KR20000029705A

KR20000029705A - 뉴클레오타이드동족체

Info

Publication number: KR20000029705A
Application number: KR1019997000806A
Authority: KR
Inventors: 아리밀리머티엔.; 컨디케네쓰씨.; 도오티죠셉피.; 킴종유; 올리아이레자; 스텔라발렌티노제이.
Original assignee: 마이클 엘, 리오르단; 갈리드사이언스인코오퍼레이티드
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2000-05-25
Also published as: CN1244200A; HK1020964A1; LU91433I2; FR05C0032I1; PT915894E; CN101239989A; DE69722004D1; EP0915894A1; LU91178I2; DE69722004T2; AU713374B2; NL300202I1; CN100384859C; FR05C0032I2; CN101239989B; NZ333687A; ES2198003T3; DE122005000041I1; KR100619298B1; AU3897097A

Abstract

-OC(R²)₂OC(O)X(R)_a(식 중, R²는 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알크아릴, 아릴알키닐, 아릴알케닐 또는 아릴알킬이고 이들은 할로, 아지도, 니트로 또는 OR³로 치환 또는 비치환될 수 있으며 (여기서 R³는 C₁-C₁₂알킬임); X는 N 또는 O 이고; R은 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알크아릴, 아릴알키닐, 아릴알케닐 또는 아릴알킬이고 이들은 할로, 아지도, 니트로, -O-, -N=, -NR⁴, -N(R⁴)₂- 또는 OR³로 치환될수 있고, 여기서 R⁴는 독립적으로 -H 또는 -C₁-c₈알킬이며, 단 적어도 하나의 R은 H가 아니고; a는 1 또는 2이며, 단, a가 2이면 X는 N이고, (a) 두 개의 R기는 함께 결합하여 카보사이클 또는 산소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있거나 또는, (b)하나의 R이 부가적으로 OR³가 될 수 있음)의 구조를 갖는 항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체의 에스테르, 그들의 카보네이트 및/또는 카바메이트로된 신규한 화합물이 제공된다. 이 화합물들은 항바이러스성 화합물 또는 올리고뉴클레오타이드 제조시 중간체로서 유용하며, 또는 항바이러스 치료 또는 예방을 위해 환자에게 직접 투여해도 유용하다. 특히 경구 투여시 유용하다.

Description

뉴클레오타이드 동족체{NUCLEOTIDE ANALOGS}

본 발명은 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체의 중간체, 특히 이러한 동족체의 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합한 중간체에 관한 것이다.

이러한 동족체 자체와 이들 및 기타 치료 화합물의 경구 전달을 위한 다양한 기술이 공지되어 있다. WO91/19721, WO94/03467, WO94/03466, WO92/13869, 미국특허 제 5,208,221, 5,124,051, DE 41 38 584 A1, WO94/10539, WO94/10467, WO96/18605, WO95/07920, WO9579/07919, WO92/09611, WO92.01698 , WO91/19721, WO88/05438 , EP 0632 048, EP 0481 214, EP 0369 409, EP 0269 947, 미국특허 제 3,524,846호 및 5,386,030호, Ehgdi Chem. Rev.77:349-367 1977, Farquhar 외, J. Pharm Sci.72:324-325 1983, Starrette 외, Antiviral Res.19:267-273 1992, Safadi 외, Pharmaceutical Research 10(9):1350-1355 1993, Sakamoto 외 , Chem. Pharm. Bull.32(6):2241-2248 1984, 및 Davidsen 외, J. Med. Chem.37(26):4423-4429 1994.

발명의 요약

본 발명에 따라 다음 화학식 1a를 갖는 화합물이 및 그의 염, 수화물, 토오토머 및 용매화합물이 제공된다:

[화학식 1a]

식 중, Z는 독립적으로 -OC(R²)₂OC(O)X(R)_a, 에스테르, 아미데이트 또는 -H이며, 단, 적어도 하나의 Z는 -OC(R²)₂OC(O)X(R)_a이고;

A는 항바이러스 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체의 잔기이고;

X는 N 또는 O이며:

R²는 독립적으로, -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂아릴, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴, 또는 C₆-C₁₂알크아릴이고, 이들은 1개 또는 2개의할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 -OR³로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 상기 R³는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐 또는 C₅-C₁₂아릴이고; R은 -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂아릴, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴, 또는 C₆-C₁₂알크아릴이고, 이들은 1개 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 -N(R⁴)₂또는 -OR³로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 상기 R⁴는 독립적으로 -H, C₁-C₈알킬이고, 단, 적어도 하나의 R은 H가 아니며:

a는 X가 0이면 1이고, X가 N이면 1 또는 2이며;

단, a가 2이고, X가 N이면, (a) 두 개의 N-연결된 R기는 함께 카보사이클 또는 산소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, (b) 하나의 N-연결된 R은 부가적으로 -OR³가 될 수 있거나 또는 (c) 두 개의 N-연결된 R기는 모두 -H일 수 있다.

본 발명의 화합물의 또 다른 구체예는 다음 화학식 1의 화합물 및 그의 염, 수화물, 토오토머 및 용매화합물이다.

[화학식 1]

식 중, B는 구아닌-9-일, 아데닌-9-일, 2,6-디아미노퓨린-9-일, 2-아미노퓨린-9-일 또는 이들의 1-데아자, 3-데아자, 또는 8-데아자 동족체이고 또는 B는 시토신-1-일이고:

R은 독립적으로 -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂아릴, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴, 또는 C₆-C₁₂알크아릴이고, 이들은 1개 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 -OR₃로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 상기 R³는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐 또는 C₅-C₁₂아릴이고; R¹은 수소,-CH₃,-CH₂OH,-CH₂F,-CH=CH₂, 또는 -CH₂N₃이거나 또는 R₁과 R₈은 함께 결합하여 -CH₂-를 형성하며;

R²는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R⁸은 수소 또는 -CHR²-O-C(O)-OR이고, 또는 R⁸은 R¹과 함께 결합하여 -CH₂-를 형성한다.

다른 구체예는 화학식 1a 또는 1의 치료학적 유효량을 바이러스에 감염되거나 또는 바이러스에 감염될 위험이 있는 환자에게 경구 투여하는 것으로 된다.

본 발명의 다른 구체예는 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체의 이산 (diacid)을 LC(R²)₂OC(O)X(R)_a(여기서 L은 이탈기임)와 반응시키는 것으로 이루어지는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에서는, 다음 화학식 4의 화합물을 LC(R²)₂OC(C)X(R)_a와 반응시키는 것으로 되는 화학식 1의 제조방법이 제공된다.

[화학식 4]

기술분야 누락

약어 NMP, DNF 및 DMPU는 각각, N-메틸피롤리디논, 디메틸포름아미드 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아를 의미한다.

헤테로사이클이란 방향족 및 비방향족 고리 부분을 의미하는 것이다.

헤테로사이클 부분 (heterocyclic moieties)이란 일반적으로 하나의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 포함하여, 여기서 고리(들)는 5- 또는 6-원환으로서, 일반적으로는 1 또는 2개의 비탄소 원자, 예컨대 산소, 질소 황, 대개 산소 또는 질소를 함유한다.

본 발명에서 "알킬"이라 함은 달리 언급하지 않는 한, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 노말,2차,3차 또는 시클릭 구조로서 함유하는 C₁-C₁₂탄화수소를 의미한다. 그 예로는 -CH₃,

시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로부틸 메 틸, 1-시클로프로필-1-에틸, 2-시클로프로필-1-에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 메틸, 1-시클로부틸-1-에틸, 2-시클로부틸-1-에틸, 1-시클로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-1-프로필, 3-시클로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-2-프로필, 및 1-시클로프로필-2-프로필을 의미한다.

본문에서 "알케닐"이란 달리 언급하지 않는 한, 노말, 2차, 3차 또는 시클릭 구조로 탄소를 1∼ 12개 함유하는 C_1-C₁₂탄화수소를 가리킨다. 예를 들면 다음과 같다:

1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐이다.

"알키닐"이란 달리 언급이 없는 한, 노말, 2차, 3차 또는 사이클릭 구조로 탄소를 1∼12개 함유하는 C₁-C₁₂탄화수소로서, 예를 들면 다음과 같다:

염(들)에는 무기산 또는 유기산과 같은 적절한 음이온의 주합에 의해 유도된 것들이 포함된다. 적합한 산에는 안정한 염을 형성하는데 충분한 산도를 갖는 것으로서, 바람직하게는 저독성의 산인 것이 좋다. 예컨대, HF, HCl, HBr, HI, H₂SO₄, H₃PO₄, 또는 유기황산, 유기 카르복실산 내지 염기 중심, 일반적으로 아민으로부터 본 발명의 염을 형성할 수 있다. 예시적인 유기 황산에는 C_6-16아릴 술폰산, C_6-16헤테로아릴 술폰산 및 C_1-16알킬 술폰산, 예컨대 페닐, a-나프틸, b-나프틸, (S)-캠포, 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-부틸, s-부틸, I-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 술폰산이 포함된다. 예시적인 유기 카르복실산에는 C_1-16알킬, C_6-16아릴 카르복실산 및 C_4-16헤테로아릴 카르복실산, 예컨대 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루빅산, 말론산, 글루타르산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 석신산, 말산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시벤조산이 포함된다. 염에는 또한 한가지 이상의 아미노산과 함께 본 발명화합물의 염이 포함된다. 비록 아미노산은 일반적으로 예컨대 라이신, 아르기닌 또는 글루탐산과 같은 염기성 또는 산성기, 또는 예컨대 글리신, 세린, 쓰레오닌, 알라닌, 이소류신, 또는 류신과 같은 중성기를 갖는 측쇄를 생산는 것이지만, 많은 아미노산이 적합하며, 특히, 단백질 성분으로 밝혀진 자연-발생적인 아미노산이 적합하다. 염은 보통 생물학적으로 혼용가능하거나 또는 약학적으로 허용가능한 것으로 특히 포유류 세포오게 비독성인 것이다. 생물학적으로 독성을 갖는 염은 일반적으로 본 발명 화합물의 합성 중간체로서 사용된다. 본 발명 화합물의 염들은 결정성. 또는 비결정성일 수 있다.

A는 포스포노메톡시뉴클레오타이드 동족체의 잔기이다. 모 화합물의 구조는 AOCH₂P(O)(OH)₂이다. 이들은 공지이며 항바이러스 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들은 그 자체로는 본 발명의 일부가 아니다. 일반적으로, A는 BQ의 구조를 가지며 여기서 B는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 아자 및/또는 데아자 동족체이고. Q는 시클릭 또는 어시클릭 (acyclic) 아글리콘 (aglycon)이다. B는 퓨린 9 또는 피리미딘 1 위치를 통해 Q에 결합되어 있다. 이러한 동족체의 예는 미국특허 제 4,659,825, 4724,233, 5,142,051, 및 5,130,427, EP 369,409, EP 369,409, EP398,231, EP494,370, EP 454,427, EP270,885, EP 269,947, EP 452,935, W093/07157,WO94/03467, 및 WO96/23801에 개시되어 있다. 일반적으로 A는 BCH₂CH(CH₃) - 또는 BCH₂CH₂-의 구조를 갖는다.

"a"는 정수 1 또는 2를 가리킨다. X가 N이면 a는 2이고 하나의 R은 대개 H이며 또다른 R은 H가 아니다. X가 0이면 a는 1이다.

B는 일반적으로 구아닌-9-일, 아데닌-9-일, 2,6-디아미노퓨린-9-일, 2-아미노퓨린-9-일 또는 그의 1-데아자, 3-데아자, 또는 8-아자 동족체이거나, 또는 B는 시토신-1-일이다. 보통, B는 아데닌-9-일 또는 2,6-디아미노퓨린-9-일이다. 화학식 1a의 화합물에서, 하나의 Z는 임의로 에스테르 또는 아미데이트를 포함한다. 적절한 에스테르 또는 아미데이트는 예컨대, W095/07920에 설명되어 있다. 에스테르의 예로는 페닐 , 벤질 , o-에톡시페닐 , p-에톡시페닐 , 2-피리딜 , 3-피리딜 , 4-피 리딜 , N-에틸모르폴리노, C₁-C₈알킬 및 C₁-C₈NH-알킬을 들 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 -C(R²)₂OC(O)(R)_a부분을 가질 것이다.

R²는 독립 적으로 -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키 닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴 또는 C₆-C₁₂알크아릴이며, 이들은 1 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로, 또는 -OR³(여기서 R³는 C_1-C₁₂알킬, C_2-C₁₂알케닐, C_2-C₁₂알키닐 또는 C_5-C₁₂아릴임)로 치환 또는 치환되지 않을 수 있다. R²는 대개 H 또는 C_1-C₁₆알킬이며, 일반적으로 오직 하나의 R₂는 H가 아니다. 대부분의 구체예에서, R²는 두가지 경우 모두 H이다. R²가 결합되어 있는 탄소 원자는 키랄 치환이 가능하며, 이 경우 R²는 (R),(S) 또는 라세믹 배열이 된다. 대부분의 구체예에서, 만약 R²가 H가 아니면 본 발명 화합물은 비대칭적으로 부화되어 있거나 (chirally enriched), 이 위치에서 순수하다. 그러나, 일반적으로, R²탄소에서 비대칭성(chirality)이 회피될 수 있다면, 제조 비용은 다소 감소된다.

X는 O 또는 N으로서, 일반적으로는 O이다. 카바메이트 (X=N)는 카보네이트보다 생물적 환경에서 보다 안정한 경향이 있다. X가 O이면 a는 1이다.

R은 독립적으로 -H, C_1-C₁₂알킬, C_5-C₁₂아릴, C_2-C₁₂알케닐, C_2-C₁₂알키닐, C_7-C₁₂알케닐아릴, C_7-C₁₂알키닐아릴, 또는 C_6-C₁₂알크아릴이며, 이들은 1 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로,-N(R⁴)₂또는 -OR³(여기서 R⁴는 독립적으로-H, C_1-C₈알킬임)이며, 단 적어도 하나의 R은 H이다. 일반적으로 R은 C_1-C₁₂2차 또는 노말 알킬로서 OR³에 의해 치환되거나 치환되지 않는 것이다. X가 N이면 a는 2이다. 후자의 경우 하나의 R은 대개 H가 아니다.

다른 한편, 2개의 N-연결된 R기는 서로 결합하여 대개, 고리 중에 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클 또는 O-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있다. R이 불포화일 경우 (아릴은 아님), 불포화 부위는 중요하지 않으며 Z 또는 E 배열이다. 자연발생적인 불포화 지방산의 알케닐 사슬이 예컨대 Rr1로서 적당할 것이다. R은 또한 1 또는 2개의 불포화 결합, 대개는 1개의 불포화 결합을 함유하는 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 포함한다. R이 불포화된 경우, 대개는 아릴 치환 없는 알케닐 또는 알키닐이다.

R이 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 OR³로 치환되면, 일반적으로 R은 이들 치환기를 하나 함유할 것이다. 이들 치환기 2개로 치환되는 경우, 이들은 같거나 다를 수 있다. 일반적으로 R에서 발견되는 치환기는 OR³이다. OR³치환기를 함유하는 R기의 예로는 -CH₂C(CH₂OCH₃)(CH₃)₂이다.

R이 아릴기를 함유하면, 아릴기는 일반적으로 X에 직접 결합하거나 또는 메틸렌이나 에틸렌에 의해 X에 결합된다. 아릴기는 고리 원자로서 -N= 또는 -O-를 함유할 수 있다. 일반적으로, 아릴기는 5 또는 6개의 탄소원자를 포함한다. 치환될 경우, 아릴 부분은 할로 또는 OR³에 의해 오르토, 메타, 또는 파라 위치에 치환될 수 있고, 여기서 R³는 일반적으로 C₁-C₃이다. 5개의 탄소를 함유하는 아릴기는 일반적으로 2-,3- 또는 4-피리딜이다. 일반적으로, 치환된다 하더라도, 오직 하나의 치환기만이 아릴 부분에서 발견될 것이다. 본문에서 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭기의 예로는 Paquette, Leo A; "Principles of Modern heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York,1968), 특히 제 1,3,4,6,7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley ＆ Sons, New York,1950부터 현재까지), 특히 13, 14, 16, 19 및 28권; 및 "J. Am. Chem. Soc."82:5566 (1960)에 설명된 헤테로사이클을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

헤테로사이클의 예로는 피리딜, 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황산화(sulfur oxidized) 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 티에틸, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티이닐 ,2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리 디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, b-카르볼리닐, 페??트리디닐, 아그리디닐 , 피리미디닐, 페난트톨리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐 , 이소크로마닐 , 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐 , 피라졸리디닐 , 피라졸리닐 , 피페라지닐 , 인돌리닐, 이소인돌리닐 , 퀴누클리디닐 , 모르폴리닐 , 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐 및 이사티노일을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2,3,4,5 또는 6 위치, 피리다진의 3,4,5 또는 6 위치, 피리미딘의 2,4,5, 또는 6위치, 피라진의 2,3,5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2,3,4 또는 5위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2,4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3,4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2,3 또는 4위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8위치에 결합될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘,2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린,1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치 및 카르바졸이나 b-카르볼린의 9 위치에 결합될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 보다 일반적으로, 질소결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.

R은 -C₂-C₆R⁵C₂-C₆의 구조를 포함한다 (여기서, 각각의 C₂-C₆은 독립적으로 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형 알킬 부분, 예컨대 에틸렌, 에틸, 프로필렌, 프로필, 이소프로필렌, 이소프로필, 시클로헥실 등이고, R⁵는 -O- 또는 - NR⁶-이며 여기서 R⁶는 탄소 원자를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬이다).

R4 가 -H 또는 -CH3인 화합물이 구체예에 포함된다.

R은 -C₂-C₁₂R⁹(여기서, 각각의 C₂-C₁₂는 독립적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 탄소의 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬 부분이고, R⁹은 N-모르폴리노(), N-피페리디노,2-피리딜,3-피리딜 또는 4-피리딜이다).

R은 또한 -C(CH₂(X)_0-1R⁷)₃, -CH[C(CH₂(X)_0-1R⁷)₃]₂, 및 -CH₂(C(X)_0-1R⁷)₃일 수 있다 ( 여기서 R⁷은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬이거나 또는 R⁷은 5 또는 6개 탄소 아릴임). 이 구체예에서, 일반적으로 1 또는 2개, 대개 1개의X가 존재하며, X는 보통 산소이고 R⁷은 일반적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필 또는 부틸이며, 대개 메틸이다.

R은 보통 페닐, 메닐, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, I-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 3-펜틸이다.

R¹은 종래기술의 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체에서 발견되는 치환기이다. R¹은 일반적으로 수소,-CH₃,-CH₂OH,-CH₂F,-CH=CH₂,-CH₂N₃이거나 또는 R¹과 R⁸이결합하여 -CH₂-를 형성한다. R¹은 보통 H 또는 메틸이다. R¹과 R⁸이 함께 결합하여메틸렌을 형성하면, B는 일반적으로 시토신-1-일이다.

R³는 C₁-C₁₂알킬이지만, 일반적으로 C₁-C₆알킬이다.

화학식 1의 화합물에서 일반적으로 B는 아데닌-9-일이고, R¹은 메틸 또는 H, R⁸은 - CHR²-O-C(O)-OR이며, R, R²및 R³는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 화합물은 종래 기술에 따라 하기 부위에서 배열과 관련한 최적의 항바이러스 활성을 나타내도록, R¹에 연결된 탄소원자 비대칭 중심에서 임의로 인리취(enrich) 또는 분할될 수 있다. 따라서, R¹이 메틸인 경우, 화합물은 이 중심에서(R) 배열이고, 실제로 (S) 에난티오머는 없을 것이다.

다른 구체예는 화학식 10과 화학식 12의 화합물을 포함하여, 여기서 R과 각각의 R²는 독립적으로 선택되고 R²는 C_1-C₆알킬이다.

[화학식 10]

[화학식 11]

구체예로는 표 B에 예시된 화합물을 들 수 있다. 표 B의 각 화합물들은 다음 화학식 8을 갖는 것이다.

[화학식 8]

표 B에서 거명된 화합물들은 표 A에 설명된 번호가 매겨진 구조를 이용하여, 다음 약정, B.R.R¹.R²에 따라, B, R, R¹및 R²에 할당된 번호에 의해 명명된다. 따라서, 1.2.3.4로 명명된 화합물은 B에 아데닌-9-일, 두 개의 R기 모두가 -CH₂CH₃, -R¹에서 -CH₂OH, 그리고 두 개의 R²기가 모두 -(CH₂)₂CH₃인 화합물이다.

[표 A]

[표 B]

예시적인 구체예에는 다음과 같은 번호의 화합물 그룹이 포함된다.

1. 두 번째 카르보네이트 부분 대신 히드록실기와 오직 하나의 카르보네이트부분을 갖는, 즉, B-CH₂-CHR¹-O-CH₂P(O)(OH)-O-CHR²-C(O)-OR 구조를 갖는, 표 B에서거명된 각각의 화합물들. 따라서, 표 B에서 1.4.1.1로 명명된 그룹 1 화합물은 다음 구조를 갖는다:

아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(OH)-O-CH₂-OC(O)-OCH(CH₃)₂

2. 오직 하나의 카르보네이트 부분과 오직 하나의 R¹부분, #3 (-CH₂OH)을 갖는 것으로서, 화학식 1 화합물의 R⁸이 R¹과 결합하여 -CH₂-를 형성하는 식의, 표B에서 거명된 화합물들. 따라서, 표 B에서 1.4.3.1로 명명된 그룹 2의 화합물은 다음 구조를 갖는다:

아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₂-◇)-O-CH2-P(O)(O-◇)-O-CH₂-OC(O)-OCH(CH₃)₂(여기서 기호◇는 산소와 탄소 원자를 한데 연결하는 공유결합을 가리킨다).

3. 표 A에 수록된 각각의 퓨린 염기가 3-데아자 동족체, 즉 3-데아자아데닌-9-일인, 그룹 1 및 2의 화합물에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들 따라서, 표 A에 정의된 그룹 3의 화합물과 표 B에서 1.4.1.1로 명명된 화합물들은다음 구조를 갖는다:

3-데아자아제닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(-O-CH₂-OC(O)-OCH(CH₃)₂)₂. 표 A에서 정의된 그룹 3의 화합물과 화합물 그룹 1에서 1.4.1.1로 명명된 화합물들은 다음 구조를 갖는다:

3-데아자아제닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(OH)-O-CH₂-O-C(O)-OCH(CH₃)₂.

4. 표 A에 수록된 각각의 퓨린 염기가 1-데아자 동족체, 즉 1-데아자아데닌-9-일인, 그룹 1 및 2의 화합물에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들. 따라서, 표 A에 정의된 그룹 3의 화합물과 표 B에서 1.4.1.1로 명명된 화합물들은 다음 구조를 갖는다:

1-데아자아제닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(-O-CH₂-OC(O)-OCH(CH₃)₂)₂. 표 A에서 정의된 그룹 3의 화합물과 화합물 그룹 1에서 1.4.1.1로 명명된 화합물들은 다음 구조를 갖는다:

1-데아자아제닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(OH)-O-CH₂-O-C(O)-OCH(CH₃)₂

5. 표 A에 수록된 각각의 퓨린 염기가 8-아자 동족체, 즉 8-아자아데닌-9-일인, 그룹 1 및 2의 화합물에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들.

6. 표 A에 수록된 R 부분이 다음의 기에 의해 치환된, 화합물 그룹 1-5의 화합물에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들:

1 -시클로프로필 (시클로프로필이 표 A에서 R 부분 1인 -CH₃를 대체함)

2 -CH_2-시클로프로필

3 -(CH₂)₂-시클로프로필

4 -(CH₂)₃-시클로프로필

5 -(CH₂)₄-시클로프로필

6 -시클로부틸

7 -CH₂-시클로부틸

8 -(CH₂)₂-시클로부틸

9 -(CH₂)₃-시클로부틸

11 -(CH₂)₄-시클로부틸

11-시클로펜틸

12 -CH₂-시클로펜틸

13 -(CH₂)₂-시클로펜틸

14 -(CH₂)₃-시클로펜틸

15 -(CH₂)₄-시클로펜틸

16 -시클로헥실

17 -CH₂-시클로헥실

18 -(CH₂)₂-시클로헥실

19 -(CH₂)₃-시클로헥실

2O -(CH₂)₄-시클로헥실

21 -CH(CH₃)CH₂-시클로프로필

22 -CH(CH₃)CH₂-시클로부틸

23 -CH(CH₃)CH₂-시클로펜틸

24 -CH(CH₃)CH₂-시클로헥실

25 -(CH₂)_O-4-시클로옥틸.

따라서, 표 A에 정의된 그룹 6 화합물과 표 B에서 1.16.1.1로 명명된 화합물들은 다음 구조를 갖는다:

아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(-O-CH₂-O-C(O)-O-시클로헥실)₂. 표 A에 정의된 그룹 6의 화합물과 화합물 그룹 1에서 1.16.1.1로 명명된 화합물들은 다음 구조를 갖는다:

아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(OH)-O-CH₂-O-C(O)-O-시클로헥실. 표 A에 정의된그룹 6 화합물과 화합물 그룹 3에서 1.16.1.1로 명명된 화합물들은 다음 구조를 갖는다:

3-데아자아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(-O-CH₂-O-C(O)-O-시클로헥실)_2.

7. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

1 7-카본 알킬 4 10 카본 알킬 7-(CH₂)₂C₆H₅

2 8-카본 알킬 5 11 카본 알킬 8-(CH₂)₃C₆H₅

3 9-카본 알킬 6 12 카본 알킬 9-(CH₂)₄C₆H₅

10 -C(CH₃)₂CH(CH₃)₂

11 -CH(CH₃)C(CH₃)₃

알킬기는 직쇄, 분지쇄, 고리형 또는 모노포화 (-C=C-)된 것임.

8. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

9. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

10. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

11. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

12. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

13. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

1 -(CH₂)₂O-시클로프로필

2 -(CH₂)₂O-시클로부틸

3 -(CH₂)₂O-시클로펜틸

4 -(CH₂)₂O-시클로헥실

5 -(CH₂)₂OCH₂-시클로프로필

6 -(CH₂)₂OCH₂-시클로부틸

7 -(CH₂)₂OCH₂-시클로펜틸

8 -(CH₂)₂OCH₂-시클로헥실

9 -(CH₂)₂O(CH₂)₂시클로프로필

1O -(CH₂)₂O(CH₂)₂시클로부틸

11 -(CH₂)₂O(CH₂)₂시클로펜틸

12 -(CH₂)₂O(CH₂)₂시클로헥실

13 -(CH₂)₃O-시클로프로필

14 -(CH₂)₃O-시클로부틸

15 -(CH₂)₃O-시클로펜틸

16 -(CH₂)₃O-시클로헥실

17 -(CH₂)₃OCH₂-시클로프로필

18 -(CH₂)₃OCH₂-시클로부틸

19 -(CH₂)₃OCH₂-시클로펜틸

2O -(CH₂)₃OCH₂-시클로헥실

21 -CH(CH₃)CH₂O-시클로프로필

22 -CH(CH₃)CH₂O-시클로부틸

23 -CH(CH₃)CH₂O-시클로펜틸

24 -CH(CH₃)CH₂O-시클로헥실

25 -CH(CH₃)CH₂OCH₂-시클로헥실.

14. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기들로 치환된 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물들과 표 B에서 명명된 화합물들:

15. 다음의 화합물 A-J 그룹

A. R 부분 중 산소 원자 (-0-)가 -NH-로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

B. R 부분 중 산소 원자가 -N(CH₃)-로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

C. R 부분 중 산소 원자가 -N(C₂H₅)-로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

D. R 부분 중 산소 원자가 -N(CH₂CH₂CH₃)-로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

E. R 부분 중 산소 원자가 -N(CH(CH₃)₂-로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

F. R 부분 중 산소 원자가 n-부틸 치환된 질소 -(N(CH₂)₃CH₃)-)로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

G. R 부분 중 산소 원자가 I-부틸 치환 질소로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

H. R 부분 중 산소 원자가 t-부틸 치환 질소로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

I. R 부분 중 산소 원자가 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 5 탄소 알킬 치환된 질소로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

J. R 부분 중 산소 원자가 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 6 탄소 알킬 치환된질소로 대체되어 있는 그룹 8-14에 거명된 화합물들.

따라서, 표 A에서 정의되고 화합물 그룹 8에서 1.1.1.1로 명명된 그룹 15B의 화합물은 다음 구조를 갖는다:

아데닌-9-일-CH₂CH(CH₃)-O-CH₂P(O)(-O-CH₂-O-C(O)-O-(CH₂)₂N(CH₃)₂)₂.

표 A에 정의되고 그룹 8에서처럼 그룹 1에서 1.1.1.1로 명명된 그룹 15B의 화합물들은 다음의 구조를 갖는다:

아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(OH)-O-CH₂-O-C(O)-O-(CH₂)₂N(CH₃)₂.

표 A에 정의되고 그룹 8에서처럼 그룹 3에서 1.1.1.1로 명명된 그룹 15B의 화합물은 다음의 구조를 갖는다:

3-데아자아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(-O-CH₂-O-C(O)-O-(CH₂)₂N(CH₃)₂)

16. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기로 대체되어 있는 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물과 표 B에서 거명된 화합물들:

1-10 부분에서, R⁹는 N-모르폴리노, 11-20 부분에서 R⁹은 2-피리딜, 21-25부분에서 R⁹는 3-피리딜이다.

17. 표 A에서 R 부분 1-25가 다음 기로 대체되어 있는 화합물 그룹 1-5에 의해 거명된 화합물과 표 B에서 거명된 화합물들:

1-5부분에서 R⁹는 4-피리딜, 6-9 부분에서 R⁹은 N-모르폴리노, 9-13 부분에서 R⁹은 N-피페리딜이다.

18. 다음 화합물 A-J 그룹

A. 화학식 8의 화합물이 다음 화학식 9의 화합물로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들

[화학식 9]

(식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -CH₃임)

B. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -CH₂CH₃임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표B에 거명된 화합물들.

C. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -(CH₂)₂CH₃임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들.

D. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -CH(CH₃)₂임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과표 B에 거명된 화합물들.

E. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -(CH₂)₃)CH₃임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과표 B에 거명된 화합물들.

F. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -(CH₂)₄CH₃임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과표 B에 거명된 화합물들.

G. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -CH₂CH(CH₃)₂임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들.

H. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물 (식 중, R²는 표 A에 특정되어 있고다른 R²는 -C(CH₃)₃임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들.

I. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물(식, 중 R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -C₅H₁₁임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표 B에 거명된 화합물들

J. 화학식 8의 화합물이 화학식 9의 화합물(식, 중 R²는 표 A에 특정되어 있고 다른 R²는 -C₆H₁₃임)로 대체되어 있는, 그룹 1-17에 의해 거명된 화합물들과 표B에 거명된 화합물들.

따라서, 표 A에 정의된 그룹 18A 화합물과 표 B에서 1.4.2.3으로 명명된 화합물들의 구조는 다음과 같다.:

아데닌-9-일-CH₂-CH₂-O-CH(CH₃)-P(O)(-O-C(C₂H₅)(CH₃)-O-C(O)-O-CH(CH₃)₂)₂

따라서, 표 A에 정의된 그룹 18A 화합물과 화합물 그룹 1중 1.4.1.1로 명명된 화합물들의 구조는 다음과 같다:

아데닌-9-일-CH₂-CH₂(CH₃)-O-CH₂-P(O)(OH)-O-CH(CH₃)-O-C(O)-O-CH(CH₃)₂

따라서, 표 A에 정의된 그룹 18A 화합물과 화합물 그룹 3중 1.1.1.1으로 명명된 화합물들의 구조는 다음과 같다:

19. 표 B에 거명되고 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물이 다음 화학식 10 및 화학식 11의 화합물로 대체되어 있는 화합물 그룹 1-18에 거명된 화합물들

[화학식10]

[화학식11]

(식 중, 두 개의 R부분은 동일함)

따라서, 표 A에서 정의된 그룹 19화합물과 표 B에서 1.4.1.1로 명명된 화합물들은 다음의 구조를 갖는다:

아데닐-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH(CH₃)-P(O)(-O-CH₂-O-C(O)-N-CH(CH₃)₂)₂

따라서, 표 A에서 정의된 그룹 19화합물과, 화합물 그룹 8에서 명명된 바와 같이 화합물 그룹 3에서 1.1.1.1로 명명된 화합물들은 다음의 구조를 갖는다:

3-데아자아데닌-9-일-CH₂-CH(CH₃)-O-CH₂-P(O)(-O-CH₂-O-C(O)-N-(CH₂)₂OCH₃)₂

본 발명의 화합물은 여러 정도로, 화학적으로 안정하다. 적절한 보존-기관과 경구 투여시 적절한 생체분포성을 확보하기 위해서는 화합물의 화학적으로 안정한 것이 바람직하다. 일반적으로, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간보다 긴 시간 동안, pH 7.4에서 t 1/2, 더욱 바람직하게는 1, 10 또는 100시간보다 긴 시간 동안, pH 2.0에서 t 1/2를 갖도록 선택된다. 예컨대, 표 1에서 발견된 t-부틸 카보네이트는 이들 변수보다 덜 안정한 t 1/2를 가지며, 따라서 바람직하지 못하다. 뿐만 아니라, 본 발명의 최적의 화합물들은 비글 종 개(다음에 더욱 상세히 설명함)에서 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 30%를 초과하는 생체이용성을 가져야만 한다.

합성방법

본 발명의 카바메이트와 카보네이트는 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체와 신톤(synthon) LCH(R²)OC(O)X(R)_a의 이산으로부터 제조된다. L은 Cl과 같은 이탈기로서, 친핵 치환 반응의 유기화학 분야에서 사용되는 통상적인 이탈기를 클로로 대신 사용할 수 있다. 특히, 이탈기에는 Cl, Br, 및 I와 같은 할라이드, 메탄, 벤젠 또는 톨루엔 설폰산 에스테르와 같은 설폰산 에스테르가 포함된다. 신톤은, 카보네이트 신톤 제조시에는 LCH(R²)OC(O)L을 HOR과 반응시켜서, 카바메이트 신톤 제조시에는 HNR₂와 반응시켜서 제조한다. 이러한 신톤을 이어서 선택된 뉴클레오타이드 동족체, 일반적으로 PMPA와 반응시켜 소망하는 카바메이트 또는 카보네이트 첨가물을 형성한다. 카바메이트는 실온에서 Et₃N/DMF 중 전형적인 친핵성 공격 조건하에서 신톤을 뉴클레오타이드 동족체와 반응시킴으로써 제조한다. 카보네이트는 유기 염기, 일반적으로 아민 염기 존재 하에서 뉴클레오타이드 동족체와 적절한 신톤을 반응시킴으로써 제조한다. 덧붙여, 포스폰산 부분에 직접 커플링되고 예컨대, 산화등의 수단에 의해 활성화 될 수 있는 티오에테르와 같은 마스킹된 이탈기를 사용할 수 있다. 이러한 방식으로 예컨데 디페닐포스핀산, 및 포름아세탈과 글리코실화의 화학분야에서 알려진 기타 화합물을 이용하여 중간체를 만들 수 있다.

X=N이고 R=OR³인 화합물들은 적절한 할로알킬, 0-알킬 카바메이트로 알킬화시킴으로서 제조할 수 있다. N, 0-디알킬히드록실아민은 문헌을 통해 알려져 잇으며, 히드록실아민의 알킬화, 또는 알킬 히드록실아민을 이용한 알데히드나 케톤의 환원적 아민화에 의해 제조할 수 있다. 디알킬히드록실아민은 비치환 클로로메틸 카바메이트의 제조에 이용된 것과 유사한 조건 하에서 적절하게 치환된 할로알킬 클로로포르메이트를 이용하여 아실화될 수 있다. 포스포네이트는 카보네이트와 카바메이트의 경우에 사용된 조건 하에서 할로알킬, 0-알킬 카바메이트로 알킬화시켜 전구약물을 얻는다. 클로라이드 외의 이탈기도 사용가능하다.

전형적인 방법에서는, 본 발명의 화학식 1의 카보네이트 화합물을 L-CHR²-O-C(O)-OR을 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 2개의 동시발생적인 단계로 진행되는데, 즉, 모노에스테르가 먼저 형성된 다음, 반응이 더욱 진행될수록 디에스테르가 생산된다. 이러한 상황에서 모노에스테르는 일반적으로 중간체로서 분리되지는 않는다.

상이한 카보네이트 또는 카바메이트 관능기를 함유하는 디에스테르를 제조하기 위해, 반응 초기에 모노에스테르 중간체를 회수하고 예컨대 2차 L-CHR²-O-C(O)-OR 시약을 이용하여 반응을 종결지음으로써 첫 번째 것과는 다른 제 2의 에스테르로 치환시킬 수 있다.

L-CHR²-O-C(O)-OR을 적어도 1.0당량, 일반적으로는 2당량 사용하여 임의로 카보네이트 합성 반응을 수행한다. 약 4-100⁰의 반응온도에서 약 4-72시간 동안 유기 용매중에서 유기 염기 존재 하에 반응을 수행한다. 예시적인 적당한 유기 염기로는 트리에틸아민 또는 Hunig' 염기를 들 수 있다. 적절한 유기 용매의 예로는 DMF, DMPU, 또는 NMP를 들 수 있다.

모노에스테르 또는 디에스테르 생성물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 염석법을 포함한 표준 방법에 의해 정제한다. 정제 및/또는 형성에 적절한 염으로는 화학식 1또는 화학식 1a의 디에스테르 또는 모노에스테르 화합물의 황산, 인산, 락트산, 푸마르산 또는 시트르산염이나 착화합물이 포함된다.

용도

본 발명의 화합물은 인간이나 동물에 있어서, DNA 바이러스, RNA 바이러스, 헤르페스바이러스(CMV, HSV 1, HSV2, VZV 등), 레트로바이러스, 헤파드나바이러스(예컨대 HBV), 파필로마바이러스, 한타바이러스, 아데노바이러스 및 HIV를 비롯한 한 가지 이상의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 기타 감염의 예로는 설치류나 기타 동물의 MSV, RSV, SIV, FIV, MuLV, 및 레트로바이러스의 감염이 포함된다. 종래기술은 뉴클레오타이드 동족체의 항바이러스 특이성을 설명하고 있는데 본 발명의 화합물은 비경구 약물 특이성을 갖는다. 투약량, 바이러스 표적, 및 감염 부위를 최상의 방식으로 공격할 적절한 투여 경로는 비경구용 약물 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 적절한 투여량의 결정은 경구 투여시, 본 발명의 화합물의 분자량, 동물에 있어서의 이들의 생체이용성 또는 인간에 대한 임상 시도로부터 추정될 수 있다. 인간에 있어서 항바이러스 치료에 대한 본 발명 화합물의 경구 투여량은 0.5 내지 60 mg/Kg/일, 대개는 약 1 내지 30mg/Kg/일, 일반적으로는 약 1.5 내지 1O mg/Kg/일이 될 것이다.

본 발명 화합물은 또한 올리고뉴클레오타이드 프로브에 대한 검색가능한 표지를 제조하는데 있어서 중간체로서 사용가능하다. 본 발명 화합물들은 가수분해되어 이산을 생산하고, 디포스포릴화되며, 통상적인 효소적 또는 화학적 수단에 의해 올리고뉴클레오타이드로 인코포레이션된다. 본 발명 화합물로부터 인코포레이션된 염기들은 염기쌍 형성에 참여할 수 있을 것이므로 올리고뉴클레오타이드가 그의 상보적인 서열에 결합하는 것을 실질적으로 간섭하지 않을 것이다 (E. De Clercq Rev. Med.Virol.3:85-96 1993). 그러나, 상보적인 서열에 대한 동족체를 함유하는 올리고뉴클레오타이드의 결합과 상충된다면, 본 발명 화합물은 임의로 무해한 위치이자 올리고뉴클레오타이드 표지화의 통상적인 부위인 3' 말단 염기로서 올리고뉴클레오타이드에 인코포레이션된다. 올리고뉴클레오타이드에 인코포레이션된 뉴클레오타이드 동족체에 의해 부여된 아글리콘은 NMR과 같은 수단, 또는 뉴클레오타이드 동족체에 특이적인 항체와의 결합에 의해 검색될 수 있다.

약학적 제제

본 발명의 화합물들과 그들의 생리적으로, 즉 약학적으로 허용되는 염 (이하 집합적으로 활성 성분이라 칭함)은 치료하고자 하는 증상에 적합한 어떠한 경로로도 투여가능하며, 적합한 경로에는 경구, 직장, 코, 국소 (눈, 볼, 및 설하를 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 인트라쎄칼 및 경막 포함) 경로가 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 구강투여되지만, 경구적으로 투여하면 충분히 생체이용가능하지 못할 경우에는, 상기한 그 외의 경로로 투여할 수 있다.

투여될 활성 성분은 순수한 화합물로도 가능하지만, 이들을 약학적 제제 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 한가지 이상의 상술한 활성 성분을 한가지 이상의 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료 성분과 함께 함유한다. 담체(들)은 조성물의 기타 성분과 혼용가능하다는 의미에서 "허용가능"하여야 하며 환자에게 유해한 것은 제외된다.

제제는 국소 또는 전신 투여, 예컨대, 경구, 직장, 코, 볼, 설하, 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 인트라쎄갈 및 경막) 투여에 적합한 것들이다. 본제제는 단위 투여 형태이며 제약 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 한가지 이상의 보조 성분으로 된 담체와 활성 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 본 발명의 제제는 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 두가지 모두와 함께 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요한 경우 제품성형함으로써 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 소정량의 활성 성분을; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액이나 현탁액 형태로서; 또는 수중유(oil-in-water) 액상 에멀젼이나 유중수 (water-in-oil) 액상 에멀젼 형태로서 캡슐, 캐쉬 또는 정제와 같은 불연속적인 단위 형태로 제공될 수 있다. 활성 성분은 볼러스, 연약, 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.

정제는 한가지 이상의 보조 성분과 임의로 압착 또는 성형함으로써 만들 수 있다. 압착된 정제는 적당한 장치에서 분말이나 과립과 같은 자유-유동형의 활성 성분을 임의로 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여 압착함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적절한 장치에서 불활성 액상 희석제에 의해 보습된 분말상 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 그 안의 활성 성분을 서서히 방출시키거나 조절적으로 방출시킬 수 있도록 임의로 코팅하거나 금을 그을 수 있다.

눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대 입과 피부의 감염에 대해서는, 활성 성분(들)을 예컨대 0.01 내지 10% w/w의 양으로 (즉, 활성 성분(들)을 0.1% 내지 5%의 범위로 0.1% w/w씩 증가시켜, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w, 등으로 함유함), 바람직하게는 0.2 내지 3% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2% w/w의 양으로 국소용 연고나 크림 형태로 제제를 적용하는 하는 것이 바람직하다. 연고 형태로 조제된 경우, 활성성분은 파라핀 연고 기제나 물-혼화가능한 연고 기제를 이용하여 혼합한다. 다른한편, 활성 성분들을 수-중-유 크림 기제와 함께 크림상으로 조제할 수도 있다.

소망되는 경우, 크림 기제의 수성상은 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같은, 히드록실기를 2개 이상 갖는 알코올, 즉 폴리히드릭 알코올을 적어도 30% w/w의 양으로 함유할 수 있다. 국소용 조성물은 피부 또는 기타 증상 부위를 통해 활성 성분이 흡수 또는 침투하는 것을 증진시켜주는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 피부 침투 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드와 관련 동족체를 들 수 있다.

본 발명의 에멀젼의 유상은 공지 방식에 따라 공지 성분으로부터 조성될 수 있다. 유상은 단지 유화제 (에멀젼트라고도 알려짐)만을 함유할 수도 있지만, 팻 또는 오일 또는 팻과 오일 두가지를 모두 모두갖는 한가지 이상의 유화제 혼합물을 함유하는 것이 좋다. 또한, 유화제(들)은 안정화제(들)과 함께 유화 왁스를 형성하고, 왁스는 오일 및 팻과 함께 크림상 제제의 유성 분산상을 형성하는 유화 연고를 형성한다.

본 발명의 제제에 사용하기에 적당한 유화제와 에멀젼 안정제의 예로는 Tween^R, Span^R80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 들 수 있다.

제제에 사용될 적당한 오일 또는 팻의 선택은 소망되는 표면 성상에 따른다. 따라서, 크림은 기름기가 많지 않고, 비-염색성이고 세정가능한 한편 적절한 점도를 가짐으로 해서 튜브나 기타 용기로부터의 누출이 방지되는 것이 좋다. 코코넛 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트와 같은 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이-염기 알킬 에스테르, 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물이 사용가능하며,마지막 세가지가 바람직한 에스테르들이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로또는 결합 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편, 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 그 밖의 미네랄 오일과 같은 고융점 지질도 이용가능하다.

눈에 국소 투여하기에 적합한 제제 역시 활성성분이 적절한 담체, 특히 활성성분용 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 안용 점적제를 포함한다. 이러한 제제에서 활성 성분은 0.01 내지 20%, 어떠한 경우에는 0.1 내지 10%, 또 다른 경우에는 약 1.0% w/w의 농도로 제공되는 것이 적당하다.

입안을 통해 국소 투여하기 적당한 제제로는 활성 성분을 맛 성분 기제 중에, 애개는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 함유하는 로젠지; 활성 성분을 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 함유하는 파스틸제; 및 적절한 액상 담체 중에 활성 성분을 함유하는 구강청정제를 들 수 있다.

직장 투여용 제제는 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트와 같은 적절한 기제와 함께 좌약으로서 제공될 수 있다.

담체가 고체인 코 또는 흡입 투여용으로 적합한 제제는 입도가 예컨대 1 내지 500마이크론 범위인 분말을 포함한다 (예컨대 30 마이크론, 35 마이크론 등, 5 마이크론씩 증가되는 식으로 20 내지 500 마이크론 범위의 입도 포함). 코용 분무제 또는 코 점적제의 경우와 같이 담체가 액체인, 적절한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 흡입 요법에 따른 제제는 눈금달린 흡입기에 의해 쉽게 투여된다.

질내 투여에 적당한 제제는 활성 성분에 더해 기술분야에서 적당한 것으로 알려진 담체를 포함하는, 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말제 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostats) 및 의도된 수용체의 혈액과 등장을 이루게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 주사용액; 및 현탁제와 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이다. 이러한 제제는 단위-투여 또는 다중-투여용 용기, 예컨대, 엘라스토머성 스토퍼가 구비된 바이알이나 밀봉된 앰풀중에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예컨대 주사용수를 첨가할 것이 요구되는 동결-건조 조건 하에 보관될 수 있다. 즉석 주사용액과 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 관립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을 상기한 바와 같은 매일 투여용 또는 단위 매일 서브-투여용, 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.

상술한 특정 제제에 더해, 본 발명의 제제에는 문제의 제제 종류와 관련한 관련 기술분야에 통상적인 다른 성분들도 포함될 수 있으며, 예컨대 경구 투여에 적합한 것은 맛 성분을 함유할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 정의된 적어도 한가지의 활성성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 조성물도 제공한다.

수의용 담체는 조성물을 고양이, 개, 말, 토끼 및 기타 동물에게 투여할 묵적에 유용한 물질로서 수의학 분야에서 불활성이거나 허용가능하고, 활성 성분과 혼합가능한 고체, 액체 또는 기체상 물질이다. 이러한 수의용 조성물은 경구, 비경구 또는 기타 바람직한 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 매트릭스 또는 흡수성 물질과 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 한가지 이상 함유하는 조절 방출형 약학적 제제를 제공하는데 사용될 수 있으며, 여기서 활성 성분의 방출은 덜 빈번한 복용을 가능하게 하기 위해, 또는 화합물의 약동학적 또는 독성 프로필을 개선시키기 위해 조절 또는 제어될 수 있다. 본 발명화합물이 한가지 이상 함유된 불연속 단위체를 갖는 경구 투여에 적합한 조절방출형 제제는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.

본문에 언급된 모든 인용문헌은 본 발명에 참고되었다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하여 주나 본 발명이 이들 실시예 범위로 한정되는 것은 아니다.

실시예1

단계요약

PMPA는 다음과 같이 제조한다:(S)-글리시돌을 촉매적 수소화에 의해 (R)-1,2-프로판디올로 환원시키고 이를 디에틸 카보네이트와 반응시켜 (R)-1,2-프로필렌 카보네이트를 제조한다. 이 카보네이트를 아데닌 및 수산화나트륨과 같은 염기의 촉매량과 반응시켜 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌을 얻고, 이것을 분리하지 않고 리튬 알콕사이드 (탄소원자 1,2,3,4,5 또는 6개 함유하는 알킬, 예컨대, n-헥속사이드, n-펜톡사이드, n-부톡사이드, i-부톡사이드, t-부톡사이드, n-프로폭사이드, I-프로폭사이드, 에톡사이드, 메톡사이드) 및 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (디에틸 포스파이트와 파라포름알데히드를 반응시키고, 생성물을 인 시투 토실화시킴으로써 제조함)와 반응시킨다. 얻어진 (R)-9-[2-디에틸포스포노메톡시프로필]아데닌을 브로모트리메틸실란으로 탈에스테르화시켜 조질의 PMPA를 얻고 이를 pH 조절제와 함께 물로부터 침전시킴으로써 정제한다. 생성물을 물을 이용하여 재결정시킴으로써 추가정제하여 PMPA 모노하이드레이트를 얻는다.

이 공정은 1 단계에서 NaOH와 같은 염기를 소량 사용하는데 이것은 염기가 없을 때에 비해서, 동일한 반응의 반응속도를 1-배 증가시켜준다. 1 단계는 또한 수소를 인 시투 발생시키기 위해 HCO₂NH₄와 같은 시약을 사용하는 대신 수소 가스를 사용한다. 이 공정은 반응 혼합물 첨가시 약간 발열성인 4b 단계에서 리튬 알콕사이드를 사용한다. NaH와 같은 고도로 반응성인 염기의 사용은, 반응 중 수소가스를 발생시키는 발열반응을 초래하고 따라서 제어하기가 어렵다. 따라서 NaH의 사용에는 리튬알콕사이드를 사용하는 것에 비해 보다 많은 노동력과 주의가 요구된다. 리튬 알콕사이드 염기는 또한 NaH를 사용하여 얻어진 것과 비교할 때 개선된 부산물 프로필을 제공하는데, 즉, 리튬 알콕사이드를 사용함으로써 출발 물질이나 과알킬화된 생성물의 양을 줄일 수 있다.

다음 방법의 규모는 필요에 따라 비례적으로 증감시킬 수 있다. 반응계획 및 공정단계는 (R)-PMPA의 합성방법을 설명해준다. (R,S)-글리시돌과 같은 비대칭적으로 불순한 출발물질을 사용하여 방법을 수행함으로써 중간체나 또는 최종 생성물의 비대칭(키랄) 혼합물을 얻을 수 있다.

소망되는 경우 후술되는 공정 단계의 규모를 증감시킬 수 있다. 반응계획 및 공정 단계는 (R)-PMPA 및 (R)-비스(POC)PMPA의 합성방법을 설명해준다. (R,S)-글리시돌과 같은 비대칭적으로 불순한 출발 물질을 이용하여 본 발명의 방법을 실시하여 중간체의 비대칭 혼합물, 예컨대, 1,2-프로필렌 카보네이트, PMPA 또는비스(POC)PMPA와 같은 중간체의 비대칭 혼합물을 얻을 수 있다.

제 1 단계 (R)-1,2-프로판디올: (S)-글리시돌(1.0kg, 13.5moles)을 (i)질소분위기와 같은 불활성 분위기 및 (ii) 2 mole% 수산화나트륨 (EtOH 7.85 kg 및 NaOH 용액 16.7%)을 함유하는 변성 에틸 알콜 중 활성탄 (50% wet) 촉매 (100 g)상 5% 팔라듐의 교반 현탁액을 함유하는 반응기에 첨가한다. 촉매와 에탄올 용액을 함유하는 불활성 반응기의 내용물을 (S)-글리시돌을 첨가하기 전에, 약 0℃ (대개 약 -5 내지 5℃)로 냉각한다. 이어서, 20 psi 이하의 수소 가스를 25℃ 이하의 온도에서 반응물을 함유하는 불활성화된 반응 용기에 도입한다. 수소 소모가 중지될때까지 혼합물을 약 4-5시간 교반한다. TLC에 의해 반응 완결을 모니터링한다 (흔적량 또는 (S)-글리시딜 잔량이 없음). 이어서 이 혼합물을 예컨대 규조토 (약 150g)를 이용하여 여과시켜 고체를 제거하고 휘발 물질 포획이 중지되거나 매우 느리게 될 때까지 여액을 50℃ 이하에서 진공 농축시켜 조질의 생성물을 함유하는 오일을 얻는다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용한다. 표제 화합물의 수율은 약 100%이다.

제 2 단계 (R)-1,2-프로필렌 카보네이트: 디에틸 카보네이트 (1.78kg, 15.1moles)와 변성 에틸 알코올 중 소듐 에톡사이드 (210 g, 에탄올 중 소듐 에톡사이드 21% w/w)를 (R)-1,2-프로판디올 (1.0 kg, 상기 1단계에서 사용된 (S)-글리시돌양에 기초한 이론량)에 첨가하고, 용액을 80 내지 150℃로 가열시켜 에탄올을 증류시킨다. 필요한 경우 반응을 완결시키기 위해, 부가적인 디에틸 카보네이트 (0.16kg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 증류에의해 에탄올을 제거한다. TLC에 의해 모니터링할 때 (R)-1,2-프로판디올이 흔적량만 검출되거나 또는 전혀 검출되지 않으면 반응이 종결된 것으로 한다. 잔사는 120℃, 10 - 17 mmHg에서 분획적으로 증류시켜 표제 화합물을 무색의 액체로서 얻었다. 생성물 순도는 일반적으로 GC 분석에 의해 96% 이상이다.

제 3 단계: 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트: 예컨대 질소와 같은 불활성 분위기를 함유하는 반응기에서, 톨루엔 (0.11 kg) 중 디에틸 포스파이트(0.80kg), 파라포름알데히드 (0.22 kg), 및 트리에틸아민(0.06 kg)을 87℃에서 약2시간 동안 가열한 다음, TLC에 의해 디에틸 포스파이트가 흔적량 또는 전혀 검출되지 않게 되는 때, 반응이 완료될 때까지 약 1시간 환류시킨다. 반응시, 불활성 분위기를 유지한다. 톨루엔은 반응을 완화시키는데 필요하며, 사용치 않을 경우 폭발이 일어날 수 있다. 반응 완결은 임의로¹H NMR (δ 8.4 - 8.6 ppm에서의 디에틸 포스파이트 피크가 더 이상 검출되지 않음)에 의해 확인한다. 용액을 약 1℃(일반적으로 약 -2 내지 4℃)까지 냉각하고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.0 kg)을 첨가한 다음 약 5℃에서 트리에틸아민 (0.82 kg)을 천천히 첨가하면서 (발열 첨가) 이 동안 온도를 약 10℃ (일반적으로 0 내지 10℃) 이하로 유지시킨다. 얻어진 혼합물을 22℃로 데우고 TLC (p-톨루엔설포닐 클로라이드가 흔적량만 또는 전혀 검출되지 않음) 및 임의로¹H NMR (δ7.9 ppm에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드가 더 이상 검출되지 않음)에 의해 반응 종결이 확인될 때까지 적어도 5시간 (대개는 약 4.5 내지 6.0 시간) 교반한다. 여과에 의해 고체를 제거하고 톨루엔 (0.34 kg)으로 세정한다. 결합된 세정 및 여액을 물로 2회 (1회 당 1.15 kg) 세정하거나, 또는 임의로 물 (1.15 kg),5% 수성 탄산나트륨 (3.38 kg), 및 물 (1.15 kg)로 2회 세정한다. 각각의 세정 후, 반응기의 내용물을 간단히 교반하여 정치시킨 다음 하부 수성층을 폐기한다. 반응에 의해 에멀젼이 생성되면, 염수 (0.08 kg NaCl을 함유하는 물 0.23 kg)를 1차 유기/물 혼합물에 첨가한 다음 반응기 내용물을 교반하여 고체를 정치시키고 하부 수성층을 폐기하고, 1.15 kg 물을 첨가, 교반한 다음 고체를 정치시킨 다음 다시 하부 수성층을 폐기한다. 유기상을 50℃ 이하에서 진공 증류시켜 (10% 이하, 110℃에서 LOD 및 물 함량, KF 적정에 의해, 0.3% 이하) 표제 화합물 약 60-70%를 톨루엔을 제외하고 약 85-95% 순도의 오일로서 얻는다.

제 4단계.(R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌: 예컨대 질소와 같은 불활성 분위기를 함유하는 반응기에서 면적 표준화 HPLC가 0.5% 아데닌 잔류를 나타냄으로써 임의로 모니터링되는 바와 같이 반응이 종결될 때까지 아데닌 (1.0 kg), 수산화나트룸 (11.8 g), (R)-1,2-프로필렌 카보네이트 (0.83 kg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 kg)의 혼합물을 약 130℃ (대개는 약 125 - 138℃)로 가열한다. 얻어진 혼합물을 약 25℃로, 대개는 약 20-30℃로 냉각시키고, 이 시점에서 석출되어 나올 수 있는 I 단계 중간체, (R)-9-(2-히드록시프로필)아데닌을 함유한다. 냉각후, 테트라히드로퓨란 중 리튬 t-부톡사이드 (3.62kg), 2.0 M을 I 단계 중간체에첨가하여 (R)-9-(2-히드록시프로필)아데닌의 리튬 염을 중간 발열 반응으로 생산한다. 슬러리를 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스페이트 (1.19kg)로 처리하고 혼합 물을 약 32℃, 일반적으로 약 30-45℃로 가열하고 적어도 약 2시간 (일반적으로 약2-3시간) 교반하여 그 동안 혼합물을 균일하게 한다. 추가의 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (1.43 kg)를 첨가하고 혼합물을 약 32℃ (일반적으로 약30-45℃)에서 적어도 약 2시간 (대개는 약 2-3시간) 동안 교반한다. 테트라히드로퓨란 중 부가적인 리튬 t-부톡사이드 (0.66 kg), 2.0 M 및 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (0.49 kg)을 2회 더 첨가하고 각각의 첨가시마다 혼합물을 약 32℃에서 적어도 약 2시간 동안 교반한다. 임의로 면적 표준화 HPLC에 의해 모니터링할 때 I 단계 중간체 잔사가 약 10% 이하로 나타날때까지 모니터링하여 반응완결을 확인한다. 반응이 불완전하면, 테트라히드로퓨란 중 부가적인 리튬 t-부톡사이드 (0.33 kg), 2.0 M과 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (0.24 kg)를 첨가하여 반응 혼합물을 약 32℃에서 적어도 약 2시간 동안 유지함으로써 반응을 완결시킨다. 이어서 혼합물을 약 25℃(대개 약 20-40℃)로 냉각시킨 다음 빙초산 (0.5 kg)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 최종 최대 혼합물 온도 약 80℃에서 약29 in Hg 진공 하에서 진공 농축시킨다. 잔사를 약 50℃ (대개는 약 40-60℃)로 냉각하고 물 (1.8 kg)을 첨가하여 반응물을 세정하고 부가적으로 물 (1.8 kg)을 더첨가하여 헹군다. 용액을 디클로로메탄 (약 35 kg)을 이용하여 연속적으로 12-48시간 동안 추출하고 이동안 주기적으로 빙초산 (0.2 kg)을 연속 추출 시간 약 5시간 후 및 약 10시간 후에 수성상에 첨가한다. 추출 완료는 면적 표준화 HPLC가 수성상에 남아있는 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌이 약 7% 이하인것을 가리키는 것에 의해 임의로 확인한다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 먼저 대기압 하에서 농축시킨 다음 이어서 약 80℃ 이하의 추출 온도에서 진공 추출하여 표제 화합물을 점성이 있는 오렌지색 오일로서 얻는다. 표제 화합물의 수율은 중량, 표준 HPLC에 의할 때 약 40-45%이고 그의 순도는 면적 표준화 HPLC에 의할 때 대개60-65%이다. 농축 후 표제 화합물의 실제 중량은 이론 중량의 약 1.6배이다 (또는 예상된 수율의 3.8배). 부가적으로 관찰된 중량은 연속 추출 및 농축 후 남아있는 불순물 및/또는 용매에 기여한다.

제 5 단계 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 조질:

브로모트리메틸실란 (1.56 kg)을 조질의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필] 아데닌 (1.0 kg 상기 제 4단계로부터의 아데닌 공급량에 기초하여 산출함) 및 아세토니트릴 (0.9 kg)의 혼합물을 함유하는 반응기에 냉각하면서 첨가하고 온도는 약 50℃ 이하로 유지하였다. 라인들을 아세토니트릴(0.3 kg)로 행궈내고, 반응물들이 튀지 않도록 중간 정도로 교반하며 혼합물을 약 60-75℃에서 약 2-4 시간 동안 환류시켜 켰다. 잔류하는 모노에틸 PMPA과 디에틸 PMPA이 약 총 3% 이하를 나타내는 면적 표준화 HPLC에 의한 관찰로 반응을 종료하였다. 반응이 충분하지 않은 경우에는, 브로모트리메틸실란(0.04 kg)을 추가로 반응기에 첨가한 후에, 중간 정도로 교반하며 약 1 시간 이상 동안 환류시켜 반응을 진행시켰다. 휘발성 물질들은 초기에 대기압 하에서 온도를 70℃ 이하로 증류한 후에, 감압 하에서(약 24-27 Hg) 약 70℃ 이하에서 증류함으로써 제거하였다. 그 후에, 반응기를 약 20 ℃(전형적으로, 15-25 ℃)로 냉각시키고, 잔류물이 약 50 ℃ 이하의 온도로 유지될 때까지 물(1.9kg)을 첨가하였다(발열 첨가 반응). 이 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 약 30 분 동안의 교반시켜 디클로로메탄(1.7 kg)으로 씻어주었다. 물층을 분리하여,1 ㎛ 카트리지 필터를 통해 여과하고 물(3.2 kg)로 희석시키고 약 40℃(전형적으로, 35-50℃)까지 가열한 후에, 온도를 약 45℃로 유지하며 수산화나트륨 수용액(약0.15kg NaOH의 50% 수용액)으로 pH를 약 1.1 정도로 조정하였다. 이 혼합물에 PMPA 종결정을 첨가하고, 온도를 약 45℃로(전형적으로, 약 35-50℃) 유지하며, 50% 수산화나트륨 수용액(약 0.15 kg NaOH가 필요함)으로 pH를 약 2.8 정도(전형적으로 약 2.6-3.0)로 조정하였다. 이 용액을 약 2-20 시간에 걸쳐 내용물이 튀지 않도록 중간 정도에서 서서히 교반시켜주며 약 22℃(전형적으로, 약 15-25℃)까지 냉각시켰는데, 이 동안에 약 35℃ 정도에서부터 생성물이 석출되었다. 이 슬러리의 pH를, 경우에 따라, 대개의 50% 수산화나트륨 수용액이나 진한 염산을 사용하여 약 3.2(전형적으로, 약 3.1-3.3)로 조정하였다. 이 슬러리를 약 5℃, 전형적으로약 0-10℃로 냉각시키고, 약 3 시간 이상 동안을 이 온도 범위에서 서서히 교반시켰다. 여과를 통해 고체들을 모은 후에 차가운 물(0.35 kg)과 아세톤(0.3 kg)으로 씻어줌으로써, 전형적으로 약 97% 정도의 순도를 갖는 축축한 고체로서 조질의 PMPA를 얻었다. 이 생성물을 약 50℃로 가열하여 감압 건조시켜수분 함량이 10%미만이 되도록 하였다. 기타 화합물을 함유할 수 있는 조질의 디에틸 PMPA의 실중량(net weight)으로부터가 아닌, 이 합성의 전 단계에서 사용된 아데닌의 양으로부터 디에틸 PMPA의 양을 계산하였다(수율 100% 추정).

제 6 단계 , 정제된 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌:

물을 사용한 조질의 PMPA(1.00 kg, 수분 함량이 보정됨)의 현탁액을 중간 정도로 교반하여 약 100℃(전형적으로, 약 95-110℃)까지 가열하여, 모든 고체를 용해시킬 때까지 격렬하게 교반시킨 후에, 생성된 용액을 추가의 뜨거운 물(1 kg, 약 95-110 ℃)을 사용하여 헹궈내면서 여과하여 정제하였다. 여과액을 100℃까지 가열한후에, 먼저 30℃(전형적으로, 약 20-25℃)로 냉각시켜 약 3-5 시간 동안 서서히교반시키고, 약 10℃(전형적으로, 약 5-15 ℃)까지 계속 냉각시켰다. 약 10 ℃에서 약 3 시간 동안을 유지시킨 후에, 여과를 통해 고체를 모아 차가운 물(1.5 kg 약 0-10 ℃)과 아세톤(1 kg)으로 씻어주었다. 이 젖은 상태의 케이크를 약 50℃(전형적으로, 약 40-60 ℃)의 진공 하에서 수분 함량이 약 5.9%(전형적으로, 약3.9-7.9%)가 될 때까지 건조시켜, 순수한 PMPA 모노하이드레이트를 얻었다. 이 생성물의 순도는 범위 표준화 및 중량 표준화 HPLC 모두에 의해, 전형적으로 98% 이상이였다. 만약 물질의 순도가 불출분한 경우에는, 생성물을 상기 단계를 반복하여 재정제할 수 있다.

임의적 재결정:

PMPA(조제물 A) 0.75 g을 H₂O(11.3 mL, 15:1의 중량비로)를 이용하여, 이 현탁액을 95-100 ℃까지 가열함으로써 재결정하였다. 실온으로 냉각한 후에, 결정화된 PMPA는 냉동 장치에서 냉각시켰다. 3 시간 후에, 이 결정을 Tyvek^TM제의 거친 프릿(coarse frit)으로 여과하고, 여과된 케이크를 얼음처럼 찬 H₂O와 아세톤으로 씻어주고, 일정한 중량으로 에어-건조시켜 솜털이 있는 백색 고체를 얻었다(조제물B). 0.64 g(85.3%)를 회수하였다. HPLC로부터 PMPA 순도가 98.5-98.9%임을 알 수 있었다. 14.7 min 불순물은 관찰되지 않았다. 재결정된 액체(1039-91-23)는 PMPA순도 71.4%를 나타내었는데, 4.8 min(26.9%)에서 용매로 보이는 주요 불순물이 포함되어 있었다(14.7 min 불순물 = 0.05%).

조제물 B의 PMPA를 9.6 mL의 H₂O(15:1의 중량비)를 95-100 ℃까지 가열하여, 다시 재결정하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 결정화된 PMPA를 냉동 장치에서 밤새 냉각시켰다. 이 PMPA를 Tyvek^TM제의 거친 프릿(coarse frit)으로 여과하고, 여과된 케이크를 얼음같이 찬 H₂O와 아세톤으로 씻어주고, 일정한 중량으로 감압 건조시켜 솜털이 있는 백색 고체를 얻었다(조제물 C). 0.52 g(81.3%)를 회수하였다. HPLC(JH52807, JH52810)로부터 PMPA 순도가 99.3-99.5%임을 알 수 있었다. 가장 많은 불순물은 19 min(= 0.22%)이였다. 재결정된 액체는 PMPA 순도 64.9%를 나타내었는데, 0.01%의 14.7 min 불순물과 0.09%의 19 min 불순물이 포함되어 있었다.

조제물 C의 PMPA(0.50 g)를 약 7.5 mL의 끓는 H₂O(15:1의 중량비)로부터 재결정하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, PMPA를 Tyvek^TM제의 거친 프릿(coarse frit)으로 여과하였다. 여과된 케이크를 얼음같이 찬 H₂O와 아세톤으로 씻어준 후에, 감압 건조시켜 솜털이 있는 백색 고체를 얻었다(조제물 D). 여과액을 농축시켜 백색 고체를 얻었다(조제물 E).

회수량: 여과 케이크: 0.41 g(82%), 여과액:0.08 g = 0.49 g(배합물 상태, 98%). HPLC 분석을 통해, 여과액(조제물 E)의 순도가 99.9%임을 알 수 있었다. 이러한 방식으로 제조된 PMPA는 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된다.

제 7 단계 비스(POC)PMPA 푸마레이트:불활성 분위기, 예컨대 질소를 갖는 반응기중에서 1-메틸-2-필롤리디논 (4.12 kg), PMPA 모노하이드레이트 (1.00 kg), 트리에틸아민 (0.996 kg)의 혼합물을 약 15-40분, 대개 약 30분간 교반한 다음 클로로메틸-2-프로필 카보네이트 (2.50 kg)을 첨가하고 혼합물을 약 55-65℃, 대개 약 60℃로 가열한 다음 스플래쉬시키지 않고 내용물을 약 3-6시간, 대개 약 4시간 동안, HPLC에 의해 임의로 나타내지는 바와 같이 (모노(POC)PMPA가 15% 이하로 존재) 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (10.72 kg)으로 희석하고, 15-30℃, 일반적으로는 약 25℃로 가능한한 신속하게 냉각시키고 이동안 반응기의 내용물을 15-30℃, 일반적으로 약 25℃로 유지시키고, 혼합물을 약 20-60분간, 대개 약 30분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 이소프로필 아세테이트 (4.44 kg)으로 세정하였다. 약 30℃, 대개 약 25℃에서 결합된 유기상을 물(3.28 kg)을 이용하여 약 1-10분간 온화하게 교반하면서 추출함으로써 상분리가 일어나게 하여 에멀젼 형성을 피하였다. 결합 수성상을 이소프로필 아세테이트 (3.56kg) (약 15-30℃, 대개 25℃)로 2회 재추출하였다. 모든 유기상을 결합시켜 물(2.20 kg)(약 15-30℃, 대개 약 25℃)로 세정하고 가볍게 약 1-10분간 교반시킴으로써 에멀젼 형성을 회피한 다음, 약 25-43℃ (그러나 45℃ 이하임)의 결합된 유기상을 진공 (약 26.5-28" Hg) 하에 본래 용적의 약 30%로 농축시켰다 (약 10-12L/kg PMPA 모노하이드레이트). 인-라인 1㎛ 필터를 이용하여 마멸 여과한 후, 담황색 오일이 남을 때까지 진공 (약 28" Hg) 하, 약 20-38℃, 그러나 40℃ 이하에서 유기상의 농축을 재개하였다. 약 0.5-2.0시간 동안 고체가 용해될 때까지, 2-프로판올 (6.24 kg) 중 푸마르산 (0.38 kg)의 따뜻한 용액 (약 45-55℃, 대개 약 50℃)에 오일을 용해시켰다. 이어서 이 따뜻한 용액을 임의로 인-라인 1㎛ 필터를 이용하여 여과하는 한편 용액의 냉각은 최소화하였다. 균질한 용액을 얻는데 필요한 교반을 최소한도로 이용하여 약 34-50℃, 대개 약 40℃에서 여액을 교반하였다. 최소 교반, 임의로 소량의 비스(POC)PMPA 푸마레이트 (약 100 mg)이 접종된, 얻어진 용액을 약 30-33℃, 대개 약 32℃로 냉각하고, 약 1-2시간, 대개 약 1시간 동안 약12-18℃, 대개 약 15℃로 냉각시켰다. 결정 형성이 종결정 첨가 전에 이미 개시된 경우에는 종결정이 필요하지 않다. 용액이 냉각함에 따라 약 12-33 1dml 범위에 결처 결정이 형성될 수 있다. 결정화는 용액이 예컨대 -10 내지 약 11℃로 추가 냉각되면 저온에서 일어날 것이다. 결정 형성이 개시되면 교반을 중단한다. 혼합물을 약 15℃에서 적어도 약 12시간, 대개 약 12-30시간 동안 정치시킨다. 얻어진 슬러리를 여과 (Tyvek)하고 필터 케이크를 미리 혼합시킨 부틸 에테르 (2.44 kg) 중 이소프로필 아세테이트 (0.70 kg) (4:1 v/v) 용액을 이용하여 세정한다. 40℃ 이하의 필터 케익을 진공하에 1-3일간 건조시킨 다음 건조 생성물을 임의로 분쇄하여(Fizmill M5A, O.050" 스크린에 맞춤) 97.0 내지 99.5% 순도의 비스(POC)PMPA 푸마레이트를 백색의 미세한 분말-상 결정으로 얻는다.

실시예 2

알킬 클로로메틸카보네이트의 제조

디에틸 에테르 중 클로로메틸 클로로포르메이트 (FLuka, 6.23 mL,70 mmol)와 알코올 (73 mmol) 용액을 아르곤 하에서 O℃로 냉각하였다. 피리딘 (5.7 mL, 70 mmol)을 10분간 교반하면서 적가하였다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 실온으로 승온시키고 3시간 더 교반하였다. 에테르 용액을 여과하고, 1M HCl로 세정한 다음 MgSO₄로 건조, 여과 및 회전 증발기상에서 농축시켰다. 0.1 torr 진공을 걸어 알킬 클로로메틸 카보네이트를 85-95% 수율로 얻었다. 에틸 클로로메틸 카보네이트는 다소 휘발성이어서 회전증발기 상에 그다지 오래 잔류할 수 없어서 수율이 그다지 좋지 않다(87-35%).

실시예 3

PMPA의 비스-에틸 옥시메틸 카보네이트의 제조

R=Et.

무수 PMPA (5g,16 mmol)과 DIEA (Hunig' 염기) (11.5 mL, 66 mmol)을 무수 DMF(50 mL) 중에 넣었다. 클로로메틸 카보네이트 (49 mmol)을 첨가하고 현탁액을 신속하게 기계적으로 교반하면서 아르곤 하에서 50℃로 가열하였다. 1시간 후 반응물이 맑아졌으며 온도를 35℃로 저하시키고 반응물을 48시간 교반하였다. DMF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 반응물을 CH₂Cl₂와 물 사이에서 분별시켰다. CH₂Cl₂층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 테이크업시켜 실리카 겔 컬럼 (150 g, SiO₂)에 가하였다. 메틸렌 클로라이드 중 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18% (v/v)의 이소프로판올 각각을 500 mL로 용리시킨 다음 2000 mL 21%로 용리시켰다. 적절한 분획을 수집 및 증발시켜 소망 생성물을 얻었다.

실시예 4

PMPA의 비스-n-부틸 옥시메틸 카보네이트의 제조

부틸 크로로메틸 카보네이트. 디에틸 에테르 (200 mL) 중 부틸 알코올 (50 mmol)과 클로로메틸 클로로포르메이트 (4.5 mL, 50 mmol) 용액을 아르곤 하에서 0℃로 냉각하였다. 피리딘 (5.7mL, 50 mmol)을 5분간 교반하면서 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분간 교반한 다음, 실온으로 데우고 3시간 더 교반하였다. 에테르 용액을 여과하고, 1M HCl로 세척한 다음, 물로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조, 여과 및 회전증발기 상에서 농축시켜 부틸 클로로메틸 카보네이트 (7g, 85%)를 얻었다.

디부틸 PMPA 카보네이트. 무수 PMPA (4 g, 13 mmol)와 DIEA (10.5mL, 60 mmol)을 무수 DMF (40 mL)에 넣었다. 부틸 클로로메틸 카보네이트 (40 mmol)을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 현탁액을 교반하였다. 반응물을 50℃로 18시간 가열하였다. DMF를 회전 증발기에서 제거하고, 반응물을 CHCl₂(250 mL)와 물 (250 mL) 사이에서 분별시켰다. CH₂Cl₂층을 먼저 포화 NaHCO₃수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에서 테이크업시키고 실리카 겔 컬럼 (150 g SiO₂)에 인가하였다. 이것을 100mL CH₂Cl₂, 메틸렌 클로라이드 중 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18% (v/v) 이소프로판올 각각의 500 mL로 용리시킨 다음 메틸렌 클로라이드 중 21% 이소프로판올 2000 mL로 용리시켰다. 적절한 분획을 수집하여 증발시켜 소망생성물을 얻었다.

실시예 5

PMPA의 비스-n-프로필 옥시에틸 카보네이트의 합성

프로필-1-클로로에틸 카보네이트의 제조. 디에틸 에테르 (200 mL) 중 프로필 알코올 (70mmol)과 1-클로로에틸 클로로포메이트 (7.6 ml,70 mmol)의 용액을 아르곤하에서 0℃로 냉각하였다. 피리딘 (70mmol)을 5분간 교반하면서 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분간 교반한 다음 실온으로 데우고 4.5시간동안 더 교반하였다. 에테르 용액을 여과하고 1m HCl로 세정한 다음 물로 두 번 세정하고 MgSO₄로 건조, 여과, 및 회전 증발기 상에서 농축시켜 프로필-1-클로로에틸 카보네이트 (9.8 g, 84%)를 얻었다. 무수 PMPA (0.3g, 1 mmol)와 DIEA (0.7 mL, 4 mmol)를 ant DMF (2mL) 중에 아르곤 하에 놓았다. 프로필-1-클로로에틸 카보네이트 (3 mmol)을 첨가하고 현탁액을 50℃에서 20시간 교반하였다. DMF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 반응물을 CH₂Cl₂와 물 사이에서 분별시켰다. CH₂Cl₂층을 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에서 테이크업하고 실리카 겔 컬럼 (25 g, SiO₂)에 인가하였다. 이것을 100 mL CH₂Cl₂, 메틸렌 클로라이드 중 3,6,9,12,15,18% (v/v) 이소프로판올 각각의 50 mL로 용리시킨 다음 메틸렌 클로라이드 중 21% 이소프로판올 200 mL로 용리시켰다. 적절한 분획을 모아서 증발시켜 소망하는 생성물을 얻었다.

실시예 6

클로로메틸 이소프로필 카보네이트의 합성

디에틸 에테르 (1.4L) 중 클로로메틸클로로포르메이트 (65 mL)의 차가운 용액 (약10℃)에 이소프로판올 (56 mL)을 첨가한 다음 피리딘 (60 mL)을 적가하였다. 첨가후, 콜드 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(100 mL)를 함유하는 별도의 펀넬에 부었다. 에테르층을 분리하고 물 (100 mL x 2)로 세정한 다음 Na₂SO₄로 건조시켰다. 제공된 용매를 제거하여 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (107g, 95%)를 얻었다. 클로로메틸 이소부틸 카보네이트, 클로로메틸 네오펜틸 카보네이트, 클로로메틸 3차 부틸 카보네이트 및 클로로메틸 3-펜틸카보네이트는 유사한 방식으로 합성한다.

실시예 7

PMPA의 비스 이소프로필 옥시메틸 카보네이트의 합성

50℃에서 DMF (100 mL) 중 PMPA (7.26 g, 0.026 mmol)의 교반 현탁액에 Et₃N (10.8mL, 0.0778 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 균질화시키고 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (12.1 g, 0.0778 mol)를 반응혼합물에 첨가하여 50℃(유조 온도)에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. CH₂Cl₂중 10% 이소프로판올로 용리시켜 모든 비극성 불순물을 제거하였다. 동일한 용매 혼합물로 추가 용리시켜 전구약물, 1.3 g (약 10%)을 얻었다.

실시예 8

PMPA 비스 이소프로플 옥시메틸 카보네이트의 합성

DMF (5 mL) 중 PMPA (1 g, 3.57 mmol)의 교반 현탁액에 Et₃N (1.5 ml, 10.71 mmol)과 클로로메틸 이소프로필 카보네이트 (1.67 g, 10.71 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 물 (2 x 50mL)로 세정하고 마지막으로 염수 (10 mL)로 세정하였다. 용매 제거 후 얻어진 조질 생성물을 진공건조하였다. 얻어진 오일을 이소프로판올 (7 mL)에 용해시키고 시트르산 (260 mg)을 첨가였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반한 다음, 이어서 0℃에서 냉각시켰다. 생성물을 결정화시키고 결정을 여과 및 건조시켰다. 융점 76-81℃.

실시예 9

클로로메틸카바메이트의 제조

메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 아민 (24 mmol), DIEA (30 mmol) 및 DMAP (.5 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 (45 mL) 중 클로로메틸 클로로포르메이트 (25 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 5분간 적가하였다. 이 용액을 실온으로 1.5 시간에 걸쳐 승온시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 포화 중탄산나트륨, 1MHCl, 및 포화 염화나트륨으로 세정하였다. 이어서 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 증발시켜 소망하는 클로로메틸 카바메이트를 얻었다.

실시예 10

PMPA의 비스 모르폴리노 옥시메틸 카바메이트의 합성

무수 DMF(2mL)에 무수 PMPA (0 3 g,1 mmol) 및 DIEA (1 mL, 6 mmol)을 넣었다. 클로로메틸 모르폴리노 카바메이트 (3 mmol)을 첨가하고 실온에서 현탁액을 3일간 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂/이소프로판올과 0.1 M 시트레이트 완충액 (pH 6) 사이에서 분별시켰다. CH₂Cl₂층을 물로 세정하고 황산마그네슘으로 건조 후, 여과 및 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 테이크업하여 실리카 겔 컬럼 (5g, SiO₂)에 인가하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드 중 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18% (v/v) 이소프로판올 각 25 mL로 용리시킨 다음 메틸렌 클로라이드 중 21% 이소프로판올 100 mL로 용리시켰다. 적절한 분획을 수집 및 증발시켜 소망 생성물을 얻었다.

실시예 11

PMPA 비스 피페리디노 옥시메틸 카바메이트의 합성

무수 DMF (2 mL)에 무수 PMPA (0.3 g, 1 mmol)과 DIEA (0.7 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 이어서 클로로메틸 피페리디노 카바메이트 (3 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 3일간 교반하였다. 추가의 DIEA (4 mmol)과 클로로메틸 피페리디노 카바메이트 (100 μl)을 첨가하고 반응물을 27시간 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂/이소프로판올과 0.1 M 시트레이트 완충액 (pH 6) 사이에서 분별시켰다. CH₂Cl₂층을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에서 테이크업하여 실리카 겔 컬럼(5g, SiO₂)에 인가하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드 중 0, 3, 6, 9, 12, 15, 18% (v/v) 이소프로판올 각 25 mL로 용리시킨 다음 메틸렌 클로라이드 중 21% 이소프로판올 100 mL로 용리시켰다. 적절한 분획을 수집 및 증발시켜 소망 생성물을 얻었다.

실시예 12

기타 카바메이트 중간체

CH₂Cl₂(30 mL) 중 클로로메틸클로로포르메이트 (4.16 mL) 용액에 3차 부틸 아민(4.9 mL)과 프로톤 스폰지 (10 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 교반한 다음 이를 차가운 0.5 N HCl (100 ml)을 함유하는 별도의 펀넬에 부었다. CH₂Cl₂층을 분리하고 물 (100 mL x 2)로 세정한 다음 Na₂SO₄로 건조하였다. 제공된 용매를 증발시켜 3차 부틸 카바메이트 (8 g)를 얻었다. 클로로메틸 n-부틸 카바메이트 (R=n-부틸) 및 클로로메틸 디메틸 카바메이트 (R=Me)를 동일한 방식으로 제조하였다.

실시예 13

PMPA의 기타 옥시메틸 알킬 카바메이트 전구약물

DMF (50 mL) 중 PMPA (4.51 g, 0.016 mmol)의 교반 현탁액에 Et₃N (6.7 mL, 0.048mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 균일해지고 클로로메틸 3차 부틸 카바메이트(8 g, 0.048 mol)을 반응 혼합물에 첨가하교 실온에서 3일간 계속 교반하였다. 용매를 감압제거하고 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. CH₂Cl₂중 10% 이소프로판올료 용리시켜 극성이 약한 모든 불순물을 제거하였다. 동일한 용매 혼합물로 추가 용리시켜 전구약물 (1.25 g)을 얻었다. 전기 실시예의 중간체로부터 동일한 방식으로 n-부틸 및 메틸 카바메이트를 제조하였다.

실시예 14

PMPA 카보네이트의 화학적 안전성

총 이온 강도를 KCl을 이용하여 0.15M로 조정한 10 mM 완충액 (NaH₂PO₄및 Na₂HPO₄) 중 37℃, pH 7.4 에서 PMPA 카보네이트의 용액 안정성을 연구하였다. 37℃에서 예비-평형시킨 완충액 10 mL에 PMPA 카보네이트 원액 (DMSO 중 약 1 mg/mL) 200μL를 첨가함으로써 분석을 수행하였다. 샘플을 특정 시점에서 제거하여 HPLC로 분석하였다. 화학석 t1/2는 특정 pH에서 카보네이트 50%를 가수분해하는데 필요한 시간으로 표현한다.

실시예 15

비글종 개에 있어서 PMPA 및 PMPA 카보네이트의 경구 생체이용성

PMPA (9-[(R)-2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌) 및 PMPA 카보네이트를 시험하여 비글 중 개에 있어서의 PMPA의 약동학, 특히 비글종 개에게 경구 투여한 후 PMPA의 생체이용성에 미치는 투여량 효과를 측정하였다.

PMPA 모노하이드레이트는 Gilead Sciences사가 합성하였다. 테트라부틸암모늄 히드로겐 포스페이트 (TBAHP)를 Fluka (Ronkonkoma, NY)로부터 얻었다. 아세토니트릴을 Baxter(Muskegon, MI)로부터 얻었다. 이염기 포타슘 포스페이트, 일염기 포타슘포스페이트 및 소듐 아세테이트 트리하이드레이트를 Mallinckrodt (Paris, KY)로부터 얻었다. 클로로아세트알데히드 및 트리플루오로아세트산 (TFA)을 Aldrich(Milwaukee, WI)로부터 구입하였다.

표준물로서 사용한 정맥 용액은 50 mg/mL PMPA를 함유하는 등장 수용액이었다. 화합물을 WFI (Abbott Laboratory로부터 구입한 주사용수) 10 mL에 첨가하고 1N NaOH를 첨가하여 pH 7.4로 조정하였다. 용액을 WFI를 이용하여 15 mL로 희석하고 0.2㎛ 필터로 멸균여과하였다. PMPA 투여량은 10 mg/kg (0.2 mL/kg)이었다.

단지 76 mg의 PMPA를 WFI에 첨가하고 최종 농도를 5 mg/mL로 한 것을 제외하고 전술한 바대로 1 mg/kg 투여량용 정맥 제제를 제조하였다. 투여량은 1 mg/kg (0.2 mL/kg)이었다. 카보네이트의 경구용 제제는 20-40% PEG 400/50 mM 시트르산 중에서 제저하고 pH 2.2로 조정하였다. PMPA 6.2-10 mg eq/kg 범위의 투여량이 표 1에 도시되어 있다.

그룹 당 5마리의 다 자란 수컷 비글종 개 2그룹을 이용하였다. 최초 투여시 평균체중은 9.6 ± 0.4 Kg (9.2-10.2 범위)이었다. 투여 전 및 투여 후 6시간까지 개들을 12-18시간 동안 굶겼다. 펜타가스트린 전처리를 위해, 투여 20분 전, 개에게 펜타가스트린 (Peptavlon 0.25 mg/mL, Ayerst Laboratories, Inc., Philadephia, PA)을 6 ㎍/kg의 투여량으로 1회 근육내 주사하였다. 물은 맘대로 마시게 하였다. 각각의 제제를 5마리의 수컷 비글종 개에게 1회 투여하였다. 각 동물마다 각 제제의 개별적인 바이얼을 제공하였다. 정맥용 제제를 두개 (cephalic) 정맥을 통해 투여하였다. 경구용 현탁액은 개비지에 의해 투여한 다음 10 mL 물로 2회 세정하였다. 투여와 투여 사이에 최소한 1주일의 워시아웃 간격을 두었다.

직접적인 경정맥 접근에 의해 각 동물로부터 혈액 샘플 (4.0 mL)을 취하여 헤파린화 튜브에 수집하였다. 샘플 채취 기간동안 동물들은 의식 상태로 있었다. 혈액을 혈장에 대해 2000 rpm에서 10분간 원심분리함으로서 즉시 가공하였다. 혈장 샘플을 냉동시키고 분석할 때까지 ≤-20℃에서 보관하였다.

소변 샘플을 0-24 및 24-48 시간에 걸쳐 수집하였다. 0-24 및 24-48시간으로부터의 소변 샘플을 여러 분액으로 나누어 수집된 용량에 기초하여 혼합하고 0-48시간동안 소변으로부터 회수된 PMPA의 양을 측정하였다.

혈장과 소변 중의 PMPA를 다음과 같이 측정하였다. PMEA (9-(2-포스포노메톡시에틸)아데닌; adefovir)를 두가지 분석 모두에서 내부 표준으로서 사용하였다. 개혈장 또는 소변 샘플 중 PMPA의 총 농도는 문헌에 설명된 바와 같이 고형광 N¹, N⁶-에테노아데닌 유도체를 생산하기 위해 클로로아세트알데히드와 PMPA 및 PMEA를 유도시킴으로써 측정하였다 (Russell, J. 외 (1991) Determination of 9-[(2-Phphonylmethoxy)-ethyl]Adenine in Rat Urine by High-Performance Liquid Chromatography with Fluorescence Detection, J. Chromatogr.(Netherlands), 572,321-326 ).

혈장 및 소변 중의 PMPA에 대한 샘플 추출은 다음과 같이 행하였다. 혈장 (200μL)과 내부 표준 (10 ㎍/mL PMEA 20 μL에 의해 최종 PMEA 농도는 1 μ/mL가 됨)을 0.1% TFA를 함유하는 400 μL 아세토니트릴과 혼합하여 단백질을 침전시켰다. 이어서 샘플을 감압하에 실온에서 증발건조시켰다 (Savant SpeedVac). 소변 샘플(20μL)과 내부 표준 (10 ㎍/mL PMEA 30 μL에 의해 최종 PMEA 농도는 1.5 μ/mL가 됨)을 건조시키지 않고 직접 유도화에 사용하였다.

샘플을 다음과 같이 분석에 유도하였다. 건조된 혈장 샘플 또는 소변 샘플을 재조성시키거나 또는 200 μL의 유도 칵테일 (100 mM 소듐 아세테이트 중 0.34% 클로로아세트알데히드, pH 4.5)에 혼합, 보텍스시킨 다음 Eppehdorf Centrifuge 5402 중에서, 14,000 rpm에서 10분간 원심분리시킨다. 상등액을 청정한 스크류 캡이 달린 튜브에 옮겨서 95℃에서 40분간 인큐베이션시켰다. 유도된 샘플을 아이스 상에서 중지시키고 감압하에 실온에서 증발 건조시켰다. 건조된 샘플을 200 μL Mobile Phase A (하기 참조)에서 재조성하고, Eppehdorf Centrifuge 5402 중에서, 14,000rpm에서 10분간 원심분리시킨다. 상등액을 HPLC 분석을 위해 자동주입기 바이알에 옮겼다.

플라즈마와 소변 샘플을 Fluorescence Detection을 이용하여 다음과 같이 HPLC 분석하였다. 이 HPLC 시스템은 Model P4000 용매 전달 시스템과 Model AS3000 자동주입기 및 Model F2000 형광 검색기 (Thermo Separation, San Jose, CA)로 이루어져있다. 컬럼은 Brownlee RP-18 Newguard 가드 컬럼 (7 ㎛, 15 x 3.2 mm) (Alltech, Deerfield,IL)이 구비된 Zorbax RX-C18 (5 ㎛, 150 x 4.6 mm) (MAC-MOD, Chadds, Ford, NY)였다. 사용된 이동상은 다음과 같았다: A,5 mM TBAHP와 함께 25 mM 포타슘 포스페이트 완충액 중 2% 아세토니트릴, pH 6.0; B, 5 mM TBAHP와 함께 25 mM 포타슘 포스페이트 완충액 중 65% 아세토니트릴, pH 6.0. 유속은 1.5 mL/분이었고 컬럼 온도는 컬럼 오븐에 의해 35℃로 유지시켰다. 구배 프로필은 2.0분 까지는 100% A, 이어서 13.0분 까지는 100% B 선형구배, 그리고 즉시 100% A로 돌아왓다. 236 nm에서 여기 및 420 nm에서 조사시켜 형광에 의해 검색하고, 주입 용량은 50μL이었다. 주사 사이의 총 사이클 시간은 25분이었다. 데이터를 모아 Peak Pro 데이터 획득 시스템 (Beckman, Palo Alto, CA)에 저장하였다.

PMPA 및 PMPA 카보네이트의 정맥내 및 경구용 제제에 대한 약동학적 변수는 비-구획적 방법을 이용하여 평가하였다. 정맥내 데이터는 PCNONLIN Model 201 (5)를 이용하여; 경구 데이터는 Model 200을 이용하여 분석하였다. 부가적인 약동학적 변수는 다음과 같이 산출하였다.

CL=투여량/AUC(0-∞); 여기서 CL은 총 혈장 클리어런스이다.

Vss=CL x MRT; 여기서 Vss는 정상 상태에서의 분포의 겉보기 용적이다. MRT는 평균체류 시간이다.

초기 혈장 농도 (Co)는 로그 변환 데이터를 0시간으로 외삽함으로써 구하였다. 생체이용성은 다음과 같이 표시된다.

AUC (0-∞) 경구 또는 전구약물

생체이용성(%)= ------------------------------------ x 100

AUC (0-∞) 정맥

소변 회수율은 다음과 같이 표시된다.

소변 (0-48시간) 중 PMPA의 양 (mg)

소변회수율 (%) = -------------------------------------- x 100

투여된 PMPA의 양 (mg)

t-Bu, 3-펜틸, 이소프로필, Et 카보네이트 변수의 경구 생체이용성을 비쌍형 t-테스트 (Stat View^RVersion 4.0 Software for the Statistical Analysis. Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA)에 의해 비교하였다. ≤0.05의 P 값은 유의적인 것으로 고려하였다.

생물학적 t1/2: Pharmakon USA (Waverly, PA)로부터 신선한 개의 심장을 구하였다. 표준 프로토콜에 따라 간 균질물을 제조하였다. 개의 간을 아이스-냉각시킨 50 mM 소듐/포타슘 포스페이트 완충액으로 3회 세정하고 Tekmar Tissumizer 균질기 (VWR33995-060)으로 균질화시켰다. 균질물을 9000g (110,000 rpm Eppendorf Centrifugs 5402; Brinkmann Instruments, Westbury, NY), 4℃에서 20분간 원??분리시켰다. 상등액을 S9 분획으로서 표시하였다. S9 분획 중 단백질 농도를 Bio-Rad Protein Assay Kit II를 이용하여 측정하고 이때 소의 혈청 알부민을 스탠다드로 하였다. 에스테라제 활성을 o-니트로페닐 부티레이트를 기질로서 이용하여 측정하고 활성을 1분간 인큐베이션한 후 420 nm에서의 흡광도 증가에 기초하여 산출하였다. 균질물을 -70℃에서 1.0 mL 분주액으로서 보관하였다.

장 균질물: Pharmakon USA (Waverly, PA)로부터 개의 장 분절 (공장/회장)을 갓 구입하고 장 균질물을 간의 경우 서술된 바와 같이 준비하였다. 장 균질물을 -70℃에서 1.0 mL 분주액으로서 보관하였다.

연구 계획: 혈장 및 장 균질물과 관련한 효소적 안정성 연구를 90% 생물학적 용액을 이용하여 수행하였다.

안전성 측정: 각각의 생물학적 체액에 대해 1 블랭크 (무약물) 인큐베이션을 수행하였다. 모든 생물학적 체액 튜브 (열림)를 37℃, 100 오실레이션/분의 와동조에서 PMPA 전구약물 없이 5분간 예비인큐베이션시켰다. PMPA 전구약물을 시험 인큐베이션 (최종 농도: 20㎍/mL)에 첨가하고 혼합 및 37℃에서 유지하였다. 100 오실레이션/분. 샘플 (50 μL)을 0, 30 및 60분에 회수하여 반응을 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) 100 μL로 ??칭시켰다. ??칭된 샘플을 Eppendorf Centrifuge 5402 중 14,000 rpm에서 51nsrks 원심분리시키고 상등액을 HPLC 분석에 이용하였다.

계산: 각각의 인큐베이션에 대해, PMPA 전구약물의 피크 면적의 로그값 대 인큐베이션 시간 (분)을 플로팅함으로써 관찰된 분해 속도 상수를 산출하였다. 기울기는 관찰된 속도 상수 (k_obs)였다. 반감기는 다음 방정식에 따라 산출하였다:

관찰된 분해 속도 상수가 0.01분^-1미만이면, 21/2는 안정한 것으로 표현된다.

비글종 개에 대한 연구 결과를 다음 표 1에 요약하였다.

[표 1]

실시예 16

조직 배양 중 PMPA 및 PMPA 카보네이트의 항바이러스 활성

HIV에 대한 PMPA (9-[(R)-2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌) 및 PMPA 카보네이트의 활성을 시험하였다. HIV-1 (IIIB)에 대한 카보네이트 5a, 5c-g의 항바이러스 화성을 MT-2 세포에서 측정하고 IC₅₀(50% 억제 농도)과 CC₅₀(세포를 50% 사멸시키는 농도) 값을 측정하였다. 카보네이트 전구약물은 PMPA에 비해 강도가 더 증가한 것으로 나타났다 (약 2.5-500배) (표 2). 전구약물의 세포독성 역시 증가하긴 했지만, 선택지수도 PMPA에 비해 개선되었다. 이러한 활성 증가는 전구약물의 증가된 세포흡수 (uptake) 및 그에 이은 PMPA로의 효과적인 세포내 전환에 기인한 것일 수 있으며, 상기 PMPA는 항바이러스적으로 활성적인 디포스페이트 대사산물로 후속적으로 포스포릴화된다. t-부틸 카보네이트 5d는 아마도 화학적으로 불안정하기 때문에 PMPA에 비해 단지 2.5배의 활성 증가만을 보이고 선택성도 감소한다. 항바이러스활성 데이터는 알킬 메틸 카보네??트 전구약물이 세포내로 잘 침투함을 가리키는데, 아마도 이것은 그들의 증가된 지질친화성에 기인하는 것 같다. 분빌계수값은이러한 가정을 뒷받침해주는데, 모든 전구약물 (log P=O.6-3.2)은 PMPA (log P=-2.5)보다 더 지질친화적이었다.

[화학식 2]

[화학식 5]

[표 2]

^aIC₅₀- 50% 억제 농도;^bCC₅₀- 세포 50%를 사멸시키는 농도;^cSI - 선택 지수(CC₅₀/IC₅₀); n.d.-측정하지 않음; DMSO를 대조군으로 사용함.

산업상이용가능성 누락

Claims

다음 화학식 1a를 갖는 화합물, 그의 염, 수화물, 토오토머 및 용매화합물

화학식 1a

(식 중, Z는 독립적으로 -OC(R²)₂OC(O)X(R)_a, 에스테르, 아미데이트 또는 -H이며, 2단, 적어도 하나의 Z는 -OC(R²)₂OC(O)X(R)_a이고;

A는 항바이러스 포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체의 잔기이고;

X는 N 또는 0이며;

R²는 독립적으로, -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂아릴, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴, 또는 C₆-C₁₂알크아릴이고, 이들은 1개 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 -OR³로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 상기 R³는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐 또는 C₅-C₁₂아릴이고; R은 -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂아릴, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴, 또는 C₆-C₁₂알크아릴이고, 이들은 1개 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 -N(R⁴)₂또는 -OR³로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 상기 R⁴는 독립적으로 -H, C₁-C₈알킬이고, 단, 적어도 하나의 R은 H가 아니며;

a는 X가 0이면 1이고, X가 N이면 1 또는 2이며;

단, a가 2이고, X가 N이면, (a) 두 개의 N-연결된 R기는 함께 카보사이클 또는 산소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고, (b) 하나의 N-연결된 R은 부가적으로 -OR³가 될 수 있거나 또는 (c) 두 개의 N-연결된 R기는 모두 -H일 수 있다).
제 1항에 있어서, 다음 화학식 1을 갖는 화합물, 그의 염, 수화물, 토오토머 및 용매화합물:

(식 중, B는 구아닌-9-일, 아데닌-9-일, 2,6-디아미노퓨린-9-일, 2-아미노퓨린-9-일 또는 이들의 1-데아자, 3-데아자, 또는 8-데아자 동족체이고 또는 B는 시토신-1-일이고;

R은 독립적으로 -H, C₁-C₁₂알킬, C₅-C₁₂아릴, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐, C₇-C₁₂알케닐아릴, C₇-C₁₂알키닐아릴, 또는 C₆-C₁₂알크아릴이고, 이들은 1개 또는 2개의 할로, 시아노, 아지도, 니트로 또는 -OR³로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 상기 R³는 C₁-C₁₂알킬, C₂-C₁₂알케닐, C₂-C₁₂알키닐 또는 C₅-C₁₂아릴이고; R¹은 수소, -CH₃, -CH₂OH, -CH₂F, -CH=CH₂, 또는 -CH₂N₃이거나 또는 R¹과 R⁸은 함께 결합하여 -CH₂-를 형성하며;

R²는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;

R⁸은 수소 또는 -CHR²-O-C(O)-OR이고, 또는 R⁸은 R¹과 함께 결합하여 -CH₂-를 형성한다).
제 2항에 있어서 R²가 -H인 화합물.
제 3항에 있어서 R¹이 -CH₃인 화합물.
제 1항에 있어서 R²가 -H인 화합물.
제 1항에 있어서 하나의 R²는 -CH₃이고 다른 R²는 H인 화합물.
제 1항에 있어서 R³가 C₁-C₆알킬 또는 페닐인 화합물.
제 1항에 있어서, R³가 -CH₃또는 -C₂H₅인 화합물.
제 1항에 있어서, X가 0인 화합물.
제 1항에 있어서, X는 N이고 R³중 하나는 H인 화합물.
제 4항에 있어서, 화합물이 R¹에 연결된 탄소원자 비대칭 중심에서 인리취되거나 분할된 화합물.
제 4항에 있어서, 적어도 약 90% 이상의 화합물이 R¹부위에서 (R) 배열인 화합물.
제 12항에 있어서, B가 아데닌-9-일인 화합물.
제 13항에 있어서, 각각의 R이 에틸인 화합물.
제 13항에 있어서, 각각의 R이 이소프로필인 화합물.
제 13항에 있어서, 각각의 R이 3-펜틸 또는 네오펜틸인 화합물.
제 13항에 있어서, 각각의 R이 t-부틸 또는 이소부틸인 화합물.
제 4항에 있어서, B가 2,6-디아미노퓨린-9-일인 화합물.
제 3항에 있어서, R¹이 H인 화합물.
제 19항에 있어서, B가 아데닌-9-일인 화합물.
제 4항에 있어서, R이 C₁-C₁₂알킬인 화합물.
제 3항에 있어서, R¹이 -CH₂OH인 화합물.
제 22항에 있어서, B가 시토신-1-일인 화합물.
제 1항에 있어서, 표 B와 화합물 그룹 1-19에 거명된 화합물.
제 22항에 있어서, 화합물의 적어도 약 90% 이상이 R¹위치에서 (S) 배열인 화합물.
제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 바이러스에 감염된 환자 또는 바이러스 감염 위험이 있는 환자에게 경구 투여하는 것으로 되는 방법.
포스포노메톡시 뉴클레오타이드 동족체의 이산 (diacid)을 L-CH(R²)OC(O)X(R)_n(여기서 R은 이탈기임)와 반응시키는 것으로 되는 화학식 1a의 화합물의 제조방법.
다음 화학식 6의 화합물을

[화학식 6]

L-CHR²-O-C(O)-OR과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 회수하는 것으로 되는 화학식 1의 화합물의 제조방법:

(식 중, B는 구아닌-9-일, 아데닌-9-일, 2,6-디아미노퓨린-9-일, 2-아미노퓨린-9-일 또는 이들의 1-데아자, 3-데아자, 또는 8-데아자 동족체이고 또는 B는 시토신-1일이고:

R¹은 독립적으로 -H, -CH₃, -CH₂OH, -CH₂F, -CH=CH₂, -CH₂N₃이거나 또는 R¹과 R⁸은 한데 결합하여 -CH₂-를 형성하고;

R⁸은 수소 또는 -CHR²-O-C(O)-OR이고, 또는 R⁸은 R¹과 함께 결합하여 -CH₂-를 형성하며;

R²는 H, C₁-C₁₂알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알크아릴, 아릴알키닐, 아릴알케닐 또는 아릴알킬로서 이들은 할로, 아지도, 니트로 또는 OR³(여기서 R³는 C₁-C₁₂알킬임)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

R은 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알크아릴, 아릴알키닐, 아릴알케닐 또는 아릴알킬이고, 이들은 할로, 아지도, 니트로 또는 -OR³로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 단, 적어도 하나의 R은 H가 아니고;

L은 이탈기이다).
제 30항에 있어서, 적어도 약 1.0 당량의 L-CHR²-O-C(O)-OR을 사용하여 반응을 수행하는 것이 특징인 방법.
제 31항에 있어서, 약 4-100℃의 반응 온도에서 유기 용매 중 약 4-72시간 동안 유기 염기 존재 하에 반응을 수행하는 것이 특징인 방법.
제 28항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 염 형성, 염 석출 및 석출된 염의 회수에 의해 회수하는 것이 특징인 방법.
제 31항에 있어서, 염이 황산, 인산, 락트산 또는 시트르산으로부터 형성되는 것이 특징인 방법.