    33.氨基甲酸酯的制备
总反应
实施例
Figure A20058000226001122
Figure A20058000226001123
Figure A20058000226001125
Figure A20058000226001131
Figure A20058000226001133
Figure A20058000226001134
Figure A20058000226001136
Figure A20058000226001137
烷氧羰基-取代的膦酸酯二酰胺化物、单酰胺化物、二酯和单酯的制备。
许多方法可用于将膦酸转化为酰胺化物和酯。在一组方法中，既可以将膦酸转变为分离的活化中间体例如磷酰氯，也可以将膦酸原位活化与胺或者羟基化合物反应。
通过与亚硫酰氯反应实现膦酸转化为磷酰氯，例如如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480、Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063或J.Org.Chem.，1994，59，6144所述，或通过与草酰氯反应，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251或J.Org.Chem.，1994，59，6144所述，或通过与五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329或J.Med.Chem.，1995，38，1372所述。然后在碱的存在下，使得到的磷酰氯与胺或羟基化合物反应，得到酰胺化物或酯产物。
如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312或Nucleosides &Nucleotides 2000，19，1885所述，通过与羰基二咪唑反应，将膦酸转变为活化的咪唑基衍生物。如J.Med.Chem.1995，38，4958所述，通过膦酸与三氯甲基磺酰氯的反应，获得活化的磺酰氧基衍生物，或如Tet.Lett.，1996，7857或Bioorg.Med.Chem.Lett，1998，8，663所述与三异丙基苯磺酰氯反应。然后使活化的磺酰氧基衍生物与胺或羟基化合物反应，得到酰胺化物或酯。
或者，在二酰亚胺偶合剂的存在下，使膦酸和胺或羟基反应物混合。例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，312或J.Med.Chem.，1980，23，1299或Coll.Czech.Chem.Comm.，1987，52，2792中描述了在二环己基碳二亚胺的存在下利用偶合反应来制备膦酸的酰胺化物和酯的方法。使用乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺进行膦酸的活化与偶合描述在Tet.Lett.，2001，42，8841或Nucleosides & Nucleotides，2000，19，1885中。
已经描述了许多其他的偶合试剂可以用于由膦酸制备酰胺化物和酯。该试剂包括如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.，1997，40，3842所述的Aldrithiol-2和PYBOP和BOP，如J.Med.Chem.，1996，39，4958所述的均三甲苯-2-磺酰基-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Org.Chem.，1984，49，1158所述的二苯基磷酰基叠氮化物，如Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1013所述的1-(2，4，6-三异丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Tet.Lett.，1996，37，3997所述的溴三(二甲基氨基)六氟磷酸酯(BroP)，如Nucleosides Nucleotides 1995，14，871所述的2-氯-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷(dioxaphosphinane)和如J.Med.Chem.，1988，31，1305所述的二苯基氯磷酸酯。
利用Mitsunobu反应将膦酸转变为酰胺化物和酯，其中将膦酸和胺或羟基反应物在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯的存在下进行混合。该方法描述在Org.Lett.，2001，3，643或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
在合适的碱的存在下，通过膦酸与卤素化合物之间的反应，同样可以获得膦酸酯。该方法例如描述在Anal.Chem.，1987，59，1056或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303或J.Med.Chem.，1995，38，1372或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37说明了将膦酸酯和膦酸转化为烷氧羰基-取代的膦酸二酰胺化物(方案34)、膦酸酰胺化物(方案35)、膦酸单酯(方案36)和膦酸二酯(方案37)。方案38说明了偕-二烷基氨基膦酸酯试剂的合成。
方案34说明了将膦酸二酯34.1转化为膦酸二酰胺化物34.5的各种方法。将如先前描述制备的二酯34.1水解为单酯34.2或膦酸34.6。这些转化所使用的方法如上所述。单酯34.2通过与氨基酯34.9反应转变为单酰胺化物34.3，其中基团R2是H或烷基，基团R4b是亚烷基部分例如CHCH3、CHPr1、CH(CH2Ph)、CH2CH(CH3)等或天然存在或修饰的氨基酸基团，基团R5b是烷基。在偶合剂例如碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺的存在下，如J.Am.Chem.Soc.，1957，79，3575所述，任选在活化剂例如羟基苯并三唑的存在下，混合反应物得到酰胺化物产物34.3。如J.Org.Chem.，1995，60，5214所述，同样在偶合剂例如BOP、Aldrithiol、PYBOP和用于制备酰胺和酯的类似偶合剂的存在下，进行形成酰胺化物的反应。或者，利用Mitsunobu反应，将反应物34.2和34.9转变成单酰胺化物34.3。利用Mitsunobu反应制备酰胺化物被描述在J.Med.Chem.，1995，38，2742中。在惰性溶剂例如四氢呋喃中在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯的存在下，将等摩尔量的反应物进行混合。然后将由此获得的单酰胺化物酯34.3转变成酰胺化物膦酸34.4。如前所述，用于水解反应的条件取决于R1基团的性质。然后使膦酸酰胺化物34.4与氨基酯34.9反应，如上所述，得到双酰胺化产物34.5，其中氨基取代基可以是相同或不同的。
该方法的例子显示在方案34的实施例1中。在该方法中，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，在甲苯中在回流条件下，使二苄基膦酸酯34.14与二氮杂二环辛烷(DABCO)反应，得到单苄基膦酸酯34.15。然后在吡啶中使该产物与等摩尔量的丙氨酸乙基酯34.16和二环己基碳二亚胺反应，得到酰胺化产物34.17。然后除去苄基，例如通过用钯催化剂进行氢解，得到一元酸产物34.18。然后如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，将该化合物与乙基白酸酯34.19、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯进行Mitsunobu反应，产生双酰胺化物产物34.20。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替乙基白酸酯34.19或丙氨酸乙基酯34.16，获得相应的产物34.5。
或者，使用如上所述的偶合反应，将膦酸34.6转变为双酰胺化物34.5。该反应可以一步进行，在这样的情况下，存在于产物34.5中的氮-相关的取代基是相同的，或分为两个步骤进行，在这样的情况下，氮-相关的取代基可以是不同的。
该方法的例子显示在方案34的实施例2。在该方法中，例如如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063所述，在吡啶溶液中将膦酸34.6与过量的乙基苯基丙氨酸酯34.21和二环己基碳二亚胺反应，得到双酰胺化物产物34.22。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替乙基乙基苯基丙氨酸酯，获得相应的产物34.5。
作为进一步的替代方案，将膦酸34.6转变为单或双-活化的衍生物34.7，其中Lv是离去基团，例如氯，咪唑基，三异丙基苯磺酰氧基等。如Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述，将膦酸转化为氯化物34.7(Lv＝Cl)是通过与亚硫酰氯或草酰氯等反应进行的。膦酸转化为单咪唑酰胺34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem.，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中。或者，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885所述，通过与三异丙基苯磺酰氯反应而将膦酸活化。然后在碱的存在下，使该活化的产物与氨基酯34.9反应，得到双酰胺化物34.5。该反应可以一步进行，在这样的情况下，存在于产物34.5中的氮取代基是相同的，或通过中间体34.11分为两个步骤进行，在这样的情况下，氮取代基可以是不同的。
这些方法的例子显示在方案34的实施例3和5中。在方案34的实施例3所说明的方法中，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063所述，使膦酸34.6与十摩尔当量的亚硫酰氯反应，得到二氯化合物34.23。然后在回流温度下在极性非质子溶剂例如乙腈中在碱例如三乙胺的存在下，使该产物与丝氨酸丁基酯34.24反应，得到二酰胺化物产物34.25。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替丝氨酸丁基酯34.24，获得相应的产物34.5。
如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，在方案34的实施例5所说明的方法中，将膦酸34.6与羰基二咪唑反应，得到咪唑酰胺34.32。然后在乙腈溶液中在室温下，将该产物与1摩尔当量的丙氨酸乙基酯34.33反应，得到单置换产物34.34。然后使后者化合物与羰基二咪唑反应，产生活化中间体34.35，然后使该产物在相同条件下与乙基N-甲基丙氨酸酯34.33a反应，得到双酰胺化产物34.36。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替丙氨酸乙基酯34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯34.33a，获得相应的产物34.5。
使用如上所述的方法，通过首先将单酯转化为活化衍生物34.8，由单酯34.2也可以制备中间体单酰胺化物34.3，其中Lv是离去基团，例如卤素，咪唑基等。然后在碱例如吡啶的存在下，使该产物34.8与氨基酯34.9反应，得到中间体单酰胺化产物34.3。然后如上所述，通过除去R1基团并将该产物与氨基酯34.9偶合，将后者化合物转化为双酰胺化物34.5。
该方法的例子显示在方案34的实施例4中，其中膦酸通过转化为氯衍生物34.26而被活化。如Tet.Letters.，1994，35，4097所述，在该方法中，将膦酸的单苄基酯34.15在二氯甲烷中与亚硫酰氯反应，得到磷酰氯34.26。然后在乙腈溶液中在室温下，将该产物与1摩尔当量的3-氨基-2-甲基丙酸乙酯34.27反应，得到单酰胺化物产物34.28。将后者化合物在乙酸乙酯中用5％钯/碳催化剂氢化，产生一元酸产物34.29。在四氢呋喃中，使该产物与等摩尔量的丙氨酸丁基酯34.30、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯和三乙胺进行Mitsunobu偶合方法，得到双酰胺化物产物34.31。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替3-氨基-2-甲基丙酸乙基酯34.27或丙氨酸丁基酯34.30，获得相应的产物34.5。
通过二氨基化合物34.10，活化的膦酸衍生物34.7也可以被转变为双酰胺化物34.5。通过与氨反应，将活化的膦酸衍生物例如磷酰氯转化为相应的氨基类似物34.10，其描述在 Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。然后在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中在碱例如4，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾的存在下，将二氨基化合物34.10在高温下与卤代酯34.12(卤＝卤素，即F，Cl，Br，I)反应，得到双酰胺化物34.5。
该方法的例子显示在方案34的实施例6中。在该方法中，使二氯膦酸酯34.23与氨反应得到二酰胺34.37。该反应是在水、含水酒精或酒精溶液中在回流温度下进行的。然后在极性有机溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中在大约150℃下在碱例如碳酸钾的存在下和任选在催化数量的碘化钾的存在下，使得到的二氨基化合物与两摩尔当量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯34.38反应，得到双酰胺化物产物34.39。
使用上述方法，但采用不同的卤代酯34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯34.38，获得相应的产物34.5。
显示在方案34中的方法也适用于制备其中氨基酯部分包括有不同官能团的双酰胺化物。方案34的实施例7说明了衍生自酪氨酸的双酰胺化物的制备。在该方法中，如实施例5所述，使单咪唑酰胺34.32与酪氨酸丙基酯34.40反应，得到单酰胺化物34.41。使该产物与羰基二咪唑反应，得到咪唑酰胺34.42，使该物质与更多摩尔当量的酪氨酸丙基酯反应，产生双酰胺化物产物34.43。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替酪氨酸丙基酯34.40，获得相应的产物34.5。在上述方法的两个步骤中所采用的氨基酯可以是相同或不同的，这样就可以制备具有相同或不同氨基取代基的双酰胺化物。
方案35说明了制备膦酸酯单酰胺化物的方法。
在一个方法中，如方案34所述，将膦酸单酯34.1转化为活化衍生物34.8。如上所述，然后在碱的存在下将该化合物与氨基酯34.9反应，得到单酰胺化物产物35.1。
该方法在方案35的实施例1中进行了说明。在该方法中，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367所述，使单苯基膦酸酯35.7与例如亚硫酰氯反应，得到氯产物35.8。如方案34所述，然后使该产物与丙氨酸乙基酯35.9反应，得到酰胺化物35.10。
使用上述方法，但采用不同的氨基酯34.9代替丙氨酸乙基酯35.9，获得相应的产物35.1。
或者，如方案34所述，将膦酸单酯34.1与氨基酯34.9偶合，产生酰胺化物35.1。如果需要的话，然后通过初始断裂改变R1取代基，得到膦酸35.2。这种转化方法取决于R1基团的性质，并且如上所述。然后使用与方案34所描述的用于偶合胺和膦酸的相同偶合方法(碳二亚胺，Aldrithiol-2，PYBOP，Mitsunobu反应等)，通过与羟基化合物R3OH反应将膦酸转变成酯酰胺化物产物35.3，其中基团R3是芳基、杂环、烷基、环烷基、卤代烷基等。
方案    34
Figure A20058000226001191
方案34  实施例1
Figure A20058000226001201
方案34  实施例2
Figure A20058000226001202
方案34  实施例4
方案34  实施例5
Figure A20058000226001221
方案34  实施例6
方案34  实施例7
Figure A20058000226001223
这种方法的例子显示在方案35的实施例2和3中。在实施例2所示的顺序中，使用如上所述的方法之一，使单苄基膦酸酯35.11通过与丙氨酸乙基酯反应，转变为单酰胺化物35.12。然后在乙酸乙酯溶液中用5％钯/碳催化剂，通过催化氢化除去苄基，得到膦酸酰胺化物35.13。然后在二氯甲烷溶液中在室温下使该产物与等摩尔量的1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺和三氟乙醇35.14反应，例如如Tet.Lett.，2001，42，8841所述，得到酰胺化物酯35.15。
在方案35的实施例3所示的顺序中，在四氢呋喃溶液中、在室温下将单酰胺化物35.13与等摩尔量的二环己基碳二亚胺和4-基-N-甲基哌啶35.16偶合，产生酰胺化物酯产物35.17。
使用上述方法，但采用不同的一元酸35.2代替丙氨酸乙基酯产物35.12、不同的羟基化合物R3OH代替三氟乙醇35.14或4-羟基-N-甲基哌啶35.16，获得相应的产物35.3。
或者，使活化的膦酸酯34.8与氨反应，得到酰胺化物35.4。然后如方案34所述，在碱的存在下，将该产物与卤代酯35.5反应，产生酰胺化物产物35.6。如果合适的话，可以使用如上所述方法来改变R1基团的性质，得到产物35.3。该方法在方案35的实施例4中进行了说明。在该顺序中，如方案34所述，将单苯基磷酰氯35.18与氨反应，得到氨基产物35.19。然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中在170℃下，将该物质与2-溴-3-苯基丙酸丁酯35.20和碳酸钾反应，得到酰胺化物产物35.21。
使用这些方法，但采用不同的卤代酯35.5代替2-溴-3-苯基丙酸丁酯35.20，获得相应的产物35.6。
由双重活化的膦酸酯衍生物34.7也可以制备单酰胺化物产物35.3。在该方法中，其例子描述在Synlett.，1998，1，73中，使中间体34.7与限定数量的氨基酯34.9反应，得到单置换产物34.11。然后在极性有机溶剂例如二甲基甲酰胺中在碱例如二异丙基乙胺的存在下，使后者化合物与羟基化合物R3OH反应，得到单酰胺化物酯35.3。
该方法在方案35的实施例5中进行了说明。在该方法中，在二氯甲烷溶液中使磷酰基二氯化物35.22与1摩尔当量的N-甲基酪氨酸乙酯35.23和二甲基氨基吡啶反应，产生单酰胺化物35.24。然后使该产物与酚35.25在含有碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，得到酯酰胺化物产物35.26。
使用这些方法，但采用氨基酯34.9和/或羟基化合物R3OH代替N-甲基酪氨酸乙酯35.23或酚35.25，获得相应的产物35.3。
方案    35
方案35  实施例1
Figure A20058000226001251
方案35  实施例2
Figure A20058000226001252
方案35  实施例3
Figure A20058000226001253
方案35  实施例4
方案35  实施例5
Figure A20058000226001262
方案36说明了制备烷氧羰基-取代的膦酸二酯的方法，其中一个酯基包括烷氧羰基取代基。
在一个方法中，使用如上所述的方法之一，将如上所述制备的膦酸单酯34.1与羟基酯36.1偶合，其中基团R4b和R5b如方案34所述。例如，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(如Aust.J.Chem.，1963，609所述)的存在下，任选在二甲基氨基吡啶的存在下(如Tet.，1999，55，12997所述)，使等摩尔数量的反应物进行偶合。在惰性溶剂中在室温下进行该反应。
该方法在方案36的实施例1中进行了说明。在该方法中，在二氯甲烷溶液中在二环己基碳二亚胺的存在下将单苯基膦酸酯36.9与3-羟基-2-甲基丙酸乙酯36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯36.11。
使用该方法，但采用不同的羟基酯33.1代替3-羟基-2-甲基丙酸乙基酯36.10，获得相应的产物33.2。
如Org.Lett.，2001，643所述，将膦酸单酯34.1转化为混合二酯36.2也是利用与羟基酯36.1的Mitsunobu偶合反应实现的。在该方法中，在极性溶剂例如四氢呋喃中在三芳基膦和二烷基偶氮二羧酸酯的存在下将反应物34.1和36.1进行混合，得到混合二酯36.2。使用先前描述的方法，通过断裂来改变R1取代基，得到一元酸产物36.3。然后例如使用如上所述方法，使该产物与羟基化合物R3OH偶合，得到二酯产物36.4。
该方法在方案36的实施例2中进行了说明。在该方法中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，将单烯丙基膦酸酯36.12与乳酸乙酯36.13偶合，得到混合二酯36.14。如前所述，在乙腈中使该产物与三(三苯基膦)三氯化铑(Wilkinson催化剂)反应，除去烯丙基并且产生一元酸产物36.15。然后在吡啶溶液中在室温下在二环己基碳二亚胺的存在下，使后者化合物与1摩尔当量的3-羟基吡啶36.16偶合，得到混合二酯36.17。
使用上述方法，但采用不同的羟基酯36.1和/或不同的羟基化合物R3OH代替乳酸乙酯36.13或3-羟基吡啶，获得相应的产物36.4。
通过中间体活化单酯36.5，由单酯34.1也可以获得混合二酯36.2。在该方法中，将单酯34.1通过与例如五氯化磷反应，如J.Org.Chem.，2001，66，329所述，或与亚硫酰氯或草酰氯(Lv＝Cl)反应，或与三异丙基苯磺酰氯在吡啶中反应，如Nucleosides and Nucleotides，2000，19，1885所述，或与羰基二咪唑反应，如在J.Med.Chem.，2002，45，1284所述，转变为活化的化合物36.5。然后使得到的活化单酯与羟基酯36.1反应，如上所述，得到混合二酯36.2。
该方法在方案36的实施例3中进行了说明。在该顺序中，在乙腈溶液中、在70℃，将单苯基膦酸酯36.9与10当量的亚硫酰氯反应，产生磷酰氯36.19。然后在含有三乙胺的二氯甲烷中使该产物与4-氨甲酰基-2-羟基丁酸乙酯36.20反应，得到混合二酯36.21。
使用上述方法，但采用不同的羟基酯36.1代替4-氨甲酰基-2-羟基丁酸乙基酯36.20，获得相应的产物36.2。
通过将R3O基团结合到中间体36.3中的替代路径也可以获得混合膦酸二酯，其中已经包括羟基酯部分。在该方法中，如前所述，将一元酸中间体36.3转变为活化的衍生物36.6，其中Lv是离去基团，例如氯、咪唑等。然后在碱的存在下，使活化的中间体与羟基化合物R3OH反应，得到混合二酯产物36.4。
该方法在方案36的实施例4中进行了说明。在该顺序中，如J.Med.Chem.，1995，38，4648所述，使膦酸酯一元酸36.22与三氯甲磺酰氯在含有三甲吡啶的四氢呋喃中反应，产生三氯甲磺酰基氧基产物36.23。在含有三乙胺的二氯甲烷中，使该化合物与3-(吗啉代甲基)酚36.24反应，得到混合二酯产物36.25。
使用上述方法，但采用不同的甲醇R3OH代替3-(吗啉代甲基)酚36.24，获得相应的产物36.4。
利用在单酯34.1上进行的烷基化反应也可以获得膦酸酯36.4。如Anal.Chem.，1987，59，1056所述，可以在极性溶剂中、在碱例如二异丙基乙胺的存在下进行一元酸34.1和卤代酯36.7之间的反应，或如J.Med.Chem.，1995，38，1372所述在三乙胺的存在下进行，或如Syn.Comm.，1995，25，3565所述在非极性溶剂例如苯中在18-冠-6的存在下进行。
该方法在方案36的实施例5中进行了说明。在该方法中，使一元酸36.26与2-溴-3-苯基丙酸乙酯36.27和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中、在80℃下反应，得到混合二酯产物36.28。
使用上述方法，但采用不同的卤代酯36.7代替2-溴-3-苯基丙酸乙基酯36.27，获得相应的产物36.4。
方案    36
Figure A20058000226001301
方案36  实施例2
方案36  实施例3
方案36  实施例4
方案36  实施例5
Figure A20058000226001312
方案37说明了制备膦酸二酯的方法，其中两个酯取代基都包括烷氧羰基。
该化合物可以直接或间接地由膦酸34.6制备。在一替代方案中，使用先前在方案34-36中描述的条件，例如使用二环己基碳二亚胺或类似试剂的偶合反应或在Mitsunobu反应条件下，使膦酸与羟基酯37.2偶合，得到二酯产物37.3，其中酯取代基是相同的。
该方法在方案37的实施例1中进行了说明。在该方法中，在Aldrithiol-2和三苯基膦的存在下在吡啶中在大约70℃，使膦酸34.6与3摩尔当量的乳酸丁酯37.5反应，得到二酯37.6。
使用上述方法，但采用不同的羟基酯37.2代替乳酸丁酯37.5，获得相应的产物37.3。
或者，通过用卤代酯37.1将膦酸34.6烷基化获得二酯37.3。该烷基化反应是按照制备酯36.4的方案36所述进行的。
该方法在方案37的实施例2中进行了说明。在该方法中，如Anal.Chem.，1987，59，1056所述，使膦酸34.6与过量的3-溴-2-甲基丙酸乙酯37.7和二异丙基乙胺在二甲基甲酰胺中在大约80℃进行反应，产生二酯37.8。
使用上述方法，但采用不同的卤代酯37.1代替3-溴-2-甲基丙酸乙基酯37.7，获得相应的产物37.3。
通过膦酸的活化衍生物34.7与羟基酯37.2的置换反应也可以获得二酯37.3。如方案36所述，该置换反应是在极性溶剂中在合适碱的存在下进行的。在过量羟基酯的存在下进行该置换反应，得到二酯产物37.3，其中酯取代基是相同的，或与限定数量的不同羟基酯顺序反应，制备二酯37.3，其中酯取代基是不同的。
该方法在方案37的实施例3和4中进行了说明。如实施例3所示，在含有碳酸钾的四氢呋喃中，使磷酰基二氯化物35.22与三摩尔当量的3-羟基-2-(羟甲基)丙酸乙酯37.9反应获得二酯产物37.10。
使用上述方法，但采用不同的羟基酯37.2代替3-羟基-2-(羟甲基)丙酸乙基酯37.9，获得相应的产物37.3。
方案37的实施例4描述了等摩尔量的磷酰基二氯化物35.22与2-甲基-3-羟基丙酸乙酯37.11之间的置换反应，得到单酯产物37.12。该反应是在乙腈中在70℃在二异丙基乙胺的存在下进行的。然后在相同条件下，使产物37.12与1摩尔当量的乳酸乙酯37.13反应，得到二酯产物37.14。
使用上述方法，但采用不同的羟基酯37.2代替2-甲基-3-羟基丙酸乙酯37.11和乳酸乙酯37.13来进行连续反应，获得相应的产物37.3。
方案37
方案37  实施例1
Figure A20058000226001332
方案37  实施例2
Figure A20058000226001333
方案37  实施例3
方案37  实施例4
可以通过方案5的途径制备2，2-二甲基-2-氨基乙基膦酸中间体。将2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺与丙酮缩合得到亚硫酰基亚胺38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。向38.11中加入二甲基甲基膦酸锂，得到38.12。对38.12进行酸性甲醇解作用，形成胺38.13。用Cbz基团保护胺，并且除去甲基，得到膦酸38.14，使用初期记录的方法，将膦酸38.14可以转变为所需要的38.15(方案5a)。化合物38.14的替代合成也显示在方案5b中。按照文献方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，将可商业购买的2-氨基-2-甲基-1-丙醇转变为氮丙啶38.16。用亚磷酸酯将氮丙啶开环得到38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。再次保护38.17得到38.14。
方案38a
方案38b
HIV-整合酶抑制剂化合物的生物活性
通过包括抗HIV试验、测定HIV-整合酶链转移催化的抑制和细胞毒性的方法来测试本发明代表性化合物的生物活性。见：Wolfe等人J.Virol.(1996)70：1424-1432；Hazuda等人，Nucleic Acids Res.(1994)22：1121-22；Hazuda等人J.Virol.(1997)71：7005-7011；Hazuda等人Drug Design andDiscovery(1997)15：17-24；和Hazuda等人Science(2000)287：646-650。可以使用本领域所熟知的药理学模型来测定本发明化合物的抗病毒活性。尽管本发明的许多化合物表明可以抑制HIV逆-转录DNA的整合，但可能有其它作用机理，这种作用机理可以影响HIV复制或增殖。本发明的化合物通过抑制HIV-整合酶或与HIV感染、AIDS或ARC相关的其它酶而显示活性。此外，本发明的化合物针对其它病毒病具有显著的活性。由此，在实施例x-y中具体表达的特定试验，不是指将本发明限制于特定的作用机理。
药用制剂和给药途径
本发明的化合物可以与依照通常实践选择的常规载体和赋形剂进行配制。片剂含有赋形剂、助流剂、填料、结合剂等。以无菌形式制备含水制剂，并且当为非口服递送设计时，通常可以是等渗压的。制剂任选含有赋形剂，例如在 Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中列出的那些，并且包括抗坏血酸及其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等等。
本发明的化合物和其生理学上可接受的盐(下文一起称为活性组分)可以通过任何适合于所治疗病症的途径给予，合适的途径包括口服给予、直肠给予、鼻部给予、局部给予(包括眼睛、口腔和舌下)、阴道和肠胃外给予(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的给药途径可以随例如接受者的病症而变化。
尽管可以单独给予活性组分，但优选以药用制剂的形式提供他们。用于兽医和人类用途的本发明制剂包括至少一种如上定义的活性组分，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其在一定意义上与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。
制剂包括那些适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)给药的制剂。制剂可以方便地以单元剂型存在，并且可通过任何药学领域中公认的方法制备。这样的方法都包括使活性组分与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，制剂是通过下列方法制备的：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或上述两种载体均匀且紧密地结合，之后，如果必要，将产物成型。
适合于口服的本发明制剂可以以离散单位形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分；以粉末或颗粒剂的形式；以在含水液体、非水液体中的溶液或悬浮液形式；或以水包油型液体乳胶或油包水液体乳胶形式提供。活性组分还可以以一次性推剂(bolus)、干药糖剂或膏剂的形式提供。
片剂可以通过任选与一种或多种助剂一起进行压缩或模塑制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒剂形式的活性组分在合适的机械中压制制备，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性的或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中，将粉末状的湿润化合物与惰性液体稀释剂的混合物加以模制来制备。片剂可以任选地是被包衣或刻痕的，并且可以被配制使其中的活性组分缓释或控制释放。
对于眼睛感染或其它外部组织例如口和皮肤感染，优选以含有适量活性组分的局部软膏或乳膏剂形式使用制剂，例如含有0.075至20％w/w(包括0.1％和20％的活性组分，增加量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2至15％w/w，最优选0.5至10％w/w。当配制成软膏时，活性组分可以与石蜡或与水可互溶的软膏基质一起使用。或者，活性组分可以与水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。
如果需要，乳膏基质的水相可以包括例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)和其混合物。理想地局部制剂包括一种化合物，该化合物可以增加活性组分通过皮肤或其它感染区的吸收或渗入。这种皮肤渗入增强剂的例子包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以按照已知的方式由已知的组分构成。尽管该相可以仅仅包括乳化剂(或者称为利泄剂(emulgent))，其理想地包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选，它包括亲水性的乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性的乳化剂。也优选包括油和脂肪两者。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且该蜡以及油和脂肪组成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散质。
适合用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括TweenTM60、SpanTM80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四烷醇、甘油基单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
选择用于制剂的合适油类或脂肪是基于获得所需要的表面(cosmetic)性质，这是由于活性化合物在大多数可能用于药用乳液制剂的油类中的溶解性非常低。由此应该优选乳膏剂是非油腻的、不玷污的和可洗的产品，其具有合适的稠度，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链的单或二元烷基酯，例如二-异己二酸酯、异鲸蜡基硬脂酸酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、癸基油酸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯混合物，最后三种是优选的酯。这些可以单独使用或在组合中使用，这取决于所需要的性能。或者，可以使用高熔点的脂类例如白色软石蜡/和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于局部给予眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是活性组分的含水溶剂。存在于这种制剂中的活性组分优选0.5至20％的浓度，有利的是0.5至10％，特别是约1.5％w/w。
适合于局部给予口腔的制剂包括：在加香基料(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性组分的糖锭；在惰性基料例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性组分的锭剂；和在合适的液体载体中包含活性组分的漱口药。
用于直肠给予的制剂可以以含有合适基料的栓剂形式提供，基料包括例如可可脂或水杨酸酯。
载体是固体的适合于鼻部给药的制剂包括，具有例如20到500微米的粒径(包括以5微米的增量的20到500微米的粒径，例如30微米、35微米等)的粗粉末，其采用鼻吸的方式给予，即从接近鼻子的容纳粉末的容器中通过鼻部通道快速吸入。其中载体是液体的用于例如鼻喷入法或滴鼻剂方式给药的合适制剂，包括活性组分的水溶液或油溶液。适合于气雾剂方式给药的制剂可以按照常规方法制备，并且可以与其它治疗剂例如用于治疗卡氏肺囊虫性肺炎的戊烷脒一起递送。
适合于阴道给药的制剂可以以下列方式提供：阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾剂，除了含有活性组分之外，其还含有这种在本领域是合适的载体。
适合于肠胃外给药的制剂包括含水和非水的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，溶质可以使制剂与预定接受者的血液等渗压；和含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封小瓶和安瓿，并可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅仅需要使用之前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒剂和先前描述的片剂来制备。优选的单位剂量制剂是那些含有活性组分的日剂量或单位日亚剂量的制剂，如本文上面所列举的，或含有其合适部分的制剂。
应该理解，除了上面特别提及的组分之外，本发明的制剂可以包括与所讨论各种制剂有关的本领域的其它常规试剂，例如那些适合于口服的制剂中可以包括增香剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包括至少一种如上定义的活性组分以及兽用载体。兽用载体是可用于给予组合物的材料，并且可以是固体、液体或气态材料，另外其可以是惰性的或兽医领域可接受的，并且其与活性组分相适合。这些兽用组合物可以口服、胃肠外或通过任何其它所需要的途径给予。
本发明化合物可用于提供控制释放的药用制剂(“控释制剂”)，该制剂含有作为活性组分的一种或多种本发明化合物，其中可以控制和调节活性组分的释放，使给药频率更少或改进所给发明化合物的药物动力学或毒性特性。其中离散单元包括一种或多种本发明化合物的适合于口服的控释制剂，其可以按照常规方法制备。可以使用控释制剂来治疗或预防各种微生物感染，特别是由微生物物种包括疟原虫属、肺孢子虫属、疱疹病毒(CMV、HSV1、HSV2、VZV等)、逆转录病毒、腺病毒等所引起的人类细菌、人类寄生原生动物或人类病毒感染。控释制剂可用于治疗HIV感染和相关病症例如结核、疟疾、卡氏肺囊虫肺炎、CMV视网膜炎、AIDS、AIDS-相关综合征(ARC)和进展性全身化淋巴结病(PGL)和AIDS-相关的神经病学病症，例如多发性硬化和热带痉挛性下肢轻瘫。可以用按照本发明的控释制剂治疗的其它人类逆转录病毒感染包括人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)-I和IV和HIV-2感染。本发明相应地提供了用于治疗或预防上述人类或兽医学病症和微生物感染的药用制剂。
联合治疗
本发明的化合物可以与治疗或预防如上所述感染或病症的其它治疗剂组合使用。这类其它的治疗剂的例子包括可有效用于治疗或预防病毒、寄生物或细菌感染或相关病症的药剂，或用于治疗肿瘤或相关病症的药剂，包括：3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(叠氮胸苷，AZT)、2’-脱氧-3’-硫杂胞苷(3TC)、2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢腺苷(D4A)、2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氧胸苷(D4T)、carbovir(碳环2’，3’-双脱氧-2’，3’-双脱氢鸟苷)、3’-叠氮基-2’，3’-双脱氧尿嘧啶核苷、5-氟胸苷、(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷(BVDU)、2-氯脱氧腺苷、2-脱氧柯福霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟-2’-脱氧尿苷、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、6-氮杂尿苷、5-氟乳清酸、氨甲蝶呤、三乙酰尿苷、1-(2’-脱氧-2’-氟-1-β-阿糖基)-5-碘代胞苷(FIAC)、四氢-咪唑并(4，5，1-jk)-(1，4)-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(TIBO)、2’-去甲-环GMP、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷(ara-M)、6-甲氧基嘌呤阿拉伯糖苷2’-O-戊酸酯，阿糖胞苷(ara-C)、2’，3’-双脱氧核苷例如2′，3′-双脱氧胞苷(ddC)、2’，3’-双脱氧腺苷(ddA)和2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、无环核苷如阿昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R，5R)-9->四氢-5-(膦酰基甲氧基)-2-呋喃基腺嘌呤、(2R，5R)-1->四氢-5-(膦酰基甲氧基)-2-呋喃基胸腺嘧啶，其它抗病毒药包括利巴韦林(阿糖腺苷)、2-硫-6-氮杂尿苷、杀结核菌素、金精三羧酸、3-脱氮neoplanocin、neoplanocin、金刚乙胺、金刚硼(adamantine)和膦甲酸(膦酰基蚁酸三钠)，抗菌剂包括杀菌性氟喹诺酮类(环丙沙星、培氟沙星等)，氨基糖苷类杀菌性抗生素(链霉素、庆大霉素、丁胺霉素等)，β-内酰胺酶抑制剂(头孢菌素、青霉素等)，其它抗菌药物包括四环素、异烟肼、利福平、尖孢哌酮、克拉霉素和阿奇霉素，抗寄生虫药或抗真菌药包括戊烷脒(1，5-二(4’-氨基苯氧基)戊烷)、9-去氮杂-肌苷、磺胺甲基异噁唑、磺胺嘧啶、喹哪匹拉明、奎宁、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶、克霉唑、十六烷基磷酸胆碱和制霉菌素、肾排泄抑制剂如丙磺舒(Probenicid)、核苷输送抑制剂如双嘧哌胺醇、地拉齐普和硝基苄基硫肌苷，免疫调节剂如FK506、环孢菌素，胸腺素α-1，细胞因子包括TNF和TGF-β，干扰素包括IFN-α、IFN-β，和IFN-γ，白介素包括各种白介素，巨噬细胞/粒细胞集落刺激因子包括GM-CSF、G-CSF、M-CSF，细胞因子拮抗剂包括抗TNF抗体、抗白介素抗体、可溶性白介素受体、蛋白激酶C抑制剂等。
本发明包括药物组合物，其包括治疗有效量的式I或II化合物与治疗有效量的选自下列AIDS治疗药剂的组合：
(1)AIDS抗病毒剂，
(2)抗感染药物，和
(3)免疫调节剂。
还可以在单一剂型中混合任何本发明的化合物，其用于与第二或第三种活性药用组分同时给予。两个或三个部分的组合也可以分为两次或三次给药按顺序给予。第二和第三种活性组分可以具有抗HIV活性并且包括蛋白酶抑制剂(Prt)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和整合酶抑制剂。与本发明化合物即通式I和II化合物组合给予的示范性第二和第三种活性抗HIV组分是：
5，6-二氢-5-氮杂胞苷
5-氮杂2’脱氧胞苷
5-氮杂胞苷
5-基-碳环2’-脱氧鸟苷(BMS200，475)
9(阿拉伯呋喃糖基)鸟嘌呤；9-(2’脱氧呋喃核糖基)鸟嘌呤
9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤
9-(2’-脱氧2’氟呋喃核糖基)鸟嘌呤
9-(2’-脱氧呋喃核糖基)-2，6二氨基嘌呤
9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6二氨基嘌呤
阿巴卡韦，Ziagen
昔洛韦，ACV；9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤
阿德福韦二匹伏酯，Hepsera
amdoxivir，DAPD
氨普奈韦，Agenerase
araA；9-b-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(阿糖腺苷)
AZT；3’-叠氮基-2’，3’-二脱氧胸腺嘧啶核苷，叠氮胸苷，(Retrovir)
BHCG；(.+-.)-(1a，2b，3a)-9-[2，3-二(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤
BMS200，475；5-基-碳环2’-脱氧鸟苷
布昔洛韦；(R)9-(3，4-二羟基丁基)鸟嘌呤
BvaraU；1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)
红厚壳属植物提取物(Calanolide A)
卡普韦林
CDG；碳环2’-脱氧鸟苷
西多福韦，HPMPC；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶
克拉夫定，L-FMAU；2’-氟-5-甲基-β-L-阿拉伯-呋喃糖基尿嘧啶
Cytallene；[1-(4’-羟基-1’，2’-丁二烯基)胞嘧啶]
d4C；3’-脱氧2’，3’-双脱氢胞苷
DAPD；(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环
ddA；2′，3′-双脱氧腺苷
ddAPR；2，6-二氨基嘌呤-2’，3’-双脱氧核糖核苷
ddC；2′，3′-双脱氧胞苷(扎西他滨)
ddI；2′，3′-双脱氧肌苷，去羟肌苷，(Videx)
地拉韦定，Rescriptor
去羟肌苷，ddI，Videx；2′，3′-双脱氧肌苷
DXG；二氧戊环鸟苷
E-5-(2-溴乙烯基)-2’-脱氧尿苷
依非韦伦，Sustiva
恩夫韦地(Enfuvirtide)，Fuzeon
F-ara-A；氟阿糖腺苷(氟达拉滨)
FDOC；(-)-β-D-5-氟-1-[2-(羟甲基)-1，3-二氧戊环]胞嘧啶
FEAU；2’-脱氧-2’-氟-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-乙基尿嘧啶
FIAC；1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘代胞嘧啶
FIAU；1-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘代尿嘧啶核苷
FLG；2′，3′-双脱氧-3’-氟鸟苷
FLT；3′-脱氧-3’-氟胸苷
氟达拉滨；F-ara-A；氟阿糖基腺苷
FMAU；2′-氟-5-甲基-b-L-阿拉伯-呋喃糖基尿嘧啶
FMdC
膦甲酸；膦酰基甲酸，PFA
FPMPA；9-(3-氟-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤
更昔洛韦，GCV；9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤
GS-7340；9-[R-2-[[(S)[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]-苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
HPMPA；(S)-9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤
HPMPC；(S)9-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶(西多福韦)
羟基脲，Droxia
吲哚那韦，Crixivan
拉米夫定，3TC，EpivirTM；(2R，5S，cis)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮
L-d4C；L-3′-脱氧-2’，3’-双脱氢胞苷
L-ddC；L-2′，3′-双脱氧胞苷
L-Fd4C；L-3′-脱氧-2’，3’-双脱氢-5-氟胞苷
L-FddC；L-2′，3′-双脱氧-5-氟胞苷
洛匹那韦
奈非那韦，Viracept
奈韦拉平，Viramune
Oxetanocin A；9-(2-脱氧-2-羟甲基-β-D-赤-氧杂环丁烷聚糖基(oxetanosyl))腺嘌呤
Oxetanocin G；9-(2-脱氧-2-羟甲基-β-D-赤-氧杂环丁烷聚糖基)鸟嘌呤
喷昔洛韦
PMEDAP；9-(2-膦酰基甲氧基乙基)-2，6-二氨基嘌呤
PMPA，替诺福韦；(R)-9-(2-膦酰基甲氧基丙基)腺嘌呤
PPA；膦酰基乙酸
利巴韦林；1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
利托那韦，Norvir
沙奎那维，Invirase，Fortovase
索立夫定，BvaraU；1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶
司他夫定，d4T，Zerit；2′，3′-双脱氢-3’-脱氧胸苷
三氟胸苷，TFT；三氟胸苷
阿糖腺苷，araA；9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤
扎西他滨，Hivid，ddC；2′，3′-双脱氧胞苷
齐多夫定，AZT，Retrovir；3′-叠氮基-2’，3’-双脱氧胸苷
Zonavir；5-丙炔基-1-阿糖基尿嘧啶
试验方案实施例
HIV整合酶试验(IC50值测定)
IC50(也称为CC50、CD50、TC50、TD50或细胞毒性)是降低未感染细胞的细胞生长或生存力50％的抑制浓度。
在100μl反应中，在用Reacti-Bind高结合容量链霉抗生物素涂敷的板(Pierce#15502)中进行HIV整合酶试验。用PBS冲洗板的孔一次。然后在室温下，用100μl的0.14μM双-链，5’-生物素标记的供体DNA将每个孔涂1小时。
涂渍之后，用PBS将板洗涤两次。通过向每个孔中加入80μl的整合酶/缓冲液混合物(25mM HEPES，pH值7.3、12.5mM DTT、93.75mMNaCl、12.5mM MgCl2、1.25％丙三醇、0.3125μM整合酶)，开始供体DNA的3’加工。在37℃使3’-加工进行30分钟，而后，将10μl的试验化合物和10μl的2.5μM 3’-DIG(洋地黄毒苷元)-标记的双-链靶DNA加入到每个孔中，在37℃使链转移进行30分钟。然后用2X SSC将板洗涤三次，每次5分钟，并用PBS冲洗一次。为了检测整合产物，将100μl的HRP-缀合的抗DIG抗体(Pierce#31468)的1/2000稀释物加入到每个孔中，并培养1小时。然后将板用PBS中的0.05％Tween-20洗涤三次，每次5分钟。为了信号形成和放大，将100μl的SuperSignal ELISA Femto底物(Pierce#37075)加入到每个孔中。使用终点模式以5秒/孔在SPECTRAmax GEMINI微量培养板分光光度计上在425nm处立即读出化学发光(以相对光单位表示)。为了测定IC50值，使用1/2.2稀释系列的八个浓度的试验化合物。本发明的某些化合物，包括表1-5中的那些，具有小于约10μM的链转移IC50值。
抗-HIV试验(EC50值测定)
EC50值(通常也称为ED50或IC50值)是抑制50％病毒产生、50％病毒传染性或50％病毒诱导的细胞病效应的有效浓度。
在96-孔Clear Bottom Black试验板(Costar#3603)中在100μl培养基中进行抗HIV试验，使用CellTiter-GloTM试剂(Promega#G7570)进行信号检测。以约0.025的m.o.i.(感染复数，即试验中传染性病毒颗粒数目与细胞之间的比例)用野生型病毒将MT-2细胞(1.54×104个细胞)感染，并在100μl含有10％FBS、2％谷氨酰胺、1％HEPES和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基中，在各种药物浓度(连续的5倍稀释)的存在下生长5天。在培育期结束时，将100μl的CellTiter-GloTM试剂加入到试验板的每个孔中，培养10分钟后，用Wallac Victor2 1420 MultiLabel Counter测定化学发光(以相对光单位表示)。本发明的某些化合物，包括表1-5中的那些，具有小于约10μM的抗HIV MT2 EC50值。
细胞毒性试验(CC50测定)
对于测定化合物的细胞毒性，板和试剂与抗-HIV试验的那些相同。在100μl含有10％FBS、2％谷氨酰胺、1％HEPES和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基中，在各种药物浓度(连续的2倍稀释)的存在下，将未感染的MT-2细胞(1.54×104个细胞)生长5天。在培育期结束时，将100μl的CellTiter-GloTM试剂加入到试验板的每个孔中，培养10分钟后，用WallacVictor2 1420 MultiLabel Counter测定化学发光(以相对光单位表示)。

Claims (46)

1.选自式I和II的化合物：
或其药学上可接受的盐，并且包括其所有的烯醇异构体、互变异构体和共振异构体、对映体、非对映体和外消旋混合物；
其中：
R1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、OR、氨基(-NH2)、铵(-NH3 +)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3 +)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分；
R2a和R5各自独立地选自H、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分；
R2b、R3和R4各自独立地选自H、OH、OR、氨基(-NH2)、铵(-NH3 +)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3 +)、羧基(-CO2H)、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元环磺内酰胺、4-二烷基氨基吡啶、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、甲酰基(-CHO)、酯(-CO2R)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基、L-A3和前体药物部分；
R独立地选自H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C2-C18烯基、C2-C18取代的烯基、C2-C18炔基、C2-C18取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基、保护基和前体药物部分；
L选自键、O、S、NR、N-OR、C1-C12亚烷基、C1-C12取代的亚烷基、C2-C12亚烯基、C2-C12取代的亚烯基、C2-C12亚炔基、C2-C12取代的亚炔基、C6-C20亚芳基、C6-C20取代的亚芳基、C(＝O)NH、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝O)NH(CH2)n和(CH2CH2O)n、其中n可以是1、2、3、4、5或6；
A3具有下面的结构：
Figure A2005800022600003C1
其中：
Y1独立地是O、S、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)2)；
Y2独立地是键、O、NRx、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)2)、-S(O)-(亚砜)、-S(O)2-(砜)、-S-(硫化物)或-S-S-(二硫化物)；
M2是0、1或2；
M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
Ry独立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、或保护基，或在碳原子处，两个邻接Ry基团一起形成碳环或杂环；和
Rx独立地是H、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、或保护基、或下式：
其中M1a、M1c和M1d独立地是0或1，M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；和
其中R、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一个包含膦酸酯基团。
2.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
3.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600005C1
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
4.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
5.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600005C3
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
6.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
或其药学上可接受的盐，并且包括其所有的烯醇、互变异构和共振异构体、对映体、非对映体和其外消旋混合物。
7.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600006C2
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
8.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600006C3
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
9.按照权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600007C1
或其药学上可接受的盐，并且包括烯醇和互变异构的共振异构体。
10.权利要求1的化合物，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基和取代的杂环独立地被一个或多个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、氨基(-NH2)、铵(-NH3 +)、烷基氨基(-NHR)、二烷基氨基(-NR2)、三烷基铵(-NR3 +)、C1-C8烷基、C1-C8烷基卤化物、羧酸酯、硫醇(-SH)、硫酸酯(-OSO3R)、氨基磺酸酯、磺酸酯(-SO3R)、5-7元环磺内酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶、C1-C8烷基羟基、C1-C8烷基硫基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亚砜(-SOAr)、芳硫基(-SAr)、磺酰胺(-SO2NR2)、烷基亚砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元环内酰胺、5-7元环内酯、腈(-CN)、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、和C2-C20取代的杂环、膦酸酯、磷酸酯、聚乙烯氧基和前体药物部分。
11.权利要求1的化合物，其中R2a和R2b选自H、C(＝O)OR、C(＝O)NR2、C(＝O)R、SO2NR2(氨基磺酸酯)和前体药物部分。
12.权利要求1的化合物，其中R3或R4是4-氟苄基。
13.权利要求1的化合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4和R5中的至少一个包含选自下列结构的前体药物部分：
Figure A2005800022600007C2
其中R8由酯、酰胺或氨基甲酸酯组成。
14.权利要求1的化合物，其中膦酸酯基团具有下列结构：
Figure A2005800022600008C1
15.权利要求14的化合物，其中膦酸酯基团具有下列结构：
其中Y2b是O或N(Rx)。
16.权利要求14的化合物，其中膦酸酯基团具有下列结构：
Figure A2005800022600008C3
其中W5是碳环，并且Y2c是O、N(Ry)或S。
17.权利要求16的化合物，其中W5选自下列结构：
18.权利要求14的化合物，其中膦酸酯基团具有下列结构：
Figure A2005800022600009C1
19.权利要求18的化合物，其中膦酸酯基团具有下列结构：
其中Y2b是O或N(Rx)；M12d是1、2、3、4、5、6、7或8；R1是H或C1-C6烷基；并且苯基碳环被0至3个R2基团取代，其中R2是C1-C6烷基或取代的烷基。
20.权利要求19的化合物，其中膦酸酯基团具有下列结构：
21.权利要求14的化合物，其中Rx选自下列结构：
22.权利要求21的化合物，其中R1选自下列结构：
Figure A2005800022600010C1
23.权利要求21的化合物，其中R1选自下列结构；
24.权利要求1的化合物，其中R1包含膦酸酯前体药物部分。
25.权利要求1的化合物，其中R3或R4选自下列结构：
26.权利要求6的化合物，其中L是亚芳基。
27.权利要求6的化合物，其中L是C1-C12亚烷基。
28.权利要求26的化合物，其中L是
Figure A2005800022600010C4
29.权利要求27的化合物，其中L是C2亚烷基。
30.权利要求6的化合物，其中A3具有下列结构：
Figure A2005800022600011C1
31.权利要求6的化合物，其中A3具有下列结构：
Figure A2005800022600011C2
32.权利要求6的化合物，其中A3具有下列结构：
Figure A2005800022600011C3
33.权利要求6的化合物，其中A3具有下列结构：
34.权利要求6的化合物，其中A3具有下列结构：
Figure A2005800022600012C1
35.权利要求30的化合物，其中A3具有下列结构：
36.权利要求30的化合物，其中A3具有下列结构：
Figure A2005800022600012C3
37.权利要求1的化合物，具有下列结构：
38.权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600013C1
39.权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600013C2
40.权利要求1的化合物，具有下列结构：
Figure A2005800022600014C1
41.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
42.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1化合物与治疗有效量的选自下列AIDS治疗药剂的组合：
(1)AIDS抗病毒剂，
(2)抗感染药物，和
(3)免疫调节剂。
43.权利要求42的组合物，其中抗病毒剂是HIV蛋白酶抑制剂。
44.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体进行混合。
45.抑制HIV整合酶的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
46.治疗HIV感染或治疗AIDS或ARC的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
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