JPS63170388A - 抗ウイルス性ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン誘導体 - Google Patents

抗ウイルス性ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン誘導体

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JPS63170388A JP62290469A JP29046987A JPS63170388A JP S63170388 A JPS63170388 A JP S63170388A JP 62290469 A JP62290469 A JP 62290469A JP 29046987 A JP29046987 A JP 29046987A JP S63170388 A JPS63170388 A JP S63170388A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヌクレオチド類似化合物類ならびにそれらの
組成物および用途に関するものである。
特に、本発明は、プリンおよびピリミジン塩基類の非環
状ホスホノメトキシアルキレン誘導体に関するものであ
る。
感染性ウィルス疾患は、重要な医療問題として認識され
ている。感染性ウィルス疾患に対する進歩には、選択的
抗ウィルス活性を有し、正常な細胞系に対し良性である
医薬の発達が必要である。
ある種の選択性を有すると思われる現在研究中の多くの
抗ウィルス剤は、ヌクレオシド類似化合物である。一般
に、これらの化合物は、天然に生ずるヌクレオシド類の
構造的類似化合物である。プリンまたはピリミジン塩基
核および／または糖成分のいずれかにおける構造的変性
は、合成的に変性されたヌクレオシド誘導体となり、こ
れは、ウィルス性核酸形成過程に入れられたとき、ウィ
ルス性核酸がさらに合成されることを中断させる作用が
ある。これらの抗ウィルス剤の効果は、次いで三重燐酸
塩に変化され、核酸への合体が生ずる対応する゛ヌクレ
オチド類似化合物への、宿主酵素ではなくウィルス性酵
素による選択的変換に依存する。この抗ウィルス性方策
にともなう問題は、それらの酵素が該ヌクレオチド類似
化合物類のホスホリル化をそれ程促進させないある種の
ウィルス性菌類の出現であった。この問題を避けるた於
には、完全なヌクレオ子ド類似化合物が、ウィルス性核
酸への合体の為の抗ウィルス剤として潜在的に非常に有
用である様に思われる。
１９８４年１２月６日に発行されたＰＣＴ／ＵＳ８４１
００７３７において、ライスト（Ｒｅｉｓｔ）およびス
ターム（３ｔｕｒｍ）は、ウィルス性ＤＮＡへの合体用
抗ウィルス剤として有用であるヌクレオシド燐酸塩類の
新規ホスホン酸類似化合物を開示した。これらの化合物
の構造式は次の１の通りである。
上 このライストの化合物においては、Ｂは、プリンまたは
ピリミジン塩基であり；ＲＩおよびＲ２は、−諸になっ
てβ−ベントフラノース糖を形成し、または、Ｒ８が水
素であって、Ｒ２が水素またはヒドロキシメチルであり
ｉＲ３はＨまたはＯＨであり；Ｘは、Ｈ，ＯＨまたはＹ
と一諸になってカルボニル基の酸素であって、Ｙはまた
Ｈであることができ、ＺＩおよびＺ２は、Ｈまたはアル
キルである。これらの技術的化合物は、一般には、次の
点で本発明の化合物と区別できる。（１）ベントフラノ
ース糖環のアセタール酸素結合を保護し、または擬態し
ようとする塩基についている炭素原子に対するエーテル
−酸素結合および（２）燐酸塩変性がホスホノアルキレ
ン成分であること。これに比して、本発明の化合物の非
環状糖類似成分は、ホスホノメトキシ成分までのすべて
の炭素原子バックボーンからなる。
同様に、９−Ｃ（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シ）メチルコグアニンの燐酸塩およびホスホン酸塩誘導
体く式２）の合成および抗ヘルペスウィルス活性が、プ
リスブ（Ｐｒｉｓｂｅ）　　らによって、Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、、　１９８６．２９．６７１に開示され
ている。
ＯＨ（Ｘ−０，ＣＨ２） さらに密接に関連しているものとしては、アデニンホス
ホン酸類似化合物（式３）およびそれらの合成があり、
これらは、ホ’Ｊ　−（Ｈｏｌｙ）　　らの、１９８４
年８月２２日に発行されているＧＢ２．１３４．９０７
Ａの英国特許出願に開示されている。
式３においては、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは一諸にな
って、リボヌクレオシド環を形成し、Ｒ４の両者は、選
択的に水素および−ＣＨ２Ｐ　（［１）　（ＯＨ）　２
基である。
（ｓ）−ＨＰＭＰＡ　（式４）として知られているこれ
らの化合物の一つの好ましい例は、デクラーク　（Ｄｅ
Ｃｌｅｒｃｑ）　　らの”Ｎａｔｕｒｅ”　１９８６、
主１１、ｐｐ４６４−４６７および早くは、ホリー（Ｈ
ｏｌｙ）らの“Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　”シンポジウムシリーズ隘１４．１９８４、
ｐｐ２７７−２７８に開示されている。
↓ これらの参考文献またはそれらの組合せにおいても、本
発明における化合物、組成物および用途を自明であると
する示唆は、含まれていない。
ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン誘
導体が合成され、有用な抗ウィルス活性を有しているこ
とが判明した。これらの化合物は、天然のヌクレオチド
類と異なり、それらのヌクレオチド塩基成分においても
変化が伴っていることができる、それらの糖類似成分に
おいて構造的変化がある。加えて、これらの化合物は、
これらのホスホノメトキシ誘導体における酸素−炭素−
燐結合の性質からみて、天然に生ずるヌクレオチド類の
燐酸塩構造と異なる。本発明の化合物は、構造式Ｉによ
って表わされる。
上 式中、Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり；ａＩ
！ｋｌ、ａＮｋｚおよびａｌｋ−ｒは、化学結合または
アルキレン基であり；Ｑは水素または水酸基であり；ま
たＲ、−Ｒ，は水素またはアルキルである。本発明の他
の面は、これらの化合物の製法、抗ウィルス医薬組成物
中へのそれらの形態およびウィルス感染を治療するため
のこれら形態の使用を包含する。
本発明の化合物は、構造式Ｉを有するホスホノメトキシ
アルキレンプリンおよびピリミジン誘導体である。
■ 構造式Ｉにおいて、Ｂは、アデニン、キサンチン、ハイ
ポキサンチン、グアニン、８−ブロモグアニン、８−ク
ロログアニン、８−アミノグアニン、８−ヒドラジノグ
アニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メチルグアニン
、８−チオグアニン、２−アミノプリン、２．６−ジア
ミツプリン、シトシン、５−エチルシトシン、５−メチ
ルシトシン、チミン、ウラシル、５−ブロモウラシル、
５−エチルウラシル、５−ヨードウラシル、５−プロピ
ルウラシル、５−ビニルウラシルおよび５−ブロモビニ
ルウラシルからなる群から選ばれるプリンまたはピリミ
ジン塩基である。記号ａｌｋ＋、ａｊ２に、およびａ　
１　ｋ３は、独立して化学結合および直鎖または有枝鎖
であることができる１〜４の炭素原子を含むアルキレン
鎖から選ばれる。記号Ｑは、水素または水酸基であり、
た！′しＢがアデニンであって、ａｌｋ、がメチレンで
あるときは、ａｌｋ、は、化合結合であることができず
、またＢがアデニンであってＱが水素であるときは、ａ
３ｉｋ、は、Ｃ４Ｈ＠、　　　　　　　のみであること
ができる。Ｒ，およびＲ２は、独立して、水素およびＣ
２−４アルキルから選ばれ、またＲ３およびＲ４は、独
立して、水素、Ｃ３−６アルキル、フェニルおよびフェ
ニル−Ｃ０−４アルキレンから選ばれる。本発明の化合
物は、また、ホスホン酸成分の塩基塩類またはへテロ環
状塩基の酸付加塩であってもよい、相当する塩類ならび
に式■の化合物の両生イオン形態および／または溶媒和
物質をも含むものである。
本発明の化合物は、光学異性体、ある種の化合物として
存在していてもよい、これら異性体のラセミ体およびジ
アステレオマーの両温合物、ならびに個々の光学異性体
として存在することができ、これらはすべて本発明の範
囲内である。該ラセミ混合物は、たとえば、光学的に活
性な付加物たとえば酸類または塩基類によって生じたジ
アステレオマー塩類を分離し、次いで、光学的に活性な
基質に再変換するようなよく知られた技術によって、そ
れらの個々の異性体に分離され得るが、本発明の化合物
の最適例においては、好ましい光学異性体は、所望の出
発物質の適当な立体異性体によって始める立体特異的反
応によって合成され得る。
前述の如く、本発明は、また、これら化合物の医薬的に
許容し得る非毒性塩類に関するものである。
このような塩類は、ホスホン酸基の酸アニオン成分と、
たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたは
アンモニウムおよび第４級アミノイオンのような適当な
カチオンとの組合せによって誘導されるものを含むこと
ができる。さらに、塩類は、ある種の有機および無機酸
類と、プリン、特にグアニン、またはピリミジン塩基の
塩基核との酸付加から形成されてもよい。最後に、非イ
オン化または両性イオン形態および／または溶媒和物の
形態における本発明の化合物も、本発明の一部であると
理解すべきである。
また、本発明の化合物は、Ｂがプリンかピリミジン塩基
のいずれかであるといった、広く二種の細分類に分ける
こともできる。これらの広い細分類の中では、プリン塩
基が、グアニンまたは置換されたグアニン成分であり、
かつピリミジン塩基がチミンかシトシンのいずれかであ
る好ましい群がある。最も好ましい群の化合物は、Ｂが
グアニンまたは置換されたグアニンである化合物である
。
糖類似成分、たとえば の好ましい群は、ａβに２が化合結合であり、Ｑが水素
であるものおよびａｊ２に、がメチレンでありＱが水酸
基であるものである。
また本発明の化合物は、ホスホネート成分の構造によっ
ても細分類できる。これらの分類は、ジエステノベモノ
エステルおよび二酸からなる。ホスホン酸塩成分の好ま
しい細分類は、モノエステルおよび二酸である。
本発明の化合物は、以下に示す二種の一般的手順によっ
て製造できる。Ｑが水素であり、ａｊ２に２が化学結合
である化合物は、一般に合成図１によって製造でき、ま
たＱが水酸基であるそれらの化合物は、一般に合成図Ｈ
によって製造できる。
図　　　■ １）Ｍｅ３ＳｉＢｒ↓２）　ｎｚ。
図Ｉにおいては、Ｂ、ａ＃に＋、ａｌｋｚ、Ｒｔ　、　
Ｒｚ、Ｒ１およびＲ４は、前記定義の通りである。記号
Ｘは、標準の有機合成脱離基成分、たとえば塩化物、臭
化物、沃化物、トシレート、メシレート、トリフレート
などである。図■において、ａｌｋ。
は、化学結合であり、Ｑは水素であると理解される。図
■の反応式においては、塩基Ｂは、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）のような非反応性溶媒中、室温ないし約１
３０°の温度範囲で、約１〜３時間攪拌し、アルカリ金
属水素化物のような塩基により処理することによってア
ニオンに変換される。これらのアニオンは、式■のホス
ホン酸ジエステル中間体によりアルキル化され、式１ａ
のジエステル生成物となる。このジエステルは、モノエ
ステルＩｂかまたは二酸１ｃに変換され得る。
ジエステルＩａのモノエステルＩｂへの変換ハ、Ｉａを
水酸化物水溶液に溶解し、室温〜８０°の温度で約１〜
６時間保持することによって達成され得る。別法として
、塩基が、塩基の反応性環成分上に不安定酸の保護基を
有する場合には、該保護基の除去を伴なうＩａのＩｂへ
の変換は、保護されたＩａ化合物を１Ｉｃｆのような希
酸に溶解し、約室温〜約ｉｏｏ”の温度範囲で約１〜６
時間保持することによって進行する。
ジエステルＩａの二酸Ｉｃへの変換は、ＤＭＦのような
非反応性溶媒中、Ｉａの溶液を、過剰のトリメチルシリ
ルブロマイドと共に、はぼ室温で、約４〜６時間攪拌し
、処理することによって容易に達成される。揮発物は、
減圧上濃縮することにより除去され、その残漬物質を水
で処理すると所望の二酸生成物１ｃを生ずる。
合成図■は、次に示す通りであり、Ｑは、水酸基である
。
図　　　■ Ｉａ　　　　　ｍ Ｑが水酸基である式■の化合物もまた、図■の方法によ
るある例において製造できることは、当業者にとって明
らかなところである。このような合成の一例を以下の図
■に示す。
図■ 」 Ｈ２ ｈ４ 図■および図■の方法を使用する利点は、式■およびＸ
ＩＩの中間体を使用する可転性にあり；これらは大きい
群の該塩基類から選ばれる所望の塩基と結合され、単一
ないし三工程において弐Ｉの化合物の別種を得ることが
できる。
前記図■においては、Ｂ、ａβｋｌｓ　ａｌｋｔＳａｌ
ｋｙ、ＲＩＳＲ２、Ｒ３およびＲ４は、前述の定義と同
様である。記号ＰＣは、有機合成保護基を示し、好まし
い保護基は、トリフェニルメチル群の保護基に属する。
記号りは、合成図Ｉに定義された群から選ぶことのでき
る合成有機脱離基であり、ハロゲン化物が好ましく、ま
た塩化物が最も好ましい。合成図Ｈにおいては、ａｌｋ
、は、化学結合であるか、あるいはａｆｋ、と同じであ
る。図■は、プリンまたはピリミジン塩基のアミノ基成
分またはピリミジン塩基のヒドロキシ成分ならびにａｊ
２ｋ。
に結合した末端ヒドロキシ基を保護することからなる。
一般に、この保護基導入反応は、トリエチルアミンのよ
うな過剰の塩基試薬を、通常含有する非反応性溶媒中に
おいて行なわれ、その機能は、反応過程で遊離化される
脱離基アニオンおよび水素イオンを除去することにある
。得られた弐■の二保護中間体化合物はたとえばＮａＨ
のような金属水素化物で処理され、次いで弐■のホスホ
ネートジエステル中間体と反応し、中間体■を得る。■
を酸性媒体中加熱するかゆるやかな水添分解によってな
される、中間体■からの保護基の除去により、所望のジ
エステル生成物Ｉａを得る。ＱがＯＨであるこのＩａ生
成物が、該水酸基を脱離基に変換しくトシルクロライド
またはメシルクロライドで処理することによって）、次
いでａｌｋ、がＣ１−４アルキレンであり、かつＱがＨ
である式Ｔａの有枝アルキル生成物への水素化物還元に
より、Ｑが水素である相当する化合物に変換され得るこ
とは、この技術における当業者にとって自明である。
合成図■およびＨにおいて使用された式■、■および■
の反応中間体は、商業的に入手出来または容易に合成さ
れ得る。これらの代表的合成は、以下の図■および■に
示される。
図■においては、ｎは、１〜７の整数であり、他のすべ
ての記号は前記定義した通りか、または、通常用いられ
ているもの、たとえばＡｃ＝アセチル基に変換されるべ
き反応、たとえば−０Ｈ−−ＯＴｏｓは、唯一の代表で
あると理解されるべきであり、他のスルホネート脱離基
成分たとえばメシレート、トリフレートもトシレートの
代わりに使用でき、または−〇Ｈ官能基もたとえばハロ
ゲン化物のような他のタイプの脱離基に変換され得る。
弐ＸＩＩの中間体化合物の合成として示される例示的方
法においては、ＰＣ’は、ＰＧよりもより不安定な脱離
基である。これはＰＧの存在下、ＰＧ’の除去が可能で
あることを示す。この様な対の保護基の例としては、Ｐ
Ｃ’＝ジー（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル；
　ＰＧ＝　ｌ−リフェニルメチルまたはｔ−ブチルジメ
チルシリル；ＰＧ＝ベンジルが挙げられる。
図Ｖ 中間体化合物の合成 式Ｖの中間体化合物 ■ 弐Ｖの中間体を製造する方法は、図Ｉと同様な第１工程
；塩基Ｂアニオンの発生およびアルキル化からなる。得
られる塩基のアルキレニルアセトニド誘導体は、アセト
ニド成分の標準的酸臂開によって、目的の中間体Ｖに変
換される。
要約すると、式■の化合物の調製に当っての一般的合成
法は、次の通りである。
Ａ、１）　　プリンまたはピリミジン塩基アニオンを、
ジエステル化アルキレンオキシメチルボスボネート中間
体化合物（ＩＩ）の脱離基誘導体によりアルキル化し、
相当する塩基誘導体化合物Ｉａを得て； ２）Ｉａを、酸または塩基触媒による加水分解によって
Ｉｂに変換するか、またはＩａを過剰のトリメチルシリ
ルブロマイドで処理し、蒸発乾固し、水で残渣を処理す
ることによってＩｃに変換する。
８．１）　　塩基の反応性環成分、たとえばアデニンま
たはグアニンのアミノ基、および出発物質ジオール化合
物Ｖの末端水酸基を、結合にあたって必要な選択性に適
した必須の立体および電子特性を有する合成有機保護基
で保護し、二保護中間体■を得て； ２）　　ＩＶをアルカリ金属水素化物で処理し、次いで
ジエステル化メチルホスホネート中間体■の脱離基誘導
体によりアルキル化することによって、残存ヒドロキシ
基をオキシアニオンに変換し、かくして中間体■を得； ３）　該保護基を中間体■から除去し、ホスホネートジ
エステルＩａを得；および ４）　　Ａ、２）と同様の方法を行なう。
本発明の式■の化合物の生理学的に許容し得る塩類は、
この技術においてよく知られた方法によって製造される
。該塩類は、アンモニウム塩類ならびに生理学的に許容
し得る金属類、特にＬｉ“、Ｋ　”　、Ｎａ”″、Ｃａ
＋４、およびＭｇ”の塩類を包含し、それらは新規化合
物であり、本発明の他の態様となる。金属塩類は、該金
属水酸化物と、本発明の式■の化合物と反応させること
によって製造出来る。この様な方法において製造可能な
金属類の例としては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ“を含
む塩類である。難溶性金属塩は、適切な金属化合物の添
加により、より可溶性塩の、溶液から沈殿させることが
できる。酸塩類は、本発明の弐Ｉの化合物と無機または
有機酸、たとえばＨ１！　、　ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４
および有機スルホン酸類と反応させることによって製造
され得る。
生理学的に許容し得るそれらの塩類を含む本発明の化合
物類は、望ましい抗ウィルス活性を有する。それらは、
ＤＮＡウィルス類、たとえば、単純ヘルペスＩ、単純ヘ
ルペス■、シトメガロウィルス、水痘帯状庖疹ウィルス
に対し、またレトロウィルス類に対し、活性を示す。ウ
ィルス性感染に対して使用するためには、本発明の化合
物は、医薬製剤中に処方され得る。この様な製剤は、医
薬的に許容される担体と共に、１種またはそれ以上の式
■の化合物からなる。文献“レミングトンの医薬科学（
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎ−ｃｅｓ）　”　１５版、イー　ダプリ
ュ　マーチン（Ｅ、Ｗ。
Ｍａｒｔｉｎ）　、マーク　パブリッシング　カンパニ
ー（Ｍａｒｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ
＋　１９７５　）は、代表的な担体および製造方法を開
示している。
該化合物は、局所的にまたは全身的に投与され得る。全
身的投与においては、経口、直腸および非経口（すなわ
ち、筋向、静脈内、皮下および鼻内）経路がある。一般
には本発明の化合物が経口的に投与されるときには、少
量の非経口的投与の場合と同等の効果を得るためには、
より多くの量の反応性薬剤が要求される。良好な臨床実
施によれば、害またはふされしくない副作用を起さない
有効な抗ウィルス効果を発揮する濃度レベルで、本発明
の化合物を投与することが好ましい。治療的には、本発
明の化合物は、前述した様に、抗ウィルス有効量の式■
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩および医薬的
に許容し得る担体からなる医薬組成物として供与される
。この様な治療を行なうための医薬組成物は、医薬担体
、すなわち非毒性で、不活性な医薬的に許容し得る１種
またはそれ以上の固体、半固体または液体希釈剤、充填
剤および形成補助薬からなるものとの組合せにおいて、
本発明の少なくとも１種の化合物が、多量また少量、た
とえば９５から０．５％まで含んでいる。該医薬組成物
は、好ましくは、投与単位形態、すなわち所望の治療応
答を得るために計算される、分割または多重投与に対応
して予め決定された量の薬剤を含む身体的に控え目な単
位にある。他の治療剤もまた存在することができる。約
１〜５０ｍｇの投与単位当りの活性成分を提供する医薬
組成物が好ましく、通常これらは、錠剤、口内錠、カプ
セル剤、散剤、水性または油性懸濁液、シロップ剤、エ
リキシル剤および水溶液として調製される。好ましい経
口用組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であり、ま
た結合剤（たとえば、シロップ剤、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピ
ロリドン）充填剤（たとえば、ラクトース、糖、とうも
ろこしでん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、または
グリシン）潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、
崩壊剤（たとえば、でん粉）および潤滑剤（たとえば、
ラウリル硫酸ナトリウム）の様な通常の賦形剤を含むこ
とができる。通常の医薬賦形剤と、式■の化合物との溶
液または懸濁液は、静脈注射用の水溶液または筋向注射
用の油性懸濁液の様な非経口用組成物に使用される。非
経口用に望ましい清澄性、安定性および適応性を有する
該組成物は、０．１〜１０重景％の該活性化合物を水、
またはグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールもしくはそれらの混合物の様な多価脂
肪族アルコールからなる賦形剤に溶解することによって
得られる。該ポリエチレングリコール類は、水および有
機液体の両者に溶解し、約２００〜１５００の分子量を
有する、非揮発性で通常液体のポリエチレングリコール
類の混合物からなる。本発明の化合物が有する生物学的
活性をみると、これらの化合物はウィルス性感染を除去
するに当って、それらの用途に特に適した抗ウィルス特
性を有していることが判明されている。従って、本発明
の他の態様は、哺乳動物に対する有効量の式■の化合物
またはその医薬的に許容し得る塩の全身または局所投与
からなる治療を必要としている哺乳動物のウィルス性感
染を治療する方法に関する。試験を基にすると、有効投
与量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は約１〜約２０　ｍｇ　／　ｋｇ体重の範囲であると期
待され得る。臨床適用に当っては、本発明の化合物は、
関連作用薬アシクロビルの場合と同様の方法において投
与されるであろうと考えられる。
しかしながら臨床通用に当っては、該投与量および投与
量規制は、それぞれの場合において、健全な専門的判断
、受投薬者の年令、体重および状況の考察、投与の経路
ならびに疾病の性質および重さによって注意深く調整さ
れなければならない。
一般に、−日当りの経口投与量としては、１５０〜約７
５０ｍｇ、好ましくは２５０〜５００ｍｇの式■の化合
物が一日一回ないし三回投与される。
本発明においては、他の薬剤では、より多くの投与量を
必要とするが、少量の投与量で十分な治療効果が得られ
る。
本発明を構成する化合物およびそれらの製造方法は下記
実施例の考察から十分に明らかになるが、それらは説明
の目的にのみ与えられるものであって、本発明の本質ま
たは範囲を限定して解釈されるべきではない。すべての
温度は、特記しない限り℃であると理解すべきである。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、基準試料とし
てのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するミリオン当
りの’Ｆｆ６　（ｐｐｍ　）で表わされる化学シフト　
（δ）で示す。プロトンＮＭＲスペクトルデータにおけ
る種々のシフトのために報告される関連領域は、分子中
における特定の官能型の水素原子の数に相当する。多重
度に関するシフトの性質は、広い単線（ｂＳ）、単線（
Ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（
ｄｄ）　、三重線（ｔ）、または四重線（ｑ）で報告さ
れている。使用される略号は、ＤＭＳＯ−ｄ６　（ペル
デニーテロジメチルスルホオキサイド）　、ＣＤＣβ３
（デユーテロクロロホルム）であり、他のものは通常の
ものである。赤外線（ＩＲ）スペクトル記述は、官能基
検出値を有する吸収波数（ａｍ−’）のみを含んでいる
っ　ＩＲ決定は、希釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）
を用いて行なわれた。すべての化合物は、満足な元素分
析が与えられている。
■、中間体の合成 Ａ、　式■の化合物 実施例１ ９−　（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ）プロピルグア
ニン ２５０ｍ１のガス入口付三つ口丸底フラスコを炉で乾燥
し、アルゴンで洗浄して、水酸化ナトリウム（１，８２
ｇ、　０．０４５モノベ油中に６０重量％）を充填した
。この水酸化ナトリウムを、５０ｍβの乾燥ペンタン（
ＣａＨ２）で２回、乾燥ＴＨＦ（Ｎａ／ベンゾフェノン
）で１回で洗浄し、乾燥ジメチルホルムアミド（２５０
ｍｊ２．　Ｐ２Ｏ５から蒸留）を満たした。２−アミノ
−６−ベンジルオキシプリン（１０，００ｇ、　０．０
４１モル、２−アミノプリン−６−イルードリメチルア
ンモニウムクロライドから調製）を、一つのバッチにお
いて加え、該溶液を６０°で１時間加熱した。次いで、
インプロピリデン−Ｄ−グリセロール−Ｔ−トシレー）
（１１８６ｇ、０．０４１モル、フル力（Ｆｌｕｋａ）
）を、一つのバッチにおいて加え、続いて、触媒量（１
ｇ）の沃化ナトリウムを加え、得られた混合物を、６０
°で１２時間加熱した。次に、該溶液を冷却し、揮発物
質を減圧下、除去した。
該粗製混合物を薄層クロマトグラフィー分析に付し、Ｎ
−９異性体（Ｒｆｏ、７．１０％メタノール／メチレン
クロライド中）およびＮ−７異性体（ＲｆＯ０３，１０
％メタノール／メチレンクロライド中）の存在をｌ認し
た。エチルアセテートで溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより、１０ｇのゴム状のＮ−９異性体お
よび２ｇの結晶性Ｎ−７異性体、融点１８４−１８６°
　（全収率８０％、Ｎ−９／Ｎ−７比５：１）を得た。
８０％酢酸水溶液（８０ｍＡ）中における（Ｓ）　−２
’、　　３　’−０−イソプロピリデンー６−〇−ベン
ジル−９−（２，３−ジヒドロキシ）プロピルグアニン
（５，０ｇ、　０．０１３９モル）の溶液を、蒸気浴上
で１時間加熱した。次に、揮発物質を減圧上除去し、残
渣から残留物をＬｏｏｍ　１容量の無水エタノールで４
回、次いで１００ｎ＋ｊ！容量のトルエンで２回用い蒸
発させた。得られた白色固体を、水で再結晶させ、１２
時間５ｍｍで乾燥し、２．８ｇ（８９％）の白色固体、
融点２６０゜以上の９−　（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ
キシ）プロピルグアニンを得た。
’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ
　１０．５７　（ｓ＋　ＬＨ）。
７．５８　（ｓ、　ＬＨ）、　　６．４４（ｂｒｓ、　
２Ｈ）、　５．０５　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。
ＩＨ）、　　４．７７　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＬＨ）
、　　４．０７　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ。
ＬＨ）、　　３．７７　（２重畳ｍ、錯体２１１）　、
　　３．３５　（ｍ、錯体、　ＩＨ）、　　３．２７　
（ｍ、錯体、ＩＨ）；　　１３ＣＮＭＲ（９０ＭＨｚ。
ｏｎｓｏ−ａ６）　　１５６．９０，１５３．４７．　
１５１．３２．　１３８．３６゜１１６．３８．　６９
．７７、　６３．５１．　４６．１０；　　ＵＶ　（０
，ＩＮａｑ、ＨＣｊり　　　λ、、、２５３　　（ε＝
１２．３０５）。
λ、、、　　２７２　（ｇ　＝８．４９５）；　　０．
ＩＮ　ａｑ、　Ｎａ０Ｈ）λ、、、　２５６（ε＝１０
，０９６）、λ、、、　２６７（ε＝１０，６１４　；
ＤＭＳＯ）；　　ＩＲ（ＫＢｒ）　３１８０（ｂｒ、　
ｓ）、　　３１００（ｓ）、　１６９５゜１６５０、１
６０５　ｃｍ−’　；分析　計算値　Ｃｎ　ＨＩＩＮ　
ｓ○３　：Ｃ，４２，６６；　　Ｈ，４，９２、Ｎ、　
３１．０９．　　実験値：Ｃ，４２，４２、Ｈ，４，９
１、Ｎ、　３０．’４０゜Ｂ８式ｘｎの化合物 実施例２ ２５＋ｙｌの乾燥ＤＭＥ中における５−ヒドロキシメチ
ル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（Ｂａｔｅ
ｓ＋　１１．Ａ、　；　Ｆａｒｉｎａ、　Ｊ、　；　Ｔ
ｏｎｇ、　Ｍ、ら　。
のＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　ｌ　９８６　５１．２
６３７、参照、３．０ｇ、２０．５ミリモル）の溶液を
、アルゴン下、管を通じて、０℃に冷却された６０ｍ１
の乾燥ＤＭＥ中におけるＮａＨ（０，７４０ｇ、　８０
％油分散液、２４．６ミリモル）のスラリーに加えた。
かくして得られた灰色スラリーを０．５時間室温で撹拌
し、次いで０℃に再び冷却して、２０＋ｒ＋ｊ！ＯＤＭ
Ｅ中におけるベンジルブロマイド（４，５６ｇ。
２６．１１Ｊモル）の溶液で処理した。該反応混合物を
一夜室温で撹拌し、次いで１００ｍ１のＨ２Ｏて急冷し
た。水層を分離し、二回、エチルアセテートで抽出した
。次に、集められた有機層群を、飽和塩化す）　ＩＪウ
ム溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｓ上で乾燥し濃縮して、黄色
油を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（
エチルアセテート／ヘキサン）により精製し、清澄無色
の液体である３、５１ｇ（７２％）−５−ベンジルオキ
シメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンを得
た。
１００ｍＡのメタノール中における５−ベンジルオキシ
メチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（３，
４０ｇ、１４．４ミリモル）右よびｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物の数種の結晶の混合物を、室温で２０時間
撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣油を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（エチルアセテー
ト）で精製し、無色の清澄液体である２−ベンジルオキ
シメチル−１，３−プロパンジオール２．２５ｇ（８０
％）を得た。
ＮａＨ（０，８７ｇ、油中の８０％分散液、２９．１ミ
ＩＪモル）を乾燥ペンタンで３回洗浄し、減圧下乾燥し
、次いで６０ｄの乾燥ＴＨＦに懸濁させた。
５ｍｌのＴＨＦ中における２−ベンジルオキシメチル−
１，３−プロパンジオール（５，７０ｇ　Ｎ２９、　ｌ
　ミＩＪモル）の溶液を、次に２０分を要し滴下し、該
反応混合物を１．５時間室温で撹拌して、白色スラリー
を得た。次に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（
４，３８ｇ、２９．１ミリモル）を３分間を要し、部分
的に添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。次
いで、該混合物を１５０ｒｎｌのエチルアセテートで希
釈し、１０％炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して無色油を得た
。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（エチルア
セテート／ヘキサン）で精製し、清澄無色液体である、
２−ベンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−１−プロパツール７．４１ｇ（８２％）を得た
。
１０ｍＪの乾燥ＴＨＦにおける２−ベンジルオキシメチ
ル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−プロパツー
ル（５，０５ｇ、　　１６．３ミリモル）の溶液を、０
℃でアルゴン下、７０ｍ１の乾燥ＴＨＦにおけるＮａＨ
（０，５９ｇ、８０％油分散液、２４．４ミリモル）の
スラリーに、１０分間を要して滴下した。滴下を完結し
て、水浴を除き、反応混合物を室温で４５分間攪拌した
。１０ｍ１の乾燥ＴＨＦにおけるジエチルホスホツメチ
ルトリフルオロメタンスルホネート　（ｋｌｕｇｅ、　
Ａ、Ｆ、のＯｒｇ。
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８５　６４　＋　８０　；　
　Ｐｈ１ｌｌｉｏｎ、　Ｄ、Ｐ　；Ａｎｄｒｅｗ、　ｓ
、ｓ　らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏ’ｎ　Ｌｅｔｔ、　　
１９８６　２７゜１４７７参照；　５．８５　ｇ、　１
９．５ミリモル）の溶液を、５分間を要して添加した。
室温で３時間後、反応混合物を５０℃で２時間加熱し、
次いで室温まで冷却した。次に、ＣＨｚＣ／２ｚで希釈
された５０ｍ１のＨｚ　Ｏを添加することによって、反
応物を急冷し、Ｈ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。該
粗製油を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー　
（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油の２
．５５　ｇの２−ベンジルオキシメチル−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−３−（ジエチルホスホノメトキシ
）プロパンを得た。　’ＨＮＭＩ？は、該化合物が８０
％純度であることを示した。
大部分の汚染物は、未反応ジエチルホスホノメチルトリ
フレートであった。
テトラブチルアンモニウムフルオライド（８，３ｍｌ、
ＴＨＦ中ＩＭ、８．３ミリモル）を、室温で２０ｍｊｉ
！のＴＨＦにおける２−ベンジルオキシメチル−１−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−３−（ジエチルホスホノメ
トキシ）プロパン（２，５５ｇ、５．５ミリモル）の溶
液に滴下した。該反応混合物を、室温で１．５時間攪拌
し、次いで減圧下、濃縮して５．６ｇの黄色油を得た。
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（エチルアセ
テート中の３〜５％エタノール）により精製して清澄無
色油である２−ベンジルオキシメチル−３−ジエチルホ
スホノメトキシ−１−プロパツール１．７２　ｇ（２−
ベンジルオキシメチル−３−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−１−プロパツールから３１％）を得た。
５　ｍｌｌのＣＨ２Ｃ１ｔ□中における２−ベンジルオ
キシメチル−３−ジエチルホスホノメトキシ−１−プロ
パツール（０，２５ｇ、　０．７２ミリモル）の溶液を
０°Ｃに冷却し、トリエチルアミン（０，２２ｇ、２．
１６ミリモル）で処理した。２　ｍｌのＣＨ２Ｃ１ｔに
オケるｐ−トルエンスルホニルクロライド（０，１５１
ｇ、０．７９ミリモル）の溶液を、次いで添加し、反応
混合物を室温まで徐々に温めた。室温で１４時間後、該
混合物をＣＨ２（１２で希釈し、二部の１０％ＨＣＩ水
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
ａ上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色の油を得た
。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（エチルア
セテート中の１−３％エタノール）によって精製し、淡
黄色油である０、　２９５　ｇの２−ベンジルオキシメ
チル−３−ジエチルホスホノメトキシ−１−（ｐ−）ル
エンスルホニル）プロパツールた。
’ＨＮ！ＪＲ（２００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｊ！ｓ）　　
：　　７．７９　（ｄ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　　２Ｈ
）、　　７．２１−７．３９　（Ｌ　　７．Ｈ）、　　
４．４１　（ｂｒｓ。
２Ｈ）、　　４．０６−４．２１　（ｍ、　　６Ｈ）、
　　３．７１　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ。
２１（）、　３．６０　（ＡＢ四重線、　２Ｈ）、　３
．４８（ＡＢ四重線。
２）１）、　　２．４４　（ｂｒｓ、　３Ｈ）、　　２
．３１　　（七重線。
Ｊ＝５．８Ｈｚ、　ＩＨ）および１．３２　（ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　６Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、　ＣＯＣｌ、）　：　　１４
４．７．１３７．肌１３２．９．　１２９゜８．　１２
７．９．　１２７．６．　１２７．４．　７３．２゜７
０．９および７０．７．６８．３．６７．２．６７．１
および６３．８゜６２．５および６２．３．３９．７．
２１．７．　　ならびに１６．６および１６．５゜ ＩＲ（フィルム”）　　：　　３１００．３０８０．３
０４０．　３０００゜２９２０、　２８ｇ０．　１６０
０．　１５００．　１４８０．　１４６０．　１３９５
゜１３６０、　１２６０．　１２００．　１１８０．　
１１００．　１０６０．　１０４０゜９８０、８４０．
８２０．８００．７５０．７１０．　　および６８０Ｃ
ｍ−’。
Ｃ０式■の化合物 Ｒ２０ Ｘ−（Ｃ，ｌＩ□、ｌ−＋）−０−Ｃ１ｌ−Ｐ−（ＯＲ
３）　ｚ■ 式中 著 （ＣｎＬｎ−＋）　＝　Ｃａ　１　ｋ、−Ｃ−ａ　ｌ　
ｋ、）Ｒ，ＲＩ 実施例３ １００ｎｌの乾燥エーテル中におけるアセチルクロライ
ド（４３，２ｇ、５５０ミリモル）の溶液を、室温で窒
素下、塩化亜鉛（ＩＩ）の数種の結晶を含む３００ｍＡ
のエーテル中における１、３−ジオキソラン（３７，１
ｇ、５００ミリモル）の溶液に１時間を要して滴下した
。該反応混合物を室温でさらに２時間攪拌し、次いで減
圧上濃縮した。
該生成物を蒸留（０，６ｍｍＨｇ、５６−５８℃）によ
り精製して、清澄無色油である６７．９ｇ（８９％）の
１−アセトキシ−２−（クロロメトキシ）エタンを得た
。Ｆｏｙｅ、　（１１，０，；　Ｋａｕｆｍａｎｎ、　
Ｊ、ｌ、！、　　；　ｋｉｍ。
Ｙ、　Ｈ，Ｊ、らのＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｍ、ｌ　９８２　、■、４９７を参照。
１−アセトキシ−２−（クロロメトキシ）エタン（６７
，８ｇ、４４４ミリモル）およびトリエチルホスファイ
ト　（８１，３ｇ、４９０ミリモル）の混合物を、１０
５〜１１０℃で１２時間加熱した。
激しいガス発生が初期にみられた。次に、該反応混合物
を室温まで冷却し、粗製物質を蒸留（０，９ｍｍＨｇ、
　　１３０−１３４℃）により精製して、無色液体であ
る７６．９ｇ（６８％）の１−アセトキシ−２−（ジエ
チルホスホノメトキシ）エタンを得た。
１５ｍβの濃塩酸を６００　ｍｌの無水エタノール中に
おける１−アセトキシ−２−（ジエチルホスホノメトキ
シ）エタン（７６，５ｇ、３００ミリモル）の溶液に一
度に添加し、得られた混合物を５５℃で１２時間加熱し
た。次に該反応混合物を室温まで冷却し減圧上濃縮した
。得られる清澄液体は精製しないで使用され得るであろ
う。蒸留（１，５ｍｍＨｇ、１２８−１３２℃）により
精製すると、５２．１ｇ（８２％）の２−ジエチルホス
ホノメトキシ−１−エタノールが得られた。
５００ｍｌのＣＨ２Ｃｆ　２における２−ジエチルホス
ホノメトキン−１−エタノール（４０，７ｇ。
１９２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、次いでトリエ
チルアミン（２９，１ｇ、２８８ミリモル）を一度に加
え、次いでメタンスルホニルクロライド（２６，４ｇ、
２３０ミリモル）を２０分間を要して滴下した。該反応
混合物を、０℃において０．５時間保持し、次いで水に
注いだ。水層を２回、ＣＨ２１２で抽出し、集められた
有機層群を！Ｊｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥し、濾過し、濃縮
して、清澄淡オレンジ色の油である５４．４ｇ（９８％
）の１−メタンスルホニルオキシ−２−（ジエチルホス
ホノメトキシ）エタンを得た。該メシレートは、精製し
な′７）で使用され得るであろうが、ンリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１ｚ中の５％メタノ
ール）により精製した。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ１：＋）　：
　　４．４６−４．５０　（ｍ。
２Ｈ）、　　４．２６　（五重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、　
４Ｈ）、　３．９２−３．９９（ｍ、　４Ｈ）、３．２
０　（ｓ、　３Ｈ）および１．４０　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ。
６Ｈ）。
実施例４ １−ブロモ−４−（ジエチルホスホノメトキシ）ブタン ０℃において、４９．５ｇ（３２３ミリモル）の１−ブ
ロモ−４−ブタノールおよび２７．８ｍｆの３７％ホル
ムアルデヒドの攪拌されている溶液に無水塩化水素ガス
をゆっくり添加した。温度は、ゆっくり６時間上げなが
ら一５〜０°に維持した。
次に反応混合物を、５００＋ｎｊ！のＥｔｚ　Ｏで希釈
し、２×２００１１１１の氷水で洗浄した。該有機溶液
を乾燥（ＭｇＳＯ３）し、蒸発させた。残渣を蒸留（５
５−６０”　１０．２ｍｍ）　シ、無色油である２９ｇ
（４５％）の１−ブロモ−４−（クロロメトキシ）ブタ
ンを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）　　　δ　５．５１　　（
ｓ＋　　２８）、　　３．７１（ｔ、　　２１Ｄ、　　
３．４９　　（ｔ、　　２Ｈ）、　　１．９８　　（ｍ
、　　２Ｈ）。
１．８０　　（ｍ、　　２Ｈ）。
０℃において、６．２６ｇ（１４９ミリモル）の５７％
ＮａＨおよび３００ｎ＋ｊ２のｎ−ペンタンのスラリー
に、１７．１４ｇ（１２４ミリモル）のジエチルホスフ
ァイトを加え、該混合物を、０℃で１時間攪拌した。次
に、該混合物を一７０’に冷却し、２５ｇ　＜１２４ミ
リモル）の１−ブロモー４−（クロロメトキシ）ブタン
を加え、該反応混合物を０℃に温ため、１時間攪拌した
。次に、該混合物を濾過し、蒸発した。残渣を、５ｉｎ
２クロマトグラフイーにより精製して、無色油である２
６ｇ＜７０％）の１−ブロモ−４−（ジエチルホスホノ
メトキシ）ブタンを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）　　δ　４．１８　（ｍ、
　４）ＩＬδ　３．７７　（ａ、　２Ｈ）、　　３．６
１　（ｔ、　２Ｈ）、　　３．４５　（ｔ。
２Ｈ）、　　１．９５　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．７９
　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．３５（ｔ、　６Ｈ）　。
実施例５ 一２０℃において、３５０ｍ１の乾燥Ｃｌ４２０１２中
における８５．０ｇ（０，９０４モル）の１，５−ベン
タンジオールおよび３０．３ｇ（０，３０モル）のトリ
エチルアミンの溶液に、１・００ｄの（：Ｈ２ＣＲ２中
における２８．５ｇ（０，２５モル）のメタンスル　−
ホニルクロライドの溶液を、窒素雲囲気下、２時間を要
して滴下した。該溶液を、−２０℃で２時間、次いで一
４℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ２０、ＩＮ
ＨＣ３ｌ、Ｎ２０で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発した。
残渣油をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行
ない、ＥｔＯＡｃ　　ＣＨ２Ｃ１２（２：　８）で溶離
した。適当な分画を集めた後、無色油である２５．７ｇ
（５６，５％）の５−ヒドロキシペンチルメチルスルホ
ネートを得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３）　　４．２５　（ｔ、　Ｊ
＝６．２）１ｚ、　２Ｈ）。
３．６５　（ｔ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３
．０３　（ｓ、　３Ｈ）。
２．３５　（ｓ、　ＬＨ）および１．７５−１．８５　
（ｍ、　６Ｈ）。
ジクロロエタン（３０ｍｌ）中における５−ヒドロキシ
ペンチルメチルスルホネート　（１８，２ｇ。
０．１モル）およびトリオキサン（３，６ｇ、０．０３
６モル）の混合物を、冷却（−１０°Ｃ）しながら、２
．５時間の期間を要して乾燥Ｈ’ＣＩで飽和させた。
かくして得られた混合物を乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ＊）　シ
、濾過し、溶媒を減圧上蒸発させた。白色油（２４ｇ）
が得られ、これは、分解するので減圧蒸留に付されない
が、未精製クロロメトキシ中間体として反応した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｚ）　　５．５１　（ｓ、２Ｊ
Ｉ）、　　４．２８　（ｔ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３．６８　（ｔ、　Ｊ＝５
．８Ｈｚ、　２１１）、　　３．０２（ｓ、　３８）お
よび１．４０〜１．８０　（ｍ、　６８）。
水素化ナトリウム（６，１６ｇ、０．１５４モル、ｎ−
ペンタンで予め洗浄された５０％油分散液として）を、
１００＋ｎ７！のｎ−ペンタン中においてスラリー化し
た。該溶液を０℃に冷却し、１０ｍ１！のｎ−ペンタン
中における２０．３４ｇ　（０，１４７モル）の溶液を
、２０分間を要して滴下した。このスラリーを、−７８
’Ｃに冷却した。この冷却スラリーに、激しく攪拌しな
がら、１２０ｎ＋Ｉ！ＴＨＦにおける未精製５−クロロ
メトキシ−１−メタンスルホノキシペンタン（３１，０
ｇ、０．１３４モル）の溶液を加えた。添加終了後、該
混合物を、２〜３時間のうちに一１５℃に昇温した。そ
れを５００ｍＪのエチルアセテートで希釈し、Ｈｚ　Ｏ
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、乾固するまで蒸発さ
せた。かくして得られた油を、シリカゲルカラム（１０
％ＥｔＯＡｃ　　ＣＨ２Ｃ１２）を通してクロマトグラ
フィーに付し、２２．５　ｇの無色油（４７％）を得た
。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚ）　４．３　（ｍ、　２Ｈ）
、３．８　（ｄ、　２１（）。
３．６　（ｔ、　２Ｈ）、　　３．０　（ｓ、　３８）
および１．４−１．８（ｍ、　１２８）。
■、生成物の合成 実施例６ ３５　（ｌ　ｍｌの乾燥ＤＭＦ中におけるＮ２−アセチ
ルグアニン（６，４７ｇ、３３．５ミリモル）、２−（
ジエチルホスホノメトキシ〕−１−ヨードエタン（９，
８０ｇ、３０．４ミリモル）および炭酸カリウム（８，
４１ｇ、６０．９ミリモル）の混合物を、１００°Ｃで
４時間加熱した。該反応混合物を、次に、室温まで冷却
させ、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧上
濃縮し、粘性黄色油を得、これをシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃβ２中の５−１０％メタ
ノール）によって精製した。所望の生成物を含有する集
められた分画をエチルアセテートで再結晶し、白色結晶
固体で、融点１４０．５−１４１．５℃を有する全量１
．５０ｇ（１３％）の２−Ｎ−アセチル−９−（２’−
（ジエチルホスホノメトキシ）エチルグアニンを得た。
分析二計算値　ＣＩａ　Ｈｚ□Ｎ　ｓ　Ｏｂ　Ｐ　”Ａ
　Ｈｚ　Ｏ：Ｃ，４２，４２％、Ｈ，５，８５％；Ｎ１
１７．６７％ 実測値：Ｃ，４２，３３％；Ｎ１５．６０％；Ｎ、１７
．９９％ ２−Ｎ−アセチル−９−（２−（ジエチルホスホノメト
キシ）エチル）グアニン（１，４２ｇ。
３．６８ミリモル）を、５０ｍ１の４０％メチルアミン
水溶液に溶解し、該溶液を室温で４５分間攪拌した。該
反応混合物を減圧上濃縮し、トルエンで３回蒸発させて
、ゴム状の白色固体を得た。この粗製物質を熱エチルア
セテート中において１時間攪拌し、次いで室温に冷却し
、濾過によって集められた生成物は、１．１９　ｇの９
−　（２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グア
ニンであった。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　
　１０．４−１０．７（ｂｒｓ。
ＬＨ）、　　７．６５　（ｓ、　ＩＨ）、　　６．４６
　（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　４．１４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）、　　３．９９　（５重線、　Ｊ＝６Ｈ２ｌ
　４Ｈ）１３．７８−３．８９　（ｍ、　４）１）、お
よび１．２０　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ。
６Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨｚ、　ｄｂ−ＤＭＳＯ）　
：　　１５６．７゜１５３．４．１５１．１．１３７．
５．１１６．３．７０．５および７０．２゜６５．４お
よび６２．２．６１．７および６１．６．４２．１なら
びに１６．２および１６．１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３２００（ｂｒ）、　３１６０
．３０００．１７００゜１６２０、　１５４５．　１４
８０．　１３８０．　１２５５．　１１８０．　１１１
０゜１０６０、１０３０．９００．８２０．および７９
５ｃｍ伺。
分析　計算値：　Ｃ１ｚ　Ｈｚ　ｏ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐ
−’Ａ　Ｈ２０：Ｃ，４０，６８χ、　　Ｈ，５，９８
χ；　　Ｎ、１９．７７χ　実測値Ｃ，４０，６１χ　
、　　Ｈ，５，７４χ　、　　Ｎ、１９．７９χ　。
実施例７ ９−　（２−（ホスホノメトキシ）エチル）グアニンＮ
　ｃ） ブロモトリメチルシラン（２，７７ｇ、１８．１ミリモ
ル）を、ホイルでカバーされているフラスコ内で、室温
においてアルゴン下、１５ｍ１の乾燥ＤＭＦ中における
９−（２’−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グ
アニン（０，６２５ｇ。
１．８０ミリモル）の溶液に２分間を要して滴下した。
該反応混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで揮発物を
減圧上除去して、粘性の黄色油を得た。
残渣を５ｍｌの水で処理し、白色固体が直ちに形成され
た。さらに５　ｍＡの水を加え、次いで１０ｍ１のアセ
トンを添加し、濾過によって沈殿物を集めた。該粗製生
成物を水／エタノールで再結晶することによって精製し
て、白色結晶で、２６０゜以上の融点を有する０、　４
８３　ｇの９−（２−ホスホノメトキシ）エチル）グア
ニンを得た。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　
　１０．５５（ｂｒｓ、　ＬＨ。
ｅｘｃｈ）、　　７．７０　（ｓ、　ＬＨ）、　６．４
５　（ｂｒｓ、　２ｔｌ、ｅｘｃｈ）。
４．００−６．００　（ｂｒ　ｍ、　ｅｘｃｈ）＋　　
４Ａ２　（ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ。
２Ｈ）、　　３．８０　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）
、および３．５９　（ｄ。
Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　
：　１５７．０，１５３．６゜１５１．３．１３８．３
．１１６．１．７０．６および７０．４゜６８．０およ
び６４．８．ならびに４２．６゜分析、計算値：　ＣＪ
＋□Ｎ、０．Ｐ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ，２９，５４χ；Ｈ，４
，９６χ、　　Ｎ、　２１．５４χ、実測値：　Ｃ，２
９，５６χ；１１、５．０５χ、　　Ｎ、　２１．６７
χ。
実施例８ ９−　（２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グ
アニン（０，１９ｉａｇ、０．５７ミリモル）を、１５
ｍ３のＩＮ水酸化ナトリウムに溶解し、該混金物を室温
で１時間攪拌した。次に、この溶液を１０％塩酸水溶液
で酸性化し、ｐ）１１とし、減圧下、濃縮した。残渣塩
類を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８吸着剤、水
で溶離）によって除去し、白色結晶固体、融点１９２．
５−１９３．５°Ｃの０、１５０　ｇの９−　（２−（
エチルホスホノメトキシ）エチルグアニンを得た。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ｄ、−ＤＭＳＯ）　：　
　１０．６（ｂｒｓ、　ＬＨ）。
７．６９　（ｓ、　ＩＨ）、　　６．４８　（ｂｒｓ、
　２ｔｌ）、　　４．１２　（ｔ。
Ｊ＝５．２Ｈｚ、　２１１）　、　　３．８９　　（５
重線、　Ｊ＝７．２１１ｚ、　２ｔｌ）　＋３．８１　
（ｔ、　Ｊ＝５．２Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３．６８　（
ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ。
２Ｈ）、および１．１５　（ｔ、　Ｊ＝７．２ｔｌｚ、
　３１１）。
実施例９ 乾燥ジメチルホルムアミド中における９−（２゜３−ジ
ヒドロキシ）プロピルグアニン（５，０ｇ。
０、０２２モル）の懸濁液を、３０ｇ（０，０９７モル
）のｐ−アニシルジフヱニルクロロメタン、４０ｍ１の
トリエチルアミンおよび０．５ｇのＮ。
Ｎ−ジメチルアミンピリジンで処理し、得られた混合物
を８０”で１２時間加熱した。次に該溶液を冷却し、メ
タノール（５０ｍりを加え、揮発物を７０’で５ｍｍ減
圧下、除去した。残渣をエチルアセテートと水との間に
分配し、集められたエチルアセテート層群を乾燥（Ｍｇ
Ｓ○、）シ、減圧下でａ縮した。暗色油残留物を、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付し、１：１エチルア
セテート／ヘキサンで溶離して、明るいオレンジ色の泡
で融点１０４−１０６°　（分解）を有する４、５ｇ（
２７％）のビス−モノメトキシトリチル化合物を得た。
乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｊ２）中にお（する上記ビス−（
モノメトキシトリチル）化合物（３，０ｇ。
０、００３９モル）の溶液を、一つのバッチにおいて、
ＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ　、　０．３１１　ｇ、　０．
００４１％ル、油中６０重量％）で処理した。該溶液を
、室温で１５分間撹拌し、次いてトシルオキシメチルジ
エチルホスホネート（Ｈｏｌｙ、　Ａ、　　；　Ｒｏｓ
ｅｎｂｅｒｇ。
！、　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｃｏｍｍｕｎ、　　１９８２、↓１．３４４７；１．５
０ｇ、Ｏ，ＯＯ４６モル）で処理し、得られた混合物を
室温で１２時間攪拌した。該粗製混合物の１相クロマト
グラフ分析により、出発物質アルコール（１：１エチル
アセテート／ヘキサンにおいてＲｆｏ、４）の存在およ
び単極生成物（同成分中においてＲｆｏ、１）の存在が
分った。メタノール（１０ｍｊ２）を加え、揮発物質を
減圧上除去した。油残留物をエチルアセテートに溶解し
、シリカゲルのカラム（約３Ｘ３００ｃｍ）に付し、純
粋なエチルアセテートで溶離した。生成物が４０分画中
に得られ、これらを集め減圧上濃縮して、無色泡で融点
７８−８０°を有する３、２ｇの２−Ｎ−（モノメトキ
シトリチル）−９−（（２−ジエチルホスホノメトキシ
）−３−（モノメトキシトリチルオキシ）プロピル）グ
アニン（９０％）を得た。
８０％酢酸水溶液（５０ｍ＋２）中におけるこのビス−
（モノメトキシ）トリチルジエチルホスホネート（１，
５ｇ、０．００１６モル）の溶液を、蒸気浴上で０．５
時間ゆるやかに加熱した。１相クロマトグラフ分析は、
出発物質ホスホネートは存在せず、トリタノール副生物
およびジエチル−ＨＰＭＰＧが唯一の化合成存在である
ことを示した。摩砕後残存する固体物質をトルエンで蒸
発することによって乾燥し、さらに２時間域圧下乾燥し
た。かくして得られた粗製（Ｉａ）生成物（融点８７−
９０°）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｎ＋ｊ２
）中において、５　ｍ（ｌのブロモトリメチルシランで
処理した。かくして得られた明るい黄色混合物を室温で
５時間放置した。次に、揮発物質を減圧上除去し、水（
５ｍｊり次いでアセトン（５ｍ６）を加え、懸濁溶液を
１時間−２０゜に保持した。形成された固体を吸引濾過
によって集められ、アセトンで水洗し、水／アセトンで
再結晶して、黄白色固体で融点１８５−１９０゜（分解
）を有する９−（３−ヒドロキシ−２＝（ホスホノメト
キシ）プロピル）グアニンを得た。
’ｌ（ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　　
７．７２（ｓ、　ＬＨ）。
６．４７（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　４．１５　（Ｂ部ＡＢ
ｑ、　Ｊ＝３．５．１４Ｈｚ。
ＬＨ）、　　３．９８　（Ａ　ｐａｒｔ、　ＡＢｑ、　
Ｊ＝７．１４Ｈｚ、　Ｉｔ（）。
３．６７　（ｍ、錯体、　ＩＨ）、　　３．６２　（ｍ
、　５線、　２Ｈ）。
３．３７　（ｍ、錯体、　２Ｈ）、３．３７　（ｍ、錯
体、２Ｈ）；１３０　ＮＭ　　Ｒ（９０Ｍ）Ｉｚ、　　
ＤＭＳＯ−ｄｓ　　　Ｆ６．７２．　　１＋３．６７゜
１５１．３１．　１３８．２５．　１１５．８３．　８
０．４５（Ｊｃ−ｏ−ｃ−ｐ＝１０Ｈ２）。
６９．８６．６６．３９．６４．６１　（Ｊｃ　ｐ＝１
６０Ｈｚ）、　４３．２８゜実施例１０ 臭素（１ｍりを１００ｍｆの水に加え、該混合物を、す
べての臭素が溶解されるまで（１５分間）、室温で激し
く撹拌した。
９−　（２’　−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル
）グアニン（０，３６０ｇ、１．０４ミリモル）を、次
いで１０ｍ１のＨ，Ｏに溶解し、Ｂｒ０色が持続される
まで、臭素水溶液を滴下処理した。反応混合物を０℃で
１時間放置し、濃縮して、暗黄色粘性ゴムを得た。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー　（！、１ｅＯＨ
−ＣＩ−（２ｃｆ１２’　）により精製を完結し、オレ
ンジ色粉末である０、　３１　ｇの８−ブロモ−９−（
２’　−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル）グアニ
ンを得た。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ｄｂ−ＤＭＳＯ）　：　
６．５８　（ｂｒｓ、　２Ｈ）。
４．１２　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２Ｈ）、　　３．９
５　（５重線、　Ｊ＝７Ｈｚ。
４Ｈ）、　　３．７４−３．８５　（ｍ、　４Ｈ）、　
　ａｎｄ　　１．１７　（ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、　６Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
　１５５．４，１５３．７゜１５２．４．１２０．９．
１１６．６．６９．７および６９．５゜６５．７および
６２．５．６１．８および６１．６．４３．１．ならび
に１６．２および１６．１゜ ブロモトリメチルシラン（０，４７ｇ、３．Ｌミリモル
）を、５分間を要して、ホイルでカバーされたフラスコ
内で、アルゴン下、室温において、３ＩＩｌ！ＯＤＭＦ
中における８−ブロモ−９−（２’−（ホスホノメトキ
シ）エチルグアニン）　　（０，１３ｇ、０．３１ミリ
モル）の溶液に滴下した。該反応混合物を、室温で４時
間攪拌し、次いで溶媒および過剰のシランを減圧上除去
した。かくして得られたオレンジ色消をＨｚ　Ｏおよび
アセトンで処理して、きれいな淡黄色固体を得、これを
濾過して集めた。該固体をＨｚ　Ｏ／　Ｅ　ｔ　ＯＨで
再結晶して精製し、淡黄色結晶の２１ｍｇの８−ブロモ
ー９＝（２’−（ホスホノメトキシ）エチル）グアニン
を得た。
’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　
１０．６　（ｂｒｓ、　ＬＨ）。
６．６３　（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　　４．１０　（ｔ、
　Ｊ＝５１１ｚ、　２Ｈ）。
３．７９　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　２８）、　　ａｎｄ
　　３．５７　（ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ。
２Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨｚ、　ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
　１５５．４．１５３．８゜１５２．４．１２０．８．
１１６．７．６９．３および６９．２゜６８．２および
６５．０．ならびに４２．９゜実施例１１ １０ｍｇの３ＮＨＣ３中における９−（３−ジエチルホ
スホノメトキシ）−６−０−（メトキシエチル）グアニ
ン（Ｉａ４１７ｍｇ、１ミリモル）の溶液を８５°で３
．５時間加熱した。溶媒を、高減圧を用いて除去し、４
００ｍｇのガラス状のモノエステル生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　　７．９５　（ｓ、　ＬＨ）、
４．３８　（ｔ、　２Ｈ）。
４．１５　（５重線、　２８）、　　３．８５　（ｄ、
　２Ｈ）、　　３．７０（ｔ。
２８）、　　２．２５　（ｍ、　２Ｈ）、および１．３
０　（ｔ、　３＋１）。
実施例１２ ９−　（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）アデニン（
Ｉｃ） １５０ｍｊ！の蒸留ＤＭＦ中における０、　９６２　ｇ
（、２２，８ミリモル）の５７％　ＮａＨのスラリーに
、３．３６３ｇ（２４，９ミリモル）のアデニンを一度
に加えた。該混合物を、８０°で１時間加熱し、次いで
３０°に冷却し、６．３０ｇ（２０，７ミリモル）の４
−（ジエチルホスホノメトキシ）−１−ブロモブタンを
加え、該混合物を６０”まで温め、２時間攪拌した。次
に、溶媒を、高減圧下、除去し、残渣を１０Ｏｎ＋ｊ！
のＣＨ２（１２で３回摩砕し、濾過した。集められた濾
液を蒸発し、ＳｉＯ□クロマトグラフィーにより精製し
、白色結晶物質、融点６７゛の４．９ｇ（６６％）のＩ
ａ生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ　３）　　δ　８．２５　（ｓ、
　ＩＨ）、　　７．８０（ｓ、　Ｈ）、　　６．５０　
（ｓ、　２Ｈ）、　　４．１０　（ｍ、　６Ｈ）、　３
．６７（ｄ、　２Ｈ）、　　３．５２　（ｔ、　２）１
）、　　１．９１　（ｍ、　２Ｈ）。
１．５３　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．２３　　（ｔ
、　　６Ｈ）。
ＵＶ　　λ、、ｘ（ＭｅＯＨ）　　２６１ｍｍ　（ε　
１４１５５）分析、計算値：　　Ｃ，、、ｌＩ□、Ｎ、
０４Ｐ　　：　　Ｃ，４７，０２；Ｈ，６，７７；　　
Ｎ、　１９．６０．　　実測値：　　Ｃ，４６，８１；
Ｈ，６，８３；　　Ｎ、　　１９．６９゜７５ｍ２の蒸
留ＤＭＦ中における３、３ｇ（９，２ミリモル）のＩｃ
生成物の溶液に、１３　ｍｉｌ　　（９Ｑミリモル）の
ブロモトリメチルシランを添加した。
該溶液を２０°で５時間攪拌し、次いで減圧上濃縮した
。残渣を３０ｍ／ＨｚＯで結晶化させ、白色結晶物質、
融点２３８℃の２．５ｇ（９０％）のＩｃ生成物を得た
。
’ＨＮＭＲ（ＩｈＯ）δ　８．０２　（ｓ、　ＩＨ）、
　８．００（ｓ、　ＬＨ）。
４．１３　（ｔ、　２１１）、　　３．６６　（ｍ、　
４Ｈ）、　１．８４　（ｍ、　２Ｈ）。
１．６７　（ｍ、　２Ｈ） ＵＶ　　λｌ、１．．　（ＭｅＯＨ）　２６１　（８１
３８２４）分析、計算値：　　ｃｒｏＨＩａＮｓｏａＰ
’：　　ｃ、３９．８７　；１（、５，３５；　　Ｎ、
　２３．２５．　　実測値：　　Ｃ，３９，４６；Ｈ，
５，０８；　　Ｎ、　２３．１？。
実施例１３ ９−　（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）グアニン（
Ｉ　ｃ） ２００１２の蒸留ＤＭＦ中における５６０ｍｇ（７０ミ
リモル）のＬｉＨのスラリーに、８．０ｇ（４１ミリモ
ル）の６−０−　（メトキシエチル）グアニンを添加し
た。（Ｋｊｅｌｌｂｅｒｇ、　Ｊ、　；Ｌｉｌｊｅｎｂ
ｅｒｇ、Ｍ、　；　　Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ、Ｎ、Ｇ、　
　らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　　１９８
６．２７　８７７）。
該混合物を２０℃で１．５時間攪拌し、次いで５　ｍｊ
２のＤＭＦ中における１２．６ｇ（４１，５ミリモル）
の４−（ジエチルホスホノメトキシ）−１−ブロモブタ
ンを加え、該混合物を６０℃で４．５時間加熱した。次
に、反応混合物を１０°Ｃまで冷却し、希釈Ｈ（Ｊを滴
下し、処理してｐｌ（８とした。
次いで、溶媒を高減圧下除去し、粗製残渣をＳｉ０ｇク
ロマトグラフィーにより精製し、明るい黄色消の４．２
ｇの該ｏ−６−保ｉＩａグアニン生成物を得た。
’ｔ（ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　６７．６５　（ｓ、
　ＩＨ）、　　４．９２（ｓ、　　２Ｈ）、　　４．６
６　　（ｔ、　　２Ｈ）、　　４．１５　　（ｍ、　　
６Ｈ）。
３．８１　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　３．６２　　（ｔ
、　　２Ｈ）、　　３．４５　　（ｓ、　　３Ｈ）。
１．９６　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．６２　　（ｍ
、　　２Ｈ）、　　１．３５　　（ｔ、　　６Ｈ）３０
ｍｌの６ＮＨＣ１中における３、０ｇ（７，０ミリモル
）のＩａ中間体６−０−　（メトキシエチル）−９−（
４−ジエチルホスホノメトキシ）ブチル）グアニンの溶
液を、５．５時間還流した。次に、溶媒を高減圧下除去
し、ガラス状の残渣を３ｍｌのＨ，Ｏに溶解し、懸濁す
るまでアセトンで希釈した。−夜攪拌後、１．６ｇ（７
３％）の結晶Ｉｃ生成物を得た。融点２４０゜ ’ＨＮＭＲ（ｏｚｏ）　　δ　７．８１３　（ｓ、　１
８）、　　４．０７　（ｔ。
２Ｈ）、　　３．５９　（ｍ、　４Ｈ）、　　１．８９
　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．６１（ｍ、　２Ｈ）。
Ｕｖ　　λｍａｘ　（ｕｚｏ）　２７１　　ｇ　＝８４
９４分析二計算値　　Ｃ１゜ＨＩ＆Ｎ５０５Ｐ　　：　
　Ｃ，３７，８５：ＩＬ　５．０８　；　　Ｎ、　２２
．０７．　　実測値：　　Ｃ，３８，２６；Ｈ，５，０
０；　　Ｎ、　２１．４５゜実施例１４ １−　（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）チミン（Ｉ
　ａ） ８０ｎ／！の蒸留ＤＭＦ中における０、　６３４　ｇ（
１５ミリモル）の５７％ＮａＨのスラリーに、２．０７
ｇ（１６，４ミリモル）のチミンを一度に加えた。該混
合物を８０°で１時間加熱した。次に該混合物を６０℃
まで冷却し、それに４．１５　ｇ（１３，７ミリモル）
の４−ジエチルホスホノメトキシ）−１−ブロモブタン
を加え、該混合物を９０’まで１時間温めた。次いで、
溶媒を高減圧下除去し、残渣を３Ｘ１００ｍ６のＣＨｚ
Ｃｌｚで摩砕し、分画を集め濾過した。残渣をＳｉＯ□
クロマトグラフィーにより精製して、無色消の２．２ｇ
（４６％）のＩＡ生成物を得た。
鵞ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　　　δ　７．０１　　
（ｓ、　　ＬＨ）、　　　４．０７（ｍ、　４Ｈ）、　
　３．５２　（ｔ、　２Ｈ）、　　１．８２　（ｓ、　
３Ｈ）。
１．６９　（ｍ、　２Ｈ）、　１．５５　（ｍ、　２Ｈ
）、　１．２５　（ｔ、　６Ｈ）。
５０ｍｊ２の蒸留ＤＭＦ中における２、　０　ｇ　（５
，７５ミリモル）のジエチルホスホネート（ＩＡ）の溶
液に、７．６ｎｊ２のブロモトリメチルシランを加えた
。該溶液を２０℃で１６時間攪拌し、次いで溶媒を高減
圧下除去した。ガラス状の残渣をＨ，０−アセトンで結
晶化し、８１０ｍｇ（４８％）の白色結晶ＩＣ生成物、
融点１４０°を得た。
’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ　７．４６　（ｓ、　ＩＨ
）、　　３．７３　（ｔ。
２１１）、　　３．６４　（ｄ、　２Ｈ）、　　３．５
８　（ｔ、　２）１）、　　１．８２（ｓ、　３Ｈ）、
　　１．６９　（ｍ、　２８）、　　１．５６　（ｍ、
　２Ｈ）。
求められる中間体または生成物構造を得るため適当に変
形され得る上記実施例を用いると、その変形は、この技
術における当業者には自明であり、本発明に包含される
化合物の他の例も作り得る。
明らかな様に、モノエステル化合物［Ｉｂおよび二酸化
化合物類Ｉｃは、ジエステル先駆体１ａから容易に得ら
れる。本明細書に開示されている方法によって製造され
る式ＩｂおよびＩｃ化合物の追加的実施例は、表１．２
および３に示されている。相当するＩａ類似物類は、よ
く理解されると思われる。
一膚一− ■ Ｂ−ａｉ？に、　　Ｃ−ａｌｋ３ ■ ｌｋｚ ■ ％　　　　　Ｂ　”　　　　　ａ　７！に、”　　　　
　ａ　ｌ　ｋ、　　　　　　−ａ５ＧＣＨ２ １６Ａ　　　　　　　ＣｚＨ４ＧＨｚ　　　　　　　　
　　−１７Ｇ　　　　　　　Ｃ２Ｈ，ＣＨ２−１８Ａ　
　　　　　　ＣＨ，Ｃ）１２　　　　　　　　　ＣＨ２
１９Ｇ　　　　　　　ＣＨ２ＣＨＩ　　　　　　　　　
ＣＨｚ２ＯＡ　　　　　　　　　−−− ２１Ｇ　　　　　　　　　−−− ２２０ＧＨｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＧＨｚ２３　　　　　　　　Ｇ　　　　　　　ＣｄＬ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＬ２４　　　
　　　　　Ａ　　　　　　　Ｃ，ｌＬ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｃ２Ｈ。
２５　　　　　　　　Ｇ　　　　　　　Ｃｚ　Ｈ４Ｃｔ
　Ｈａ２６　　　　　　　　Ａ　　　　　　　Ｃｄ６　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＪ＜２７　　　
　　　　　Ｇ　　　　　　　ＣｚＨｂ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＣｚＨ４ＨＭｅ　　　　　Ｈ２１
０（分解） ＯＨＨＨ ＯＨＩＩ　　　　　　　　Ｈ ｏｌｌ　　　　　Ｈ）１　　　　　２６１．５−２６２
．５０ＨＨＨ２４６，５−２４７，５ ＨＨ１（ ＨＨＨ ＨＨＨ２８０−２８５ ＨＨ）Ｉ　　　　２４０（分解） ＨＨＨ２３６−２３８ ＦＩ　　　　　　ＨＨ１７４４７７ ＨＨＨ２２５−２３０（分解） ＨＨＨ２４０（分解） □　　旦　　　山１ ３７　　　　　　　Ｂ−ＮＨｚＧ　　　　　　　　ＣＨ
ｚ３８　　　　　　８−ＭｅＧ　　　　　　　　　ＣＨ
ｚ３９　　　　　　　　　Ｔ　　　　　　　　　Ｃ８゜
４０　　　　　　　　　ＣＣＨ。
４１　　　　　　　　　Ｕ　　　　　　　　　　ＣＨｔ
４２　　　　　　　　　Ｔ　　　　　　　　　　ＣＨ。
４３　　　　　　　　７　　　　　　　　　　ＣＨＩ４
４　　　　　　　　０　　　　　　　　　　ＣＨＩＧ＝
グアニン、Ｔ＝チミン、Ｃ＝シトシン。
−に一一一り一 代Ｉとの追加化合物 ａＡｋｇ　　　　　　ａＮｋ３　　　　　Ｑ　　　　Ｒ
Ｉ　　　　　Ｒ１−−ＨＨＨ −’　　　　　　　−ＨＨＨ ＨＭｅ　　　　　Ｈ ＣＨ２ＨＦＩ　　　　　Ｍｅ ＣＬ　　　　　　　　　　　　　　ＯＨ１１ＨＣ）Ｉ、
　　　　　　　　　　　　　　Ｏｆ（ＩＩ　　　　　Ｈ
−−−ＨＨＨ ＨＨＭｅ Ｕ＝ウラシル ■生物学的試験 実施例５４ ヘルペスウィルスに対する化合物の試験および評価 Ａ、プラーグ減少テスト 単純ヘルペスウィルス（Ｈ３Ｖ）株を生育し、ベロ細胞
（アフリカ緑サル腎臓細胞）中において、３０℃で滴定
し、第１０継代前のウィルス作用を用いた。
細胞を生育し、０．７５％重炭酸す）　ＩＪウム、２ｍ
）４１−グルタミン、ペンーストレップ、および５−１
０％胎児子牛血清が補充されているＥａｒｌｅの最少必
須培地（ＥＭＥＭ）、ジブコ　ライブラリーに維持した
。
Ｈ５Ｖ株の力価を、プラーク滴定法（Ｒｏ　ｉｚｍａｎ
およびＲｏａｎｅらの“Ｖｉｒｏｌｏｇｙ”１５ニア５
〜７９．１９６１）によって測定した。組織培地２４穴
ペトリ皿を細胞で植種し、約７５％一層のとき試験に用
いた。ウィルス株の対数希釈の容量（０，１７りが、三
組のくぼみの各々に接種され、間けつＳ盪しながら１時
間吸収された。その後、接種物を除去し、０．３％ヒト
免疫血清グロブリンを含有する１１Ｉ＋１の５−１０％
ＥＭＥＭを加えた。３７°で５％ＣＯ□雰囲気での４８
時間の培養期間後、重畳培地を除去し、細胞シートをＧ
ｉｅｍｓａの染料で変色した。プラークの数を数え、そ
の三組を平均化し、ｍ１当りのプラーク形成単位の数を
計算した。
本化合物を試験し、新らたに調製された各化合物の貯蔵
溶液を用いて、単純ヘルペス株に対する活性を求めた。
適当な希釈の各化合物を、使用前、１０％ＥＭＥＭ中に
おいて調製した。各化合物の。
抗ウィルス能を、前記プラーク減少テストを用いて測定
した。要約すると、約７５％細胞の単層を有する組織培
地２４穴板に、０．１ｍβ当り約５０プラーク形成単位
のＨ３Ｖを接種し、該ウィルスを、１時間、間けつ振盪
しながら吸収させた。接種物を除去した後、２倍希釈の
適当な薬剤を含有する１　ｍｌの１０％ＥＭＥＭを三つ
組の中に加えた。三つ組のくぼみ／板に薬剤を入れず、
ウィルス対照として用いた。３７℃で５％ＣＯ□雰囲気
中において４８時間培養した後、重畳を除去し、細胞を
上記の様に染色し、プラークを数えた。三つ組のくぼみ
のカウントを平均化し、各薬剤希釈物の存在中のプラー
クの数を計算した。
薬剤の抗ウィルス能は、ＩＤ、。、ウィルス対照培地中
のそれらの５０％まで、プラークの数を減少するに必要
な薬剤濃度によって決定される。
Ｂ、　色１　　テスト 第１スクリーニングとして、急速に生育するベロ細胞を
用いて、比色染料吸収試験（ＭｃＬａｒｅｒ＋＋Ｃ０，
らの”　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ”３：
３２３．１９８３）が使用された。要約すると、細胞、
化合物およびウィルス希釈物が、細胞、ウィルスおよび
前記培地を同時に用いた９６穴組織培地板上に加えられ
た。５％ＣＯ□雰囲気中３７℃の培養４８時間後、重畳
培地が除去され細胞シートが、０．０４％の中性赤色溶
液で染色された。３７℃の培養３０分後、細胞シートを
洗浄し、染色物を４７％エタノール中の０．０５Ｍ−燐
酸ナトリウムで溶離し、０．Ｄ、を５４０ｎｍの波長で
測定した。
各薬剤の５０％阻止量（ＩＤ、。）は、直線回帰分析に
よって測定される。
実施例５５ ヒト　サイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）株（ＡＤ１６
９）を生育させ、３７°で、ヒト発育肺（デュプロイド
）細胞ＭＲＣ−５中において滴定し、抗ウィルステスト
用に使用した。
前記のプラーク減少テストの手順を用いて、該化合物に
ついて、ＨＣＭＶに対する活性を試験した。
実施例５６ ｕｖ−ｘｃプラークテスト（Ｒｏ礼らの“Ｖｉｒｏｌｏ
ｇｙ”　４２　：　１１３６．１９７０）を用しＡて、
各化合物につき１．マウス白血病ウィルス（ＭｕＬＶ）
に対する抗ウィルス活性を評価した。
Ｍ　ｕ　Ｌ　Ｖ株を胎児マウス細胞（ＳＣ−１）中にお
いて生育させ、ＵＶ−ＸＣプラークテストを用いて抗ウ
ィルス試験のために使用した。要約すると、５Ｃ−１細
胞を、４穴組織培地板中において単層として生育させ、
２０Ｍｇ／ｖａＩ　ＤＥＡＥ／デキストランを含有する
０、５ｎ＋１の５％ＥＭＥＭ中において、ＭｕＬＶの約
５０−１００プラーク形成単位で接種した。吸収１時間
後、接種物を除去し、３倍希釈の適当な薬剤を含有する
５　ｍｌの５％ＥＭＥＭを添加した。５日後、培地を紫
外線ランプでＵＶ照射し、ラットＸＣ肉腫細胞を該培地
に加えた。ＵＶ照射３〜４日後、細胞培地をＧｉｅｍｓ
ａの染料で染色し、プラークを数えた。抗ウィルス活性
は、未反応、ウィルス感染対照培地においてカウントさ
れたプラークの平均数と比較された、薬剤処理されたウ
ィルス感染培地においてカウントされたＵＶ−ＸＣプラ
ークの平均数における減少として表現されている。
種々の代表的抗ウィルス試験データは、表４に示されて
いる。
第４頁の続き 優先権主張　　６１９８７年１１月４日０米国（Ｕ　Ｓ
）■１１４３４０＠発明者　　　ジョン　シー　マーチ
　　アメリカ合衆国イン　　　　　　　　　　ブルツク
サイドコネチカット州　０６４１０　　チェシャーブレ
イス　４０ 昭和　　年　　月　　日 ３．補正をする者 事件との関係　　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムパニー４、代理人 手続補正帯　６２．１２．２６ ２、発明の名称　　抗ウィルス性ホスホノメトキシアル
キレンプリンおよびピリミジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　出願人 名称フリストルーマイアーズ　コムパニ−４、代理人 氏　名（５９９５）弁理士　中　　村　　　　　２　ε
、・１．１．ｂ５、補正命令の日付　　自　　発 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の詳細な説明の掴
（１）明細書２７頁、中頃、左端にある「　　　　　　
　　　　０ 」 に訂正する。

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｂは、アデニン、キサンチン、ハイポキサンチ
    ン、グアニン、８−ブロモグアニン、８−クロログアニ
    ン、８−アミノグアニン、８−ビドラジノグアニン、８
    −ヒドロキシグアニン、８−メチルグアニン、８−チオ
    グアニン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン
    、シトシン、５−エチルシトシン、５−メチルシトシン
    、チミン、ウラシル、５−ブロモウラシル、５−ヨード
    ウラシル、５−エチルウラシル、５−プロピルウラシル
    、５−ビニルウラシルおよび５−ブロモビニルウラシル
    からなる群から選ばれるプリンまたはピリミジン塩基で
    あり、ａｌｋ＿１、ａｌｋ＿２およびａｌｋ＿３は、独
    立して化学結合またはＣ＿１＿〜＿４アルキレンから選
    ばれ、ただし、Ｂがアデニンである場合には、ａｌｋ＿
    １は、メチレンであり、ａｌｋ＿２は化学結合であるこ
    とは出来ない；Ｑは水素および水酸基であり、ただしＢ
    がアデニンであり、Ｑが水素である場合には、ａｌｋ＿
    １は、Ｃ＿４Ｈ＿■のみであることが出来る；Ｒ＿１お
    よびＲ＿２は独立して、水素およびＣ＿１＿−＿４アル
    キルから選ばれ、またＲ＿３およびＲ＿４は、独立して
    、水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フェニルおよびフェ
    ニル−Ｃ＿１＿−＿４アルキレンから選ばれる）の化合
    物ならびにこれに対応する塩類、両性イオン類、および
    ／または溶媒和物類。
  2. （２）Ｂがプリン塩基であることを特徴とする特許請求
    の範囲（１）に記載の化合物。
  3. （３）プリン塩基がグアニン成分であることを特徴とす
    る特許請求の範囲（２）に記載の化合物。
  4. （４）Ｂがピリミジン塩基であることを特徴とする特許
    請求の範囲（１）に記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＱが水素であることを特徴
    とする特許請求の範囲（２）に記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿３およびＲ＿４が水素であることを特徴とす
    る特許請求の範囲（１）に記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＿３およびＲ＿４の一方が水素であり、他方が
    Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであることを特徴とする特許請
    求の範囲（１）に記載の化合物。
  8. （８）９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメトキシプ
    ロピル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範
    囲（１）に記載の化合物。
  9. （９）９−（２−（ホスホノメトキシ）エチル）グアニ
    ンであることを特徴とする特許請求の範囲（１）に記載
    の化合物。
  10. （１０）９−（３−（ホスホノメトキシ）プロピル）グ
    アニンであることを特徴とする特許請求の範囲（１）に
    記載の化合物。
  11. （１１）９−（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）グア
    ニンであることを特徴とする特許請求の範囲（１）に記
    載の化合物。
  12. （１２）８−ブロモ−９−（２−（ホスホノメトキシ）
    エチル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範
    囲（１）に記載の化合物。
  13. （１３）１−（４−（ホスホノメトキシ）ブチル）チミ
    ンであることを特徴とする特許請求の範囲（１）に記載
    の化合物。
  14. （１４）９−（１−メチル−２−（ホスホノメトキシ）
    エチル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範
    囲（１）に記載の化合物。
  15. （１５）９−（２−（ホスホノメトキシ）−１−プロピ
    ル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範囲（
    １）に記載の化合物。
  16. （１６）９−（２−ヒドロキシメチル−３−（ホスホノ
    メトキシ）プロピル）グアニンであることを特徴とする
    特許請求の範囲（１）に記載の化合物。
  17. （１７）９−（２−ヒドロキシメチル−３−（ホスホノ
    メトキシ）プロピル）アデニンであることを特徴とする
    特許請求の範囲（１）に記載の化合物。
  18. （１８）８−メチル−９−（２−ホスホノメトキシ）エ
    チル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範囲
    （１）に記載の化合物。
  19. （１９）９−（４−ヒドロキシ−３−（ホスホノメトキ
    シ）ブチル）グアニンであることを特徴とする特許請求
    の範囲（１）に記載の化合物。
  20. （２０）９−（４−ヒドロキシ−３−（ホスホノメトキ
    シ）−１−ブチル）アデニンであることを特徴とする特
    許請求の範囲（１）に記載の化合物。
  21. （２１）９−（２−（モノエチルホスホノメトキシ）エ
    チル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範囲
    （１）に記載の化合物。
  22. （２２）９−（２−（モノメチルホスホノメトキシ）エ
    チル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範囲
    （１）に記載の化合物。
  23. （２３）９−（２−（モノ−ｎ−プロピルホスホノメト
    キシ）エチル）グアニンであることを特徴とする特許請
    求の範囲（１）に記載の化合物。
  24. （２４）９−（２−（モノ−イソプロピルホスホノメト
    キシ）エチル）グアニンであることを特徴とする特許請
    求の範囲（１）に記載の化合物。
  25. （２５）９−（２−（１−ホスホノ−１−エトキシ）エ
    チル）グアニンであることを特徴とする特許請求の範囲
    （１）に記載の化合物。
  26. （２６）医薬的に許容し得る担体と混合されている、抗
    ウィルス有効量の特許請求の範囲（１）に記載されてい
    る化合物からなることを特徴とする抗ウィルス用医薬組
    成物。
  27. （２７）該抗ウィルス性化合物が、９−（２−（ホスホ
    ノメトキシ）エチル）グアニンであることを特徴とする
    特許請求の範囲（２６）に記載の医薬組成物。
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