JPH04316590A - 複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は（（ホスフィニコ）メチル）ホス
ホン酸残基により置換された、プリンヌクレオシドホス
ホリラーゼ（ＰＮＰ）阻害剤である含窒素二環式芳香環
系、とりわけプリン類、それらの製造法、それらを含有
してなる医薬品組成物およびそれらの医薬への使用に関
する。 【０００２】ＰＮＰはプリン代謝酵素であり、正常な生
体内条件下でプリンヌクレオシド、例えば（デオキシ）
イノシンおよび（デオキシ）グアノシンの可逆的加リン
酸分解を触媒してそれぞれの塩基、ヒポキサンチンおよ
びグアニンと対応する（デオキシ）リボース−１−ホス
フェートにする。 【０００３】ヒトにおけるＰＮＰ欠乏はＴ細胞免疫不全
と関連づけられており、ＰＮＰの細胞毒基質（デオキシ
グアノシン）の投与により、Ｂ細胞でなくＴ−細胞に対
する選択毒性を誘発しうることが報告された（Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，７４（３），９５１−５）。こ
の選択毒性はＴ−細胞障害、即ちＴ−細胞白血病の治療
に、および自己免疫性疾患、即ち臓器移植における宿主
対移植片反応、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、全身
性紅斑性ろう瘡、Ｉ型糖尿病および重症筋無力症の抑制
に、また痛風および他の高尿酸血症状態および乾せんの
治療に有用であろうということが示唆されている。 【０００４】アシクロビル二リン酸塩は強力なＰＮＰ阻
害剤であることが報告された（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．，（１９８４），２５９，４０６５〜９）。 【０００５】強力なＰＮＰ阻害剤である一連のグアニル
（（ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸がここに発見さ
れた。 【０００６】従って、本発明は式（Ｉ）：【化６】 式中、Ｘ１　は窒素または基ＣＨであり、Ｘ２　は窒素
または基ＣＲ５　〔式中、Ｒ５　は水素、ヒドロキシ、
ハロまたは基ＮＨＲ６　（Ｒ６　は水素またはＣ１　〜
４　アルキル、またはＣ１　〜４　アルキルカルボニル
基である）である〕であり、Ｒ１　はアミノまたは水素
であり、Ｒ２　は水素、ハロ、ＳＨ、基ＮＨＲ７　（式
中、Ｒ７　は水素またはＣ１　〜４　アルキルまたはＣ
１　〜４　アルキルカルボニル基である）であり、ある
いはＲ２　は基ＯＲ８　（式中、Ｒ８　は水素、Ｃ１　
〜４　アルキルまたはベンジルである）であり、Ｒ３　
およびＲ４　は同じかまたは異なり、そして各々は水素
またはハロであり、Ｘ３　はｍ個のＣＨ２　基およびｎ
個の酸素原子を含む鎖であるが、ただしｍは１、２、３
、４または５であり、ｎは０、１または２で、ｍとｎの
合計は２、３、４、５または６である、を有する化合物
を提供するものである。 【０００７】Ｘ１　は窒素であるがよく、Ｘ２　は窒素
または基ＣＲ５　（式中Ｒ５　は水素、ハロまたはＮＨ
２　である）が適当である。Ｒ１　は水素またはＮＨ２
　が適当であり、Ｒ２　はヒドロキシであるのがよい。 Ｒ３　およびＲ４　は各々水素またはフルオロが適当で
あるが、なるべくは両方とも水素であるのがよい。 【０００８】ｎは０か１がよく、ｍとｎの合計は２、３
、４または５が適当であるが、なるべくはｍとｎの合計
が３か４であるのがよい。Ｘ３　は基（ＣＨ２　）３　
または（ＣＨ２　）４　または（ＣＨ２　）２　Ｏであ
るのがよい。 【０００９】本発明に係る特に適当な化合物として次の
ものがあげられる： （（（４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ホスフィニコ）
メチル）ホスホン酸、 （（（５−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）ホスフィニコ
）メチル）ホスホン酸、 （（（６−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル）ホスフィニコ
）メチル）ホスホン酸、 （（（７−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘプチル）ホスホニコ）
メチル）ホスホン酸、 （（（３−（アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
９Ｈ−プリン−９−イル）プロポキシ）メチル）ホスフ
ィニコ）メチル）ホスホン酸。 【００１０】式（Ｉ）の化合物は互変異性形で存在する
ことができ、そして本発明は書かれた式（Ｉ）の化合物
の互変異性体ならびに式（Ｉ）の化合物形に関するもの
である。 【００１１】本発明に係る化合物の塩は式（Ｉ）のアミ
ノ基から導かれる酸付加塩あるいはヒドロキシ基から導
かれる陰イオン種と陽イオンからなる。これら両型の塩
において、その治療活性は本明細書中に定義された本発
明化合物から導かれた部分にあり、他の成分の構造は余
り重要ではないが、治療および予防の目的のためになる
べくは患者に対して製薬上容認しうるものが好ましい。 製薬上容認しうる酸付加塩の例には鉱酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、な
らびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびメタンスル
ホン酸およびアリールスルホン酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸が含まれる。式（Ｉ）の化合物から導かれる
陰 【００１２】イオン種および陽イオンからなる塩の例に
はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム
およびカリウム塩、アルカリ土類塩、例えばマグネシウ
ム、亜鉛およびカルシウム塩、有機塩基によって形成さ
れる塩、例えばモノ−、ジ−またはトリ−（低級アルキ
ル）または（低級アルカノール）アミン、例えばトリエ
タノールアミンおよびジエチルアミノエチルアミンから
導かれるアミノ塩、および複素環式アミン、例えばピペ
リジン、ピリジン、ピペラジンおよびモルホリンとの塩
が包含される。製薬上容認しうる塩は容認されない塩と
共に、本発明化合物の単離および（または）精製に利用
でき、また製薬上容認されない塩は、この分野でよく知
られた技術により製薬上容認しうる塩に変換できる。 【００１３】本発明化合物のエステルはＣ１　〜６　分
枝または直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ１　〜
６　アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、
Ｃ７　〜８　アルアルキル（例えばベンジル）、または
フェニルエステルを包含し、そして各々はハロ、Ｃ１　
〜４　アルキル、Ｃ１　〜４　アルコキシ、ニトロまた
はアミノにより任意に置換される。本発明化合物は（（
ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸であるから、１個、
２個または３個のエステル基が存在しうる。式（Ｉ）の
化合物のエステルは式（Ｉ）の化合物製造における有用
な中間体であり、プロドラッグ形として潜在的用途をも
つ。 【００１４】本発明化合物はプリンヌクレオシドホスホ
リラーゼ（ＰＮＰ）に対し酵素阻害活性をもつ。Ｔ−細
胞は免疫反応において中心的役割を演じるので、自己免
疫性疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性紅斑性ろう
瘡、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、移植
、若年性糖尿病、癌およびウイルス性疾患の免疫調節に
対して本発明化合物が企図されている。従って、本発明
は動物における異常免疫反応により特徴づけられる自己
免疫性疾患といった病気を有効量の式（Ｉ）の化合物の
投与により治療する方法を提供する。 【００１５】式（Ｉ）の化合物およびその製薬上容認し
うる誘導体（以後はまとめて活性成分と呼ぶ）は治療す
べき症状に適した経路により投与でき、そして適当な経
路として経口、直腸内、鼻、局所（頬側および舌下）、
膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜
下および硬膜外を含めて）があげられる。特に適当な経
路は、例えば受薬者の症状により変化しうるが、一般的
には経口および非経口投与が好ましい。 【００１６】上に示した利用性および適応症の各々に対
する活性成分（上に定義した通り）の必要量は幾つかの
因子、例えば治療すべき症状の軽重および受薬者の如何
により左右され、究極的には主治医の判断にあるであろ
う。しかし、一般にこれらの利用性と適応症の各々に対
する適当な有効用量は１日当り受薬者の体重１キログラ
ム当り０．１から６００ｍｇの範囲内、最も好ましくは
１日当り体重１キログラム当り７．０から２００ｍｇ【
００１７】の範囲内にあり、最適量は１日当り体重１キ
ログラム当り約５０ｍｇである。特に断らない限り活性
成分のすべての重量は式（Ｉ）で表わした親化合物とし
て計算される。その塩やエステルに対してはこれら数字
は相応に増すことになろう。望む用量２回、３回、４回
あるいはもっと少量に分けて１日を通じ適当な間隔で投
与するのがよい。これら少用量は、例えば単位剤形当り
活性成分２５０から１５００ｍｇ、なるべくは５００か
ら１０００ｍｇを含む単位剤形として投与できる。 【００１８】活性成分を単独で投与することはできるが
、なるべくはこれを医薬製剤として投与するのがよい。 本発明製剤は上に定義された活性成分少なくとも１種を
１種以上の容認しうる担体および任意に他の治療成分と
共に含有してなる。担体（複数のことがある）は製剤の
他の成分と融和し、その受薬者に対して有害でないとい
う意味で「容認しうる」ものでなければならない。 【００１９】製剤は経口、直腸内、鼻内、局所（頬側、
および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内
、静脈内、皮内、くも膜下および硬膜外を含む）投与に
適したものを包含する。これらの製剤は単位剤形として
提供するのが便利であり、調剤分野で公知の方法のいず
れかにより製造できる。このような方法は１種以上の付
属成分を構成する担体と活性成分とを一緒に合わせる工
程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体あるいは微
粉砕固体担体あるいは両方と一様に均密に混合し、次に
必要に応じ生成物を形づくることにより製造される。 【００２０】経口投与に適した本発明製剤は、個々の単
位として、例えば各々が所定量の活性成分を含有するカ
プセル、カシエまたは錠剤として；粉末または顆粒剤と
して；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁系
として、あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液
として提供できる。活性成分はまた大型丸粒、舐剤また
はペーストとしても提供できる。 【００２１】錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧
縮または成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、
粉末または顆粒のような自由流動形とした活性成分を、
任意に結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、
防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリ
ウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当
な機械で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は不
活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混【００２２】
合物を適当な機械で成形することにより製造できる。錠
剤は任意に被覆したりまたは刻み目を付けることができ
、また例えば、望む放出性が得られるようにヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを種々な割合で使用して錠剤
中の活性成分の放出を遅くしたりあるいは調節したりで
きるように処方してもよい。 【００２３】眼または他の外部組織、例えば口および皮
膚の感染症に対しては、活性成分を例えば０．０７５〜
２０％ｗ／ｗ、なるべくは０．２から１５％ｗ／ｗ、最
も好ましくは０．５から１０％ｗ／ｗの量で含有する局
所用軟膏またはクリームとして製剤を適用するのがよい
。軟膏に処方するとき、パラフィン性あるいは水混和性
の軟膏基剤のいずれかと共に活性成分を用いることがで
きる。別法として水中油型クリーム基剤と共に活性成分
をクリームに処方することもできる。 【００２４】必要に応じ、クリーム水相は、例えば少な
くとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、即ち２個以上の
ヒドロキシル基をもつアルコール、例えばプロピレング
リコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、
ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコ
ールおよびその混合物を含むことができる。局所用製剤
は皮膚または他の感染領域を通して活性成分の吸収また
は浸透を促進する化合物を含むことが望ましい。このよ
うな皮膚浸透促進剤の例としてジメチルスルホキシドお
よび関連類縁体があげられる。 【００２５】本発明に係る乳濁系の油相は公知の成分か
ら公知の仕方で構成することができる。この油相は単に
乳化剤（他方エマルジェントとしても知られている）だ
けからなることもあるが、少なくとも１種の乳化剤と脂
肪または油との、あるいは脂肪および油両方との混合物
からなるのが望ましい。なるべくは親水性乳化剤を親油
性乳化剤（安定剤として作用する）と共に含めるのがよ
い。また油および脂肪両方を加える 【００２６】ことが好ましい。乳化剤（複数のことがあ
る）は安定剤（複数のことがある）と共に、あるいは後
者無しに、いわゆる乳化性ワックスを構成し、そしてこ
のワックスは油および（または）脂肪と共にいわゆる乳
化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の分散油相
を形成する。 【００２７】本発明製剤への使用に適した乳化剤および
乳化安定剤にはＴｗｅｅｎ　　６０、Ｓｐａｎ　　８０
、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、
グリセリルモノ−ステアレート、および硫酸ラウリルナ
トリウムが包含される。 【００２８】製剤に適した油または脂肪の選択は望む美
容性の達成に基づいている。それは医薬品乳化製剤に使
われそうな大抵の油類に活性化合物が非常に溶けにくい
からである。このようにして、クリームは油ぽくなく、
しみにならず、洗い去ることのできる製品でなければな
らず、チューブその他の容器から漏れないように適当な
コンシステンシィーを有することが好ましい。直鎖また
は分枝鎖、一塩基性か二塩基性のアルキル【００２９】
エステル、例えばジ−イソアジペート、イソセチルステ
アレート、ココナット脂肪酸のプロピレングリコールジ
エステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエー
ト、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、
２−エチルヘキシルパルミテートまたはＣｒｏｄａｍｏ
ｌ　　ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの配合物を
使用でき、最後の３者が特に適当なエステルである。こ
れらは必要とされる性質に応じて単独で使うこともあれ
ば組み合わせて使うこともある。他方、高融点脂質、例
えば白色軟質パラフィンおよび（または）流動パラフィ
ンまたは他の鉱油を使用できる。 【００３０】また、眼への局所投与に適した製剤には点
眼剤が含まれるが、この場合には活性成分を適当な担体
、とりわけ活性成分に対する水性溶媒に溶かすか懸濁さ
せる。活性成分はなるべくこのような製剤中に０．５か
ら２０％、好ましくは０．５から１０％、特に約１．５
％ｗ／ｗの濃度で存在することが好ましい。 【００３１】口に局所投与するための適した製剤として
、フレーバ添加ベース、通常はショ糖およびアラビアゴ
ムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有するトロ
ーチ錠、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン
あるいはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含む
パスチル、および適当な液体担体中に活性成分を含有す
るうがい薬があげられる。 【００３２】直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂または
サリチレートからなる適当な基剤を有する坐薬として提
供できる。担体が固体である鼻内投与に適した製剤には
、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒径を有する
粗粉が包含され、このものは鼻から吸い込む方法で、即
ち鼻の近くに保持した粉末容器から鼻道を通して急激に
吸入することにより投与される。例えば、鼻内スプレー
として、あるいは点鼻剤として投与するための担体が液
体である適当な製剤には、活性成分の水性あるいは油性
溶液が包含される。 【００３３】膣内投与適した製剤は、活性成分に加えて
この分野で適当であることが知られている担体を含有す
るペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
フォームまたはスプレー製剤として提供できる。 【００３４】非経口投与に適した製剤には、水性および
非水性無菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤およ
び製剤を企図した受薬者の血液と等張にする溶質を含む
）および水性および非水性無菌懸濁系（このものは懸濁
剤および濃厚化剤を含みうる）が包含される。これら製
剤は単位用量または多回分用量容器、例えば封じたアン
プルおよびびんに入れて提供でき、また使用直前に無菌
液体担体、例えば注射用の水を添加するだけで済む凍結
乾燥状態で貯蔵できる。即座の注射溶液および懸濁液は
前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製でき
る。 【００３５】特に適当な単位投薬量の製剤は活性成分の
前述したような１日分量あるいは１日分量を小用量に分
割した単位量、あるいはその適当な端数量を含有するも
のである。 【００３６】個々に前述した成分に加えて、本発明製剤
は問題とする製剤の型を顧慮してこの分野で常用される
他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製
剤はフレーバ剤を含むことができる。 【００３７】本発明はまた式Ｉの化合物、あるいはその
製薬上容認しうる塩またはエステルの製造法をも提供す
るものであって、本法は（イ）化合物：【化７】 式中、Ｒ９　はＣ１　〜６　アルキルまたはＣ７　〜８
　アルアルキル保護基であり、Ｌは脱離基である、を式
（ＩＩ）：【化８】 式中、Ｒ１　およびＸ１　は前に定義した通りであり、
Ｒ２ａおよびＸ２ａは前に定義した基Ｒ２　およびＸ２
　、あるいは適当な保護基により置換されたかかる基で
ある、の化合物と反応させ、その後存在する保護基を任
意に除去し、【００３８】（ロ）Ｘ３　が１個または２
個の酸素原子を含む場合には、化合物： 【化９】 式中、Ｌ、Ｒ３　、Ｒ４　および　　Ｒ９　は前に定義
した通りである、を式（ＩＩＩ　）： 【化１０】 式中、Ｒ１　、Ｒ２ａ、Ｘ１　およびＸ２ａは前に定義
した通りであり、ｔは１、２、３または４であり、ｗは
０か１であり、ｖは０、１、２または３であり、ｒ、ｔ
、ｗおよびｖの合計は５、６または７である、の化合物
と反応させ、（ハ）式（Ｉ）の一化合物を式（Ｉ）の他
の化合物からの変換により得、例えばＲ２　がヒドロキ
シであるとき式（ＩＶ）： 【化１１】 式中、Ｒ１　、Ｘ１　、Ｘ２ａ、Ｘ３　、Ｒ３　、Ｒ４
　およびＲ９　は前に定義した通りであり、Ｒ１０はハ
ロである、の化合物の加水分解を行なうことからなる。 【００３９】方法（イ）は極端でない温度、即ち０°か
ら１２０℃、好都合なのは５０°から９０℃において、
ジメチルホルムアミドのような双極性非プロトン溶媒中
塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で行なうのが適当で
ある。脱離基はハロゲン原子または置換スルホニルオキ
シ基、例えばメタンスルホニルオキシ基であるのが都合
よい。Ｒ２　がヒドロキシまたはチオール基で、Ｒ５　
がヒドロキシ基である場合には、これらをアルコキシア
ルキル基、例えばメトキシエチル基により適宜保護する
。 【００４０】保護基は、例えば塩酸を使用し、極端でな
い温度、例えば２０℃から１００℃での酸加水分解によ
り便利に除去できる。 【００４１】方法（ロ）は極端でない温度、即ち０°か
ら１２０℃において、ジメチルホルムアミドのような双
極性非プロトン性溶媒中で、任意に強塩基の存在下で実
施するのが便利である。適当な脱離基は上記方法（イ）
に記述した通りである。 【００４２】方法（ハ）、即ち基Ｒ１０およびＯＲ９　
からヒドロキシ基への変換、は酸、例えば濃塩酸の存在
下、極端でない温度、即ち０°から１２０℃、なるべく
は７０℃から１００℃において行なうのが適当である。 【００４３】式（ＩＩＩ　）および（ＩＶ）の中間体は
方法（イ）類似の仕方で便利に製造できる。下記の例は
本発明の説明に役立つ。 【００４４】例１ （（（５−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）ホスフィニコ
）メチル）ホスホン酸（化合物１）の製造Ａ）４−ペン
テニルホスホン酸水素エチルの製造４−ペンテニルホス
ホン酸ジエチル（２６．０ｇ、０．１２６モル）〔Ｄ．
Ｌｏｅｗｕｓ，Ｊ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，（１９
８１），１０３，２２９２〕および８５％水酸化カリウ
ム水溶液（３３．３ｇ、０．５０４モル）をエタノール
（２５０ｍｌ）中で合わせ、窒素雰囲気下で１．５時間
還流した。反応溶液を真空で回転蒸発させて半分の体積
にし、蒸留水で８００ｍｌに希釈し、氷浴中で冷却した
。溶液を濃塩酸（１２Ｎ）（５０ｍｌ）酸性にし、ジク
ロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出し【００４５】た
。ジクロロメタン抽出液を真空で回転蒸発により濃縮し
、２３．７５ｇ（１０６％）の４−ペンテニルホスホン
酸水素エステルを透明油状物（少量の残留水が混入して
いる）として得た：１　Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）
：δ９．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）５．８−５．６（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２　＝Ｃ），５．０５−４．９２（ｍ，１Ｈ
，ＣＨ），４．１５−３．９５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２　
），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　），１．
８０−１．６２（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　），１
．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３　）。 【００４６】Ｂ）エチル　　４−ペンテニルホスホノク
ロリデートの製造 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中４−ペンテニルホスホン
酸水素エチル（５．０ｇ、０．０２８モル）を０℃でか
きまぜた溶液へ、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）
および塩化オキサリル（６．４ｇ、０．０５０５モル）
を加えた。外部から加熱せずに反応物を室温に戻し、塩
化カルシウム乾燥管により水分から保護しつつ３日間か
きまぜた。ジクロロメタンを追加して同時蒸発を助けな
がら＜４０℃において真空での回転蒸発により揮発物を
除去して５．５５ｇ（１００％）のエチル　　４−ペン
テニルホスホノクロリデートを得、これをそれ以上精製
せずに使用した：１　Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：
δ５．８５−５．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝Ｃ），５
．１０−４．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．４４−４．
０５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２　），２．２５−２．０３（
ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　Ｃ＝Ｃ），１．９０−
１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　），１．４０−１．２５
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３　）。 【００４７】Ｃ）ジメチル（（エトキシ（４−ペンテニ
ル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの製造ｎ−
ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）（８７．５
ｍｌ、０．１４０モル）を、無水テトラヒドロフラン（
３Åシーブ乾燥）２００ｍｌ中メチルホスホン酸ジエチ
ル（２１．３ｇ、０．１４０モル）（Ａｌｄｖｉｃｈ　
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）へ、窒素雰囲
気下−６０℃でかきまぜながら滴下した。１０分後、テ
トラヒドロフラン（４０ｍｌ）中エチル　　４−ペンテ
ニルホスホノクロリデート（１１．０ｇ、０．０５６モ
ル）をゆっくり加え、かきまぜを続けた。−６０℃で２
．５時間後、過剰の塩化アンモニ 【００４８】ウム水溶液で中和した。反応溶液を水（６
００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ
）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、真空で回転
蒸発させた。残留物を蒸留して９．３ｇ（５３％）のジ
エチル（（エトキシ（４−ペンテニル）ホスフィノイル
）メチル）ホスホネートを得た：沸点１５５〜１６５℃
、０．１トル：１　Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ
５．８０−５．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝Ｃ），５．
１０−４．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．２０−４．０
０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２　），２．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ
＝１６．５Ｈｚ，２０．８，ＰＣＨ２　Ｐ），２．１４
（ブロードｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨＣＨ２
　），２．０−１．８４（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　），１
．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　），１．３２（
ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３　），１．３０９（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ３　）。 【００４９】Ｄ）ジエチル　　（（エトキシ（５−ヒド
ロキシペンチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネー
トの製造 無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中ジエチル　　（
（エトキシ（４−ペンテニル）ホスフィノイル）メチル
）ホスホネート（５．０ｇ、０．０１６モル）を、無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中テトラヒドロフラン
中１．０Ｍボラン（１６ｍｌ、１６ミリモル）へ、窒素
雰囲気下−１０℃でゆっくり加えた。溶液を２時間にわ
たり室温（２２℃）まで温め、次に１０℃に冷却した。 泡立ちを抑制するように非常にゆっくりと滴加するやり
方で、３Ｎ水酸下ナトリウム水溶液（５．２５ｍｌ）を
加え、続いて３０％過酸化水素（５．２５ｍｌ）を加え
、そしてこの間氷浴冷却により前記温度を維持した。次
に反応物を５０℃に１．５時間 【００５０】加熱し、２５℃に冷却した。過剰の過酸化
物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（５％）で還元した。次
に真空で回転蒸発することにより揮発物を除去した。こ
の蒸発中はジクロロメタンを追加してその共沸混合物と
して残留水分の除去を促進した。湿った固体残留物を酢
酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、次にこれを硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して４．６
８％（８８．６％）のジエチル（（エトキシ（５−ヒド
ロキシペンチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネー
トを透明油状物として得た：１　Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ３　）：δ４．２５−４．００（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ２
　），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＨＯＣＨ
２　），２．３８（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．６と２
０．７Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．０５−１．８５（ｍ
，２Ｈ，ＰＣＨ２　），１．７５−１．４０（ｍ，６Ｈ
，ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．３３７（ｔ，６Ｈ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３　），１．３２６（ｔ，３Ｈ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３　）。 【００５１】Ｅ）ジエチル　　（（エトキシ（５−メチ
ルスルホニル）オキシ）ペンチル）−ホスフィノイル）
メチル）ホスホネートの製造 塩化メタンスルホニル（３．０４ｍｌ、３９．４ミリモ
ル）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ジエチル（（エ
トキシ（５−ヒドロキシペンチル）ホスフィノイル）メ
チル）ホスホネート（１３．０ｇ、３９．４ミリモル）
およびトリエチルアミン（５．５ｍｌ、３９．４ミリモ
ル）の−６０℃でかきまぜた溶液へゆっくり加えた。３
時間かきまぜた後、反応混合物をジクロロメタンで濡ら
したＳｉｌｉｃａ　　Ｇｅｌ６０のクロマトグラフィー
カラム（５ｃｍ×２０ｃｍ）へ直接適用し、クロマトグ
ラフィー溶離（溶離剤：ジクロロメタン中メタノール勾
配０％から１０％、３リットル）によって精製した。適
当なフラクションを＜４０℃で蒸発させ８．７５ｇ（５
４．４％）のジエチル（（エトキシ（５−メチルスルホ
ニル）オキシ）ペンチル）ホスフィノイル）メチル）ホ
スホネートを透明油状物として得た：ｍｓ　　ＣＩ（Ｃ
Ｈ４　）：ｍ／ｅ＝４０９（ＭＨ＋　）；１　Ｈ　　ｎ
ｍｒ（ＣＤＣｌ３　）δ４．２５−４．００（ｍ，８Ｈ
，ＯＣＨ２　），２．９９（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３　），
２．３６（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．６と２０．７Ｈ
ｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．０５−１．４（ｍ，８Ｈ，Ｐ
ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．３３（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，ＣＨ３　），１．３１（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，ＣＨ３　）。 【００５２】Ｆ）ジエチル（（（５−（２−アミノ−６
−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル
）ペンチル）エトキシホスフィノイル）メチル）ホスホ
ネートの製造 ジエチル（（エトキシ（５−（（メチルスルホニル）オ
キシ）ペンチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネー
ト（３３．４５ミリモル、１３．６６ｇ）、２−アミノ
−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン（３３
．４５ミリモル、７．０ｇ）（Ｊ．Ｋｊｅｌｌｂｅｒｇ
，Ｍ．Ｌｉｌｊｅｎｂｅｒｇ、およびＮ、Ｇ．Ｊｏｈａ
ｎｓｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｖｏｎ　　Ｌｅｔｔ．１
９８６，２７，８７７）、および無水炭酸セシウム（６
６．９ミリモル、２１．７ｇ）（Ａｌｄｖｉｃｈ）を無
水ジメチルホルムアミド（水素化カルシウムから新しく
蒸留したもの）２００ｍｌ中で窒素雰囲気下に８０℃で
３時間かきまぜた。ジメチル 【００５３】ホルムアミドを真空で蒸発させた。残留物
をジクロロメタンに溶かし、濾過し、ジクロロメタンで
濡らしたＳｉｌｉｃａ　　Ｇｅｌ　　６０のカラム（５
ｃｍ×２５ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製した（溶離剤：ジクロロメタン中メタノール
勾配０％から１０％、４リットル）。適当なフラクショ
ンを＜４０℃で蒸発させ６．０４ｇ（３４．４％）のジ
エチル（（（５−（２−アミノ−６−（２−メトキシエ
トキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）エトキ
シホスフィノイル）メチル）ホスホネートを淡色の油状
物として得た：１　Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ
７．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），４．９４（ブロードｓ
，２Ｈ，ＮＨ２　），４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，ＯＣＨ２　），４．２５−４．００（ｍ，８Ｈ，
ＮＣＨ２　とＰＯＣＨ２　），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ，ＯＣＨ２　），３．４２（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ３　），２．３７（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．６
と２０．７Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．００−１．６０
（ｍ，６Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　ＣＨ２　），１．４
８−１．３２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　），１．３２（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，ＣＨ３　），１．３１（ｔ
，３Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，ＣＨ３　）。 【００５４】Ｇ）（（（５−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチ
ル）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸の製造ジエチル
（（（５−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ
）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）エトキシホス
フィノイル）メチル）ホスホネート（４．０ｇ、０．０
５６７モル）を塩酸（１２Ｍ）（４０ｍｌ）中１００℃
で１８時間加熱するこにより加水分解した。溶液を真空
で回転蒸発により濃縮した。残留物を水に溶かし、重炭
酸アンモニウム水溶液緩衝剤勾配（０から１Ｍ）を用い
るＤＥＡＥ　　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　　Ａ−２５（−ＨＣ
Ｏ３　形）上での陰イオン交換クロマトグラフィーによ
り精製した。適当なフラクションを合わせ、真空で回転
蒸発させて濃縮し、凍結乾燥することにより２．０９ｇ
（７１％）の（（（５− 【００５５】（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）ホスフィニ
コ）メチル）ホスホン酸を白色粉末として得た：融点＝
１５２−１５５℃；ｍｓ　　ＦＡＢ＋：ｍ／ｅ＝３８０
（ＭＨ＋）；ｕｖ（０．１Ｎ塩酸）：λｍａｘ２５３（
ε１０９００），２７８（ε７３００），λｍｉｎ２２
７（２７００），２７０（ε７０００）；（ｐＨ７緩衝
液）：λｍａｘ２７１（ε８４００），２５２（ε１０
９００）；λｍｉｎ２２８（ε３８００），２６７（ε
８３００）；（０．１Ｎ水素化ナトリウム）：２７０（
ε９５００），λｍｉｎ２３３（ε４６００），λｓｈ
２５７（ε８７００）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ．
ｄ６　）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），６．６（
ｂｒ　　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），４．５（非常にブロー
ドｓ，＋ＮＨ４　とＨ２　Ｏ），３．９１（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＣＨ２　），１．８０−１．６０（
ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　ＰとＣＨ２　），１．５８−１．
４０（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　），１．３８−
１．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　）；３１Ｐ　　ｎｍｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ３５．２０５（ｓ，１Ｐ，ホス
フィニル），１４．４８４（ｓ，１Ｐ，ホスホニル）。 【００５６】例２ （（（４−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ホスフィニコ）
メチル）ホスホン酸（化合物２）の製造【００５７】Ａ
）エチル　　３−ブテニルホスホノクロリデートの製造 五塩化リン（６．９ｇ、３０．２ミリモル）をジクロロ
メタン（４０ｍｌ）中３−ブテニルホスホン酸エチル（
４．８ｇ、２５．２ミリモル）［Ｊ．Ｋａｂａｋ，Ｌ．
ＤｅＦｅｌｉｐｐｅ，Ｒ．Ｅｎｇｅｌ，およびＢ．Ｔｒ
ｏｐｐ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７２），１５
，１０７４）の溶液へ一度に加えた。反応物に栓を施し
、室温で４時間かきまぜた。分別蒸留により２．４３ｇ
（５３％）のエチル３−ブテニルホスホノクロリデート
を得た：沸点１２３〜１２５℃、１５トル；　１Ｈ　　
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ５．８５−５．７０（ｍ，
１Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），５．１５−４．９５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），４．３５−４．１０（ｍ，２Ｈ
，ＰＯＣＨ２　），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ，Ｃ
２　＝ＣＨＣＨ２　），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ
，ＰＣＨ２　），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　）。 【００５８】Ｂ）ジエチル（（（３−ブテニル）エトキ
シホスフィノイル）メチル）ホスホネートの製造この化
合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｃにおけるエ
チル４−ペンテニルホスホノクロリデートの代りにエチ
ル３−ブテニルホスホノクロリデートを用いることによ
りつくった。分別蒸留を行って４．４２ｇ（２１％）の
ジエチル（（（３−ブテニル）エトキシホスフィノイル
）メチル）ホスホネート半水和物を得た：沸点０．１５
トルで１６６〜１６７℃；ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：
ｍ／ｅ＝２９９（ＭＨ＋　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤ
Ｃｌ３　）：δ５．９０−５．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）
，５．１０−４．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝Ｃ），４
．２０−３．９５（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ２　），２．３５
（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．５，２０．８Ｈｚ，ＰＣ
Ｈ２　Ｐ），２．４５−２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　
），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　），１
．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０，ＣＨ３　）；３１Ｐ　
　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：　　δ４７．１４（ｄ，１
Ｐ，ＪＰＨ＝５．４Ｈｚ，ホスフィニル），２２．２５
（ｄ，１Ｐ，ＪＰＨ＝５．４Ｈｚ，ホスホニル）。 【００５９】Ｃ）ジエチル（（エトキシ（４−ヒドロキ
シブチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの製
造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｄ中の
ジエチル（（エトキシ（４−ペンテニル）ホスフィノイ
ル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（（（３−
ブテニル）エトキシホスフィノイル）メチル）ホスホネ
ートを用いることによりつくった。酢酸エチル抽出液の
濃縮から得た残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に
溶かし、濾過し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）を
添加しつつ真空で回転蒸発させ１１．６４ｇ（８１．６
％）のジエチル（（エトキシ（４−ヒドロキシブチル）
ホスフィノイル）メチル）ホスホネート１．２水和物を
透明油状物として得た。ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ
／ｅ＝３１７（ＭＨ＋　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏ．ｄ６　）：δ３．９０−４．１０（ｍ，６Ｈ，ＰＯ
ＣＨ２　ＣＨ３），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ　　ＣＨ２　ＯＨ），　　２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
ＰＨ＝１６．８と２０．２Ｈｚ，ＰＣＨＨＰ），２．６
１（ｄｄ，１Ｈ，ＪＰＨ＝１６．４と２０．４Ｈｚ，Ｐ
ＣＨＨＰ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２
　），１．５８−１．４２（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ
２ＣＨ２　），１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　）；３１Ｐ　　ｎｍｒ
（ＤＭＳＯ．ｄ６　）：δ４８．０８（ｄ，１Ｐ．ＪＰ
Ｈ＝５．３Ｈｚ，ホスフィニル），２２．６６（ｄ，１
Ｐ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ホスホニル）。 【００６０】Ｄ）ジエチル（（エトキシ（４−（（メチ
ルスルホニル）オキシ）ブチル）ホスフィノイル）メチ
ル）ホスホネートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｅ中の
ジエチル（（エトキシ（５−ヒドロキシペンチル）ホス
フィノイル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（
（エトキシ（４−ヒドロキブチル）ホスフィノイル）メ
チル）ホスホネートを用いることによりつくった。クロ
マトグラフィー溶液を真空で回転蒸発させ３．４３ｇ（
５８％）のジエチル（（エトキシ（４−（（メチルスル
ホニル）オキシ）ブチル）ホスフィノイル）メチル）ホ
スホネートを透明油状物として得た：　１Ｈ　　ｎｍｒ
（ＣＤＣｌ３　）：δ４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，ＳＯＣＨ２　），４．２０−４．０６（ｍ，６Ｈ
，ＯＣＨ２　），３．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３　Ｓ），
２．３７（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．７と２０．６Ｈ
ｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．０５−１．７０（ｍ，６Ｈ，
ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．３３（ｔ，６Ｈ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３　），１．３２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ
３　），３１Ｐ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ４
７．７７（ｄ，１Ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ホスフィニル）
，２２．５６（ｄ，１Ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ホスホニル
）。 【００６１】Ｅ）ジエチル（（（４−（２−アミノ−６
−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル
）ブチル）エトキシホスフィノイル）メチル）ホスホネ
ートの製造 この化合物は例１の化合物と同様にして、例１Ｆ中のジ
エチル（（エトキシ（５−（（メチルスルホニル）オキ
シ）ペンチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネート
の代りにジエチル（（エトキシ（４−（（メチルスルホ
ニル）オキシ）ブチル）ホスフィノイル）メチル）ホス
ホネートを使用することによりつくった。クロマトグラ
フィー溶液を真空で濃縮して１．５２ｇ（３７．７％）
のジエチル（（（４−（２−アミノ−６−（２−メトキ
シエトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）エトキ
シホスフィノイル）メチル）ホスホネートを透明油状物
として得た：ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ／ｅ＝５０
８（ＭＨ＋）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ
７．５９（ｓ，１Ｈ，プリンＨ−８），４．９１（ブロ
ードｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２　），４．２０−４．０５（ｍ，
６Ｈ，ＯＣＨ２　），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，ＮＣＨ２　），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，ＯＣＨ２　），３．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３　）
，２．３８（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．７と２０．７
Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．１２−１．９０（ｍ，４Ｈ
，ＣＨ２　ＣＣＨ２　），１．７５−１．５５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２　），１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
，ＣＨ３　），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
ＣＨ３　）；３１Ｐ　　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ．ｄ６　）：
δ４７．７５（ｄ，１Ｐ，ＪＰＨ＝５．１５Ｈｚ，ホス
フィニル），２２．５７（ｄ，１Ｐ，ＪＰＨ＝５．１５
Ｈｚ，ホスホニル）。 【００６２】Ｆ）（（（４−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル
）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸の製造この化合物
は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｇ中のジエチル（
（（５−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）
−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）エトキシホスフ
ィノイル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（（
（４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−
９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）エトキシホスフィノ
イル）メチル）ホスホネートを使用することによりつく
った。クロマトグラフィー溶液の凍結乾燥により０．３
４８ｇ（２９％）の（（（４−（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチ
ル）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸１．７アンモニ
ウム塩１．７水和物を得た：融点＝１７３−１７６℃；
ｍｓ（ＦＡＢ＋　）：ｍ／ｅ＝３６６（ＭＨ＋　）；　
１Ｈ　　ｎｍｒ（Ｄ２　Ｏ）（デカプラーチャンネルで
前飽和させることによりＨＯＤ共鳴を減少させた）：δ
７．９１（ブロードｓ，１Ｈ，プリン８−Ｈ），４．０
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２　），２．０
０（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１７と１８Ｈｚ，ＰＣＨ２　
Ｐ），１．８６（クインテット，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，ＮＣＨ２　ＣＨ２　），１．７２（ブロードｓ，２Ｈ
，ＯＣＨ２　），１．５１（ブロードｓ，２Ｈ，ＰＣＨ
２　ＣＨ２　）；３１Ｐｎｍｒ（Ｄ２　Ｏ）：δ３９．
１６（ブロードｓ，１Ｐ，ホスフィニル）ｕｖ（０．１
Ｎ　　塩酸）：λｍａｘ２５４（ε１１６００），２７
９（ε７８００）；λｍｉｎ２７０（ε７４００）；（
ｐＨ７緩衝液）λｍａｘ２５４（ε１２３００），λｓ
ｈ２７１（ε９３００）；（０．１Ｎ水酸化ナトリウム
）λｍａｘ２７０（ε１０，５００），λｓｈ２５８（
ε９２００）。 【００６３】例３ （（（６−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル）ホスフィニコ
）メチル）ホスホン酸８７．５％および７−プリン異性
体１２．５％（化合物３）の製造 Ａ）５−ヘキセニルホスホン酸ジエチルの製造６−ブロ
モヘキサン（２０．０ｇ、０．１２３モル）（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ　　Ｃｈｅｍ．Ｃｏ）およびトリエチルホスファ
イト（１００ｍｌ）の溶液を油浴中１７０℃で２４時間
加熱した。低沸点揮発性物質をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋト
ラップに集め、捨てた。分別蒸留により２１．２５ｇ（
７８．４％）の５−ヘキセニルホスホン酸ジエチルを透
明油状物として得た：沸点０．１トルで８９〜９０℃；
ｍｓＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ／ｅ＝２２１（ＭＨ＋）；　
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ５．８７−５．６２（
ｍ，１Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），５．０５−４．８８（ｍ
，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），４．１５−３．９５（ｍ，
４Ｈ，ＰＯＣＨ２　），２．０４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７
．０と６．８Ｈｚ，ＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２　），１．５
４−１．３４（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　）１．２
９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ　　ＰＯＣＨ２ＣＨ３　
）。 【００６４】Ｂ）５−ヘキセニルホスホン酸水素エチル
の製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ａ中の
４−ペンテニルホスホン酸ジエチルの代りに５−ヘキセ
ニルホスホン酸ジエチルを使用することによりつくった
。ジクロロメタン抽出液を真空で濃縮して１２．９１ｇ
（８６．６％）の５−ヘキセニルホスホン酸水素エチル
を透明油状物として得た：ｍｓ（ＦＡＢ＋　）：ｍ／ｅ
＝１９３（ＭＨ＋　；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　
）：δ１１．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．８４−５．
７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．０４−４．９０（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），４．０７（ｄｑ，２Ｈ，ＪＨＨ
＝７．１２Ｈｚ，ＪＰＨ＝７．８８Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　
ＣＨ３　），２．０５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚと
７．２Ｈｚ，ＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２　），１．８１−１
．７２（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　），１．７１−１．５５
（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．５５
−１．４３（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　），１．３
１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），ＰＯＣＨ２　ＣＨ３
　）。 【００６５】Ｃ）エチル５−ヘキサセニルホスホノクロ
リデートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｂ中の
４−ペンテニルホスホン酸水素エチルの代りに５−ヘキ
セニルホスホン酸水素エチルを使用することによりつく
った。減圧下でジクロロメタンを蒸発させ１２．７ｇ（
１００％）のエチル５−ヘキセニルホスホノクロリデー
トをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１モル相当
量）で汚染された透明油状物として得た：　１Ｈ　　ｎ
ｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ８．０９（ブロードｓ，０．
２１Ｈ，ＣＨＯ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２
　＝ＣＨ）；５．１−４．９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝Ｃ
Ｈ），４．４−４．１（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３
　），３．０３（ｓ，０．６３Ｈ，ＮＣＨ３　），２．
９４（ｓ，０．６３Ｈ，ＮＣＨ３　），２．２−２．０
（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２　），
１．８−１．６（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２
　），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ
２　），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＰＯＣ
Ｈ２　ＣＨ３　）。 【００６６】Ｄ）ジエチル（（エトキシ（５−ヘキセニ
ル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの製造この
化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｃ中のエチ
ル４−ペンテニルホスホノクロリデートの代りにエチル
５−ヘキセニルホスホノクロリデートを使用することに
よりつくった。分別蒸留を行なって５．７ｇ（３０．７
％）のジエチル（（エトキシ（５−ヘキセニル）ホスフ
ィノイル）メチル）ホスホネートを得た：沸点＝１６０
〜１８０℃／０．０７トル：ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）
：ｍ／ｅ＝３２７（ＭＨ＋　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（Ｃ
ＤＣｌ３　）：δ５．８０−５．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
２　＝ＣＨ），５．００−４．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２
　＝ＣＨ），４．２０−４．００（ｍ，６Ｈ，ＰＯＣＨ
２　），３．５１（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ　　＝１６．５
Ｈｚと２０．７Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．０８−１．
９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２　），１．９８
−１．８５（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　），１．６８−１．
５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２　ＣＨ２　），
１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　）
，１．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　
ＣＨ３　），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｐ
ＯＣＨ２　ＣＨ３　）。 【００６７】Ｅ）ジエチル（（エトキシ（６−ヒドロキ
シヘキシル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの
製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｄ中の
ジエチル（（エトキシ（４−ペンテニル）ホスフィノイ
ル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（（エトキ
シ−（５−ヘキセニル）ホスフィノイル）メチル）ホス
ホネートを使用することによりつくった。酢酸エチル抽
出溶液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶
かし、メタノールとジクロロメタンとの混合物（１：２
０）を使用してＳｉｌｉｃａ　　Ｇｅｌ６０（３ｃｍ×
３ｃｍ）パッドを通してクロマトグラフィーにかけた。 溶離溶液をジクロロメタンを添加しながら真空で濃縮し
て４．９６ｇ（８５．２％）のジエチル（（エトキシ（
６−ヒドロキシヘキシル）ホスフィノイル）メチル）ホ
スホネート一水和物を透明油状物として得た：【００６
８】ｍ／ｅ＝３４５（ＭＨ＋　）；　１Ｈ（ＣＤＣｌ３
　）：δ４．２２−４．０１（ｍ，６Ｈ，ＰＯＣＨ２　
），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ２　Ｏ
Ｈ），２．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ　　＝１６．４と２０
．７Ｈｚ，ＰＣＨ２Ｐ），２．００−１．８８（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨとＰＣＨ３　），１．７−１
．６（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　），１．６−１．
５（ｍ，２Ｈ，ＨＯＣＨ２ＣＨ２　ＣＨ２　），１．４
５−１．３７（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　
），１．３４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２
　ＣＨ３　），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　）。 【００６９】Ｆ）ジエチル（（エトキシ（６−（（メチ
ルスルホニル）オキシ）ヘキシル）ホスフィノイル）メ
チル）ホスホネートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｅ中の
ジエチル（（エトキシ（５−ヒドロキシペンチル）ホス
フィノイル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（
（エトキシ（６−ヒドロキシヘキシル）ホスフィノイル
）メチル）ホスホネートを使用することによりつくった
。クロマトグラフィー溶液を真空で蒸発させ２．４８ｇ
（１００％）のジエチル（（エトキシ（６−（（メチル
スルホニル）オキシ）ヘキシル）ホスフィノイル）メチ
ル）ホスホネートを透明油状物として得た：　１Ｈ　　
ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，ＳＯＣＨ２　），４．２５−４．１５（ｍ
，６Ｈ，ＰＯＣＨ２　），３．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３
　Ｓ），２．３８（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ　　＝１６．４
と２０．７Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．０−１．８９（
ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ
，ＳＯ３　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．７０−１．６０（
ブロードｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　），１．５−１
．４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　
），１．３５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２
　ＣＨ３　），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
ＰＯＣＨ３　ＣＨ３　）。 【００７０】Ｇ）（（（６−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシ
ル）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸８７．５％およ
び７−プリン異性体１２．５％の製造 窒素下で水素化カルシウムから蒸留することにより前以
て乾燥しておいたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ）中２−アミノ−６−クロロプリン（３．１１ｇ、
１８．４ミリモル）（Ｓｉｇｍａ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　　Ｃｏ．）および炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ミリ
モル）の混合物へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）中ジエチル（（エトキシ（６−（（メチルスル【
００７１】ホニル）オキソ）ヘキシル）ホスフィノイル
）メチル）ホスホネート（２．５４ｇ、６．１ミリモル
）の溶液を加えた。水分から保護しつつ反応混合物を８
０℃に１８時間加熱した。溶媒を真空で回転蒸発するこ
とにより除去し、残留物を塩酸水溶液（１２Ｎ）（２５
ｍｌ）に溶かし，２４時間還流した。溶液を真空で回転
蒸発することにより濃縮し、蒸留水（５０ｍｌ）を加え
、回転蒸発により除去して残留する塩酸を除いた。残留
物を水（２５ｍｌ）に溶かし、ｐＨを炭酸カリウムでｐ
Ｈ７に調節した。氷浴中で５時間冷却後、沈殿を濾別し
、濾液を０．５リットルに希釈した。ＱＡＥ 【００７２】Ｓｅｐｈａｄｅｘ　　Ａ−２５イオン交換
媒体（ＰｈａｒｍａｃｉａＬＫＢＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ　　Ｉｎｃ．）（−ＨＣＯ３　形，２．５ｃｍ×
５５ｃｍカラム；０．０２〜１．０Ｍ炭酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ９．９），２リットル）上でのイオン交換カ
ラムクロマトグラフィーを予備精製に用いた。最終精製
はＤＥＡＥ　　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　　Ａ−２５イオン交
換媒体（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　ＬＫＢ　　Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ　　Ｉｎｃ．）（−ＨＣＯ３　形，２
．５ｃｍ×５５ｃｍカラム，０〜１Ｍ重炭酸アンモニウ
ム緩衝液，２リットル）で行なった。クロマトグラフィ
ー溶液を凍結乾燥して０．６１５ｇ（２３．７％）の（
（（６−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル）ホスフィニコ）
メチル）ホスホン酸８７．５％および７−プリン異性体
１２．５％を得た：融点＝１７３−１７５℃；ｍｓ　　
ＦＡＢ−　：ｍ／ｅ＝３９２（（Ｍ−Ｈ）−　）；ｕｖ
（０．１Ｎ塩酸）λｍａｘ２７８（ε８２００）；２５
３（ε１２２００），λｍｉｎ２２７（ε３３００），
２７０（ε７９００）；（ｐＨ７緩衝液）：λｍａｘ２
７１（ε１２０００），２７８（ε８２００）；λｍｉ
ｎ２２８（ε４７００），２６８（ε９３００）；（０
．１Ｎ水酸化ナトリウム）；λｍａｘ２７０（ε 【００７３】１０６００）；λｍｉｎ２３３（ε５４０
０）；λｓｈ２５７（ε９６００）：　１Ｈ　　ｎｍｒ
（Ｄ２　Ｏ）（デカプラーチャンネルを用いて前飽和す
ることによりＨＯＤ共鳴を減少させた）：δ８．３６（
ブロードｓ，０．１２５Ｈ，ＮＨ　　ｏｆ“７異性体”
），８．０７（ブロードｓ，０．８７５Ｈ，ＮＨ　　ｏ
ｆ“９異性体”），４．３３（ｔ，０．２５Ｈ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，ＮＣＨ２　“７異性体”），４．０８（ｔ，
１．７５Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２　“９異性体”
），２．１０（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．６と９．２
Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），１．９５−１．６０（ｍ，４Ｈ
，ＰＣＨ２　とＮＣＨ２　ＣＨ２　），１．６０−１．
２０（ｍ，６Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　
）；３１Ｐ　　ｎｍｒ（Ｈ２　Ｏ）：δ３９．３９（ｓ
，１Ｐ，ホスフィニル），１５．９８（ｓ，１Ｐ，ホス
ホニル）。 【００７４】例４ （（（７−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘプチル）ホスフィニコ
）メチル）ホスホン酸（化合物４）の製造Ａ）６−ヘプ
テニルホスホン酸ジエチルの製造−６０℃で窒素雰囲気
下においた無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）中メチルホスホン酸
ジエチル（１３．９９ｇ，９２．０ミリモル）の溶液へ
、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（
５７．５ｍｌ，９２．０ミリモル）を加えた。溶液を−
５５℃で２０分かきまぜ、次に無水テトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）中６−ブロモ−１−ヘキセン（１５ｇ、９
２．０ミリモル）の溶液を滴加した。溶液をかきまぜな
から１８時間かけてゆっくり室温に戻した。溶液を真空
で６０ｍｌに濃縮し、水（１００ｍｌ）に溶かし、ジク
ロロメタン（４×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を真
空で回転蒸発させ、残留油状物を分別蒸留により精製し
１２．７７ｇ（５９．３％）の６−ヘプテニルホスホン
酸ジエチルを得た：沸点＝１５５〜１６８℃／１７トル
：ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ／ｅ＝２３５（ＭＨ＋
　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ５．８０
−５．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），５．００−
４．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），４．１０−３
．９９（ｍ，４Ｈ，ＰＯＣＨ２　），２．０７−１．９
５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２　），１．７２−１
．５５（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２
　ＣＨ２　），１．４０−１．３３（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ
２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．２８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　）；３１Ｐ　　ｎｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ３３．４３（ｓ，ホスホニル
）。 【００７５】Ｂ）エチル６−ヘプテニルホスホノクロリ
デートの製造 この化合物は例２の化合物と同様の方法で、例２Ａ中の
３−ブテニルホスホン酸ジエチルの代りに６−ヘプテニ
ルホスホン酸ジエチルを使用することによりつくった。 減圧下でジクロロメタンを蒸発させエチル６−ヘプテニ
ルホスホノクロリデート１０．５ｇ（９２．４％）を透
明油状物として得た：　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　
）：δ５．８０−４．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ
），５．００−４．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ）
，４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ２　），２
．１６−１．９０（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　＝
ＣＨＣＨ２　），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２＝ＣＨＣＨ２　ＣＨ２　），１．４７−１．３７（ｍ
，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＣＨ２　ＣＨ２　），１．３６（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　）。 【００７６】Ｃ）ジエチル（（エトキシ（６−ヘプテニ
ル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの製造この
化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｃ中のエチ
ル４−ペンテニルホスホノクロリデートの代りにエチル
６−ヘプテニルホスホノクロリデートを使用することに
よりつくった。分別蒸留を行ない６．１６ｇ（４１．９
％）のジエチル（（エトキシ（６−ヘプテニル）ホスフ
ィノイル）メチル）ホスホネートを得た：沸点１６０〜
１７０℃／０．２トル；ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ
／ｅ＝３４１（ＭＨ＋　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ３　）：δ５．８２−５．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２　
＝ＣＨ），５．０−４．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝Ｃ
Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，６Ｈ，ＰＯＣＨ２　Ｃ
Ｈ３　），２．３７（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．４と
２０．７Ｈｚ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２　＝ＣＨＣＨ２　）２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ，
ＰＣＨ２　），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２
　＝ＣＨＣＨ２　ＣＨ２　），１．４５−１．３（ｍ，
２Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．３３（ｔ，
６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　），１．
３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３
　）：３１Ｐ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ４８
．０１（ｄ，１Ｐ，ＪＰＰ＝５．１２Ｈｚ，ホスフィニ
ル），２２．６６（ｄ，１Ｐ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，ホス
ホニル）。 【００７７】Ｄ）ジエチル（（エトキシ（７−ヒドロキ
シヘプチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの
製造 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中ジエチル（（エト
キシ（６−ヘプテニル）ホスフィノイル）メチル）ホス
ホネート（２．０ｇ，５．６９ミリモル）の溶液を、テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）中ボラン（テトラヒドロ
フラン中１．０Ｍ）（５．７ｍｌ、５．７ミリモル）の
溶液へ窒素雰囲気下に−１０℃で滴加した。溶液を２時
間かきまぜた。この間に溶液は室温まで温まった。この
溶液へ蒸留水（６ｍｌ）を滴加し、続いて過ホウ酸ナト
リウム−４Ｈ２　Ｏ（２．６２ｇ、１７ミリモル）（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）を
少しずつ加えた。混合物を２時間かきまぜ、次に真空で
回転蒸発させ乾固した。この蒸発中にジクロロメタン（
３×１５０ｍｌ）を添加して最後の痕跡量の水を除いた
。白色残留物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で 【００７８】浸出した。酢酸エチル溶液を濾過し、真空
で濃縮して２．１８ｇ（１００％）のジエチル（（エト
キシ（７−ヒドロキシヘプチル）ホスフィノイル）メチ
ル）ホスホネート０．７５水和物を濃厚な油状物として
得た：ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ
Ｈ＋　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ４．
２２−４．０５（ｍ，６Ｈ，ＰＯＣＨ２　），３．３２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ２　ＯＨ），２．３
７（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１６．５と２０．８Ｈｚ，Ｐ
ＣＨ２　Ｐ），２．０５−１．８０（ｍ，３Ｈ，ＰＣＨ
２　とＯＨ），１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ
２　ＣＨ２　とＨＯＣＨ２　ＣＨ２　），１．４８−１
．３０（ｍ，６Ｈ，ＰＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２
　−ＣＨ２　），１．３３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　），１．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　ＣＨ３　）；３１Ｐ　　ｎｍ
ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ４７．７９（ｄ，１Ｐ，Ｊ
ＰＰ＝５．２Ｈｚ，ホスフィニル），２２．３９（ｄ，
１Ｐ，ＪＰＰ＝５．２Ｈｚ，ホスホニル）。 【００７９】Ｅ）ジエチル（（エトキシ（７−（（メチ
ルスルホニル）オキシ）ヘプチル）ホスフィノイル）メ
チル）ホスホネートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｅ中の
ジエチル（（エトキシ（５−ヒドロキシペンチル）ホス
フィノイル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（
（エトキシ（７−ヒドロキシヘプチル）ホスフィノイル
）メチル）ホスホネートを使用することによりつくった
。クロマトグラフィー溶液を蒸発させて３．０ｇ（８０
．５％）のジエチル（（エトキシ（７−（（メチルスル
ホニル）オキシ）ヘプチル）ホスフィノイル）メチル）
ホスホネート一水和物を濃厚油状物として得た：ｍｓ　
　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ／ｅ＝４３７（ＭＨ＋）；　１
Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ４．２５−４．００
（ｍ，８Ｈ，ＳＯ２　ＯＣＨ２　＋ＰＯＣＨ２　），３
．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３　ＳＯ３　），２．３７（ｄ
ｄ，２Ｈ，ＪＰＰ＝１６．６と２０．７Ｈｚ，ＰＣＨ２
　Ｐ），２．０５−１．８０（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　）
，１．８０−１．５０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２　ＣＨ２　Ｃ
Ｈ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　Ｐ），１．５−１．３
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　Ｐ），
１．３３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯＣＨ２　Ｃ
Ｈ３　），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＰＯ
ＣＨ２　ＣＨ３　）：３１Ｐ　　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６　）：δ４７．７８（ｄ，１Ｐ，ＪＰＰ＝５．２Ｈｚ
，ホスフィニル），２２．３９（ｄ，１Ｐ，ＪＰＰ＝５
．２Ｈｚ，ホスホニル）。 【００８０】Ｆ）ジエチル（（（７−（２−アミノ−６
−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル
）ヘプチル）エトキシホスフィノイル）メチル）ホスホ
ネートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｆ中の
ジエチル（（エトキシ（５−（（メチルスルホニル）オ
キシ）ペンチル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネー
トの代りにジエチル（（エトキシ（７−（（メチルスル
ホニル）オキシ）ヘプチル）ホスフィノイル）メチル）
ホスホネートを使用することによりつくった。クロマト
グラフィー溶液を真空で濃縮して１．４３ｇ（３７．８
％）のジエチル（（（７−（２−アミノ−６−（２−メ
トキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘプチル
）エトキシホスフィ 【００８１】ノイル）メチル）ホスホネートを濃厚な油
状物として得た：１Ｈ　　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）
：δ７．８５（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），６．３６（ｂｒ　
　ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），４．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４
．７Ｈｚ，ＯＣＨ２　），４．２０−３．８２（ｍ，８
Ｈ，ＰＯＣＨ２　）とＮＣＨ２　）３．６７（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨ２　ＯＣＨ３　）：３．３０（
ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３　），２．５５（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰ
Ｈ＝１６．５と１９．２Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），１．９
０−１．６０（ｂｒ，ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２　ＣＨ２　）
，１．５−１．３（ｂｒ　　ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　），
１．３０−１．００（ブロードｍ，１７Ｈ，ＰＣＨ２　
ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　とＰＯＣＨ２　ＣＨ
３　）；３１Ｐ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ４６．２
８（ｄ，１Ｐ，ＪＰＰ＝５．１Ｈｚ，ホスフィニル），
２１．６（ｄ，１Ｐ，ＪＰＰ＝５．１Ｈｚ，ホスホニル
）。 【００８２】Ｇ）（（（７−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘプチ
ル）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸の製造この化合
物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｇ中のジエチル
（（（５−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ
）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）エトキシホス
フィノイル）メチル）ホスホネートの代りにジエチル（
（（７−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）
−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘプチル）エトキシホスフ
ィノイル）メチル）ホスホネートを使用することにより
つくった。クロマトグラフィー溶液を凍結乾燥して０．
４９７ 【００８３】ｇ（６１．４％）の（（（７−（２−アミ
ノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９
−イル）ヘプチル）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸
１．３アンモニウム塩０．８５水和物を白色結晶として
得た：融点＝１４０−１４５℃；ｍｓ　　ＦＡＢ＋　：
ｍ／ｅ＝４０８（ＭＨ＋　）；ｕｖ（０．１Ｎ塩酸）λ
ｍａｘ２５２（ε１１７００）；２７８（ε７８００）
，λｍｉｎ２６７（ε７６００）；（ｐＨ７緩衝液）：
λｍａｘ２５２（ε１２２００），２７１（ε９３００
）；（０．１Ｎ水酸化ナトリウム）：λｍａｘ２６８（
１０６００），λｓｈ２５６（９８００）；　１Ｈ　　
ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ，
プリンＨ−８），６．５２（ブロードｓ，２Ｈ，ＮＨ２
　），５．００（非常にブロードｓ，　＋ＮＨ４　とＨ
２　Ｏ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＣ
Ｈ２　），１．８０−１．６０（ブロードｍ，４Ｈ，Ｐ
ＣＨ２　ＰとＮＣＨ２　ＣＨ２　），１．５０−１．３
５（ｂｒ，ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　とＮＣＨ２　ＣＨ２　
），１．３０−１．１５（ｂｒ　　ｓ，６Ｈ，ＰＣＨ２
　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２）；３１Ｐ　　ｎｍｒ（Ｄ２
　Ｏ）：δ４３．１３（ブロードｓ，１Ｐ，ホスフィニ
ル），１５．３１（ブロードｓ，１Ｐ，ホスホニル）。 【００８４】例５ （（（５−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）ホスフィニコ
）メチル）ホスホン酸水素エチル（化合物５）エタノー
ル（５ｍｌ）および塩酸（１Ｎ）（１０ｍｌ）中ジエチ
ル（（（５−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキ
シ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）エトキシホ
スフィノイル）メチル）ホスホネート（０．４００ｇ、
０．７８ミリモル）の溶液を１時間還流加熱した。 冷却した反応溶液を真空で回転蒸発させた。８５％水酸
化カリウム（１ｇ）を含むエタルノール（１０ｍｌ）中
にこの残留物を溶かした。溶液を２時間還流加熱した。 冷却した溶液を塩酸（１Ｎ）（２０ｍｌ）で希釈し、真
空で回転蒸発させた。残留物を水（４００ｍｌ）に溶か
し、重炭酸アンモニウム水溶液緩衝液（０から１モル濃
度勾配）（２リットル）を用いるＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ　　Ａ−２５（−ＨＣＯ３　形）（２１ｍｍ×２
５０ｍｍカラム）上での陰イオン交換クロマトグラフィ
ーにより精製した。適当なフラクションを合わせ真空で
【００８５】回転蒸発させた。残留物を水に溶かし、凍
結乾燥することにより０．１７４ｇ（５０％）の（（（
５−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９
Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）ホスフィニコ）メチ
ル）ホスホン酸水素エチルを−アンモニウム塩として得
た：融点＝１３０−１４０℃；ｕｖ（０．１Ｎ塩酸）：
λｍａｘ２７７ｎｍ（ε８３００），２５２ｎｍ（ε１
２４００）；λｍｉｎ２６９ｎｍ（ε８２００）；２２
７ｎｍ（ε３１００）；（ｐＨ７緩衝液）：λｍａｘ２
５１ｎｍ（ε１３，３００）；λｍｉｎ２２５ｎｍ（ε
３４００）；λｓｈ２７０ｎｍ（ε１０，０００）；（
０．１Ｎ水酸化ナトリウム）：λｍａｘ２６８ｎｍ（ε
１１，４００）；λｍｉｎ２３１ｎｍ（ε４９００）；
λｓｈ２５６ｎｍ（ε１０，７００）；ｍｓ（ＦＡＢ＋
　）：ｍ／ｅ＝４０８（ＭＨ＋　）　１Ｈｎｍｒ（ＤＭ
ＳＯ）：δ７．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）６．５０（ブ
ロードｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），４．８（非常にブロード
ｓ，＋　ＮＨ４　とＨ２　Ｏ），３．９１（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＮＣＨ２　），３．７２（ｄｑ，２Ｈ
，ＪＰＨ＝７．１Ｈｚ，ＪＨＨ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２
　），１．７６（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１５．４Ｈｚ，
１７．４，ＰＣＨ２　Ｐ），１．７５−１．６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ２　），１．６０−１．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ
２　とＣＨ２　），１．３５−１．２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２　），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３
　）。 【００８６】例６ （（（（３−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロポキシ）メチル）
ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸（化合物６）Ａ）ジ
イソプロピル２−プロペニルオキシメチルホスホネート
の製造 トリイソプロピルホスファイト（８２．２５ｇ、０．３
９５モル）（Ａｌｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）を
１−クロロメトキシ−２−プロペン（４２．１１ｇ，０
．３９５モル）（Ｊ．ＣｏｌｏｎｇｅおよびＰ．Ｂｏｉ
ｓｏｌｅ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，１９５６，
８２４）へ９０℃で３０分にわたり滴加した。油浴を用
いてこの溶液を２時間還流し、その間に浴温を１３５〜
１４０℃に上げた。次に反応用の還流コンデンサーを蒸
留ヘッドに取り替え、塩化イソプロピルを集めた。内部
反応温度が１３５℃に達したとき、加熱を止め、反応物
を冷却した。次に分別蒸留を行なって１３．８ｇ（１５
．９％）のジイソプロピル２−プロペニルオキシメチル
ホスホネートを透明油状物として得た：沸点１３３〜１
３５°／１５トル；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）
：δ５．９５−５．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ）
，５．３４−５．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨ），
４．８２−４．７０（ｍ，２Ｈ，ＰＯＣＨ），４．１１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２　＝ＣＨＣＨ２　
），３．７１（ｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝８．７Ｈｚ，ＰＣＨ
２　Ｏ），１．３４（ｍ，１２Ｈ，ＰＯＣＨ（ＣＨ３　
）２　）。 【００８７】Ｂ）イソプロピル２−プロペニルオキシメ
チルホスホノクロリデートの製造 この化合物は例２の化合物と同様の方法で、例２Ａ中の
３−ブテニルホスホン酸ジエチルの代りにジイソプロピ
ル２−プロペニルオキシホスホネートを使用することに
よりつくった。ジクロロメタン（６×２５０ｍｌ）を添
加しつつ６０℃で真空下に回転蒸発させることにより揮
発性物質を除去し１７．７３ｇ（９８．５％）のイソプ
ロピル２−プロペニルオキシメチルホスホノクロリデー
トを得た。 【００８８】Ｃ）ジイソプロピル（（イソプロポキシ（
２−プロペニルオキシメチル）ホスフィノイル）メチル
）ホスホネートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｃ中の
エチル４−ペンテニルホスホノクロリデートおよびジエ
チルメチルホスホネートの代りにイソプロピル２−プロ
ペニルオキシメチルホスホノクロリデートおよびジイソ
プロピルメチルホスホネート（Ａｌｆａ　　Ｃａｔａｌ
ｏｇ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＭｏｒｔｅｒＴｈｉａｋ
ａｌ，Ｉｎｃ．）を使用することによりつくった。分別
蒸留を行ない１４．５ｇ（４８．７％）のジイソプロピ
ル（（イソプロポキシ（２−プロペニルオキシメチル）
ホスフィノイル）メチル）ホスホネートを得た：沸点１
２０〜１４４℃／０．１５トル；　１Ｈ　　ｎｍｒ（Ｃ
ＤＣｌ３　）：δ５．９５−５．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
２　＝ＣＨ），５．３５−５．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２
　＝ＣＨ），４．８６−４．７０（ｍ，３Ｈ，ＰＯＣＨ
），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　＝ＣＨＣ
Ｈ２　），３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　
Ｏ），２．５８−２．３１（ｍ，２Ｈ，ＰＣＨ２　Ｐ）
，１．４０−１．２８（ｍ，１８Ｈ，ＰＯＣＨ（ＣＨ３
　）２　）。 【００８９】Ｄ）ジイソプロピル（（イソプロポキシ（
３−ヒドロキシ−１−プロポキシメチル）ホスフィノイ
ル）メチル）ホスホネートの製造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｄ中の
ジエチル（（エトキシ（４−ペンテニル）ホスフィノイ
ル）メチル）ホスホネートの代りにジイソプロピル（（
イソプロポキシ（２−プロペニルオキシメチル）ホスフ
ィノイル）メチル）ホスホネートを使用することにより
つくった。酢酸エチル抽出溶液を真空で濃縮して３．０
ｇ（９４．６％）のジイソプロピル（（イソプロポキシ
（３−ヒドロキシ−１−プロポキシメチル）ホスフィノ
イル）メチル）ホスホネートを淡黄色油状物として得た
：ｍｓ　　ＣＩ（ＣＨ４　）：ｍ／ｅ＝３７５（ＭＨ＋
　）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ４．９０
−４．６５（ｍ，３Ｈ，ＰＯＣＨ（ＣＨ３　）２　），
３．９１（ｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝６．９Ｈｚ，ＰＣＨ２　
），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２　ＣＨ２
　ＣＨ２　ＯＨ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，ＪＰＨ＝１
８．０と２０．５Ｈｚ，ＰＣＨＨＰ），２．４２（ｄｄ
，１Ｈ，ＪＰＨ＝１８．５と２１．０Ｈｚ，ＰＣＨＨＰ
），１．８５−１．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２　ＣＨＣＨ
２　とＯＨ），１．４０−１．２５（ｍ，１８Ｈ，ＰＯ
ＣＨ（ＣＨ３　）２　）３１Ｐ（ＣＤＣｌ３　）：δ４
０．２５（ｓ，１Ｐ，ホスフィニル），１８．２１（ｓ
，１Ｐ，ホスホニル）。 【００９０】Ｅ）ジイソプロピル（（イソプロポキシ（
３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロポキシ）メチ
ル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの製造この
化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｅ中のジエ
チル（（エトキシ（５−ヒドロキシペンチル）ホスフィ
ノイル）メチルホスホネートの代りにジイソプロピル（
（イソプロポキシ（３−ヒドロキシ−１−プロポキシメ
チル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートを使用す
ることによりつくった。クロマトグラフィー溶液を真空
で濃縮して３．４８ｇ（９６．９％）のジイソプロピル
（（イソプロポキシ（３−（（メチルスルホニル）オキ
シ）プロポキシ）メチル）ホスフィノイル）メチル）ホ
スホネートを油状物として得た：　１Ｈ　　ｎｍｒ（Ｃ
ＤＣｌ３　）：δ４．８５−４．７０（ｍ，３Ｈ，ＰＯ
ＣＨ（ＣＨ３　）２　），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，ＳＯＣＨ２　），３．９５−３．８５（ｍ，
２Ｈ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ
，ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．４５−１．３０（
ｍ，１８Ｈ，ＰＯＣＨ（ＣＨ３　）２　）。 【００９１】Ｆ）ジイソプロピル（（（３−（２−アミ
ノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９
−イル）プロポキシメチル）エトキシホスフィノイル）
メチル）ホスホネートの製造 この化合物は例１と同様にして、例１Ｆ中のジエチル（
（エトキシ（５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペン
チル）ホスフィノイル）メチル）ホスホネートの代りに
ジイソプロピル（（イソプロポキシ（３−（（メチルス
ルホニル）オキシ）プロポキシ）メチル）ホスフィノイ
ル）メチル）ホスホネートを使用することによりつくっ
た。そのクロマトグラフィー溶液を真空で濃縮して１．
１２８ｇ（２６．１％）のジイソプロピル（（（３−（
２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プ
リン−９−イル）プロポキシメチル）エトキシホスフィ
ノイル）メチル）ホスホネートを淡黄色シロップとして
得た：　１Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ７．８６
（ｓ，１Ｈ，プリンＨ−８），６．３９（ｂｒ　　Ｓ，
２Ｈ，ＮＨ２　），４．７５−４．５３（ｍ，３Ｈ，Ｐ
ＯＣＨ（ＣＨ３　）２　），４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，ＯＣＨ２　），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，ＮＣＨ２　）３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，ＰＣＨ２　Ｏ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，ＣＨ２　Ｏ）３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２　ＯＣＨ２　Ｐ），３．２９（Ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３
　），２．５５（ｄｄ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１７．１と２０
．７Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｐ），２．０５−１．９０（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），１．２３（ｄ，１
８Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＰＯＣＨ（ＣＨ３　）２　）；
３１Ｐ　　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．０５（
ｄ，１Ｐ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ホスフィニル）１９．４２
（ｄ，１Ｐ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ホスホニル）。 【００９２】Ｇ）（（（３−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロポ
キシ）メチル）ホスフィニコ）メチル）ホスホン酸の製
造 この化合物は例１の化合物と同様の方法で、例１Ｇ中の
ジエチル（（（５−（２−アミノ−６−（２−メトキシ
エトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）エト
キシホスフイノイル）メチル）ホスホネートの代りにジ
イソプロピル（（（３−（２−アミノ−６−（２−メト
キシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）プロポキシ
メチル）エトキシホスフィノイル）メチル）ホスホネー
トを使用することによりつくった。クロマトグラフィー
溶液を凍結乾燥して０．５４２ｇ（８０％）の（（（３
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）プロポキシ）メチル）ホスフィニ
コ）メチル）ホスホン酸を１．２アンモニウム塩０．５
水和物として得た。融点＝１５３−１６３℃；ｍｓ（Ｆ
ＡＢ＋　）：ｍ／ｅ＝３８２（ＭＨ＋　）；ｕｖ（０．
１Ｎ塩酸）：λｍａｘ２７６．５（ε７８００）；２５
２（ε１１７００）；λｍｉｎ２７０（ε７６００），
２２６（ε４０００）；（ｐＨ７緩衝液）：２５１（ε
１２４００），λｍｉｎ２２５（ε４３００），λｓｈ
２６９．５（ε９２００）；（０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム）：λｍａｘ２６７．５（ε１２７００），２５５．
５（ε１２１００）；λｍｉｎ２３２．５（ε８０００
）；　１Ｈ　　ｎｍｒ（Ｄ２　Ｏ））：δ８．２７（ブ
ロードｓ，１Ｈ，プリンＨ−８），４．２３（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＮＣＨ２　），３．６４（ｄ，２Ｈ
，ＪＰＨ＝７．３Ｈｚ，ＰＣＨ２　Ｏ），３．５６（ｔ
，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ２　Ｏ），２．２０−２
．０４（ｍ，４Ｈ，ＰＣＨ２　ＰとＣＨ２　ＣＨ２　Ｃ
Ｈ２　）；３１Ｐ　　ｎｍｒ（Ｄ２　Ｏ）：δ３１．５
４（ｓ，１Ｐ，ホスフィニル，１６．０９（ｓ，１Ｐ，
ホスホニル）。 【００９３】酵素学　　プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（ＰＮＰ　　アーゼ）をヒト赤血球からＡｇａｒｗ
ａｌ等（１）の手順により精製した。ＰＮＰアーゼおよ
びキサンチンオキシダーゼは使用前に脱塩した（２）。 この脱塩酵素製剤は１０ｍＭ　　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝
液（ｐＨ７．５）中に−７０℃で貯蔵したとき少なくと
も６ヶ月間安定であった。ＰＮＰアーゼを前述したよう
に（２）分光光度法で検定した。ＰＮＰアーゼのほかに
、反応混合物は０．１ｍＭイノシン、１ｍＭリン酸カリ
ウム、１００ｍＭ　　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７
．５）、２μＭ　　ＺｎＣｌ２　、およびキサンチンオ
キシダーゼ０．２Ｕ／ｍｌを含有した。イノシンの加リ
ン酸分解は２９３ｎｍで測定した（ΔΣ＝１２．５ｍＭ
−１ｃｍ−１）。阻害剤の単一【００９４】濃度による
ＰＮＰの阻害パーセント（％Ｉ）を測定した（３）。可
能な限り約５０％の阻害パーセントを得るように十分な
阻害剤を反応に加えた。アシクロビルとその類似体およ
びそれらのホスホリル化誘導体に対して観察されたよう
に（２）、競合阻害（４）を仮定して阻害パーセントか
ら見掛け阻害定数（Ｋｉ′）を計算した。 【００９５】１．Ａｇａｒｗａｌ，Ｒ．Ｐ．，Ａｇａｒ
ｗａｌ，Ｋ．Ｃ．，およびＰａｒｋｓ，Ｒ．Ｅ．，Ｊｒ
（１９７８）（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　Ｅｎｚｙｍｏｌ．５
１，５８１−５８６． ２．Ｔｕｔｔｌｅ，Ｊ．Ｖ．およびＫｒｅｎｉｔｓｋｙ
，Ｔ．Ａ．（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ　　２
５９，４０６５−４０６９． 　　濃度＝０．１ｍＭ、およびＫｍ’＝イノシン＝０．
０４ｍＭに対する見掛けＫｍ　。 【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　プリンヌクレオシド
ホスホリラーゼの阻害　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｋｉ（μＭ）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　化合物　　１　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　．００２６　
　化合物　　２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　．０７７　　化合物　　５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．８７　　化合物　　６　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．００４５　　化合
物　　３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
．００３１　　化合物　　４　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　．００８３【００９６】下記の例は
本発明に係る医薬品製剤を説明するものである。 注射用溶液 筋肉内注射用溶液は下記成分を混合することにより調整
できる。 【００９７】 　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．
５　　重量部　　ジメチルスルホキシド　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１９．０　　重量部　　ソルビタンモノオレエート　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４．５　　重量部　　とうもろこし油　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６７．０　　重量部　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１００．０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　【０
０９８】 注射用溶液 　　式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５　
　　　　　重量部　　Ｎ−メチル−ピロリドン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４８．３　　重量部　　Ｔｗｅｅｎ　　８０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２　　　　　　重量部　　Ｓｐａｎ
　　８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．７　　重
量部　　Ｍｉｇｌｙｏｌ　　８１２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１００．０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　【００９９】 錠剤 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．０
ｍｇ乳糖　　ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４８．５ｍｇミクロクリスタリンセルロース　　Ｂ
Ｐ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
ｍｇ（“Ａｖｉｃｅｌ　　ｐＨ１０１”） 低置換ヒドロキシプロピルセルロース　　ＢＰ　　　　
　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ（“ＬＨＰＣ　　Ｌ
Ｈ−１１”） グリコール酸デンプンナトリウム　　ＢＰ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇ（“Ｅｘｐｌ
ｏｔａｂ”） ポビドン　　ＢＰ（“Ｋ３０”）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　ＢＰ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
．０ｍｇ【０１００】 経口用懸濁液 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ　　ＲＣ　　５９１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇショ糖
シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５ｍ
ｌｍｇメチルヒドロキシベンゾエート　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ着色
料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．０１％　ｗ／ｖチェリーフレーバ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．１　　％　ｖ／ｖＴｗｅｅｎ　　
８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２　　％　ｖ
／ｖ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５ｍｌとする量【０１０１】 注射用懸濁液 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１７０ｍｇＴｗｅｅｎ　　８０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．２　　％　ｖ／ｖ
メチルヒドロキシベンゾエート　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１　　％　ｗ
／ｖ注射用の水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３ｍｌとする量【０１０２】 カプセル 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇデ
ンプン　　１５００　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５ｍｇ硬質ゼ
ラチンカプセルに詰める 吸入用懸濁系 式（Ｉ）の化合物、無菌　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ注射
用の水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍ
ｌとする量式（Ｉ）の化合物を前以て滅菌した注射用の
水に無菌容器内で分散させる。無菌条件下で無菌ガラス
アンプル中に１０ｍｌ／アンプルの量で詰め、ガラスを
溶融して各アンプルを封じる。 【０１０３】 エーロゾル製剤 式（Ｉ）の化合物、微粉化　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇエーロ
ゾル推進剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｌとす
る量エーロゾル推進剤中に微細粉末化した式（Ｉ）の化
合物を懸濁させる。この懸濁液を前以てつくったエーロ
ゾル缶に弁オリフイスを通して加圧下に５ｍｌ／缶の量
で詰める。 【０１０４】 吸入用のパウダー 式（Ｉ）の化合物、微粉化　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２９．０ｍｇ微細粉末化した式（Ｉ）の化合物を乳糖
とすりまぜ、配合する。得られた粉末配合物を硬質ゼラ
チンカプセルの殻に３０ｍｇ／カプセルの量で詰める。 【０１０５】 点鼻薬 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｍｇメ
チルヒドロキシベンゾエート　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ注射用の水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｌとする量
式（Ｉ）の化合物およびメチルヒドロキシベンゾエート
を注射用の水に分散させる。この懸濁液を適当な点滴び
ん中に１０ｍｌ／びんの量で詰める。滴下ノズルとびん
のふたをしっかりつけて閉じる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｘ１　は窒素または基ＣＨであり、Ｘ２　は窒素
   または基ＣＲ５　〔式中、Ｒ５　は水素、ヒドロキシ、
   ハロまたは基ＮＨＲ６　（Ｒ６　は水素またはＣ１　〜
   ４　アルキルまたはＣ１　〜４　アルキルカルボニル基
   である）である〕であり、Ｒ１　はアミノまたは水素で
   あり、Ｒ２　は水素、ハロ、ＳＨ、基ＮＨＲ７　（式中
   、Ｒ７　は水素またはＣ１　〜４　アルキルまたはＣ１
   　〜４　アルキルカルボニル基である）であり、あるい
   はＲ２　は基ＯＲ８　（式中、Ｒ８　は水素、Ｃ１　〜
   ４　アルキルまたはベンジルである）であり、Ｒ３　お
   よびＲ４　は同じかまたは異なり、そして各々は水素ま
   たはハロであり、Ｘ３　はｍ個のＣＨ２　基およびｎ個
   の酸素原子を含む鎖であるが、ただしｍは１、２、３、
   ４または５であり、ｎは０、１または２で、ｍとｎの合
   計は２、３、４、５または６である、を有する化合物あ
   るいはその製薬上容認しうる塩またはエステル。
2. 【請求項２】　　Ｘ１　は窒素、Ｘ２　は窒素または基
   ＣＲ５　（式中、Ｒ５　は水素、ハロまたはＮＨ２　で
   ある）である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　は水素またはＮＨ２　である、
   請求項１または請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ３　およびＲ４　は各々水素または
   フルオロであり、ｎは０か１であり、ｍとｎの合計は２
   、３、４または５である、請求項１から請求項３のいず
   れか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｘ３　は基（ＣＨ２　）３　、（ＣＨ
   ２　）４　または（ＣＨ２　）２　Ｏである、請求項１
   から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】（（（４−（２−アミノ−１，６−ジヒド
   ロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）ホ
   スフィニコ）メチル）ホスホン酸、 （（（５−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
   ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ペンチル）ホスフィニコ
   ）メチル）ホスホン酸、 （（（６−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
   ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル）ホスフィニコ
   ）メチル）ホスホン酸、 （（（７−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキ
   ソ−９Ｈ−プリン−９−イル）ヘプチル）ホスホニコ）
   メチル）ホスホン酸、 （（（３−（アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
   ９Ｈ−プリン−９−イル）プロポキシ）メチル）ホスフ
   ィニコ）メチル）ホスホン酸、 から選ばれる化合物あるいはその製薬上容認しうる塩ま
   たはエステル。
7. 【請求項７】　　請求項１から請求項６のいずれか１項
   に記載の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩または
   エステルの製造法において、（イ）化合物：【化２】 式中、Ｒ９　はＣ１　〜６　アルキルまたはＣ７　〜８
   　アルアルキル保護基であり、Ｌは脱離基である、を式
   （ＩＩ）：【化３】 式中、Ｒ１　およびＸ１　は前に定義した通りであり、
   Ｒ２ａおよびＸ２ａは前に定義した基Ｒ２　およびＸ２
   　であり、あるいは適当な保護基により置換されたこの
   ような基である、を有する化合物と反応させ、その後、
   存在する保護基を任意に除去し、（ロ）Ｘ３　が１個ま
   たは２個の酸素原子を含む場合には、化合物： 【化４】 式中、Ｌ、Ｒ３　、Ｒ４　およびＲ９　は前に定義した
   通りである、を式（ＩＩＩ　）： 【化５】 式中、Ｒ１　、Ｒ２ａ、Ｘ１　およびＸ２ａは前に定義
   した通りであり、ｔは１、２、３、または４であり、ｗ
   は０か１であり、ｖは０、１、２または３であり、ｒ、
   ｔ、ｗおよびｖの合計は５、６または７である、を有す
   る化合物と反応させ、そして（ハ）式（Ｉ）を有する一
   化合物へ式（Ｉ）を有する他の化合物から変換すること
   からなる上記方法。
8. 【請求項８】　　請求項１から請求項６のいずれか１項
   に定義された式（Ｉ）を有する化合物あるいはその製薬
   上容認しうる塩またはエステルおよび製薬上容認しうる
   担体を含有してなる医薬品製剤。
9. 【請求項９】　　請求項１から請求項６のいずれか１項
   に定義された、医薬品における使用に供される式（Ｉ）
   の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩またはエステ
   ル。
10. 【請求項１０】　　請求項１から請求項６のいずれか１
    項に定義された式（Ｉ）を有する化合物あるいはその製
    薬上容認しうる塩またはエステルを、自己免疫性疾患治
    療用薬剤の製造に使用する方法。