CN1684970A - (1－膦酰甲氧基－2－烷基环丙基) 甲基核苷衍生物的(+)－反式－异构体、用于制备其立体异构体的方法、及其抗病毒剂的用途 - Google Patents

(1－膦酰甲氧基－2－烷基环丙基) 甲基核苷衍生物的(+)－反式－异构体、用于制备其立体异构体的方法、及其抗病毒剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用作抗病毒剂(特别是，针对乙型肝炎病毒)的通式(1)的(1－膦酰甲氧基－2－烷基环丙基)甲基核苷衍生物的(+)－反式－异构体，其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物，和用于制备通式(1)化合物的立体异构体的方法，以及用于治疗病毒疾病(特别是，针对乙型肝炎病毒)的含有通式(1)化合物的(+)－反式－异构体、其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物作为活性物质的组合物。

Description

(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物的 (+)-反式-异构体、用于制备其立体异构体 的方法、及其抗病毒剂的用途
                      技术领域
本发明涉及可用作抗病毒剂(特别是，抗乙型肝炎病毒)的由下列通式(1)代表的(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物的(+)-反式-异构体，其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物：
Figure A0382296300181
其中
R1代表C1-C7烷基，
R2和R3彼此独立地代表氢，或代表被选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基、和C2-C5-酰氧基的一个或多个取代基任选取代1的C1-C4-烷基，或代表C2-C7-酰基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基)或C3-C6-环烷基氨基羰基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R4，其中m表示1-12的整数且R4代表C1-C12-烷基、C2-C7-烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6元杂环，
Q代表具有下列通式的基团：
或
Figure A0382296300183
其中
X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基、或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、或苯氧基，其每一个均可被硝基或C1-C5-烷氧基任选取代，或代表C6-C10-芳硫基，其可被硝基、氨基、C1-C6-烷基、或C1-C4-烷氧基任选取代，或代表C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或 的结构，其中n表示1或2的整数且Y1代表O、CH2或N-R(R代表C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)，用于制备其立体异构体的方法，以及用于治疗病毒疾病(特别是，针对乙型肝炎病毒)的包含通式(1)化合物的(+)-反式-异构体、其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物作为活性物质的组合物。
                      背景技术
嘌呤或嘧啶衍生物具有抗-癌和抗病毒活性，且有超过10种的化合物，包括AZT、3TC、和ACV已经商业化。特别是，因为无环核苷膦酸酯衍生物显示出有效的抗病毒作用，西多福韦、tenofovir、阿德福韦作为抗病毒剂已经商业化，且很多化合物包括MCC-478现在已经进入到临床试验阶段。然而，早期研发的化合物在毒性或药物活性方面并不理想。因此，仍然希望得到没有毒性且具有良好活性的化合物。迄今报道的有关嘌呤或嘧啶衍生物或无环核苷膦酸酯衍生物的现有研究是专利如US 5817647；US 5977061；US5886179；US 5837871；US 6069249；WO99/09031；WO96/09307；WO95/22330；US 5935946；US 5877166；和US 5792756；以及杂志如International Journal of AntimicrobialAgents 12(1999)，81-95；Nature 323(1986)，464；Heterocycles 31(1990)，1571；J.Med.Chem.42(1999)，2064；Pharmacology & Therapeutics 85(2000)，251；Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5(1994)，57-63；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2687-2690；Biochemical Pharmacology 60(2000)，1907-1913；Antiviral Chemistry&Chemotherapy 8(1997)557-564；和Antimicrobial Agent andChemotherapy 42(1999)2885-2892。
此外，通式(1)化合物具有两个或多个不对称的碳，且因此具有个或更多异构体。具有不对称碳的化合物的异构体彼此具有不同的生物学性质以及不同的生理化学性质。通过分离和拆分那些异构体，用于研发更有效用于人类的新药物的研究近来日益增加。那些异构体的早期研究结果在专利如US 4,018,895；US 4,194,009；US 5,618,829；US5,204,446；US 5,719,104；EP 0545425A1；和EP 0369685A1；以及杂志如Antimicrobial Agents and Chemotherapy 35(1991)1386-1390；Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36(1992)672-676；和J.Med.Chem.31，(1988)1412-1417中公开。
                      发明内容
本发明人已经合成了由通式(1)代表的(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物，且发现了通过分离和拆分它们的混合物制备它们的光学异构体的方法。且，本发明人成功地发现了在通式(1)化合物的立体异构体中，(+)-反式-异构体在作为抗病毒剂(特别是抗乙型肝炎病毒)的药物活性方面优于其它商业化的或正在研发的药物，并由此完成了本发明。
因此，本发明其中一个目的是提供通式(1)化合物的(+)-反式-异构体、其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物，它们作为抗病毒剂(特别是，抗乙型肝炎病毒)具有极佳的功效。
本发明另一目的是提供用于制备通式(1)化合物的立体异构体的方法。
本发明另一目的是提供在制备通式(1)化合物时，可被用作起始物质的通式(2)化合物的制备方法。
且，本发明另一目的是提供一种用于治疗病毒疾病(特别是，抗乙型肝炎病毒)的包含通式(1)化合物的(+)-反式-异构体、其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物作为活性物质的组合物。
                   进行本发明的最佳方式
下面所代表的通式(1)化合物或其衍生物是(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物类型，它具有天然的碱，如腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶，并具有两个或更多不对称碳原子：
其中，
R1代表C1-C7烷基，
R2和R3彼此独立地代表氢，或代表被选自卤素(特别是氟)、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基、和C2-C5-酰氧基的一个或多个取代基任选取代的C1-C4-烷基，或代表C2-C7-酰基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基或C3-C6-环烷基氨基羰基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R4，其中m表示1-12的整数且R4代表C1-C12-烷基、C2-C7-烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-6-元杂环，
Q代表具有下列通式的基团：
Figure A0382296300212
或
其中，
X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基、或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、或苯氧基，其每一个均被硝基或C1-C5-烷氧基任选取代，或代表C6-C10-芳硫基，其被硝基、氨基、C1-C6-烷基、或C1-C4-烷氧基任选取代，或代表C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基、或
Figure A0382296300214
的结构，其中n表示1或2的整数且Y1代表O、CH2、或N-R(R代表C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
且，本发明的化合物可形成药学可接受的盐。这种盐包括含有药学可接受的阴离子的无毒酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等的盐；有机羧酸如酒石酸、蚁酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸等的盐；或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸等的盐，但优选硫酸、甲磺酸、氢卤酸等的盐。
作为显示出有效的药物活性的通式(1)化合物的(+)-反式-异构体，优选是那些，其中R1代表C1-C3烷基，R2和R3彼此独立地代表氢，或代表被选自氟、C1-C4-烷氧基和苯氧基任选取代的C1-C4-烷基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R4，其中m表示1-12的整数，且R4代表C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基，Q代表
Figure A0382296300221
其中，X1代表氢、羟基、氨基、或4-甲氧基苯硫基，且X2代表氢或氨基。
本发明通式(1)化合物的(+)-反式-异构体的典型例子在下列表1中描述。
表1a
表1b
本发明人发现本发明通式(1)化合物的(+)-反式-异构体的绝对构型是(1S，2S)。
可用作抗病毒剂的通式(1)化合物可通过下列方法制备。
通式(1)化合物的制备方法特征在于：
(a)由下列通式(2)代表的化合物：
其中R1、R2和R3是如前述所定义的，且L代表离去基团，优选甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基、或卤素，与由下列通式(3)代表的化合物反应：
QH            (3)
其中Q是如前述所定义的，产生通式(1)的化合物，或
(b)由下列通式(4)代表的化合物：
其中R1和L是如前述所定义的，且R5和R6彼此独立地代表C1-C7烷基，与通式(3)的化合物反应，产生由下列通式(5)代表的化合物：
Figure A0382296300253
其中R1、R5、R6和Q是如前述所定义的，且所得通式(5)化合物在有路易斯酸存在的条件下被水解，产生由下列通式(1a)代表的化合物：
Figure A0382296300254
其中R1和Q是如前述所定义的，或
(c)将基团R2′和R3′引入到通式(1a)的化合物中，产生由下列通式(1b)代表的化合物：
其中R1和Q是如前述所定义的，且R2′和R3′分别代表除氢以外的R2和R3，或由此获得的化合物进一步经过常规转化(见：USP 6,037,335；5,935,946；和5,792,756)。
在上述用于制备通式(1)化合物的方法变型(a)-(c)中，所述反应可在溶剂中和有碱存在的条件下进行。作为溶剂，可提及选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、1-甲基-2-吡咯烷酮、和二甲基乙酰胺的一种或多种，且作为碱，可提及选自氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔-丁氧钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基氢、氨基钠、碳酸铯、和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的一种或多种。可用于方法变型(b)中的路易斯酸包括卤化三甲基甲硅烷。此外，在用于将基团R2′和R3′引入到通式(1a)化合物中的方法变型(c)中，该化合物在有碱存在的条件下与烷基卤经过醚化，或用亚硫酰氯、乙二酰氯、或五氯化磷处理产生二氯膦酸酯，然后其与适宜的醇或胺反应得到所需化合物。
在上述方法中用作起始物质的通式(2)膦酸酯化合物中包括两个不对称的碳，且因此具有4个立体异构体，其每一个都是新的化合物。因此，本发明另一目的是提供通式(2)化合物的制备方法。
通式(2)化合物的制备方法特征在于，
(a)乙醇酸乙酯，其醇基团被保护，如下列通式(6)所代表的：
其中P1代表醇-保护基团，优选，苯甲基(Bn)、四氢吡喃基(piranyl)(THP)、叔-丁二苯基甲硅烷基(TBDPS)、或叔-丁二甲基甲硅烷基(TBDMS)，在有四异丙氧化钛[Ti(OiPr)4]存在的条件下，与由下列通式(7)代表的卤化烷基镁反应：
R7-MgX       (7)
其中R7代表C3-C7烷基且X代表卤素，
(b)用硅胶柱分离所得由下列通式(8)和(9)代表的两个环丙醇非对映异构体：
(±)-反式-异构体(8)
Figure A0382296300271
(±)-顺式-异构体(9)
其中R1和P1是如前述所定义的，
(c)在步骤(b)中分离的各化合物在有碱存在的条件下与由下列通式(10)代表的化合物经过醚化：
Figure A0382296300272
其中R2、R3和L是如前述所定义的，产生分别由下列通式(11)或(12)代表的膦酸酯化合物：
±)-反式-异构体(11)
Figure A0382296300274
(±)-顺式-异构体(12)
其中R1、R2、R3和P1是如前述所定义的，且
(d)除去所得通式(11)或(12)化合物的醇-保护基团，并将离去基团(L)分别引入到由下列通式(2a)或(2b)代表的化合物中：
Figure A0382296300275
(±)-反式-异构体(2a)
(±)-顺式-异构体(2b)
其中L、R1、R2和R3是如前述所定义的。
特别是，通式(2)的化合物可如下制备，其中R1是甲基、乙基、或丙基、丁基和戊基，且R2和R3中的每一个是乙基或异丙基：(i)在有四异丙氧化钛[Ti(OiPr)4]存在的条件下，乙醇酸乙酯(其醇基团被保护)[反应流程1中的化合物(6)]与C3-C7-烷基溴化镁或C3-C7-烷基氯化镁[反应流程1中的化合物(7)]反应，(ii)用硅胶柱分离所得两个环丙醇非对映异构体[反应流程1中的化合物(8)和(9)]，然后使各分离的化合物与二烷基卤甲基膦酸酯[反应流程1中的化合物(10)]经过醚-形成反应，产生膦酸酯化合物[反应流程1中的化合物(11)和(12)]，(iii)除去所得化合物的醇-保护基团并引入离去基团(L)，产生通式(2a)和(2b)的化合物[反应流程1中的化合物(2a)和(2b)](参见，反应流程1)：
反应流程1
其中P1、R7、X、R1和L是如前述所定义的。
本发明另一目的是提供用于制备通式(1)化合物的对映异构体的方法。
通式(1)化合物的对映异构体的制备方法特征在于，
(a)利用手性柱或手性试剂拆分通式(1)的化合物，产生它的对映异构体；或
(b)用水解酶拆分由下列通式(13)或(14)代表的化合物：
Figure A0382296300291
(±)-反式-异构体(13)
Figure A0382296300292
(±)-顺式-异构体(14)
其中R1、R2和R3是如前述所定义的，产生分别由下列通式(13a)和(13b)、或(14a)和(14b)代表的化合物：
Figure A0382296300293
(+)-反式-异构体(13a)
Figure A0382296300294
(-)-反式-异构体(13b)
(+)-顺式-异构体(14a)
Figure A0382296300301
(-)-顺式-异构体(14b)
其中R1、R2和R3是如前述所定义的，并用离去基团(L)替换所得各化合物中的醇基团，且之后使由此获得的各化合物与通式(3)的化合物反应，产生通式(1)化合物的对映异构体；或
(c)通式(13a)、(13b)、(14a)或(14b)的化合物是通过对映异构体选择性合成制备的，并通过方法变型(b)中描述的过程被转化成通式(1)化合物的对映异构体。
特别是，可在下面更详细地解释方法变型(a)-(c)：
(a)由下列通式(4a)或(4b)代表的化合物：
(±)-反式-异构体(4a)
(±)-顺式-异构体(4b)
其中R1、R5、R6和L是如前述所定义的，与通式(3)的化合物反应，并通过手性柱拆分由此获得的产物，产生(+)、(-)两个光学异构体，其每一个以富含对映异构体的异构体形式存在，并用溴化三甲基硅烷(TMSBr)处理该光学异构体，产生通式(1a)化合物的相应的(+)、(-)两个光学异构体，且如果需要，将基团R2′和R3′引入到由此获得的化合物中，产生通式(1b)化合物的相应光学异构体，或
(b)用水解酶(脂酶)拆分通过除去通式(11)或(12)化合物中醇-保护基团获得的通式(13)或(14)化合物中的每一个，产生通式(13a)和(13b)、或(14a)和(14b)的相应富含对映异构体的化合物，并进一步用离去基团(L)替换由此获得的通式(13a)、(13b)、(14a)或(14b)化合物中的醇基团，产生由下列通式(2aa)、(2ab)、(2ba)或(2bb)代表的化合物：
(+)-反式-异构体(2aa)
(-)-反式-异构体(2ab)
Figure A0382296300313
(+)-顺式-异构体(2ba)
Figure A0382296300321
(-)-顺式-异构体(2bb)
其中R1、R2、R3和L是如前述所定义的，并使所得化合物与通式(3)的化合物反应，产生通式(1)富含对映异构体的化合物；或
(c)通式(13a)、(13b)、(14a)或(14b)的化合物还可通过对映异构体选择性合成从(+)-(亚甲基环丙基)甲醇或(-)-(亚甲基环丙基)甲醇制备，它的绝对构型是已知的：
aa)将醇-保护基团(P2)引入到(+)-(亚甲基环丙基)甲醇或(-)-(亚甲基环丙基)甲醇中；
bb)所得化合物经过二羟基化反应，
cc)将醇-保护基团(P1)引入到在上述(bb)步骤中获得的化合物的伯羟基中，并将醇-保护基团(P3)引入到叔羟基中，产生由下列通式(15a)、(15b)、(16a)或(16b)代表的化合物：
Figure A0382296300322
(+)-反式-异构体(15a)
(-)-反式-异构体(15b)
+)-顺式-异构体(16a)
(-)-顺式-异构体(16b)
其中P1是如前述所定义的，P2代表醇-保护基团，优选苯甲基、苯甲酰基、4-甲氧苯甲基、甲氧基苯甲基、甲氧基甲基或三苯甲基，且P3代表醇-保护基团，优选包括1-甲氧乙酰基、乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)-1-乙磺酰基等在内的酯基团，
dd)选择性除去所得化合物中的保护基团P2，引入离去基团(L)，并用氢还原或用C1-C7-烷基取代由此获得的化合物，
ee)除去在上述dd)步骤中获得的产物中的保护基团(P3)，产生由下列通式(8a)、(8b)、(9a)或(9b)代表的化合物：
(+)-反式-异构体(8a)
(-)-反式-异构体(8b)
Figure A0382296300341
(+)-顺式-异构体(9a)
Figure A0382296300342
(-)-顺式-异构体(9b)
其中R1和P1是如前述所定义的，
ff)使上述步骤ee)中所得的化合物与通式(10)的膦酸酯化合物反应，并除去由此获得的化合物的保护基团(P1)，产生通式(13a)、(13b)、(14a)或(14b)的化合物，
gg)用离去基团(L)替换各所得化合物的醇基团，产生通式(2aa)、(2ab)、(2ba)或(2bb)的化合物；并
hh)使所得化合物与通式(3)化合物反应，产生通式(1)富含对映异构体的化合物。
通式(1)对映异构体的制备方法变型(a)-(c)可通过下列反应流程2、3和4详细举例说明。
下面简单说明反应流程2。通式(2)的化合物[反应流程2中的化合物(4a)]与通式(3)的化合物在前述反应条件下反应，得到通式(5)的化合物[反应流程2中的化合物(5a)]。通过手性柱拆分所得化合物，得到两个富含对映异构体的化合物[反应流程2中的化合物(5b)和(5c)]。观察由此
获得的各化合物的特定旋转，以鉴定(+)-反式-光学异构体(5b)和(-)-反式-光学异构体(5c)。用溴化三甲基甲硅烷(TMSBr)处理各光学异构体，得到通式(1a)化合物的相应的富含对映异构体的化合物[反应流程2中的化合物(1c)和(1d)]。
反应流程2
其中L、R1、Q、R2’和R3’是如前述所定义的。
下面简单说明反应流程3。通式(1a)化合物的富含对映异构体的化合物[反应流程3中的化合物(1c)和(1d)]可通过使用水解酶(脂酶)制备。除去通式(11)化合物[反应流程3中的通式(11)化合物]的醇-保护基团，得到通式(13)的化合物[反应流程3中的化合物(13)]。通式(13)的化合物[反应流程3中的化合物(13)]在非水有机溶剂中和有酰化试剂存在的条件下，通过使用水解酶(脂酶)选择性经过酰化反应，得到通式(13a)的化合物[反应流程3中的化合物(13a)]及酰化的化合物[反应流程3中的化合物(17)]。此外，通过使用水解酶(脂酶)在含水溶剂中水解酰化的化合物[反应流程3中的化合物(17)]，得到通式(13b)的化合物[反应流程3中的
化合物(13b)]。由此获得的通式(13a)和(13b)的化合物经过前述过程，分别得到通式(1a)富含对映异构体的化合物。上述方法的特定反应条件可参考下列制备。
本发明中所用的水解酶(脂酶)是指从猪的肝脏或皱摺假丝酵母(Canadida rugosa)中提取的酯酶、或从Canadida antanrctica(A和B部分)、皱摺假丝酵母、假单胞菌属(Pseudomonas sp.)、猪胰腺、腐质霉(Humicola sp.)、Thermomyces、或米黑毛霉(Mucor miehei)提取的脂酶。本发明所用的酰化试剂如下：
其中R9代表氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、或C5-C10-环烯基，R10代表氢、C1-C7-烷基、或C1-C7-链烯基，且X5和X6彼此独立地代表C、O或S。
反应流程3
Figure A0382296300362
其中R1、R2、R3、P1和Q是如前述所定义的，且R11代表
Figure A0382296300371
下面简单说明反应流程4。通式(1a)富含对映异构体的化合物[反应流程4中的化合物(1c)和(1d)]可通过对映异构体选择性合成，另一制备方法制备。通过使用(+)-(亚甲基环丙基)甲醇或(-)-(亚甲基环丙基)甲醇，其是熟知的手性化合物，[反应流程4中的化合物(18)][参考文献：Journalof Organic Chemistry，67，286-289(2002)，Journal of Organic Chemistry，58，5915-5917(1993)，Journal of Organic Chemistry，59，5483-5484(1994)]作为起始物质，通式(1a)富含对映异构体的化合物[反应流程4中的化合物(1c)或(1d)]可按照反应流程4中所述制备。将保护基团(P2)引入到(+)-(亚甲基环丙基)甲醇或(-)-(亚甲基环丙基)甲醇[反应流程4中的化合物(18)]的醇基团中。将两个羟基引入到所得化合物[反应流程4中的化合物(19)]的双键中，并将其它保护基团(P1和P3)选择性引入到各羟基中，分别得到通式(15a)或(15b)的化合物[反应流程4中的化合物(20)]。选择性除去由此获得的化合物[反应流程4中的化合物(20)]的保护基团(P2)，得到醇化合物[反应流程4中的化合物(21)]，并用离去基团(L)取代所得化合物[反应流程4中的化合物(21)]的羟基，得到化合物[反应流程4中的化合物(22)]。通过使用氢还原由此获得的化合物或使用R8-M(R8代表C1-C6-烷基且M代表金属化合物，包括MgBr和Li)对由此获得的化合物进行烷基取代得到化合物[反应流程4中的化合物(23)]。除去化合物(反应流程4中的化合物(23))的保护基团(P3)，得到通式(8a)或(8b)的化合物[反应流程4中的化合物(24)]。通式(8a)或(8b)的化合物[反应流程4中的化合物(24)]与通式(10)的化合物(二烷基卤甲基膦酸酯)经过醚化，并除去醇-保护基团(P1)，获得通式(13a)或(13b)富含对映异构体的化合物[反应流程4中的化合物(13a)或(13b)]。通式(13a)或(13b)的化合物可通过与前述相同的过程转化成通式(1a)富含对映异构体的化合物[反应流程4中的化合物(1c)或(1d)]。上述方法的具体反应条件可参考下列制备。
反应流程4
其中P1、P2、P3、L、R1和Q是如前述所定义的。
用于制备方法和本发明化合物的分离和拆分方法中的条件，例如，反应物、溶剂、碱、所用反应物的量、硅胶柱、手性柱、洗脱剂等不限于此处说明的那些。本发明的化合物还可常规制备，并通过将各种方法，以及本说明书中所述或本领域已知的分离和拆分方法任选组合来分离并拆分，且它们的组合可由本领域普通技术人员很容易地进行以适合本发明。
上述方法的具体反应条件可参考下列制备和实施例。
反应完成后，可通过普通检测方法，如色谱、重结晶、蒸馏等进一步分离和纯化所得产物。
本发明通式(1)化合物的(+)-反式-异构体可有效用作抗病毒剂。因此，本发明另一目的是提供一种用于治疗病毒疾病(特别是，抗乙型肝炎病毒)的组合物，其包含作为活性成分的通式(1)化合物的(+)-反式-异构体、其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学可接受的载体。
当本发明的活性化合物用于临床目的时，优选以每天0.01-10000mg、优选0.05-100mg/kg体重的量给予它们。总的每日剂量可给予一次或若干次。然而，患者的具体给药剂量可根据所用的具体化合物、目标患者的体重、性别、或健康条件、饮食、给药时间或方法、排泄速率、药剂的混合比例、所治疗疾病的严重程度等而变化。
本发明的化合物可以注射剂或口服制品的形式给药。
注射剂、如用于注射无菌含水或含油混悬液可按照已知过程，使用适宜的分散剂、湿润剂、或混悬剂制备。可用于制备注射剂的溶剂包括水、林格氏流体、及等渗NaCl溶液，且可将无菌的固定油常规用作溶剂或混悬介质。任何无刺激性的固定油包括甘油单酯、甘油二酯也可用于此目的。脂肪酸，如油酸也可用于注射剂。
作为用于口服给药的固体制品，可提及胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂等，优选胶囊剂和片剂。且希望将片剂和丸剂配制成肠溶衣制品。所述固体制品可通过将本发明通式(1)化合物的(+)-反式-异构体活性化合物与至少一种选自非活性稀释剂、如蔗糖、乳糖、淀粉等，润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂、和粘合剂的载体混合而制备。
当把本发明化合物临床用于获得所需抗病毒作用时，可将通式(1)化合物的(+)-反式-异构体活性化合物联合一种或多种选自已知抗癌或抗病毒剂的物质给药。作为可以这种方式与本发明化合物共同给药的抗癌或抗病毒剂，可提到5-氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、紫杉醇、吉西他滨、拉夫米定等。
然而，包含本发明化合物的制品不限于上面说明的那些，且可包含用于治疗或预防癌症或病毒疾病的任何物质。
将在下列制备、实施例、和实验中更具体地解释本发明。然而，应当理解这些制备、实施例、和实验是用于举例说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
制备1
(±)-反式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基丙醇(8-1)和(±)-顺式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇(9-1)的合成
根据参考文献中的描述(见：Syn.Lett.07，1053-1054，1999)，标题化合物是如下制备的：将50g(0.146摩尔)2-{[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}乙酸乙酯溶于700ml四氢呋喃(THF)中，并向其中加入30ml四异丙氧化钛。在-15℃时，向混合物中缓慢加入290ml氯化丙基镁(2.0M，溶于THF中)，并在室温下搅拌反应溶液12小时。加入50ml饱和氯化铵以终止反应。通过减压蒸馏除去用作溶剂的约700ml四氢呋喃(THF)，并用700ml己烷萃取反应混合物2次。减压蒸馏己烷萃取物，并利用硅胶柱分离残余物(洗脱剂：1∶8/乙酸乙酯∶己烷)，得到两个标题化合物(非对映异构体：非对映异构体)，38g(8-1)和3.8g(9-1)。各化合物的结构是利用NMR证实的。
标题化合物(8-1)
1H NMR(CDCl3)δ0.08(t，1H)，0.90(q，1H)，0.96(d，3H)，1.08(s，9H)，1.14(m，1H)，2.79(s，1H)，3.70(d，1H)，3.84(d，1H)，7.43(m，6H)，7.70(m，4H)
ESI：363(M+Na)+，C21H28O2Si
标题化合物(9-1)
1H NMR(CDCl3)δ0.31(t，1H)，0.62(q，1H)，0.69(m，1H)，1.07(s，9H)，1.15(d，3H)，2.46(s，1H)，3.49(d，1H)，3.79(d，1H)，7.43(m，6H)，7.70(m，4H)
ESI：363(M+Na)+，C21H28O2Si
制备2
Figure A0382296300411
(±)-反式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-乙基环丙醇(8-2)和(±)-顺式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-乙基环丙醇(9-2)的合成
进行与制备1相同的过程，区别在于用氯化丁基镁代替氯化丙基镁，得到作为主要化合物的30g标题化合物(8-2)，但几乎没有获得化合物(9-2)。
标题化合物(8-2)
1H NMR(CDCl3)δ0.09(t，1H)，0.97(q，1H)，0.97(t，3H)，1.06(2H)，1.07(s，9H)，1.31(t，1H)，2.79(s，1H)，3.71(d，1H)，3.81(d，1H)，7.41(m，6H)，7.68(m，4H)
ESI：377(M+Na)+，C22H30O2Si
制备3
Figure A0382296300412
(8-3)-(反式)
(±)-反式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-丙基环丙醇(8-3)的合成
进行与制备1相同的过程，区别在于用氯化戊基镁代替氯化丙基镁，得到作为主要化合物的25g标题化合物(8-3)。
标题化合物(8-3)
1H NMR(CDCl3)δ0.09(t，1H)，0.68(1H)，0.70(t，3H)，0.82(m，1H)，1.09(s，10H)，1.32(m，1H)，1.40(m，2H)，2.90(s，1H)，3.73(d，1H)，3.85(d，1H)，7.45(m，6H)，7.74(m，4H)
ESI：391(M+Na)+，C23H32O2Si
制备4
Figure A0382296300421
二异丙基{(±)-反式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-甲基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
将在制备1中制备的化合物(8-1)(7.5g)溶于35ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入9.7g二异丙基溴甲基膦酸酯，搅拌所得混合物10分钟。在50℃下，向混合物中缓慢加入35ml叔-丁氧锂(1.0M，溶于THF中)，搅拌混合物4个多小时。减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，向残余物中加入40ml饱和氯化铵，然后用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏乙酸乙酯萃取物，利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷＝1/1，v/v)，得到7.0g(产率61％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.13(t，1H)，0.96(m，1H)，0.97(d，3H)，1.05(m，1H)，1.06(s，9H)，1.30(t，12H)，3.70(d，1H)，3.98(d，2H)，4.00(d，1H)，4.75(m，2H)，7.42(m，6H)，7.70(m，4H)
制备5
Figure A0382296300431
二异丙基{(±)-反式-1-(羟甲基)-2-甲基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
将在制备4中制备的化合物(8.3g)溶于100ml甲醇中，向其中加入3.1g氟化铵，并加热回流所得混合物2小时。反应完成后，减压蒸馏除去甲醇，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到3.6g(产率82％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.23(t，1H)，0.96(dd，1H)，1.12(d，3H)，1.23(m，1H)，1.32(d，12H)，3.59(d，1H)，3.82(d，2H)，3.96(d，1H)，4.01(s，1H)，4.82(m，2H)
ESI：303(M+Na)+，C12H25O5P
制备6
Figure A0382296300432
二异丙基{(±)-顺式-1-(羟甲基)-2-甲基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
使在制备1中制备的化合物(9-1)(3.0g)按照与制备4和5相同的过程连续反应，得到1.2g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.41(t，1H)，0.71(dd，1H)，0.89(m，1H)，1.13(d，3H)，1.33(d，12H)，3.50(m，1H)，3.65(m，1H)，3.81(dd，1H)，3.91(dd，1H)，4.29(s，1H)，4.76(m，2H)
ESI：303(M+Na)+，C12H25O5P
制备7
Figure A0382296300441
二异丙基{(±)-反式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-乙基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
使在制备2中制备的化合物(8-2)(4.2g)按照与制备4相同的过程反应，得到3.6g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(t，1H)，0.92(m，1H)，0.94(t，3H)，1.06(s，9H)，1.08(m，1H)，1.25(m，1H)，1.31(m，12H)，1.35(m，1H)，3.73(d，1H)，3.98(m，3H)，4.74(m，2H)，7.41(m，6H)，7.67(m，4H)
制备8
Figure A0382296300442
二异丙基{(±)-反式-1-(羟甲基)-2-乙基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
使在制备7中制备的化合物(3.6g)按照与制备5相同的过程反应，得到1.6g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.27(t，1H)，0.95(dd，1H)，1.02(d，3H)，1.15(m，1H)，1.29(m，1H)，1.34(d，12H)，1.37(m，1H)，3.68(dd，1H)，3.84(d，2H)，3.88(dd，1H)，4.00(brt，1H)，4.77(m，2H).
制备9
Figure A0382296300451
二异丙基{(±)-反式-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-丙基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
使在制备3中制备的化合物(8-3)(1.2g)按照与制备4相同的过程反应，得到1.1g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.14(t，1H)，0.85(t，3H)，0.95(m，2H)，1.05(s，9H)，1.25(m，1H)，1.31(m，12H)，1.38(m，3H)，3.70(d，1H)，3.98(m，3H)，4.72(m，2H)，7.38(m，6H)，7.66(m，4H).
制备10
Figure A0382296300452
二异丙基{(±)-反式-1-(羟甲基)-2-丙基环丙}氧基}甲基膦酸酯的合成
使在制备9中制备的化合物(1.2g)按照与制备5相同的过程反应，得到0.5g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.28(t，1H)，0.94(t，3H)，0.97(m，1H)，1.20(m，2H)，1.33(d，12H)，1.41(m，3H)，3.65(dd，1H)，3.82(d，2H)，3.87(dd，1H)，4.00(brt，1H)，4.77(m，2H)
制备11
二异丙基({(±)-反式-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙}氧基)甲基膦酸酯的合成
将在制备5中制备的化合物(2.3g)溶于75ml二氯甲烷中，向其中加入1.23g三乙胺和1.2g甲磺酰氯，室温搅拌所得混合物30分钟。加入饱和氯化铵以终止反应。用二氯甲烷萃取产物，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2.73g(产率94％)甲磺酸盐化合物，其可用于下一步反应而无需任何纯化。
1H NMR(CDCl3)δ0.44(t，1H)，1.16(d，3H)，1.20(m，1H)，1.32(m，12H)，1.30(m，1H)，3.14(s，3H)，3.82(m，2H)，4.33(d，1H)，4.68(d，1H)，4.78(m，2H).
将所得甲磺酸盐(430mg)溶于18ml二甲基甲酰胺中，并向其中加入57.6mg(60％纯度)氢化钠和162mg 6-氯鸟嘌呤(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤)。加热回流反应混合物4小时。加入饱和氯化铵以终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，并减压蒸馏乙酸乙酯萃取物，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到201mg(产率44％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.50(t，1H)，1.12(m，1H)，1.16(d，3H)，1.21(dd 6H)，1.27(t，6H)，1.39(m，1H) 3.86(m，2H)，4.31(d，2H)，4.69(m，2H)，5.13(brs，2H)，8.32(s，1H)
ESI：432(M+1)+，C17H27ClN5O4P
制备12
二异丙基({(±)-瞬时-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备6中制备的化合物(0.51g)按照与制备11相同的过程反应，区别在于用腺嘌呤代替6-氯鸟嘌呤，得到250mg标题化合物。
ESI：398(M+1)+，C17H28N5O4P
制备13
二异丙基({(±)-反式-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备8中制备的化合物(620mg)按照与制备11相同的过程进行反应，得到330mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.53(t，1H)，0.97(t，3H)，1.08(m，1H)，1.25(dd 6H)，1.26(m，1H)，1.28(t，6H)，1.40(m，2H)，3.80(m，2H)，4.16(d，1H)，4.40(d，1H)，4.69(m，2H)，5.10(s，2H)，8.18(s，1H).
制备14
Figure A0382296300481
二异丙基({[(±)-(反式)]-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备8中制备的化合物(210mg)按照与制备11相同的过程反应，区别在于用腺嘌呤代替6-氯鸟嘌呤，得到95mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.58(t，1H)，0.98(t，3H)，1.12(m，1H)，1.28(dd 6H)，1.26(m，1H)，1.39(m，6H)，1.42(m，2H)，3.80(m，2H)，4.32(d，1H)，4.68(d，1H)，4.75(m，2H)，5.92(brs，2H)，8.29(s，1H)，8.34(s，1H).
制备15
Figure A0382296300482
二异丙基({[(±)-(反式)]-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备10中制备的化合物(240mg)按照与制备11相同的过程反应，得到110mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.55(t，1H)，0.93(t，3H)，1.13(m，1H)，1.25(dd 6H)，1.26(m，1H)，1.29(t，6H)，1.31(m，4H)，1.40(m，1H)，3.80(m，2H)，4.18(d，1H)，4.40(d，1H)，4.69(m，2H)，5.06(s，2H)，8.18(s，1H).
制备16
Figure A0382296300491
二异丙基({[(±)-(反式)]-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备10中制备的化合物(105mg)按照与制备11相同的过程反应，区别在于用腺嘌呤代替6-氯鸟嘌呤，得到45mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.59(t，1H)，0.91(t，3H)，1.12(m，1H)，1.31(m 12H)，1.32(m，5H)，3.80(m，2H)，4.32(d，1H)，4.50(d，1H)，4.72(m，2H)，5.80(brs，2H)，8.28(s，1H)，8.34(s，1H).
制备17
二异丙基({[(±)-(顺式)]-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备6中制备的化合物(80mg)按照与制备11相同的过程反应，得到35mg标题化合物。
ESI：432(M+1)+，C17H27ClN5O4P
制备18
Figure A0382296300502
二异丙基{[(+)-反式-1-(羟甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯和二异丙基{[(-)-反式-1-(羟甲基)-2-甲基环丙基]氧基}甲基膦酸酯的合成
将在制备5中制备的消旋体(51g)溶于200ml甲苯中，向其中加入1.5g脂酶(Canadida antanrctica B，固定化，Novozyme 435)和11.8ml乙酸乙烯酯，室温搅拌所得混合物40小时。减压蒸馏除去溶剂，通过色谱法分离混合物中的化合物(13a)和(17)，得到17.7g化合物(13a)和38.4g化合物(17)。将化合物(17)加入到100ml磷酸盐缓冲液(0.3M，pH7.2)中，用多达60％的1.54g Novozyme 435水解该溶液，并用有机溶剂萃取。且，减压蒸馏除去溶剂，并分离所得混合物，得到16.6g化合物[反应流程3中的化合物(13b)]和18.92g化合物[反应流程3中的化合物(17)]。根据与上述相同的过程水解该化合物[反应流程3中的化合物(17)]，并分离所得混合物，得到6.2g化合物[反应流程3中的化合物(13b)]和8.3g化合物[反应流程3中的化合物(17)]。通过与上述相同的过程完全水解由此获得的8.3g化合物[反应流程3中的化合物(17)]，得到8g化合物(13a)。反应流程3中的两个化合物，化合物(13a)和(13b)的光学活性(比旋度)分别为[α]D＝+42.27和-46.50。为了测定上述两个化合物的光学纯度，通过在有碱存在的条件下，使上述两个化合物[反应流程3中的化合物(13a)和(13b)]与s-(+)甲氧苯基乙酰氯反应制备的产物纯度是通过高压液相色谱(HPLC，使用手性柱)证实的。所得两种化合物[反应流程3中的化合物(13a)和化合物(13b)]的光学纯度均超过95％。来源于反应流程3中化合物(13a)的化合物的保留时间为13分钟，而来源于反应流程3中化合物(13b)的化合物的保留时间为14分钟(0.9ml/分钟，己烷∶异丙醇，95∶5)。
制备19
二异丙基({(+)-(反式)-1-[(2-氨基-6-氨-9H-嘌呤-9-基)甲基]-1-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯和二异丙基({(-)-(反式)-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-1-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的合成
使在制备18中制备的化合物[反应流程3中的化合物(13a)]按照与制备11相同的过程反应，得到所需标题化合物。1H NMR，质量和光学活性与在实施例1中制备的化合物(5b-1)的那些相同。此外，通过将相同方法应用于在制备18中制备的化合物(13b)上而获得的化合物的1HNMR、质量和光学活性与在实施例1中制备的化合物(5c-1)的那些相同。
制备20
1-({[(1R)-2-亚甲基环丙基]甲氧基}甲基)苯的合成
将熟知的化合物[(2R)-亚甲基环丙基]甲醇(300mg)[参考文献：Journal of Organic Chemistry，67，286-289(2002)，Journal of OrganicChemistry，58，5915-5917(1993)，Journal of Organic Chemistry，59，5483-5484(1994)]溶于10ml二甲基酰胺(DMF)中，向溶液中加入214mg氢化钠(NaH，溶于矿物油中，60％)和732.5mg苄基溴(BnBr)，搅拌混合物10小时。向其中加入水(20ml)和二乙醚(100ml)。分离有机层并减压蒸馏除去，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：5/95，v/v)得到350mg(产率57％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d0.97(m，1H)，1.35(tt，1H)，1.80(m，1H)，3.17(dd，1H)，3.53(dd，1H)，4.56(q，2H)，5.47(br s，1H)，5.46(br s，1H)，7.31(m，5H).
ESI：175(M+1)+，C12H14O.
此外，使用[(2S)-亚甲基环丙基]甲醇作为起始物质进行与上述相同的过程，得到1-({[(1S)-2-亚甲基环丙基]甲氧基}甲基)苯，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备21
Figure A0382296300531
(1R，2S)-2-[(苄氧基)甲基]-1-(羟甲基)环丙醇的合成
将在制备20中制备的化合物(200mg)溶于水/THF(5ml/5ml)中，向其中加入1ml OsO4(四氧化锇，2.5重量％叔-丁醇溶液)和NMO(4-甲基吗啉N-氧化物)。搅拌该混合物24小时后，向其中加入水(20ml)和二氯甲烷(50ml)，分离有机层。减压蒸馏除去有机层，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5，v/v)得到220mg(产率92％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.47(t，1H)，1.10(dd，1H)，1.49(m，1H)，2.97(t，1H)，3.16(brd，1H)，3.40(d，1H)，3.67(br s，1H)，3.86(q，1H)，3.98(t，1H)，4.46(d，1H)，4.58(d，1H)，7.34(m，5H).
13C NMR(CDCl3)d 14.9，22.0，53.4，69.0，69.3，73.1，127.8，127.9(2C)，128.4(2C)，137.9.
[α]D＝(+)7.7(c＝0.013于CHCl3)
ESI：209(M+1)+，C12H16O3.
此外，使用1-({[(1S)-2-亚甲基环丙基]甲氧基}甲基)苯作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1-(羟甲基)环丙醇，且它的NMR数据与标题化合物相同。光学活性为[α]D＝(-)8.0(c＝0.01，溶于CHCl3中)。
制备22
(1R，2S)-2-[(苄氧基)甲基]-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-环丙醇的合成
将在制备21中制备的化合物(250mg)溶于DMF(10ml)中，并在0℃下向其中缓慢滴加350mg咪唑和360mg氯化二苯基叔-丁基甲硅烷溶于DMF(5ml)中的溶液。室温搅拌所得混合物10小时。向其中加入水(20ml)和二乙醚(50ml)。分离其中的有机层并通过减压蒸馏除去，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/5，v/v)得到280mg(产率52％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.39(t，1H)，1.03(dd，1H)，1.08(s，9H)，1.52(m，1H)，2.83(s，1H)，3.27(dd，1H)，3.39(dd，1H)，3.80(q，2H)，4.50(s，2H)，7.31(m，5H)，7.36(m，10H)，7.68(m，4H).
13C NMR(CDCl3)d 16.4，19.3，24.2，26.9(3C)，59.1，66.6，69.5，72.5，127.5(2C)，127.6(2C)，127.8(4C)，128.3(2C)，129.8(2C)，133.2，133.3，135.6(4C)，138.2.
ESI：447(M+1)+，C28H34O3Si.
此外，使用(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1-(羟甲基)环丙醇作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-环丙醇，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备23
(1R，2S)-2-[(苄氧基)甲基]-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-环丙基2-甲氧基乙酸酯的合成
将在制备22中制备的化合物(250mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，并在0℃下向其中缓慢滴加1.0ml TEA(三乙胺)和400mg 2-甲氧基乙酰氯。室温搅拌所得混合物10小时。向其中加入水(20ml)和二乙醚(50ml)。分离其中的有机层并通过减压蒸馏除去，利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/5，v/v)，得到200mg(产率69％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.86(t，1H)，1.03(s，9H)，1.15(tt，1H)，1.57(m，1H)，3.34(dd，1H)，3.38(s，3H)，3.73(dd，1H)，3.85(d，2H)，3.88(d，2H)，4.11(d，2H)，4.48(s，2H)，7.37(m，11H)，7.61(m，4H).
13C NMR(CDCl3)d 15.7，19.2，23.2，26.8(3C)，59.3，63.2，64.2，68.6，69.6，72.6，127.6(2C)，127.7(2C)，127.8(4C)，128.3(2C)，129.7(2C)，133.3，133.4，135.6(4C)，138.2，169.8.
ESI：519(M+1)+，C31H38O5Si.
此外，使用(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-环丙醇作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-环丙基2-甲氧基乙酸酯，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备24
(1R，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(羟甲基)环丙基2-甲氧基乙酸酯的合成
将在制备23中制备的化合物(200mg)溶于甲醇(20ml)中，并向其中加入40mg的10％披钯木炭。在1atm下，用氢气还原所得混合物24小时。进一步向其中加入10％披钯木炭(50mg)，再次还原所得混合物24小时。用硅藻土除去披钯木炭，减压蒸馏除去残余溶液，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/2，v/v)得到160mg(产率98％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.81(t，1H)，1.10(s，9H)，1.11(m，1H)，1.73(m，1H)，3.19(d，1H)，3.26(t，1H)，3.36(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.82(q，2H)，3.96(m，1H)，4.38(d，1H)，7.45(m，6H)，7.63(m，4H).
ESI：429(M+1)+，C24H32O5Si.
此外，使用(1S，2R)-2-[(苄氧基)甲基]-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-环丙基2-甲氧基乙酸酯作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(羟甲基)环丙基2-甲氧基乙酸酯，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备25
(1R，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(溴甲基)环丙基2-甲氧基乙酸酯的合成
将在制备24中制备的化合物(150mg)溶于10ml乙腈(AN)中，并在0℃下向其中缓慢滴加230mg三苯基膦(PPh3)和240mg四溴化碳(CBr4)。室温搅拌所得混合物1小时。向其中加入水(20ml)和二乙醚(50ml)。分离其中的有机层并通过减压蒸馏除去。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/8，v/v)，得到130mg(产率76％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.95(t，1H)，1.06(s，9H)，1.26(dd，1H)，1.77(m，1H)，3.25(t，1H)，3.39(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.85(q，2H)，3.86(d，1H)，4.23(d，1H)，7.45(m，6H)，7.66(m，4H).
13C NMR(CDCl3)d 15.1，15.8，22.8，26.4(3C)，28.9，55.9，59.8，62.6，66.1，124.4(2C)，124.5(2C)，126.5(2C)，129.5，129.6，132.2(4C)，166.2.
ESI：492(M+1)+，C24H31BrO4Si.
此外，使用(1S，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(羟甲基)环丙基2-甲氧基乙酸酯作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(溴甲基)环丙基2-甲氧基乙酸酯，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备26
Figure A0382296300581
(1R，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)甲基环丙基2-甲氧基乙酸酯的合成
将在制备25中制备的化合物(120mg)溶于甲醇(20ml)中，并向其中加入20mg 10％披钯木炭。在1atm下，用氢气还原所得混合物24小时。进一步加入10％披钯木炭(50mg)，再次还原所得混合物24小时。用硅藻土除去披钯木炭，减压蒸馏除去残余溶液，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/8，v/v)得到80mg(产率79％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.53(t，1H)，1.01(dd，1H)，1.06(s，9H)，1.12(d，3H)，1.23(m，1H)，3.42(s，3H)，3.83(d，1H)，3.89(d，2H)，4.14(d，1H)，7.41(m，6H)，7.65(m，4H).
ESI：413(M+1)+，C24H32O4Si.
此外，使用(1S，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(溴甲基)环丙基2-甲氧基乙酸酯作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)甲基环丙基2-甲氧基乙酸酯，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备27
Figure A0382296300582
(1R，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇的合成
将在制备26中制备的化合物(15mg)溶于5ml氨的甲醇溶液中(2M，溶于MeOH中)，室温搅拌所得混合物10小时。减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/8，v/v)得到12mg(产率98％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.06(t，1H)，0.88(dd，1H)，0.98(d，3H)，1.09(s，9H)，3.74(dd，1H)，3.87(d，1H)，7.42(m，6H)，7.71(m，4H).
ESI：341(M+1)+，C21H28O2Si.
此外，使用(1S，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)甲基环丙基2-甲氧基乙酸酯作为起始物质进行与上述相同的过程，获得(1S，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备28
二异丙基{[(1R，2R)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙]氧基}甲基膦酸酯的合成
将在制备27中制备的化合物(9mg)溶于0.5ml含17.0mg二异丙基溴甲基膦酸酯的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并向其中加入5mg碘化锂(LiI)。在60-65℃下，向上述溶解有所述化合物的溶液中，缓慢加入800mg叔-丁氧锂溶于10ml THF和10ml DMF的叔-丁氧锂(LiOtBu)溶液(0.11ml)。室温搅拌所得混合物10小时。将溶液冷却至室温，向其中加入水(5ml)和二乙醚(50ml)。分离其中的有机层并通过减压蒸馏除去。利用硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷：1/4，v/v)得到8mg(产率65％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.11(t，1H)，0.93(m，1H)，0.97(d，3H)，1.04(s，9H)，1.26(d，6H)，1.29(d，6H)，3.68(d，1H)，3.96(d，2H)，3.99(d，1H)，4.72(m，2H)，7.40(m，6H)，7.66(m，4H).
ESI：519(M+1)+，C28H43O5PSi.
此外，使用(1S，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙醇作为起始物质进行与上述相同的过程，获得二异丙基{[(1S，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲基环丙]氧基}甲基膦酸酯，且它的NMR数据与标题化合物相同。
制备29
二异丙基{[(1R，2R)-1-(羟甲基)-2-甲基环丙]氧基}甲基膦酸酯的合成
将在制备28中制备的化合物(7mg)溶于1ml甲醇中，并向其中加入5mg氟化铵(NH4F)。加热回流所得混合物4小时。减压蒸馏除去醇，并通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷：5/95，v/v)得到3mg(产率85％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.23(t，1H)，0.95(m，1H)，1.13(d，3H)，1.30(d，12H)，3.60(d，1H)，3.83(d，2H)，3.96(d，1H)，4.00(s，1H)，4.78(m，2H).
ESI：281(M+1)+，C12H25O5P.
按照与制备18中测量光学纯度的化合物相同的过程生产后，测量由此获得的化合物的保留时间。值为14分钟(0.9ml/min，己烷∶异丙醇，95∶5)，与来源于化合物[反应流程3中的化合物(13b)]的化合物相同。因此，该化合物具有与制备18中制备的化合物[[(-)-反式-异构体，反应流程3中的化合物(13b)]相同的绝对构型。
此外，使用二异丙基{[(1S，2S)-1-({[叔-丁基(二苯基)甲硅烷]氧基}甲基)-2-甲基环丙]氧基}甲基膦酸酯作为起始物质进行与上述相同的过程，获得二异丙基{[(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基环丙]氧基}甲基膦酸酯，且它的NMR数据与标题化合物相同。在按照与制备18中测量光学纯度的化合物相同的过程生产后，测量化合物的保留时间。值为13分钟(0.9ml/min，己烷∶异丙醇，95∶5)，与来源于化合物[反应流程3中的化合物(13a)]的化合物相同。因此，该化合物具有与制备18中制备的化合物[[(+)-反式-异构体，反应流程3中的化合物(13a)]相同的绝对构型。
实施例1
Figure A0382296300611
二异丙基({(±)-反式-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的拆分
如上述反应流程2所述，利用手性柱拆分消旋体获得(±)-反式-光学异构体和(-)-反式-光学异构体。使从制备11获得的(±)-反式-消旋体(50mg)通过用手性柱(商品名：chiral pak AD，由DAICEL ChemicalIndustries，Ltd.提供)固定的高效液相色谱(洗脱剂：己烷/异丙醇＝80/20)，获得各20mg(+)-反式-光学异构体，二异丙基({(1S，2S)-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙}氧基)甲基膦酸酯(化合物34)和(-)-反式-光学异构体，并测量它们的光学活性(比旋度)。在前拆分的光学异构体(5b-1)(保留时间：7.8分钟)为[α]D＝(+)16.35(c＝4.12，CHCl3)，在后拆分的光学异构体(5c-1)(保留时间：9.2分钟)为[α]D＝(-)16.70(c＝1.92，CHCl3)。
实施例2
Figure A0382296300621
({(1S，2S)-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物1)的合成
将在实施例1中拆分的(+)-反式-光学异构体(40mg)溶于8ml二氯甲烷中，向其中加入285mg溴化三甲基甲硅烷(TMSBr)回流4小时。减压蒸馏二氯甲烷，获得固体。将所得固体溶于1N-HCl(10ml)中回流4小时。反应完成后，减压蒸馏用作溶剂的水，使残余物从甲醇/乙醚(10/1)中结晶，获得25.4mg(产率83％)白色固体标题化合物。
[α]D＝(+)18.93(c＝0.66于MeOH)
1H NMR(MeOH-d4)δ0.71(t，1H)，1.13(dd，1H)，1.18(d，3H)，1.45(m，1H)，3.81(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.43(d，1H)，4.70(d，1H)，9.18(s，1H).
ESI：330(M+1)，C11H16N5O5P
实施例3
Figure A0382296300631
二异丙基({(±)-反式-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸酯的拆分
如上面反应流程2所述，利用手性柱拆分消旋体获得(+)-反式-光学异构体和(-)-反式-光学异构体。使从制备13获得的(±)-反式-消旋体(50mg)通过用手性拄(商品名：手性pak AD，由DAICEL Chemical Industries，Ltd.提供)固定的高效液相色谱(洗脱剂：己烷/异丙醇＝80/20)获得各20mg的(+)-反式-光学异构体，二异丙基({(1S，2S)-1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物35)(5b-4)和(-)-反式-光学异构体(5c-4)，并测量它们的光学活性(比旋度)。在前拆分的光学异构体(保留时间：24分钟)为[α]D＝(+)14.1(c＝7.37，CHCl3)，在后拆分的光学异构体(保留时间：27分钟)为[α]D＝(-)14.2(c＝4.13，CHCl3)。
实施例4
(+)-反式光学异构体
({(1S，2S)-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙}氧基)甲基膦酸(化合物12)的合成
使实施例3中拆分的(+)-反式-光学异构体(40mg)按照与实施例2相同的过程反应，获得25.0mg白色固体标题化合物。
[α]D＝(+)14.06(c＝0.32于MeOH)
1H NMR(MeOH-d4)δ0.76(t，1H)，1.03(t，3H)，1.10(m，1H)，138(m，1H)，1.47(m，2H)，3.80(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.75(d，1H)，9.20(s，1H).
ESI：344(M+1)，C12H18N5O5P
实施例5
({(1S，2S)-1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物2)的合成
将在实施例1中制备的(+)-光学异构体(5b-1，1.8g)溶于20ml甲醇中，向其中加入0.46g三乙胺(TEA)和0.18g 10％披钯木炭，25℃下，在氢(1atm)中还原所得混合物18小时。使反应物通过C矿除去Pd，减压蒸馏所得滤液，获得100％产率的所需6-二氧胍。
1H NMR(CDCl3)δ0.37(t，1H)，0.96(m，1H)，1.00(d，3H)，1.12(m，1H)，1.14(m12H)，3.79(m，2H)，21(dd，2H)，4.51(m，2H)，5.27(brs，2H)，8.01(s，1H)，8.50(s，1H).
按照与实施例2相同的过程使上述所得6-二氧胍衍生物(1.8g)反应，获得1.3g标题化合物(产率100％)。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.63(t，1H)，1.05(dd，1H)，1.20(d，3H)，1.43(m，1H)，3.80(m，1H)，3.98(m，1H)，4.47(d，1H)，4.63(d，1H)，8.30(s，1H)，8.80(s，1H).
实施例6
Figure A0382296300651
({(1S，2S)-1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物13)的合成
使在实施例3中制备的(+)-光学异构体(5b-4，400mg)按照与实施例5相同的过程反应，获得270mg标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.71(t，1H)，1.10(t，3H)，1.12(m，1H)，1.37(m，1H)，1.50(m，2H)，3.80(dd，1H)，4.04(dd，1H)，4.26(d，1H)，4.74(d，1H)，8.68(s，1H)，8.74(s，1H).
实施例7
({(1S，2S)-1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物24)的合成
使在制备15中制备的化合物(200mg)按照与实施例5相同的过程反应，获得110mg({(±)-反式-1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物39)。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.71(t，1H)，0.96(t，3H)，1.10(m，1H)，1.43(m，3H)，1.47(m，2H)，3.78(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(d，1H)，4.71(d，1H)，8.68(s，1H)，8.74(s，1H).
之后，按照与实施例1相同的过程拆分由此获得的化合物，获得标题化合物。
实施例8
Figure A0382296300661
({(1S，2S)-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物23)的合成
使在制备15中制备的化合物(150mg)按照与实施例2相同的过程反应，获得110mg({(±)-反式-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物40)。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.74(t，1H)，0.96(t，3H)，1.11(m，1H)，1.42(m，5H)，3.79(m，1H)，3.96(m，1H)，4.32(d，1H)，4.75(d，1H)，9.17(s，1H).
之后，按照与实施例1相同的过程拆分由此获得的化合物，获得标题化合物。
实施例9
Figure A0382296300671
({(1S，2S)-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物26)的合成
将在制备16中制备的化合物(35mg)溶于10ml二氯甲烷中，并向其中加入280mg溴化三甲基甲硅烷(TMSBr)回流4小时。减压蒸馏二氟甲烷，获得固体。将所得固体在甲醇/乙醚(10/1)中重结晶，获得23mg白色固体的({(±)-反式-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-丙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物41)。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.69(t，1H)，0.97(t，3H)，1.07(m，1H)，1.41(m，3H)，1.47(m，2H)，3.78(m，1H)，4.01(m，1H)，4.37(d，1H)，4.82(d，1H)，8.38(s，1H)，8.56(s，1H).
之后，按照与实施例1相同的过程拆分由此获得的化合物，获得标题化合物。
实施例10
Figure A0382296300681
({(1S，2S)-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物14)的合成
使在制备14中制备的化合物(40mg)按照与实施例9相同的过程反应，获得25mg({(±)-反式-1-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物42)。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.69(t，1H)，1.02(t，3H)，1.03(m，1H)，1.35(m，1H)，1.47(m，2H)，3.79(m，1H)，4.03(m，1H)，4.40(d，1H)，4.86(d，1H)，8.38(s，1H)，8.55(s，1H).
之后，按照与实施例1相同的过程拆分由此获得的化合物，获得标题化合物。
实施例11
Figure A0382296300682
[{(1S，2S)-1-({2-氨基-6-[(4-甲氧苯基)硫基(sulfanyl)]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-乙基环丙}氧基]甲基膦酸(化合物15)的合成
将在制备13中制备化合物的6-氯胍衍生物(48mg)溶于9ml乙醇中，并向其中加入140mg三乙胺和290mg 4-甲氧基甲苯硫酚。在回流条件下使所得混合物反应24小时，并通过加入20ml水完成该反应。减压蒸馏反应物以除去甲醇，用二氯甲烷萃取蒸馏过的反应物，并通过减压蒸馏除去萃取液。通过硅胶柱纯化残余物，获得化合物(40mg)，其6-位的鸟嘌呤被4-甲氧基苯硫基取代。
1H NMR(CDCl3)δ0.51(t，1H)，0.97(t，3H)，1.15(m，1H)，1.24(d，6H)，1.27(d 6H)，1.40(m，3H)，3.80(m，2H)，3.80(s，3H)，4.12(d，1H)，4.37(d，1H)，4.68(m，2H)，4.78(brs，2H)，6.93(m，1H)，7.19(m，2H)，7.28(m，2H)，8.04(s，1H).
使所得化合物(40mg)按照与实施例9相同的过程反应，获得25mg[{(±)-反式-1-({2-氨基-6-[(4-甲氧苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-乙基环丙基}氧基]甲基膦酸(化合物43)。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.63(t，1H)，0.93(t，3H)，1.03(m，1H)，1.35(m，1H)，1.38(m，2H)，3.20(m，1H)，3.70(m，1H)，3.89(m，2H)，4.24(m，1H)，4.70(m，1H)，7.03(d，1H)，7.14(m，2H)，7.32(m，1H)，8.98(s，1H).
之后，按照与实施例1相同的过程拆分由此获得的化合物，获得标题化合物。
实施例12
(1S，2S)-3-[({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基]-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三噁-3λ5-磷氧(phosphanon)-1-基-新戊酸酯(化合物6)的合成
将在实施例5中制备的化合物(600mg)加入到5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中。将所得混合物加热至60℃，并搅拌30分钟。向所得反应物中加入0.58g三乙胺和0.86g新戊酸氯甲酯，并搅拌所得混合物27小时。在将它的温度降至20℃后，用乙酸乙酯萃取反应物，并通过加入20ml水而完成反应。减压蒸馏反应物以除去萃取液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得250mg(产率24％)标题化合物。
[α]D＝(+)20.57(c＝2.04于CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ0.52(t，1H)，1.16(m，1H)，1.17(d，3H)，1.2(s，18H)，1.41(m1H)，3.97(m，2H)，4.30(q，2H)，4.00(brs，2H)，5.64(m，4H)，8.05(s，1H)，8.69(s，1H).
实施例13
(1S，2S)-双{[(异丙氧羰)氧基]甲基}({1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸酯(化合物7)的合成
将在实施例5中制备的化合物(0.98g)加入到5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中。将混合物加热至50℃并搅拌30分钟。向所得反应物中加入0.96g三乙胺和1.44g碳酸氯甲基异丙酯，并搅拌所得混合物3小时。在将它的温度降至20℃后，用乙酸乙酯萃取反应物，并通过加入20ml水而完成反应。减压蒸馏反应物以除去萃取液。利用硅胶柱色谱纯化残余物，获得270mg(产率16％)标题化合物。
[α]D＝(+)20.48(c＝1.14于CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ0.49(t，1H)，1.15(m，1H)，1.16(d，3H)，1.29(m，12H)，1.45(m        m，1H)，3.97(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.30(q，2H)，4.90(m，2H)，4.62(m，4H)，8.05(s，1H)，    m，8.69(s，1H).
实施例14
(1S，2S)-3-{[(1-{[2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9H-嘌呤-9-基]甲基}-2-甲基环丙)氧基]甲基}-8，8-二甲基-3，7-二氧代-2，4，6-三噁-3λ5-磷氧(phospanon)-1-基-新戊酸酯(化合物8)的合成
将在实施例1中制备的6-氯胍衍生物(48mg)，(+)-光学异构体化合物溶于9ml乙醇中，向其中加入140mg三乙胺和290mg 4-甲氧基甲苯硫酚。在回流条件下使所得混合物反应24小时，并通过加入20ml水而完成反应。减压蒸馏反应物以除去甲醇，并用二氯甲烷萃取蒸馏过的反应物，通过减压蒸馏除去萃取液。利用硅胶柱纯化残余物，获得化合物，其6-位的鸟嘌呤被4-甲氧苯硫基取代。
使所得化合物(40mg)按照与实施例9相同的过程反应，获得膦酸衍生物(32mg)。
ESI：452(M+1)+C18H22N5O5PS
使上述化合物(30mg)按照与实施例13相同的过程反应，得到15mg(产率20％)标题化合物。
[α]D＝(+)13.75(c＝2.36于CHCl3)
1H NMR(CDCl3)δ0.63(t，1H)，0.93(t，3H)，1.03(m，1H)，1.35(m，1H)，1.38(m，2H)，3.20(m，1H)，3.70(m，1H)，3.89(m，2H)，4.24(m，1H)，4.70(m，1H)，7.03(d，1H)，7.14(m，2H)，7.32(m，1H)，8.98(s，1H).3)δ0.48(t，1H)，1.12(m，1H)，1.13(d，3H)，1.19(m，18H)，1.38(m 1H)，3.84(s，3H)，3.90(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.25(q，2H)，4.76(brs，2H)，5.62(m，4H)，6.95(d，2H)，7.54(d，2H)，7.91(s，1H).
比较实施例1
Figure A0382296300721
{(-)-反式-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物36)的合成
使在实施例1中拆分的(-)-反式-光学异构体(40mg)按照与实施例2相同的过程反应，获得20.1mg(产率80％)白色固体的标题化合物。
[α]D＝(-)20.19(c＝1.21于MeOH)
1H NMR(MeOH-d4)δ0.71(t，1H)，1.13(dd，1H)，1.18(d，3H)，1.45(m，1H)，3.81(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.43(d，1H)，4.70(d，1H)，9.18(s，1H).
ESI：330(M+1)，C11H16N5O5P
比较实施例2
(-)-反式-光学异构体
({(-)-反式-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-乙基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物37)的合成
使在实施例3中拆分的(-)-反式-光学异构体(40mg)按照与实施例2相同的过程反应，获得20.0mg白色固体的标题化合物。
[α]D＝(-)13.47(c＝1.47于MeOH)
1H NMR(MeOH-d4)δ0.76(t，1H)，1.03(t，3H)，1.10(m，1H)，1.38(m，1H)，1.47(m，2H)，3.80(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.75(d，1H)，9.20(s，1H).
ESI：344(M+1)，C12H18N5O5P
比较实施例3
Figure A0382296300732
({(±)-顺式-1-[(2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基)甲基膦酸(化合物38)的合成
使在制备17中制备的化合物(30mg)按实施例2反应，获得13mg标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.67(t，1H)，1.05(dd，1H)，1.13(d，3H)，1.38(m，1H)，3.90(dd，1H)，4.01(dd，1H)，4.22(d，1H)，4.58(d，1H)，9.17(s，1H).
ESI：330(M+1)，C11H16N5O5P
比较实施例4
[{(±)-顺式-1-({2-氨基-6-[(4-硝基苯基)硫基]-9H-嘌呤-9-基}甲基)-2-甲基环丙}氧基]甲基膦酸(化合物44)的合成
将在制备17中制备的化合物6-氯胍衍生物(48mg)溶于9ml乙醇中，并向其中加入140mg三乙胺和290mg 4-硝基甲苯硫酚。使所得混合物在回流条件下反应24小时，并通过加入20ml水而完成反应。减压蒸馏反应物以除去甲醇，用二氯甲烷萃取蒸馏过的反应物，并通过减压蒸馏除去萃取液。利用硅胶柱纯化残余物，获得化合物(32mg)，其6-位的鸟嘌呤被4-硝基苯硫基取代。
1H NMR(CDCl3)δ0.62(t，1H)，0.93(m，1H)，1.16(d，3H)，1.26(d，6H)，1.30(d，6H)，1.36(m，1H)，3.79(m，1H)，3.92(m，1H)，3.98(d，1H)，4.38(d，1H)，4.74(m，2H)，4.83(brs，2H)，7.79(d，2H)，8.05(s，1H)，8.22(d，2H).
使所得化合物(32mg)按照与实施例9相同的过程反应，获得20mg所需标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.67(t，1H)，1.05(m，1H)，1.13(t，3H)，1.38(m，1H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4.27(m，1H)，4.67(m，1H)，7.92(d，1H)，8.33(m，2H)，9.17(s，1H).
比较实施例5
Figure A0382296300751
({[(±)-顺式-[1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-甲基环丙基}氧基]甲基膦酸(化合物45)的合成
使在制备12中制备的化合物(50mg)按照与实施例9相同的过程反应，获得40mg标题化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ0.63(t，1H)，1.05(m，1H)，1.10(d，3H)，1.32(m，1H)，3.87(dd，1H)，4.03(dd，1H)，4.28(d，1H)，4.71(d，1H)，8.37(s，1H)，8.50(s，1H).
当静脉内或口服给药时，本发明的化合物对乙型肝炎细胞系，HepG2.2.15和转基因小鼠显示出有效的药理学作用，可广泛用于乙型肝炎治疗剂的研制。下面描述实验过程和结果。
实验1
对乙型肝炎病毒(HBV)抑制作用的测量和分析
(1)细胞培养和用药物治疗
将HepG2.2.15细胞(M.A Shells等人，P.N.A.S.84，1005(1987))，一种产生乙型肝炎病毒的肝癌细胞系在T-75烧瓶的含有10％FBS(胎牛血清，GIBCO BRL，#16000-044)、1％ABAM(抗生素-抗真菌剂，GIBCOBRL，#16000-028)和400μg/ml的根他霉素(geneticin)(Sigma，#G-9516)的DMEM培养基(GIBCO BRL，#430-2200)中培养，培养条件为5％CO2培养箱和37℃，以1∶3的比例分开，间隔3天。以4×104/孔的量将细胞分配在96-孔平板中，然后当获得80-90％细胞密度时，用200μl含2％FBS、1％ABAM和400μg/ml根他霉素的DMEM更换旧培养基。每次，从100μM-0.16μM将药物溶液连续稀释5倍。为使实验误差减到最小，针对每种药物而言，每次处理重复2-3次。每两天更换一次培养基。在用药物处理后第10天，收集100μl培养基，并通过定量PCR(聚合酶链反应)测定药物对病毒复制的抑制程度。
(2)细胞毒性的测定
在从用药物处理开始的第10天收集100μl培养基后，以30μl/孔的量向每个孔中加入7.5mg/ml MTT(Thiazolyl Blue TetrazoliumBromide，Amresco，#0793-5G)溶液，并在5％CO2培养箱中37℃培养各细胞2小时。弃去溶液，以120μl/孔的量向各孔中加入含10％TritonX-100和0.4μl c-HCl的异丙醇溶液。将如此染色的细胞通过振摇2小时而转移到异丙醇溶液中。利用Elisa Reader测量540nm处的吸光度。
(3)对乙型肝炎病毒复制的抑制作用的PCR评价
药物对乙型肝炎病毒复制的抑制程度是通过使用在用药物处理后第10天收集的细胞培养液而测定的。用蒸馏水将用各药物处理过的细胞培养液稀释10-倍，并通过在95℃下加热它们15分钟而经过预处理，以破坏细胞。对于约320bp的基因片段的PCR扩增而言，将在乙型肝炎病毒所有亚-株中保守的2001-碱基位置和核心抗原基因与聚合酶基因之间的2319-碱基位置分别用作5′-末端和3′-末端引物。然后，计算乙型肝炎病毒基因组DNA的量，并以其为基础测定药物对乙型肝炎病毒复制的抑制作用。
首先，连续稀释没有用药物处理过的乙型肝炎病毒细胞培养液，并通过PCR扩增。使扩增的DNA在2％琼脂糖凝胶上经过电泳，并用溴化乙锭(EtBr)染色，通过IS-1000(Innotech Scientific Corporation)数字成像系统分析。然后，通过使用维持线性的稀释倍数进行用药物处理过的细胞培养液的分析。通过相同的PCR方法扩增从用药物处理过的组获得的DNA，在2％琼脂糖凝胶上经过电泳，用溴化乙锭染色，并通过IS-1000分析。药物对病毒复制的抑制程度是通过计算试验组与对照组的比值而量化的。表2概括了本发明典型化合物的抑制作用(药物活性和毒性) 。
表2
化合物号 HBV中的EC50(μM)   O.2.15中的CC50(μM)
    1      0.03     ＞1000
    2      1.0     ＞1000
    12      0.03     ＞1000
    13      ＞10     ＞1000
    36      ＞10.0     ＞1000
    37      ＞40.0     ＞1000
    39      ＞40.0     ＞1000
    40      1.2     ＞1000
    41      ＞30.0     ＞1000
    42      ＞30.0     ＞1000
    43      ＞0.2     ＞1000
    38      ＞10.0     ＞1000
    44      ＞40.0     ＞1000
    45      ＞40.0     ＞1000
从表2的结果可以看出，每个对映异构体和非对映异构体作为抗病毒剂的药物活性具有较高差异。在上述化合物之中，化合物1和12，(+)-反式-光学异构体(对映异构体)显示出最佳的药物活性。
实验2
对转基因小鼠(T/G小鼠)进行的药理学试验
在下列动物试验中，经由皮下和口服途径给予化合物。
将试验化合物给予4-5周大的HBV转基因小鼠，它们是根据参考文献中描述的方法从FVB株小鼠获得的(见，Jone D.Morrey，Kevin W.Bailey，Brent E.Korba，Robert W.Sidwell，利用转基因小鼠高水平复制乙型肝炎病毒用于拉米夫定的抗病毒评价，Antiviral research，1999，42，97-108)，分别以10mg/kg/天的量皮下给药9天，以10、2和0.4mg/kg/天的量口服给药9天，每天一次(使用相同数量的雌性和雄性小鼠)。采集小鼠尾部的血液，并在给药过程中或给药后获得5μl血清。向该血清中加入15ml Genereleaser溶胶，然后在不同温度下对其进行预处理。从预处理过的溶液中获得HBV DNA。在有4μl 10x缓冲液(PerkinElmer)、0.8μl 10mM dNTP、在实验1、2中使用的500ng相同HBV引物、125mM MgCl2、DMSO和Taq聚合酶存在的条件下，通过PCR(聚合酶链反应)扩增DNA。通过电泳分析HBV DNA的量，以评价本发明化合物的药理学作用。结果在下列表3中描述。在下列表3中，「显示药理学作用的小鼠」是指血液不含HBV DNA的小鼠。
表3
 化合物号   用量(mg/kg/天)   结果*     给药
    2     10   4/4     皮下
    6     1   5/5     口服
    7     1   5/5     口服
    8     1   2/5     口服
*结果是指「显示出药理学作用的小鼠数量/总的小鼠数量」
从上面表3可以看出，当口服或皮下给药时，本发明化合物可对试验动物显示出有效的乙型肝炎治疗作用。因为当以1mpk或更低口服给药时，化合物6和7的(+)-光学异构体显示出极佳的药理学作用，因此预期本发明的化合物可非常有效地用于治疗乙型肝炎。

Claims (11)

1.由下式(1)代表的(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物的(+)-反式-异构体、其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中
R1代表C1-C7烷基，
R2和R3彼此独立地代表氢，或代表可被选自卤素、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C7-C10-苯基烷氧基、和C2-C5-酰氧基的一个或多个取代基任选取代的C1-C4-烷基，或代表C2-C7-酰基、C6-C12-芳基、C1-C7-烷基氨基羰基、二(C1-C7-烷基)氨基羰基或C3-C6-环烷基氨基羰基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R4，其中m表示1-12的整数且R4代表C1-C12-烷基、C2-C7-链烯基、C1-C5-烷氧基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基、或具有1或2个选自氮和氧的杂原子的3-到6-元杂环，
Q代表具有下式的基团：
Figure A038229630002C2
或
其中，
X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氨基、羟基、或卤素，或代表C1-C7-烷基、C1-C5-烷氧基、烯丙基、羟基-C1-C7-烷基、苯基、或苯氧基，其每一个均可被硝基或C1-C5-烷氧基任选取代，或代表C6-C10-芳硫基，其可被硝基、氨基、C1-C6-烷基、或C1-C4-烷氧基任选取代，或代表C6-C12-芳基氨基、C1-C7-烷基氨基、二(C1-C7-烷基)氨基、C3-C6-环烷基氨基，或 的结构，其中n表示1或2的整数且Y1代表O、CH2、或N-R(R代表C1-C7-烷基或C6-C12-芳基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学可接受的盐是硫酸盐、甲磺酸盐或氢卤酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1代表C1-C3烷基，
R2和R3彼此独立地代表氢，或代表可被选自氟、C1-C4-烷氧基、和苯氧基的一个或多个取代基任选取代的C1-C4-烷基，或代表-(CH2)m-OC(＝O)-R4，其中m表示1-12的整数，且R4代表C1-C5-烷基或C1-C5-烷氧基，
Q代表 其中，X1代表氢、羟基、氨基或4-甲氧基苯硫基、或4-硝基苯硫基，且X2代表氢或氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列表1a和1b中描述的化合物：
表1a
表1b
5.一种用于制备由下式(2)代表的化合物的方法：
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，且L代表甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基、或卤素，其特征在于
(a)乙醇酸乙酯，其醇基团被保护，如下式(6)所代表的：
其中P1代表选自苯甲基(Bn)、四氢吡喃基(piranyl)(THP)、叔-丁二苯基甲硅烷基(TBDPS)和叔-丁二甲基甲硅烷基(TBDMS)的醇保护基团，在有四异丙氧化钛[Ti(OiPr)4]存在的条件下，与由下列通式(7)代表的烷基卤化镁反应：
R7-MgX    (7)
其中R7代表C3-C7烷基且X代表卤素，
(b)用硅胶柱拆分所得由下式(8)和(9)代表的两个环丙醇非对映异构体：
(±)-反式-异构体(8)
(±)-顺式-异构体(9)
其中R1是如权利要求1中所定义的且P1是如前述所定义的，
(c)在步骤(b)中拆分的各化合物在碱存在的条件下与由下式(10)代表的化合物经过醚-形成反应，
其中R2和R3是如权利要求1中所定义的，且L是如权利要求5中所定义的，产生由下列通式(11)或(12)代表的膦酸酯化合物：
(±)-反式-异构体(11)
Figure A038229630007C3
(±)-顺式-异构体(12)
其中R1、R2和R3是如权利要求1所定义的，且P1是如前述所定义的，且
(d)除去所得式(11)或(12)化合物的醇-保护基团并引入离去基团(L)，产生由下式(2a)或(2b)代表的化合物：
(±)-反式-异构体(2a)
Figure A038229630007C5
(±)-顺式-异构体(2b)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，且L是如前述所定义的。
6.由下式(8)代表的化合物及其立体异构体：
               (±)-反式-异构体(8)
其中R1是如权利要求1中所定义的，且P1是如权利要求5中所定义的。
7.一种用于制备如权利要求1中所定义的式(1)化合物的立体异构体的方法，其特征在于：由下式(4a)或(4b)代表的化合物：
Figure A038229630008C2
(±)-反式-异构体(4a)
(±)-顺式-异构体(4b)
其中R1是如权利要求1中所定义的，L是如权利要求5中所定义的，且R5和R6彼此独立地代表C1-C7-烷基，
与由下式(3)代表的化合物反应：
QH    (3)
其中Q是如权利要求1中所定义的，
并用手性柱或手性试剂拆分由此获得的各化合物，产生(+)、(-)两个光学异构体，其每一个均以富含对映异构体的异构体形式存在，且然后它们中的每一个均用溴化三甲基硅烷(TMSBr)处理产生由下式(1a)代表的化合物的相应(+)、(-)两个光学异构体：
其中R1和Q是如权利要求1中所定义的，且如果需要，将基团R2′和R3′引入到由此获得的化合物中，产生由下式(1b)代表的化合物的相应光学异构体：
Figure A038229630009C2
其中R1和Q是如权利要求1中所定义的，且R2′和R3′分别代表除氢以外的R2和R3。
8.一种制备如权利要求1中所定义的式(1)化合物的立体异构体的方法，其特征在于用水解酶(脂酶)拆分由下式(13)或(14)代表的化合物：
(±)-反式-异构体(13)
(±)-顺式-异构体(14)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，它是通过除去由下式(11)或(12)代表的化合物中的醇-保护基团而获得的：
(±)-反式-异构体(11)
Figure A038229630010C2
(±)-顺式-异构体(12)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，且P1是如权利要求5中所定义的，
产生由下式(13a)和(13b)或(14a)或(14b)代表的富含对映异构体的化合物：
Figure A038229630010C3
(+)-反式-异构体(13a)
(-)-反式-异构体(13b)
Figure A038229630011C1
               (+)-顺式-异构体(14a)
               (-)-顺式-异构体(14b)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，并进一步用离去基团(L)替换由此获得的式(13a)、(13b)、(14a)或(14b)化合物中的醇基团，产生由式(2aa)、(2ab)、(2ba)或(2bb)代表的化合物：
(+)-反式-异构体(2aa)
Figure A038229630011C4
(-)-反式-异构体(2ab)
(+)-顺式-异构体(2ba)
Figure A038229630012C2
(-)-顺式-异构体(2bb)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，且L是如权利要求5中所定义的，且
所得化合物与由式(3)代表的化合物反应：
QH    (3)
其中Q是如权利要求1所定义的，产生富含对映异构体的式(1)化合物。
9.一种用于制备如权利要求1定义的通式(1)化合物的立体异构体的方法，其特征在于
aa)将醇-保护基团(P2)引入到(+)-(亚甲基环丙基)甲醇或(-)-(亚甲基环丙基)甲醇中，它的绝对构型是已知的，
bb)所得化合物经过二羟基化反应，
cc)将醇-保护基团(P1)引入到在上述bb)步骤中所获化合物的伯羟基中，并将醇-保护基团(P3)引入到叔羟基中，产生由式(15a)、(15b)、(16a)或(16b)代表的化合物：
(+)-反式-异构体(15a)
(-)-反式-异构体(15b)
(+)-顺式-异构体(16a)
Figure A038229630013C4
(-)-顺式-异构体(16b)
其中P1是如权利要求7中所定义的，P2代表苯甲基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲基、甲氧基苯甲基、甲氧基甲基或三苯甲基且P3代表1-甲氧基乙酰基、乙酰基或2-(三甲基甲硅烷基)-1-乙磺酰基，
dd)选择性除去所得化合物中的保护基团(P2)，引入离去基团(L)，且由此获得的化合物经过还原反应或被C1-C7-烷基取代，
ee)除去上述dd)步骤中获得的化合物的保护基团(P3)，产生由下式(8a)、(8b)、(9a)或(9b)代表的化合物：
Figure A038229630014C1
(+)-反式-异构体(8a)
(-)-反式-异构体(8b)
(+)-顺式-异构体(9a)
(-)-顺式-异构体(9b)
其中R1是如权利要求1中所定义的，且P1是如权利要求5中所定义的，
ff)上述步骤ee)中所得的化合物与由下式(10)代表的膦酸酯化合物反应：
其中R2和R3是如权利要求1中所定义的，且L是如权利要求5中所定义的，并除去由此获得的化合物的保护基团(P1)，产生由下列通式(13a)、(13b)、(14a)或(14b)代表的化合物：
Figure A038229630015C1
(+)-反式-异构体(13a)
(-)-反式-异构体(13b)
Figure A038229630015C3
(+)-顺式-异构体(14a)
(-)-顺式-异构体(14b)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，
gg)用离去基团(L)替换所得化合物的醇基团，产生由下列通式(2aa)、(2ab)、(2ba)或(2bb)代表的化合物：
              (+)-反式-异构体(2aa)
              (-)-反式-异构体(2ab)
              (+)-顺式-异构体(2ba)
              (-)-顺式-异构体(2bb)
其中R1、R2和R3是如权利要求1中所定义的，且L是如权利要求5中所定义的，且
hh)所得化合物与由下式(3)代表的化合物反应：
QH    (3)
其中Q是如权利要求1所定义的，产生富含对映异构体的式(1)化合物。
10.一种用于治疗病毒性疾病的组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1中所定义的式(1)(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物的(+)-反式异构体、其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物以及药学可接受的载体。
11.一种用于治疗乙型肝炎的组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1中所定义的式(1)(1-膦酰甲氧基-2-烷基环丙基)甲基核苷衍生物的(+)-反式异构体、其药学可接受的盐、水合物、或溶剂化物以及药学可接受的载体。
CNA038229633A 2002-09-26 2003-09-22 (1－膦酰甲氧基－2－烷基环丙基) 甲基核苷衍生物的(+)－反式－异构体、用于制备其立体异构体的方法、及其抗病毒剂的用途 Pending CN1684970A (zh)

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