JPH09506333A - 治療化合物の投薬方法 - Google Patents

治療化合物の投薬方法

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JPH09506333A JP7509369A JP50936995A JPH09506333A JP H09506333 A JPH09506333 A JP H09506333A JP 7509369 A JP7509369 A JP 7509369A JP 50936995 A JP50936995 A JP 50936995A JP H09506333 A JPH09506333 A JP H09506333A
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ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ヒドロキシ置換ヌクレオチドアナログの内部環化した同種物は、インビボで、それらの環化していないアナログと本質的に同じ抗ウイルス活性を保持しつつ、それらのアナログよりも実質的に低い毒性を示すことが発見された。従来技術では、環化したアナログが、インビボでの毒性に関し、著しい利点を与えないことを示唆していたために、このことは、予期しないことであった。この発見により、この発見がなかったとしたら投与可能な用量よりも、ずっと多い用量の環状同種物を投与することが可能になり、および／または臨床医は、毒性を改善するための関与を省略することができる。本発明の方法に使用する新規化合物が提供されている。これらの化合物を調製する新規方法もまた、提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 治療化合物の投薬方法 本発明は、ウイルス感染の治療(予防を含めて)方法および化合物に関する。特 に、本発明は、抗ウイルス性化合物の治療投薬量を選択することにより、腎臓毒 性を管理することに関する。 ヒドロキシ置換した環式または非環式結合部分を介してヌクレオチド塩基に結 合したホスホネート基に特徴がある、多くの抗ウイルス性化合物が周知であり、 ここで、そのヒドロキシ基は、４個の原子(典型的には、アルキル鎖またはアル コキシアルキル鎖として)によって、そのリン原子に連結されており、このリン 原子は、この環式または非環式結合部分のメチレン基に結合している。これらの ヒドロキシ置換ヌクレオチドアナログ(ここでは、「HSNA」類と呼ぶ)には、以下 の構造(Ｉ)〜(VII)の化合物が挙げられる。構造(Ｉ)の化合物は、ヨーロッパ特 許第369,409号および／または米国特許出願番号第08/110,841号(係属中)に開示 されている： ここで、Bは、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する複素環基であって、窒 素、酸素およびイオウから選択される３個までの別のヘテロ原子を有する複素環 基であり、該複素環基は、その窒素ヘテロ原子によって結合しており、R2は、水 素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、アミノ、または有機置換基であり、該有 機置換基は、１個〜５個の炭素原子を有し、アシルオキシ、アルコキシ、アルキ ルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される。 構造(II)および(III)の化合物は、ヨーロッパ特許第398,231号に開示されてい る： ここで、Zは、水素またはC1〜C6アルキルであり、そしてBは、9-置換プリン塩基 または1-置換ピリミジン塩基である； ここで、R'は、水素、C1〜C6アルキル、または１個〜６個の炭素原子を有するヒ ドロキシアルキルであり、そしてBは、9-置換プリン塩基または1-置換ピリミジ ン塩基である。 Barnardら(「Antiviral Research」22;77-89[1993年]；また、WO 94/03466を 参照)は、構造(IV)のHSNA化合物を開示している： ここで、Bはグアニン-9-イルである。 米国特許第5,208,221号は、構造(Ｖ)のHSNA化合物を開示している： ここで、Bは、9-置換プリン塩基または1-置換ピリミジン塩基である。 米国特許第5,247,085号は、構造(VI)のHSNA化合物を開示している： ここで、Rは、H、C1〜C6アルキル、または必要に応じて置換されたフェニルであ り、そしてBは、定義された一群のプリン-9-イル塩基の１個の基である。 他の周知のHSNA類にはある種の、構造(VII)のヌクレオチド塩基の3-ヒドロキ シ-2-(ホスホノメトキシ)プロピルアナログ(ここでは、「HPMPB」と呼ぶ)が含ま れる： ここで、Bは、ピリミジン-1-イル、ピリミジン-3-イル、プリン-3-イル、プリン -7-イルまたはプリン-9-イル残基、またはそれらのデアザ、アザまたはデアザ- アザアナログである。これらの化合物は、DNAウイルスに対して活性である。こ のHPMP種の主要な構成化合物には、構造(VII)の化合物であって、Bがシトシン-1 -イルであるもの(ここでは、「HPMPC」と呼ぶ)あるいはアデニン-9-イルである もの(ここでは、「HPMPA」と呼ぶ)がある。それらの(S)異性体が好ましい。米国 特許第5,142,051号および第4,724,233号を参照。 ある種のHSNA化合物が内部環化することは、知られている。cHPMPB類は、対応 するHPMPBの内部環化した同族体であり、構造(VIIa)を有する： ここで、Bは、式(VII)で定義のものと同じである。構造(VIIa)の化合物の２種の 例 であるcHPMPAおよびcHPMPCは、知られている(米国特許第4,724,233号；Andreiら の「Eur.J.Clin．Microbiol．Infect．Dis.」、10(12)：1026-1033[1991年]；Li nらの「Antimicroviral Agents and Chemotherapy」、35(11)：2440-2443[1991 年]、Snoeckらの「Antiviral Research」；16:1-9[1991年];Andreiらの「Antivi ral Research」、20(Suppl.1):109[1993年];Hoらの「Mol.Pharmacology」41:197 -202[1992年])。cHPMPCの(S)エナンチオマーは、IUPAC名1-[((S)-2-ヒドロキシ- 2-オキソ-1,4,2-ジオキサホスホリナン-5-イル)メチル]シトシン(CAS Reg．No． 127757-45-3)を有する。 さらに、構造(II)および(III)(ヨーロッパ特許第398,231号)および(IV)(米国 特許第5,247,085号)の化合物の内部環化アナログが、知られている。これらは、 以下の構造(IIa)、(IIIa)および(IVa)を有する： ここで、Z、R、R'およびBは、構造(II)、(III)および(IV)において上で定義した ものと同じである。 HPMPCは、広範に研究されており、現在、ヒトの臨床試験に供されている。そ の環状の同族体は、これと比較すると、ほとんど注目されていない。しかしなが ら、cHPMPCは、インビトロでヒトの胚の肺細胞におけるサイトメガロウイルスに 対して、活性があることが報告されている(Snoeckらの「Antiviral Research」1 6：1-9[1991年])。このSnoeckらのデータは、cHPMPCが、HPMPCよりも毒性は低い が、ほぼ同じ程度だけ効能も低いことを示唆している。特に、Snoeckらは、cHPM PCおよびHPMPCのマイクロモル細胞障害性が、細胞成長で測定すると、それぞれ 、720および360であり、またラジオチミジンの取り込みで測定すると、それぞれ 、108および72であることを報告した。Holyらは、同様のインビトロ細胞培養デ ータを報告した(「Antiviral Research」13：295-312[1990年])。また、Shoeck らの「Int．Congr．Ser．Excerpta Med.」978（Prog．Cytomegalovirus Res.）3 37-340(1991年)およびHolyらの「Coll．Czech．Chem．Commun.」54(a)：2470-25 01(1989年)を参照。 Liらは、HPMPCが、モルモットにおいて腎毒性であること(「Antiviral Resear ch」13：237-252[1990年])、そして腎毒性は、HPMPCのヒト臨床試験における制 限的な毒性であることを報告した。ヒトの腎毒性は、プロベネシドを並行投与す ることにより、そしてHPMPCの投与前に液体を付与することにより(水分補給)、 改善される。HPMPCの広範な研究とは対照的に、公開された文献には、cHPMPCの 効能または毒性についてのいずれの動物研究も、欠けていると考えられる。 本発明の目的は、HSNAの抗ウイルス活性を実質的に保持しつつ、インビボで毒 性が少ない形状でHSNAを供給することにより、HSNA類の治療範囲を広げることに ある。さらに、本発明の目的は、HPMPCによる治療過程において、水分補給また はプロベネシド投与を減らすかまたはなくすこと、および腎毒性の進行によって 、患者がHSNA治療をやめる必要性を最小にすることにある。本発明のさらに他の 目的は、この用量中の非毒性の増加を促進し、HSNA類の投与の頻度および期間を 高めることにある。本発明のさらに他の目的は、ある種のHSNA類の新規な内部環 化誘導体を提供することにある。本発明の他の目的は、cHSNA類の中間体形態を 、 それらの新規な製造方法と共に提供することにあり、これらのcHSNA類は、経口 的なバイオアベイラビリティ、低い毒性および高い効能を有する。 発明の要旨 本発明の目的は、抗ウイルス的に効果的で非細胞障害性用量のcHSNAを被検体 に投与することにより、達成され、この用量は、対応する環化していないHSNAの 非細胞障害性の最大用量を越える。ある実施態様では、この非細胞障害性の最大 用量は、非腎毒性の最大用量という言葉によって定義される。ある実施態様では 、特に、このHSNAがHPMPCの場合、そのcHSNA用量は、HSNAの非細胞障害性の最大 用量の２倍を越える。さらに他の実施態様では、cHPMPCまたは他のHSNA類の抗ウ イルス的に効果的な治療過程において、プロベネシドおよび／または水分補給な しで投与される。 本発明を実施する際に用いられるcHSNA類は、構造(VIII)を有する： ここで、Z2は、酸素またはメチレン、Yは、-CH2-、-OCH2-、-O-、 であり、Z、R'およびR2は、上で定義されており、A'はOHまたはAであり、Aはア ミデートまたはエステルであって、星印で示した炭素原子およびリン原子の立体 化学構造は、独立して、(S)、(R)または(RS)であり、Y基の配向は、(B')で示さ れ、B'は、複素環塩基である。 他の実施態様では、構造(VIII)を有する新規な中間体およびそれらの塩が提供 され、ここで、A'は、ヒドロキシル、アミデートまたはエステル、Z2は、酸素ま たはメチレン、Yは、-OCH2-、-O-、 であり、星印で示したリン原子および炭素原子の立体化学構造は、独立して、R 、SまたはRSであり、Y基の配向は、(B')で示され、B'は、以下の式(Ｘa.1)、（ ＸIa.1)または(ＸIb.1)の塩基である： ここで、R18は、N、CF、CCl、CBr、CI、CR19またはCSR19、COR19； R19は、H、C1-C9アルキル、C2-C9アルケニル、C2-C9アルキニル、C1-C9アルキ ル-C1-C9アルコキシ、またはC7-C9アリールアルキル(これは、OH、F、Cl、Brま たはIで置換されているか、または置換されていない)であって、これらには、CH3 、CH2CH3、-CHCH2、-CHCHBr、CH2CH2Cl、CH2CH2F、-CH2CCH2、-CH2CHCH2、C3H7 、CH2OH、CH2OCH3、CH2OC2H5、-CH2OCCH、-CH2OCH2CHCH2、CH2C3H7、CH2CH2OH、 CH2CH2OCH3、CH2CH2OC2H5、-CH2CH2OCCH、-CH2CH2OCH2CHCH2、CH2CH2OC3H7が含 まれる； R20は、NまたはCH； R21は、N、CH、CCN、CCF3、CC≡CHまたはCC(O)NH2； R22Aは、R39またはR22であり、但し、R22はアミノではない； R23Aは、R39またはR23であり、但し、R23はアミノではない； R39は、NHR40、NHC(O)R36またはCR41N(R38)2であり、ここで、R36は、C1-C19 アルキル、C1-C19アルケニル、C3-C10アリール、アダマントイル、アルキルアリ ールまたは置換C3-C10アリール(これは、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ 、エトキシ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１個または２個の原子また は基で置換されている)である； R38は、C1-C10アルキルであるか、または両方のR38は、共に結合して、1-モル ホリノ、1-ピペリジンまたは1-ピロリジンを形成している； R40は、C1-C20アルキル；そして R41は、HまたはCH3である。 他の実施態様では、以下の構造(VIIIa)を有する新規な中間体およびそれらの 塩が提供される： ここで、Aは、アミデートまたはエステル、Z2は、酸素またはメチレン、Yは、-O CH2-、-O-、 であり、Zは、HまたはC1-C6アルキル；R'は、水素、C1-C6アルキル、または１個 〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；R2は、水素、ヒドロキシ、フッ 素、塩素、臭素、アミノ、または有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜５ 個の炭素原子を有し、かつアシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル アミノまたはジアルキルアミノから選択される；星印で示した炭素原子およびリ ン原子の立体化学構造は、独立して、(S)、(R)または(RS)であり、Y基の配向は 、(B')で示され、B'は、複素環塩基であるが、但し、(a)Aは、C1-C6アルキルエ ステルではないか、または(b)Z2が酸素でYが-OCH2-のとき、Aは、フェニルまた は置換フェニルではない。 他の実施態様では、この構造(VIIIa)を有する新規な中間体およびそれらの塩 が提供され、ここで、Aは、アミデートまたはエステル；Z2は、酸素またはメチ レン；Yは、-OCH2-、-O-、 であり、Zは、HまたはC1-C6アルキル；R'は、水素、C1-C6アルキル、または１個 〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル；R2は、水素、ヒドロキシ、フッ 素、塩素、臭素、アミノ、または有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜５ 個の炭素原子を有し、かつアシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル アミノまたはジアルキルアミノから選択される；Y基の配向は、(B')で示され、B 'は、複素環塩基である；星印で示した炭素原子の立体化学構造は、R、SまたはR Sである；該中間体は、リン原子キラル中心にて、エンリッチされているかまた は分割されている；およびそれらの塩である。 本発明の他の実施態様では、以下の構造(Ia)および(Va)を有する新規化合物が 、これらの化合物の塩と共に提供される： ここで、*は、(S)、(R)または(RS)の立体配置を示し、B'、R2およびA'は、上で 定義されている。 構造(Ｖa)は、 であり、ここで、*、A'およびB'は、上で定義されている。 本発明の方法ではまた、以下の構造(IVa)の化合物も、このような化合物の塩 と共に有用である： ここで、*、およびA'およびB'は、上で定義されている。 (Ia)式および(Ｖa)式のそれぞれでは、その炭素原子の*キラル中心は、好まし くは、(S)であり；(IVa)では、好ましくはそれは(R)である。 発明の詳細な説明 HPMPC(シドフォビル(cidofovir))は、ヒトの最も多くの臨床試験に利用できる HSNAである。尿および精液の無症候性CMV感染を有するHIV感染患者へのシドフォ ビルの投与は、用量に依存した腎毒性および用量に依存した抗CMV効果と関係が ある。 並行した生理食塩水の水分補給(hydration)をあらかじめ行ってまたは行わず に、シドフォビルの週２回または毎週の静脈内注入の安全性、薬物動態、および 抗CMV効果を確認する目的で、最初に、複数用量のシドフォビルを投与した(表１ )。 患者には、４週連続して、シドフォビルを与えた。薬物に関連した毒性の徴候 を示すことなく、この４週にわたる研究を終えた患者には、引き続き、毎週のシ ドフォビル維持療法を行った。 患者は、薬物に関連した著しい臨床的または実験室的な毒性の徴候を示すこと なく、0.5、1.0、または1.5mg/kgの用量を耐容した。最も高い用量レベル(5.0mg /kgを週２回、および3.0または10.0mg/kgを週１回)で治療した患者は、前臨床の 動物研究から予測したように、シドフォビルに関連した腎毒性の徴候(これは、 腎近位尿細管細胞の損傷に付随するタンパク尿、糖尿、ならびに血清リン酸塩、 尿酸、および炭酸水素塩の減少に現れる)を発現した。3.0mg/kgのシドフォビル を週１回受けた５例の患者のうち２例は、それぞれ、６用量および14用量のシド フォビル後に、第II級の腎毒性(2.0mg/dL以上の血清クレアチニンまたは２ +のタンパク尿)を発現した。第一の患者の過程は、介入性副腎不全および重篤な 副腎容量枯渇により、複雑化した。10.0mg/kgのシドフォビルを週１回受けた５ 例の患者のうち２例は、２用量後に、第IVの腎毒性の持続的な徴候を発現した。 両方の患者は、近位尿細管細胞の損傷に付随する非尿量過少性の腎不全の徴候が あった。腎毒性を示した上記の各４例の患者は、以前のシドフォビル注入中には 、並行した水分補給を受けなかった。シドフォビルと同時に水分補給を受けた患 者には、持続的な腎毒性(第II級以上)は認められなかった。 タンパク尿は、通常の尿分析により測定され、シドフォビルに関連した腎毒性 の初期の指標である。タンパク尿、または0.5mg/dlの絶対血清クレアチニンの増 加後に、シドフォビル治療を中断することにより、顕著な薬物関連毒性を示すこ とのない全身的なシドフォビルの投与を可能にした。 用量に依存した抗CMV効果を、3.0mg/kg以上の用量で認めた。これらの用量レ ベルで治療した患者の大多数では、精液CMV価が100分の１未満に低下し、そして 尿のCMV陽性培養物が陰性に変化した。これらの効果は、単回用量として、10.0m g/kgのシドフォビルの投与後、早くて１週目に見られた。さらに、一連の精液培 養物からは、シドフォビルの投与中断後の持続的な抗CMV効果が証明され、この 培養物の陰性は、10mg/kgの用量レベルでの治療の休止後、約30日間にわたって 持続した。 シドフォビルに関連した腎毒性と関係がある、尿検査および血清化学的な異常 の結果の確認だけでなく、長期間にわたる抗CMV効果の証明により、シドフォビ ルの投与方法を改変した(表２)。例えば、１+以上のタンパク尿または0.5mg/dl の血清クレアチニンの絶対増加が現れた後、シドフォビル治療を中断することに より、顕著な薬物関連毒性を示すことなく、全身的なシドフォビルの投与を可能 にした。さらに、より長い投薬間隔(１、２、および３週)の研究を進めた。加え て、前臨床の動物研究により示唆されたように、腎臓の近位尿細管細胞によるシ ドフォビルの取り込みをブロックしようとして、プロベネシドの並行投与を使用 した。 32人の患者は、プロベネシドの並行投与と共にシドフォビルを受けた(８人の 患者は、３mg/kg[10〜20用量の範囲]で；18人の患者は、５mg/kg[２〜13用量の 範囲]で；そして６人の患者は、7.5mg/kg[１〜８用量の範囲])。この32人の患者 のうちの５人は、２+以上のタンパク尿を発現したが、著しいクレアチニンの上 昇が現れた者はなかった。 プロベネシドと組み合わせてシドフォビルを受けた患者では、用量に依存した 抗CMV効果の予備的な徴候が認められた。シドフォビル(３mg/kg)をプロベネシド と共にまたはプロベネシドなしで４週連続して毎週投薬した後、精液のCMV価の 減少を比較したところ、プロベネシドの並行投与を受けた患者では、抗CMV効果 の増強が示唆された。 HSNA類の非細胞障害性の最大投薬量の決定；cHSNAの投薬 「非細胞障害性の最大用量」との用語(この後では、「MND」という)とは、毒 性応答を誘発することなく、問題の被検体に投与できるHSNAの定量的な最大モル 量を意味し、ここで、この毒性応答は、通常の相応な臨床医の意見では、HSNAの 用量を減らすか、またはHSNAでの被検体の治療を中止することを必要とする。所 定の被検体へのMNDは、多くの要因に依存して変わり、これらの要因には、患者 の治療前の状態(この患者が、既にHSNAが細胞障害性を与える器官に障害を示し ている場合、そのMNDはより低くなる)、細胞障害性の性質(例えば、腎臓または 肝臓のような臓器に対して、生命を脅かす可能性のある細胞障害性は、このMND を低下させる)、HSNAの投与の頻度(１回の巨丸剤投与に比べて、分散した用量で 同用量のHSNAを与えることにより、一般に、所定の期間におけるHSNAのMNDは低 くなる；例えば、アフリカミドリザルでは、単回用量としての50mg/kgは、10日 間にわたる５mg/kg/日の用量よりも非常に毒性が低い)、被検体がHSNAを受ける 期間(HSNAの治療期間が長くなるほど、一般に、引き続く投薬に対するMNDは低く なる)、関連する動物種(HPMPCに対する感受性の順は、モルモット＞ウサギ＞サ ル＞げっ歯類である)、予想される細胞障害性を悪化させるか改善し得る並行治 療の有無、および、おそらく、投与経路(SDラットにHPMPCをSC(皮下)投与した26 週の毒性研究では、皮下塊状物が認められたが、SDラットに静脈内注入したHPMP Cの３カ月の研究では、最低のSC用量の100倍までの用量でも、皮下塊状物は認め られなかった)が含まれる。通常の被検体(例えば、投与前に何ら異常な状態がな く、問題のHSNA細胞障害性を悪化させることが予想される試薬の同時投与を必要 としていない患者)については、最小限の実験で、そのMNDを決定することが可能 である。このMNDは、同じコホートにおいて次の患者の初期用量を確立するのに 使用され得る。ある場合には、個々の患者でさえも、治療上の投薬をモニターし そして最適化する診療自体、長期にわたって行われている通常の診療であり、そ して臨床医により通常行われている診療の枠を越えるような、経験上の努力を何 ら必要としない。 しばしば遭遇するHSNA細胞障害性には、皮膚刺激(局所的に投与したとき)、点 状の視野狭窄症(眼科的な送達様式(例えは、点眼剤)により投与したとき)、およ び上記のような全身的な治療による腎毒性が挙げられる。cHSNA類は、本質的に 同じ程度の抗ウイルス活性を有するが、実質的に低いこれらの細胞障害性を示し 、それにより、cHSNAのモル用量は、対応するHSNAのMNDを越えることが可能であ ると予想される。このcHSNAのインビボの抗ウイルス活性は、等モル用量ベース で は、HSNAと本質的に同じであるので、HSNAのMNDを上回る用量のcHSNAを投与する ことにより、治療上の抗ウイルス活性が著しく高くなる。 腎毒性は、多くのHSNAにとって、用量を制限する毒性であり、そして、全身的 な経路による、より高用量のHPMPCの投与に対する現在の障害である。従って、 全身的に投与したHPMPCのMNDは、その非腎毒性の最大用量に等しい。 「非腎毒性の用量」との用語は、腎機能の臨床的に関連した損失を生じない経 路、頻度、および量により投与される、全身的な用量を意味する。ある患者では 、尿検査の試薬片により測定される２+のタンパク尿を生じない用量が、非腎毒 性の用量であると考えられる。あるいは、(好ましくは、投与前に腎臓障害のあ る患者に対しては)、この非腎毒性の用量は、以前の投薬後約14日以内に腎毒性 を生じない用量であり、腎毒性とは、血清クレアチニンの変化により好都合に測 定されるような、腎機能のかなりの割合の損失により示される。典型的には、以 前の投薬前の被検体のベースラインよりも、0.5mg/dlを越える血清クレアチニン の増加は、腎毒性の閾値の指標になる。血清クレアチニンは、±0.2mg/dlの程度 で、腎の完全な状態以外の要因から生じる変化を受けるので、患者のベースライ ンを用いるのが望ましい。「非腎毒性の最大用量」とは、ここで記した２+のタ ンパク尿または0.5mg/dlを越えるクレアチニンの増加を生じることなく、所定の 経路および頻度で被検体に投与し得る、HSNAの最大量を意味する。HPMPCのMNDは 、霊長類およびヒトで確立されている。先の臨床研究に加えて、以下の事柄があ る。 カニクイザル(cynomolgus monkey)において、シドフォビルの単回IV最小致死 用量は、40mg/kgより高く75mg/kgより低いと推定されている。75mg/kgの用量レ ベルでの１匹のサルの死亡の前に、腎毒性の徴候(BUNおよびクレアチニンの上昇 )および白血球数の減少が現れた。対照的に、単回IV用量として、アフリカミド リザルに50mg/kgを投与すると、このサルは、腎毒性の組織学的徴候を示すこと なく、非常に耐性があった。 IVの用量範囲を求める研究は、14日間または30日間にわたって、それぞれ、カ ニクイザルに0.1〜50mg/kg/日または0.1〜1.0mg/kg/日を与えて行い、また、用 量に関連した腎毒性の徴候を明らかにした。１または0.25mg/kg/日(それぞれ、 14日間または30日間にわたって)では、薬剤に関連した臨床的または組織学的な 著しい毒性は認められなかった。 カニクイザルにおける、２つの13週にわたる亜慢性IV毒性研究では、毎週１回 のシドフォビルの投与により、５mg/kg/週で腎症が起こり、そして２mg/kg/週で は、精巣変化が生じた。１mg/kg/週のNOELの投与では、腎臓および精巣の両方に 変化が見られた。経口的に投与したプロベネシドでの同時治療により、シドフォ ビルを媒介した腎毒性の重篤度は最小になったが、精巣変化の重篤度には影響し なかった。 毒性のスケジュール依存性および可逆性をさらに研究するために、シドフォビ ルをアフリカミドリザルに投与した。モルモットの実験で認められたように、50 mg/kgのHSNAの単回IV用量は、５mg/kg/日のIV用量で10日間にわたり毎日与えた 動物とは対照的に、腎毒性の徴候を伴わなかった。 最後に、用量範囲を求める経口投与研究を行った。カニクイザルに、毎週２回 で５用量で、経口摂取により、１、５、または25mg/kgのシドフォビルを与えた 。高用量群にのみ、薬物に関連した著しい臨床毒性が認められた。これらの動物 の全ては、下痢または便秘を含む消化器系の毒性の徴候があった。25mg/kgを与 えた１匹の動物は、最終のシドフォビル用量の24時間後に死亡した。治療した全 ての動物の組織学的な検査では、高用量群で、著しい腸疾病(小腸および大腸)の 徴候を示した。さらに、高用量群では、腎の形態学的異常(尿細管細胞の肥大お よび壊死を含む)が認められたが、低用量群では認められなかった。 治療される患者は、これらの患者の非腎毒性の最大用量が大部分の患者よりも 低い場合には、腎毒性剤(例えば、シクロスポリンまたはアムホテリジンＢを含 めて)に曝されているか、または投与前に腎臓障害を有し得る。反対に、腎毒性 の改善に向けた追加の治療により、このような治療(例えば、プロベネシド、ま たは腎臓によるアニオンの取り込みを阻害する他の試薬の投与)を受けていない 患者よりも、非腎毒性の最大用量が高くなり、あるいは水溶液の注入または経口 摂取により充分に水分補給した患者は、非腎毒性の最大用量が上がる。従って、 非腎毒性用量の範囲は、これらの要因および当業者に公知の他の要因に依存して 、患者間で、ある程度変わる。一般には、患者の状態、時間にわたる投薬量の分 布、 患者が薬剤を受ける総時間、投与経路、投与頻度、治療する動物種、腎保護処理 (例えば、プロベネシドおよび水分補給)の使用、および腎毒性剤の並行投与を考 慮しなければならない。 本発明の顕著な特徴は、HSNA(例えば、HPMPC)と実質的に同じ抗ウイルス効能 が、同じ用量のHSNAの環状アナログを用いて、特定の腎毒性に関してずっと低い 毒性で達成され得ることにある。このことは、cHSNAの抗ウイルス活性で非腎毒 性の最低用量が、モル基準では、このHSNAの非腎毒性の最大用量よりも高く、他 の全ての治療上の影響が、本質的に上で述べたものと同じであることを意味する 。 ラットにおいて、HPMPCの毒性と比較してcHPMPCの毒性が低いことは、２つの 研究における実施例にて証明されている。実施例１では、100mg/kgのHPMPCの投 与と250mg/kgのcHPMPCの投与とを直接比較すると、後者ではなく前者において、 腎臓に対する影響が現れた。従って、cHPMPCは、安全性の限界が少なくとも2.5 倍に改良されている。実施例２では、ラットにおける、HPMPCの同時ではない研 究から得た結果と比較することにより、３mg/kgのHPMPCにより引き起こされる腎 毒性効果が、40mg/kgのcHPMPCにより引き起こされる腎毒性効果に等しいか、そ れよりも高いことが示された。それゆえ、cHPMPCは、ラットにおいて、明らかに 、13倍以上も改善された安全性の限界を有する。さらに、ラットおよびサルにお ける１カ月の研究での予備的な所見は、HPMPCと同等の腎毒性を生じるためには 、cHPMPCの用量を少なくとも10倍に増やす必要があることを示す。 cHPMPCは実質的に毒性が低いが、HPMPCと同様の効能を有するので、HPMPCの非 腎毒性の最大用量よりも、かなり高い全身的なモル用量を使用し得、それでもな お、患者に腎毒性を誘発しない。大部分の実施態様では、典型的なcHPMPCのモル 用量は、HPMPCの非腎毒性または非細胞障害性の最大用量よりも、(モル基準で) 、２倍以上高いが、それはまた、その非腎毒性または非細胞障害性の最大用量の ３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または10倍であり得、あるいはプ ロベネシドおよび必要に応じて水分補給を使用せずに、通常のHSNAの用量と同じ である。 通常の臨床的な環境における、ヒトに対するHPMPCの毎週１回の非腎毒性の最 大用量は、一般に、プロベネシドを用い、かつ充分な水分補給を保証するような 特別な努力を行って非経口的に投与した場合、毎週約５mg/kgであり、あるいは プロベネシドを用いずかつ充分な水分補給を保証するような特別な努力なしでの 非経口投与では、毎週約２mg/kgである。他のHSNAの非腎毒性の最大用量は、上 記のような当該技術分野の当業者に周知の通常の前臨床または臨床試験により、 決定される。それゆえ、ほとんどの場合、ヒトに非経口的に投与した約３mg/kg/ (週または２週)より高い投薬量のcHPMPCは、抗ウイルス効果があり、そして非腎 毒性である。この用量では、患者にプロベネシドを用いることまたは水分補給を 行う必要があるとは考えられない。しかし、現状では、約４、５、６、10、15、 20、25、30、35、40、45、または50mg/kg/(週または２週)より多い投薬量もまた 適当であり得る。これらの用量、特に10mg/kgを越える用量は、必要に応じて、 水分補給(液体の飲料摂取または静脈内への液体の投与)を伴って行われる。これ らの用量では、プロベネシドもまた有効であり得る。ヒトに使用し得るcHPMPCの 最大の非腎毒性用量は、50mg/kg/週の程度であると考えられているが、その最小 用量と同じパラメーターを基準にして変わり、そして100mg/kg/週まで拡大し得 る。大部分は、これらの投薬量は、毎週１回の用量(すなわち、１週あたり、cHP MPCを１回投与)として、与えられる。ヒトでは、プロベネシドまたは必要に応じ た水分補給なしで、１mg/kg/(週または２週)程度に少ないcHPMPC用量が使用され る。 適当な用量を決定する際には、cHSNAが、インビボで、その遊離酸に転化され る中間体であるかどうか(すなわち、ホスホネート水酸基が非置換であるか、あ るいは、エステルまたはアミドで置換されているかどうか)もまた、考慮する必 要がある。一般に、中間体形態のcHSNAの投薬量は、経口摂取によるこの中間体 のバイオアベイラビリティおよびそのより高い分子量を考慮して、その遊離のヒ ドロキシルHSNAの投薬量よりも高い。所定のcHSNA中間体についての本発明の投 薬量は、一般に、経口経路によるこの中間体の投与後血漿中に生じる遊離のcHSN Aの割合をアッセイすることにより、容易に決定される。この中間体は、静脈内 または他の全身投与経路によりあらかじめ得られた所望のcHSNA血漿濃度に匹敵 させるように、投与される。局所経路の投与に対しても、類似の推論が適用され 、この場合、その測定基準は、送達される局所部位での組織濃度である。この原 理 の例証的な例を挙げると、非環状化HSNAの静脈内投与による非腎毒性の最大用量 が１mg/kg/日である場合、cHSNAの静脈内用量は、１mg/kg/日よりも高くなる(通 常、２mg/kg/日よりも高い)。この中間体形態のcHSNAが、経口投与後に、50％の バイオアベイラビリティがあり、そしてその分子量が、対応するHSNAの分子量の ３倍である場合、cHSNA中間体の経口用量は、約６mg/kg/日よりも高い。このよ うな化合物のバイオアベイラビリティの決定は、一般に行われており、当業者に 周知である。 あるいは、上記のように、腎毒性の徴候(２+のタンパク尿、またはクレアチニ ンの増加)あるいは用量を限定する他の細胞障害性が検出されるまで、投薬量を 単に高くすることにより、cHPMPC以外の他のHPMPB化合物またはHSNA化合物のMND を決定することは、当業者の技術の範囲内である。一般に、初期投薬量は、週に １回、２回、または７回の投与で、約0.5mg/kg〜10mg/kgの範囲であり、その後 、この量は、毒性が現れるまで、増加される。通常、一般的な診療に従って、ヒ トに対する非細胞障害性の候補用量に到達するには、１種または２種の動物種( 例えば、ラットまたはモルモット）のみが研究される。 HSNA中間体 環状HSNA化合物の中間体は、本発明の治療方法の実施において、有用である。 このような中間体は、構造(VIIIa)を有する： ここで、Z2、A、Y、*、およびB'は、先に定義されている。 適切なA置換基は、アミデートまたはエステルであり、これらは、インビボで 加水分解可能であり得るが、そうである必要はない。インビボで加水分解可能で はないものは、インビトロでの遊離酸への加水分解転化のための中間体として、 有用である。構造(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Ｖa)、(VIa)および(VIIa)のcH SNA化合物は、必要に応じて、経口投与されるものの、典型的には、構造(VIIIa) の化合物の形状で、経口投与される。インビボで加水分解可能なものは、プロド ラッグとして有用である。インビボで加水分解可能でない場合には、これらは、 本発明の治療方法て使用するcHSNA類の中間体になる。 Aは、OD1、SD1、NHR40(ここで、R40は、上て定義されている)、または である。 ｎは、１〜５の値を有する整数であり、ｎが１より大きい場合には、各-C(R3) (R2)-は、同じでも異なっていてもよい； n1は、整数である； #で指定した炭素に結合した置換基は、R、SまたはRSの立体配置である； D1は、H、(a)C1-C20アルキル基(これは、OH、O、Nおよびハロゲン(F、Cl、Br 、I)からなる群から個々に選択される置換基で置換されているか、または置換さ れていない)、(b)C3-C20アリール基(通常、C3-C6)(これは、C1-C6アルキル、C1- C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル(１個〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニト ロ、OH、O、Nおよびハロゲンからなる群から個々に選択される置換基で置換され ているか、または置換されていない)、(c)C4-C20アリール-アルキル基(これは、 そのアリール部分が、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル(１ 個〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、Nおよびハロゲンからなる 群から個々に選択される置換基で置換されているか、または置換されていない) 、(d) C3-C24 1-アシルオキシ-1-アルキル基(C1-C6アルキル)、(e)C6-C24 1-アシルオ キシ-1-アリール-1-アルキル基(C1-C6アリール、C1-C4アルキル)、(f)C3-C24 1- アシルオキシ-2-アルコキシ-1-アルキル基(C1-C8アルキル)、(g)C3-C24 1-アシ ルオキシ-2-ハロアルキル基(C1-C8ハロアルキル、１個〜３個のハロゲン原子)、 (h)糖残基、(i)グリセリド脂質残基、(j)C2-C20アルケニルまたはアルキニル基 、(k)C2-C10アルキルオキシアルキル基、(1)C4-C10(通常、C3-C6)ヘテロアリー ル基、(m)C5-C20アルカリール基、(n)C5-C20アルコキシアルカリール基、(o)C5- C20アルクヘテロアリール基、(p)-CH2C(O)NR4基、(q)-CH2C(O)OR4基、(r)-CH2OC (O)R4基、(s)-CH(R4)OC(O)R4基、(t)-C(R4)HC(O)N(R4)2基、(u)-C(R4)HC(O)NH(R4 )基、(v)-CH2C(R4)2CH2OH基、または(w)C5-C20アルコキシアルクヘテロアリー ル基、または少なくとも１個(通常、１個〜３個)の水素原子が、アミノ、ヒドロ キシル、カルボキシル、-OR4、-COOR4、-CON(R4)2、-CONH(R4)、-CONH2、-NO2、 -CX3、-OCX3、-CN、-N3またはハロで置換されている同じ基であって、ここで、X は、ハロまたは水素であるが、少なくとも１個のXはハロである； R4は、H、またはC3-C8アルキル(これは、OH、O、Nおよびハロゲンからなる群 から個々に選択される置換基で置換されている)、C3-C6アリール(これは、OH、O 、Nおよびハロゲンからなる群から個々に選択される置換基で置換されている)、 またはC3-C9アリール-アルキル(これは、OH、O、Nおよびハロゲンからなる群か ら個々に選択される置換基で置換されている)である； R6は、H、またはC1-C9アルキル(これは、OH、O、N、COOR4およびハロゲンから なる群から個々に選択される置換基で置換されているか、または置換されていな い)、C3-C6アリール(これは、OH、O、N、COOR4およびハロゲンからなる群から個 々に選択される置換基で置換されているか、または置換されていない)、またはC3 -C9アリール-アルキル(これは、OH、O、N、COOR4およびハロゲンからなる群か ら個々に選択される置換基で置換されているか、または置換されていない)であ る； R7は、C(O)-OR4、アミノ、アミド、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル 、スルホキシド、ホスホリル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルキルジアミノ、 C1-C6アルケニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、C1-C3アルコキシ、C1-C3アル ク チオール、(CH2)nCOOR4、C1-C6アルキル(これは、OH、ハロゲン、SH、NH2、フェ ニル、ヒドロキシフェニルまたはC7-C10コキシフェニルで置換されているか、ま たは置換されていない)；C2-C6アルケニル(これは、OH、ハロゲン、SH、NH2、フ ェニル、ヒドロキシフェニルまたはC7-C10アルコキシフェニルで置換されている か、または置換されていない)；C6-C12アリール(これは、OH、ハロゲン、SH、NH2 、フェニル、ヒドロキシフェニルまたはC7-C10アルコキシフェニルで置換され ているか、または置換されていない)である； R9は、H、D2、-O-N-メチルピペリジニル、C1-C9アルキル(これは、置換されて いない(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)か、またはOH、O、N、COOR4ま たはハロゲンで置換されている)、C3-C6アリール(これは、OH、O、N、COOR4また はハロゲンで置換されているか、または置換されていない)、またはC3-C9アリー ル−アルキル(これは、OH、O、N、COOR4またはハロゲンで置換されているか、ま たは置換されていない)であり、ここで、R9は、通常、Hであるが、R7と共にプロ リルを形成し得る。 D1はまた、フェニル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2-および4- イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソキサゾリル、2-、 4-および5-チアゾリル、3-、4-および5-イソチアゾリル、3-および4-ピラゾリル 、2-、3-および4-ピリジニル、2-、4-および5-ピリミジニル、2-、3-および4-ア ルコキシフェニル(2-、3-および4-メトキシフェニルおよび2-、3-および4-エト キシフェニルを含むC1-C12アルキル)、2-、3-および4-ハロフェニル(2-、3-およ び4-フルオロフェニルを含む)、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジハ ロフェニル(2,4-ジフルオロフェニルおよび2,4-ジクロロフェニルを含む)、2-、 3-および4-ハロアルキルフェニル(１個〜５個のハロゲン原子を有し、2-、3-お よび4-トリフルオロメチルフェニルおよび2-、3-および4-トリクロロメチルフェ ニルを含むC1-C12アルキル)、2-、3-および4-シアノフェニル、カルボアルコキ シフェニル(2-、3-および4-カルボエトキシフェニル(-C6H4-C(O)-OC2H5)および2 ,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジカルボエトキシフェニルを含むC1-C4 アルキル)、1-、2-、3-および4-ピリジニル(-C5H4N)、2-、3-および4-ニトロフ ェニル、2-、3-および4-ハロアルキルベンジル(１個〜５個のハロゲン原子を有 し、 4-トリフルオロメチルベンジルを含むC1-C12アルキル)、アルキルサリチルフェ ニル(2-、3-および4-エチルサリチルフェニルを含むC1-C4アルキル)、2-、3-お よび4-アセチルフェニル、1,8-ジヒドロキシナフチル(-O-C10H6-OH)、2,2'-ジヒ ドロキシビフェニル(-O-C6H4-C6H4-OH)；アルコキシエチル[-CH2-CH2-O-CH3(メ トキシエチル)およびフェノキシメチルを含むC1-C6アルキル]、アリールオキシ エチル[C6-C9アリール(フェノキシエチルを含む)または置換C6-C9アリール(これ は、OH、NH2、ハロ、C1-C4アルキルまたは置換C1-C4アルキル(これは、OHまたは １個〜３個のハロゲン原子で置換されている)で置換されている]、-C6H4-CH2-N( CH3)2、N-エチルモルホリノ( ；-(CH2)2-N[(CH2)2(CH2)2]O)、アダマントイルオキシメチル、ピバロイルオキ シ(メトキシエチル)メチル(-CH(CH2CH2OCH3)-O-C(O)-C(CH3)3( ；-O-CH2-O-C(O)-C10H15)、ピバロイルオキシメチル(-CH2-O-C(O)-C(CH3)3)、ピ バロイルオキシ(メトキシメチル)メチル(-CH(CH2OCH3)-O-C(O)-C(CH3)3)、ピバ ロイルオキシイソブチル(-CH(CH(CH3)2)-O-C(O)-C(CH3)3)、イソブチリルオキシ メチル(-CH2-O-C(O)-CH2-CH(CH3)2)、シクロヘキサノイルオキシメチル(-CH2-O- C(O)-C6H11)、ベンジル(-CH2-C6H5)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、t-ブチル(-C(C H3)3)、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)3-CH3、-(CH2)4-CH3、-(CH2)5-CH3、-CH2 -CH2F、-CH2-CH2Cl、-CH2-CF3、-CH2-CCl3、NHR10、N(R10)2またはR5であり； ここで、R5は、CH2C(O)N(R10)2、CH2C(O)OR10、CH2OC(O)R10、CH(R10)OC(O)R1 0 、CH2C(R10)2CH2OH、CH2OR10、NH-CH2-C(O)O-CH2CH3、N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3 、NHR40、CH2-O-C(O)-C6H5、CH2-O-C(O)-C10H15、-CH2-O-C(O)-CH2CH3、CH2-O- C(O)-CH(CH3)2、CH2-O-C(O)-C(CH3)3、CH2-O-C(O)-CH2-C6H5であり； ここで、R10は、C1-C20アルキル(これは、OH、O、Nおよびハロゲン(１個〜５ 個のハロゲン原子)からなる群から個々に選択される置換基で置換されているか 、または置換されていない)、C6-C20アリール(これは、OH、O、Nおよびハロゲン (１個〜５個のハロゲン原子)からなる群から個々に選択される置換基で置換され ているか、または置換されていない)、またはC7-C20アリール-アルキル(これは 、OH、O、Nおよびハロゲン(１個〜５個のハロゲン原子)からなる群から個々に選 択される置換基で置換されているか、または置換されていない)である； 但し、式N(R10)2、CH2C(O)N(R10)2、CH2C(O)OR10、CH2OC(O)R10、CH(R10)OC(O )R10およびCH2C(R10)2CH2OHの化合物については、存在する全炭素原子数は、25 より少なく(好ましくは、存在する炭素原子数は、約４個〜約14個である)、R40 は、C1-C20アルキルである。一般に、Aは、SD1でもNHR40でもOD1でもなく、ここ で、D1はアルキルである。 構造(IX)を有する本発明の化合物は、必要に応じて、そのアミノ酸のα-窒素 原子にて、上で定義したR9基によりアルキル化される。例示のR9基には、H、CH3 、CH2CH3、ベンジル、4-O-N-メチルピペリジニル( ；-O-CH[(CH2)2(CH2)2]N(CH3))、および3-O-N-メチルピペリジニルが挙げられる 。 構造(IX)を有する中間体は、必要に応じて、そのアミノ酸カルボキシル部分に て、上で定義したR4基によりエステル化される。例示のR4基には、H、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル(C(CH3)3)、フェニル(-C6H6 )、ベンジル(-CH2-C6H5)、1-ピリジル、3-ピリジル、1-ピリミジニル、N-エチ ルモルホリノ(-CH2-CH2-N[(CH2)2(CH2)2]O)、N-2-プロピルモルホリノ(-CH(CH3) -CH2-N[(CH2)2(CH2)2]O)、メトキシエチル(-CH2-CH2-O-CH3)、4-N-メチルピペリ ジル(-CH[(CH2)2(CH2)2]N(CH3))、3-N-メチルピペリジル、フェノール(これは、 N(R30)2により2-、3-または4-置換されており、ここで、R30は、独立して、Hま たはC1-C6アルキル(これは、OH、O、N、COOR4およびハロゲンからなる群から独 立して選択される置換基で置換されているか、または置換されていない)、また はC6-C12アリール(これは、OH、O、N、COOR4、N(R7a)2(ここで、R7aは、Hまたは C 1 -C4アルキルである)およびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基 で置換されているか、または置換されておらず、これらには、2-、3-および4-N, N-ジメチルアミノフェノールならびに2-、3-および4-N,N-ジエチルアミノフェノ ールが含まれる)、1-エチルピペラジニル[ ；-CH2-CH2-NC4H8NH]、およびN4-置換1-エチル-ピペラジニル(-(CH2)2-N[(CH2)2 (CH2)2]NR6、ここで、R6は、上で定義した通りである)が挙げられる。 D1はまた、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモ ノエステル、-CH2-C(O)-N(R7a)2(ここで、R7aの各々は、同一または異なってい る)、-CH2-S(O)(R7a)、-CH2-S(O)2(R7a)、-O-CH2-CH(OC(O)CH2R7a)-CH2(OC(O)CH2 R7a)、コレステリル、５個または６個の炭素単糖類(例えば、α-D-ガラクトー ス、α-D-グルコースまたはα-D-フルクトース)、エノルピルベート(HOOC-C(＝C H2)O-)、グリセロール、またはD-α,β-ジグリセリド(グリセリド脂質を含有す る脂肪酸は、一般に、天然に生じる飽和または不飽和C6-C26脂肪酸であり、例え ば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オ レイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などのような脂肪酸である)、トリメ トキシベンジル、トリエトキシベンジル、2-アルキルピリジニル(C1-4アルキル) 、 C3-C6アリール(フェニル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2-および 4-イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソキサゾリル、2- 、4-および5-チアゾリル、3-、4-および5-イソチアゾリル、3-および4-ピラゾリ ル、2-、3-および4-ピリジニル、および2-、4-および5-ピリミジニルを含む)(こ れは、３個、４個または５個のハロゲン原子で置換されているか、または以下か ら選択される１個または２個の原子または基で置換されている；ハロゲン、C1-C12 アルコキシ(メトキシ、エトキシ、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5- ジメト キシ置換フェニルおよび2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジエトキシ置 換フェニルを含む)、シアノ、ニトロ、OH、C1-C12ハロアルキル(１個〜６個のハ ロゲン原子)、C1-C12アルキル(メチルおよびエチルを含む)、C2-C12アルケニル またはC2-C12アルキニル)；C1-C4アルキレン-C3-C6アリール(ベンジル、−CH2- ピロリル、-CH2-チエニル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-イソ キサゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2- ピリジニルおよび-CH2-ピリミジニルを含む)(これは、そのアリール部分にて、 ３個〜５個のハロゲン原子で置換されているか、または以下から選択される１個 または２個の原子または基で置換されている；ハロゲン、C1-C12アルコキシ(メ トキシおよびエトキシを含む)、シアノ、ニトロ、OH、C1-C12ハロアルキル(１個 〜６個のハロゲン原子；-CH2-CCl3を含む)、C1-C12アルキル(メチルおよびエチ ルを含む)、C2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニル)。 本明細書で用いられるように、そして直接的な文脈で変更しない限りは、1)ア ルキル、アルケニルおよびアルキニルとの用語は、直鎖の、分枝したおよび環状 の残基を意味する。それゆえ、C1-C4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、 シクロプロピル、イソプロピル、n-、sec-、iso-およびtert-ブチル、シクロブ チルなどを包含し、アルケニルは、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、1- 、2-および3-ブテニル、1-および2-イソブテニルなどを包含する。アルキルとの 用語はまた、環状のN-、S-またはO-ヘテロカルボニル(例えば、ピペリジルおよ びモルホリノ)を含む。2)アリールとの用語は、N-、S-またはO-ヘテロアリール を包含し、これには、フェニル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2- および4-イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソキサゾリ ル、2-、4-および5-チアゾリル、3-、4-および5-イソチアゾリル、3-および4-ピ ラゾリル、2-、3-および4-ピリジニル、2-、4-および5-ピリミジニルが含まれる 。「O」または「N」がアリールまたはアルキルに置換される場合には、これは、 環または鎖のメチンまたはメチレンが、O、NまたはNHで置き換えられていること を意味する。アシルオキシとは、アルキル-またはアリール-C(O)O-を意味する。 A基には、アミノ酸残基またはペプチドが含まれる。アミノ酸残基またはペプ チドは、ε-またはα-アミノ基を介して、リン原子に結合しており、それにより 、 ホスホロアミデート結合が生じる。このアミノ酸残基は、少なくとも１個の介在 炭素原子(典型的には、単一の(α)炭素原子)により直接結合した、少なくとも１ 個のカルボキシル残基および少なくとも１個のアミノ残基を含有する任意の部分 であり、ペプチドは、２個またはそれ以上のこのようなアミノ酸の重合体である 。任意のアミノ酸が、このアミデート結合を自己触媒的に加水分解できるという 条件で、A基として好ましく使用される。それゆえ、このアミノ酸は、遊離のカ ルボキシル基を含有しなければならないか、またはインビボで変化(加水分解)す るとすぐに、このような基を含有しなければならない。一般に、本発明の化合物 で使用する残基に対応するアミノ酸は、天然に生じ、薬理活性を有していない。 しかし、最適な薬物動態活性(遠位のアミド結合またはエステル結合を加水分解 するとすぐに起こる、実質的に完全で自己触媒的な加水分解)は、天然に生じな いアミノ酸残基を用いることにより、達成され得る。 このアミノ酸のカルボキシル基とアミノ(アミデート)基との間には、種々の介 在構造が位置していることが好ましい。この介在基は、このカルボキシル基(こ れは、インビボで、例えば、このアミノ酸残基のカルボキシルエステルまたはア ミドの脱エステル化、脱アミド化またはペプチド分解により、順に生じる)によ るホスホロアミデート結合の酸触媒反応およびホスホネートの遊離を妨げないよ うな充分なコンホーメーションおよび長さを有することだけが、必要である。一 般に、この介在構造は、メチレン程度に簡単であるか(この残基がグリシルのと き)、または置換メチレン(この残基が、他のα-アミノ酸のとき)であり得る。例 えば、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基またはペンチレン基またはそれら の置換アナログ(例えば、酸素で炭素および水素(これが好ましい)が置き換えら れたオキシエステル)を介在させる場合には、この構造は、通常、このカルボキ シル炭素とアミデート窒素との間の直接の結合内に、約５個までの炭素原子また はヘテロ原子を含有する。このような介在構造の例には、-CH-O-CH(R6)(R7)-が あり、ここで、R6およびR7は上で定義されている。一般に、速い加水分解が望ま しいほど、少ない介在原子が使用されるが、もし、これらの介在基が、充分な融 通性を有しているか、またはこのカルボキシル基をアミデート結合に隣接して配 置するようなコンホーマーを有しているなら、より大きな構造が適当であること が分かる。 一般に、本発明で用いる構造(IX)のアミノ酸残基は、以下の構造(IX)で示す構 造を有する： 通常、ｎは、１または２、R6はH、そしてR7は、1-グアニジノプロプ-3-イル、 ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、イミダゾール-4-イル、インドール-3-イル、 メトキシフェニル、エトキシフェニル、または天然に生じるアミノ酸の側鎖基ま たは原子(例えば、H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CHCH3-CH2-CH3、-CH2 -C6H5、-CH2CH2-S-CH3、-CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-SH、-CH2-C6H4OH、-CH2-CO -NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-[R9 ]、および-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2)である。天然に生じるアミノ酸(例えば、グ ルタミン酸およびアスパラギン酸)のカルボキシル含有側鎖に関しては、このア ミノ酸カルボキシル基の炭素原子が、５個またはそれ以下の原子により、このホ スホロアミドの窒素原子に結合しているなら、このカルボキシル基は、例えば、 エステル化またはアミド化により、任意にブロックされることが分かる。 このアミノ酸残基が、１個またはそれ以上のキラル中心を有するとき、任意の D異性体またはL異性体、またはそれらの混合物が適切である。一般に、このHSNA 中間体が、インビボで、非酵素的に加水分解され得るなら、D異性体を用いるべ きである。他方、L異性体は、非酵素的な加水分解だけでなく、おそらく、酵素 的な標的加水分解の両方を受けやすいので、より多方面で利用可能であり得、ま た、消化器系の経路にて、アミノ酸またはジペプチジルの輸送系によって、効果 的に輸送され得る。 適当なアミノ酸残基の例には、以下が包含される： グリシル； アミノポリカルボン酸(例えば、アスパラギン酸、β-ヒドロキシアスパラギン 酸、グルタミン酸、β-ヒドロキシグルタミン酸、β-メチルアスパラギン酸、β -メチルグルタミン酸、β,β-ジメチルアスパラギン酸、γ-ヒドロキシグルタミ ン酸、β,γ-ジヒドロキシグルタミン酸、β-フェニルグルタミン酸、γ-メチレ ングルタミン酸、3-アミノアジピン酸、2-アミノピメリン酸、2-アミノスベリン 酸および2-アミノセバシン酸)残基； アミノ酸アミド(例えば、グルタミニルおよびアスパラギニル)； ポリアミノ-または多塩基-モノカルボン酸(例えば、アルギニン、リジン、β- アミノアラニン、γ-アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニ ン、ホモシトルリン、5-ヒドロキシ-2,6-ジアミノヘキサン酸(通常、アロヒドロ キシリジンを含むヒドロキシリジン)およびジアミノ酪酸)残基； 他の塩基性アミノ酸残基(例えば、ヒスチジニル)； ジアミノジカルボン酸(例えば、α,α'-ジアミノコハク酸、α,α'-ジアミノ グルタル酸、α,α'-ジアミノアジピン酸、α,α'-ジアミノピメリン酸、α,α' -ジアミノ-β-ヒドロキシピメリン酸、α,α'-ジアミノスベリン酸、α,α'-ジ アミノアゼライン酸、およびα,α'-ジアミノセバシン酸)残基； イミノ酸(例えば、プロリン、4-または3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 (通常、アロヒドロキシプロリンを含むヒドロキシプロリン）、γ-メチルプロリ ン、ピペコリン酸、5-ヒドロキシピペコリン酸、-N([CH2]nCOOR4)2)(ここで、ｎ およびR4は、上で定義した通りである)、およびアゼチジン-2-カルボン酸)残基 ； モノ-またはジ-アルキル(典型的には、C1-C8の分枝アルキルまたはノルマルア ルキル)アミノ酸(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリジン、ブチ リン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α-メチルセリン、α-アミノ- α-メチル-γ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-δ-ヒドロキシ吉草酸、 α-アミノ-α-メチル-ε-ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α-メチルグルタ ミン酸、α-アミノイソ酪酸、α-アミノジエチル酢酸、α-アミノジイソブロピ ル酢酸、α-アミノジ-n-プロピル酢酸、α-アミノジイソブチル酢酸、α-アミノ -n-ブチル酢酸、α-アミノエチルイソプロピル酢酸、α-アミノ-n-プロピル酢酸 、α-アミノジイソアミル酢酸、α-メチルアスパラギン酸、α-メチルグルタミ ン 酸、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸；イソロイシン、アロイソロイシン 、tert-ロイシン、β-メチルトリプトファンおよびα-アミノ-β-エチル-β-フ ェニルプロピオン酸)残基；β-フェニルセリニル； 脂肪族α-アミノ-β-ヒドロキシ酸(例えば、セリン、β-ヒドロキシロイシン 、β-ヒドロキシノルロイシン、β-ヒドロキシノルバリン、およびα-アミノ-β -ヒドロキシステアリン酸)残基； α-アミノ、α-、γ-、δ-またはε-ヒドロキシ酸(例えば、ホモセリン、γ- ヒドロキシノルバリン、δ-ヒドロキシノルバリンおよびε-ヒドロキシノルロイ シン)残基；カナビニルおよびカナリニル；γ-ヒドロキシオルニチニル； 2-ヘキソサミン酸(例えば、D-グルコサミン酸またはD-ガラクトサミン酸)残基 ； α-アミノ-β-チオール(例えば、ペニシラミン、β-チオールノルバリンまた はβ-チオールブチリン)残基； 他のイオウ含有アミノ酸残基(システイン、ホモシステイン、β-フェニルメチ オニン、メチオニン、S-アリル-L-システインスルホキシド、2-チオールヒスチ ジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエー テルを含む)； フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換した-α-アミノ酸(例えば、 フェニル-またはシクロヘキシルアミノ酸、α-アミノフェニル酢酸、α-アミノ シクロヘキシル酢酸およびα-アミノ-β-シクロヘキシルプロピオン酸)残基；フ ェニルアラニンアナログおよび誘導体(これには、アリール、低級アルキル、ヒ ドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロで 置換したフェニル(例えば、チロシン、メチルチロシン、およびo-クロロ-、p-ク ロロ-、3,4-ジクロロ-、o-、m-またはp-メチル-、2,4,6-トリメチル-、2-エトキ シ-5-ニトロ、2-ヒドロキシ-5-ニトロ、およびp-ニトロ-フェニルアラニン)、フ リル-、チエニル-、ピリジル-、ピリミジニル-、プリン-またはナフチルアラニ ンが包含される)残基；およびトリプトファンアナログおよび誘導体(例えば、キ ヌレニン、3-ヒドロキシキヌレニン、2-ヒドロキシトリプトファンおよび4-カル ボキシトリプトファンを含む)残基； α-アミノ置換アミノ酸残基(サルコシン(N-メチルグリジン)、N-ベンジルグリ ジン、N-メチルアラニン、N-ベンジルアラニン、N-メチルフェニルアラニン、N- ベンジルフェニルアラニン、N-メチルバリンおよびN-ベンジルバリンを含む)； および α-ヒドロキシおよび置換α-ヒドロキシアミノ酸残基(セリン、スレオニン、 アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含む)。 特に重要なものは、疎水性残基(例えば、モノ-またはジ-アルキルまたはアリ ールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸(プロリン）など)である。これらの疎水 性残基は、R4と共に、cHSNAの分配係数を上げることにより、細胞透過性に寄与 する。典型的には、この残基は、スルフヒドリル置換基またはグアニジノ置換基 を含有しない。 nlが１より大きい場合には、A基は、ポリペプチド基(ジペプチド、または３個 、5個、10個または100個またはそれ以上の残基のポリペプチドを含む)である。 大ていの場合には、リン原子に隣接した残基にアスパラギン酸またはグルタミン 酸を含有しないジペプチドは、そのアミデート結合を自己触媒的に加水分解せず 、従って、その遠位の残基のカルボキシル基(一般に、１個または２個)は、エス テル化またはアミド化する必要がない(すなわち、この状況では、R4は、Hであり 得る)。しかし、このような化合物を、インビボで、免疫原としてよりもむしろ 、遊離のホスホネートヌクレオチドアナログの前駆体として用いることを意図し ているなら、例えば、これらのポリペプチドは、通常、その第一の残基、および リン原子から遠い位置の次の残基に結合したペプチド結合にて、ペプチド分解性 の酵素開裂部位を含有する。このような開裂部位は、酵素認識構造(例えば、ペ プチド分解酵素に認識される特定の残基)の側面に位置している。 ペプチド分解酵素は周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼを包含する。 カルボキシペプチダーゼは、C-末端残基を除去することにより、ポリペプチドを 分解し、多くの場合には、特定のC-末端配列に特異的である。このような酵素お よびそれらの基質の必要条件は、一般に、周知である。例えば、所定の残基対を 有するジペプチドおよび遊離のカルボキシル末端は、そのα-アミノ基を介して 、本発明のHSNAのリン原子に共有結合される。このペプチドは、適切なジペプチ ダ ーゼまたはプロテアーゼにより開裂され、その近接したアミノ酸残基のカルボキ シルを遊離して、そのアミデート結合を自己触媒的に開裂することが予想される 。 ジペプチジル基の例(それらの単一文字符号で表わす)には、以下が包含される ： ここで、このアミデート結合は、第二の残基と共に、形成される。 例示のジペプチジルA基は、式(Ｘ)の構造を有し、ここで、R6はH、R7は、独立 して、天然に生じるアミノ酸の側鎖であり、そしてR4およびR9は、独立して、上 で定義した通りである。 トリペプチドもまた、有用である。A基の配列である-X1ProX2(ここで、X1は、 任意のアミノ酸残基であり、そしてX2は、アミノ酸残基、Proのカルボキシルエ ステル、またはHである)は、管腔カルボキシペプチターゼにより開裂されて、遊 離のカルボキシルを有するX1を生じ、これは、次いで、このホスホノアミデート 結合を自己触媒的に開裂する。X2は、通常、X1のカルボキシ基のベンジルエステ ルである。それゆえ、nlは、通常、１、２または３であるが、５個、10個または 100個までまたはそれ以上の残基の範囲に及んでもよい。 このアミノ酸残基が、２個またはそれ以上のアミノ基を有するなら(例えば、 リシニル残基、アルギニル残基またはオルニチニル残基の場合)、R7は、-[C(R11 )2]n2N(R6)-基を表し、ここで、n2は、０〜６、R11、H、C1-C20アルキル、C6-C2 0 アリール、C7-C20アルキルアリール、C7-C20アリールアルキル、C1-C20アルコ キシ、C6-C20アリールオキシまたはヒドロキシル、R6は、上で定義されており、 R7の窒素原子は、構造(VIIIa)の化合物のリン原子と結合している。それゆえ、 このような化合物は、複数のホスホネート部分を含有し、すなわち、A基は、cHS NAで多置換されている。例えば、リジンまたはオルニチンのε/δ-アミノ基およ びα-アミノ基の両方が、このアミデートが含むHSNA部分で置換されており、２ 分子の活性薬物を放出できると考えられるとき、それぞれは、異なる薬物動態下 で現れると予想され、従って、薬物の放出がさらに持続される。 複素環塩基 この複素環塩基は、一般に、窒素含有または窒素およびイオウ含有の非置換複 素環構造、または１個〜３個の置換基で置換されたこのような複素環構造であり 、この置換基は、独立して、以下から選択される：オキソ、ヒドロキシ、アミノ 、保護したアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-C9ハロアルキル(１ 個〜３個のハロゲン原子)、C1-C9アルキル、C2-C9アルケニル、C2-C9ハロアルケ ニル、C1-C9アルコキシ、C2-C9チオアルケニル、C1-C9アルキルチオール、アミ ノC1-C9アルキル、アミノC3-C4アルケニル、アミノC3-C4アルキニル、シクロア ミノC2-C5アルキル、チオC1-C9アルキル、C1-C9ヒドロキシアルキル、C1-C3アル コキシ、C1-C4アルキル、アシルアミン、チオール、＝S、または＝N-NH2。 典型的には、B'は、構造(ＸＩ)〜(ＸIV)および(Ｘa.1)〜(ＸIIIa.1)から選択 される。 ここで、R15は、H、OH、F、Cl、Br、I、OR16、SH、SR16、NH2またはNHR17であ り； R16は、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、これらには、CH3、CH2C H3、CH2CCH(2-プロピニル)、CH2CHCH2(2-アリル)、C3H7が包含される； R17は、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルであり、これらには、CH3、CH2C H3、CH2CCH、CH2CHCH2、C3H7が包含される； R18は、N、CF、CCl、CBr、Cl、CR19またはCSR19、COR19であり； R19は、H、C1-C9アルキル、C2-C9アルケニル、C2-C9アルキニル、C1-C9アルキ ル-C1-C9アルコキシ、またはC7-C9アリールアルキル(これは、OH、F、Cl、Brま たはIで置換されているか、または置換されていない)であって、これらには、CH3 、CH2CH3、-CHCH2、-CHCHBr、CH2CH2Cl、CH2CH2F、-CH2CCH2、-CH2CHCH2、C3H7 、CH2OH、CH2OCH3、CH2OC2H5、-CH2OCCH、-CH2OCH2CHCH2、CH2C3H7、CH2CH2OH、 CH2CH2OCH3、CH2CH2OC2H5、-CH2CH2OCCH、-CH2CH2OCH2CHCH2、CH2CH2OC3H7が包 含される； R20は、NまたはCHであり； R21は、N、CH、CCN、CCＦ3、CC≡CHまたはCC(O)NH2； R22は、H、OH、NH2、SH、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、NH(CH3 )、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、NH(CH2CCH)、NH(CH2CHCH2）、NH(C3H7) またはハロゲン(F、Cl、BrまたはI)であり； R23は、H、OH、F、Cl、Br、I、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、 OR16、NH2またはNHR17であり；そして R24は、O、SまたはSeである。 B'は、上の記述から明らかな保護塩基および非保護塩基の両方を包含する。環 外アミンおよび他の不安定な基に対する保護基は、周知であり(Greeneらの「有 機合成における保護基」)、そしてN-ベンゾイル、イソブチリル、4,4'-ジメトキ シトリチル(DMT)などが挙げられる。保護基の選択は、当業者に明らかであり、 そしてこの不安定な基の性質、およびこの保護基が遭遇すると予想される化学的 な条件(例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性など)に依存する。例示の保護種 には、N4-ベンゾイルシトシン、N6-ベンゾイルアデニン、N2-イソブチリルグア ニンなどがある。 保護塩基は、式(Ｘa.1)、（ＸIa.1)、（ＸIb.1)、(ＸIIa.1)または(ＸIIIa.1) を有する： ここで、R18、R20、R21、R24は、先に定義したものと同じ意味を有する；R22A は、R39またはR22であるが、但し、R22は、NH2ではない；R23Aは、R39またはR23 であるが、但し、R23は、NH2ではない；R39は、NHR40、NHC(O)R36またはCR41N(R38 )2であり、ここで、R36は、C1-C19アルキル、C1-C19アルケニル、C3-C10アリ ール、アダマントイル、アルキルアリール、または置換C3-C10アルキル(これは 、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびシアノか ら選択される１個または２個の原子または基で置換されている)；R38は、C1-C10 アルキルであるか、または両方のR38は、共に結合して、1-モルホリノ、1-ピペ リジンまたは1-ピロリジンを形成している；そしてR41は、水素またはCH3である 。構造(ＸIa.1)および(ＸIb.1)の塩基については、R39が、R22AまたはR23Aにお いて存在する場合には、同じ塩基上の両方のR39基は、一般に、同じである。例 示 のR36には、フェニル、先のR36アリール置換基の１個で置換されたフェニル、-C10 H15(ここで、C10H15は、2-アダマントイルである)、-CH2-C6H5、-C6H5、-C(CH3 )3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、メチル、エチル、ブチル、t-ブチル、ヘプタニル、 ノナニル、ウンデカニル、ウンデセニルなどがある。例示のR40には、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、 ヘキシル、オクチルおよびデカニルが挙げられる。 一般に、構造(VIIa)、(IIa)、(IIIa)、(VIa)、(Ia)、(Ｖa)および(IVa)の化合 物に対するB'は、構造(ＸＩ)または(ＸII)を有する。特定の塩基には、ヒポキサ ンチン、イノシン、チミン、ウラシル、キサンチン、ならびに2-アミノプリン、 2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンお よびキサンチンの8-アザ誘導体；アデニン、グアニン、2-アミノプリン、2,6-ジ アミノプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキ サンチンの7-デアザ-8-アザ誘導体；2-アミノプリン、2,6-ジアミノプリン、2- アミノ-6-クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの1-デア ザ誘導体；2-アミノプリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、 ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの7-デアザ誘導体；2-アミノプリン 、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシン およびキサンチンの3-デアザ誘導体；6-アザシトシン；5-フルオロシトシン；5- クロロシトシン；5-ヨードシトシン；5-ブロモシトシン；5-メチルシトシン；5- ブロモビニルウラシル；5-フルオロウラシル；5-クロロウラシル；5-ヨードウラ シル；5-ブロモウラシル；5-トリフルオロメチルウラシル；5-メトキシメチルウ ラシル；5-エチニルウラシル；5-プロピニルウラシル;などが挙げられる。 好ましくは、B'は、グアニル、3-デアザグアニル、1-デアザグアニル、8-アザ グアニル、7-デアザグアニル、アデニル、3-デアザアデニル、1-デアザアデニル 、8-アザアデニル、7-デアザアデニル、2,6-ジアミノプリニル、2-アミノプリニ ル、6-クロロ-2-アミノプリニルおよび6-チオ-2-アミノプリニルから選択される 9-プリニル残基であるか、またはB'は、シトシニル、5-ハロシトシニルおよび5- (C1-C3-アルキル)シトシニルから選択される1-ピリミジニル残基である。 HSNA類の製造方法 cHPMPC、および他のHSNA類の環状アナログは、多くの方法により、遊離ヒドロ キシホスホン酸から調製される。これらの方法には、DMF中でのDCCによる処理(H oら、前出)、Vilsmeierの試薬(ClCH＝N(CH3)2Cl)との反応、または周知のリン酸 塩活性化方法それ自体が包含される。このcHSNA類は、(Hoらの「Mol Pharmacol. 」41：197-202[1992])に記述のように、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド) を用いて、または4-モルホリノ-N,N'-ジシクロヘキシルカルボキサミドを用いて 、対応するHPMPヌクレオチドアナログの直接の脱水により、調製される。この環 状ホスホネートは、必要に応じて、適当な溶媒(例えば、ピリジンまたはDMF)中 にて、トリフェニルホスフィンおよび2,2'-ジピリジルジスルフィドの１：１混 合物の存在下で、保護アミノ酸エステルで縮合される。対応するHSNAからcHSNA を調製する本発明の他の実施態様では、このHSNAを、(a)ClCH＝N(CH3)2Clで処理 して、そのホスホニルクロリデートを生じ、そして(b)必要に応じて、このホス ホニルクロリデートを、(好ましくは、低温(例えば、約−20℃より低い温度))で 、求核試薬(例えば、アルコールまたはアミン)と反応させて、上記の中間体を生 成する。それに続く工程では、工程(a)または(b)の生成物を、それぞれ、加水分 解またはプロトノリシス(典型的には、酸プロトノリシス)して、cHSNA(工程(a) の生成物を処理した場合)またはその中間体(工程(b)の生成物を処理した場合)を 生じる。Vilsmeierの試薬は、SOCl2、PCl5、POCl3、COCl2などとDMFとを配合す ることにより、反応の場で生成するのが有利である。有利なことに、工程(a)の 生成物は、この求核試薬と反応させる前には、精製されず、またはこの反応混合 物から分離されなので、このことは、この合成経路の顕著な経済的利点となって いる。構造(Ｉa)および(Ｖa)の化合物は、同じ方法(例えば、DMF中でのDCCによ る処理)により、それらの環化していない対応物から、容易に製造される。 cHSNAの、置換または非置換アルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリール アルキル、ヘテロアリールアルキルおよび他のD1エステルおよびアミデートは、 典型的には、適切なHSNAとSOCl2/DMFとを反応させて、活性化したホスホニルク ロライドを生成し(スキーム１を参照のこと)、続いて、対応する求核試薬(例え ば、アルコキシド、フェノレート、アミンなど)で処理して、保護したホルムア ミジン中間体を生成し、さらに、これを加水分解して、目的化合物とすることに より製造される。他方、スキーム２で表すように、エステルもまた、調製され得 る。このN-、O-保護したホスホネートジエステル中間体は、公知方法により、３ 個の構築ブロックから得られる。そのN-およびO-保護基を、引き続いて、除去し 、続いて、このホスホネートジエステル3をNaHで処理すると、環化を起こして、 目的化合物4を生じる。cHSNAエステルの第３の合成方法は、通常のアルキル化試 薬D1L(ここで、Ｌは、脱離基である)(例えば、ハロゲン化アルキル、トシレート 、ジアゾアルカンなど)を用いた、cHSNAのアルキル化を伴う(スキーム３を参照 のこと)。この方法は、対応するアシルオキシアルキルハライドを用いたcHSNAの 処理により、アシルオキシアルキルエステルを調製するのに、特に有用である。 cHSNA類のアシルオキシアルキルエステルの例示の調製方法(これは、実施例８で さらに詳細に示す)では、DCCおよびR4C(O)OCH2Clが、このcHSNAと反応されるが 、先の方法と対比して、DCC：R4C(O)OCH2Cl：cHSNAの化学量論的な割合は、１〜 ２：１〜２：１である。このような低い割合の反応物を用いると、B'の外環アミ ノ基での副反応が少なくなり、それにより、収率が改善される。 大部分のアミデート化合物を合成するのに適当な別の反応には、EP第481,214 号に記述のように、溶媒(DMF)中でのチオニルクロライドとの反応により、ヌク レオチドアナログホスホネートを、対応するクロリデートに転化することがある 。次いで、遊離のアミンを有するアミノ酸、ジペプチドまたは他の分子を、この クロリデートと反応させて、対応するビス-アミデートを得る。 アミノ基、グアニジノ基またはカルボキシル基を含有するcHSNAアミノ酸(例え ば、lys、arg、his、asn、gln、lys-lys、arg-arg、lys-argなど)アミデート化 合物の合成は、同じ方法で行われるが、保護したアミン基またはカルボキシル基 を用いる。保護したビス-アミデート化合物の合成後、この保護基を、通常方法 により除去する。適当な保護基は周知であり、アミン基を保護する不安定な基( 例えば、p-トシル、BOC(t-ブトキシカルボニル)およびFMOC(フルオレンメトキシ カルボニル))が包含される。t-ブチル、メチル、エチル、ベンジルなどのような 基は、カルボキシル基を保護するのに、使用され得る。これらの基は、酸、塩基 または水素化分解の条件下にて、除去され得るか、または通常方法に従って、 エステラーゼを用いて除去され得る。 アミノ酸(例えば、tyr、cys、serおよびthr)を含有するcHSNAアミノ酸アミデ ート化合物の合成は、必要に応じて、当該技術分野で周知の保護基を用いて、水 酸基またはチオール基を保護することにより行われる。例えば、ser、thrまたは tyrの水酸基は、ベンジル、エチルなどを用いて保護され得、またcysのチオール 基は、トリチル、p-メチルベンジルなどを用いて保護され得る。保護基の選択は 、特定の保護基を除去するのに使用する条件に対する、このビス-アミデートの 安定性に依存する。適当な保護基は、慣例方法を用いて、当業者により選択され 決定され得る。 ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸粘膜または他のタイプの細胞への輸 送に影響し得る、公知の輸送特性および／またはペプチダーゼ感受性に基づいて 、選択され得る。α-アミノ基のないジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜 細胞刷子縁膜にあるペプチド輸送体のための輸送基質である(Bai、J.P.F、「Pha rm Res」、9:969-978[1992])。輸送成分のペプチドは、それゆえ、ビスアミデー ト化合物のバイオアベイラビリティを高めるために使用され得る。そのD立体配 置において、１個またはそれ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプ チドはまた、ペプチド輸送体と適合性であり、アミデート化合物にて使用され得 る。このD立体配置におけるアミノ酸は、この刷子縁膜に普通に存在するタンパ ク分解酵素(例えば、アミノペプチダーゼN(EC 3.4.11.2))による加水分解に対す る、ジペプチドまたはトリペプトチドの感受性を低くするのに、使用され得る。 さらに、アミノ酸残基を有するジペプチドまたはトリペプチドは、腸の管腔に存 在するタンパク分解酵素による加水分解に対する相対的な耐性を基準にして選択 され得る。例えば、aspおよび／またはgluのないトリペプチドまたはオリゴペプ チドは、アミノペプチダーゼA(EC 3.4.11.7)に対して好ましくない基質であり、 そして疎水性アミノ酸(leu、tyr、phe、val、trp)のN-末端側にアミノ酸残基が ないジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼ24.11(EC 3.4.24.11 )に対して好ましくない基質であるのに対して、遊離のカルボキシル末端の最後 から二番目の位置にpro残基がないペプチドは、カルボキシペプチダーゼP(EC 3. 4.17)に対して好ましくない基質である。細胞質ペプチダーゼ、腎ペプチダーゼ 、肝 ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼまたは他のペプチダーゼによる加水分解に対し て比較的に耐性があるか比較的に感受性であるかのいずれかのペプチドの選択に も、類似の考察が適用され得る。 N-アルキルアミンアミデート(ここで、-NHR40は、リン原子と結合しており、 そしてR40は、C1-20アルキル(C4-16アルキルを含めて)の合成は、本質的に、Sai to、「Chem．Pharm．Bull.」39:3207[1991]に記述のように行われる。 以下の各スキームは、HSNAとしてのHPMPCを例示する。しかしながら、いずれ かの環外のオキソ基またはアミノ基が、ここで必要なように保護されるという条 件で、シトシンに代えてB'が使用される。また、B'が環外アミンを含有しないと き、スキーム１の工程３は省略されることが明らかである。さらに、いずれかの HSNAのY基は、HPMPCの-CH2-に代えて使用されるか、またはY基およびB'の両方は 、ここで記述のHSNA類のエステルまたはアミドを生成するように、置換される。 ここでの中間体を製造する他の２つの方法は、以下の手順を使用する(スキー ム４および５；これらは、シトシンまたは保護したシトシン塩基について、例示 している)。 ここで、D1およびR36は、上で定義されている。いずれかの手順は、シトシン以 外のアミノ塩基(例えば、アデニン、グアニン、2,6-ジアミノプリンまたは2-ア ミノプリン)を含有する化合物の合成に、容易に適用できる。スキーム４の第一 工程は、シトシン以外の塩基を含有する化合物に、容易に適用できる。その第二 工程は、上記のように、環外アミノ基を有する塩基(例えば、シトシン、アデニ ン、2,6-ジアミノプリンまたは2-アミノプリン)を含有する化合物の塩基保護し たアナログを調製する際に、有用である。そのアミド結合は、この塩基の環外ア ミンとアシルクロライドとの反応により、形成されるのが便利である。D1を、遊 離のホスホネートに結合するとき、得られるエステルは、リン原子において、単 一の異性体またはラセミ混合物を含有する。低温反応条件(約−20℃以下の温度 、例えば、−20℃〜−40℃)では、一般に、スケールミック(scalemic)混合物が 得られるのに対して、高温(約−20℃より高い温度、例えば、−20℃〜40℃)での 反応は、一般に、ラセミ混合物を生じる。スケールミック混合物が得られるとき 、その異性体は、HPLCにより分割するのが便利であるが、この混合物は、例えば 、分割することなく、合成中間体または活性の抗菌剤として、使用され得る。実 施例７を参照のこと。 このC(O)R36保護基を含有する塩基を得る他の方法は、例として、HPMPCおよび cHPMPCを使用して、このアシルクロライド(R36C(O)Cl)を用いて、以下のように して行われる： ここで、Trは、ヒドロキシル保護基であるトリチルである。この脱トリチル化工 程は、約10〜60℃で１〜２時間にわたり、酸処理(例えば、80％酢酸)することに より行われる。このD1部分は、ルイス酸(例えば、TMSBr)を用いて除去されて、 遊離のホスホネートを生じる。 このホスホネート部分の保護アミン塩基およびアシルオキシメチルエステルを 有するcHSNA類は、以下のようにして生成される： ここで、R37は、C1-C20アルキル(これは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1 -C6ハロアルキル(１個〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、NHおよ びハロゲンからなる群から独立して選択される置換基で置換されているか、また は置換されていない)(これらには、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル 、イソブチルおよびアダマントイルが包含される)、またはC3-C10アリール(これ は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル(１個〜３個のハロゲ ン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、Nおよびハロゲンからなる群から独立して選 択される置換基で置換されているか、または置換されていない)(これらには、フ ェニル、および3-または4-ピリジルが包含される)である。 スキーム７(これは、cHPMPCのピバロイルオキシメチルエステルに適用される) のcHSNAエステル合成は、そのリン原子において、スケールミック混合物を生じ る。この混合物を、HPLCにより、２つの異性体に分離し、次いで、これらの異性 体を、ラットの腸ホモジネートまたはラットの腸洗浄液に晒した。これらの異性 体の一方は、このホモジネート中でのインキュベーション後、cHPMPCに転化した のに対して、他方は、HPMPCピバロイルオキシメチルモノエステルに転化した。 この腸洗浄液中でのインキュベーション後、両方の異性体は、HPMPCピバロイル オキシメチルモノエステルに転化した。これらの結果は、(1)少なくともある場 合には、どちらのリン異性体が存在するかに依存して、酵素活性が、cHPMPCエス テルの代謝推移に異なる効果を有すること、および(2)化学物質の活性(すなわち 、この腸洗浄液の酸性度)が、酵素活性とは異なる様式で、一定の化合物の代謝 推移に影響し得ること、を示唆している。 アミン保護基＝CR41N(R38)2は、以下のようにして、環外アミンに取り込まれ て、保護塩基化合物を生じる： 例示のR38アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ プロピル、ブチル、イソブチルおよびシクロブチルが挙げられる。一般に、両方 のR38アルキル基は同じである。この反応は、以前に記述のように(Kerrら、「J. Pharm．Sci.」、83:582[1994]；Kerrら、「J．Med．Chem.」、35:1996[1992])、 室温(約20〜30℃)で乾燥DMF中にて行われるか、またはDMFは、CH3CNおよび４Å モレキュラーシーブに置き換えられ得る。例示の化合物には、D1が、水素、アル キル(エチル、プロピル、イソプロピルを含めて)、アリール(フェニルを含めて) またはアシルオキシメチルである種が挙げられる。R41が水素である保護塩基は 、中性の無水条件下で安定であり、一般に、酸性の水性条件下では、不安定であ る。R41がメチルのとき、この保護基は、水性の酸性または塩基性条件に対 してより安定である。 保護塩基および、アミデート結合を介してリン原子に結合させた１個または２ 個のアミノ酸、ジペプチドまたはオリゴペプチドを含有する化合物は、アミデー ト−エステル化合物の合成について記述したようにして、得られる。 表２Aに、cHSNA類のリン原子に取り込まれ得るD1エステル部分およびAアミデ ート部分を挙げる。構造１〜５、８〜10および16、17、19〜22のエステルは、DM F(または他の溶媒(例えば、アセトニトリルまたはN-メチルピロリドン))中にて 、ヌクレオチドアナログ(例えば、cHPMPC)の対応するハロゲン化物(塩化物また はアシルクロライドなど)と、N,N-ジシクロヘキシル-N-モルホリンカルボキサミ ジン(または他の塩基(例えば、DBU、トリエチルアミン、CsCO3、N,N-ジメチルア ニリンなど))とを反応させることにより合成される。構造５〜７、11、12、21お よび23〜26のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩(または、13、14お よび15のような化合物の場合、対応するアミン)と、ヌクレオチドアナログのモ ノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート(例えば、cHPMPCモノクロロ ホスホネートまたは他の活性化ホスホネート)とを反応させることにより合成さ れる。 R7bは、同一または異なり、HまたはC1-C4アルキル(メチル、エチル、プロピル、 イソプロピルおよびt-ブチルを含めて)である。 スキーム４〜８の最終生成物(および他のアミノ塩基を有するそれらのアナロ グ)、および表２Aの化合物は、cHSNA類を調製するのに有用であるか、またはそ れ自体、経口的または非経口的に投与され得る。 塩 本発明の化合物は、必要に応じて、塩として供給され得る。これらの塩は、先 の化合物を医学目的で投与する際に有用であるので、薬学的に受容可能なこれら の塩は、特に重要である。薬学的に受容可能でない塩は、単離目的または精製目 的で、およびある場合には、本発明の化合物の立体異性体形状物を分離するのに 使用するために、製造工程で有用である。後者は、光学的に活性なアミンから調 製したアミン塩について、特に、当てはまる。 薬学的に受容可能な金属塩およびアミン塩は、ここで有用であり、室温条件下 で安定でかつ非毒性のカチオンを含有する塩が挙げられる。適切な金属塩には、 ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニ ウム塩が挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、好ましい。適切なアミ ン塩は、安定な塩を形成するのに充分な塩基性を有するアミンから調製され、好 ましくは、その低い毒性および医薬用途への適合性のために、薬物化学で頻繁に 用いられるアミンが挙げられる。これらには、アンモニウムおよびトリアルキル アミン(例えば、トリエチルアミン)などが挙げられ、他には、プロカイン、ジベ ンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、エフェナミン、N,N'-ジベン ジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベン ジルアミン、塩基性アミノ酸(例えば、リジンおよびアルギニン)、およびジシク ロヘキシルアミンが挙げられる。 本発明の化合物を用いて、酸付加塩が形成され、この塩では、B'上の置換基と して、塩基性官能基(例えば、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキルア ミノ基)が存在する。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性の)酸付加塩は、好 ましい。これらは、最適には、通例の薬学的賦形剤に適合性であるように選択さ れ、そして経口投与または非経口投与に適用される。このような塩の調製におい て、使用に適切な酸の一部には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、種々の有機 カルボン酸およびスルホン酸(例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク 酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデリン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、 メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸など)がある。 薬物製剤 本発明の化合物およびそれらの薬学的に(すなわち、生理学的に)受容可能な塩 (この後では、まとめて、活性成分と呼ぶ)、ならびに本発明の治療方法に使用す る公知の化合物は、治療する状況に適当ないずれかの経路により投与され、適切 な経路には、経口、直腸、鼻、局所(眼球、頬および舌下を包含する)、膣および 非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、気管内および硬膜上を包含する)が包含さ れる。好ましい経路は、例えば、その受容者の状態と共に変わり得る。 この活性成分だけを投与することは可能であるものの、それは、薬物製剤とし て存在させるのが好ましい。ヒトおよび動物の両方に使用する本発明の製剤は、 上で定義した少なくとも１種の活性成分を、その活性成分に対して１種またはそ れ以上の受容可能な担体および必要に応じて他の治療成分と共に含有する。この 担体は、この製剤の他の成分と適合性であるいという意味で、「受容可能」でな ければならず、患者に有害であってはならない。 これらの製剤には、局所投与または全身投与(これには、経口、直腸、鼻、頬 、舌下、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、気管内および硬膜上を 含めて)が挙げられる)の投与に適切なものが挙げられる。これらの製剤は、単位 投薬量の形態であり、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより、調製され る。このような方法には、この活性成分を、この担体(これは、１種またはそれ 以上の副成分から構成される)と結合させる工程を包含する。一般に、これらの 製剤は、この活性成分を、液状担体、または細かく分解した固体担体、またはそ れらの両者と均質かつ強固に結合させ、必要に応じて、この生成物を成形するこ とにより、調製される。 経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含む独立し た単位(例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤)として、粉末または顆粒とし て、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液 状乳濁液または油中水型液状乳濁液として、提供され得る。その活性成分はまた 、巨丸剤、舐剤またはペースト剤としても、提供され得る。 錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の副成分と共に、圧縮または成形 することにより、製造され得る。圧縮錠剤は、自由形状の活性成分(例えば、粉 末または顆粒)を、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界 面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械内で圧縮することにより、調製さ れ得る。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、 適切な機械内で成形することにより製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じ て、被覆または刻印され、そしてその中の活性成分がゆっとりと放出されるかま たはその放出を制御するように製剤され得る。 目または他の外部組織(例えば、口および皮膚)の感染に対しては、これらの製 剤は、好ましくは、局所軟膏剤またはクリームとして適用され、これらは、例え ば、0.075〜20重量％の量(0.1重量％と20重量％の間の範囲では、0.1重量％ずつ 増やした量(例えば、0.6重量％、0.7重量％など)を含める)、好ましくは、0.2〜 15重量％、最も好ましくは、0.5〜10重量％の量で、活性成分を含有する。軟膏 剤製剤するとき、この活性成分は、パラフィン性または水混和性の軟膏ベースと 共に、使用され得る。あるいは、この活性成分は、水中油型のクリームベースと 共に、クリームに製剤され得る。 望ましくは、このクリームベースの水相は、例えば、少なくとも30重量％の多 価アルコール(すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコールであ って、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソ ルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG 400を包含する) およびそれらの混合物)を含有し得る。この局所的な製剤は、望ましくは、皮膚 または他の患部への活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。こ のような皮膚浸透向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連したアナロ グが包含される。 本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この 相は、乳化剤(または、エマルジェントとして知られている)だけを含有し得るが 、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルあるいは脂肪およ び オイルとの混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、親油性乳化剤(こ れは、安定剤として作用する)と共に含有される。オイルおよび脂肪の両方を含 有させることも好ましい。まとめて述べると、安定剤を有するかまたは有しない 乳化剤は、乳化ワックスを構成し、そしてこのワックスは、オイルおよび脂肪と 共に、乳化軟膏剤ベースを構成し、これは、このクリーム製剤の油性の分散相を 形成する。 本発明の製剤での使用に適切なエマルジェントおよび乳濁液安定剤には、Twee ルアルコール、グリセリルモノ-ステアレートおよびラウリルスルホン酸ナトリ ウムが挙げられる。 この製剤に適切なオイルまたは脂肪は、所望の化粧品特性を得ることを基準に して選択される。それゆえ、このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の 容器からの漏れを回避するのに適当な粘稠性を有する、非グリース性で非着色性 の洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩 基性のアルキルエステル(例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イ ソセチル、やし油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソ プロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル 、パルミチン酸2-エチルヘキシル)、またはCrodamol CAPとして知られている分 枝鎖エステルのブレンドは、使用可能であり、最後の三者は、好ましいエステル である。これらは、必要な特性に依存して、単独でまたは組み合わせて使用され 得る。あるいは、高沸点脂質(例えば、白ソフトパラフィンおよび／または液状 パラフィンまたは他の鉱油)も使用できる。 目の局所投与に適切な製剤には、点滴剤が挙げられ、ここで、この活性成分は 、適切な担体(特に、この活性成分用の水性溶媒)に溶解または懸濁されている。 この活性成分は、このような製剤中にて、0.01〜20重量％の濃度、ある実施態様 では、0.1〜10重量％の濃度、他の実施態様では、約1.0重量％の濃度で、存在す るのが適切である。 口の局所投与に適当な製剤には、着香した基体(例えば、通常、スクロースお よびアラビアゴムまたはトラガカントゴム)中にこの活性成分を含有するロゼン ジ；不活性の基体(例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよ びアラビアゴム)中にこの活性成分を含有する香錠；および適切な液体担体中に この活性成分を含有する口内洗剤が挙げられる。 直腸投与のための製剤は、適切な基体(これは、例えば、ココアバターまたは サリチレートを含有する)を有する坐剤として提供され得る。 鼻内または吸入投与に適切な製剤で、担体が固体のものには、例えば、１〜50 0ミクロンの範囲の粒子サイズ(20ミクロンと500ミクロンの間の範囲では、５ミ クロンずつ増やしたサイズ(例えば、30ミクロン、35ミクロンなど)を包含する) の粉末が挙げられる。例えば、鼻内噴霧液または点鼻液として投与するための、 担体が液体である適切な製剤には、この活性成分の水溶液または油性溶液が含ま れる。エアロゾル投与に適当な製剤は、通常方法に従って調製され、そして他の 治療試薬と共に送達され得る。吸入療法は、用量を計量した吸入器により容易に 適用される。 膣内投与に適当な製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト 、泡剤または噴霧製剤として提供され得、これらは、この活性成分に加えて、当 該技術分野で公知の適切な担体を含有する。 非経口投与に適当な製剤は、無菌であり、そして水性または非水性の注射液( これは、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質(これは、この製剤を、注射す る受容者の血液と等張性にする)を含有し得る)；および水性および非水性の無菌 懸濁液(これは、懸濁試薬および増粘試薬を含有し得る)が挙げられる。これらの 製剤は、１単位用量または多単位用量の容器(例えば、可塑性の栓を有する密封 したアンプルおよびバイアル)に入れて提供され、凍結乾燥状態(この状態では、 使用の直前において、無菌液体担体(例えば、注射水)の添加のみしか必要でない )で保存され得る。即席の注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌の 粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。好ましい１単位投薬量の製剤は、上で 列挙したように、活性成分の１日用量または１日単位の副用量を含むもの、また はそれらの適当な断片である。 本発明の製剤は、上で特に述べた成分に加えて、対象製剤のタイプに関する当 該技術分野で通例の他の試薬を含有し得、例えば、経口投与に適切なものは、着 香試薬を含有し得る。 本発明は、さらに、上で定義した少なくとも１種の活性成分と共に、この活性 成分用の獣医学担体を含有する獣医学組成物を提供する。 獣医学担体とは、この組成物を、猫、犬、馬、ウサギおよび他の動物に投与す る目的に有用な物質であって、固体物質、液体物質または気体物質であり得、こ れは、獣医学の分野において、不活性または受容可能であり、またこの活性成分 と適合性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または他の望ま しい経路で投与され得る。 本発明の化合物は、マトリックスまたは吸収剤、および活性成分として、本発 明の化合物の１種またはそれ以上を含有する制御放出性の薬物製剤を提供するた めに、使用され得、ここで、その活性成分の放出は、投薬頻度を少なくできるよ うに、またはこの化合物の薬物動態的または毒性上の特性を改良するために、制 御され規制され得る。分割した単位が本発明の１種またはそれ以上の化合物を含 有する、経口投与に適合させた制御放出性製剤は、通常の方法に従って調製され 得る。 新規化合物の使用 ここで記述のいずれかの化合物および治療方法は、ヒトまたは動物の種々の微 生物感染(特に、以下を含めた微生物種により引き起こされる細菌感染、寄生虫 感染、原虫感染またはウイルス感染)の治療または予防に用いられる：DNAウイル ス、RNAウイルス、Plasmodium、Pneumocystis、ヘルペスウイルス(CMV、HSV 1、 HSV 2、VZVなど)、レトロウイルス、ヘパドナウイルス(hepadnaviruse)(例えば 、HBV)、乳頭腫ウイルス、ハンタウイルス(hantavirus)、アデノウイルスおよび HIVまたはHIVに関連した日和見感染および関連した症状(例えば、結核、マラリ ア、ニューモシスティス肺炎、およびCMV網膜炎)。ここで挙げた化合物および方 法で治療される他の感染には、MSV、RSV、SIV、FIV、MuLV、およびげっ歯類およ び他の動物の他のレトロウイルス性感染が挙げられる。 ここで記述の新規化合物は、オリゴヌクレオチドプローブ用の検出可能な標識 を調製する際の中間体として有用である。これらの化合物は、通常の酵素手段ま たは化学手段により、加水分解されて二酸を生じ、これは、ジホスホリル化され 、次いで、オリゴヌクレオチドに取り込まれる。本発明の化合物に由来の取り込 み塩基は、塩基対に関与することができ、それゆえ、このオリゴヌクレオチドが 、その相補的配列に結合することを実質的に妨害せず(E．De Clercq「Rev．Med. Virol.」3:85-96[1993年])、このオリゴヌクレオチドが、その相補的配列に結合 することを妨害したとしても、本発明の化合物は、3'-末端の塩基(これは、オリ ゴヌクレオチドの標識化に無害の位置であり、通例の部位である)として取り込 まれる。このオリゴヌクレオチドに取り込まれた本発明の化合物により賦与され た糖アナログは、いずれかの手段(例えば、NMRまたは免疫認識)により、検出さ れる。 実施例１ ラットに静脈投与したHPMPCおよびcHPMPCの５日間の繰り返し投薬による毒性研 究 SDラットの群(５週〜７週齢；１群あたり雌雄５匹ずつ；Charles River Labor atories、Wilmington、Mass.)に、尾の静脈注射により、10ml/kg体重の割合で、 ５日間にわたり毎日１回、薬剤溶液または生理食塩水を投与した。溶液は、HPMP C(10mg/ml)またはcHPMPC(10および25mg/ml)であった。用量は、毎日１回の静脈 注射として、100mgのHPMPC/kg、または100または250mgのcHPMPC/kgであった。 生理食塩水を対照溶液にした。投薬期間中、および投薬後さらに10日間にわたっ て、これらの動物を、臨床的な徴候について毎日観察した。投薬後10日目で、血 液学的、酵素的および化学的なパラメーターを分析するために、採血した。次い で、これらの動物を屠殺し、検死して、その腎臓を取り出し、組織病理学的な評 価のために、固定した。 ５日間の投薬中、またはそれに続く10日間では、死亡した動物はいなかった。 しかし、一群の体重、体重増加および食物摂取は、100mg/kgのHPMPC投与群およ び250mg/kgのcHPMPC投与群の両方について、対照と比べて、相対的に減少したが 、後者の群の方が症状の程度が低かった。 100mg/kgのHPMPCを与えた群では、組織病理学的な評価により、雄および雌の 両方の腎臓には、尿細管の枯渇、尿細管の細胞巨大化、尿細管の細胞核巨大化、 および尿細管の退化により特徴づけられる退化的な変化があった。100または250 mg/kgのいずれかでcHPMPCを与えた群では、その腎臓には、処置に関連した変化 は見られなかった。 実施例２ ラットへのcHPMPCの14日間の静脈注射における毒性研究 14日間にわたり毎日、cHPMPCを10、40または150mg/kgで静脈注射して処理した ラットの群を、生理食塩水を与えた対照群と比較した。この研究では、SDラット (１群あたりの雌雄５匹ずつ)に、尾静脈注射により、10ml/kgの割合で、14日間 にわたり毎日１回、薬剤溶液または生理食塩水を投与した。cHPMPCの溶液を、１ 、４および15mg/mlで調製した。これらの動物を、臨床的な徴候について観察し た。15日目で、血液学的、酵素的および化学的なパラメーターを分析するために 、採血した。次いで、これらの動物を屠殺し、検死して、19個の異なる器官に由 来の組織を取り出し、そして組織病理学的な評価のために保存した。150mgのcHP MPC/kg/日を与えたラットの腎臓の変化には、尿細管の細胞巨大化および尿細管 の細胞核巨大化を伴った尿細管の枯渇および退化、および重度の尿細管拡大およ び再生の発生増加に特徴があった。より重度の罹患腎臓では、尿細管の損失も認 められた。40mgのcHPMPC/kg/日では、処理に関連した変化は、５匹の雄のうちの ２匹における、極く僅かの尿細管の細胞巨大化および尿細管の細胞核巨大化、お よび雌における、尿細管再生の発生増加に限られた。10mgのcHPMPC/kg/日を与え た群では、その腎臓には、処理に関連した変化は見られなかった。 150mgのcHPMPC/kg用量の群の食道、胃、大腸および小腸、脾臓、精巣、卵巣、 腸間膜リンパ節、膀胱または注射部位では、処理に関連した変化は見られなかっ た。さらに、いずれの用量群の動物の肝臓にも、処理に関連した変化は見られな かった。 実施例３ マウスにおけるHSV-2脳炎感染に対するHPMPC、cHPMPCおよびEtHPMPCの効能 先行研究では、マウスにおける単純ヘルペスウイルス２型(HSV-2)の脳炎感染 に対するHPMPC、cHPMPCおよびEtHPMPCの抗ウイルス活性を評価した。その研究で は、３、１、0.3および0.1mg/kg/日の用量を用いると、３種の化合物の効能は、 非常に類似していた。しかし、偽薬処理したマウスの50％だけが死亡したので、 全体的な感染は穏やかであった。この低い死亡率のために、これらの化合物の相 対的な有効性に関する結果の信憑性について、ある程度の疑問が投げかけられる 。この理由から、本研究は、ウイルスのチャレンジ用量を、さらに重症の感染を 引き起こすように調整して行った。この際、HPMPCおよびcHPMPCの２種の化合物 は、保護活性について類似していたが、EtHPMPCは、全く不活性でなければ、活 性が弱かった。 化合物：HPMPC、cHPMPCおよびEtHPMPCは、乾燥した粉末形状で供給した。これ らは、腹腔内(i.p.)投与のために、無菌生理食塩水中で作製し、そして処理間で 凍結保存した。無菌生理食塩水を、偽薬対照として供した。 感染：本実験の開始時点で、それぞれ約17グラムの重量の雌のスイスウェブス ターマウス(Simonsen Labs、Gilroy、CA)を、腹腔内(i.p.)投与で、マウス１匹 あたり、２×105のプラーク形成単位(PFU)の割合で、HSV-2(MS株)に感染させた 。この点は、マウスの重量がそれぞれ約20グラムで１×105PFUのウイルスを与え た先行研究とは異なる。この僅かな方法論の調整は、偽薬処理したマウスの死亡 率を上げるのに重要であった。 処理：ウイルスの接種の３時間後、化合物および偽薬による腹腔内(i.p.)投与 の処理を開始した。処理は、毎日１回で、５日間行った。 この感染を評価するのに用いたパラメーター：これらのパラメーターには、死 亡、および死亡の結末までの平均日数を含めた。死亡は、21日間にわたって毎日 記録した。死亡の平均日数の計算には、死亡したマウスだけを考慮した。生存率 (Fischer Exact Test)、および死亡までの平均日数(Mann Whitney U-Test)の統 計的な解釈は、両側分析(two-tailed analysis)により行った。 表３は、この実験の結果を示し、これは、HPMPCが、１および３mg/kg/日では 、死亡率を低下させるのに有意に効果的であるが、それより低い用量では効果が ないことを示している。同様に、cHPMPCは、１および３mg/kg/日では、死亡率を 有意に減少させた。EtHPMPCは、試験した用量では不活性であることが、証明さ れた。0.3mg/kg/日のHPMPCのみが、死亡したマウスの死亡までの平均日数を有意 に増加させたが、１および３mgのcHPMPC/kg/日の用量は、マウスの寿命を伸ばし たと思われる。 先の実施例は、予想に反して、cHPMPCは、環化していない同種物であるHPMPC よりも、約13分の１までで毒性が低いが、その抗ウイルス活性は非常に類似して いることを立証している。他のHSNA類に対しても、類似の効果が認められると予 想している。 実施例４ DMF(２L)に撹拌したHPMPC(100g、0.358mol)の懸濁液に、N,N'-ジシクロヘキシ ル-4-モルホリン-カルボキサミジン(115g、0.393mol)を加えることにより、cHPM PCを合成した。この反応混合物を、室温で12時間撹拌した。この溶液を、添加漏 斗により、DCC(185g、0.895mol)の熱ピリジン溶液(５L、60℃)にゆっくりと加え た。この反応混合物を、100℃で16時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてこの溶 媒を減圧下にて除去した。この粗混合物を、ジエチルエーテル(３L)で洗浄し、 水(２L)に溶解し、そしてCH2Cl2(５×１L)で洗浄した。その水層を、１Lの容量 まで濃縮し、そしてpH-3.5まで酸性化した。冷却の際に、cHPMPCを結晶化した(8 9g、約95％の純度)。このcHPMPCを、pH8(１N NaOHを用いて)で水に溶解した後pH 3.5まで酸性化(１N HClを用いて)することにより再結晶した。このcHPMPCをメタ ノール(3.3リットル)に溶解し、アセトン(15.9リットル)中の過塩素酸ナトリウ ムの0.45M溶液を添加することにより、そのNa+形態に転化した。沈殿したcHPMPC １水和物の１価ナトリウム塩を濾過し、アセトン(２リットル)で洗浄し、そして 真空下で乾燥した。 CHN分析：cHPMPC１水和物一ナトリウム塩。C8H11N3O5PNa・H2O：理論値：C＝3 1.90％、H＝4.69％、N＝13.96％；実測値：C＝32.39％、H＝4.91％、N＝13.95％ ；32P-NMR：9.35(s)(対照標準 H3PO4)；1H-NMR：3.70-4.27(m、7H)、4.80(s、HD O)、6.15(d、J＝7.8、1H)、7.83(d、J＝7.8、1H)。13C NMR(75MHz、D2O)d、169. 4 s(4-C)、161.0 s(2-C)、150.2 s(6-C)、98.21 s(5-C)、76.86 d(Jp,c＝3.6Hz 、2'-CH2)、72.44 d(Jp,c＝6.3Hz、3'-CH2)、67.88 d(Jp,c＝143.0Hz、P-CH2)、 51.90 s(1'-C)。 実施例５ 室温にて、塩化チオニル(60mL、0.812mmol、2.02eq)を、N,N-ジメチルホルム アミド(1.25mL)中のジナトリウムHPMPU(131mg、0.404mmol)の懸濁液に滴下する ことにより、cHPMPUを合成した。得られた淡黄色の溶液を、室温で20分間撹 拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した(真空にて、45℃)。H2O(２mL)を加え、得 られた溶液を、乾燥するまで濃縮した。メタノール(４mL)を加え、得られた溶液 を乾燥するまで濃縮して、淡黄色の固体として、粗生成物を得た。シリカのフラ ッシュクロマトグラフィー(移動相：これは、30％メタノール：70％CH2Cl2から5 0％メタノール：50％CH2Cl2のグラジエント)による精製により、69％の収率で、 白色の無定形固体として、純粋なcHPMPUを得た。1H-NMR(300 MHz、D2O)d7.62 d( 1H、J=7.1 Hz、CH＝CH)、5.82 d(1H、J＝7.8 Hz、CH＝CH)、4.30-3.71 m(7H、CH2 CH(OCH2P)CH2OH)、NHおよびOHは、D2O中では観測されない。13C NMR(75MHz、D2 O)d、169.6 s(4-C)、155.1 s(2-C)、150.4 s(6-C)、104.2 s(5-C)、76.71 d(Jp, c ＝3.6 Hz、2'-CH2)、72.30 d(Jp,c＝6.2 Hz、3'-CH2)、67.90 d(Jp,c＝142.0 H z、P-CH2)、50.71 s(1'-C)。31P NMR(121 MHz、D2O)d 9.23 s。 実施例６ DMF中のジエチルHPMPC(1.1g)の撹拌溶液に、NaH(115mg)を加えた。15分後、こ の反応混合物を、酢酸(１eq)でクエンチした。この溶媒を、減圧下にて除去した 。この粗混合物を、CH2Cl2および水に溶解した。その有機層を、NaCl溶液で洗浄 し、得られた粗物質を、シリカゲルカラム(CH2Cl2中の５％〜10％MeOHの溶離液) で精製して、ジアステレオマー混合物として、環状のエチルHPMPC(950mg)を得た (およそ70％の収率)。 実施例７ DMF中のHPMPC(2.79g)の撹拌した懸濁液に、無水条件下にて、チオニルクロラ イド(2.1mL)を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。他のフラスコにて、1:1DM F/THF(50mL)中で、対応するフェノール(8.9g)およびNaH(1.8g)を用いて、ナトリ ウムアリールオキシドを作製した(適切なアリール置換基を用いて)。この溶液を 、−78℃まで冷却し、そして無水条件下にて、クロリデート溶液を滴下した。２ 時間後、この反応混合物を酢酸(５eq)でクエンチし、そしてこの溶媒を、真空下 にて蒸発させた。この粗混合物を、水とCH2Cl2の間で分配した。その有機層を濃 縮し、そしてその残留物をシリカゲルカラム(CH2Cl2中の５％〜10％MeOHの溶離 液)で精製して、約60％の収率で、単一のジアステレオマーとして、環状アリー ル化合物を得た。この方法は、全ての置換されたまたは置換されていないD'基( 特に、アリール)に適当であり、このD'基は、もちろん、反応が望ましくないア ミノ基以外の不安定基の通常の保護を受けている(アミノ基は、DMFとの反応によ り保護され、酢酸処理またはアルカノール処理で脱保護される)。この方法は、 実質的に化学量論的に純粋な生成物を生成すること、収率が高いこと、および合 成が容易なことという利点がある。 実施例８ cHPMPC(１mmol)の撹拌溶液に、N,N'-ジシクロヘキシル-4-モルホリンカルボキ サミジン(２mmol)を加え、続いて、対応するアシルオキシメチルクロライド(1.5 mmol)を加えた。この反応混合物を、３日間撹拌し、DMFを減圧下で蒸発した。こ の粗生成物を、シリカゲルカラム(塩化メチレン中の５％メタノールの溶離液)で 精製して、純粋なcHPMPC誘導体を得た(およそ30％の収率)。 実施例９ ラットおよびサルにおけるcHPMPCの28日間の静脈内毒性研究 この研究は、ラットに投与したcHPMPCの亜慢性毒性を特徴付けるために計画さ れた。12匹の雄および５匹の雌のSDラットの３つの群(2.5mg/kg/日の用量レベル の群(第２群)、10mg/kg/日の用量レベルの群(第３群)または40mg/kg/日の用量レ ベルの群(第４群)に、連続28日間にわたり毎日、cHPMPCを静脈投与した。12匹の 雄および５匹の雌からなる別の群(第５群)には、連続４週にわたり週１回、70mg /kgの用量で、cHPMPCを静脈投与した。同時に行った対照群(第１群)は、雌雄５ 匹ずつから構成され、連続28週にわたり１日１回で、ビヒクルのみを与えた。全 ての群の動物では、１群あたりの雌雄５匹ずつを、29日目で安楽死する予定であ り、１群あたり７匹の雄(第２〜５群)を、毒性動態用の動物と見なした。全て の動物について、毎日２回、死亡率および瀕死状態について観察し、毎日１回、 毒性効果および／または薬理効果の明白な兆候について観察した。個々の体重お よび食物摂取の測定を、毎週記録した。基準値を求めるために、研究に使用して いない雌雄それぞれ10匹のラット(これは、動物の最初の入荷物から得た)から、 臨床的な病理学評価のための血液を採取した。臨床的な病理学評価(血液学、臨 床化学および尿検査)は、研究動物について、研究の終了前に行った。29日目に て、１群あたり雌雄５匹ずつを、穏やかに安楽死させ、完全で全体的な検死を行 った。各毒性動態動物を、それらの最終的なPK抜血後に安楽死させ、そして検死 することなく捨てた。臓器重量の評価、およびプロトコル特異的な組織の組織形 態学的な検査を行った。 23日目に死んでいるのが分かった第２群の雄１匹を除いて、他の全ての動物は 、予定していた研究の終了まで生き残った。いずれの用量群の動物にも、cHPMPC に関連した明らかな臨床的な発見は、認められなかった。さらに、処理した群の 毎週の平均体重を、それぞれの対照値と比較したところ、統計学的に有意な差異 はなかった。食物摂取の平均値の統計学的な評価により、第４群の雄の28日目に おいて、第１群の値と比較すると、有意な減退が明らかとなった。平均した臨床 的な病理学値の評価により、いずれの生物学的に関連した血液学的変化または尿 検査の変化はないことが、明らかとなった。臨床化学的な有意の変化としては、 第３群および第４群の雄および雌におけるグロブリン値の増加、第４群の雄およ び第３群および第４群の雌におけるA/G値の減少、第４群の雌におけるコレステ ロール値の増加、および第４群の雄におけるカルシウム値およびアラニンアミノ トランスフェラーゼ値の増加が挙げられた。処理した群とそれぞれの対照群との 間で、絶対的または相対的な臓器重量を比較したとき、統計学的に有意な差異は なかった。 研究終了時に、第４群の雄１匹には、蒼白腎臓(これは、微視的には、腎症に 相当する)が認められ、そして第４群の雌１匹には、斑紋肝臓(これは、微視的に は、慢性の炎症および閉鎖性動脈内膜炎に相当する)が認められた。組織の組織 形態学的な検査では、第４群の雄および／または雌において、cHPMPCに関連した 以下のような明らかな変化が明らかとなった：腎臓(軽い〜中程度の腎症)；大腿 骨(中程度〜著しい骨障害)；骨髄(巣状の枯渇)；および肝臓(場合によって、閉 鎖性動脈内膜炎を伴った、慢性炎症の症状悪化)。 これらのデータに基づいて、SDラットの雄および雌では、2.5mg/kgのcHPMPCの 毎日の静脈投与または70mg/kgのcHPMPCの週１回の静脈投与に関連した明らかな 影響はないことが結論づけられ得る。この結果は、ラットの４週の研究において 、HPMPCは、１mg/kg/日では腎毒性があったが、0.3mg/kg/日では、腎毒性がなか った場合と比較できる。 カニクイザルにおいて、毎日の０、0.5、2.5および10mg/kgの用量または毎週 の17.5mg/kgの用量を用いた類似の28日間の研究では、0.5mg/kg/日用量では、毒 性が見られず、2.5mg/kg/日では、組織病理学研究により、(注射部位における色 素沈着を伴った)最小〜軽いネフローゼが認められたのに対して、１カ月のカニ クイザルの研究においてHPMPCは、0.1mg/kg/日では毒性を生じなかったが、0.25 mg/kg/日では、腎毒性を示した。 実施例10 雄のSDラット(１群たり５匹ずつ)の群に、連続５日間にわたり毎日１回、経口 的な栄養物注入によりcHPMPCを与えて、全身的な毒性を評価した。投与した用量 レベルは、10ml/kgの用量容量にて、０、75、250および500mg/kg/日であった。 対照品は、無菌の脱イオン水であった。最終用量に続いておよそ72時間後、動物 の重量を計り、臨床的な病理学研究のために抜血した。次いで、動物を安楽死さ せ、検死した。14の組織を、組織病理学的な評価のために保存した。 研究において、死亡した動物はいなかった。毒性の臨床的な徴候も、体重変化 も認められなかった。臨床的な病理学的変化は、高用量において、白血球値およ びリンパ球値の統計学的に有意でない僅かな減少に限られた。治療に関連した組 織病理学的な変化は、胃腸管の組織にのみ観察され、中用量の動物(変化は、軽 い〜中程度)および高用量の動物(変化は、中程度〜重症)の直腸および盲腸にお いて、炎症、陰か腺の壊死および／または増殖に特徴があった。高用量の動物１ 匹では、十二指腸の陰か腺の軽い炎症があった。この研究について、75mg/kg/日 のNOELを確認した。cHPMPCのバイオアベイラビリティは、約20％である。従っ て、本発明の方法には、構造(VIII)(ここで、Aは、OH、ならびにアミデートまた はエテルである)を有するcHSNA(特に、cHPMPC)の抗ウイルス的に効果的な用量を 被検体に経口投与することを包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/6574 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 11/04 Ｃ０７Ｈ 11/04 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＬ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アリミリー，マーティ エヌ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94555, フレモント，リッジウッド ドライブ 4789 (72)発明者 ビショフバーガー，ノーバート ダブリュ ー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070, サン カルロス，グラスゴー レーン 105 (72)発明者 ヒッチコック，マイケル ジェイ．エム. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94402, サン マテオ，レークウッド サークル 50

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一定用量でのウイルス感染の非細胞障害性治療のための薬物の調製におけ る、環状のヒドロキシ置換ヌクレオチドアナログ(cHSNA)の使用であって、ここ で、該用量は、実質的に同じ投与条件下にて被検体に投与したとき、モル基準で 、対応する環化していないHSNAの非細胞障害性の最大用量を越える。 ２．前記cHSNAが、cHPMPC(環状1-[((S)-2-ヒドロキシ-2-オキソ-2,4,2-ジオキ サホスホリナン-5-イル)メチル]シトシン)であり、前記非細胞障害性の最大用量 が、非腎毒性の最大用量である、請求項１に記載のcHSNAの使用。 ３．ヒト被検体への全身投与について、前記cHPMPCの全用量が、HPMPCの非腎 毒性の最大用量の２倍より高い、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 ４．ヒト被検体への全身投与について、前記cHPMPCの全用量が、HPMPCの非腎 毒性の最大用量の３倍より高い、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 ５．ヒト被検体への全身投与について、前記cHPMPCの全用量が、HPMPCの非腎 毒性の最大用量の４倍より高い、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 ６．ヒト被検体への全身投与について、前記cHPMPCの全用量が、HPMPCの非腎 毒性の最大用量の５倍より高い、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 ７．前記被検体が、CMVに感染している、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 ８．水分補給と並行した前記被検体への投与のための、請求項１に記載のcHSN Aの使用。 ９．水分補給と並行した前記被検体への投与のための、請求項２に記載のcHPM PCの使用。 １０．目への投与のための、請求項１に記載のcHSNAの使用。 １１．プロベネシドの並行投与をすることなしで、前記被検体への投与のため の、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 １２．４週間を越える治療過程にわたる投与のための、請求項２に記載のcHPM PCの使用。 １３．１週に１回またはそれ以下の頻度での静脈投与のための、請求項２に記 載のcHPMPCの使用。 １４．局所投与のための、請求項１に記載のcHSNAの使用。 １５．ヒト被検体への全身投与について、前記cHSNAの全用量が、対応する環 化していないHSNAの非腎毒性の最大用量の２倍より高い、請求項１に記載のcHSN Aの使用。 １６．前記cHSNAが、以下の化合物またはそれらの塩である、請求項１に記載 のcHSNAの使用： ここで、A'はOHまたはA;Aはアミデートまたはエステル;B'は、複素環塩基；星印 で示した炭素原子およびリン原子の立体化学構造は、独立して、(S)、(R)または (R,S)である。 １７．前記非腎毒性の最大用量が、２+タンパク尿の発生により測定される腎 毒性を生じない最大用量である、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 １８．前記非腎毒性の最大用量が、投与後14日以内に腎毒性を生じない最大用 量であって、該腎毒性は、前記被検体の基準量からの、0.5mg/dlを越える血清ク レアチニンの増加により示される、請求項２に記載のcHPMPCの使用。 １９．前記cHSNAが、以下の構造(VIII)およびそれらの塩を有する、請求項１ に記載のcHSNAの使用： ここで、Z2は、酸素またはメチレン、Yは、-CH2-、-OCH2-、-O-、または破線で 部分的に表された構造が存在するとき、Yは、以下である： Zは、HまたはC1〜C6アルキル;R'は、水素、C1〜C6アルキル、または１個〜６個 の炭素原子を有するヒドロキシアルキル;R2は、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩 素、臭素、アミノ、または有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜５個の炭 素原子を有し、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまた はジアルキルアミノから選択される;A'はOHまたはA;Aはアミデートまたはエステ ルである;星印で示した炭素原子およびリン原子の立体化学構造は、独立して、( S)、(R)または(RS)であり、Y基の配向は、(B')で示され、B'は、複素環塩基であ る。 ２０．B'が、グアニル、3-デアザグアニル、1-デアザグアニル、8-アザグアニ ル、7-デアザグアニル、アデニル、3-デアザアデニル、1-デアザアデニル、8-ア ザアデニル、7-デアザアデニル、2,6-ジアミノプリニル、2-アミノプリニル、6- クロロ-2-アミノプリニルおよび6-チオ-2-アミノプリニルから選択される9-プリ ニル残基である、請求項１９に記載のcHSNAの使用。 ２１．B'が、アデニルまたは2,6-ジアミノプリニルである、請求項２０に記載 のcHSNAの使用。 ２２．B'が、シトシニル、5-ハロシトシニルおよび5-(C1-C3-アルキル)シトシ ニルから選択される1-ピリミジニル残基である、請求項１９に記載のcHSNAの使 用。 ２３．B'が、N-保護されたシトシニルである、請求項１９に記載のcHSNAの使 用。 ２４．Z2が、メチレンであり、Yが、-CH2-、-OCH2-、-O-、または であり、そしてZが、Hである、請求項１９に記載のcHSNAおよびそれらの塩の使 用。 ２５．以下の構造(Ia)の化合物およびそれらの塩： ここで、*は、独立して、(S)、(R)または(RS)の立体配置を示す； B'は、複素環塩基； R2は、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、アミノ、または有機置換基で あり、該有機置換基は、１個〜５個の炭素原子を有し、アシルオキシ、アルコキ シ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される； A'はOHまたはA；そして Aはアミデートまたはエステルである。 ２６．前記炭素原子の*キラル中心が、(S)エナンチオマーとして、立体化学的 に純粋である、請求項２５に記載の化合物。 ２７．B'が、グアニル、3-デアザグアニル、1-デアザグアニル、8-アザグアニ ル、7-デアザグアニル、アデニル、3-デアザアデニル、1-デアザアデニル、8-ア ザアデニル、7-デアザアデニル、2,6-ジアミノプリニル、2-アミノプリニル、6- クロロ-2-アミノプリニルおよび6-チオ-2-アミノプリニルから選択される9-プリ ニル残基であるか、または、B'は、シトシニル、5-ハロシトシニルおよび5-(C1- C3-アルキル)シトシニルから選択される1-ピリミジニル残基である、請求項２５ に記載の化合物。 ２８．以下の構造(Va)の化合物およびそれらの塩： ここで、*は、独立して、(S)、(R)または(RS)の立体配置を示す； A'はOHまたはA； Aはアミデートまたはエステル； B'は、複素環塩基である。 ２９．前記炭素原子の*キラル中心が、(S)エナンチオマーとして、立体化学的 に純粋である、請求項２８に記載の化合物。 ３０．B'が、グアニル、3-デアザグアニル、1-デアザグアニル、8-アザグアニ ル、7-デアザグアニル、アデニル、3-デアザアデニル、1-デアザアデニル、8-ア ザアデニル、7-デアザアデニル、2,6-ジアミノプリニル、2-アミノプリニル、6- クロロ-2-アミノプリニルおよび6-チオ-2-アミノプリニルから選択される9-プリ ニル残基であるか、または、B'は、シトシニル、5-ハロシトシニルおよび5-(C1- C3-アルキル)シトシニルから選択される1-ピリミジニル残基である、請求項２８ に記載の化合物。 ３１．cHSNAエステルの調製のための方法であって、該方法は、HSNAの環状ホ スホニルクロリデートを生じるのに適当な条件下にて、該HSNAをビルスミール(V ilsmeier)の試薬で処理することを包含する。 ３２．さらに、前記HSNAの環状ホスホニルクロリデートを、求核試薬と反応さ せることを包含する、請求項３１に記載の方法。 ３３．さらに、前記HSNAの環状ホスホニルクロリデートを、加水分解させるこ とを包含する、請求項３１に記載の方法。 ３４．前記HSNAが、HPMPCまたはHPMPAである、請求項３１に記載の方法。 ３５．前記求核試薬が、−20℃より低い温度で、前記環状ホスホニルクロリデ ートと反応する、請求項３１に記載の方法。 ３６．アシルオキシメチル置換cHSNAの合成のための方法であって、該方法は 、cHSNAを、R37C(O)OCH2ClおよびN,N'-ジシクロヘキシル-4-モルホリンカルボキ サミジンと、モル割合で、それぞれ、１：１〜２：１〜２で反応させることを包 含し、ここで、R37は、C1-C20アルキル(これは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキ シ、C1-C6ハロアルキル(１個〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、 NHまたはハロゲンで置換されているか、または置換されていない)、またはC3-C1 0 アリール(これは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル(１個 〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、Nおよびハロゲンからなる群 から個々に選択される置換基で置換されているか、または置換されていない;こ れらには、フェニル、および3-または4-ピリジルが含まれる)である。 ３７．以下の構造(VIIIa)の化合物およびそれらの塩： ここで、Aは、アミデートまたはエステル、Z2は、酸素、Yは、-OCH2-、-O-、ま たは破線で部分的に表された構造が存在するとき、Yは、以下である： R2は、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、アミノ、または有機置換基であ り、該有機置換基は、１個〜５個の炭素原子を有し、アシルオキシ、アルコキシ 、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される；星印 で示した炭素原子およびリン原子の立体化学構造は、独立して、(S)、(R)または (RS)であり、Y基の配向は、(B')で示され、B'は、複素環塩基である。 ３８．抗ウイルス的に効果的な用量で、抗ウイルス剤として被検体に経口投与 する薬物の調製のための、請求項３７に記載の化合物の使用。 ３９．リン原子のキラル中心にて、エンリッチされているかまたは分割されて いる、請求項３８に記載の化合物。 ４０．以下の構造(VIII)を有する化合物およびそれらの塩： ここで、A'は、ヒドロキシル、アミデートまたはエステル、Z2は、酸素またはメ チレン、Yは、-OCH2-、-O-、または破線で部分的に表された構造が存在するとき 、Yは、以下である： Zは、HまたはC1〜C6アルキル;R'は、水素、C1〜C6アルキル、または１個〜６個 の炭素原子を有するヒドロキシアルキル;R2は、水素、ヒドロキシ、フッ素、塩 素、臭素、アミノ、または有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜５個の炭 素原子を有し、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまた はジアルキルアミノから選択される；星印で示した炭素原子およびリン原子の立 体化学構造は、独立して、R、S、またはRSであり、Y基の配向は、(B')で示され 、B'は、以下の式(Ｘa.1)、（ＸIa.1)または(ＸIb.1)の塩基である： ここで、R18は、N、CF、CCl、CBr、CI、CR19またはCSR19、COR19； R19は、H、C1-C9アルキル、C2-C9アルケニル、C2-C9アルキニル、C1-C9アルキ ル-C1-C9アルコキシまたはC7-C9アリールアルキル(これは、OH、F、Cl、Brまた はIで置換されているかまたは置換されていない）； R20は、NまたはCH； R21は、N、CH、CCN、CCF3、CC≡CHまたはCC(O)NH2； R22Aは、R39またはR22であり、但し、R22はアミノではない； R23Aは、R39またはR23であり、但し、R23はアミノではない； R22は、H、OH、NH2、SH、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、NH(CH3 )、N(CH3)2、NH(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、NH(CH2CCH)、NH(CH2CHCH2)、NH(C3H7) またはハロゲン(F、Cl、BrまたはI）； R23は、H、OH、F、Cl、Br、I、SCH3、SCH2CH3、SCH2CCH、SCH2CHCH2、SC3H7、 OR16、NH2またはNHR17； R39は、NHR40、NHC(O)R36またはCR41N(R38)2； R36は、C1-C19アルキル、C1-C19アルケニル、C3-C10アリール、アダマントイ ル、アルキルアリールまたは置換C3-C10アリール(これは、ハロゲン、メチル、 エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１個また は２個の原子または基で置換されている)である； R38は、C1-C10アルキルであるか、または両方のR38は、共に結合して、1-モル ホリノ、1-ピペリジンまたは1-ピロリジンを形成している； R40は、C1-C20アルキル；そして R41は、HまたはCH3であるが、以下の1)および2)の化合物を除外する： 1）Z2がメチレン、Yが-OCH2-(B')、A'が、OH、アルキルエステルまたはフェニ ルエステルであり、そしてB1が、アデニン、グアニン、6-クロログアニンまたは 8-ブロモグアニンである、化合物；および 2）Yが であり、A'が、ヒドロキシルまたはC1-C6アルキルエステルである、化合物。 ４１．抗ウイルス的に効果的な用量で、抗ウイルス剤として被検体に経口投与 する薬物の調製のための、請求項４０に記載の化合物の使用。 ４２．中間体が、リン原子のキラル中心にて、エンリッチされているかまたは 分割されている、抗ウィルス剤として用いるための請求項４１に記載の化合物。 ４３．以下の構造(VIIIa)の化合物およびそれらの塩： ここで、Aは、アルキルまたはフェニル以外のアミデートまたはエステル;Z2は、 酸素またはメチレン;Yは、-OCH2-、-O-、または破線で部分的に表された構造が 存在するとき、Yは、以下である： ここで、Zは、HまたはC1〜C6アルキル;R'は、水素、C1〜C6アルキル、または１ 個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル;R2は、水素、ヒドロキシ、フ ッ素、塩素、臭素、アミノ、または有機置換基であり、該有機置換基は、１個〜 ５個の炭素原子を有し、アシルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルア ミノまたはジアルキルアミノから選択される；Y基の配向は、(B')で示される；B 'は、複素環基である；星印で示した炭素原子の立体化学構造は、独立して、R、 S、またはRSであり、該中間体は、リン原子キラル中心にて、エンリッチされて いるかまたは分割されている。 ４４．抗ウイルス的に効果的な用量で、抗ウイルス剤として被検体に経口投与 する薬物の調製のための、請求項４３に記載の化合物の使用。 ４５．プロベネシドの並行投与なしで、２mg/kg/週を越える全cHPMPC用量での 、ヒトにおけるウイルス感染の非腎毒性療法用の薬物の調製のための、cHPMPCの 使用。 ４６．前記cHPMPCの用量が、３mg/kg/週を越える、請求項４５に記載のcHPMPC の使用。 ４７．前記cHPMPCの用量が、４mg/kg/週を越える、請求項４５に記載のcHPMPC の使用。 ４８．前記cHPMPCの用量が、５mg/kg/週を越える、請求項４５に記載のcHPMPC の使用。 ４９．前記cHPMPCの用量が、６mg/kg/週を越える、請求項４５に記載のcHPMPC の使用。 ５０．前記cHPMPCの用量が、10mg/kg/週を越える、請求項４５に記載のcHPMPC の使用。 ５１．前記cHPMPCの用量が、毎週の単回用量としての投与である、請求項４５ に記載のcHPMPCの使用。 ５２．５mg/kg/週を越える全cHPMPC用量での、ヒトにおけるウイルス感染の非 腎毒性療法用の薬物の調製のための、cHPMPCの使用。 ５３．前記cHPMPCの用量が、６mg/kg/週を越える、請求項５２に記載のcHPMPC の使用。 ５４．前記cHPMPCの用量が、毎週の単回用量としての投与である、請求項５２ に記載のcHPMPCの使用。
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610841B1 (en) 1997-12-18 2003-08-26 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide-based prodrugs
JPH09506333A (ja) * 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5659023A (en) * 1995-02-01 1997-08-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogues
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
AU8294101A (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
MY141789A (en) * 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
US6605302B2 (en) 2001-07-17 2003-08-12 Osmotica Corp. Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
WO2003087298A2 (en) * 2001-11-14 2003-10-23 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
NZ538457A (en) 2002-09-30 2008-04-30 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
AU2004206827A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7151089B2 (en) 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
AU2004285923A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US7244713B2 (en) 2003-10-27 2007-07-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
AR048021A1 (es) * 2004-02-17 2006-03-22 Anadys Pharmaceuticals Inc Derivados nucleosido fosfonato utiles en el tratamiento de infecciones de hiv.
CN1690066B (zh) * 2004-04-19 2010-04-28 横店集团成都分子实验室有限公司 抗病毒剂西多福韦新衍生物
CN1690067B (zh) * 2004-04-19 2010-04-14 横店集团成都分子实验室有限公司 抗病毒剂环西多福韦新衍生物
US8541167B2 (en) * 2004-06-03 2013-09-24 Saint Louis University Methods and compositions for vaccination
WO2006066074A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US8642577B2 (en) 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2178522A1 (en) * 2007-07-11 2010-04-28 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet comprising taste-masking agent
DK2178521T3 (da) * 2007-07-11 2014-04-28 Fertin Pharma As Stabilt medicinsk tyggegummi omfattende cyclodextrin-inklusionskompleks
US8993542B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
US20120164104A1 (en) 2009-08-03 2012-06-28 Chimerix, Inc. Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
AU2011248620B2 (en) 2010-04-26 2015-11-26 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
MX2013006127A (es) 2010-12-10 2013-09-26 Sigmapharm Lab Llc Composiciones sumamente estables de analogos nucleotidicoas oralmente activos o profarmacos analogos nucleotidicos oralmente activos.
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
SI2970346T1 (sl) 2013-03-15 2018-12-31 The Regents Of The University Of California Aciklični diestri nukleozid fosfonata
EP3194411B1 (en) 2014-09-15 2022-05-04 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
CN108358964B (zh) * 2018-03-12 2022-06-03 江苏常青树新材料科技有限公司 一种亚磷酸二苯酯的制备方法
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
WO2023214017A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Virovet Nv Cyclic cidofovir or a prodrug thereof for use in the treatment or prevention of african swine fever
WO2024112921A1 (en) * 2022-11-22 2024-05-30 Mcphs University Treatment of tartaric acid toxicity in dogs with probenecid

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3524846A (en) * 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
GB1243214A (en) * 1967-07-18 1971-08-18 Syntex Corp Nucleoside 6'-phosphonic acids and the corresponding phosphonates
CA931561A (en) * 1969-03-10 1973-08-07 Syntex Corporation Nucleoside phosphonates, phosphonic acids, phosphonic acid salts, and process for producing same
US4369181A (en) * 1981-08-05 1983-01-18 Sri International Process for treating proliferative skin diseases using certain 6,8-substituted ribofuranosylpurine-3',5'-cyclic phosphates
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4670424A (en) * 1983-09-19 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides
US4590269A (en) * 1984-03-29 1986-05-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines
CA1288098C (en) * 1984-08-24 1991-08-27 Richard L. Tolman 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity
US4801710A (en) * 1984-10-26 1989-01-31 Merck & Co., Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
US4968788A (en) * 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
IL84477A (en) * 1986-11-18 1995-12-08 Bristol Myers Squibb Co History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them
DE3790883T1 (ja) * 1987-01-20 1988-12-08
US5247085A (en) * 1987-11-30 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine compounds
MA21450A1 (fr) * 1987-11-30 1989-07-01 Beecham Group Plc Nouveaux derives antiviraux puriniques et leur procede de preparation.
EP0335770B1 (en) * 1988-04-01 1997-01-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2001715C (en) * 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
CA2005815C (en) * 1988-12-19 1999-08-03 Wellcome Foundation Limited (The) Antiviral acyclic nucleoside derivatives
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
EP0405748A1 (en) * 1989-05-30 1991-01-02 Beecham Group p.l.c. Phosphonoderivative of purine with antiviral activity
US5391723A (en) * 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
DK0533833T3 (da) * 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
DE69116750T2 (de) * 1990-07-04 1996-11-14 Merrell Dow Pharma 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
JPH05509307A (ja) * 1990-07-19 1993-12-22 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー プリンの抗ウイルス性ホスホノ―アルケン誘導体
EP0468119A1 (en) * 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
EP0477454A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
GB9026164D0 (en) * 1990-12-01 1991-01-16 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
EP0531597A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5495006A (en) * 1991-09-27 1996-02-27 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Antiviral polynucleotide conjugates
DE4138584A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
US5532225A (en) * 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
EP0632048B1 (en) * 1993-06-29 2001-03-21 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
WO1995007920A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
JPH09506333A (ja) * 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法

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