KR19990022752A - 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체 - Google Patents

포스포네이트 뉴클레오티드 유도체 Download PDF

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KR19990022752A
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마사루 우바사와
히데아키 다카시마
고이치 세키야
나오코 이노우에
사토시 유아사
나오히로 가미야
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미우라 아끼라
미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
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Abstract

아래의 일반식 (I)으로 나타내어지는 항바이러스 활성을 가진 화합물.
상기 일반식 (I)중에서 R1은 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C7∼C10의 아랄킬기를 나타내고; R2는 C1∼C6의 알킬기, C7∼C10의 아랄킬기 또는 페닐기를 나타내며; R3및 R4는 각각 독립하여 수소원자, C1∼C6의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타내고; R5는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내며; X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타낸다.

Description

포스포네이트 뉴클레오티드 유도체
감염성의 바이러스 질환은 의학상 중요한 문제로서 인식되어 있고, 이 질환을 치료할 목적으로 항바이러스 활성을 가짐과 동시에 정상 세포계에 대하여는 증식저해 활성을 나타내지 않는 의약의 개발이 검토되고 있다. 예컨대 포스포네이트 뉴클레오티드류는 바이러스에 대한 선택독성을 가진 화합물로서 현재 활발하게 연구되고 있는 화합물군이다. 구체적으로는 9-(2-포스포닐메톡시)에틸아데닌(PMEA), 9-(2-포스포닐메톡시)에틸-2,6-디아미노푸린(PMDAP) 등이 단순 헤르페스 1형 및 2형(HSV-1 및 HSV-2), 인간 면역부전 바이러스(HIV), 및 인간 B형 간염 바이러스(HBV)에 대하여 유효하다는 것이 보고되어 있다[橫田他, Antimicrob. Agents Chemother., 35, 394(1991); Votruba et al., Mol. Pharmacol., 32, 524(1987)].
그러나 이들 기지의 포스포네이트 뉴클레오티드류는 골수세포 성장 억제로 대표되는 생체에 대한 독성 및 변이원성을 가질 가능성이 있고, 안전성에서의 문제가 지적되어 있다[Antiviral Research, 16, 77(1991)]. 그리고 이들 화합물은 경구 흡수성을 가지고 있지 않으므로[De Clercq et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 185(1989)], 효과를 발휘하는데 필요한 혈중농도를 얻기 위해서는 정맥내 주사나 근육내 주사 등의 비경구적 투여를 채용하지 않을 수 없다는 문제가 있다. 비경구 투여에 의한 치료는 입원환자 이외에는 곤란하고, 장기 치료가 필요한 AIDS나 B형 간염 바이러스 환자 등의 치료에는 바람직한 방법은 아니다.
한편, 본 발명자들은 이미 포스포네이트 뉴클레오티드의 특정한 유도체가 항바이러스 작용과 높은 경구 흡수성을 가진다는 것을 발견하고 있으나(EP632048호 공보), 아직까지 실용화되어 있지 않은 것이 현실정이다.
〔발명의 개시〕
본 발명자들은 상기한 문제를 해결하고자 예의 검토를 거듭한 결과, 특정의 신규구조를 가진 포스포네이트 뉴클레오티드류가 종래 제안되어 있는 화합물에 비하여 높은 항바이러스 작용을 가지고 있고, 또한 생체에 대하여는 보다 안전하고 높은 경구 흡수성을 가진다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 아래의 일반식 (I)으로 나타내어지는 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
(상기 일반식 (I)중에서 R1은 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C7∼C10의 아랄킬기를 나타내고, R2는 C1∼C6의 알킬기, C7∼C10의 아랄킬기 또는 페닐기를 나타내며, R3및 R4는 각각 독립하여 수소원자, C1∼C6의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타내고, R5는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내며, X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타낸다.)
그리고 본 발명의 다른 태양에 의하면 이들 물질로 된 의약 및 이들 물질을 유효성분으로 함유한 의약 조성물과 항바이러스제가 제공된다. 더욱이 항바이러스 작용을 가진 의약 조성물의 제조를 위한 상기 물질의 사용 및 상기 물질의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함한 감염성 바이러스 질환의 치료방법이 제공된다.
〔발명을 실시하기 위한 최선의 형태〕
상기 일반식 (I)의 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체에 있어서 R1, R2, R3및 R4의 C1∼C6의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 C7∼C10의 아랄킬기로서는 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기 등을 들 수 있다.
특히 R1로서는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기가 바람직하고, R2로서는 C1∼C4의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기가 바람직하다.
R2로서는 C1∼C4의 알킬기 또는 페닐기가 특히 바람직하다. R5의 C1∼C4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
R3및 R4의 아실옥시메틸기로서는 아세틸옥시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, 발레릴옥시메틸기, 이소발레릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등을 들 수 있다.
R3및 R4의 아실티오에틸기로서는 아세틸티오에틸기, 프로피오닐티오에틸기, 부티릴티오에틸기, 이소부티릴티오에틸기, 발레릴티오에틸기, 이소발레릴티오에틸기, 피발로일티오에틸기 등을 들 수 있다.
R3및 R4의 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기에 있어서 할로겐 원자로서는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로서는 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기 등을 들 수 있다. 특히 에틸기의 2위치가 치환되어 있는 것이 바람직하고, 할로겐 원자로서는 플루오르 원자가 바람직하다.
R3및 R4로서는 C1∼C6의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기가 바람직하고, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸기가 바람직하다.
R5의 C1∼C4의 히드록시알킬기로서는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기 등을 들 수 있다.
R5의 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기에 있어서 할로겐 원자로서는 플루오르 원자, 염소 원자 등을 들 수 있고, C1∼C4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다. 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 클로로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로프로필기, 플루오로부틸기, 클로로부틸기 등을 들 수 있다.
R5로서는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 EP632048호 공보에 기재된 화합물과 비교하여 푸린환의 6위치의 아미노기를 치환 아미노기로 함으로써 항바이러스 활성이 높아져 있고, 생체에 대하여는 안전성이 높으며, 또한 높은 경구 흡수성을 달성할 수 있다는 특징이 있다. 본 발명의 화합물에 있어서 R2가 페닐기인 화합물은 R2가 알킬기 또는 아랄킬기인 화합물 보다도 독성이 낮다는 특징이 있으며, R5가 알킬기인 화합물은 R5가 수소원자, 히드록시알킬기 또는 할로겐 원자 치환 알킬기의 화합물 보다도 독성이 낮다는 특징이 나타나고 있다.
본 발명의 화합물중에서 특히 바람직한 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(페닐아미노)푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(N-메틸페닐아미노)푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(페닐아미노)푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(N-메틸페닐아미노)푸린; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(디메틸아미노)푸린.
상기 일반식 (I)으로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체는 약리학적 및 제약학적으로 허용될 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 구체적인 예로서는 산성기가 존재할 경우에는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염 등을 들 수가 있다. 그리고 염기성기가 존재할 경우에는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 신남산염, 락트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
그리고 상기 일반식 (I)으로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체 또는 그 염은 수화물 혹은 용매화물의 형태로 존재할 경우가 있다.용매화물을 형성할 수 있는 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세트산 에틸, 및 염화 메틸렌 등을 들 수 있다. 상기 일반식 (I)으로 나타내어지는 유리형태의 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물을 어느것이라도 본 발명에 포함되는 것은 물론이다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예를 아래의 표 1에 나타낸다. 표중에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, n-Pr은 n-프로필기, i-Pr은 이소프로필기, n-Bu는 n-부틸기, t-Bu는 tert-부틸기, Ph는 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명하면 일반식 (I)의 화합물에 있어서 R3및 R4가 C1∼C6의 알킬기의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 화합물은, 예컨대 아래의 반응 루우트 (1) 또는 (2)에 따라 합성할 수 있다.
반응 루우트 (1)
(상기식중에서 R1, R2, R5및 X는 위에서 정의한 바와 같고, R6는 C1∼C4의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타낸다. W는 할로겐 원자, 파라톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다.)
먼저 상기 일반식 (II)의 화합물 및 상기 일반식 (III)의 화합물을 10∼250℃, 바람직하게는 130∼180℃의 온도에서 0.1∼20시간, 바람직하게는 3∼6시간 반응시킨다. 상기 반응에 의해 얻게되는 상기 일반식 (IV)의 화합물은 필요에 따라 통상의 분리정제 수단, 예컨대 증류, 흡착, 분배 크로마토그래피 등에 의해 분리·정제할 수 있다. 상기 일반식 (IV)의 화합물은 상기한 바와 같이 분리·정제하여 다음 공정에서 사용해도 좋으나 정제하지 않고 그대로 아래의 반응에 사용해도 좋다.
이어서 상기 일반식 (IV)의 화합물 및 상기 일반식 (V)로서 나타내어지는 화합물을 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 존재하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸 피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 10∼200℃의 온도에서, 바람직하게는 50∼150℃의 온도에서 0.1∼100시간, 바람직하게는 5∼20시간 반응시켜 상기 일반식 (I')의 화합물을 제조할 수가 있다.
여기서 반응 루우트 (1)의 원료인 상기 일반식 (II)의 화합물, 상기 일반식 (III)의 화합물, 상기 일반식 (IV)의 화합물의 입수방법은 특히 한정되지 않으며 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용할 수도 있고, 그 자체 기지의 방법으로 적절히 합성하여 사용할 수도 있다. 그리고 상기 일반식 (V)의 화합물은 다음에 나오는 일반식 (VI)의 화합물과 일반식 (VIII)의 화합물을 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 적당한 용매중에서 50∼100℃의 범위에서 가열함으로써 얻을 수 있다.
더욱이 상기 일반식 (I')의 화합물은 아래의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
반응 루우트 (2)
(상기식중에서 R1, R2, R5, R6, X 및 W는 위에서 정의한 바와 같다.)
반응 루우트 (1)에서 얻은 상기 일반식 (IV)의 화합물 및 상기 일반식 (VI)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 존재하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸 피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 10∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃의 온도에서 0.1∼100시간, 바람직하게는 5∼20시간 반응시켜 상기 일반식 (VII)의 화합물을 제조한다.
이어서 상기 일반식 (VII)의 화합물 및 상기 일반식 (VIII)으로 나타내어지는 아민 또는 그 염산염을, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸 피롤리돈 등의 적당한 용매중에서, 경우에 따라서는 적당한 3급 아민 존재하, 10∼200℃, 바람직하게는 70∼120℃의 온도에서 0.1∼100시간, 바람직하게는 5∼12시간 반응시킴으로써 상기 일반식 (I')의 화합물을 제조할 수가 있다. 이 일반식 (I')의 화합물은 일반식 (I)의 R3및 R4가 C1∼C6의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로 나타내어지는 화합물이다.
반응 루우트 (2)의 원료인 상기 일반식 (VI)의 화합물의 입수방법은 특히 한정되지 않으며 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용할 수도 있고, 그 자체 기지의 방법에 의하여 적절히 합성하여 사용할 수도 있다.
상기 일반식 (I')의 화합물을 더욱 반응시킴으로써 일반식 (I')의 화합물의 R6이외의 치환기를 가진 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수가 있다.
일반식 (I)의 화합물의 R3및 R4가 수소원자인 화합물은 상기 일반식 (I')의 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있다.
일반식 (I) 화합물의 R3가 수소원자, C1∼C6의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로 나타내어지고, R4가 C1∼C6의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로 나타내어지는 화합물은 상기 일반식 (I')의 화합물과 아래의 일반식 (IX)
R7OH (IX)
(위의 식에서 R7은 수소원자, C1∼C4의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타냄)으로 나타내어지는 화합물을 무용매에서, 또는 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸 피롤리돈 등의 중에서, 경우에 따라 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산 또는 인산 등의 존재하에서 일반식 (IX)의 화합물을 10∼100℃, 바람직하게는 20∼30℃의 범위의 온도에서 0.1∼100시간, 바람직하게는 5∼12시간 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 R3및 R4가 각각 독립하여 수소원자, C1∼C6의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로 나타내어지는 화합물은 아래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(상기 일반식중에서 R1, R2, R5및 X는 위에서 정의한 바와 같고, R8또는 R9는 각각 독립하여 C1∼C4의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타냄)
먼저 상기 일반식 (I)의 화합물과 트리메틸실릴디에틸아민을 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 염소계 용매중에서 실온 부근에서 1시간 정도 반응시킨다. 이때, 트리메틸실릴디에틸아민은 상기 일반식 (I)의 화합물 1몰에 대해 2몰 이상 사용해야 한다. 이어서 반응액을 농축건고한후, 잔류물을 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매에 용해하고, 이 용액에 옥살릴 클로라이드를 상기 일반식 (I)의 화합물 1몰에 대해 2몰 이상 첨가하고 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 빙냉하에서 1시간, 실온부근에서 약 1시간 반응시킨다.
수득한 상기 일반식 (X)의 화합물을 용매 유거후 통상적으로는 정제하지 않고 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸 피롤리돈 등의 중에서 일반식 (XI)의 화합물 및/또는 일반식 (XII)의 화합물과 10∼100℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도범위에서 0.1∼100시간, 바람직하게는 5∼12시간 반응시킨다. 수득한 일반식 (XIII)의 화합물은 일반식 (I)의 화합물의 R3및 R4가 각각 독립하여 수소원자, C1∼C4의 알킬기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로 나타내어지는 화합물이다.
그리고 상기 반응에서 원료가 되는 상기 일반식 (I)의 화합물은 이미 설명한 바와 같이 일반식 (I')의 화합물을 가수분해하여 얻을 수 있으나, 상기 일반식 (IV)의 R6가 C1∼C4의 알킬기인 화합물로부터 상기 일반식 (I')의 화합물을 얻고, 이것을 트리에틸요오도실란, 트리메틸브로모실란 등과 반응시키면 양호한 효율로 얻게된다.
일반식 (I)의 화합물의 R3및 R4가 아실옥시메틸기로 나타내어지는 화합물은 상기 일반식 (I)의 화합물과 아래의 일반식 (XIV)의 화합물
R10Y (XIV)
(R10은 아실옥시메틸기, Y는 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자를 나타냄)으로 타나내어지는 아실옥시메틸 할라이드를 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비시클로운데센, N,N'-시클로헥실-4-모르폴린카르복시아민 등의 존재하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸 피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 0∼200℃, 바람직하게는 10∼100℃의 온도에서 1∼300시간, 바람직하게는 10∼200시간 반응시켜 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻게되는 상기 일반식 (I)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 뉴클레오티드의 분리정제 수단, 예컨대 재결정, 흡착, 이온 교환, 분배 크로마토그래피 등을 적절히 선택하여 반응액으로부터 분리정제할 수가 있다.
본 발명의 화합물은 다음에 나오게 되는 시험예에 나온 바와 같이 항바이러스제로서, 그리고 기타의 이온성 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체에서 나타나는 바와 같이 항종양 활성을 가질 것이 기대된다. 대상으로 하는 바이러스는 특히 제한은 없으나 구체적으로는 인간 면역 부전 바이러스, 인플루엔자 바이러스, C형 간염 바이러스 등의 RNA 바이러스나 단순 헤르페스 바이러스 I, 단순 헤르페르 바이러스 II, 사이토메갈로바이러스, 수두대상포진 바이러스, B형 간염 바이러스 등의 DNA 바이러스를 들 수있으며, 보다 바람직하게는 B형 간염 바이러스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 혹은 약리학적으로 허용되는 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 의약품으로 사용할 경우, 단독으로 투여하거나, 또는 약학적으로 허용되는 담체와 복합하여 의약 조성물로 하여 투여할 수가 있다. 의약 조성물의 종류는 화합물의 용해도, 화학적 성질, 투여경로, 투여계획 등에 따라 결정된다. 예컨대 과립제, 세립제, 산제, 정제, 경(硬)시럽제, 연캡슐제, 트로치제, 시럽제, 유제, 연젤라틴 캡슐제, 겔제, 페이스트제, 현탁제, 혹은 리포좀 등의 제형으로 하여 경구적으로 투여하거나 주사제로 하여 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하투여할 수 있고, 또한 주사용의 분말로 하여 조제한 것으로부터 주사제를 사용시 조제하여 사용할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 담체라 함은 경구, 경장, 비경구 혹은 국소투여에 적합한 의약용의 유기 또는 무기의 고체 또는 액체이다. 고형의 의약 조성물을 제조할 때에 사용되는 고체담체로서는, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 전분, 탈크, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산 칼슘, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화 나트륨 등을 들 수 있다. 그리고 경구투여를 위한 액체형태의 의약 조성물을 제조할 때에 사용되는 액체담체로서는, 예컨대 글리세린, 당콩유, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 생리 식염수, 물 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 상기 담체 이외에 보조제, 예컨대 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 또는 보존제 등을 함유할 수도 있다. 그리고 액체의 의약 조성물은 젤라틴과 같은 흡수되는 물질의 캡슐중에 함유시켜 사용해도 좋다. 비경구 투여용의 의약 조성물, 즉 주사제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁화제로서는 예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 올레산 에틸, 레시틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 상기 일반식 (I')으로 나타내어지는 에스테르 유도체는 다음에 나오는 시험예에 나온 바와 같이 높은 경구 흡수성을 가지고 있으므로 본 발명의 의약 조성물중에서 경구용의 의약 조성물은 바람직한 조성물이다. 그리고 상기 각 의약 조성물의 조제는 통상의 방법에 따라 할 수가 있다.
투여량은 경구투여로 사용될 경우에는 성인에 대해 유효성분인 본 발명의 화합물로 환산하 일반적으로는 1일당 1∼500mg/kg, 바람직하게는 5∼50mg/kg이지만, 연령, 병상 및 증상과 동시투여하는 의약의 유무 등에 따라 적절히 증감하여 투여된다. 상기한 투여량을 1일 1회, 또는 적당한 간격을 두고 1일에 2회 내지 수회에 나누어 투여해도 좋고 간헐투여해도 좋다. 그리고 주사제로서 사용할 경우에는 성인에 대하여 유효성분인 본 발명 화합물로 환산하여 일반적으로는 1일당 0.1∼50mg/kg이고, 바람직하게는 0.1∼5mg/kg이다.
본 발명은 신규한 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 항바이러스 활성을 가지며 의약의 유효성분으로서 유용한 신규의 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 아래의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디메틸아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 11)의 제조
2-클로로에틸 클로로메틸 에테르 87g(670mmol) 및 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이드 200g(610mmol)을 160℃에서 7시간 반응시켜 정량적으로 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 클로라이드를 얻었다.
2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 클로라이드 206g을 메틸 에틸 케톤 2000ml에 용해하고, 요오드화 나트륨 270g과 8시간 환류하였다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름/헥산에 용해시켜 실리카 겔 칼럼에 흡착시킨후 클로로포름/헥산으로 용출시켜 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 요오다이드를 정량적으로 얻었다.
2-아미노-6-(디메틸아미노)푸린 7.1g(40mmol)을 디메틸술폭시드 300ml에 현탁하고 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 6.6ml(44mmol)와 100℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 요오다이드 11.5ml을 상기 반응액에 가하고 100℃에서 2시간 반응시켰다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시켜 실리카 겔 칼럼에 흡착시킨후 5%-메탄올-클로로포름으로 용출시켜 아래의 물성을 나타내는 표기 화합물 2.35g(12%)을 얻었다.
실시예 2 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디메틸아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 11)의 제조
2-아미노-6-클로로푸린 15.0g(88mmol)을 디메틸포름아미드 360ml에 현탁하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 13.9ml(93mmol)과 80℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 요오드 23.8ml을 상기 반응액에 가하고 100℃에서 5시간 반응시켰다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 실리카 겔 칼럼에 흡착시켜 5%-메탄올-클로로포름으로 용출시킴으로써 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-클로로푸린 23.3g(56%)을 얻었다.
이어서 위에서 얻은 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-클로로푸린 0.47g(1.0mmol)의 디메틸포름아미드 4.5ml 용액에 트리에틸아민 0.28ml와 디메틸아민 염산염 0.16g을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 실리카 겔 칼럼에 흡착시켜 5%-메탄올-클로로포름으로 용출시킴으로써 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디메틸아미노)푸린 0.33g(69%)을 얻었다.
실시예 3 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디에틸아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 16)의 제조
실시예 2에 있어서 디메틸아민 염산염 대신에 디에틸아민을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 4 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(1,1-디프로필아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 20)의 제조
실시예 2에 있어서 디메틸아민 염산염 대신에 1,1-디프로필아민을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 5 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(메틸-1-프로필아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 13)의 제조
실시예 2에 있어서 디메틸아민 염산염 대신에 메틸-1-프로필아민을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 6 : 2-아미노-8-아자-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디메틸아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 21)의 제조
실시예 1에 있어서 2-아미노-6-(디메틸아미노)푸린 대신에 2-아미노-8-아자-6-(디메틸아미노)푸린을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 7 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(벤질메틸아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 129)의 제조
실시예 2에 있어서 디메틸아민 염산염 대신에 벤질메틸아민을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 8 : 2-아미노-9-[2-[헥실-(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디메틸아미노)푸린의 제조
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(디메틸아미노)푸린 0.96g(2.0mmol)의 1-헥산올 5ml 용액에 p-톨루엔술폰산 10mg을 첨가하고 110℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고 실리카 겔 칼럼에 흡착시켜 1%-메탄올-클로로포름으로 용출시킴으로써 표기 화합물 771mg(80%)을 얻었다.
실시예 9 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(이소프로필메틸아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 14)의 제조
실시예 2에 있어서 디메틸아민 염산염 대신에 이소프로필메틸아민을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 10 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(메틸페닐아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 621)의 제조
실시예 1에 있어서 2-아미노-6-(디메틸아미노)푸린 대신에 2-아미노-6-(메틸페닐아미노)푸린을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 11 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(페닐아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 613)의 제조
실시예 1에 있어서 2-아미노-6-(디메틸아미노)푸린 대신에 2-아미노-6-(페닐아미노)푸린을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
실시예 12 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(페닐아미노)푸린(표 1중의 화합물 No. 749)의 제조
실시예 1에 있어서 2-클로로에틸 클로로메틸 에테르 대신에 1-클로로이소프로필 클로로메틸 에테르를 사용하고, 2-아미노-6-(디메틸아미노)푸린 대신에 2-아미노-6-(페닐아미노)푸린을 사용한 외에는 마찬가지의 방법으로 아래의 물성을 나태는 표기 화합물을 얻었다.
시험예 1 : Hepatitis B virus(HBV) 증식억제 효과
HBV 증식억제 효과를 공지의 방법 [K.UEDA, et al., VIROLOGY, 169, 213-216(1989)]에 따라 측정하였다.
HB611 세포(HBV를 산생하는 재조합 인간 간암세포) 2×104개를, 10% 소 태아 혈청, 스트렙토마이신(100㎍/ml), 페니실린(100IU/ml) 및 제네티신(상표명, 라이프 테크놀로지이스사제 항생물질)(0.2mg/ml)을 함유한 달베코 ME 배지중에서 37℃에서 배양하였다. 배양 2일째 및 5일째에 배지를 교환한후, 배양 8일, 11일 및 14일후에 검체를 최종농도로서 10μM 또는 1μM 함유한 배지로 치환하고 배양 17일후에 세포의 DNA를 회수하였다. 세포내의 HBV-DNA량을 서어던 블로트법으로 측정하고 세포내에서의 HBV-DNA 합성 저해율을 구하였다. 그리고 HB611 세포의 50%가 사멸하는데 요하는 화합물 농도를 구하였다. 참고로 하기 위하여 PMEA 및 그 비스(피발로일옥시메틸 에스테르)에 대해서도 마찬가지의 시험을 하였다. 그 결과를 아래의 표 2에 나타낸다. 그리고 화합물 No.는 표 1중의 화합물 No.에 대응한다.
화합물 No. HBV-DNA 합성 저해율(%)10μM 1μM HB611 세포에 대한50% 세포독성 농도(μM)
11 100 92 1000
13 100 1000
15 86.7 1000
16 100 1000
21 100 1000
621 68 1000
PMEA 83 334
PMEA 에스테르1 90 63.7 18
1PMEA 비스(피발로일옥시메틸 에스테르)
시험예 2 : 경구투여 래트 혈청의 HBV 증식억제 효과
1군 3마리로 된 래트에, 검체를 1g/kg 혹은 0.3g/kg의 1회 경구용량을 투여하고 투여 1시간후에 채혈하여 혈청을 조제하였다.
HB611 세포 2×104개를 10% 소 태아 혈청, 스트렙토마이신(100㎍/ml), 페니실린(100IU/ml) 및 제네티신(0.2mg/ml)을 함유한 달베코 ME 배지중에서 37℃에서 배양하였다. 배양 2일째 및 5일째에 배지를 교환한후, 배양 8일, 11일 및 14일후에 상기 혈청(검체를 경구투여후의 래트 혈청)을 5% 함유한 배지로 치환하고 배양 17일후에 세포의 DNA를 회수하였다. 세포내의 HBV-DNA량을 서어던 블로트법으로 측정하고 세포내에서의 HBV-DNA 합성 저해율을 구하였다. 참고로 하기 위하여 PMEA에 대해서도 마찬가지의 시험을 하였다. 그 결과를 아래의 표 3에 나타낸다. 그리고 화합물 No.는 표 1중의 화합물 No.에 대응한다.
화합물 No. 경구 투여량(g/kg) HBV-DNA 합성 저해율(%)
11 0.3 95.6
13 0.3 100
PMEA 1 35.5
시험예 3 : 마우스를 사용한 소핵(小核) 시험
피검물질을 1,000 및 2,000mg/kg의 용량으로 마우스에 투여하고, 투여 24, 30, 48 및 72시간후에 골수 도말(骨髓塗抹) 표본을 작성하였다. 그리고 음성 대조군(0.5% 트라간트 수용액)과 양성 대조군[마이토마이신 C(MMC)의 2mg/kg을 골수내에 1회 투여]에 대해서는 투여 24시간후에 골수도말 표본을 작성하였다. 표본은 통상의 방법으로 기무자 염색하여 동물 한마리에 대해 2,000개의 다염성(多染性) 적혈구를 관찰하고, 이들중에서 소핵을 가진 것의 갯수와 출현빈도(%)를 구하였다. 통계처리에 대해서는 소핵을 가진 다염성 적혈구에 대하여 Kasternbaum과 Bowman의 추계학적(推計學的) 방법에 의하여 음성 대조군과 피검물질 투여군과의 사이에서 유의차(有意差) 검정을 실시하였다.
비교를 위해 6위치 무치환 아미노 유도체인 9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-2,6-디아미노푸린(DAP라 표기함)과 PMEA 비스(피발로일옥시메틸 에스테르)의 시험도 하였다. 그 결과를 아래의 표 4에 나타낸다. 그리고 화합물 No.는 표 1중의 화합물 No.에 대응한다.
화합물 No. 시험결과
11 음성
13 음성
DAP 양성
PMEA 에스테르1 양성
1PMEA 비스(피발로일옥시메틸 에스테르)
본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체는 우수한 항바이러스 활성을 가지며 높은 경구 흡수성을 나타내므로 의약품으로서의 유용성이 기대된다.

Claims (13)

  1. 아래의 일반식 (I)으로 나타내어지는 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물.
    상기 일반식 (I)중에서 R1은 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C7∼C10의 아랄킬기를 나타내고, R2는 C1∼C6의 알킬기, C7∼C10의 아랄킬기 또는 페닐기를 나타내며, R3및 R4는 각각 독립하여 수소원자, C1∼C6의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타내고, R5는 수소원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내며, X는 탄소원자 또는 질소원자를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기이고, R2가 C1∼C4의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기이며, R3및 R4가 각각 독립하여 C1∼C6의 알킬기 또는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기이고, R5가 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기인 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물.
  3. 청구항 1에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기이고, R2가 C1∼C4의 알킬기 또는 페닐기이며, R3및 R4가 각각 독립하여 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기이고, R5가 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기인 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물
  4. 청구항 1 내지 3중의 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐기인 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물.
  5. 청구항 1에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기이고, R2가 페닐기이며, R3및 R4가 각각 독립하여 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기이고, R5가 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기인 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물.
  6. 청구항 1 내지 3중의 어느 한 항에 있어서, R5가 C1∼C4의 알킬기인 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물.
  7. 청구항 1에 있어서, R1및 R2가 각각 독립하여 C1∼C4의 알킬기이고, R3및 R4가 각각 독립하여 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기이고, R5가 C1∼C4의 알킬기인 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물.
  8. 청구항 1에 있어서, 아래의 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 이들의 용매화물:
    2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(페닐아미노)푸린;
    2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-(N-메틸페닐아미노)푸린;
    2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(페닐아미노)푸린;
    2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(N-메틸페닐아미노)푸린; 및
    2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-(디메틸아미노)푸린.
  9. 청구항 1 내지 8중의 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물로 된 의약.
  10. 청구항 1 내지 8중의 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물과, 약학적으로 허용되는 담체를 함유한 의약 조성물.
  11. 청구항 1 내지 8중의 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 함유한 항바이러스제.
  12. 청구항 1 내지 8중의 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효성분으로 함유한 항바이러스제의 제조를 위한 이 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 사용.
  13. 감염성 바이러스 질환의 치료방법으로서 청구항 1 내지 8중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염과 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 치료 유효량을 바이러스 질환의 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
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