JP2593895B2 - 抗ウイルス性ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン誘導体 - Google Patents

抗ウイルス性ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヌクレオチド類似化合物類ならびにそれら
の組成物および用途に関するものである。特に、本発明
は、プリンおよびピリミジン塩基類の非環状ホスホノメ
トキシアルキレン誘導体に関するものである。
感染性ウィルス疾患は、重要な医療問題として認識さ
れている。感染性ウィルス疾患に対する進歩には、選択
的抗ウィルス活性を有し、正常な細胞系に対し良性であ
る医薬の発達が必要である。ある種の選択性を有すると
思われる現在研究中の多くの抗ウィルス剤は、ヌクレオ
シド類似化合物である。一般に、これらの化合物は、天
然に生ずるヌクレオシド類の構造的類似化合物である。
プリンまたはピリミジン塩基核および／または糖成分の
いずれかにおける構造的変性は、合成的に変性されたヌ
クレオシド誘導体となり、これは、ウィルス性核酸形成
過程に入れられたとき、ウィルス性核酸がさらに合成さ
れることを中断させる作用がある。これらの抗ウィルス
剤の効果は、次いで三重燐酸塩に変化され、核酸への合
体が生ずる対応するヌクレオチド類似化合物への、宿主
酵素ではなくウィルス性酵素による選択的変換に依存す
る。この抗ウィルス性方策にともなう問題は、それらの
酵素が該ヌクレオチド類似化合物類のホスホリル化をそ
れ程促進させないある種のウィルス性菌類の出現であっ
た。この問題を避けるためには、完全なヌクレオチド類
似化合物が、ウィルス性核酸への合体の為の抗ウィルス
剤として潜在的に非常に有用である様に思われる。
1984年12月６日に発行されたPCT/US84/00737におい
て、ライスト（Reist）およびスターム（Sturm）は、ウ
ィルス性DNAへの合体用抗ウィルス剤として有用である
ヌクレオシド燐酸塩類の新規ホスホン酸類似化合物を開
示した。これらの化合物の構造式は次の１の通りであ
る。
このライストの化合物においては、Ｂは、プリンまた
はピリミジン塩基であり；R1およびR2は、一緒になって
β−ペントフラノース糖を形成し、または、R1が水素で
あって、R2が水素またはヒドロキシメチルであり；R3は
ＨまたはOHであり;Xは、Ｈ、OHまたはＹと一緒になって
カルボニル基の酸素であって、ＹまたはＨであることが
でき、Z1およびZ2は、Ｈまたはアルキルである。これら
の技術的化合物は、一般には、次の点で本発明の化合物
と区別できる。（１）ペントフラノース糖環のアセター
ル酸素結合を保護し、または擬態しようとする塩基につ
いている炭素原子に対するエーテル−酸素結合および
（２）燐酸塩変性がホスホノアルキレン成分であるこ
と。これに比して、本発明の化合物の非環状糖類似成分
は、ホスホノメトキシ成分までのすべての炭素原子バッ
クボーンからなる。
同様に、９−〔（1,3−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シ）メチル〕グアニンの燐酸塩およびホスホン酸塩誘導
体（式２）の合成および抗ヘルペスウィルス活性が、プ
リスブ（Prisbe）らによって、J.Med.Chem.,1986、29、
671に開示されている。
さらに密接に関連しているものとしては、アデニンホ
スホン酸類似化合物（式３）およびそれらの合成があ
り、これらは、ホリー（Holy）らの、1984年８月22日に
発行されているGB2,134,907Aの英国特許出願に開示され
ている。
式３においては、R2およびR3は、Ｈまたは一緒になっ
て、リボヌクレオシド環を形成し、R4の両者は、選択的
に水素および-CH2P(O)(OH)2基である。
（ｓ）−HPMPA（式４）として知られているこれらの
化合物の一つの好ましい例は、デクラーク（DeClercq）
らの“Nature"1986、323、pp464−467および早くは、ホ
リー（Holy）らの“Nucleic Acids Research"シンポジ
ウムシリーズNo.14、1984、pp277−278に開示されてい
る。
これらの参考文献またはそれらの組合せにおいても、
本発明における化合物、組成物および用途を自明である
とする示唆は、含まれていない。
ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン
誘導体が合成され、有用な抗ウィルス活性を有している
ことが判明した。これらの化合物は、天然のヌクレオチ
ド類と異なり、それらのヌクレオチド塩基成分において
も変化が伴っていることができる、それらの糖類似成分
において構造的変化がある。加えて、これらの化合物
は、これらのホスホノメトキシ誘導体における酸素−炭
素−燐結合の性質からみて、天然に生ずるヌクレオチド
類の燐酸塩構造と異なる。本明細書中では、下記構造式
Ｉによって表される化合物について触れる。
式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり；al
k1、alk2およびalk3は、化学結合またはアルキレン基で
あり;Qは水素または水酸基であり；またR1−R4は水素ま
たはアルキルである。 前記構造式Ｉで示されるホスホ
ノメトキシアルキレンプリン及びピリミジン誘導体にお
いて、具体的に次のような定義がある。
構造式Ｉにおいて、Ｂは、アデニン、キサンチン、ハ
イポキサンチン、グアニン、８−ブロモグアニン、８−
クロログアニン、８−アミノグアニン、８−ヒドラジノ
グアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メチルグアニ
ン、８−チアグアニン、２−アミノプリン、2,6−ジア
ミノプリン、シトシン、５−エチルシトシン、５−メチ
ルシトシン、チミン、ウラシル、５−ブロモウラシル、
５−エチルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピ
ルウラシル、５−ビニルウラシルおよび５−ブロモビニ
ルウラシルからなる群から選ばれるプリンまたはピリミ
ジン塩基である。記号alk1、alk2およびalk3は、独立し
て化学結合および直鎖または有枝鎖であることができる
１〜４の炭素原子を含むアルキレン鎖から選ばれる。記
号Ｑは、水素または水酸基であり、たゞしＢがアデニン
であって、alk1がメチレンであるときは、alk2は、化学
結合であることができず、またＢがアデニンであってＱ
が水素であるときは、alk1は、C4H8のみであることがで
きる。R1およびR2は、独立して、水素およびC1-4アルキ
ルから選ばれ、またR3およびR4は、独立して、水素、C
1-6アルキル、フェニルおよびフェニル−C1-4アルキレ
ンから選ばれる。これらの化合物は、また、ホスホン酸
成分の塩基塩類またはヘテロ環状塩基の酸付加塩であっ
てもよい、相当する塩類ならびに式Ｉの化合物の両生イ
オン形態および／または溶媒和物質をも含むものであ
る。
本発明は具体的に、下記の式（Ｉ）で表される化合
物、その塩類、両性イオン類、又は溶媒和物に関する。
（式中、 Ｂはアデニン、キセンチン、グアニン、８−ブロモグ
アニン、８−クロログアニン、８−アキノグアニン、８
−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−
メチルグアニン、８−チオグアニン、２−アミノプリ
ン、2,6−ジアミノプリン、シトニン及びチミンからな
る群から選ばれるプリン又はピリミジン塩基であり、Ｂ
がアミノ基を含む場合、該アミノ基は保護基により置換
されていてもよく； alk1は化学結合又はC1-2アルキレンであり； alk2及びalk3は独立して、化学結合又はメチレンであ
り； Ｑは水素又はヒドロキシルであり； R1は水素又はメチルであり； R3及びR4は独立して、水素、C1-6アルキル、フェニル
及びフェニル−C1-4アルキルからなる群から選ばれる。
ただし、 Ｂがアデニンであるとき、R3及びR4の少なくとも一方
はフェニル又はフェニル−C1-4アルキルであり； Ｂがアデニン以外の場合、以下のものを除く。
Ｂがシトシン−１−イル、チミン−１−イル、グアニ
ン−９−イルの場合、（ｉ）alk1が化学結合であり、R1
が水素であり、alk2が化学結合であり、Ｑが水素であ
り、alk3がメチレンであり、R3及びR4が水素である化合
物、（ii）alk1がメチレンであり、R1が水素であり、al
k2が化学結合であり、Ｑが水素であり、alk3が化学結合
であり、R3及びR4が水素である化合物、又は（iii）alk
1がメチレンであり、R1が水素であり、alk2がメチレン
であり、Ｑがヒドロキシルであり、alk3が化学結合であ
り、R3及びR4が水素である化合物；及び Ｂが2,6−ジアミノプリン−９−イル、グアニン−７
−イル、２−アミノプリン−９−イルの場合、alk1がメ
チレンであり、R1が水素であり、alk2がメチレンであ
り、Ｑがヒドロキシルであり、alk3が化学結合であり、
R3及びR4が水素である化合物。） 本発明はまた、これらの化合物の製法、これらの化合
物を有効成分とする抗ウィルス用医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、光学異性体、ある種の化合物とし
て存在していてもよい、これら異性体のラセミ体および
ジアステレオマーの両混合物、ならびに個々の光学異性
体として存在することができ、これらはすべて本発明の
範囲内である。該ラセミ混合物は、たとえば、光学的に
活性な付加物たとえば酸類または塩基類によって生じた
ジアステレオマー塩類を分類し、次いで、光学的に活性
な基質に再変換するようなよく知られた技術によって、
それらの個々の異性体に分離され得るが、本発明の化合
物の最適例においては、好ましい光学異性体は、所望の
出発物質の適当な立体異性体によって始める立体特異的
反応によって合成され得る。前述の如く、本発明は、ま
た、これら化合物の医薬的に許容し得る非毒性塩類に関
するものである。このような塩類は、ホスホン酸基の酸
アニオン成分と、たとえばアルカリおよびアルカリ土類
金属イオンまたはアンモニウムおよび第４級アミノイオ
ンのような適当なカチオンとの組合せによって誘導され
るものを含むことができる。さらに、塩類は、ある種の
有機および無機酸類と、プリン、特にグアニン、または
ピリミジン塩基の塩基核との酸付加から形成されてもよ
い。最終に、非イオン化または両性イオン形態および／
または溶媒和物の形態における本発明の化合物も、本発
明の一部であると理解すべきである。
また、本発明の化合物は、Ｂがプリンかピリミジン塩
基のいずれかであるといった、広く二種の細分類に分け
ることもできる。これらの広い細分類の中では、プリン
塩基が、グアニンまたは置換されたグアニン成分であ
り、かつピリミジン塩基がチミンかシトシンのいずれか
である好ましい群がある。最も好ましい群の化合物は、
Ｂがグアニンまたは置換されたグアニンである化合物で
ある。
糖類似成分、たとえば の好ましい群は、alk2が化合結合であり、Ｑが水素であ
るものおよびalk2がメチレンでありＱが水素塩基である
ものである。
また本発明の化合物は、ホスホネート成分の構造によ
ても細分類できる。これらの分類は、ジエステル、モノ
エステルおよび二酸からなる。ホスホン酸塩成分の好ま
しい細分類は、モノエステルおよび二酸である。
本発明の化合物は、以下に示す二種の一般的手順によ
って製造できる。Ｑが水素であり、alk2が化学結合であ
る化合物は、一般に合成図Ｉによって製造でき、またＱ
が水酸基であるそれらの化合物は、一般に合成図IIによ
って製造できる。
図Ｉにおいては、Ｂ、alk1、alk3、R1、R2、R3および
R4は、前記定義の通りである。記号Ｘは、標準の有機合
成脱離基成分、たとえば塩化物、臭化物、沃化物、トシ
レート、メシレート、トリフレートなどである。図Ｉに
おいて、alk2は、化学結合であり、Ｑは水素であると理
解される。図Ｉの反応式においては、塩基Ｂは、ジメチ
ルホルムアミド（DMF）のような非反応性溶媒中、室温
ないし約130°の温度範囲で、約１〜３時間攪拌し、ア
ルカリ金属水素化物のような塩基により処理することに
よってアニオンに変換される。これらのアニオンは、式
IIのホスホン酸ジエステル中間体によりアルキル化さ
れ、式Iaのジエステル生成物となる。このジエステル
は、モノエステルIbかまたは二酸Icに変換され得る。
ジエステルIaのモノエステルIbへの変換は、Iaを水酸
化物水溶液に溶解し、室温〜80°の温度で約１〜６時間
保持することによって達成され得る。別法として、塩基
が、塩基の反応性環成分上に不安定酸の保護基を有する
場合には、該保護基の除去を伴なうIaのIbへの変換は、
保護されたIa化合物をHClのような希酸に溶解し、約室
温〜約100°の温度範囲で約１〜６時間保持することに
よって進行する。
ジエステルIaの二酸Icへの変換は、DMFのような非反
応性溶媒中、Iaの溶液を、過剰のトリメチルシリルブロ
マイドと共に、ほぼ室温で、約４〜６時間攪拌し、処理
することによって容易に達成される。揮発物は、減圧下
濃縮することにより除去され、その残渣物質を水で処理
すると所望の二酸生成物Icを生ずる。
合成図IIは、次に示す通りであり、Ｑは、水酸基であ
る。
Ｑが水酸基である式Ｉの化合物もまた、図Ｉの方法に
よるある例において製造できることは、当業者にとって
明らかなところである。このような合成の一例を以下の
図IIIに示す。
図Ｉおよび図IIIの方法を使用する利点は、式IIおよ
びXIIの中間体を使用する可転性にあり；これらは大き
い群の該塩基類から選ばれる所望の塩基と結合され、単
一ないし三工程において式Ｉの化合物の別種を得ること
ができる。
前記図IIにおいては、Ｂ、alk1、alk2、alk3、R1、
R2、R3およびR4は、前述の定義と同様である。記号PG
は、有機合成保護基を示し、好ましい保護基は、トリフ
ェニルメチル群の保護基に属する。記号Ｌは、合成図Ｉ
に定義された群から選ぶことのできる合成有機脱離基で
あり、ハロゲン化物が好ましく、また塩化物が最も好ま
しい。合成図IIにおいては、alk3は、化学結合である
か、あるいはalk2と同じである。図IIは、プリンまたは
ピリミジン塩基のアミノ基成分またはピリミジン塩基の
ヒドロキシ成分ならびにalk2に結合した末端ヒドロキシ
基を保護することからなる。一般に、この保護基導入反
応は、トリエチルアミンのような過剰の塩基試薬を、通
常含有する非反応性溶媒中において行なわれ、その機能
は、反応過程で遊離化される脱離基アニオンおよび水素
イオンを除去することにある。得られた式IVの二保護中
間体化合物はたとえばNaHのような金属水素化物で処理
され、次いで式VIのホスホネートジエステル中間体と反
応し、中間体IIIを得る。IIIを酸性媒体中加熱するかゆ
るやかな水添分解によってなされる、中間体IIIからの
保護基の除去により、所望のジエステル生成物Iaを得
る。ＱがOHであることのIa生成物が、該水酸基を脱離基
に変換し（トシルクロライドまたはメシルクロライドで
処理することによって）、次いでalk2がC1-4アルキレン
であり、かつＱがＨである式Iaの有枝アルキル生成物へ
の水素化物還元により、Ｑが水素である相当する化合物
に変換され得ることは、この技術における当業者にとっ
て自明である。
合成図ＩおよびIIにおいて使用された式II、Ｖおよび
VIの反応中間体は、商業的に入手出来または容易に合成
され得る。これらの代表的合成は、以下の図IVおよびＶ
に示される。
図IVにおいては、ｎは、１〜７の整数であり、他のす
べての記号は前記定義した通りか、または、通常用いら
れているもの、たとえばAc＝アセチル などである。末端ヒドロキシ基が、脱離基に変換される
べき反応、たとえば−OH→−OTosは、唯一の代表である
と理解されるべきであり、他のスルホネート脱離基成分
たとえばメシレート、トリフレートもトシレートの代わ
りに使用でき、または−OH官能基もたとえばハロゲン化
物のような他のタイプの脱離基に変換され得る。
式XIIの中間体化合物の合成として示される例示的方
法においては、PG′は、PGよりもより不安定な脱離基で
ある。これはPGの存在下、PG′の除去が可能であること
を示す。この様な対の保護基の例としては、PG′＝ジ−
（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル;PG＝トリフ
ェニルメチルまたはｔ−ブチルジメチルシリル;PG＝ベ
ンジルが挙げられる。
式Ｖの中間体を製造する方法は、図Ｉと同様な第１工
程；塩基Ｂアニオンの発生およびアルキル化からなる。
得られる塩基のアルキレニルアセトニド誘導体は、アセ
トニド成分の標準的酸劈開によって、目的の中間体Ｖに
変換される。
要約すると、式Ｉの化合物の調製に当っての一般的合
成法は、次の通りである。
A.1）プリンまたはピリミジン塩基アニオンを、ジエス
テル化アルキレンオキシメチルホスホネート中間体化合
物（II）の脱離基誘導体によりアルキル化し、相当する
塩基誘導体化合物Iaを得て； ２）Iaを、酸または塩基触媒による加水分解によってIb
に変換するか、またはIaを過剰のトリメチルシリルブロ
マイドで処理し、蒸発乾固し、水で残渣を処理すること
によってIcに変換する。
B.1）塩基の反応性環成分、たとえばアデニンまたはグ
アニンのアミノ基、および出発物質ジオール化合物Ｖの
末端水酸基を、結合にあたって必要な選択性に適した必
須の立体および電子特性を有する合成有機保護基で保護
し、二保護中間体IVを得て； ２）IVをアルカリ金属水素化物で処理し、次いでジエス
テル化メチルホスホネート中間体VIの脱離基誘導体によ
りアルキル化することによって、残存ヒドロキシ基をオ
キシアニオンに変換し、かくして中間体IIIを得； ３）該保護基を中間体IIIから除去し、ホスホネートジ
エステルIaを得；および４）A.2）と同様の方法を行な
う。
本発明の式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩類
は、この技術においてよく知られた方法によって製造さ
れる。該塩類は、アンモニウム塩類ならびに生理学的に
許容し得る金属類、特にLi+、K+、Na+、Ca++、およびMg
++の塩類を包含し、それらは新規化合物であり、本発明
の他の態様となる。金属塩類は、該金属水酸化物と、本
発明の式Ｉの化合物と反応させることによって製造出来
る。この様な方法において製造可能な金属類の例として
は、Li+、Na+、およびK+を含む塩類である。難溶性金属
塩は、適切な金属化合物の添加により、より可溶性塩の
溶液から沈澱させることができる。酸塩類は、本発明の
式Ｉの化合物と無機または有機酸、たとえばHCl、HBr、
H2SO4および有機スルホン酸類と反応させることによっ
て製造され得る。
生理学的に許容し得るそれらの塩類を含む本発明の化
合物類は、望ましい抗ウィルス活性を有する。それら
は、DNAウィルス類、たとえば、単純ヘルペスＩ、単純
ヘルペスII、シトメガロウィルス、水痘帯状疱疹ウィル
スに対し、またレトロウィルス類に対し、活性を示す。
ウィルス性感染に対して使用するためには、本発明の化
合物は、医薬製剤中に処方され得る。この様な製剤は、
医薬的に許容される担体と共に、１種またはそれ以上の
式Ｉの化合物からなる。文献“レミングトンの医薬科学
（Remington′s Pharmaceutical Sciences）"15版、イ
ー ダブリュ マーチン（E.W.Martin）、マーク パプ
リッシング カンパニー（Mark Publishing Company,19
75）は、代表的な担体および製造方法を開示している。
該化合物は、局所的にまたは全身的に投与され得る。
全身的投与においては、経口、直腸および非経口（すな
わち、筋内、静脈内、皮下および鼻内）経路がある。一
般には本発明の化合物が経口的に投与されるときには、
少量の非経口的投与の場合と同等の効果を得るために
は、より多くの量の反応性薬剤が要求される。良好な臨
床実施によれば、害またはふさましくない副作用を起こ
さない有効な抗ウィルス効果を発揮する濃度レベルで、
本発明の化合物を投与することが好ましい。治療的に
は、本発明の化合物は、前述した様に、抗ウィルス有効
量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩およ
び医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物として供
与される。この様な治療を行なうための医薬組成物は、
医薬担体、すなわち非毒性で、不活性な医薬的に許容し
得る１種またはそれ以上の固体、半固体または液体希釈
剤、充填剤および形成補助薬からなるものとの組合せに
おいて、本発明の少なくとも１種の化合物が、多量また
少量、たとえば95から0.5％まで含んでいる。該医薬組
成物は、好ましくは、投与単位形態、すなわち所望の治
療応答を得るために計算される、分割または多重投与に
対応して予め決定された量の薬剤を含む身体的に控え目
な単位にある。他の治療剤もまた存在することができ
る。約１〜50mgの投与単位当りの活性成分を提供する医
薬組成物が好ましく、通常これらは、錠剤、口内錠、カ
プセル剤、散剤、水性または油性懸濁液、シロップ剤、
エリキシル剤および水溶液として調製される。好ましい
経口用組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であり、
また結合剤（たとえばシロップ剤、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピ
ロリドン）、充填剤（たとえば、ラクトース、糖、とう
もろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、また
はグリシン）潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリ
カ）、崩壊剤（たとえば、でん粉）および潤滑剤（たと
えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の様な通常の賦形剤を
含むことができる。通常の医薬賦形剤と、式Ｉの化合物
との溶液または懸濁液は、静脈注射用の水溶液または筋
内注射用の油性懸濁液の様な非経口用組成物に使用され
る。非経口用に望ましい清澄性、安定性および適応性を
有する該組成物は、0.1〜10重量％の該活性化合物を
水、またはグリセリン、プロピレングリコールおよびポ
リエチレングリコールもしくはそれらの混合物の様な多
価脂肪族アルコールからなる賦形剤に溶解することによ
って得られる。該ポリエチレングリコール類は、水およ
び有機液体の両者に溶解し、約200〜1500の分子量を有
する、非揮発性で通常液体のポリエチレングリコール類
の混合物からなる。本発明の化合物が有する生物学的活
性をみると、これらの化合物はウィルス性感染を除去す
るに当って、それらの用途に特に適した抗ウィルス特性
を有していることが判明されている。従って、本発明の
他の態様は、哺乳動物に対する有効量の式Ｉの化合物ま
たはその医薬的に許容し得る塩の全身または局所投与か
らなる治療を必要としている哺乳動物のウィルス性感染
を治療する方法に関する。試験を基にすると、有効投与
量は、約0.01〜約30mg/kg体重、好ましくは約１〜約20m
g/kg体重の範囲であると期待され得る。臨床適用に当っ
ては、本発明の化合物は、関連作用薬アシクロビルの場
合と同様の方法において投与されるであろうと考えられ
る。しかしながら臨床適用に当っては、該投与量および
投与量規制は、それぞれの場合において、健全な専門的
判断、受投薬者の年令、体重および状況の考察、投与の
経路ならびに疾病の性質および重さによって注意深く調
整させなければならない。一般に、一日当りの経口投与
量としては、150〜約750mg、好ましくは250〜500mgの式
Ｉの化合物が一日一回ないし三回投与される。
本発明においては、他の薬剤では、より多くの投与量
を必要とするが、少量の投与量で十分な治療効果が得ら
れる。
本発明を構成する化合物およびそれらの製造方法は下
記実施例の考察から十分に明らかになるが、それらは説
明の目的にのみ与えられるものであって、本発明の本質
または範囲を限定して解釈されるべきではない。すべて
の温度は、特記しない限り℃であると理解すべきであ
る。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は、基準試料と
してのテトラメチルシラン（TMS）に対するミリオン当
りの部（ppm）で表わされる化学シフト（δ）で示す。
プロトンNMRスペクトルデータにおける種々のシフトの
ために報告される関連領域は、分子中における特定の官
能型の水素原子の数に相当する。多重度に関するシフト
の性質は、広い単線（bs）、単線（ｓ）、多重線
（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（dd）、三重線
（ｔ）、または四重線（ｑ）で報告されている。使用さ
れる略号は、DMSO−d6（ペルデューテロジメチルスルホ
オキサイド）、CDCl3（デューテロクロロホルム）であ
り、他のものは通常のものである。赤外線（IR）スペク
トル記述は、官能基検出値を有する吸収波数（cm-1）の
みを含んでいる。IR決定は、希釈剤として臭化カリウム
（KBr）を用いて行なわれた。すべての化合物は、満足
な元素分析が与えられている。
I.中間体の合成 A.式Ｖの化合物 実施例１ ９−（Ｓ）−（2,3−ジヒドロキシ）プロピルグアニン 250mlのガス入口付三つ口丸底フラスコを炉で乾燥
し、アルゴンで洗浄して、水酸化ナトリウム（1.82g、
0.045モル、油中に60重量％）を充填した。この水酸化
ナトリウムを、50mlの乾燥ペンタン（CaH2）で２回、乾
燥THF（Na/ベンゾフェノン）で１回で洗浄し、乾燥ジメ
チルホルムアミド（250ml、P2O5から蒸留）を満たし
た。２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（10.00g、
0.041モル、２−アミノプリン−６−イル−トリメチル
アンモニウムクロライドから調製）を、一つのバッチに
おいて加え、該溶液を60°で１時間加熱した。次いで、
イソプロピリデン−Ｄ−グリセロール−γ−トシレート
（11.86g、0.041モル、フルカ（Fluka））を、一つのバ
ッチにおいて加え、続いて、触媒量（1g）の沃化ナトリ
ウムを加え、得られた混合物を、60°で12時間加熱し
た。次に、該溶液を冷却し、揮発物質を減圧下、除去し
た。該粗製混合物を薄層クロマトグラフィー分析に付
し、Ｎ−９異性体（Rf0.7、10％メタノール／メチレン
クロライド中）およびＮ−７異性体（Rf0.3、10％メタ
ノール／メチレンクロライド中）の存在を確認した。エ
チルアセテートで溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにより、10gのゴム状のＮ−９異性体および2gの
結晶性Ｎ−７異性体、融点184−186°（全収率80％、Ｎ
−9/N−７比5:1）を得た。
80％酢酸水溶液（80ml）中における（Ｓ）−２′,3′
−Ｏ−イソプロピリデン−６−Ｏ−ベンジル−９−（2,
3−ジヒドロキシ）プロピルグアニン（5.0g、0.0139モ
ル）の溶液を、蒸気浴上で１時間加熱した。次に、揮発
物質を減圧下除去し、残渣から残留物を100ml容量の無
水メタノールで４回、次いで100ml容量のトルエンで２
回用い蒸発させた。得られた白色固体を、水で再結晶さ
せ、12時間5mmで乾燥し、2.8g（89％）の白色固体、融
点260°以上の９−（Ｓ）−（2,3−ジヒドロキシ）プロ
ピルグアニンを得た。
1HNMR（360MHz,DMSO−d6）δ10.57（s,1H）,7.58（s,
1H）,6.44（brs,2H）,5.05（d,J＝5Hz,1H）,4.77（t,J
＝5Hz,1H）,4.07（d,J＝11Hz,1H）,3.77（２重畳m,錯体
2H）,3.35（m,錯体、1H）,3.27（m,錯体,1H）；13CNMR
（90MHz,DMSO−d6）156.90,153.47,151.32,138.36,116.
38,69.77,63.51,46.10;UV（0.1N aq.HCl）λmax253（ε
＝12,305），λmax272（ε＝8.495）;0.N aq.NaOH）
λmax256（ε＝10,096），λmax267（ε＝10,614;▲
〔α〕25 D▼＝−45°，▲〔α〕25 456▼＝−54°（ｃ＝
0.5,DMSO）;IR（KBr）3180（br,s）,3100（ｓ）,1695,1
650,1605cm-1；分析 計算値 C8H11N5O3:C,42.66;H,4.
92;N,31.09.実験値:C,42.42;H,4.91;N,30.40. B.式XIIの化合物 実施例２ ２−ベンジルオキシメチル−３−ジエチルホスホノメト
キシ−１−（ｐ−トルエン−スルホニルオキシ）プロパ
ン 25mlの乾燥DME中における５−ヒドロキシメチル−2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン（Bates,H.A.;Farina,J.;
Tong,M.らのJ.Org,Chem.1986 51、2637、参照、3.0g、
20.5ミリモル）の溶液を、アルゴン下、管を通じて、０
℃に冷却された60mlの乾燥DME中におけるNaH（0.740g、
80％油分散液、24.6ミリモル）のスラリーに加えた。か
くして得られた灰色スラリーを0.5時間室温で撹拌し、
次いで０℃に再び冷却して、20mlのDME中におけるベン
ジルブロマイド（4.56g、26.7ミリモル）の溶液で処理
した。該反応混合物を一夜室温で撹拌し、次いで100ml
のH2Oで急冷した。水層を分離し、二回、エチルアセテ
ートで抽出した。次に、集められた有機層群を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し濃縮し
て、黄色油を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィー（エチルアセテート／ヘキサン）により精製し、
清澄無色の液体である3.51g（72％）−５−ベンジルオ
キシメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサンを得た。
100mlのメタノール中における５−ベンジルオキシメ
チル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン（3.40g、14.4
ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物の数
種の結晶の混合物を、室温で20時間撹拌した。メタノー
ルを減圧下除去し、残渣油を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製し、無色
の清澄液体である２−ベンジルオキシメチル−1,3−プ
ロパンジオール2.25g（80％）を得た。
NaH（0.87g、油中の80％分散液、29.1ミリモル）を乾
燥ペンタンで３回洗浄し、減圧下乾燥し、次いで60mlの
乾燥THFに懸濁させた。5mlのTHF中における２−ベンジ
ルオキシメチル−1,3−プロパンジオール（5.70g、29.1
ミリモル）の溶液を、次に20分を要し滴下し、該反応混
合物を1.5時間室温で撹拌して、白色スラリーを得た。
次に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（4.38g、2
9.1ミルモル）を３分間を要し、部分的に添加し、該反
応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、該混合物を
室温で２時間撹拌した。次いで、該混合物を150mlのエ
チルアセテートで希釈し、10％炭酸カリウム水溶液およ
び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して
無色油を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（エチルアセテート／ヘキサン）で精製し、清澄無色
液体である、２−ベンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−プロパノール7.41g（82％）
を得た。
10mlの乾燥THFにおける２−ベンジルオキシメチル−
３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−プロパノール
（5.05g、16.3ミリモル）の溶液を、０℃でアルゴン
下、70mlの乾燥THFにおけるNaH（0.59g、80％油分散
液、24.4ミリモル）のスラリーに、10分間を要して滴下
した。滴下を完結して、氷浴を除き、反応混合物を室温
で45分間攪拌した。10mlの乾燥THFにおけるジエチルホ
スホノメチルトリフルオロメタンスルホネート（Kluge,
A.F.のOrg.Synthesis 1985 64,80;Phillion,D.P;Andre
w,S.SらのTetrahedron Lett.1986 27,1477参照;5.85
g、19.5ミリモル）の溶液を、５分間を要して添加し
た。室温で３時間後、反応混合物を50℃で２時間加熱
し、次いで室温まで冷却した。次に、、CH2Cl2で希釈さ
れた50mlのH2Oを添加することによって、反応物を急冷
し、H2Oおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。該粗製油を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（EtOH/EtOAc）により
精製して、無色油の2.55gの２−ベンジルオキシメチル
−１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−（ジエチルホ
スホノメトキシ）プロパンを得た。1HNMRは、該化合物
が80％純度であることを示した。大部分の汚染物は、未
反応ジエチルホスホノメチルトリフレートであった。
テトラブチルアンモニウムフルオライド（8.3ml、THF
中1M、8.3ミリモル）を、室温で20mlのTHFにおける２−
ベンジルオキシメチル−１−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−３−（ジエチルホスホノメトキシ）プロパン（2.55
g、5.5ミリモル）の溶液に滴下した。該反応混合物を、
室温で1.5時間攪拌し、次いで減圧下、濃縮して5.6gの
黄色油を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（エチルアセテート中の３〜５％エタノール）により
精製して清澄無色油である２−ベンジルオキシメチル−
３−ジエチルホスホノメトキシ−１−プロパノール1.72
g（２−ベンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−１−プロパノールから31％）を得た。
5mlのCH2Cl2中における２−ベンジルオキシメチル−
３−ジエチルホスホノメトキシ−１−プロパノール（0.
25g、0.72ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（0.22g、2.16ミリモル）で処理した。2mlのCH
2Cl2におけるｐ−トルエンスルホニルクロライド（0.15
1g、0.79gミリモル）の溶液を、次いで添加し、反応混
合物を室温まで徐々に温めた。室温で14時間後、該混合
物をCH2Cl2で希釈し、二部の10％HCl水溶液および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、濃縮してオレンジ色の油を得た。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（エチルアセテート中の１−３
％エタノール）によって精製し、淡黄色油である0.295g
の２−ベンジルオキシメチル−３−ジエチルホスホノメ
トキシ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）プロパンを得
た。
1HNMR（200MHz,CDCl3）:7.79（d,J＝8.4Hz,2H）,7.21
−7.39（m,7H）,4.41（brs,2H）,4.06−4.21（m,6H）,
3.71（d,J＝9Hz,2H）,3.60（AB 四重線,2H）,3.48（AB
四重線,,2H）,2.44（brs,3H）,2.31（七重線,J＝5.8Hz,
1H）および1.32（t,J＝7Hz,6H）．13 CNMR（50MHz,CDCl3）:144.7,137.9,132.9,129.8,127.
9,127.6,127.4,127.4,73.2,70.9および70.7,68.3,67.2,
67.1および63.8,62.5および62.3,39.7,21.7,ならびに1
6.6および16.5。
IR（フィルム）:3100,3080,3040,3000,2920,2880,1600,
1500,1480,1460,1395,1360,1260,1200,1180,1100,1060,
1040,980,840,820,800,750,710,および680cm-1。
C.式IIの化合物 式中 実施例３ １−メタンスルホニルオキシ−２−（ジエチルホスホノ
メトキシ）エタン 100mlの乾燥エーテル中におけるアセチルクロライド
（43.2g、550ミリモル）の溶液を、室温で窒素下、塩化
亜鉛（II）の数種の結晶を含む300mlのエーテル中にお
ける1,3−ジオキソラン（37.1g、500ミリモル）の溶液
に１時間を要して滴下した。該反応混合物を室温でさら
に２時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。該生成物を蒸
留（0.6mmHg,56−58℃）により精製して、清澄無色油で
ある67.9g（89％）の１−アセトキシ−２−（クロロメ
トキシ）エタンを得た。Foye,W.O.;Kaufmann,J.M.;kim,
Y.H.J.らのHeterocyclic Chem.1982、19、497を参照。
１−アセトキシ−２−（クロロメトキシ）エタン（6
7.8g、444ミリモル）およびトリエチルホスファイト（8
1.3℃、490ミリモル）の混合物を、105〜110℃で12時間
加熱した。激しいガス発生が初期にみられた。次に、該
反応混合物を室温まで冷却し、粗製物質を蒸留（0.9mmH
g,130−134℃）により精製して、無色液体である76.9g
（68％）の１−アセトキシ−２−（ジエチルホスホノメ
トキシ）エタンを得た。
15mlの濃塩酸を600mlの無水エタノール中における１
−アセトキシ−２−（ジエチルホスホノメトキシ）エタ
ン（76.5g、300ミリモル）の溶液に一度に添加し、得ら
れた混合物を55℃で１時間加熱した。次に該反応混合物
を室温まで冷却し減圧下濃縮した。得られる清澄液体は
精製しないで使用され得るであろう。蒸留（1.5mmHg、1
28−132℃）により精製すると、52.1g（82％）の２−ジ
エチルホスホノメトキシ−１−エタノールが得られた。
500mlのCH2Cl2における２−ジエチルホスホノメトキ
シ−１−エタノール（40.7g、192ミリモル）の溶液を０
℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（29.1g、288ミリ
モル）を一度に加え、次いでメタンスルホニルクロライ
ド（26.4g、230ミリモル）を20分間を要して滴下した。
該反応混合物を、０℃において0.5時間保持し、次いで
水に注いだ。水層を２回、CH2Cl2で抽出し、集められた
有機層群をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、清澄
淡オレンジ色の油である54.4g（98％）の１−メタンス
ルホニルオキシ−２−（ジエチルホスホノメトキシ）エ
タンを得た。該メシレートは、精製しないで使用され得
るであろうが、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中の５％メタノール）により精製した。
1HNMR（200MHz,CDCl3）:4.46−4.50（m,2H）,4.26
（五重線,J＝6.8Hz,4H）,3.92−3.99（m,4H）,3.20（s,
3H）および1.40（t,J＝7Hz,6H）． 実施例４ １−ブロモ−４−（ジエチルホスホノメトキシ）ブタン ０℃において、49.5g（323ミリモル）の１−ブロモ−
４−ブタノールおよび27.8mlの37％ホルムアルデヒドの
攪拌されている溶液に無水塩化水素ガスをゆっくり添加
した。温度は、ゆっくり６時間上げながら−５〜０°に
維持した。次に反応混合物を、500mlのEt2Oで希釈し、
２×200mlの氷水で洗浄した。該有機溶液を乾燥（MgS
O4）し、蒸発させた。残渣を蒸留（55−60°/0.2mm）
し、無色油である29g（45％）の１−ブロモ−４−（ク
ロロメトキシ）ブタンを得た。
1HNMR（CDCl3） δ 5.51（s,2H）,3.71（t,2H）,3.4
9（t,2H）,1.98（m,2H）,1.80（m,2H）。
０℃において、6.26g（149ミリモル）の57％NaHおよ
び300mlのｎ−ペンタンのスラリーに、17.14g（124ミリ
モル）のジエチルホスファイトを加え、該混合物を、０
℃で１時間攪拌した。次に、該混合物を−70℃に冷却
し、25g（124ミリモル）の１−ブロモ−４−（クロロメ
トキシ）ブタンを加え、該反応混合物を０℃に温ため、
１時間攪拌した。次に、該混合物を濾過し、蒸発した。
残渣を、SiO2クロマトグラフィーにより精製して、無色
油である26g（70％）の１−ブロモ−４−（ジエチルホ
スホノメトキシ）ブタンを得た。
1HNMR（CDCl3） δ 4.18（m,4H）, δ 3.77（d,2
H）,3.61（t,2H）,3.45（t,2H）,1.95（m,2H）,1.79
（m,2H）,1.35（t,6H）。
実施例５ １−（ジエチルホスホノメトキシ）−５−（メタンスル
ホニルオキシ）ペンタン −20℃において、350mlの乾燥CH2Cl2中における85.0g
（0.904モル）の1,5−ペンタンジオールおよび30.3g
（0.30モル）のトリエチルアミンの溶液に、100mlのCH2
Cl2中における28.5g（0.25モル）のメタンスルホニルク
ロライドの溶液を、窒素雰囲気下、２時間を要して滴下
した。該溶液を、−20℃で２時間、次いで−４℃で18時
間撹拌した。反応混合物を、H2O、1NHCl、H2Oで洗浄
し、次いで乾燥し、蒸発した。残渣油をシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィーを行ない、EtOAc−CH2Cl
2（2:8）で溶離した。適当な分画を集めた後、無色油で
ある25.7g（56.5％）の５−ヒドロキシペンチルメチル
スルホネートを得た。
1HNMR（CDCl3）4.25（t,J＝6.2Hz,2H）,3.65（t,J＝
5.4Hz,2H）,3.03（s,3H）,2.35（s,1H）および1.75−1.
85（m,6H）。
ジクロロエタン（30ml）中における５−ヒドロキシペ
ンチルメチルスルホネート（18.2g、0.1モル）およびト
リオキサン（3.6g、0.036モル）の混合物を、冷却（−1
0℃）しながら、2.5時間の期間を要して乾燥HClで飽和
させた。かくして得られた混合物を乾燥（MgSO4）し、
濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。白色油（24g）が得
られ、これは、分解するので減圧蒸留に付されないが、
未精製クロロメトキシ中間体として反応した。
1HNMR（CDCl3）5.51（s,2H）,4.28（t,J＝5Hz,2H）,
3.68（t,J＝5.8Hz,2H）,3.02（s,3H）および1.40〜1.80
（m,6H）。
水素化ナトリウム（6.16g、0.154モル、ｎ−ペンタン
で予め洗浄された50％油分散液として）を、100mlのｎ
−ペンタン中においてスラリー化した。該溶液を０℃に
冷却し、10mlのｎ−ペンタン中における20.34g（0.147
モル）の溶液を、20分間を要して滴下した。このスラリ
ーを、−78℃に冷却した。この冷却スラリーに、激しく
攪拌しながら、120mlTHFにおける未精製５−クロロメト
キシ−１−メタンスルホノキシペンタン（31.0g、0.134
モル）の溶液を加えた。添加終了後、該混合物を、２〜
３時間のうちに−15℃に昇温した。それを500mlのエチ
ルアセテートで希釈し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、乾固するまで蒸発させた。かくして得られた油を、
シリカゲルカラム（10％EtOAc−CH2Cl2）を通してクロ
マトグラフィーに付し、22.5gの無色油（47％）を得
た。
1HNMR（CDCl3）4.3（m,2H）,3.8（d,2H）,3.6（t,2
H）,3.0（s,3H）および1.4−1.8（m,12H）。
II.生成物の合成 実施例６ ９−（２−ジエチルホスホノメトキシ）エチルグアニン
（Ia） 350mlの乾燥DMF中におけるN2−アセチルグアニン（6.
47g、33.5ミリモル）、２−（ジエチルホスホノメトキ
シ）−１−ヨードエタン（9.80g、30.4ミリモル）およ
び炭酸カリウム（8.41g、60.9ミリモル）の混合物を、1
00℃で４時間加熱した。該反応混合物を、次に、室温ま
で冷却させ、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を
減圧下濃縮し、粘性黄色油を得、これをシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中の５−10％メタノ
ール）によって精製した。所望の生成物を含有する集め
られた分画をエチルアセテートで再結晶し，白色結晶固
体で、融点140.5−141.5℃を有する全量1.50g（13％）
の２−Ｎ−アセチル−９−（２′−（ジエチルホスホノ
メトキシ）エチルグアニンを得た。
分析：計算値 C14H22N5O6P・1/2H2O:C、42.42％;H、5.
85％;N、17.67％ 実測値:C、42.33％;H、5.60％;N、17.99％ ２−Ｎ−アセチル−９−（２−（ジエチルホスホノメト
キシ）エチル）グアニン（1.42g、3.68ミリモル）を、5
0mlの40％メチルアミン水溶液に溶解し、該溶液を室温
で45分間攪拌した。該反応混合物を減圧下濃縮し、トル
エンで３回蒸発させて、ゴム状の白色固体を得た。この
粗製物質を熱エチルアセテート中において１時間攪拌
し、次いで室温に冷却し、濾過によって集められた生成
物は、1.19gの９−（２−（ジエチルホスホノメトキ
シ）エチル）グアニンであった。
1HNMR（200MHz,d6−DMSO）:10.4−10.7（brs,1H）,7.
65（s,1H）,6.46（brs,2H）,4.14（t,J＝7Hz,2H）,3.99
（５重線,J＝6Hz,4H）,3.78−3.89（m.4H），および1.2
0（t,J＝7Hz,6H）．13 CNMR（50.3MHz,d6−DMSO）:156.7,153.4,151.1,137.
5,116.3,70.5,および70.2,65.4および62.2,61.7および6
1.6,42.1ならびに16.2および16.1。
IR（KBr）:3200（br）,3160,3000,1700,1620,1545,148
0,1380,1255,1180,1110,1060,1030,900,820,および795c
m-1。
分析 計算値：C12H20N5O5P・1/2H2O:C,40.68％;H,5.98
％;N,19.77％ 実測値 C,40.61％;H,5.74％;N,19.79
％。
実施例７（参考例） ９−（２−（ホスホノメトキシ）エチル）グアニン（I
c） ブロモトリメチルシラン（2.77g、18.1ミリモル）
を、ホイルでカバーされているフラスコ内で、室温にお
いてアルゴン下、15mlの乾燥DMF中における９−（２′
−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グアニン（0.
625g、1.80ミリモル）の溶液に２分間を要して滴下し
た。該反応混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで揮発
物を減圧下除去して、粘性の黄色油を得た。残渣を5ml
の水で処理し、白色固体が直ちに形成された。さらに5m
lの水を加え、次いで10mlのアセトンを添加し、濾過に
よって沈殿物を集めた。該粗製生成物を水／エタノール
で再結晶することによって精製して、白色結晶で、260
°以上の融点を有する0.483gの９−（２−ホスホノメト
キシ）エチル）グアニン）を得た。
1HNMR（200MHz,d6−DMSO）:10.55（brs,1H,exch）,7.
70（s,1H）,6.45（brs,2H,exch）,4.00−6.00（br,m,ex
ch）,4.12（t,J＝7Hz,2H）,3.80（t,J＝7Hz,2H）および
3.59（d,J＝8.8Hz,2H）．13 CNMR（50.3MHz,d6−DMSO）:157.0,153.6,151.3,138.
3,116.1,70.6および70.4,68.0および64.8,ならびに42.
6. 分析、計算値：C8H12N5O5P・2H2O:C,29.54％;H,4.96％;
N,21.54％．実測値:C,29.56％;H,5.05％;N,21.67％． 実施例８ ９−（２−（モノエチルホスホノメトキシ）エチル）グ
アニン（Ib） ９−（２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グ
アニン（0.198g、0.57ミリモル）を、15mlの1N水酸化ナ
トリウムに溶解し、該混合物を室温で１時間攪拌した。
次に、この溶液を10％塩酸水溶液で酸性化し、pH1と
し、減圧下、濃縮した。残渣塩類を逆相カラムクロマト
グラフィー（C18吸着剤、水で溶離）によって除去し、
白色結晶固体、融点192.5−193.5℃の0.150gの９−（２
（エチルホスホノメトキシ）エチルグアニンを得た。
1HNMR（200MHz,d6−DMSO）:10.6（brs,1H）,7.69（s,
1H）,6.48（brs,2H）,4.12（t,J＝5.2Hz,2H）,3.89（５
重線,J＝7.2Hz,2H）,3.81（t,J＝5.2Hz,2H）,3.68（d,J
＝8.6Hz,2H），および1.15（t,J＝7.2Hz,3H）． 実施例９（参考例） ９−（３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロ
ピル）グアニン（Ic） 乾燥ジメチルホルムアミド中における９−（2,3−ジ
ヒドロキシ）プロピルグアニン（5.0g、0.022モル）の
懸濁液を、30g（0.097モル）のｐ−アニシルジフェニル
クロロメタン、40mlのトリエチルアミンおよび0.5gのN,
N−ジメチルアミノピリジンで処理し、得られた混合物
を80°で12時間加熱した。次に該溶液を冷却し、メタノ
ール（50ml）を加え、揮発物を70°で5mm減圧下、除去
した。残渣をエチルアセテートと水との間に分配し、集
められたエチルアセテート層群を乾燥（MgSO4）し、減
圧下で濃縮した。暗色油残留物を、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、1:1エチルアセテート／ヘキサ
ンで溶離して、明るいオレンジ色の泡で融点104−106°
（分解）を有する4.5g（27％）のビス−モノメトキシト
リチル化合物を得た。
乾燥THF（30ml）中における上記ビス−（モノメトキ
シトリチル）化合物（3.0g、0.0039モル）の溶液を、一
つのバッチにおいて、NaH（Aldrich、0.311g、0.0041モ
ル、油中60重量％）で処理した。該溶液を、室温で15分
間撹拌し、次いでトシルオキシメチルジエチルホスホネ
ート（Holy,A.;Rosenberg,I.Collect.Czech.Chem.Commu
n.1982、47、3447;1.50g、0.0046モル）で処理し、得ら
れた混合物を室温で12時間攪拌した。該粗製混合物の薄
相クロマトグラフ分析により、出発物質アルコール（1:
1エチルアセテート／ヘキサンにおいてRf0.4）の存在お
よび単極生成物（同成分中においてRf0.1）の存在が分
った。メタノール（10ml）を加え、揮発物質を減圧下除
去した。油残留物をエチルアセテートに溶解し、シリカ
ゲルのカラム（約３×300cm）に付し、純粋なエチルア
セテートで溶離した。生成物が40分画中に得られ、これ
らを集め減圧下濃縮して、無色泡で融点78−80°を有す
る3.2gの２−Ｎ−（モノメトキシトリチル）−９−
（（２−ジエチルホスホノメトキシ）−３−（モノメト
キシトリチルオキシ）プロピル）グアニン（90％）を得
た。
80％酢酸水溶液（50ml）中におけるこのビス−（モノ
メトキシ）トリチルジエチルホスホネート（1.5g、0.00
16モル）の溶液を、蒸気浴上で0.5時間ゆるやかに加熱
した。薄相クロマトグラフ分析は、出発物質ホスホネー
トは存在せず、トリタノール副生物およびジエチル−HP
MPGが唯一の化合成存在であることを示した。摩砕後残
存する固体物質をトルエンで蒸発することによって乾燥
し、さらに２時間減圧下乾燥した。かくして得られた粗
製（Ia）生成物（融点87−90°）を、乾燥ジメチルホル
ムアミド（10ml）中において、5mlのブロモトリメチル
シランで処理した。かくして得られた明るい黄色混合物
を室温で５時間放置した。次に、揮発物質を減圧下除去
し、水（5ml）次いでアセトン（5ml）を加え、懸濁溶液
を１時間−20°に保持した。形成された固体を吸引濾過
によって集められ、アセトンで水洗し、水／アセトンで
再結晶して、黄白色固体で融点185−190°（分解）を有
する９−（３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）
プロピル）グアニンを得た。1 HNMR（360MHz,DMSO−d6）7.72（s,1H）,6.47（brs,2
H）,4.15（Ｂ部 ABq,J＝3.5,14Hz,1H）,3.98（A part,
ABq,J＝7,14Hz,1H）,3.67（m,錯体,1H）,3.62（m,5線,2
H）,3.37（m,錯体,1H）,3.37（m,錯体,2H）；13 CNMR（90MHz,DMSO−d6）156.72,153.67,151.31,138.2
5,115.83,80.45（JC-O-C-P＝10Hz）,68.86,66.39,64.61
（JC-P＝160Hz）,43.28. 実施例10 ８−ブロモ−９−（２′−（ホスホノメトキシ）エチ
ル）グアニン（Ic） 臭素（1ml）を100mlの水に加え、該混合物を、すべて
の臭素が溶解されるまで（15分間）、室温で激しく撹拌
した。
９−（２′−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）
グアニン（0.360g、1.04ミリモル）を、次いで10mlのH2
Oに溶解し、Brの色が持続されるまで、臭素水溶液を滴
下処理した。反応混合物を０℃で１時間放置し、濃縮し
て、暗黄色粘性ゴムを得た。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（MeOH−CH2Cl2）により精製を完結し、
オレンジ色粉末である0.31gの８−ブロモ−９−（２′
−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グアニンを得
た。1 HNMR（200MHz,d6−DMSO）:6.58（brs,2H）,4.12（t,J
＝5Hz,2H）,3.95（５重線,J＝7Hz,4H）,3.74−3.85（m,
4H）,and 1.17（t,J＝7Hz,6H）．13 CNMR（50MHz,d6−DMSO）:155.4,153.7,152.4,120.9,1
16.6,69.7および69.5,65.7および62.51,61.8および61.
6,43.1,ならびに16.2および16.1. ブロモトリメチルシラン（0.47g、3.1ミリモル）を５
分間を要して、ホイルでカバーされたフラスコ内で、ア
ルゴン下、室温において、3mlのDMF中における８−ブロ
モ−９−（２′−（ホスホノメトキシ）エチルグアニ
ン）（0.13g、0.31ミリモル）の溶液に滴下した。該反
応混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで溶媒および過
剰のシランを減圧下除去した。かくして得られたオレン
ジ色油をH2Oおよびアセトンで処理して、きれいな淡黄
色固体を得、これを濾過して集めた。該固体をH2O/EtOH
で再結晶して精製し、淡黄色結晶の21mgの８−ブロモ−
９−（２′−（ホスホノメトキシ）エチル）グアニンを
得た。1 HNMR（200MHz,d6−DMSO）:10.6（brs,1H）,6.63（brs,
2H）,4.10（t,J＝5Hz,2H）,3.79（t,J＝5Hz,2H）,and
3.57（d,J＝8Hz,2H）．13 CNMR（50.3MHz,d6−DMSO）:155.4,153.8,152.4,120.
8,116.7,69.3および69.2,68.2および65.0,ならびに42.
9. 実施例11 ９−（３−（モノエチルホスホノメトキシ）プロピル）
グアニン（Ib） 10mlの3NHCl中における９−（３−ジエチルホスホノ
メトキシ）−６−Ｏ−（メトキシエチル）グアニン（Ia
417mg、１ミリモル）の溶液を85°で3.5時間加熱した。
溶媒を、高減圧を用いて除去し、400mgのガラス状のモ
ノエステル生成物を得た。1 HNMR（D2O） 7.95（s,1H）,4.38（t,2H）,4.15（５重
線,2H）,3.85（d,2H）,3.70（t,2H）,2.25（m,2H），お
よび1.30（t,3H）． 実施例12（参考例） ９−（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）アデニン（I
c） 150mlの蒸留DMF中における0.962g（22.8ミリモル）の
57％NaHのスラリーに、3.363g（24.9ミリモル）のアデ
ニンを一度に加えた。該混合物を、80°で１時間加熱
し、次いで30°に冷却し、6.30g（20.7ミリモル）の４
−（ジエチルホスホノメトキシ）−１−ブロモブタンを
加え、該混合物を60°まで温め、２時間攪拌した。次
に、溶媒を、高減圧下、除去し、残渣を100mlのCH2Cl2
で３回摩砕し、濾過した。集められた濾液を蒸発し、Si
O2クロマトグラフィーにより精製し、白色結晶物質、融
点67°の4.9g（66％）のIa生成物を得た。1 HNMR（CDCl3） δ 8.25（s,1H）,7.80（s,H）,6.50
（s,2H）,4.10（m,6H）,3.67（d,2H）,3.52（t,2H）1.9
1（m,2H）,1.53（m,2H）,1.23（t,6H）． UV λmax（MeOH）261mm（ε 14155） 分析、計算値：C14H24N5O4P:C,47.02;H,6.77;N,19.60.
実測値:C,46.81;H,6.83;N,19.69. 75mlの蒸留DMF中における3.3g（9.2ミリモル）のIa生
成物の溶液に、13ml（90ミリモル）のブロモトリメチル
シランを添加した。該溶液を20°で５時間攪拌し、次い
で減圧下濃縮した。残渣を30mlH2Oで結晶化させ、白色
結晶物質、融点238℃の2.5g（90％）のIc生成物を得
た。1 HNMR（D2O）δ 8.02（s,1H）,8.00（s,1H）,4.13（t,2
H）,3.66（m,4H）,1.84（m,2H）,1.67（m,2H） UV λmax（MeOH）261mm（ε 13824） 分析、計算値：C10H14N5O4P:C,39.87;H,5.35;N,23.25.
実測値:C,39.46;H,5.08;N,23.17. 実施例13 ９−（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）グアニン（I
c） 200mlの蒸留DMF中における560mg（70ミリモル）のLiH
のスラリーに、8.0g（41ミリモル）の６−Ｏ−（メトキ
シエチル）グアニンを添加した。（Kjellberg,J.;Lilje
nberg,M.;Johannson,N.G.らのTetrahedron Lett.1986、
27 877）。該混合物を20℃で1.5時間攪拌し、次いで5ml
のDMF中における12.6g（41.5ミリモル）の４−（ジエチ
ルホスホノメトキシ）−１−ブロモブタンを加え、該混
合物を60℃で4.5時間加熱した。次に、反応混合物を10
℃まで冷却し、希釈HClを滴下し、処理してpH8とした。
次いで、溶媒を高減圧下除去し、粗製残渣をSiO2クロマ
トグラフィーにより精製し、明るい黄色油の4.2gの該Ｏ
−６−保護Iaグアニン生成物を得た。1 HNMR（CDCl3） δ 7.65（s,1H）,4.92（s,2H）,4.66
（t,2H）,4.15（m,6H）,3.81（m,4H）,3.62（t,2H）,3.
45（s,3H）,1.96（m,2H）,1.62（m,2H）,1.35（t,6H） 30mlの6NHCl中における3.0g（7.0ミリモル）のIa中間
体６−Ｏ−（メトキシエチル）−９−（４−ジエチルホ
スホノメトキシ）ブチル）グアニンの溶液を、5.5時間
還流した。次に、溶媒を高減圧下除去し、ガラス状の残
渣を3mlのH2Oに溶解し、懸濁するまでアセトンで希釈し
た。一夜攪拌後、1.6g（73％）の結晶Ic生成物を得た。
融点240°1 HNMR（D2O） δ 7.813（s,1H）,4.07（t,2H）,3.59
（m,4H）,1.89（m,2H）,1.61（m,2H）。
UV λmax（H2O）271 ε＝8494 分析：計算値 C10H16N5O5P:C,37.85;H,5.08;N,22.07.
実測値:C,38.26;H,5.00;N,21.45. 実施例14 １−（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）チミン（Ia） 80mlの蒸留DMF中における0.634g（15ミリモル）の57
％NaHのスラリーに、2.07g（16.4ミリモル）のチミンを
一度に加えた。該混合物を80°で１時間加熱した。次に
該混合物を60℃まで冷却し、それに4.15g（13.7ミリモ
ル）の４−ジエチルホスホノメトキシ）−１−ブロモブ
タンを加え、該混合物を90°まで１時間温めた。次い
で、溶媒を高減圧下除去し、残渣を３×100mlのCH2Cl2
で摩砕し、分画を集め濾過した。残沙をSiO2クロマトグ
ラフィーにより精製して、無色油の2.2g（46％）のIA生
成物を得た。1 HNMR（CDCl3） δ 7.01（s,1H）,4.07（m,4H）,3.52
（t,2H）,1.82（s,3H）,1.69（m,2H）,1.55（m,2H）,1.
25（t,6H）。
50mlの蒸留DMF中における2.0g（5.75ミリモル）のジ
エチルホスホネート（IA）の溶液に、7.6mlのブロモト
リメチルシランを加えた。該溶液を20℃で16時間攪拌
し、次いで溶媒を高減圧下除去した。ガラス状の残渣を
H2O−アセトンで結晶化し、810mg（48％）の白色結晶Ic
生成物、融点140°を得た。1 HNMR（D2O） δ 7.46（s,1H）,3.73（t,2H）,3.64
（d,2H）,3.58（t,2H）,1.82（s,3H）,1.69（m,2H）,1.
56（m,2H）。
求められる中間体または生成物構造を得るため適当に
変形され得る上記実施例を用いると、その変形は、この
技術における当業者には自明であり、本発明に包含され
る化合物の他の例も作り得る。明らかな様に、モノエス
テル化合物類Ibおよび二酸化化合物類Icは、ジエステル
先駆体Iaから容易に得られる。本明細書に開示されてい
る方法によって製造される式IbおよびIc化合物の追加的
実施例は、表１、２および３に示されている。相当する
Ia類似物類は、よく理解されると思われる。
III生物学的試験 実施例54 ヘルペスウィルスに対する化合物の試験および評価 A.プラーグ減少テスト 単純ヘルペスウィルス（HSV）株を生育し、ベロ細胞
（アフリカ緑サル腎臓細胞）中において、30℃で滴定
し、第10継代前のウィルス作用を用いた。
細胞を生育し、0.75％重炭酸ナトリウム、2mM1−グル
タミン、ペン−ストレップ、および５−10％胎児子牛血
清が補充されているEarleの最少必須培地（EMEM）、ジ
ブコ ライブラリーに維持した。
HSV株の力価を、プラーク滴定法（RoizmanおよびRoan
eらの“Virology"15:75〜79、1961）によって測定し
た。組織培地24穴ペトリ皿を細胞で植種し、約75％一層
のとき試験に用いた。ウィルス株の対数希釈の容量（0.
1ml）が、三組のくぼみの各々に接種され、間けつ振盪
しながら１時間吸収された。その後、接種物の除去し、
0.3％ヒト免疫血清グロブリンを含有する1mlの５−10％
EMEMを加えた。37℃で５％CO2雰囲気での48時間の培養
期間後、重畳培地を除去し、細胞シートをGiemsaの染料
で変色した。プラークの数を数え、その三組を平均化
し、ml当りのプラーク形成単位の数を計算した。
本化合物を試験し、新らたに調製された各化合物の貯
蔵溶液を用いて、単純ヘルペス株に対する活性を求め
た。適当な希釈の各化合物を、使用前、10％EMEM中にお
いて調製した。各化合物の抗ウィルス能を、前記プラー
ク減少テストを用いて測定した。要約すると、約75％細
胞の単層を有する組織培地24穴板に、0.1ml当り約50プ
ラーク形成単位のHSVを接種し、該ウィルスを、１時
間、間けつ振盪しながら吸収させた。接種物を除去した
後、２倍希釈の適当や薬剤を含有する1mlの10％EMEMを
三つ組の中に加えた。三つ組のくぼみ／板に薬剤を入れ
ず、ウィルス対照として用いた。37℃で５％CO2雰囲気
中において48時間培養した後、重畳を除去し、細胞を上
記の様に染色し、プラークを数えた。三つ組のくぼみの
カウントを平均化し、各薬剤希釈物の存在中のプラーク
の数を計算した。
薬剤の抗ウィルス能は、ID50、ウィルス対照培地中の
それらの50％まで、プラークの数を減少するに必要な薬
剤濃度によって決定される。ID50の単位は、μg/mlであ
る。
B.比色染料吸収テスト 第１スクリーニングとして、急速に生育するベロ細胞
を用いて、比色染料吸収試験（McLaren,C.,らの“Antiv
iral Research"3:323、1983）が使用された。要約する
と、細胞、化合物およびウィルス希釈物が、細胞、ウィ
ルスおよび前記培地を同時に用いた96穴組織培地板上に
加えられた。５％CO2雰囲気中37℃の培養48時間後、重
畳培地が除去され細胞シートが、0.04％の中性赤色溶液
で染色された。37℃の培養30分後、細胞シートを洗浄
し、染色物を47％エタノール中の0.05M−燐酸ナトリウ
ムで溶離し、O.D.を540nmの波長で測定した。
各薬剤の50％阻止量（ID50）は、直線回帰分析によっ
て測定される。ID50の単位は、μg/mlである。
実施例55 ヒト サイトメガロウィルスに対する化合物の試験およ
び評価 ヒト サイトメガロウィルス（HCMV）株（AD169）を
生育させ、37°で、ヒト発育肺（デュプロイド）細胞MR
C−５中において滴定し、抗ウィルステスト用に使用し
た。
前記のプラーク減少テストの手順を用いて、該化合物
について、HCMVに対する活性を試験した。ID50の単位
は、μg/mlである。
実施例56 マウス レトロウィルスに対する化合物の試験および評
価 UV−XCプラークテスト（Rowらの“Virology"42:113
6、1970）を用いて、各化合物につき、，マウス白血病
ウィルス（MuLV）に対する抗ウィルス活性を評価した。
MuLV株を胎児マウス細胞（SC−１）中において生育さ
せ、UV−XCプラークテストを用いて抗ウィルス試験のた
めに使用した。要約すると、SC−１細胞を、４穴組培地
板中において単層として生育させ、20μg/ml DEAE/デキ
ストランを含有する0.5mlの５％EMEM中において、MuLV
の約50−100プラーク形成単位で接種した。吸収１時間
後、接種物を除去し、３倍希釈の適当な薬剤を含有する
5mlの５％EMEMを添加した。５日後、培地を紫外線ラン
プでUV照明し、ラットXC肉腫細胞を該培地に加えた。UV
照射３〜４日後、細胞培地をGiemsaの染料で染色し、プ
ラークを数えた。抗ウィルス活性は、未処理のウィルス
感染対照培地においてカウントされたプラークの平均数
に対する、薬剤処理されたウィルス感染培地においてカ
ウントされたUV−XCプラークの平均数の割合として表現
される。従ってこの数値が小さいほど抗ウィルス活性が
高い。
種々の代表的抗ウィルス試験データは、表４に示され
ている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 999999999 レゲ スティッチティング ヴィゼット ダブリュー ベルギー ベー3000 ラーヴァン ミン デルブレーデルス シュトラート 10 (72)発明者 ロバート アール ウェッブ ザ セカ ンド アメリカ合衆国 コネチカット州 06437‐1412 ギルフォード ハリソン ロード 42 (72)発明者 ジョアン ジェイ ブロンソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06443 マディソン スペリー ロード 20 (72)発明者 ジョン シー マーティン アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー ブルックサイド プレイス 40 (56)参考文献 特開 昭61−275289（ＪＰ，Ａ) 特公 平４−33798（ＪＰ，Ｂ２) 特許1749290（ＪＰ，Ｃ２) 英国特許2134907（ＧＢ，Ａ) 国際公開84／4748（ＷＯ，Ａ) “Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ”シンポジウムシリーズＮ ｏ．14 Ｐ．277〜278（1984) “Ｎａｔａｒｅ”Ｖｏｌ．323 Ｐ. 464−467（1986) “Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｖｏ ｌ．29 Ｐ．671−675（1986)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式（Ｉ）で表される化合物、その塩
    類、両性イオン類、又は溶媒和物。 式中、 Ｂはアデニン、キサンチン、グアニン、８−ブロモグア
    ニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニン、８−
    ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メ
    チルグアニン、８−チオグアニン、２−アミノプリン、
    2,6−ジアミノプリン、シトニン及びチミンからなる群
    から選ばれるプリン又はピリミジン塩基であり、Ｂがア
    ミノ基を含む場合、該アミノ基は保護基により置換され
    ていてもよく； alk1は化学結合又はC1-2アルキレンであり； alk2及びalk3は独立して、化学結合又はメチレンであ
    り； Ｑは水素又はヒドロキシルであり； R1は水素又はメチルであり； R3及びR4は独立して、水素、C1-6アルキル、フェニル及
    びフェニル−C1-4アルキルからなる群から選ばれる。 ただし、 Ｂがアデニンであるとき、R3及びR4の少なくとも一方は
    フェニル又はフェニル−C1-4アルキルであり； Ｂがアデニン以外の場合、以下のものを除く。 Ｂがシトシン−１−イル、チミン−１−イル、グアニン
    −９−イルの場合、（ｉ）alk1が化学結合であり、R1が
    水素であり、alk2が化学結合であり、Ｑが水素であり、
    alk3がメチレンであり、R3及びR4が水素である化合物、
    （ii）alk1がメチレンであり、R1が水素であり、alk2が
    化学結合であり、Ｑが水素であり、alk3が化学結合であ
    り、R3及びR4が水素である化合物、又は（iii）alk1が
    メチレンであり、R1が水素であり、alk2がメチレンであ
    り、Ｑがヒドロキシルであり、alk3が化学結合であり、
    R3及びR4が水素である化合物；及び Ｂが2,6−ジアミノプリン−９−イル、グアニン−７−
    イル、２−アミノプリン−９−イルの場合、alk1がメチ
    レンであり、R1が水素であり、alk2がメチレンであり、
    Ｑがヒドロキシルであり、alk3が化学結合であり、R3及
    びR4が水素である化合物。
  2. 【請求項２】Ｂがプリン塩基である特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】プリン塩基がグアニン、アデニン、２−ア
    ミノプリン、2,6−ジアミノプリン及びシトシンからな
    る群から選ばれる特許請求の範囲（２）記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｂが2,6−ジアミノプリン、２−アミノプ
    リン又はグアニンである特許請求の範囲（１）項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R1及びＱが水素である特許請求の範囲
    （２）項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3及びR4が水素である特許請求の範囲
    （１）項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3及びR4の一方がフェニル又はフェニル−
    C1-4アルキルである特許請求の範囲（１）項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】alk1がメチレンであり、alk2がメチレンで
    あり、Ｑが水素であり、R1が水素であり、alk3が化学結
    合である特許請求の範囲（１）項記載の化合物。
  9. 【請求項９】９−（３−（ホスホノメトキシ）プロピ
    ル）グアニンである特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】８−ブロモ−９−（２−（ホスホノメト
    キシ）エチル）グアニンである特許請求の範囲（１）項
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】９−（１−メチル−２−（ホスホノメト
    キシ）エチル）グアニンである特許請求の範囲（１）項
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】９−（２−（ホスホノメトキシ）−１−
    プロピル）グアニンである特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】９−（２−ヒドロキシメチル−３−（ホ
    スホノメトキシ）プロピル）グアニンである特許請求の
    範囲（１）項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】８−メチル−９−（２−（ホスホノメト
    キシ）エチル）グアニンである特許請求の範囲（１）項
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】９−（４−ヒドロキシ−３−（ホスホノ
    メトキシ）ブチル）グアニンである特許請求の範囲
    （１）項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】９−（２−（モノエチルホスホノメトキ
    シ）エチル）グアニンである特許請求の範囲（１）項記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】９−（２−（モノメチルホスホノメトキ
    シ）エチル）グアニンである特許請求の範囲（１）項記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】９−（２−（モノ−ｎ−プロピルホスホ
    ノメトキシ）エチル）グアニンである特許請求の範囲
    （１）項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】９−（２−（モノ−イソプロピルホスホ
    ノメトキシ）エチル）グアニンである特許請求の範囲
    （１）項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】下記の式Ｉで表される化合物、その塩
    類、両性イオン類、又は溶媒和物を有効成分として含有
    する抗ウィルス用医薬組成物。 式中、 Ｂはアデニン、キサンチン、グアニン、８−ブロモグア
    ニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニン、８−
    ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メ
    チルグアニン、８−チオグアニン、２−アミノプリン、
    2,6−ジアミノプリン、シトニン及びチミンからなる群
    から選ばれるプリン又はピリミジン塩基であり、Ｂがア
    ミノ基を含む場合、該アミノ基は保護基により置換され
    ていてもよく； alk1は化学結合又はC1-2アルキレンであり； alk2及びalk3は独立して、化学結合又はメチレンであ
    り； Ｑは水素又はヒドロキシルであり； R1は水素又はメチルであり； R3及びR4は独立して、水素、C1-6アルキル、フェニル及
    びフェニル−C1-4アルキルからなる群から選ばれる。 ただし、 Ｂがアデニンであるとき、R3及びR4の少なくとも一方は
    フェニル又はフェニル−C1-4アルキルであり； Ｂがアデニン以外の場合、以下のものを除く。 Ｂがシトシン−１−イル、チミン−１−イル、グアニン
    −９−イルの場合、（ｉ）alk1が化学結合であり、R1が
    水素であり、alk2が化学結合であり、Ｑが水素であり、
    alk3がメチレンであり、R3及びR4が水素である化合物、
    （ii）alk1がメチレンであり、R1が水素であり、alk2が
    化学結合であり、Ｑが水素であり、alk3が化学結合であ
    り、R3及びR4が水素である化合物、又は（iii）alk1が
    メチレンであり、R1が水素であり、alk2がメチレンであ
    り、Ｑがヒドロキシルであり、alk3が化学結合であり、
    R3及びR4が水素である化合物；及び Ｂが2,6−ジアミノプリン−９−イル、グアニン−７−
    イル、２−アミノプリン−９−イルの場合、alk1がメチ
    レンであり、R1が水素であり、alk2がメチレンであり、
    Ｑがヒドロキシルであり、alk3が化学結合であり、R3及
    びR4が水素である化合物。
  21. 【請求項２１】alk1がメチレンであり、alk2がメチレン
    であり、Ｑが水素であり、R1が水素であり、alk3が化学
    結合である特許請求の範囲（20）記載の医薬組成物。
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