JP2006290898A - ヌクレオチドアナログ - Google Patents

Abstract

【課題】以下の式Ｉの化合物、であって、ここで、Ｌ^１およびＬ^２は、独立してアミデート結合により該化合物のリン原子に結合したアミノ酸またはポリペプチド残基であるか、もしくはＬ^１およびＬ^２は、独立してオキシエステル、チオエステル、置換アミンまたは未置換アミン、あるいはヒドロキシであり、但し、Ｌ^１およびＬ^２の内の１つまたは両方がアミノ酸またはポリペプチド残基であり、但し、５個未満の原子によりアミデートＮに結合したカルボキシル基が、エステル化またはアミド化されている化合物ならびにこのような化合物の立体異性体および塩、それらの生成方法、ならびにそれらの使用を提供すること。
【解決手段】以下の式Ｉの化合物、ならびにこのような化合物の立体異性体および塩、そ
れらの生成方法、ならびにそれらの使用が提供される。

【選択図】なし

Description

（発明の背景）
本発明は、新規なヌクレオチドアナログアミデートおよびエステル、それらの薬学的に
許容され得る酸添加塩、それらの生成方法、ならびにそれらの使用に関する。本発明のヌ
クレオチドは、抗腫瘍／抗新生物活性、広範なスペクトルの抗微生物活性、および任意の
他に所望される活性を示す。

本発明のヌクレオチドアナログに関する化合物は、以下に見出され得る：

ＷＯ ９２／１３８６９号は、メチレンホスホネートヌクレオチドアナログの特定のエ
ステルを開示している。

ヌクレオチドアナログ、あるいはホスホン酸基またはリン酸基を有するヌクレオチドの
特徴は、生理学的ｐＨでリン含有基（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｇｒｏｕｐ）に関連して１
つまたは２つの負の電荷が存在することである。リン酸基またはホスホン酸基のような部
分に関連する電荷は、受動拡散による細胞膜の透過を制限することによって、一般にバイ
オアベイラビリティーを制限すると考えられている。

従って、これらの化合物は、血清レベルまたは細胞内レベルを上昇することによってバイ
オアベイラビリティーを増強するために、しばしば非経口的に投与される。

これらの効果を制限し得るヌクレオチドアナログの他の特徴としては、好ましくない薬
動力学的または薬力学的特性、不十分な効力および／または好ましくない毒性の特徴が挙
げられる。

ヌクレオチドアナログ薬に関する１つまたはそれ以上の上記の問題を改善するための研
究が行われた。本発明は、インビボで加水分解され得る新規なヌクレオチドアナログを含
む。ヌクレオチドアナログは、対応する未改変のヌクレオチドアナログと比較して、バイ
オアベイラビリティを改善し、薬動力学的または薬力学的特性を改善し、効力の増進、お
よび／または毒性の特徴の改善を行い得る。本発明の化合物を合成しそして使用するため
の方法、およびこの化合物を認識する抗体を獲得し、そして使用するための方法について
も開示する。

（発明の要旨）
（項目１）
以下の式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容し得る塩：

ここで、
Ｌ^１およびＬ^２は、独立してアミデート結合により該化合物のリン原子に結合したアミ
ノ酸またはポリペプチド残基であるか、もしくはＬ^１およびＬ^２は、独立してオキシエス
テル、チオエステル、置換アミンまたは未置換アミン、あるいはヒドロキシであり、但し
、Ｌ^１およびＬ^２の内の１つまたは両方がアミノ酸またはポリペプチド残基であり、但し
、５個未満の原子によりアミデートＮに結合したカルボキシル基が、エステル化またはア
ミド化されており、そして点線は任意の結合を示し；

であり、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^８＝Ｒ^７またはＣ_２−Ｃ_４アルケニル、アジドメチル、またはアジドエチルであり；
Ｒ^９は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、Ｈ、あるいはＯＨであり；
Ｒ^１０は、Ｏ、ＣＨ_２、または化学結合であり；
Ｒ^１１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２であり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ^１２）_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−、−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２
−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、各Ｒ^１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、またはＣ_３−Ｃ_１２アシロキシ
メチルであり；
Ｒ^１４は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_１２アシロキ
シメチル、またはＣ_２−Ｃ_１２アシロキシであり；
Ｒ^２５は、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＯであり；
Ｒ^２６は、ＣＨまたはＳであり、但し、Ｒ^２５がＣＨである場合は、Ｒ^２６はＳではな
く；
Ｒ^２７は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシで
あり、またはＲ^２６がＳである場合は、Ｒ^２７は存在せず；
Ｒ^２７ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
であり；
Ｒ^２８＝Ｒ^２７ａであり、そして独立して選択され；
Ｒ^２９は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２であり；
Ｒ^３２はＯであり；
ｍ１＝ｍ２＝ｍ３＝ｍ４は、０から４の値を有する整数であり、ここで、それぞれは独立
して選択され；
Ｃ^＃で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置で置換基と結合し；そして
Ｂは複素環塩基である。

（項目２）
以下の式Ｉｂの化合物、ならびにこのような化合物の立体異性体および塩：

ここで、
Ｘ^１は、ＯまたはＳであり；
Ｌ^１は、アミノ酸、ポリペプチド残基、置換アミンまたは未置換アミン、オキシエステ
ル、あるいはチオエステルであり；そして
＃で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置での置換基と結合しており、
Ｌ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキルエステルではく、またはＢがシトシン−１−イルである場合、
Ｌ^１は、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ａ _２、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ａ、ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）
Ｒ^５ａ、ＯＣＨ（Ｒ^５ａ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５ａ（Ｒ立体化学、Ｓ立体化学、またはＲＳ立体
化学）、ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^５ａ）_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＯＲ^５ａ、ＯＲ^５ａ、ＮＨＲ^５ａ
、またはＮＲ^５ａ _２ではなく、ここで、Ｒ^５ａはＣ_１−Ｃ_２０アルキル、アリールまたは
アリール−アルキルであり、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択され
る置換基によって置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、但し、Ｘ^１がＯで
あり、かつＢがアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、２，６−ジアミノプ
リン、ヒポキサンチン、またはＺ^２である場合であって；Ｚ^２が

であり、
Ｑが、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲ^Ｘ、ＮＲ^Ｘ _２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ）_２、Ｏ
Ｈ、またはＮＣＨＮ（Ｒ^Ｘ）_２から独立して選択される場合、Ｌ^１は、ＯＲ^Ｙ、ＮＨ_２、
ＮＨＲ^Ｘ、またはＮ（Ｒ^Ｘ）_２ではなく、ここで、Ｒ^Ｙは、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２
、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｘ、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、ＣＨ（Ｒ^Ｘ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、ＣＨ_２
Ｃ（Ｒ^Ｘ）_２ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＯＲ^Ｘからなる群より選択される、生理学的に加
水分解可能なエステル基を示し；Ｒ^ＹはまたＲ^Ｘであり得、但し、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｘは同時
にアルキルではなく；
Ｒ^Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、アリール、またはアリール−アルキルを示し、ヒドロ
キシ、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置
換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

（項目３）
Ｌ^１がＮＨＲ^４０またはＯＲ^３１であり、ここで、
Ｒ^４０はＣ_１−２０アルキルであり；
Ｒ^３１は、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ
エステル；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、ここで、各Ｒ^７は同一かまたは異なる；
−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−（Ｒ^７）；−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｒ^７）；−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ
（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）；コレステリル；単糖；二
糖；オリゴ糖（３から９の単糖残基）、エノールピルベート；グリセロール；α−Ｄ−β
−ジグリセリド；トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニ
ル（Ｃ_１−４アルキル）；

３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ
_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子ま
たは基により置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール；もしくは
アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１
２アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキ
ル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個から２
個の原子または基により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリールである、
項目２に記載の化合物。

（項目４）
Ｂが、

であり、
ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^１６、ＳＨ、ＳＲ^１６、ＮＨ_２
、またはＮＨＲ^１７であり；
Ｒ^１６はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１７はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１８はＮ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＲ^１９またはＣＳＲ^１９、ＣＯＲ^１９で
あり；
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、Ｃ_２−Ｃ_９アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_９アルキニル、
もしくは未置換の、あるいはＯＨ、Ｏ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩにより置換された
Ｃ_７−Ｃ_９アリール−アルキルであり；
Ｒ^２０はＮまたはＣＨであり；
Ｒ^２１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣＦ_３、ＣＣ≡ＣＨ、またはＣＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり
；
Ｒ^２２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＣＨ、Ｓ
ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２、ＳＣ_３Ｈ_７、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３
）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＣＨ）、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２）、ＮＨ（
Ｃ_３Ｈ_７）、またはハロゲンであり；
Ｒ^２３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＣ
Ｈ、ＳＣＨ_２ＣＨＣＨ_２、ＳＣ_３Ｈ_７、ＯＲ^１６、ＮＨ_２、またはＮＨＲ^１７であり；そ
して
Ｒ^２４は、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである、項目３に記載の化合物。

（項目５）
Ｂが、シトシン−１−イル、６−アザシトシン−１−イル、５−フルオロシトシン−１
−イル、アデニン−９−イル、グアニン−９−イル、または２，６−ジアミノプリン−９
−イルである、項目４に記載の化合物。

（項目６）
Ｒ^３１が、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−エトキシ−５
−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル３，５−ジメトキシフェ
ニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−（ハロアルキル）−フェニル、３−（ハロアル
キル）−フェニル、４−（ハロアルキル）−フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノ
フェニル、４−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エ
トキシフェニル、２−カルボエトキシフェニル、３−カルボエトキシフェニル、４−カル
ボエトキシフェニル、あるいは２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジル、
または４−ハロアルキルベンジルである、項目４に記載の化合物。

（項目７）
以下の式ＩＩａを有する、項目２に記載の化合物：

ここで、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、ここで、ｎ＞１について各−Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ
^３）は、同一かまたは異なり；
ｎ１は整数であり；
Ｒ^１は、Ｈ、または未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンから
なる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_９アルキル、未置換の
、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択される
置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール、あるいは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ
、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換さ
れたＣ_３−Ｃ_９アリール−アルキルであり；
Ｒ^２＝Ｒ^１であり、そして独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル
ジアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ
、Ｃ_１−Ｃ_３アルクチオール、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^４、未置換の、またはＯＨ、ハロゲ
ン、ＳＨ、ＮＨ_２、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェ
ニルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２
、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで置換された
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、フェニル、ヒ
ドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで置換されたＣ_６−Ｃ_１２ア
リールであり；そして
Ｒ^４はＨであり、但し、ｎ１は１より大きく、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ
_３−Ｃ_６アリール、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択さ
れる置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール−アルキルである。

（項目８）
ｎおよびｎ１が１であり；
Ｒ^１が、Ｈ、メチル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^３が、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨＣ
Ｈ_３−ＣＨ_２−ＣＨ_３−、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２
ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＳＨ、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ、−ＣＨ_２−
ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）−ＮＨ_２
、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール
−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニル、またはエトキシフェニルであり
；そして
Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、
ベンジル、１−ピリジル、３−ピリジル、１−ピリミジニル、ピバロイルオキシメチル、
Ｎ−エチルモルホリノ、Ｎ−２−プロピルモルホリノ、メトキシエチル、４−Ｎ−メチル
ピペリジル、３−Ｎ−メチルピペリジル、２−、３−、または４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノフェニル、２−、３−、または４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル、あるいは１−エ
チルピペラジニルである、項目７に記載の化合物。

（項目９）
Ｂが、シトシン−１−イル、６−アザシトシン−１−イル、アデニン−９−イル、グア
ニン−９−イル、または２，６−ジアミノプリン−９−イルであり、そしてＸ^１がＯであ
る、項目８に記載の化合物。

（項目１０）
以下の式Ｉｄを有する、項目１に記載の化合物：

（項目１１）
Ｌ^１が以下の式ＩＩＩを有する、項目１０に記載の化合物：

ここで、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、ここで、ｎ＞１について各−Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ
^３）は同一かまたは異なり；
ｎ１は整数であり；
Ｒ^１は、Ｈ、もしくは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンか
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_９アルキル、未置換
の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択され
る置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール、あるいは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、
Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換
されたＣ_３−Ｃ_９アリール−アルキルであり；
Ｒ^２＝Ｒ^１であり、そして独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル
ジアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ
、Ｃ_１−Ｃ_３アルクチオール、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^４、未置換の、またはＯＨ、ハロゲ
ン、ＳＨ、ＮＨ_２、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェ
ニルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２
、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで置換された
Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、フェニル、ヒ
ドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで置換されたＣ_６−Ｃ_１２ア
リールであり；そして
Ｒ^４はＨであり、但し、ｎ１は１より大きく、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_９アルキル、ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ
_３−Ｃ_６アリール、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択さ
れる置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_９アリール−アルキルであり；
Ｌ^２はＯＲ、ＳＲであり、またはＬ^１と同一であり、ここで、
ＲはＨ、
Ｃ_３−Ｃ_２４アシロキシアルキル、
Ｃ_６−Ｃ_２４アシロキシアリールアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４アシロキシアルコキシアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４アシロキシハロアルキル、
未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群
より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル、
未置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアル
キル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン
からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_２０アリール、ま
たは
未置換の、またはアリール部分において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ
_４−Ｃ_２０アリール−アルキルである。

（項目１２）
ｎおよびｎ１が１であり；
Ｒが、Ｎ−エチルモルホリノ、ピバロイルオキシメチル、フェニル、ベンジル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、エチル、イソプロピル、ブチル、アダマントイルオキシメチル、３
−メトキシフェニル、２−カルボエトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−エト
キシフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−エ
チルサリチル、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１０Ｈ_１５、−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−Ｎ（
ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２
−ＣＣｌ_３、Ｒ^５、ＮＨＲ^６、またはＮ（Ｒ^６）_２であり、
ここで、
Ｒ^５は、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ
^６、ＣＨ（Ｒ^６）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）_２ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＯＲ^６
であり、そして
Ｒ^６は、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（１個から５個のハロゲン
原子）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキ
ル、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（１個から５個のハロゲン原子）か
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_６−Ｃ_２０アリール、また
は未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（１個から５個のハロゲン原子）から
なる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_７−Ｃ_２０アリール−アルキ
ルであり；
Ｒ^１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^３が、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨＣ
Ｈ_３−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＳＨ、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＯ
−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_４−ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）−ＮＨ_２、１
−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４
−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニル、またはエトキシフェニルであり；そ
して
Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、
ベンジル、１−ピリジル、３−ピリジル、１−ピリミジニル、ピバロイルオキシメチル、
Ｎ−エチルモルホリノ、Ｎ−２−プロピルモルホリノ、メトキシエチル、４−Ｎ−メチル
ピペリジル、３−Ｎ−メチルピペリジル、２−、３−、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノフェニル、ならびに２−、３−、および４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル、または
１−エチルピペラジニルである、項目１１に記載の化合物。

（項目１３）
Ｚが、−ＣＨＲ^７−Ｒ^１１−（ＣＨ_２）_ｍ１−Ｃ（Ｒ^８）（（ＣＨ_２）_ｍ２（Ｒ^９））
−（ＣＨ_２）_ｍ３−Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｍ４−、

である、項目１２に記載の化合物。

（項目１４）
Ｚが、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）
−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３
）−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ_２）−、または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−
ＣＨ（ＣＨ_２Ｎ_３）−であるか、または以下の式ＩＶまたはＶ

であり、ここで、
Ｒ^２５およびＲ^２９はＯであり；
Ｒ^２６はＣＨであり；
Ｒ^２７およびＲ^２８はＨであり；そして
Ｂが、アデニン−９−イル、１−デアザアデニン−９−イル、３−デアザアデニン−９
−イル、７−デアザ−８−アザアデニン−９−イル、８−アザアデニン−９−イル、グア
ニン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノプリン−９−イル、チ
ミン−１−イル、シトシン−１−イル、５−フルオロシトシン−１−イル、６−アザシト
シン−１−イル、５−メチルシトシン−１−イル、５−ブロモビニルウラシル−１−イル
、５−フルオロウラシル−１−イル、または５−トリフルオロメチルウラシル−１−イル
である、項目１３に記載の化合物。

（項目１５）
以下の式Ｉｃを有する、項目１に記載の化合物：

（項目１６）
以下の式ＩＩｃを有する、項目１５に記載の化合物：

ここで、Ｌ^２は、ＯＲ、ＳＲ、または

であり、ここで、
ＲはＨ、
Ｃ_３−Ｃ_２４アシロキシアルキル、
Ｃ_６−Ｃ_２４アシロキシアリールアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４アシロキシアルコキシアルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４アシロキシハロアルキル、
未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群
より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル、
未置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアル
キル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン
からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_２０アリール、あ
るいは
未置換の、またはアリール部分において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ
_４−Ｃ_２０アリール−アルキルであり；そして
Ｒ^１は、Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＲ^５、ＮＨＲ^６、またはＮ（Ｒ^６
）_２であり、ここで、Ｒ^５は、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ
Ｈ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＨ（Ｒ^６）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）_２ＣＨ_２ＯＨ、ま
たはＣＨ_２ＯＲ^６であり、そしてここで、Ｒ^６は、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およ
びハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０ア
ルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、またはＣ_７−Ｃ_２０アリール−アルキルである。

（項目１７）
式（ＯＲ^３１）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ^１−Ｂまたは（ＯＲ）（ＯＲ^３１）Ｐ（Ｏ）−Ｚ^１−Ｂ
を有する、化合物：
Ｂは複素環塩基であり；
Ｚ^１は、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ_２ＯＨ）−Ｃ
Ｈ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ_２Ｆ
）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ＝ＣＨ_２）−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−Ｏ
−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ_２Ｎ_３）−ＣＨ_２−からなる群より選択され；
ＲはＨ、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−１−アルキル、
Ｃ_６−Ｃ_２４１−アシロキシ−１−アリール−１−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−２−アルコキシ−１−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−２−ハロ−１−アルキル、
未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロ−ゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる
群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル、
未置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアル
キル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択され
る置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_２０アリール、あるいは
未置換の、またはアリール部分において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる
群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_４−Ｃ_２０アリール−アルキルで
あり；
Ｒ^３１は、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ
エステル；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、ここで、各Ｒ^７は、水素またはＣ_１−４
アルキルであり、そして同一であるかまたは異なり；−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ^７）；−Ｃ
Ｈ_２−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）；−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）−ＣＨ_２（Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）；コレステリル；単糖；二糖；オリゴ糖（３から９の単糖残基）、
エノールピルベート；グリセロール；α−Ｄ−β−ジグリセリド；トリメトキシベンジル
；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニル（Ｃ_１−４アルキル）；

３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ
_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子ま
たは基により置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール；もしくは
アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１
２アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキ
ル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個から２
個の原子または基により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリールであり、
但し、Ｚ^１が−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−で、かつＢがアデニン−９−イルである場
合は、両方のＲ^３１は、４−ニトロベンジルまたは４−トリフルオロメチル−ベンジルで
はなく、そしてＺ^１が、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ
_２ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃
Ｈ（ＣＨ_２Ｆ）−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ＝ＣＨ_２）−ＣＨ_２−で
あり、かつＢが、アデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、２，６−ジアミノ
プリン、ヒポキサンチン、またはＺ^２である場合であって；Ｚ^２が

であり、
Ｑが、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲ^Ｘ、ＮＲ^Ｘ _２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ）_２、Ｏ
Ｈ、またはＮＣＨＮ（Ｒ^Ｘ）_２より独立して選択される場合、このときＬ^１は、ＯＲ^Ｙ、
ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ｘ、またはＮ（Ｒ^Ｘ）_２ではなく、ここで、Ｒ^Ｙは、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ^Ｘ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｘ、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、ＣＨ（Ｒ^Ｘ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ
、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ｘ）_２ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＯＲ^Ｘからなる群より選択される、生理
学的に加水分解可能なエステル基を示し；Ｒ^ＹはまたＲ^Ｘであってもよく、但し、Ｒ^Ｙお
よびＲ^Ｘは同時にアルキルではなく；
Ｒ^Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、アリール、またはアリール−アルキルを示し、ヒドロ
キシ、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置
換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。

（項目１８）
Ｒ^３１が、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−エトキシ−５
−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル３，５−ジメトキシフェ
ニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−（ハロアルキル）−フェニル、３−（ハロアル
キル）フェニル、４−（ハロアルキル）−フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフ
ェニル、４−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、２−カルボエトキシフェニル、３
−カルボエトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、あるいは２−ハロアルキルベ
ンジル、３−ハロアルキルベンジル、または４−ハロアルキルベンジルである、項目１７
に記載の化合物。

（項目１９）
Ｂが、シトシン−１−イル、６−アザシトシン−１−イル、５−フルオロシトシン−１
−イル、アデニン−９−イル、グアニン−９−イル、または２，６−ジアミノプリン−９
−イルである、項目１８に記載の化合物。

（項目２０）
式（Ｌ^１）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ^１または

を有する、化合物：
＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内にあり
；
Ｌ^１は、独立してアミノ酸、ポリペプチド、オキシエステル、チオエステル、あるいは
置換アミンまたは未置換アミンであり；
Ｂ^１は保護された複素環塩基であり；そして
Ｚ−Ｂ^１は、

であり、ここで、
Ｒ^２７は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
であり、またはＲ^２６がＳである場合は、Ｒ^２７は存在せず；
Ｒ^２８は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アル
コキシであり；
Ｒ^２９は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり；
Ｒ^３３は、Ｈ、ＯＨ、ＴＢＳＯ、ハロゲン、シアノ、ＣＨ_２Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、またはアジドであり；そして
Ｒ^３４は、Ｈ、ＣＨ_２ＣＮ、またはＣＦ_３であり、但し、構造ＸＸＸについて、Ｒ^２
５がＯまたはＣＨ_２であり、かつＲ^２９がＣＨ_２またはＯである場合は、Ｌ^１は、Ｈまた
はＣ_１−Ｃ_６アルキルではなく、以下の構造を有する化合物

であり、
このときＢ^１が

であり、
ここで、Ｑが、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲ^Ｘ、ＮＲ^Ｘ _２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ
）_２、ＯＨ、またはＮＣＨＮ（Ｒ^Ｘ）_２から独立して選択される場合、このときＬ^１は、
ＯＲ^Ｙ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ｘ、またはＮ（Ｒ^Ｘ）_２ではなく、ここで、Ｒ^Ｙは、ＣＨ_２Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｘ、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、ＣＨ（Ｒ^Ｘ）ＯＣ（
Ｏ）Ｒ^Ｘ、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^Ｘ）_２ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＯＲ^Ｘからなる群より選択され
る生理学的に加水分解可能なエステル基を示し；Ｒ^ＹはまたＲ^Ｘであってもよく、但し、
Ｒ^ＹおよびＲ^Ｘは同時にアルキルではなく；
Ｒ^Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、アリール、またはアリール−アルキルを示し、ヒドロ
キシ、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置
換されていてもよく、または置換されていなくてもよく；
但し、Ｒ^２５がＯであり、Ｒ^２９がＣＨ_２であり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７がＯＨ
であり、Ｒ^２８がＨまたはＦであり、かつＢがアデニン、チミン、グアニン、シトシン、
あるいは保護されたアデニン、保護されたグアニン、または保護されたシトシンである場
合、両方のＬ^１は、Ｈ、メチル、またはフェニルではない。

（項目２１）
Ｂ^１が、

であり、
ここで、
Ｒ^１８は、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＲ^１９またはＣＳＲ^１９、ＯＣＲ^１９
であり；
Ｒ^２０はＮまたはＣＨであり；
Ｒ^２１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣＦ_３、ＣＣ≡ＣＨ、またはＣＣ（Ｏ）ＮＨ_２であり
；
Ｒ^２２ＡはＲ^３９またはＲ^２２であり、但し、Ｒ^２２はＮＨ_２ではなく；
Ｒ^２２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＣＨ、Ｓ
ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２、ＳＣ_３Ｈ_７、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３
）、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＣＨ）、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２）、ＮＨ（
Ｃ_３Ｈ_７）、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり；
Ｒ^２３ＡはＲ^３９またはＲ^２３であり、但し、Ｒ^２３はＮＨ_２ではなく；
Ｒ^２３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＣ
Ｈ、ＳＣＨ_２ＣＨＣＨ_２、ＳＣ_３Ｈ_７、ＯＲ^１６、ＮＨ_２、またはＮＨＲ^１７であり；
Ｒ^２４は、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；そして
Ｒ^３９は、ＮＨＲ^４０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３６、またはＮＣＲ^４１Ｎ（Ｒ^３８）_２であり
、ここで、
Ｒ^３６は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、およびシア
ノより選択される１個または２個の原子または基により置換された、Ｃ_１−Ｃ_１９アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_１９アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０アリール、アダマントイル、アルキルアリー
ル、またはＣ_３−Ｃ_１０アリールであり；
Ｒ^３８はＣ_１−Ｃ_１０アルキルであるか、または両方のＲ^３８は共に１−モルホリノ、
１−ピペリジン、または１−ピロリジンであり；
Ｒ^４０はＣ_１−２０アルキルであり；そして
Ｒ^４１は水素またはＣＨ_３である、項目２０に記載の化合物。

（項目２２）
Ｌ^１が、ＲまたはＲ^３１であり、ここで、
Ｒは、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−１−アルキル、
Ｃ_６−Ｃ_２４１−アシロキシ−１−アリール−１−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−２−アルコキシ−１−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−２−ハロ−１−アルキル、
未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群
より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル、
未置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアル
キル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン
からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_２０アリール、
未置換の、またはアリール部分において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ
_４−Ｃ_２０アリール−アルキル、
３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１
２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルからなる群より独立して選択される１個か
ら２個の原子または基により置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール、もしくは
アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ
_１２アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１
２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルからなる群より独
立して選択される１個から２個の原子または基により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキレン−
Ｃ_３−Ｃ_６アリールであり；そして
Ｒ^３１は、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ
エステル；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、ここで、各Ｒ^７は同一かまたは異なり；
−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ^７）；−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）；−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）；コレステリル；単糖；二糖；
オリゴ糖（３から９の単糖残基）、エノールピルベート；グリセロール；α−Ｄ−β−ジ
グリセリド；トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニル（
Ｃ_１−４アルキル）；

３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ
_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子ま
たは基により置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール；もしくは
アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１
２アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキ
ル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個から２
個の原子または基により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリールである、
項目２１に記載の化合物。

（項目２３）
Ｌ^１が、エチルグリシンまたはＮ−メチルグリシンである、項目２１に記載の化合物。

（項目２４）
式（ＯＲ^３５）（ＯＲ^３５）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂを有する化合物：
ここで、
Ｂは複素環塩基であり；
Ｒ^３５は、独立してＲまたはＲ^３１であり、ここで、Ｒは、独立して
Ｈ、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−１−アルキル、
Ｃ_６−Ｃ_２４１−アシロキシ−１−アリール−１−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−２−アルコキシ−１−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_２４１−アシロキシ−２−ハロ−１−アルキル、
未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）からなる群
より独立して選択される置換基によって置換された、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル
未置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアル
キル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン
からなる群より独立して選択される置換基によって置換された、Ｃ_３−Ｃ_２０アリール、
または
未置換の、またはアリール部分において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
シ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個から３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換された、
Ｃ_４−Ｃ_２０アリール−アルキル、
３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１
２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルからなる群より独立して選択される１個か
ら２個の原子または基により置換された、Ｃ_３−Ｃ_６アリール、または
アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ
_１２アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１
２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルからなる群より選
択される１個から２個の原子または基により置換された、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−
Ｃ_６アリールであり；
Ｒ^３１は、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ
エステル；−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、ここで、各Ｒ^７は、同一かまたは異なり
；−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ^７）；−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）；−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（
ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）；コレステリル；単糖；二糖
；オリゴ糖（３〜９単糖残基）、エノールピルベート；グリセロール；α−Ｄ−β−ジグ
リセリド；トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニル（Ｃ
_１−４アルキル）；

３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ
_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子ま
たは基により置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール；または
アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１
２アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキ
ル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルより選択される１個から２
個の原子または基により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリールであり；
Ｚ−Ｂは以下からなる群より選択され、

ここで、
＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内にあ
り、
Ｒ^２５は、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＯであり；
Ｒ^２６はＣＨまたはＳでり、但し、Ｒ^２５がＣＨである場合は、Ｒ^２６はＳではなく
；
Ｒ^２７は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
であり、またはＲ^２６がＳである場合は、Ｒ^２７は存在せず；
Ｒ^２８は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アル
コキシであり；
Ｒ^２９は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり；
Ｒ^３３は、Ｈ、ＯＨ、ＴＢＳＯ、ハロゲン、シアノ、ＣＨ_２Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＣＨ_２ＯＨ、またはアジドであり；そして
Ｒ^３４は、Ｈ、ＣＨ_２ＣＮ、またはＣＦ_３であり、但し、構造ＸＸＸについて、Ｒ^２
５がＯまたはＣＨ_２であり、かつＲ^２９がＣＨ_２またはＯである場合は、Ｒ^３５は、Ｈま
たはＣ_１−Ｃ_６アルキルではなく；そして
但し、Ｒ^２５がＣＨ_２であり、Ｒ^２９がＣＨ_２であり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７
がＨであり、Ｒ^２８がＨであり、かつＢがアデニンである場合、Ｒ^３５は両者がＨまたは
Ｃ_３Ｈ_７ではなく；そして
但し、Ｒ^２５がＯであり、Ｒ^２９がＣＨ_２であり、Ｒ^２６がＳであり、Ｒ^２８がＨで
あり、そしてＢがシトシンまたは保護されたシトシンである場合は、Ｒ^３５は両者がＨま
たはエチルではなく；そして
但し、Ｒ^２５がＣＨ_２であり、Ｒ^２９がＯであり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７がＨ
であり、Ｒ^２８がＨであり、かつＢがアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、
ウラシル、またはチミンである場合は、Ｒ^３５は両者がＨまたはＣ_３Ｈ_７ではなく；そし
て
但し、Ｒ^２５がＯであり、Ｒ^２９がＣＨ_２であり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７がＮ
_３であり、Ｒ^２８がＨであり、かつＢがチミンである場合は、Ｒ^３５はＨまたはフェニル
ではなく；そして
但し、Ｒ^２５がＣＨ_２であり、Ｒ^２９がＯであり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７がＨ
であり、Ｒ^２８がＨであり、かつＢがチミンである場合は、Ｒ^３５はＨまたはＣ_１−Ｃ_６
アルキルではなく；そして
但し、Ｒ^２５がＯであり、Ｒ^２９がＣＨ_２であり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７がＯ
Ｈであり、Ｒ^２８がＨまたはＦであり、かつＢがアデニン、チミン、グアニン、シトシン
、あるいは保護されたアデニン、保護されたグアニン、または保護されたシトシンである
場合は、両方のＲ^３５は、Ｈ、メチル、またはフェニルではなく；そして
但し、Ｒ^２５がＯであり、Ｒ^２９がＯであり、Ｒ^２６がＣＨであり、Ｒ^２７が、Ｈ、
ＯＨ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^２８が、Ｈ、ＯＨ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキ
ルであり、かつＢが、キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン、プリン、
置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、ま
たは置換アデニンである場合は、Ｒ^３５はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルではない。

（項目２５）
Ｒ^３５が、独立してフェニル、ベンジル、アダマントイルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−エトキシ−５
−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル３，５−ジメトキシフェ
ニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−（ハロアルキル）−フェニル、３−（ハロアル
キル）−フェニル、４−（ハロアルキル）−フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノ
フェニル、４−シアノフェニル、２−エトキシフェニル、２−カルボエトキシフェニル、
３−カルボエトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、あるいは２−ハロアルキル
ベンジル、３−ハロアルキルベンジル、または４−ハロアルキルベンジルである、項目２
４に記載の化合物。

（項目２６）
Ｂ^１が、Ｎ^４−ベンゾイルシトシン−１−イル、Ｎ^４−（６−アミノヘキシル）シトシ
ン−１−イル、Ｎ^４−（１０−アミノデシル）シトシン−１−イル、Ｎ^４−（１４−アミ
ノラウリル）シトシン−１−イルである、項目２５に記載の化合物。

（項目２７）
Ｌ^１またはＬ^２が、免疫原性ペプチドまたはタンパク質である、項目１に記載の化合物
。

（項目２８）
項目２７に記載の化合物に対して特異的に結合し得る抗体。

（項目２９）
抗ウイルス効果用量を被験体に経口投与するための、項目２に記載の化合物。

（項目３０）
前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、項目２９に記
載の化合物。

（項目３１）
以下の構造

を有する、抗ウイルス効果用量を被験体に経口投与するための、項目２０に記載の化合物
。

（項目３２）
前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、項目３１に記
載の化合物。

（項目３３）
式Ｉを有する化合物であって、該化合物が、酵素、放射性同位元素、安定なフリーラジ
カル、発蛍光団、化学発光基からなる群より選択される検出可能な部分で標識される、化
合物。

（項目３４）
式（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨまたは（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（ＯＳｉ（ＣＨ_３）
_３）を有する化合物：
ここで、
Ｒ^３１は、トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニル（
Ｃ_１−４アルキル）；

ここで、Ｒ^７は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；または
３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、またはＣ_２−Ｃ
_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子または基により置換され、但し、化
合物（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨについてＲ^３１はフェニルではないＣ_３−Ｃ
_６アリールである。

（項目３５）
構造（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨを有する化合物を合成する方法であって、
約１当量のビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドで構造（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ
（Ｏ）Ｈの化合物をシリル化する工程と、得られた化合物を乾燥する工程と、得られた化
合物を触媒量のルイス酸を含むパラホルムアルデヒドと反応させる工程とを包含し、ここ
で、Ｒ^３１は、トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニル
（Ｃ_１−４アルキル）；

ここで、Ｒ^７は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、またはＣ_２−Ｃ
_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子または基により置換されたＣ_３−Ｃ
_６アリールである、方法。

（項目３６）
以下の構造を有する化合物を合成する方法であって、

以下の構造を有する化合物

とヨウ素および（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨとを高温で反応させる工程を包含
し、
ここで、Ｂ^２は複素環塩基または保護された複素環塩基であり；Ｒ^３１は、トリメトキシ
ベンジル；トリエトキシベンジル；２−アルキルピリジニル（Ｃ_１−４アルキル）；

ここで、Ｒ^７は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ
、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、またはＣ_２−Ｃ
_１２アルキニルより選択される１個または２個の原子または基により置換されたＣ_３−Ｃ
_６アリールであり；そしてＲ^４４はヨウ素またはフッ素である、方法。

（項目３７）
以下の式を有する化合物ならびにこのような化合物の立体異性体および塩：

ここで、
Ｂはプリンまたはピリミジン塩基であり；
Ｒ^３５はＲまたはＲ^３１であり；
Ｒは、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル（
Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２
，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジ
ハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、４−ハロアルキルフ
ェニル（１個から５個のハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、カルボアルコキシフェニル
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジル、４−
ハロアルキルベンジル（１個から５個のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、アルキ
ルサリチルフェニル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、アルコキシエチル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
、アリールオキシエチル（必要に応じてＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ある
いはＯＨによりまたは１個から３個のハロ原子により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルによ
って置換されたアリール）、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル
、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オ
キサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チア
ゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニ
ル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフ
ェニル、４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フ
ルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−トリフ
ルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニル、４−トリクロロ
メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−
カルボエトキシフェニル、３−カルボエトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル（
−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_２Ｈ_５）、２，３−ジカルボエトキシフェニル、２，４−ジ
カルボエトキシフェニル、２，５−ジカルボエトキシフェニル、２，６−ジカルボエトキ
シフェニル、３，４−ジカルボエトキシフェニル、３，５−ジカルボエトキシフェニル、
１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル（−Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）、
２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチ
ルベンジル、２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニル、４−エチルサ
リチルフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル
、１，８−ジヒドロキシ−ナフチル（−Ｏ−Ｃ_１０Ｈ_６−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１０Ｈ_６−
Ｏ−）、２，２’−ジヒドロキシビフェニル（−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−）、メト
キシエチル（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）、フェノキシメチル、フェノキシエチル、
−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＮ−エチルモルホリノ−（ＣＨ_２）_２−Ｎ
［（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_２］Ｏ）であり；
Ｒ^３１は、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノ
エステル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、ここで、各Ｒ^７は、同一かまたは異なり
、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｒ^７）、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）、コレステリル、エノー
ルピルベート、グリセロール、α−Ｄ−β−ジグリセリド、トリメトキシベンジル、トリ
エトキシベンジル、または２−アルキルピリジニル（Ｃ_１−４アルキル）であり；
Ｒ^７はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；そして
＃で表される炭素原子は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内の置換基と結合している
。

（項目３８）
Ｒ^３５がＲである、項目３７に記載の化合物。

（項目３９）
Ｒが、２−アルコキシフェニル、３−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル（
Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２
，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジ
ハロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、４−ハロアルキルフ
ェニル（１個から５個のハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、カルボアルコキシフェニル
（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジル、４−
ハロアルキルベンジル（１個から５個のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、アルキ
ルサリチルフェニル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、アルコキシエチル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）
、またはアリールオキシエチル（必要に応じてＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、もしくはＯＨによりあるいは１個から３個のハロ原子により置換されたＣ_１−Ｃ_４アル
キルによって置換されたＣ_６−Ｃ_９アリール）である、項目３７に記載の化合物。

（項目４０）
Ｂが、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、アデニン、グアニン、
２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、ヒポキサンチン、またはチミンである、項
目３９に記載の化合物。

（項目４１）
Ｒがアルキルサリチルフェニルである、項目３９に記載の化合物。

（項目４２）
Ｂがシトシンである、項目４１に記載の化合物。

（項目４３）
Ｒが、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−イミダゾリル
、４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イ
ソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾ
リル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル
、４−ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニ
ル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキ
シフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２
，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリクロ
ロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニル、４−トリクロロメチルフェニル、２
−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−カルボエトキシフェ
ニル、３−カルボエトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル（−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ（Ｏ
）−ＯＣ_２Ｈ_５）、２，３−ジカルボエトキシフェニル、２，４−ジカルボエトキシフェ
ニル、２，５−ジカルボエトキシフェニル、２，６−ジカルボエトキシフェニル、３，４
−ジカルボエトキシフェニル、３，５−ジカルボエトキシフェニル、１−ピリジニル、２
−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル（−Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）、２−ニトロフェニル
、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−エ
チルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニル、４−エチルサリチルフェニル、２
−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロ
キシ−ナフチル（−Ｏ−Ｃ_１０Ｈ_６−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１０Ｈ_６−Ｏ−）、２，２’−
ジヒドロキシビフェニル（−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−）、メトキシエチル（−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）、フェノキシメチル、フェノキシエチル、−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２
−Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＮ−エチルモルホリノ（−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［（ＣＨ_２）_２（
ＣＨ_２）_２］Ｏ）である、項目３７に記載の化合物。

（項目４４）
Ｂが、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、アデニン、グアニン、
２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、ヒポキサンチン、またはチミンである、項
目４３に記載の化合物。

（項目４５）
Ｂが、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、アデニン、グアニン、
２，６−ジアミノプリン、２−アミノプリン、ヒポキサンチン、またはチミンである、項
目３７に記載の化合物。

（項目４６）
以下の式を有する、化合物およびこのような化合物の塩の使用：

ここで、＃で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内の置換基と結合し、
Ｂはシトシンであり、そしてＲ^３５はアルキルサリチルフェニル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
であり、抗ウイルス効果用量の該化合物を感染被験体に投与することによって、ウイルス
感染を治療するための医薬品の調製における、使用。

（項目４７）
前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、項目４６に記
載の化合物の使用。

（項目４８）
抗ウイルス効果用量の化合物を感染被験体に投与することによって、ウイルス感染を治
療するための医薬品の調製における、項目２に記載の化合物の使用。

（項目４９）
前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、項目４８に記
載の化合物の使用。

（項目５０）
以下の構造を有する、項目２０に記載の化合物の使用であって、

抗ウイルス効果用量の化合物を感染被験体に投与することによって、ウイルス感染を治療
するための医薬品の調製における、該化合物の使用。

（項目５１）
前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、項目５０に記
載の化合物の使用。

主要な実施態様において、本発明の目的は、ヌクレオチドアナログアミデートによって
達成され、ヌクレオチドアナログアミデートはホスホネートラジカルを含む。ここで、こ
の改良物はアミノ酸残基またはペプチドラジカルを含み、ここで、アミノ酸またはポリペ
プチドのアミノ基はアミデート結合によってヌクレオチドアナログのリン原子に結合し、
アミノ酸残基またはポリペプチドラジカルのカルボキシル基は、遊離酸としてホスホロア
ミデート結合を加水分解し得るように位置し、そしてカルボキシル基は（例えば、エステ
ルまたはアミドを含む部分によって）ブロックされる。本発明のヌクレオチドアナログア
ミデートは、インビボで対応するヌクレオチドアナログに加水分解されることから、対応
するヌクレオチドアナログの前駆体である。

本発明に従って、ヌクレオチドアナログアミデートまたは生理学的に許容され得るその
塩は、以下の式Ｉの構造を有する；

ここで、Ｌ^１およびＬ^２は、独立してアミデート結合によりヌクレオチドアナログのリン
原子に結合したアミノ酸またはポリペプチド残基であるか、もしくはＬ^１またはＬ^２は、
オキシエステル、チオエステル、置換アミンまたは未置換アミン、あるいはヒドロキシで
あって、但し、Ｌ^１およびＬ^２のうち１つまたは両方がアミノ酸またはポリペプチド残基
であり、かつ約５個未満の原子でアミデートＮに結合されるカルボキシル基がエステル化
またはアミド化されており、点線は任意の結合を示し、そしてここで、（ｉ）ＰとＺとは
結合して以下の式Ｉｂの化合物を形成するか；

または（ｉｉ）Ｌ^１とＺとは結合して以下の式Ｉｃの化合物を形成し；

ここで、
＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内にあり
；
Ｘ^１はＯまたはＳであり；
Ｚは、−ＣＨＲ^７−Ｒ^１１−（ＣＨ_２）_ｍ１−Ｃ^＃（Ｒ^８）（（ＣＨ_２）_ｍ２（Ｒ^９）
）−（ＣＨ_２）_ｍ３−Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｍ４−、−Ｑ−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−、−ＣＨＲ
^７−Ｏ−ＣＨＲ^７−Ｏ−ＣＨＲ^７−、−ＣＨＲ^７−（ＣＨＲ^１３）_ｍ１−ＣＨＲ^１４−Ｒ
^１０−、

またはＶＩＩＩであり
ここで、
Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^８は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、アジドメチル、または
アジドエチルであり；
Ｒ^９は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、Ｈ、あるいはＯＨであり；
Ｒ^１０は、Ｏ、ＣＨ_２、または化学結合であり；
Ｒ^１１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＣＦ_２であり；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ^１２）_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−、−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２
−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、各Ｒ^１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^１３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、またはＣ_３−Ｃ_６アシロキシメ
チルであり；
Ｒ^１４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_６アシロキシメチル、
またはＣ_２−Ｃ_６アシロキシであり；
Ｒ^２５は、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＯであり；
Ｒ^２６は、ＣＨまたはＳであり、但し、Ｒ^２５がＣＨである場合は、Ｒ^２６はＳではな
く；
Ｒ^２７は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシで
あり、またはＲ^２６がＳである場合は、Ｒ^２７は存在せず；
Ｒ^２７ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
であり；
Ｒ^２８は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコ
キシであり；
Ｒ^２９は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２であり；
Ｒ^３２はＯであり；
ｍ１は、０〜４の値を有する整数であり；
ｍ２は、０〜４の値を有する整数であり；
ｍ３は、０〜４の値を有する整数であり；
ｍ４は、０〜４の値を有する整数であり；
Ｂは複素環塩基であり；そして
Ｃ^＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内にあ
る。

さらなる実施態様において、本発明の目的は以下の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩ
Ｉｃの化合物により達成される；

ここで、Ｌ^２は、ＯＲ、ＳＲ、または

であり
ｎは、０〜５の値を有する整数であり、そしてｎ＞１の場合は、各−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^２
）−は同一かまたは異なり；
ｎ１は整数であり；
＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置内にあり
；
Ｒは、Ｈ；未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）か
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキル；未置
換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１
個〜３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群
より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_２０アリールであり、あるい
はＲは、未置換の、またはアリール部分において、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
コキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個〜３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ
、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換された
Ｃ_４−Ｃ_２０アリール−アルキルであり、またはＲは、Ｃ_３−Ｃ_２４ １−アシロキシ−
１−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）であり、またはＲは、Ｃ_６−Ｃ_２４ １−アシロキ
シ−１−アリール−１−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６アリール、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、
またはＲは、Ｃ_３−Ｃ_２４ １−アシロキシ−２−アルコキシ−１−アルキル（Ｃ_１−Ｃ
_８アルキル）であり、またはＲは、Ｃ_３−Ｃ_２４ １−アシロキシ−２−ハロアルキル（
Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、１個〜３個のハロゲン原子）であり；
Ｒ^１は、Ｈ；もしくは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンか
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_９アルキル；未置換
の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択され
る置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール；あるいは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、
Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換
されたＣ_３−Ｃ_９アリール−アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ；もしくは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンか
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_１−Ｃ_９アルキル；未置換
の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択され
る置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_６アリール；あるいは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、
Ｎ、ＣＯＯＲ^４、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換
されたＣ_３−Ｃ_９アリール−アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４；アミノ；アミド；グアニジニル；イミダゾリル；インドリ
ル；スルホキシド；ホスホリル；Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ；Ｃ_１−Ｃ_３アルキルジアミ
ノ；Ｃ_１−Ｃ_６アルケニルアミノ；ヒドロキシ；チオール；Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１
−Ｃ_３アルクチオール；（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＲ^４；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、Ｓ
Ｈ、ＮＨ_２、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで
置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、フェ
ニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで置換されたＣ_２−
Ｃ_６アルケニル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ_２、フェニル、ヒドロキ
シフェニル、またはＣ_７−Ｃ_１０アルコキシフェニルで置換されたＣ_６−Ｃ_１２アリール
であり；そして
Ｒ^４はＨであり、但し、ｎ１が１より大きく、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか
らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_９アルキル；ＯＨ、
Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ
_３−Ｃ_６アリール；またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択さ
れる置換基によって置換されたＣ_３−Ｃ_９アリール−アルキルである。

構造式Ｉは、化合物を定義することを意味し、ここで、リン（Ｐ）原子は４価（ＰＶ酸
化状態）であり、そして点線で示されるような任意の結合を介してＬ^１またはＺのいずれ
かに必要に応じて結合して、少なくともＰ原子自身およびＬ^１の窒素原子またはＺにおい
て存在する原子（通常、酸素（Ｏ））を含む複素環を形成する。

このような化合物については、Ｌ^２、およびＰとＺとの間の任意の結合は存在しない。
このような複素環は、好ましくは５員環、６員環、または７員環であるが、さらに４員環
、８員環、９員環、１０員環、１１員環、または１２員環でもある。あるいは、Ｐ原子は
、必要に応じて相互に結合して複素環を形成するＬ^１およびＺとと共にＬ^２に共有結合す
る。この構造は、Ｌ^１と、Ｌ^２と、ＰおよびＺを含有する複素環とが、Ｐの原子価を超え
る同分子内に存在する化合物を包含することを意図していない。従って、化合物の例示的
なクラスは式Ｉの構造によって示され、これは（Ｌ^１）（Ｌ^２）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ（式Ｉ
ｄ）を含む（ここで、いずれのＬ^１、Ｌ^２、Ｐ、Ｚ、またはＢ部分間にも複素環は形成さ
れない）。

Ｒ^２には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびベンジルが挙げられる。

別の実施態様において、本発明の目的は、ヌクレオチドアナログエステルによって達成
され、このエステルは、ホスホネートラジカルおよびヌクレオチドアナログのリン原子に
結合するエステル部分を含む。本発明のヌクレオチドアナログエステルは、インビボで対
応するヌクレオチドアナログに加水分解されることから、対応するヌクレオチドアナログ
の前駆体であり、または、ヌクレオチドアナログアミデート合成における中間体として使
用され得る。

副構造Ｚは、塩基、Ｂ、およびリン原子の間に原子の列を有し得る。例えば、４個の原
子が複素環塩基とリン部分とを分けており、この場合、Ｚは−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ
_２−である。一般に、２〜１６個の原子が存在し、好ましくは３〜９個の原子、さらに好
ましくは４〜６個の原子が存在し、複素環塩基とリン原子とを分けている。従って、式−
ＣＨＲ^７−Ｒ^１１−（ＣＨ_２）_ｍ１−Ｃ（Ｒ^８）（（ＣＨ_２）_ｍ２（Ｒ^９））−（ＣＨ_２
）_ｍ３−Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｍ４−を有するＺ副構造は、ｍ１、ｍ３、およびｍ４の合計
は０と１２の間の範囲、または好ましくは１と６の間の範囲、さらに好ましくは１と４の
間の範囲にあるように特徴付けられる。

本発明のヌクレオチドアナログアミデートおよびエステル化合物は、対応する塩を含み
、それは、式Ｉの化合物の双性イオンの形態および／または溶媒化物に加えて、ホスホネ
ート部分の塩基の塩または塩基の酸添加塩であり得る。

本発明の化合物のいくつかは、光学異性体として、ならびにこれら異性体のラセミまた
はスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）およびジアステレオマー混合物として存在し得る
。これらは、特定の化合物および個々の光学異性体について存在し得、これらは全て本発
明の範囲内にある。本明細書中において＃で表されるキラル炭素でのＲ配置、Ｓ配置、ま
たはＲＳ配置の式ＩＩａの化合物は、光学異性体を有する化合物の例である。スケールミ
ック混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な付加物（例えば、酸または塩基）に
より形成されるジアステレオマーの塩の分離に続いて、光学的に活性な基質に戻す転化）
によって、それらの個々の異性体に分離さえ得る一方で、多くの場合、本発明の化合物に
ついては、立体特異的反応の手段により好ましい光学異性体が合成され、所望の出発物質
の適切な立体異性体で開始され得る。

示されるように、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に許容され得る非毒性の塩を
包含する塩に関する。このような塩は、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオ
ン、またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオンのような適切なカチオンとホスホ
ン酸基の酸アニオン部分との組合せによって誘導される塩を含み得る。さらに、塩は、プ
リン塩基、特にグアニン、またはピリミジン塩基の塩基中心を有する有機酸および無機酸
の酸添加物から形成され得る。最終的には、非イオン化形態、ならびに双性イオン形態お
よび／または溶媒化物の形態における本発明の化合物もまた、本発明の一部であると考慮
されることを理解すべきである。

他の実施態様において、上記のヌクレオチドアナログアミデートおよびエステルまたは
それらのジヒドロキシホスホネート加水分解産物は、放射性同位元素（^３２Ｐ、^３５Ｓ、
^１４Ｃ、^３Ｈ、^１２５Ｉを含む）、蛍光部分、酵素（パーオキシダーゼ、ホスファターゼ
を含む）などのような検出可能なタグで標識される。

他の実施態様において、上記のヌクレオチドアナログアミデートは、アミノ酸化合物、
ジペプチド化合物、またはトリペプチド化合物（同一または異なるアミノ酸置換基、ジペ
プチド置換基、またはトリペプチド置換基で１置換または２置換された）を含み、これら
はインビボまたはインビトロで真核細胞に存在するアミノ酸またはペプチド輸送体により
真核細胞に導入することが可能である。

さらに、抗体を生じさせる免疫原も含まれており、これは、本発明のヌクレオチドアナ
ログアミデートおよびエステル、および／またはそれらのジヒドロキシホスホネート加水
分解産物と結合可能であり、そして抗体は、本発明のアミデートおよびエステル化合物ま
たはそれらのジヒドロキシホスホネート加水分解産物と結合可能である。

（化学構造）
構造式および副構造を、ローマ数字（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖなど）または文字（
Ｂ、Ｚ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２など）で表す。副構造ＺおよびＺ^１は、本明細書に記載
のヌクレオチドアナログにおける複素環塩基（Ｂ）とホスホン酸基のリン原子（Ｐ）との
間の結合基を表す。結合基Ｚ（例えば、−ＣＨＲ^７−Ｒ^１１−（ＣＨ_２）_ｍ１−Ｃ（Ｒ^８
）（（ＣＨ_２）_ｍ２（Ｒ^９））−（ＣＨ_２）_ｍ３−Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｍ４−）は、構造
（Ｌ^１）（Ｌ^２）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂにおいて、構造（Ｌ^１）（Ｌ^２）Ｐ（Ｏ）−ＣＨＲ^７
−Ｒ^１１−（ＣＨ_２）_ｍ１−Ｃ（Ｒ^８）（（ＣＨ_２）_ｍ２（Ｒ^９））−（ＣＨ_２）_ｍ３−
Ｒ^１０−（ＣＨ_２）_ｍ４−Ｂを有する（すなわち、複素環塩基（Ｂ）は、構造右側の満た
されていない原子価に共有結合され、そしてリン原子は左側の満たされていない原子価に
結合される）。

（発明の詳細な説明）
アミノ酸残基 基Ｌ^１またはＬ^２がアミノ酸残基を含む場合、これらは任意の天然に存
在するアミノ酸残基または合成アミノ酸残基（すなわち、少なくとも１つの炭素原子、典
型的には単一の（α）炭素原子によって直接結合された少なくとも１つのカルボキシル、
および少なくとも１つのアミノ残基を含む任意の部分）を含む。カルボキシル基とアミノ
（アミデート）基との間に位置する介在構造の性質および同一性は、本明細書に記載のも
のを含む種々の構造を有し得る。必要なことは、基が十分な配置と長さとを有し、例えば
、前駆体の脱エステル化、脱アミド化、またはペプチド分解によりインビボで遊離のカル
ボキシルが生じる場合、ホスホロアミデート結合の酸触媒作用およびのホスホネートの放
出を生じ得ることだけである。

一般に、本発明の化合物に用いられる残基に対応するアミノ酸は、天然に存在し、そし
てそれ自体は薬学的活性を有しない。しかし、最適な薬動力学的活性（遠位のアミドまた
はエステル結合の加水分解における実質的に完全な自己触媒的加水分解）は、非天然のア
ミノ酸残基を用いることによって達成され得る。介在構造は、メチレン（残基がグリシル
の場合）または置換メチレン（他のαアミノ酸）と同様に単純であり得る。この構造は、
通常、カルボキシル炭素とアミデート窒素との間の直接結合において約５個までの炭素原
子またはヘテロ原子を含有し、例えば、介在エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペ
ンチレン基、あるいはそれらの置換アナログの場合であり、置換アナログとは、例えば、
Ｏが炭素および、適切には、水素と置き換わるオキシエステルである。このような介在構
造の例は、−ＣＨ−Ｏ−ＣＨ（Ｒ^３）（Ｒ^２）−である。一般には、より迅速な加水分解
を所望する場合はほとんどの介在原子が用いられないが、より長い構造が十分な可撓性を
有するか、またはアミデート結合の付近にカルボキシル基が位置する配置を有する場合、
これらのより長い構造は適切であることが理解される。

一般に、アミノ酸残基は式ＩＩＩに示される構造を有する。通常、ｎは１または２であ
り、Ｒ^２はＨであり、そしてＲ^３は、１つまたはそれ以上の以下の基を含有する部分であ
る：アミノ、カルボシキル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ_６−Ｃ_７
アリール、エーテル、ｎ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、ｓ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、また
はｔ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒド
リル、スルホキシド、およびホスホリル。Ｒ^２置換基およびＲ^３置換基は、本明細書に開
示される構造を含む広範な構造を有し得る。

通常、Ｒ^２はＨであり、およびＲ^３は、天然に存在するアミノ酸の側鎖または基である
。カルボキシル含有側鎖については、対象のカルボキシルのＣ原子が５個またはそれ未満
の原子によりホスホアミドＮに結合する場合、例えば、エステル化またはアミド化（ここ
で、エステル結合またはアミド結合はインビボで加水分解される）により、カルボキシル
が必要に応じてブロックされる。Ｒ^３はまたＲ^１と一緒になって、プロリン残基（Ｒ^３＝
（−ＣＨ_２−）_３）を形成する。従って、Ｒ^３は一般に以下のような側鎖基である：

Ｒ^３はまた、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イ
ミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニル、およびエトキシフェ
ニルを含む。最適なＲ^３基は、ルーチンのアッセイを用いて容易に選択される。

アミノ酸残基が１つまたはそれ以上のキラル中心を含有する場合、任意のＤ、Ｌ、メソ
、トレオ、またはエリトロ形（適切な場合）のラセミ化合物、スケールメイト（ｓｃａｌ
ｅｍａｔｅ）、またはそれらの混合物が本発明の範囲内にある。一般に、加水分解の非酵
素的手段への依存を所望する場合、Ｄ異性体を用いるべきである。

一方、Ｌ異性体はさらに用途が広い。なぜなら、それらは非酵素的加水分解および潜在
的な標的酵素的加水分解の両方を受けやすく、そして胃腸管におけるアミノ酸またはジペ
プチジル輸送系によって、さらに効率的に輸送されるからである。

適切なアミノ酸残基の例としては、以下が挙げられる：
グリシル；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グ
ルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグル
タミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジ
ヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−
アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸、および２−アミノセ
バシン酸残基）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミニルおよびアスパラギニル）；
ポリアミノ−またはポリ塩基−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−ア
ミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシ
トルリン、５−ヒドロキシ−２，６−ジアミノヘキサン酸（通常、ヒドロキシリジンで、
アロヒドロキシリジンを含む）、およびジアミノ酪酸残基）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジニル）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグ
ルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−
ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジア
ミノアゼライン酸、およびα，α’−ジアミノセバシン酸残基）；
イミノ酸（例えば、プロリン、４−または３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸
（通常、ヒドロキシプロリンで、アロヒドロキシプロリンを含む）、γ−メチルプロリン
、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、−Ｎ（［ＣＨ_２］_ｎＣＯＯＲ^４）_２（こ
こで、ｎおよびＲ^４は上記のように定義される）、およびアゼチジン−２−カルボン酸残
基）；
モノまたはジアルキル（代表的には、Ｃ_１−Ｃ_８分枝鎖または直鎖の）アミノ酸（例え
ば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシ
ン、へプチリン（ｈｅｐｔｙｌｉｎｅ）、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−
γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−
α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−ア
ミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ
−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α
−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソア
ミル酢酸（α−ａｍｉｎｏｄｉｉｓｏａｍｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α−メチルアス
パラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イ
ソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファン、およ
びα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸残基）；β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β
−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリン、およびα−アミノ−β−ヒドロ
キシステアリン酸残基）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−、またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、γ−
ヒドロキシノルバリン、δ−ヒドロキシノルバリン、およびε−ヒドロキシノルロイシン
残基）；カナビニル（ｃａｎａｖｉｎｙｌ）およびカナリニル；γ−ヒドロキシオルニチ
ニル；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸残基）
；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオールノルバリン、または
β−チオールブチリン残基）；
他の硫黄含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン；メ
チオニン；Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド；２−チオールヒスチジン；シスタ
チオニン；およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む）；
フェニルアラニン、トリプトファン、および環置換αアミノ酸（例えば、フェニル−ま
たはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸
、およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒド
ロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄、またはハロ−置換フェニ
ルを含むフェニルアラニンアナログおよび誘導体（例えば、チロシン、メチルチロシン、
およびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ（ｄｉｃｌｏｒｏ）、ｏ−、ｍ−
、またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒ
ドロキシ−５−ニトロ、およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル−
、ピリジル−、ピリミジニル−、プリン、またはナフチルアラニン；ならびにキヌレニン
、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファン、および４−カルボキシト
リプトファン残基を含むトリプトファンアナログおよび誘導体；
α−アミノ置換アミノ酸残基（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリ
シン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−
ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリン、およびＮ−ベンジルバリンを含む）；な
らびに
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸残基（セリン、トレオニン、アロト
レオニン、ホスホセリン、およびホスホトレオニン残基を含む）。

上記アミノ酸または他の公知のアミノ酸のいずれも、本発明において適切に使用され、
但し、それらは自己触媒的にアミデート結合を加水分解し得る。従って、これらは遊離カ
ルボキシル基を含有しなければならないか、またはインビボで転化された（加水分解され
た）状態において遊離カルボキシル基を含有しなければならない。一般に、本発明の化合
物に用いられる残基に対応するアミノ酸は、天然に存在し、そして薬学的活性を有しない
。しかし、最適な薬動力学的活性は、天然に存在しないアミノ酸残基を用いることによっ
て達成され得る。

特に重要なものは、疎水性残基（例えば、モノ−またはジ−アルキルまたはアリールア
ミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）である。これらの残基は、Ｒ^４と共に、ヌクレオ
チドアナログアミデートの分配係数を増加させることによって、細胞透過性に寄与する。
代表的には、残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。

ポリペプチドラジカル． ｎ１が１より大きな場合、つまり式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂま
たはＩＩＩに示す基が１より大きな場合には、その部分は、ポリペプチドラジカルを有す
る。これは、ジペプチド、３、５または１０残基の短鎖ポリペプチド、または１００まで
の残基数を有するタンパク質、またはそれ以上の残基数を有するタンパク質を含む。通常
、リン原子に隣接する残基にアスパラギン酸またはグルタミン酸を含まないジペプチドは
、アミデート結合を自己触媒的に加水分解せず、そしてこのために遠位残基であるカルボ
キシル基（通常１または２個）は、エステル化またはアミド化される必要がない、すなわ
ち、Ｒ^４はこの状況ではＨであり得る。しかし、このような化合物を、例えば、免疫原と
してより好ましくは、インビボで遊離のホスホネートヌクレオチドアナログの前駆体とし
て用いることを意図する場合には、ポリペプチドは、通常、ペプチド分解酵素開裂部位を
リン原子から遠位な第一残基およびその次位残基を結ぶペプチド結合に含む。このような
開裂部位は、酵素認識構造（例えば、加水分解酵素により認識される特定の残基）の側面
に位置する。

ペプチド分解酵素は周知であり、特にカルボキシペプチダーゼが有名である。

カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を脱離させることによりポリペプチドを消化し
、そして多くの場合、特定のＣ末端配列に対して特異的である。一般的にこのような酵素
および酵素の基質選択性（ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ）は周知である。例えば、所定の残
基対および遊離のカルボキシ末端を有するジペプチドは、本発明のヌクレオチドアナログ
のリン原子とα−アミノ酸基を介して共有結合する。このペプチドは、適当なジペプチダ
ーゼまたはプロテアーゼにより開裂し、そして、近位のアミノ酸残基のカルボキシル基が
脱離し、その結果、自己触媒的にアミデート結合を開裂させることが期待されている。

適切なジペプチジル群の例（一文字表記で示す）を次に例示する：

典型的なジペプチジル化合物は、式ＩＸの構造を有し、ここでＲ^２はＨであり、Ｒ^３は
天然のアミノ酸の側鎖であり、Ｌ^１、Ｒ^４、ＢおよびＺは上記の通りである。

トリペプチドもまた有用である。配列−Ｘ^４−プロ（ｐｒｏ）−Ｘ^５−（Ｘ^４は任意の
アミノ酸残基であり、そしてＸ^５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、ま
たは水素である）は、ルミナールカルボキシペプチダーゼにより開裂して遊離のカルボキ
シル基を有するＸ^４を産し、次いで、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に開裂する。
Ｘ^５は、通常Ｘ^５のカルボキシ基のベンジルエステルである。従って、ｎ１は通常１、２
または３であるが、５、１０、１００までのまたはそれ以上の範囲の残基を有し得る。

アミノ酸残基が、２以上のアミノ基を有する（例えば、リシニルまたはアルギニル、ま
たはオルニチニル残基である）場合には、Ｒ^３は−［Ｃ（Ｒ^６）_２ｌ］_ｎ２Ｎ（Ｒ^２）−
基を表し、ｎ２は０〜６であり、Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリー
ル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキルアリール、Ｃ_７〜Ｃ_２０アリールアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２０アル
コキシ、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールオキシまたはヒドロキシであり、そしてＲ_２は上記で定義
した通りである。

このような化合物は、複数のホスホネート部分を含む。例えば、リシンまたはオルニチ
ンのイプシロン（ε）／デルタ（δ）およびアルファ（α）アミノ基が共に、ヌクレオチ
ドホスホネート部分で置換される場合には、アミデートは、２分子の活性薬剤を放出し得
ると考えられ、その各々は、異なる薬物動力学のもとで放出され、そしてそれゆえにさら
なる薬剤放出を維持することが期待される。

本発明のヌクレオチドアナログアミデートにおけるアミノ酸残基、ｎ１の数は、広範囲
に変化し得る。ｎ１＝１では、１つのアミノ酸は指示された部位にあり、そしてｎ１＞１
では、ポリペプチドラジカルが存在する。典型的に、ｎ１は１または２であるが、３、５
、１０、もしくは１００またはそれ以上の範囲の残基を有し得る。

残基が、ホスホネート原子に直に隣接し、そしてその側鎖がカルボキシル基を含む場合
（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸の場合）には、このカルボキシレートは、
Ｒ^４で置換される。

アミデート基は任意に、Ｚと結合し、環状アミデート前駆体を形成する。このような化
合物は、構造ＸＩＶを有する。

ここでＬ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｚ、ｎ１およびＢは上記で定義した通りである。典型的
には、この実施態様においては、Ｒ^３はカルボキシルではなく、Ｒ^２はＨであり、そして
ｎ１は１である。

式ＩＩａ−ｃおよびＩＶの環状アミデートの加水分解は、ヒドロキシル置換された構造
Ｚおよび遊離のカルボキシルを放出し、そして順にアミデートを自己分解する。この例に
おいては、メチレン塩基がヒドロキシメチルで置換された構造Ｚが好都合であり、特に式
−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_２Ｏ−）ＣＨ_２−Ｂで表される化合物の好都合なリンカーである。

ヘテロ環塩基． 本発明の化合物は、核酸、ヌクレオチドまたはヌクレオシド、または
これらのアナログにみられる天然ヘテロ環を含む。本明細書中で、Ｂのように示したヘテ
ロ環塩基のラジカルは、一般的に、式Ｘ〜ＸＩＩＩで示されるプリン、ピリミジンまたは
関連したヘテロ環である。

ここで、Ｒ^１５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ^１６、ＳＨ、ＳＲ^１６、ＮＨ
_２、またはＮＨＲ^１７であり；Ｒ^１６は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル（ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３
、ＣＨ_２ＣＣＨ（２−プロピニル）、ＣＨ_２ＣＨＣＨ_２（２−アリル）、Ｃ_３Ｈ_７を含む
）であり；Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル（ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＣＨ、Ｃ
Ｈ_２ＣＨＣＨ_２、Ｃ_３Ｈ_７を含む）であり、Ｒ^１８は、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ
、ＣＲ^１９またはＣＳＲ^１９、ＣＯＲ^１９であり；Ｒ^１９は、非置換の、あるいはＯＨ、
Ｏ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されたＨ、Ｃ_１〜Ｃ_９のアルキル、Ｃ_２〜Ｃ
_９のアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_９のアルキニルまたはＣ_７〜Ｃ_９のアリールアルキルである（

を含む）；

Ｂは、保護された形態のヘテロ環塩基または保護されない形態のヘテロ環塩基を共に含
む。環外アミンおよびその他の基の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅとして公知であり、そしてそ
れは、Ｎ−ベンゾイル、イソブチリル、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）などを
含む。保護基の選択は、通常、当業者に明らかであり、そして不安定な基の性質および保
護基が直面すると期待される化学条件（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的またはそ
の他の条件）に依存する。

本明細書中に用いられるように、Ｂ^１は、式Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａまたはＸ
ＩＩＩａ を有する保護されたヘテロ環塩基である。

ここで、Ｒ^１８、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２４は、前記で定義した意味を有する；Ｒ^２２Ａは
、Ｒ^３９またはＲ^２２であり（但しＲ^２２はＮＨ_２ではない）；Ｒ^２３Ａは、Ｒ^３９また
はＲ^２３であり（但しＲ^２３はＮＨ_２ではない）；Ｒ^３９はＮＨＲ^４０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
^３６またはＮＣＲ^４１Ｎ（Ｒ^３８）_２であり、ここでＲ^３６は、非置換の、あるいはハロ
ゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシおよびシアノから選択される１
または２の原子または基で置換されたＣ_１〜Ｃ_１９のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１９のアルケニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_１０のアリール、アダマントイル、アルキルアリール（ａｒｋｙｌａｎｙｌ
）、またはＣ_３〜Ｃ_１０のアリールであり；Ｒ^３８は、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキルであり、
または双方のＲ^３８はともに１−モルホリノ、１−ピペリジンまたは１−ピロリジンであ
り；そしてＲ^４１は、水素またはＣＨ_３である。構造ＸＩａおよびＸＩｂのヘテロ環塩基
について、Ｒ^３９が、Ｒ^２２ＡまたはＲ^２３Ａ基に存在する場合には、同一ヘテロ環塩基
上の双方のＲ^３９基は、一般的に同一である。典型的なＲ^４０は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル
、デカニル、ラウリルおよびヘキサデシルを含む。

具体的なヘテロ環塩基は、ヒポキサンチン、イノシン、チミン、ウラシル、キサンチン
を含み；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、
ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの８−アザ誘導体；アデニン、グアニン、２
−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサン
チン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ−８−アザ誘導体；２−アミノプリン、２
，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよ
びキサンチンの１−デアザ誘導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−ア
ミノ−６−クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの７−デアザ−誘
導体；２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、ヒ
ポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの３−デアザ誘導体；６−アザシトシン；５−
フルオロシトシン；５−クロロシトシン；５−ヨードシトシン；５−ブロモシトシン；５
−メチルシトシン；５−ブロモビニルウラシル；５−フルオロウラシル；５−クロロウラ
シル；５−ヨードウラシル；５−ブロモウラシル；５−トリフルオロメチルウラシル；５
−メトキシメチルウラシル；５−エチニルウラシル；５−プロピニルウラシルなどを含む
。

好ましくは、Ｂは、グアニル、３−デアザグアニル、１−デアザグアニル、８−アザグ
アニル、７−デアザグアニル、アデニル、３−デアザアデニル、１−デアザアデニル、８
−アザアデニル、７−デアザアデニル、２，６−ジアミノプリニル、２−アミノプリニル
、６−クロロ−２−アミノプリニルおよび６−チオ−アミノプリニルから選択される９−
プリニル残基、あるいは、Ｂは、シトシニル、５−ハロシトシニル、および５−（Ｃ_１〜
Ｃ_３のアルキル）シトシニルから選択される１−ピリミジニル残基である。

式（Ｌ^１）（ＲＯ）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂの化合物ような本発明の化合物は、上記で定義さ
れたＲ基によりリン原子において任意にエステル化される。典型的なＲ基は、フェニル、
２−、および３−ピロリル、２−、および３−チエニル、２−、および４−イミダゾリル
、２−，４−および５−オキサゾリル、３−、および４−イソキサゾリル、２−，４−お
よび５−チアゾリル、３−，４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル
、２−，３−および４−ピリジニル、２−，４−および５−ピリミジニル、２−，３−お
よび４−アルコキシフェニル（２−，３−および４−メトキシフェニル、ならびに２−，
３−および４−エトキシフェニルを含むＣ_１〜Ｃ_１２のアルキル）、２−，３−および４
−ハロフェニル（２−，３−および４−フルオロフェニルを含む）、２，３−、２，４−
、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフ
ェニルおよび２，４−ジクロロフェニルを含む）、２−，３−および４−ハロアルキルフ
ェニル（１〜５のハロゲン原子、 ２−、３−および４−トリフルオロメチルフェニル、
ならびに２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含むＣ_１〜Ｃ_１２のアルキル
）、２−、３−および４−シアノフェニル、カルボアルコキシフェニル（２−、３−およ
び４−カルボエトキシフェニル（−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ_２Ｈ_５）および２，３−、
２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジカルボエトキシフェニル）を
含むＣ_１〜Ｃ_４のアルキル、１−、２−、３−、および４−ピリジニル（−Ｃ_５Ｈ_４Ｎ）
、２−、３−、および４−ニトロフェニル、２−、３−、および４−ハロアルキルベンジ
ル（１〜５のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルベンジルを含むＣ_１〜Ｃ_１２のアル
キル）、アルキルサリチルフェニル（２−、３−、および４−エチルサリチルフェニルを
含むＣ_１〜Ｃ_４のアルキル）、２−、３−、および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒ
ドロキシナフチル（−Ｏ−Ｃ_１０Ｈ_６−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ_１０Ｈ_６−Ｏ−）、２，２’
−ジヒドロキシビフェニル（−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃ_６Ｈ_４−Ｏ−；双方の酸素原子は、リン
原子と結合している）、アルコキシエチル［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３（メトキシエ
チル）およびフェノキシメチルを含むＣ_１〜Ｃ_６のアルキル］、アリールオキシエチル［
Ｃ_６〜Ｃ_９のアリール（フェノキシエチルを含む）、あるいはＯＨ、ＮＨ_２、ハロゲン（
ｈａｌｏ）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＯＨまたは１から３のＣ_６〜Ｃ_９のハロ原子で置換さ
れたＣ_１〜Ｃ_４アルキルで置換されたＣ_６〜Ｃ_９アリール］、−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２−Ｎ（
ＣＨ_３）_２、Ｎ−エチルモルホリノ

アダマントイルオキシメチル、ピバロイルオキシ（メトキシエチル）メチル（−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、

ピバロイルオキシメチル（−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、ピバロイルオキ
シ（メトキシメチル）−メチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３
）_３、ピバロイルオキシイソブチル（−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（
ＣＨ_３）_３）イソブチルオキシメチル（−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３
）_２）、シクロへキサノイルオキシメチル（−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_１１）、フ
ェニル（−Ｃ_６Ｈ_５）、ベンジル（−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ
_３）_２）、ｔ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ
_３、−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５−ＣＨ_３、−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＣｌ_３、Ｒ^５
、ＮＨＲ^６ＡまたはＮ（Ｒ^６Ａ）_２ここで、Ｒ^５は、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、Ｃ
Ｈ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６Ａ、
ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６Ａ、ＣＨ（Ｒ^６Ａ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６Ａ、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６Ａ）_２ＣＨ
_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ^６Ａ、ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ
Ｈ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＲ^４０、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_５、ＣＨ
_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１０Ｈ_１５、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、ここで、Ｒ^６Ａは、非置換の、あるいはＯＨ、Ｏ、Ｎおよび
ハロゲン（１〜５のハロゲン原子）からなる群から独立して選択される置換基で置換され
たＣ_１からＣ_２０のアルキル；非置換の、あるいは、ＯＨ、Ｏ、Ｎおよびハロゲン（１〜
５のハロゲン原子）からなる群から独立して選択される置換基で置換されたＣ_６からＣ_２
０のアリールまたは非置換の、あるいは、ＯＨ、Ｏ、Ｎおよびハロゲン（１〜５のハロゲ
ン原子）からなる群から独立して選択される置換基で置換されたＣ_７からＣ_２０のアリー
ルアルキルであり、但し、式Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ａ）_２、ＣＨ_２Ｃ
（Ｏ）ＯＲ^６Ａ、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６Ａ、ＣＨ（Ｒ^６Ａ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６ＡおよびＣＨ
_２Ｃ（Ｒ^６Ａ）_２ＣＨ_２ＯＨの化合物については、存在する炭素原子の総数は、２５以下
であり（好ましくは、存在する炭素原子の総数は、約４〜約１４であり）、Ｒ^４０は、Ｃ
_１〜Ｃ_２０のアルキルである。

本発明の化合物は、上記で定義されたＲ^１基により、アミノ酸のα−窒素原子で任意に
アルキル化される。典型的なＲ^１基は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジル、４−Ｏ−
Ｎ−メチルピペリジニル

３−Ｏ−Ｎ−メチルピペリジニルなどを含む。

本発明の化合物は、上記で定義したＲ^４基によりアミノ酸のカルボキシ部分で任意にエ
ステル化される。典型的なＲ^４基は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、フェニル（−Ｃ_６Ｈ_５）、ベンジル（−ＣＨ_２−
Ｃ_６Ｈ_５）、１−ピリジル、３−ピリジル、１−ピリミジニル、Ｎ−エチルモルホリノ（
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ［（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_２］Ｏ）、Ｎ−２−プロピルモルホリノ
（−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−Ｎ［（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_２］Ｏ）、メトキシエチル（
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３）、４−Ｎ−メチルピペリジル（−ＣＨ［（ＣＨ_２）_２（
ＣＨ_２）_２］Ｎ（ＣＨ_３））、３−Ｎ−メチルピペリジル、Ｎ（Ｒ^３０）_２によって２−
、３−、または４−位置換されたフェノール（ここでＲ^３０は、独立してＨ；非置換の、
あるいはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４およびハロゲンからなる群から独立して選択される置
換されたＣ_１〜Ｃ_６のアルキル；非置換の、または、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ^４、Ｎ（Ｒ
^７）_２およびハロゲンからなる群から独立して選択される置換されたＣ_６〜Ｃ_１２のアリ
ール（２−、３−、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノール、ならびに２−、３−
、および４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェノールを含む）、１−エチルピペラジニル

ならびにＮ^４置換された１−エチルピペラジニル（−（ＣＨ_２）_２−Ｎ［（ＣＨ_２）_２（
ＣＨ_２）_２］ＮＲ^２、ここでＲ^２は、上記で定義した通りである）を含む。

本発明に含まれるさらなる化合物は、アミノ基またはカルボキシル基を介して結合して
いるヌクレオチドアナログのダイマーである。本明細書中で用いられるように、ダイマー
（またはトリマー）とは、ある化合物を含む２つ（または３つ）のヌクレオシド残基の存
在を意味する。従って、−Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｚ−Ｂまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−
Ｚ−Ｂラジカルに共有結合した−Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｚ−Ｂまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｌ
^１）−Ｚ−Ｂラジカルは、Ｂ−Ｚ−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｚ−Ｂ、Ｂ−
Ｚ−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｚ−ＢまたはＢ−Ｚ−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１
）−Ｌ^１−Ｌ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^１）−Ｚ−Ｂを与える。

ダイマーヌクレオチドアナログは、都合の良いことに次のようなアミノ酸、ジアミノ酸
、ジカルボキシルアミノ酸、ジアミン、またはジカルボン酸を介して結合する：β−アミ
ノアラニン、ジアミノ酪酸、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、オルニチン
、γ−アミノ酪酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン、β−ヒドロキ
シアスパラギン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチ
ルグルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸
、およびリシン（ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ（ＮＨ_２）−ＣＨ_２−ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
）、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン、のβ−アミノ酸アナログなど
。典型的な化合物は、式Ｂ−Ｚ−Ｐ（Ｏ）（Ｌ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_４−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）
ＯＲ^４）−ＮＲ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ）−Ｚ−ＢおよびＢ−Ｚ−Ｐ（Ｏ）（Ｌ）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ_２）_３−ＣＨ（ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４）−ＮＲ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ）−Ｚ−Ｂを有するリ
シンまたはβ−リシンを介して結合したダイマー、式Ｂ−Ｚ−Ｐ（Ｏ）（Ｌ）−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜２−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４）−ＮＲ^１−Ｐ（Ｏ）（Ｌ）−Ｚ−Ｂを有
するアスパラギン酸またはグルタミン酸を介して結合したダイマーを含む。Ｌ、Ｚおよび
Ｂは、独立して選択される。

ジペプチジルまたはトリペプチジルＬ基を含むヌクレオチドアナログもまた、本発明の
化合物に含まれる。ヌクレオチドラジカルは、側鎖基（通常、アミノ基またはカルボキシ
ル基）を介して、あるいはアミノ酸のアミノ基およびカルボキシル基を介して結合する。
典型的なジペプチジルおよびトリペプチジルダイマーおよびトリマーは、以下の式の化合
物を含む：

次のＺ−Ｂと比較して１つのＺ−Ｂの所望のモル比を有する化合物を与えるために、テト
ラマー、ペンタマーおよびより高次なポリマーもまた調製され得、ここで、Ｚおよび／ま
たはＢは独立して選択される。

本明細書中で用いられるように、そして直接的な文脈により変更されない限り、１）ア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖、分枝および環状残基を意味す
る。従って、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イ
ソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルなどを含
み、アルケニルは、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、１−、２−、および３−ブ
テニル、１−、および２−イソブテニルなどをを含む。アルキルという用語は、環状のＮ
−、Ｓ−、またはＯ−ヘテロカルボニル（例えば、ピペリジルおよびモルホリノ）もまた
含む。２）アリールという用語は、Ｎ−、Ｓ−、またはＯ−ヘテロアリール（フェニル、
２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−、および４−イミダゾリル、２
−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソオキサゾリル、２−、４−、およ
び５−チアゾリル、３−、４−、および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル
、２−、３−、および４−ピリジニル、２−、４−、および５−ピリミジニルを含む）を
含む。「Ｏ」または「Ｎ」がアリールまたはアルキルに置換される場合には、これは、還
状または鎖状のメチンまたはメチレンが、Ｏ、ＮまたはＮＨによって置換されることを意
味し、他の場合も同様である。アシルという用語は、Ｒ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、アシル
オキシは、Ｒ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏを意味し、アシルオキシメチルは、Ｒ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
ＣＨ_２を意味する、従って、例えば、Ｃ_３〜６アシルオキシメチルは、Ｒ^Ｘ−Ｃ（Ｏ）−
Ｏ−ＣＨ_２を意味し、ここでＲ^Ｘは１〜４の炭素アルキルまたはアリール基（置換または
非置換）。

ヌクレオシドホスホネート．表１は、構造（Ｌ^１）（Ｌ^２）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂを有する
式Ｉの典型的なヌクレオチドアナログの基のリストである。これらの化合物は、一般的に
、Ｌ^１およびＬ^２基を有し（アミノ酸の場合には、それらは同一である）、アミノ酸基の
一つは異なるものであり得、あるいは下記にリストした−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
（ＣＨ_３）_３または−Ｏ−Ｃ_６Ｈ_５のような他の加水分解可能な基で置換され得る。

＊Ｒ^４は、Ｈ、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ピリジ
ニル、１−ピリミジニル、Ｎ−エチルモルホリノ、メトキシエチル、４−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルピペリジニル、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジ
ニルを含み；原子価を満足していない原子は、互いに結合している。
＊＊各々の構造の左側に記載した炭素原子は、リン原子と接近している；^＃−炭素原子は
Ｒ、ＳまたはＲＳ配置で置換基と結合している。
＊＊＊Ｚ−Ｂ構造７は、式Ｖで表され、ここでＲ^２５およびＲ^２９はＯであり、そしてＢ
は、チミン−１−イル（塩基１１）またはリストに掲げたヘテロ環塩基（１〜１０）の一
つである。
＊＊＊＊Ｚ−Ｂ構造８は、式ＩＶで表され、ここでＲ^２５およびＲ^２９はＯであり、Ｒ^２
６はＳであり、Ｒ^２７は存在せず、Ｒ^２８はＨであり、そしてＢは、チミン−１−イル（
塩基１１）またはリストに掲げたヘテロ環塩基（１〜１０）の一つであり、そして（＋）
および（−）エナンチオマーを含む。

本明細書においては、表１にリストした化合物を、以下の規定に従ってＬ^１、Ｌ^２、Ｚ
およびＢに割り当てた数字を用いてＬ^１．Ｌ^２．Ｚ．Ｂで示す。従って、化合物１．２．
１．１（ここでＲ^４はベンジルである）は、Ｌ^１構造１（−ＮＨ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）、Ｌ^２構造２（−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−
Ｃ_６Ｈ_５）を、Ｚ構造１（−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）およびＢ構造１（アデニン
−９−イル）を表す。この化合物は、本明細書中でビス（アラニルベンジルエステル）Ｐ
ＭＥＡと示した化合物に対応する構造

を有し、本明細書中にビス（フェニルアラニルメチルエステル）ＰＭＥＡと示した化合物
を表す。同様に、化合物７．７．１．１は、Ｌ^１構造７（ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５
）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４）、Ｌ^２構造７（ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｒ^４）、Ｚ構造２（−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）およびＢ構造１（アデニン−９−
イル）であり、Ｒ^４がメチルの場合、次の構造を有し、本明細書中にビス（フェニルアラ
ニルメチルエステル）ＰＭＥＡと示した化合物を表す。

典型的な化合物を以下に例示する：

表２に、構造Ｉの環状ヌクレオチドアナログの基をリストする。ここでＺは、図示したよ
うにホスホネート基のリン原子および二つの酸素原子を含むヘテロ環を形成する。リン原
子に結合したＬ^１基の加水分解および続いて起こる環の加水分解によって、ＨＰＭＰＣ（
１−（２−ホスホノメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）−シトシン）のようなＨＰＭＰ
ヌクレオシドが形成される。

本明細書においては、表２にリストした化合物を、以下の規定に従ってＬ^１、Ｚ、Ｂに割
り当てた数字によってＬ．Ｚ．Ｂで示す。従って、化合物１．１．３および１．２．３は
、Ｒ^４がＨの場合、グリシニル環状ＨＰＭＰＣおよびアラニル環状ＨＰＭＰＣを表す。典
型的な化合物を以下に例示する：

表３に、構造Ｉの環状ヌクレオチドアナログアミデートの基をリストする。ここでＬ^１は
、ホスホネート基のリン原子を含むヘテロ環を形成する。リン原子を介して結合したヘテ
ロ環の加水分解によって、存在するＺ基に依存して、ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧま
たはＰＭＰＤＡＰのようなホスホネートヌクレオチドアナログを生成する。

本明細書においては、表３に列挙した化合物を、以下の規定に従ってＬ^１、ＺおよびＢに
割り当てた数字によってＬ^１．Ｚ．Ｂ．で示す。従って、化合物１．１．１および２．３
．４は、環状グリシニルＰＭＥＡおよび環状アラニルＰＭＰＤＡＰを示す化合物を表す。
典型的な化合物を以下に例示する：

表４に、構造Ｉの環状ヌクレオチドアナログの基を例示する。ここでヘテロ環は、Ｌ^１
とＺ−Ｂ構造の一部で基である−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ^♯Ｈ（ＣＨ_２−）−ＣＨ_２−Ｂおよびホ
スホネート基のリン原子とを含む。Ｚ構造の結合していない酸素原子は、アミノ酸のαカ
ルボキシル基を介してＬ^１と結合し、右側のＣＨ_２部分はＰ原子と結合し、そしてキラル
炭素に結合したＣＨ_２部分は、Ｂ（すなわち、互いに結合した−Ｐ（Ｏ）（Ｌ^２）−およ
び−Ｌ^１−を有する−Ｌ^１−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ^♯Ｈ（ＣＨ_２−Ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐ（Ｏ）
（Ｌ_２）−）と結合する。化合物の加水分解によって、ＨＰＭＰヌクレオシドホスホネー
トが形成される。化合物の関連した基は、α炭素原子に結合したカルボキシル基を介して
ではなく、側鎖または他のカルボキシル基を介して結合したヘテロ環を含む。これらの化
合物を加水分解することによっても、ＨＰＭＰヌクレオシドホスホネートが形成される。

本明細書においては、表４にリストした化合物を、以下の規定に従ってＬ^１、Ｌ^２、お
よびＢに割り当てた数字によってＬ^１．Ｌ^２．Ｂで示す。全てのＺは、エステル化された
ＨＰＭＰ構造部分に対応する。従って、化合物１．１．３および２．４．３は、「グリシ
ル環状グリシニルＨＰＭＰＣ」および「ベンジル環状アラニルＨＰＭＰＣエステルで示さ
れる化合物を表す。典型的な化合物を以下に例示する：

活性前駆体の同定．式ＶＩＩの化合物のような１つ以上のペプチド結合を有する本発明
の化合物のアミノ酸残基またはアミノ酸配列は、前駆体の加水分解が所望される細胞内に
見出されることが期待されるエステラーゼおよび／またはカルボキシペプチダーゼの基質
特異性に基づいて選択されるのが望ましい。これらの酵素の特異性が知られていない程度
まで、所望の基質特異性が見出されるまで複数のヌクレオチドアナログまたはエステルが
スクリーニングされる。これは、遊離のホスホネートの世代または抗菌活性のいずれかの
アッセイから明白である。（ｉ）腸（ｕｐｐｅｒ ｇｕｔ）内で加水分解されないか、ま
たは比較的ゆっくり加水分解される化合物、（ｉｉ）腸および細胞に対して浸透性を有す
る化合物、および（ｉｉｉ）細胞質および／または全身循環において加水分解される化合
物が選択される。特定組織由来の細胞のスクリーニングは、標的ウイルス感染または微生
物感染を受け得る器官に放出される前駆体（例えば、肝臓の場合には、肝臓内で加水分解
し得る前駆体薬物）の同定を行うために用いられる。その他の感染、例えばＣＭＶまたは
ＨＩＶは、一つの組織も前駆体ヌクレオシドを優先的に加水分解することなく、全ての組
織において実質的に同一速度でおよび実質的に同一程度まで加水分解される前駆体で処理
される。

用いられるアッセイは、当該分野で公知のアッセイであり、腸の内腔安定性、細胞浸透
性、肝臓ホモジネート（ｌｉｖｅｒ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ）安定性および血漿安定性ア
ッセイを含む。これらのアッセイは、慣用的に用いられる方法に従って、特定の活性前駆
体のバイオアベイラビリティを決定するために用いられる。

治療への適応．本発明の化合物の加水分解生成物は、ウイルス、悪性細胞、および／ま
たは寄生原虫に対する活性を有する。例えば、プリンアナログ（アデニン（Ａ）、グアニ
ン（Ｇ）、２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰ）、２−モノアミノプリン（ＭＡＰ）、ヒポ
キサンチン（Ｈｘ））およびピリミジンアナログ（シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、チ
ミン（Ｔ））の９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル（ＨＰＭＰ）お
よび（２−ホスホニルメトキシ）エチル（ＰＭＥ）アナログが、抗ウイルス性について評
価された。（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ、（Ｓ）−環状ＨＰＭＰＡ、（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ、（Ｓ）
−ＨＰＭＰＧ、（Ｓ）−ＨＰＭＰＤＡＰ、ＰＭＥＤＡＰ、ＰＭＥＧおよびＰＭＥＡは、単
純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１および−２）に対して活性であった。（
Ｓ）−ＨＰＭＰＡおよび（Ｓ）−環状ＨＰＭＰＡは、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）
に対して活性であった。（Ｓ）−ＨＰＭＰＣは、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）
に対して活性であった。（Ｓ）−ＨＰＭＰＡおよび（Ｓ）−環状ＨＰＭＰＡは、アデノウ
イルスおよびワクシニアウイルスに対する活性を示した。ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、およ
びＰＭＥＭＡＰは、ヒト免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性である。

プリンまたはピリミジンヘテロ環塩基と共有結合した共通のＰＭＥ側鎖を有する非環状
ヌクレオチドアナログを調製し、そしてレトロウイルスおよびヘルペスウイルスに対する
インビボ抗ウイルス活性を試験した。アデニンアナログＰＭＥＡは、インビトロでＨＩＶ
およびラウシェルマウス白血病ウイルス（Ｒ−ＭｕＬＶ）に対して活性であり、マウスの
Ｒ−ＭｕＬＶ治療において３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）よりインビ
ボで効力があった。ＰＥＭＡもまた、ネズミサイトメガロウイルス（ＭＣＭＶ）に対して
インビボで顕著な抗ウイルス効果を有し、そしてインビトロでＨＣＭＶに対して活性を有
していた。グアニンアナログＰＭＥＧは、インビトロでヘルペスウイルスに対して活性で
あった。インビボでは、ＰＭＥＧはマウスにおいてＨＳＶ １感染に対してアシクロビル
より５０倍以上の効力があった。

（Ｓ）−ＨＰＭＰＡは、以下に例示するＤＮＡウイルスの広いなスペクトルに対して強
力かつ選択的な活性を有している：ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、単純ヘルペスウイ
ルスのチミジンキナーゼ欠失（ＴＫ⁻）変異体、ＨＣＭＶ、アザラシ（ｐｈｏｃｉｄ）ヘ
ルペスウイルス１型（アザラシヘルペスウイルス、ＳｅＨＶ）、サルヘルペスウイルス１
型（ＳＨＶ−１）、または疑似狂犬病ウイルス、またはオーエスキー病ウイルス、ウシ科
ヘルペスウイルス１型（感染ウシ亜科鼻腔ウイルス、ＢＨＶ−１）、ウマ（ｅｑｕｉｄ）
ヘルペスウイルス１型（ウマ科堕胎ウイルス、ＥＨＶ−１）、豚コレラ（ＡＳＦ）ウイル
ス、ワクシニアウイルス；およびヒトアデノウイルス、およびレトロウイルス（例えば、
ネズミ肉腫ウイルス（ＭＳＶ））。また報告によると、マウスおよびウサギのインビボで
、化合物は、古典的抗ヘルペス薬物に対して耐性のＴＫ⁻変異体により引き起こされるヘ
ルペス性角膜炎を含む、単純ヘルペスウイルス１型の局所的および全身的感染の双方に対
して有効である（ＤｅＣｌｅｒｃｑ， Ｅ．，ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ（１９８
７）８：２６１〜２７２；ＤｅＣｌｅｒｃｑ， Ｅ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３
２３：４６４〜４６７；Ｇｉｌ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｃ．，ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ
Ｒｅｓ（１９８７）７：１５１〜１６０；Ｂａｂａ， Ｍ．，ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（１９８７）３１：３３７〜３３９）。

ホスホニルメトキシアルキルプリンアナログもまた、ネズミ腫瘍モデルにおいて抗腫瘍
活性について評価されてきた。ＨＰＭＰＡ、ＰＭＥＡ、およびＰＭＥＧは、腹腔内Ｐ３８
８白血病に対して活性であることが見出された。ＰＭＥＧもまた、Ｂ１６メラノーマに対
して活性であることが見出された。

上記したように、本発明の化合物は、微生物感染の治療、腫瘍の治療または以下に記述
するその他の適応に対して有用である。微生物感染は、ウイルス、寄生虫、酵母および菌
による感染を含む。治療され得る典型的なウイルス感染は、以下に例示するＤＮＡまたは
ＲＮＡウイルスによって媒介された感染を含む：ヘルペスウイルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ １
、ＨＳＶ ２、ＥＢＶ、水痘−帯状疱疹ウイルス、ウシ科ヘルペスウイルス１型、ウマ（
ｅｑｕｉｄ）ヘルペスウイルス１型）、パピローマウイルス（ＨＰＶ１〜５５型）、フラ
ビウイルス（豚コレラウイルスおよび日本脳炎ウイルスを含む）、トガウイルス（ベネズ
エラウマ科脳脊髄炎ウイルスを含む）、インフルエンザウイルス（Ａ〜Ｃ型）、レトロウ
イルス（ＨＩＶ １、ＨＩＶ ２、ＨＴＬＶ Ｉ、ＨＴＬＶ ＩＩ、ＳＩＶ、ＨＢＶ、Ｆ
ｅＬＶ、ＦＩＶ、ＭｏＭＳＶ）、アデノウイルス（１〜８型）、ポックスウイルス（ワク
シニアウイルス）、エンテロウイルス（ポリオウイルス１〜３型、Ａ型肝炎ウイルス）、
胃腸炎ウイルス（ノーウォークウイルス、ロタウイルス）、ハンタ（ｈａｎｔａ）ウイル
ス（Ｈａｎｔａａｎウイルス）、パポーバウイルス、ライノウイルス、パラインフルエン
ザウイルス１〜４型、狂犬病ウイルスなど。

ホスホネート化合物（例えばＰＭＥＡ）の中には、抗菌活性のブロードなスペクトルを
有し、それ故通常でない抗ウイルス剤または駆虫薬となるものもある。個々のヌクレオチ
ドアナログおよびヌクレオチドアナログアミデートの活性は、酵素阻害アッセイ、組織培
養アッセイ、動物モデルアッセイおよび／または他の受容可能なアッセイを用いた抗ウイ
ルス（または他の抗菌）活性の通常のアッセイによって決定される。

ヌクレオチドアナログ（ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡなどのようなホスホネート）は、少なく
とも部分的に、ジホスホネートへの２段階酵素媒介転化、そして続いて二リン酸化された
ヌクレオチドアナログの核酸中への取り込みにより、抗菌活性を発揮すると考えられてい
る。ジホスホネートの核酸への取り込みは、ウイルスまたは他の微生物ＤＮＡあるいはＲ
ＮＡポリメラーゼ（細菌、レトロウイルスなど）によって媒介される。従って、ヌクレオ
チドアナログ（二リン酸化された場合）は、ジデオキシヌクレオチド型ＤＮＡ配列決定プ
ロトコールの鎖ターミネーターとして有用である（但し、ヌクレオチドアナログは、ポリ
メラーゼに媒介された鎖伸長に適した遊離の水酸基を有していない）。これらの化合物は
、式ＩＶおよびＶＩの化合物のＲ^２７に水酸基を有さないか、あるいは非環状である。式
ＸＶ、（ＨＯ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−（ＨＯ）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂのヌ
クレオチドアナログは、調製され得る（Ｏｔｖｏｓら、Ｎｕｃｌ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ（
１９８７）１５：１７６３〜１７７７）、そしてＤＮＡ配列決定に必要な他の試薬（例え
ば、クレノウポリメラーゼまたはＴ４ポリメラーゼ、ｄＮＴＰなど）と共にキットとして
提供され得る。本発明のヌクレオチドアナログおよびヌクレオチドアナログアミデートも
また、（１）生体薬物または他の生成物（例えば、タンパク質またはワクチン）の生成に
おいて、ウイルスの拡散または増殖を防止または低下させる組織培養系へ適用され得、（
２）臨床サンプル（例えば、血液）中のウイルスの拡散または増殖を防止または低下させ
るために用いられ得、そして（３）タンパク質生成を妨げることなく、（毒性量の化合物
を使用して）組織培養または細菌細胞の増殖を停止させるために用いられ得る。

原虫寄生虫媒介感染は、本発明の化合物を用いて治療され得る。このような感染はまた
、本発明のヌクレオチドアナログアミデートの対応するヌクレオチドアナログを用いて治
療され得る。原虫（ｐｒｏｔｏｚｏａ）という用語は、Ｐｒｏｔｏｚｏａ門（ｐｈｙｌｕ
ｍ）のＳａｒｃｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａおよびＳｐｏｒｏｚｏａ亜門（ｓｕｂｐｈｙ
ｌａ）の仲間を含むことを意図する。より詳細には、本明細書で用いられる原虫という用
語は、ヒトまたは家畜のどちらかに病気を生じさせるという理由で、ヒトにとって重要な
意味を持つ寄生原虫の属の仲間をも含むことを意図する。これらの属は、通常ベーカー（
Ｂａｋｅｒ）（１９６９）に従った分類において、Ｓａｒｃｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ
亜門のＭａｓｔｉｇｈｐｈｏｒａ亜綱（ｓｕｐｅｒｃｌａｓｓ）およびＳｐｏｒｏｚｏａ
亜門（ｓｕｂｐｈｙｌｕｍ）のＴｅｌｏｓｐｏｒｅａ綱（ｃｌａｓｓ）で分類されている
。これらの寄生原虫の属の具体例を以下に例示する：

など（ｄｅ Ｖｒｉｅｓ，Ｅ．，ら、Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ（１
９９１）４７：４３〜５０）。本発明のヌクレオシドアナログアミデートおよび／または
それらに対応するヌクレオチドアナログは、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎ
ｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよび他のＣａｎ
ｄｉｄａ種、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍ
ａｎｓを含む）、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ種（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉ
ｄｉｓを含む）、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ種（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌａｂｒａｔａを
含む）、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ種（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓを含
む）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種などに起因する酵母またはカビ感染を治療するのにも用
いられ得る。

薬剤処方物．本発明の化合物およびその生理学的に受容可能な塩（以後、総体として活
性成分とする）は、治療されるべき状態に適した経路、つまり以下に示す適切な経路によ
り投与され得る：経口、直腸、鼻、局所（眼、口腔、および舌下を含む）、膣、および腸
管外（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、皮膜内および硬膜外を含む）。投与の好ましい経路
は、例えば、受容体の状態によって変化し得る。

活性成分は単独で投与することも可能であるが、それらを薬剤処方物として混合するの
が好ましい。家畜およびヒトへの使用に対しては、本発明の処方物は、一つ以上の受容可
能なキャリアーおよび任意に他の治療成分と共に、少なくとも一つの上記活性成分を含む
。キャリアーは、処方物の他の成分と適合性であり、そして受容体に害がないことという
意味において「受容可能」でなければならない。

処方物は、経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または腸管外（皮下、
筋肉内、静脈内、皮内、皮膜内および硬膜外を含む）投与に適した処方物を含む。処方物
は、便宜上単位投与形態で提供され得、そして、調剤の分野で周知の方法により調製され
得る。このような方法は、１つ以上の付随成分を構成するキャリアーと活性成分とを組み
合わせる工程を含む。一般的に処方物は、液体キャリアーまたは細かく砕いた固体キャリ
アーまたはその双方と活性成分とを均一および密接に組み合わせ、次いで必要に応じて、
生成物を成形することにより調製される。

経口投与に適した本発明の処方物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、カ
セー（ｃａｃｈｅｔｓ）または錠剤のような個別の単位として；粉末または顆粒として；
溶液あるいは水系または非水系懸濁液として；あるいは水中油系エマルジョンまたは油中
水系エマルジョンとして提供され得る。活性成分もまた、丸薬、舐剤またはペーストとし
て提供され得る。

錠剤は、一つ以上の任意の付随成分と圧縮または型成形により製造され得る。

圧縮型錠剤は、粉末または顆粒のような流動性の活性成分を、結合剤、潤択剤、不活性
希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤のような任意の付随成分と混合後、適当な機械
を用いて圧縮することによって調製され得る。型成形型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿ら
せた粉末状化合物の混合物を、適当な機械を用いて型成形することによって製造され得る
。錠剤は、任意に被覆または刻印され得、そして活性成分の緩慢なまたは制御された放出
を供するように処方され得る。

眼または他の体外組織（例えば、口および皮膚）の感染に対しては、処方物は、好まし
くは、以下に示すような分量の活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして適用され
得る：例えば、０．０７５〜２０％ ｗ／ｗ（０．６％ ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの
ように０．１％ ｗ／ｗ単位の増加幅で、０．１％ ｗ／ｗと２０％との間の範囲の活性
成分を含む）の活性成分、好ましくは０．２〜１５％ ｗ／ｗの活性成分、そして最も好
ましくは０．５〜１０％ ｗ／ｗの活性成分。軟膏に処方する場合は、活性成分は、パラ
フィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成分は
水中油型クリーム基剤を有するクリームに処方され得る。

所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ ｗ／ｗの多価アル
コール、すなわち：プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソ
ルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）およ
びこれらの混合物の様な２つ以上の水酸基を有するアルコールを含み得る。局所的処方物
は、望ましくは、皮膚または他の患部を介して活性成分の吸収または浸透を増大させる化
合物を含み得る。このような皮膚浸透増進剤の具体例としては、ジメチルスルホキシドお
よびその関連したアナログが挙げられる。

本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。

この相は、乳化剤（さもなくばエマルゲン（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）のみを含
み得るが、望ましくは、脂肪または油あるいは脂肪および油の双方を有する少なくとも一
つの乳化剤の混合物を含有し得る。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として作用
する親油性乳化剤と組み合わせて含有される。脂肪および油の双方を含有することも好ま
しい。総体的に、安定化剤を含む乳化剤または安定剤を含まない乳化剤は、いわゆる乳化
ワックスを構成し、そして油および脂肪を組み合わせたワックスは、クリーム処方物の油
状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

本発明の処方物における使用に適したエマルゲンおよびエマルジョン安定化剤はＴｗｅ
ｅｎ^(R)６０、Ｓｐａｎ^(R)８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリ
スチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む
。

薬学的エマルジョン処方物に用いられる多くの油に対する活性成分の溶解度は非常に低
いため、処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の香粧品特性を達成することを基準
としている。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回
避するのに適切な軟度を有する非グリース状、非染色性および洗浄可能な生成物であるべ
きである。以下に例示するような直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエ
ステルが使用され得る：ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸
のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イ
ソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、また
はＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド。最後の３つが
好適なエステルである。これらは、要求される特性に応じて、単独であるいは組み合わせ
て使用され得る。あるいは、ホワイトソフトパラフィンおよび／または液体パラフィンあ
るいは他の鉱油のような高融点脂質が使用され得る。

眼への局所的投与に適した処方物は、点眼液を含む。ここで、活性成分は、適切なキャ
リアー、特に活性成分の水系溶媒中に溶解または懸濁している。好ましくは、活性成分は
、このような処方物中に０．５〜２０％、有利なことには０．５〜１０％、とりわけ約１
．５％ ｗ／ｗの濃度で存在する。

口への局所的投与に適した処方物は、活性成分をフレーバー成分（通常、スクロースお
よびアカシアまたはトラガカント）中に含有する咳止めドロップ；ゼラチンおよびグリセ
リン、あるいはスクロースおよびアカシアのような不活性成分に活性成分を含有する香錠
剤；および適切な液体キャリアー中に活性成分を含有するうがい薬を含む。

直腸投与の処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を有す
る座薬として提供され得る。

鼻への投与に適した処方物（ここで、キャリアーは固体である）は、例えば、２０〜５
００ミクロンの範囲の粒子サイズ（２０ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲で、例え
ば、３０ミクロン、３５ミクロンなどというように５ミクロン単位の増加幅で変動する粒
子サイズを含む）を有する粗大な粉末を含む。そしてこれは、嗅ぎタバコを吸うような方
法、すなわち鼻まで近づけて保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入すること
により投与される。例えば、鼻スプレーまたは点鼻液のような投与のためのキャリアーが
液体である適切な処方物は、活性成分の水溶液または油状溶液を含む。エアゾル投与に適
した処方物は、従来方法に従って調製され得、そしてニューモシスティス肺炎の治療に用
いるペンタミジンのような他の治療剤と共に送達され得る。

膣への投与に適した処方物は、活性成分に加えて、当該分野で公知の適当なキャリアー
を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）、また
はスプレー処方物として提供され得る。

腸管外投与に適した処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌および意図した受容体の血液と
等張の処方物を与える溶質を含み得る水系および非水系滅菌注入溶液；ならびに懸濁化剤
および濃調化剤を含み得る水系および非水系滅菌懸濁液を含む。処方物は、単位用量容器
または多用量容器（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）で提供され得、そして使用直
前に、滅菌液体キャリアー（例えば注入用の水）の添加のみが必要となるフリーズ−ドラ
イ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注入溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒およ
び上記したような種類の錠剤から調製され得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書に
おいて上述したような、毎日の用量または単位日数あたりのサブ容量あるいは、それらの
適当な画分の活性成分を含む処方物である。

特に上述した成分に加え、本発明の処方物は、問題となる処方物のタイプに関する分野
における従来の他の試剤を含み得、例えば、経口投与に適した処方物は、フレーバー試剤
を含み得ることが理解されるべきである。

さらに本発明は、獣医学的キャリアーと共に少なくとも一つの上記活性成分を含む獣医
学的組成物を提供する。

獣医学的キャリアーは、組成物の投与に有用な物質であり、そして獣医学の分野におい
て不活性または受容可能な固体、液体、またはガス状物質であり得、そして活性成分と適
合性である。これらの獣医学組成物は、経口、腸管外または他の任意の所望の経路で投与
され得る。

本発明の化合物は、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含む制御された放出薬
学的処方物（「制御放出処方物」）を提供するために用いられ得、そして活性成分の放出
は、服用頻度を減らすために、あるいは投与される本発明の化合物の薬物動力学または毒
性プロフィールを改善するために、制御および調整され得る。経口投与に適合した、一つ
以上の本発明の化合物を含む別個の単位の制御放出処方物は、従来の方法に従って調製さ
れ得る。制御放出処方物は、以下に示す微生物種に起因する様々な微生物感染、特にヒト
細菌、ヒト寄生原虫またはヒトウイルス感染の治療または予防のために使用され得る：Ｐ
ｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ、ヘルペスウイルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ
１、ＨＳＶ ２、ＶＺＶなど）、レトロウイルス、アデノウイルスなど。制御放出処方物
は、以下に示す感染疾患の治療に用いられ得る：ＨＩＶ感染、および、結核、マラリア、
ニューモシスティス肺炎、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）およ
び進行性全身リンパ節疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｙｍ
ｐｈａｄｅｏｐａｔｈｙ）（ＰＧＬ）のようなＨＩＶ関連症状、ならびに多硬化症および
局所痙攣性不全対麻痺のようなＡＩＤＳ関連神経症状。本発明による制御放出処方物を用
いて治療され得る他のヒトレトロウイルス感染は、ヒトＴ細胞リンパ局所ウイルス（Ｈｕ
ｍａｎ Ｔ−ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ ｖｉｒｕｓ）（ＨＴＬＶ）−Ｉおよ
びＩＶおよびＨＩＶ−２感染を含む。

従って本発明は、上述したヒトまたは家畜の症状および微生物感染の治療または予防に
使用される薬学的処方物を提供するものである。

治療投与．上記した用途および適応のそれぞれについて、活性成分（上記）の必要量は
、治療すべき疾患の重篤度および受容体の個性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を含む多くの因子に
依存し、最終的には、担当の医師または獣医の判断に委ねられる。しかし、一般にこれら
の用途および適応のそれぞれについて、適切で、かつ効果的な用量は、１用量あたり受容
体の体重１キログラムあたり０．１〜２５０ｍｇの範囲であり（２．５ｍｇ／Ｋｇ／用量
、３．０ｍｇ／Ｋｇ／用量、３．５ｍｇ／Ｋｇ／用量などのように０．５ｍｇ／Ｋｇ／用
量の増加幅で、０．１ｍｇと２５０ｍｇ／Ｋｇ／用量との間の範囲の活性成分を含む）、
好ましくは、１用量あたり体重１キログラムあたり０．５〜５０ｍｇの範囲であり、最も
好ましくは、１用量あたり体重１キログラムあたり１〜１５ｍｇの範囲である；最適容量
は、用量あたり宿主の体重１キログラムあたり約３．０ミリグラムである。（特に明記し
ない限り、示される活性成分の全重量は、式Ｉの親化合物として計算する：その塩につい
ては、数値は比例して増加する）。所望の用量は、好ましくは、１〜７日の期間にわたり
適当な間隔で投与される１回分用量または２回分の分割用量として提供される。２、３、
４、５または６日毎に一度、１用量を投与することが好ましい。用量は、単位投与形態で
投与され得る。所望の用量は、１〜７日の期間にわたり適当な間隔で投与される１、２、
または３回分の分割用量として提供され得る。これらの分割用量は、単位投与形態（例え
ば、１０〜１０００ｍｇ、および／または１００〜５００ｍｇの活性成分を単位投与形態
あたりに含む）で投与され得る。処方物は、望ましくは、約１〜約１００μＭ、好ましく
は約２〜５０μＭ、最も好ましくは、約３〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度に
達するように投与されるべきである。

構造ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＩＩＩ（下記）のような化合物は、通常、（１
）対応する非環状ヌクレオチドアナログより高い経口のバイオアベイラビリティを有し（
例えば、ＨＰＭＰＣと比較したｃＨＰＭＰＣ）、および／または（２）対応する非環状ヌ
クレオチドアナログの同一用量と比較した場合に減少した毒性を示し、および／または（
３）対応する非環状ヌクレオチドアナログの同用量と比較した場合により大きな効能を有
する。

本発明の化合物は、上述した感染または症状の治療または予防のために他の治療剤と組
み合わせて使用され得る。このようなさらなる治療剤の具体例は、ウイルス、寄生虫もし
くは細菌感染または関連症状の治療または予防に対して効果的な治療剤あるいは腫瘍また
は関連症状の治療に効果的な治療剤（以下に例示する）を含む：３’−アジド−３’−デ
オキシチミジン（ジドブジン、ＡＺＴ）、２’−デオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ
）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロアデノシン（Ｄ４Ａ）、２’，３
’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）、カルボビル（カルボサイ
クリック２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドログアノシン）、３’−アジド
−２’，３’−ジデオキシウリジン、５−フルオロチミジン、（Ｅ）−５−（２−ブロモ
ビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）、２−クロロデオキシアデノシン、２−
デオキシコホルマイシン（ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｃｉｎ）、５−フルオロウラシル、
５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、５−トリフルオロメチ
ル−２’−デオキシウリジン、６−アザウリジン、５−フルオロオロチン酸、メトトレキ
セート、トリアセチルウリジン、１−（２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−β−アラ
ビノシル）−５−ヨードシチジン（ＦＩＡＣ）、テトラヒドロ−イミダゾ（４，５，１−
ｊｋ）−（１，４）−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオネ（ＴＩＢＯ）、２’−ノル
−サイクリックＧＭＰ、６−メトキシプリンアラビノシド（ａｒａ−Ｍ）、６−メトキシ
プリンアラビノシド２’−Ｏ−バリレレート、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、２
’，３’−ジデオキシヌクレオシド（例えば、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ
）、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）および２’，３’−ジデオキシイノシ
ン（ｄｄＩ））、非環状ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、ペンシクロビル、ファム
シクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、
ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、ＦＰＭＰＡ、ＨＰＭＰＡ、
ＨＰＭＰＤＡＰ、（２Ｒ， ５Ｒ）−９−［テトラヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−
２−フラニル］アデニン、（２Ｒ， ５Ｒ）−１−［テトラヒドロ−５−（ホスホノメト
キシ）−２−フラニル］チミン）、他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン（アデニンア
ラビノシド）、２−チオ−６−アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、
３−デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォ
スカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）（ホスホノ蟻酸三ナトリウム））、抗菌剤（例えば
、殺細菌フルオロキノロン（ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）（シプロフロキサシン
、ペフロキサシンなど）、アミノグリコシド殺細菌抗生物質（ストレプトマイシン、ゲン
タマイシン、アミカシンなど）β−ラクタマーゼインヒビター（セファロスポリン、ペニ
シリンなど）、他の抗菌剤（例えば、テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、
セフォペラゾン（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）、クライスロマイシン（ｃｌａｉｔｈｒｏ
ｍｙｃｉｎ）およびアジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））、抗寄生虫または
抗カビ性剤（例えば、ペンタミジン（１，５−ビス（４’−アミノフェノキシ）ペンタン
）、９−デアザイノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、
キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、５
−フルオロシトシン、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、ヘキサデシルホ
スホコリンおよびニスタチン）、腎排出インヒビター（例えば、プロベネシド（ｐｒｏｂ
ｅｎｉｃｉｄ））、ヌクレオシド運搬インヒビター（例えば、ジピリダモール、ジラゼッ
プ（ｄｉｌａｚｅｐ）およびニトロベンジルチオイノシン）、免疫調節因子（例えば、Ｆ
Ｋ５０６、シクロスポリンＡ、サイモシンα−１）、サイトカイン（例えば、ＴＮＦおよ
びＴＧＦ−β）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−
γ）、インターロイキン（例えば、インターロイキンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ
、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ）、マクロファージ／顆粒球細胞コロニー刺
激因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、サイトカインアンタゴニス
ト（例えば、抗−ＴＮＦ抗体、抗−インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセ
プター、プロテインキナーゼＣインヒビターなど）。

免疫原および抗体．本発明の化合物、またはインビボで本発明の化合物から加水分解に
より生成される生物学的に活性な物質は、その化合物またはその加水分解生成物と特異的
に結合し得る抗体を調製するための免疫原として用いられる。それ故に、免疫原組成物は
、その化合物またはその加水分解生成物の診断アッセイあるいは品質管理アッセイに用い
る抗体調製の際の中間体として有用である。抗体は、以下の簡便な均一または不均一の方
法により化合物の存在、不在あるいはその量を測定するために有用である：蛍光分極イム
ノアッセイ、蛍光イムノアッセイ（フルオレセインなどの蛍光標識を使用）、ラジオイム
ノアッセイ、酵素イムノアッセイ（アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダー
ゼ、グルコースオキシダーゼ、ウレアーゼなどの酵素指示物を使用）および報告された方
法（ＷＯ９２／２２６３９、本明細書に参考として援用されている）に従ったネフェロメ
トリック阻害アッセイ。このようなアッセイは、通常トレーサー（例えば、蛍光標識され
た本発明の化合物または放射性標識された本発明の化合物）、抗体、および分析されるサ
ンプル（化合物を含む）を必要とする。

目的の加水分解生成物は、以下に例示する本発明の前駆体化合物のアミデート結合また
はエステル結合の加水分解から得られるホスホネートである：例えば、ＨＰＭＰＣ、６−
アザ−ＨＰＭＰＣ、環状ＨＰＭＰＣ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＧ、ＰＭＰＤＡＰ、ＰＭＰＡ、Ｄ
４ＴＭＰＩ、Ｄ４ＡＭＰＩ、環状ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＰＭＥＭＡＰ
、７−デアザ−８−アザ−ＦＰＭＰＡ、７−デアザ−８−アザ−ＨＰＭＰＡ、環状７−デ
アザ−８−アザ−ＨＰＭＰＡ、７−デアザ−８−アザ−ＰＭＰＡ、８−アザ−ＦＰＭＰＡ
、８−アザ−ＨＰＭＰＡ、環状８−アザ−ＨＰＭＰＡ、８−アザ−ＰＭＰＡ、ＰＭＰＧ、
ＰＭＰＭＡＰ、１−デアザＨＰＭＰＡ、環状１−デアザＨＰＭＰＡ、１−デアザＰＭＰＡ
、１−デアザＰＭＰＧ、１−デアザＰＭＰＭＡＰ、１−デアザＰＭＰＤＡＰ、３−デアザ
ＨＰＭＰＡ、環状３−デアザＨＰＭＰＡまたは３−デアザＰＭＰＡ。従って、本発明の抗
体は、加水分解生成物と結合することなく前駆体と結合し得、前駆体と結合することなく
加水分解生成物と結合し得、あるいはそれら双方と特異的に結合し得る。抗体は、天然に
生じるヌクレオチドまたはヌクレオシドと交差反応しない。

本発明の免疫原は、タンパク質またはペプチドなどの免疫原性物質と関連する前駆体ま
たは加水分解生成物を含む。免疫原性物質は、アジュバント（例えば、フロイントアジュ
バント）、免疫原性タンパク質（例えば、ウイルス、細菌、酵母、植物および動物のポリ
ペプチド）、特に、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロ
ブリンまたは大豆トリプシンインヒビター、および免疫原性多糖類を含む。典型的には、
前駆体または前駆体加水分解生成物の構造を有する化合物は、多官能性（通常、二官能性
）の架橋剤を用いることによって、免疫原性ポリペプチドまたは多糖類と共有結合的に複
合体化する。ハプテン免疫原を製造する方法は、本質的に慣用であり、そして免疫原性ポ
リペプチドなどにハプテンを複合体化させるためにこれまで用いられたあらゆる方法が、
架橋に利用可能な前駆体の官能基または加水分解生成物の官能基を考慮すれば、本発明に
おいても適切に用いられる。

典型的には、ポリペプチドは、アルキルまたは置換アルキルホスホネート部分よりもむ
しろ、化合物または加水分解生成物のヘテロ環塩基官能性部位と複合体化する。一般的に
、その部位は、ヌクレオシドホスホネートのプリンまたはピリミジン部分に位置するアミ
ノ基であり、その位置は、ピリミジンの５位（例えば、シトシンまたはウラシル）、プリ
ンの１位（例えば、アデノシンまたはグアニン）であり、そして糖または糖アナログに相
当する環状構造を有する化合物および遊離の水酸基を有する化合物については、水酸基（
通常、３’位または２’位）を介する。あるいは、前駆体化合物は、典型的には、ポリペ
プチド自身またはポリペプチドに共有結合した架橋官能性部位によりホスホネートをアミ
ド化またはエステル化することによってホスホネートを介して架橋する。このように、（
Ｌ^１）（Ｌ^２）−Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ構造のＬ^１またはＬ^２基は、免疫原性タンパク質（５
０以上のアミノ酸残基を有し、通常１０００未満の残基を有する）またはペプチド（約５
〜５０のアミノ酸残基）であり得る。

複合体は、従来の様式に従って調製される。例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
無水コハク酸またはａｌｋ Ｎ＝Ｃ＝Ｎ ａｌｋは、本発明の複合体を調製するのに有用
である。複合体は、前駆体、その加水分解生成物、またはその双方を含む。通常、複合体
は、加水分解生成物、すなわち生物学的活性薬剤を含む。その複合体は、出発物質および
副成生物からクロマトグラフィーなどを用いて分離され、次いで滅菌フィルター処理され
、そして保管用にバイアルに詰められる。

動物は、典型的には、１ｍｇまたは１μｇの複合体（それぞれ、ウサギまたはマウスに
対し）をその３容量のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、そして多くの部位にそ
の溶液を皮内注射することにより免疫原性複合体またはその誘導体に対して免疫される。
一ヶ月後、この動物は、最初の複合体量の１／５〜１／１０の量のフロイント完全アジュ
バント（または他の適切なアジュバント）を、多くの部位に皮下注射することにより追加
免疫される。７〜１４日後、動物から採血し、そしてその血清は、所望の抗体力価につい
てアッセイされる。動物は、力価がプラトーになるまで追加免疫される。動物は、異なる
架橋剤を介して異なるタンパク質と結合している前駆体または生成物あるいは双方の複合
体で追加免疫するのが好ましい。任意に、ミョウバンのような凝集剤が免疫応答を増強す
るのに用いられる。

免疫処置後、モノクローナル抗体は、免疫された動物から免疫リンパ系細胞（典型的に
は、脾臓細胞またはリンパ節組織由来のリンパ球）を回収し、従来方法（すなわち、骨髄
腫細胞との融合またはエプスタイン−バーウイルス形質転換）により不死化し、そして所
望の抗体を発現するクローンをスクリーニングすることにより調製される。Ｋｏｈｌｅｒ
およびＭｉｌｓｔｅｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９７６）６：５１１によっ
て最初に報告されたハイブリドーマ技術は、多くの特定の抗原に対する、高いレベルのモ
ノクローナル抗体を分泌するハイブリッド細胞株を産生させるために、広く適用されてき
ている。

ある種の細胞を他の細胞と融合することは可能である。しかし、免疫化した抗体産生細
胞およびミエローマの供給源は、同一種に由来するのが好ましい。

ハイブリッド細胞株は、インビトロで培養によって維持される。本発明の細胞株は、ヒ
ポキサンチン−アミノプテリンチミジン（ＨＡＴ）培地で選択または維持される。しかし
、樹立したハイブリドーマ細胞株は、栄養的に十分な様々な培地で維持され得る。分泌さ
れた抗体は、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー
などのような従来方法により培養物から回収される。

本明細書中で記述される抗体もまた、ＩｇＧまたはＩｇＭの精製の場合と同様の従来の
方法に従って、プールされた血漿から免疫グロブリンを精製するために今まで用いられて
きた方法、例えば、エタノールまたはポリエチレングリコール沈殿方法によりハイブリド
ーマ細胞培養物から回収される。精製された抗体は、滅菌フィルター処理され、そして任
意に試験試料の診断アッセイに用いられる、検出可能なマーカー（例えば、酵素またはス
ピン標識）と複合体化される。

本発明の抗体は、任意の動物種から得られるが、通常は、ネズミまたはラットから得ら
れる。所望の特異性および親和性を有するモノクローナル抗体が得られると、抗体の他の
従来の改変は、本発明の範囲内である。例えば、動物抗体の相補性決定領域は、必要とさ
れる多くのフレームワークドメインと共に、別の動物種または動物クラスの抗体に置き換
えられ、クラス同士が交差したキメラ抗体または種同士が交差したキメラ抗体を産生する
。モノクローナル抗体のフラグメントまたは他のアミノ酸配列突然変異体もまた、本明細
書で用いられる抗体という用語の意味の範囲内に含まれる（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’ま
たは（Ｆａｂ’）２フラグメント、一本鎖抗体、二特異性または多特異性抗体など）。

本発明の抗体は、あらゆる適切なクラスまたはイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、
ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ）由来のものである。それらは、補体結合またはＡＤＣＣに
関与してもよく、関与しなくてもよい。

典型的には、免疫原と結合し得るハイブリドーマは、必要な程度の親和性を有する典型
的な試験試料（血漿、血清など）中のハプテン自体への結合能についてスクリーニングさ
れる。所望の親和性は、抗体に意図された用途に依存するが、従来の競合タイプＥＬＩＳ
Ａまたはラジオイムノアッセイ、あるいは従来のＥＭＩＴ免疫アッセイにおいて十分に機
能しなければならない。

本発明の抗体は、標識された形態の前駆体またはその加水分解生成物と組み合わせて上
記のようなアッセイに用いられる。あるいは、抗体は標識される。適当な標識は周知であ
り、放射性同位体、酵素、安定遊離ラジカル、蛍光体、化学発光部位およびアッセイで用
いる共有結合性複合体を調製するためにこれまで用いた他の検出可能な基を含む。標識を
リガンドアミノ基、あるいはポリペプチドのアミノ酸側鎖またはアミノ酸末端に結合させ
る方法は、公知であり、そして本発明での使用に適している。他の適当な結合方法は、当
業者に明らかである。

本明細書において抗体および標識されたリガンドは、任意に、治療薬剤のモニターまた
は評価するために使用されるキット、あるいはプロセス品質管理のためのキットに組み立
てられ、そして従来の方法で用いられる。

診断への適用．本明細書に記載された新規な化合物は、オリゴヌクレオチドプローブの
検出可能な標識を調製する際の、中間体として有用である。この化合物は二価酸まで加水
分解され、二リン酸化され、そして次に従来の酵素的または化学的手段によってオリゴヌ
クレオチドへ組み込まれる。組み込まれた本発明のヘテロ環塩基は、一般的にヘテロ環塩
基対に関与することが可能であり、それ故その相補的配列に対するオリゴヌクレオチドの
結合を実質的に干渉しない（Ｅ．ＤｅＣｌｅｒｑ（１９９３）３：８５〜９６）；それは
、相補的配列へのオリゴヌクレオチドの結合を干渉すべきであり、ヌクレオチドアナログ
は、オリゴヌクレオチド標識に対して無害の位置であり、そして従来の部位である最終３
’末端残基として組み込まれる。オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドアナログ化合物は
、あらゆる手段（例えば、ＮＭＲ、免疫、蛍光または放射性標識検出法）によって検出さ
れる。

ビスアミデート合成．式Ｉｄで示されるビス−ホスホロアミデートヌクレオチドアナロ
グの合成は、

（ここで、Ｌ^１およびＬ^２は同一であり、そしてそれらはアミノ酸、ジペプチド、トリペ
プチドまたはオリゴペプチド（４， ５または６アミノ酸残基）である）以下に例示する
ようなヌクレオチドアナログを、対応するビスホスホロアミデート化合物へ直接転化する
ことによって行う：ＰＭＥＡ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＰＭＥＧ、ＦＰＭＰＡ、ＰＭＰ
ＤＡＰ、９−［２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−４−ホスホノメトキシ−β−
Ｄ−エリスロフラノシル］アデニン（Ｄ４ＡＭＰＩ；登録番号１３２１７８−５３−１）
、１−［２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−４−ホスホノメトキシ−β−Ｄ−エ
リスロフラノシル］チミン（Ｄ４ＴＭＰＩ；登録番号１３２１７８−４９−５）など。Ｌ
^１は、タンパク質、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドまたはオリゴペプチド（４〜６
のアミノ酸残基）であり、Ｒ^４により遊離のα−カルボキシル基でエステル化される。適
切なＲ^４基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、フェニ
ル、ベンジル、Ｎ−エチルモルホリノ、ピバロイルオキシメチルなどを含む。アミノ酸は
、脂肪族または芳香族の側基（例えば、ａｌａ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｌｅｕ、ｉｌｅ、ｍｅ
ｔ、ｔｒｐなど）を含有し得、あるいは脂肪族または芳香族の側基を有するアミノ酸を含
むジペプチド（例えば、ｇｌｙ−ｇｌｙ、ａｌａ−ａｌａ、ｇｌｙ−ａｌａ、ａｌａ−ｇ
ｌｙ、ｐｈｅ−ｇｌｙ、ｇｌｙ−ｐｈｅ、ａｌａ−ｐｈｅ、ｐｈｅ−ａｌａ、ｌｅｕ−ａ
ｌａ、ａｌａ−ｌｅｕなど）を含有し得、あるいは、脂肪族または芳香族の側基を有する
アミノ酸を含むトリペプチドであり、あるいは、脂肪族または芳香族の側基を有するアミ
ノ酸を含むオリゴペプチドである。

方法は、本明細書に記載された全てのヌクレオチドアナログについて適切である。合成
は、非求核性の有機塩基（例えば、トリエリルアミン）（約３〜１０当量）を任意に含む
溶媒（例えば、乾燥ピリジンまたはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド））に、ヌクレオチド
アナログおよび約２当量のＬ^１種を加え、懸濁することにより行われる。脱水工程は、記
載の反応（Ｍｕｋａｉｙａｍａ、Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９７２）９４
：８５２８〜８５３２）の改変により行われる。つまり、ピリジン中のトリフェニルホス
フィン（登録番号６０３−３５−０；Ａｌｄｒｉｃｈ）および２，２’−ジピリジルジス
ルフィド（２〜４当量、登録番号２１２７−０３−９；Ａｌｄｒｉｃｈ）の１：１混合物
を、ヌクレオチドアナログ／アミノ酸混合物に添加し、そして（ａ）約４〜１６時間室温
で撹拌する、または（ｂ）約４〜１６時間、６０℃〜１００℃（６０°と１００℃との間
で７０°、８０°または９０℃のように温度幅を１℃単位に設定された任意の温度を含む
）に加熱することにより行われる。次に、得られた反応混合物を濃縮し、そして最終的な
ビス−アミデート生成物を回収し、そして従来の方法に従って精製する。

多くのアミデート生成物を合成するのに適したもう一つの反応は、ＥＰ ４８１ ２１
４に記載されるように、ヌクレオチドアナログホスホネートを溶媒（ＤＭＦ）中の塩化チ
オニルと反応させることによる対応するクロリデートへの転化である。次いで、遊離のア
ミンを有するアミノ酸、ジペプチドまたはその他の分子がクロリデートと反応することに
より、対応するビス−アミデートが得られる。

アミノ基、グアニジノ基またはカルボキシル基を含むアミノ酸（例えば、ｌｙｓ、ａｒ
ｇ、ｈｉｓ、ａｓｎ、ｇｌｎ、ｌｙｓ−ｌｙｓ、ａｒｇ−ａｒｇ、ｌｙｓ−ａｒｇなど）
を有する化合物（式Ｉｄ）の合成は、同一の方法で行われるが、この場合、保護されたア
ミンまたはカルボキシル基を用いる。保護されたビス−アミデート化合物を合成した後、
保護基は、従来方法に従って除去される。適切な保護基は周知であり、アミン基を保護す
るためにｐ−トシル、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）およびＦＭＯＣ（フルオレンメ
トキシカルボニル）のような酸不安定基を含む。ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル
などの基はカルボキシル基を保護するのに用いられ得る。これらの基は、酸、塩基または
水素化条件下で除去され得、あるいは従来方法に従ってエステラーゼにより除去され得る
。

アミノ酸（例えば、ｔｙｒ、ｃｙｓ、ｓｅｒおよびｔｈｒ）を有する化合物（式Ｉｄ）
の合成は、当該分野で公知の保護基を用いて任意に水酸基またはチオール基を保護するこ
とにより行われる。例えば、ｓｅｒ、ｔｈｒまたはｔｙｒの水酸基は、ベンジル、エチル
などを用いて保護され得、そしてｃｙｓのチオール基は、トリチル、ｐ−メチルベンジル
などを用いて保護され得る。保護基の選択は、特定の保護基を除去するために用いられる
条件に対するビス−アミデートの安定性に依存する。適当な保護基は、当業者が通常の方
法を用いることにより選択または決定され得る。

ジペプチドまたはトリペプチド種は、公知の運搬特性および／または腸粘膜または他の
タイプの細胞への運搬に影響し得るペプチダーゼの感受性に基づいて選択され得る。α−
アミノ基を有さないジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁（ｂｒｕｓｈ
ｂｏｒｄｅｒ）膜に見られるペプチド運搬体についての運搬基質である（Ｂａｉ， Ｊ
．Ｐ．Ｆ．， Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ（１９９２）９：９６９〜９７８）。従って、運搬能
を有するペプチドは、ビスアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するのに用
いられ得る。Ｄ配置において１以上のアミノ酸を有するジまたはトリペプチドもまた、ペ
プチド運搬体と適合性であり、ビスアミデート化合物に利用され得る。Ｄ配置のアミノ酸
は、アミノペプチダーゼＮ（ＥＣ ３．４．１１．２）のような刷子縁に共通のプロテア
ーゼによる加水分解に対する、ジ−またはトリペプチダーゼの感受性を低下させるのに用
いられ得る。加えて、アミノ酸残基を有するジ−またはトリペプチダーゼは、腸管の内腔
に見られるプロテアーゼによる加水分解に対するそれらの相対的耐性に基づいて選択され
得る。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを有さないトリペプチドまたはオリゴペプチ
ドは、アミノペプチドＡ（ＥＣ ３．４．１１．７）の貧基質であり、そして疎水性アミ
ノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ−末端側にアミノ酸残基を有さな
いジ−またはトリペプチドは、エンドペプチド２４．１１（ＥＣ ３．４．２４．１１）
の貧基質であり、一方、遊離のカルボキシル末端の最後から二番目の位置にあるｐｒｏ残
基を有さないペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ（ＥＣ ３．４．１７）の貧基質で
ある。同様の考え方が、細胞質、腎性、肝性、血清、または他のペプチダーゼによる加水
分解に対する相対的耐性あるいは相対的感受性のいずれかを有するペプチドの選択にも適
用され得る。

Ｎ−アルキルアミンアミデート（ここで、−ＮＨＲ^４０は、リン原子に結合しており、
そしてＲ^４０は、Ｃ_４−１６のアルキルを含むＣ_１−２０のアルキルである。）の合成は
、本質的に報告された方法（Ｓａｉｔｏ Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９１
）３９：３２０７）に従って行われる。このように、例えば、構造（Ｒ^４０ＨＮ）（Ｌ^１
）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ^２または以下に示す構造を有する化合物は、この合成法に従って合成
される：

ここで、Ｂ^２はＢまたはＢ^１である。

アミデート−エステル合成．混合アミデート−エステルヌクレオチドアナログアミデー
ト（式Ｉｄ）（ここで、Ｌ^１は、アミノ酸エステルであり、そしてＬ^２は式ＯＲ、ＳＲま
たはＯＲ^３１の基である）の合成は、ヌクレオチドアナログ（例えば、ＰＭＥＡ、ＨＰＭ
ＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＰＭＥＧ、ＦＰＭＰＡ、ＰＭＰＤＡＰ、Ｄ４ＡＭＰＩ、Ｄ４ＴＭＰＩ
など）ジ−またはビス−エステルを対応する混合エステル−ホスホロアミデート化合物に
転化することにより行われる。ビスエステルは、アンモニアのような塩基で処理して一つ
のエステル基を除去することにより、モノエステルに転化される。次いで得られたモノエ
ステルは、ビスアミデート化合物の合成の記載のようにして、混合アミデート−エステル
へ転化される。

ビスエステル合成．式（ＲＯ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂのビスエステルは、一般的に、ＥＰ
４８１ ２１４に記載のようにまたはＭｕｋａｉｙａｍａ， Ｔ．ら、Ｊ Ａｍ Ｃｈ
ｅｍ Ｓｏｃ（１９７２）９４：８５２８〜８５３２に記載のようにして合成される。ジ
アルキルホスホネートエステルは、（Ｃｌ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂのようなジクロロホスホ
ネート（クロリデート）を、アルコール（または、アミン）と反応させて対応するジアル
キルエステル（または、ジアルキルアミド）に転化することにより合成される（Ｑｕａｓ
ｔ， Ｈ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７４）７：４８９〜４９０；Ｑｕａｓｔ， Ｈ
．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７４）７：４９０；Ｍｏｅｄｒｉｔｚｅｒ，Ｋ．ら、Ｓ
ｙｎｔｈ Ｒｅａｃ Ｉｎｏｒｇ Ｍｅｔ−Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（１９７４）５：４１７〜
２７；Ｍｏｅｄｒｉｔｚｅｒ， Ｋ．，Ｃｈｅｍ Ａｂｓ ８２：８６３４０；Ｓｔｏｗ
ｅｌｌ， Ｍ．Ｈ．Ｂ．，らＴｅｔ Ｌｅｔｔ（１９９０）３１：３２６１〜３２６２）
。モノアルキルエステル（または、モノアルキルアミド）は、二置換ホスホネートを、塩
基（ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）中で加水分解することによって得られる。二置換ジアシルオ
キシアルキルホスホネートは、置換クロロメチルエステル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ
）−Ｃｌ）と非置換ホスホネートの反応によって得られる。対応する一置換アシルオキシ
アルキルホスホネートは、酸または塩基中の加水分解により得られる。

（ＲＯ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２−のような遊離の水酸
基を有するＺ構造の合成では、たいていベンジル、アセチル、トリチル、ジメトキシトリ
チルなどのような保護基により水酸基が保護される。

アリール、置換アリール、アルキル−アリールまたは置換アルキル−アリール（例えば
、フェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、アルコキシベンジル）を有するビスエステ
ルもまた、上記のように、アセトニトリルのような溶媒中で（ＯＨ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｂ−Ｚ
を塩化チオニルおよびＤＭＦ（触媒量）と反応させることによって合成される。次に、得
られたジクロリデート、Ｐ（Ｏ）（Ｃｌ）_２−Ｚ−Ｂを、水素化ナトリウムまたは水素化
カリウムおよびアルコール（例えば、フェノール、ベンジルアルコールなど）との反応で
得られたナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドまたはナトリウムアリール
オキシドまたはカリウムアリールオキシドの約４、５または６当量と、ＴＨＦまたはアセ
トニトリルのような溶媒中、低温条件（約−７０℃より低く、約−７６℃〜−７８℃が好
ましい）下で反応させる。

ｃＨＰＭＰＣおよび他のｃＨＰＭＰの環状アナログは、遊離のヒドロキシホスホン酸か
ら多くの方法により調製される。これらの方法は、ＤＭＦ中のＤＣＣによる処理、ビルス
マイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ’ｓ）試薬（ＣｌＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）_２Ｃｌ）を用いる反
応、またはそれ自体は公知のホスフェート活性化法を含む。対応するホスホネートヌクレ
オチドアナログからのｃＨＰＭＰの調製についての本発明の１つの実施様態においては、
ホスホネートは、（ａ）ＣｌＣＨ＝Ｎ（ＣＨ_３）_２Ｃｌで処理され、ホスホニルクロリデ
ートを生成し、そして（ｂ）ホスホニルクロリデートは、任意に、アルコールまたはアミ
ンのような求核試薬と反応して上記中間体の一つを生成する（低温下が望ましい、例えば
、約−２０℃未満）。次の工程では、工程（ａ）または工程（ｂ）の生成物は、それぞれ
加水分解またはプロトノリシス（ｐｒｏｔｏｎｏｌｙｓｉｓ）（典型的には、酸プロトノ
リシス）に供され、その結果、ｃＨＳＮＡ（工程（ａ）の生成物の処理）またはその中間
体（工程（ｂ）の生成物の処理）が得られる。ビルスマイヤー試薬は、ＳＯＣｌ_２、ＰＣ
ｌ_５、ＰＯＣｌ_３、ＣＯＣｌ_２などとＤＭＦと組み合わせることによりインサイチュで都
合良く生成される。都合の良いことには、工程（ａ）の生成物は、求核試薬と反応する前
に反応混合物から精製も分離もされず、合成経路上経済的に明らかな利点を有する。構造
（Ｉａ）および（Ｖａ）の化合物は、同様の方法（例えば、ＤＭＦ中のＤＣＣ処理）によ
り非環状相応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）から容易に得られる。

ｃＨＰＭＰの置換および非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルキル、および他のＬ^１エステルおよびアミデートは、典型的には
、以下の方法に従い合成される：適当なＨＰＭＰ化合物をＳＯＣｌ_２／ＤＭＦと反応させ
て、活性化塩化ホスホニル（スキーム１参照）を生成し、次に、対応する求核試薬（例え
ば、アルコキシド、フェノラート、アミンなど）と処理して保護された中間体であるホル
ムアミジンを生成し、続いて目標化合物に加水分解する。あるいは、エステルはまた、ス
キーム２に記載のようにして調製され得る。Ｎ−およびＯ−保護した中間体であるホスホ
ン酸ジエステルは、公知の方法により３つの基本成分（ｔｈｒｅｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ
ｂｌｏｃｋｓ）から得られる。次いで、Ｎ−、Ｏ−保護基は除去され、さらに、ホスホン
酸ジエステル３は、ＮａＨで処理することにより環化され、目標化合物４が得られる。ｃ
ＨＳＮＡエステルの３番目の合成方法は、ハロゲン化アルキル、トシレート（ｔｏｓｙｌ
ａｔｅｓ）、ジアゾアルカンなどのような一般的なアルキル化剤Ｄ^１Ｌ（ここでＬは脱離
基）を用いた、ｃＨＳＮＡのアルキル化を伴う（スキーム３）。この方法は、ｃＨＳＮＡ
を対応するハロゲン化アシルオキシアルキルで処理することにより、アシルオキシアルキ
ルエステルを調製するのに特に有用である。ｃＨＰＭＰのアシルオキシアルキルエステル
の調製の具体的な方法は、実施例１２でさらに詳細に示すように、ＤＣＣおよびＲ^４５Ｃ
（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃｌを環状化合物と反応させる。しかし従来の方法と対照的に、ＤＣＣ：
Ｒ^４５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｃｌ、環状ＨＰＭＰの化学量論比は、１〜２：１〜２：１である
。反応物をこのような低い比率で使用することにより、Ｂの環外アミノ基との副反応を減
少させ、それにより大きく収率を改善することができる。Ｒ^４５は、Ｈであるか、あるい
は非置換の、もしくはＯＨ、Ｏ、Ｎおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置
換基により置換されたＣ_３〜Ｃ_１２のアルキル、非置換の、もしくはＯＨ、Ｏ、Ｎおよび
ハロゲンから成る群から独立して選択される置換基により置換されたＣ_３〜Ｃ_６のアリー
ル、または非置換の、もしくはＯＨ、Ｏ、Ｎおよびハロゲンから成る群から独立して選択
される置換基により置換されたＣ_３〜Ｃ_９のアリールアルキルである。

以下のスキームの各々は、ヌクレオチドアナログとしてのＨＰＭＰＣを例示している。
しかし、あらゆるＢが、シトシンの代わりに用いられる（ただし環外オキソまたはアミノ
基は、保護が必要である）。また、Ｂが環外アミンを全く含まない場合は、スキーム１の
工程３は省略される。

環状ＨＰＭＰエステルを合成する第３の方法は、アルキルハライド、トシレート、ジア
ゾアルカンなどのような通常のアルキル化剤Ｒ^３５Ｌｖ（ここでＬｖは脱離基である）を
用いるスキーム３に示されるような環状ＨＰＭＰエステルのアルキル化を伴う。この方法
は、環状ＨＰＭＰ（ｃＨＰＭＰ）を対応するアシルオキシアルキルハライドで処理するこ
とによるアシルオキシアルキルエステルの調製に特に有用である。

Ｚが構造ＶでありそしてＲ^２５およびＲ^２９が酸素である場合の化合物は、構造５０の
化合物

（Ｂ＝アデニン（ＥＰ ３９８ ２３１）について上述）を用いて、有機溶媒（例えば、
アセトニトリルまたは塩化メチレン）中、約１５〜２４℃でヨウ素（約２当量）および構
造（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ（ここで、Ｒ^３５はＲまたはＲ^３１（以下に規
定される）である）を有する化合物で付加−脱離反応を行って、構造５１

の３−ヨードホスホネートジエステルを得、次いでこれをメタノールまたはテトラヒドロ
フランのような無水有機溶媒中、室温で約２〜１２時間、５当量のナトリウムメトキシド
またはＤＢＵのような塩基を用いる反応により脱離して、対応する構造Ｖの化合物を得る
。以下のスキームは、３’位にフッ素またはヨウ素を有する中間体の合成を示す。この中
間体は、塩基による脱離により構造Ｖの化合物に変換される。Ｎ−フルオロジベンゼンス
ルホンアミドは、市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ）。Ｂおよび４’位のホスホネートエ
ステル置換基が両方とも上または下にある（すなわち、１’位および４’位の置換基はお
互いシスの関係にある）構造Ｖの化合物は、対応する構造５０の反応物を用いて以下のよ
うに得られる。

ヨウ素との反応を高温（約５０〜８０℃、通常約６０〜７０℃）で行う場合、スケールミ
ック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）中間体が以下のように生成する。

次いで、この中間体を、対応する構造Ｖの化合物に変換し、そして種々のシスおよびトラ
ンス異性体を、ＨＰＬＣ、ＲＰＬＣまたは結晶化のような標準方法を用いて分離し得る。

典型的なエステルは、（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ、（ＲＯ）（Ｒ^３１Ｏ）Ｐ（Ｏ
）−Ｚ−Ｂ、または（ＲＯ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂの式のエステルである。ここで、Ｒ^３１
は、独立して、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモ
ノエステル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２（ここで、各Ｒ^７は同じまたは異なる）
、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ^７）、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^７）、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^７）、コレステリル、５個または６個
の炭素の単糖、二糖、あるいはオリゴ糖（３〜９の単糖残基）、エノールピルベート（Ｈ
ＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ_２）Ｏ）、グリセロール、α−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリ
セリド脂質を含む脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和Ｃ_６−２６、Ｃ_{６
−１８}、またはＣ_６−１０脂肪酸、例えばリノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸などの脂肪酸である）
、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ_１−４ア
ルキル）、

Ｃ_３−Ｃ_６アリール（フェニル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２
−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソオ
キサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、２−、４−、および５−チアゾリル、３−、４−
、および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、２−、３−、および４−ピリ
ジニル、ならびに２−、４−、および５−ピリミジニルを包含する）であって、Ｃ_３−Ｃ
_６アリールは、３、４、または５個のハロゲン原子あるいは以下から選択される１つもし
くは２つの原子または基により置換される：ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジ
メトキシ、ならびに２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５
−ジエトキシ置換フェニルを包含する）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアル
キル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル（メチルおよびエチルを包含
する）、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_１２アルキニル；あるいは、Ｒ^３１は
、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリール（ベンジル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ
_２−チエニル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−イソオキ
サゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、
−ＣＨ_２−ピリジニル、および−ＣＨ_２−ピリミジニルを包含する）であって、Ｃ_１−Ｃ
_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリールは、３〜５個のハロゲン原子あるいは以下から選択さ
れる１つもしくは２つの原子または基によってアリール部分が置換される：ハロゲン、Ｃ
_１−Ｃ_１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシ）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１
２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ_２−ＣＣｌ_３を包含する）、Ｃ_１−
Ｃ_１２アルキル（メチルおよびエチルを包含する）、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、またはＣ
_２−Ｃ_１２アルキニル。コレステリル、糖質、および他の部分を反応基に結合するための
方法が、記載されている（Ｈａｄｆｉｅｌｄ Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ．（１９８４）２０：２１；Ｇｏｕｙｅｔｔｅ Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８９
）３０：６０１９；Ｋｓａｎｄｅｒ Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７：１８
２３）。

化合物は、混合アミデートエステル（ｍｉｘｅｄ ａｍｉｄａｔｅ−ｅｓｔｅｒ）ヌク
レオチドアナログアミデートの合成における中間体として、またはいくつかの場合ではそ
れ自体薬剤として用いられる。さらに典型的なエステル化合物は、式（Ｒ^３１Ｏ）_２Ｐ（
Ｏ）−Ｚ^１−Ｂまたは（ＲＯ）（Ｒ^３１Ｏ）Ｐ（Ｏ）−Ｚ^１−Ｂを有する。ここで、Ｚ^１
は、以下に示される構造のサブ構造を表すように規定される；

ここで、Ｃ^＃、Ｒ^２５〜Ｒ^２９、Ｒ^３１およびＢは、先に定義された意味を有する。但し
、ＰＭＥＡビス（４−ニトロベンジルエステル）およびＰＭＥＡビス（４−トリフルオロ
メチルエステル）は除かれ、そして構造ＸＸＩＸについてはＲ^２９およびＲ^２５は両方と
もＯである。さらなるエステルおよびヌクレオチド化合物は、式

であり、ここで、＃と記された炭素原子に結合した置換基は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳ配置に
あり、そしてＲ^３１およびＢは先に定義されている。下式のヌクレオチドおよびエステル
は、新しい；

ここで、＃、Ｂ、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｒ^３３、およびＲ
^３４は、同様の規定であり、Ｒ^３５は、ＲまたはＲ^３１として規定され、そして構造ＸＸ
Ｘにおいて、Ｒ^２９がＣＨ_２またはＯでありかつＲ^２５がＣＨ_２またはＯである場合、Ｒ
^３５はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルでない。Ｒ^３５を有する化合物は、Ｒ^３５が両方とも
Ｈおよび薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩である種を包含する。

例示的なＲ^３１は、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル
を含む２−、３−および４−メトキシフェニルならびに２−、３−および４−エトキシフ
ェニル）、２−、３−および４−カルボエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−
および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキ
シフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチ
ルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および
４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニルおよび２−、３−および４−
クロロフェニル）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−
ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−
ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−お
よび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−
および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロ
フェニル）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ
_１−Ｃ_１２アルキルを含む４−トリフルオロメチルフェニル）、２−、３−および４−シ
アノフェニル、および２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロ
アルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルを含む４−トリフル
オロメチルベンジル）、α−Ｄ−ガラクトース、α−Ｄ−グルコース、α−Ｄ−フルクト
ースを包含する。式（ＯＲ^３１）（ＯＲ^３１）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂおよび（ＯＲ）（ＯＲ^３
１）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂのビスエステルは新規であり、そして本発明の混合アミデートエス
テルヌクレオチドアナログアミデートの合成における中間体として有用である。これらの
化合物はまた、それ自体抗菌剤として直接使用され得る。表５に、構造（ＯＲ^３５）_２Ｐ
（Ｏ）−Ｚ−Ｂを有する化合物の例示的なビスエステルの基を載せる。これは、構造（Ｏ
Ｒ^３１）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂの新規化合物を包含する。

表５に記載の化合物は、本明細書において、Ｒ^３５．Ｚ．Ｂの変換に従って、（ＯＲ^３
５）_２（ここで、各Ｒ^３５は同じである）、Ｚ、およびＢに割り当てられた数字により表
される。例示的な化合物には、以下が挙げられる：

例示的なビスエステルには、ビス（ピバロイルオキシメチル）ＰＭＥＡ（すなわち、ビ
ス（ピバロイルオキシメチル）−９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン）、ビ
ス（ピバロイルオキシメチル）ＨＰＭＰＣ、ビス（ピバロイルオキシメチル）Ｄ４ＡＭＰ
Ｉ、ビス（ピバロイルオキシメチル）Ｄ４ＴＭＰＩ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）ＰＭ
ＥＡ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）ＨＰＭＰＣ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）ＰＭＰ
ＤＡＰ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）ＨＰＭＰＡ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）ＰＭ
ＥＧ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）Ｄ４ＡＭＰＩ、ビス（Ｎ−エチルモルホリノ）Ｄ４
ＴＭＰＩ、ビス（フェニル）ＰＭＥＡ、ビス（フェニル）ＨＰＭＰＣ、ビス（フェニル）
ＨＰＭＰＡ、ビス（フェニル）Ｄ４ＡＭＰＩ、ビス（フェニル）Ｄ４ＴＭＰＩ、ビス（ｔ
−ブチル）ＰＭＥＡ、ビス（ｔ−ブチル）Ｄ４ＡＭＰＩ、ビス（ｔ−ブチル）Ｄ４ＴＭＰ
Ｉ、ビス（ｔ−ブチル）ＨＰＭＰＣ、ビス（２−エトキシフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（２
−エトキシフェニル）ＨＰＭＰＣ、ビス（４−フルオロフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（４−
フルオロフェニル）ＨＰＭＰＣ、ビス（３，５−ジメトキシフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（
３，５−ジメトキシフェニル）ＨＰＭＰＣなどが挙げられる。Ｌ^１は、一般に遊離α−カ
ルボキシル基がＲ^４によりエステル化されているアミノ酸であるか、あるいは任意に遊離
α−カルボキシル基（複数）がＲ^４によりエステル化されている、ジペプチド、トリペプ
チド、またはオリゴペプチドである。Ｌ^２は、エステル基またはチオエステル基である。
適切なＬ^２エステル（および対応するチオエステル）には、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル
、フェニルエステル、ベンジルエステル、Ｎ−エチルモルホリノエステル（−Ｏ−ＣＨ_２
−ＣＨ_２−Ｎ［（ＣＨ_２）_２（ＣＨ_２）_２］Ｏ）、ピバロイルオキシメチルエステル（−
Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ_３）_３）などが包含される。任意の特定のＬ^２基ま
たはＲ^４基の存在または非存在についての適合性は、当該分野で公知の安定性および／ま
たはバイオアベイラビリティーアッセイ（例えば、低ｐＨ／腸管腔条件のような水性条件
における安定性アッセイまたはエステラーゼを含有する細胞抽出物の存在下でのアッセイ
または動物モデルを用いるバイオアベイラビリティーアッセイ）により決定される。これ
らのアッセイは、当業者により日常的に行われる。

次いで、ビスエステルは、使用されるビスエステルに応じた塩基または酸における化学
的加水分解によりモノエステルに変換される。例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、
ジオキサン、またはアルコールのような溶媒中において２２℃〜９０℃で１〜２４時間、
ＮａＯＨ（０．５〜２Ｎ）またはＮＨ_４ＯＨでの処理は、ほとんどのエステルに適してい
る。溶媒の選択は、使用されるビスエステルの特性に依存する。加水分解に対するホスホ
ネートビスエステルおよびホスホネートビスチオエステルのエステル基の安定性は等しく
なく、そしてモノエステルを得るための方法を提供する。加水分解条件の選択は、定型的
なテストにより決定される。アルカリ性加水分解は、ホスホネートモノエステルと、対応
するアルコールまたはフェノールとを与える。次いで、Ｌ^１は、実質的にビスアミデート
の合成について記載される試薬および条件（すなわち、ピリジンまたはＤＭＦのような適
切な溶媒中でトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）と２，２’−ジピリジルジスルフィド
との１：１混合物）を用いてモノエステルまたはモノチオエステルに結合される。

式ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ化合物のヌクレオシドビスエステルを図４〜７に示す
。出発物質として使用される３’，４’−不飽和ヌクレオシドは、以前に記載された（Ｚ
ｅｍｌｉｃｋａら Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（１９７０）９２：４７４４−４７４５
）。４’−修飾ヌクレオシドもまた、記載されている（Ｙａｎｇら Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ
（１９９２）３３：４１−４４；Ｙａｎｇら Ｔｅｔ Ｌｅｔｔ（１９９２）３３：３７
−４０；Ｐｒｉｓｂｅら Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
ａｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ（１９９３）Ｐ
ｌｅｍｕｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｃｈｕ、Ｃ．Ｋ．ら編、１０１頁−１１３
頁）。ホスホネートエステルは、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＩＢｒ
、またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）のような酸化剤を用いて、不飽和ヌクレオ
シドと縮合される。特定の酸化剤の選択は、存在する複素環式塩基または糖置換基のタイ
プなどを考慮することにより導かれる。例えば、ＩＢｒは、アジド（Ｒ^２７またはＲ^３３
で）または１−プロピニル（Ｂで）のような置換基と一般に両立し得ない。これらの場合
には、ＮＩＳまたはＭＣＰＢＡが用いられる。さらなる例としては、Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃを用
いる２’，３’−二重結合の還元である。この還元は、Ｂで存在し得るアルキニル基と一
般に両立しない。この場合には、アルキニル基は、適切な複素環式塩基（７−デアザ−７
−ヨードアデニンまたは７−デアザ−７−ヨードグアニンなどのようなプリン、または５
−ヨードシトシン、５−ヨードウラシル、ウラシルなどのようなピリミジン）に加えられ
、プロピンのようなアルキンおよびパラジウムを用いて、後で、アルキニル誘導体（７−
デアザ−７−（１−プロピニル）アデニン、５−（１−プロピニル）ウラシルなど）に変
換される（０８／０５０，６９８；ＰＣＴ／ＵＳ９２／１０１１５；Ｈｏｂｂｓら、Ｊ
Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ（１９８９）５４：３４２０−３４２２）。図３〜７において、Ｒ^３３
は、Ｈ、ＯＨ、ＴＢＳＯ、ハロゲン、シアノ、ＣＨ_２Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−
Ｃ_４アルコキシ（ＯＣＨ_３を包含する）、ＣＨ_２ＯＨ、またはアジドであり；Ｒ^３４は、
Ｈ、ＯＨ、ハロゲン（フッ素が好ましい）、アジド、Ｏ−アルキル（Ｏ−メチルおよびＯ
−エチルを含むＣ_１−Ｃ_６）、Ｓ−アルキル（Ｓ−メチルおよびＳ−エチルを含むＣ_１−
Ｃ_６）、およびＯ−アルケニル（Ｏ−アリルを包含する）であり；Ｒは上記と同様である
が、但し、構造（ＲＯ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨについては、Ｒは水素でなく、そして
Ｒは、メトキシアシル部分（ピバロイルオキシメチル、アダマントイル（ａｄａｍａｎｔ
ｏｙｌ）オキシメチルなど）およびエトキシアシル（ピバロイルオキシエチルなど）部分
を含むＣ_１−Ｃ_２０アルコキシアシル基を包含し；ＴＢＳＯは、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルである。図４〜７に示されるホスホネートおよびモノエステルは、実質的に上
記の試薬および条件（例えば、ピリジンまたはＤＭＦのような適切な溶媒中のトリフェニ
ルホスフィン（ＰＰｈ_３）と２，２’−ジピリジルジスルフィドとの１：１混合物）を用
いて、ビスアミデートまたは混合アミデートエステル化合物に変換される。

混合ビスアミデート合成 Ｌ^１およびＬ^２が両方ともアミノ酸であるか、またはＬ^１が
アミノ酸でありそしてＬ^２がアミン（ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２）であるが両方と
も同じでない式Ｉｄの化合物の合成は、ビスアミデートについて上述したように直接変換
され、その後最終生成物を分離することにより成し遂げられる。混合ビスアミデートを合
成する他の方法は、適切なホスホネートモノエステルをアミド化して、式Ｉｄの化合物を
得、その後、第１アミドが除去されない条件下でエステル基を除去することである。ホス
ホネートモノエステル化合物の合成は、記載されている（ＥＰ ４８１ ２１４）。次い
で、この化合物は、第２アミノ酸と縮合することにより混合ビスアミドに変換されて、記
載したように（すなわち、トリフェニルホスフィンと２，２’−ジピリジルジスルフィド
との１：１混合物を用いて）最終生成物を生じる。

モノアミデート合成 Ｌ^１がアミノ酸でありそしてＸ^１がＯ（酸素）である場合の式Ｉ
ｂの化合物の合成は、ｃＨＰＭＰＣ（環状ＨＰＭＰＣ）、ｃＨＰＭＰＡ、ｃＨＰＭＰＤＡ
Ｐ、ｃＨＰＭＰＧなどのような環状ヌクレオチドアナログを用いるビスアミデート合成に
ついて記載されたようにして実質的に成し遂げられる。環状ＨＰＭＰシリーズの化合物（
ｃＨＰＭＰＣなど）は、記載されているようにして（Ｈｏら Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ（１９９２）４１：１９７−２０２）ＤＣＣ（ジシルロヘキシルカルボジイミド）を用
いてまたは４−モルホリノ−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボキサミドを用いて、対応
するＨＰＭＰヌクレオチドアナログを直接脱水することにより調製される。環状ホスホネ
ートは、ピリジンまたはＤＭＦのような適切な溶媒中でトリフェニルホスフィンと２，２
’−ジピリジルジスルフィドとの１：１混合物の存在下で、任意に保護したアミノ酸エス
テルと縮合される。

Ｘ^１がＳである場合の式Ｉｂ化合物の合成は、図１に示されるようにして成し遂げられ
る。六員複素環のアミデートへの変換は、記載されているのと（すなわち、トリフェニル
ホスフィンと２，２’−ジピリジルジスルフィドを用いる）本質的に同じ方法で成し遂げ
られる。

Ｒ^２６がＳでありそしてＲ^２５およびＲ^２９がＯである式ＩＶの化合物の合成は、図３
に示されるように成し遂げられる。出発物質は、ＤＭＦ中でチオール酢酸（Ａｌｄｒｉｃ
ｈカタログ番号Ｔ３，０８０−５）と、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（Ａ
ｌｄｒｉｃｈカタログ番号１２，３９８−６）と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（Ａｌ
ｄｒｉｃｈカタログ番号１５，６６７−１）との反応より合成される。Ｒ^３４がＨである
１の合成は、ニートの（ＥｔＯ）_３ＣＨを用いて成し遂げられる。Ｒ^３４がＣＨ_２ＣＮま
たはＣＦ_３である１の合成は、塩化メチレン中で触媒酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸
）と共に（ＥｔＯ）_３ＣＨ_２ＣＮまたは（ＥｔＯ）_３ＣＦ_３を用いて成し遂げられる。チ
アオルトエステル１のホスホネート２への変換は、トシル酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）ま
たは過塩素酸のような酸を触媒量用いて成し遂げられる。次いで、得られるビスエステル
は、記載されているのと実質的に同じ方法（すなわち、トリフェニルホスフィンと２，２
’−ジピリジルジスルフィドを用いて）でビスアミデートに変換される。混合エステルア
ミデート化合物は、記載のようにして塩基（ＮａＯＨ、ＮＨ_４ＯＨなど）を用いてビスエ
ステルから１つのエステルを除去することにより得られる。ホスホネート３は、溶媒（例
えば、塩化メチレン、ＤＭＦ、またはアセトニトリル）中、ルチジンの存在下でＴＭＳＢ
ｒまたはＴＭＳＩのような塩基で処理することにより（ここで、Ｒはアルキル、アリール
、または置換アリール、アシルオキシアルキル、例えば、イソプロピル、フェニル、２−
エトキシフェニルである）、またはＰｄ／Ｃ／Ｈ_２で処理することにより（ここで、Ｒは
アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）または置換アルカリール、例えば、ベンジルなどである
）得られる。図３のＲ^３４は、Ｈ、ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＣＮである。

保護化複素環式塩基化合物 本発明は、保護化複素環式塩基を包含するヌクレオチドア
ナログを含む。これらの化合物は、合成中間体としておよび／またはそれ自体治療剤とし
て有用である。保護化複素環式塩基化合物構造、それらの異性体、互変異性体、およびこ
のような化合物の塩は、下式を有する：（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ^１、（Ｌ^１ＡＯ
）（Ｌ^２ＡＯ）Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ^１、（ＨＯ）_２Ｐ（Ｏ）−Ｚ−Ｂ^１、

ここで、Ｌ^１Ａは、Ｌ^１、Ｒ、またはＮＨＲ^４０であり、ここで、Ｒ^４０はＣ_１−Ｃ_２０
アルキルであり；Ｌ^２Ａは、Ｌ^２、Ｒ^３５、またはＮＨＲ^４０であり；Ｂ１は、先に規定
した式Ｘａ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、またはＸＩＩＩａを有する保護化複素環式塩基
である。

適切な例示としてのＺは、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃Ｈ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ＃
Ｈ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２−の化合物を含み、これは環外アミンを有する複素環式塩基を
有し、そしてヌクレオチドアナログアミデートまたはエステルのいずれかをＲ^３６Ｃ（Ｏ
）Ｃｌまたは（ＣＨ_３Ｏ）_２ＣＨＲ^３８と反応させることにより、保護化複素環式塩基を
包含するヌクレオチドアナログアミデートまたはエステルに変換され得る。保護化複素環
式塩基は、シトシンのＮ^４−アミン、アデニンのＮ^６−アミン、およびグアニンのＮ^２−
アミンのような環外アミン基に保護基を有する種を含む。Ｂ^１を含む化合物のホスホネー
ト部分は、エステル、アミデートとして、または遊離酸として存在し得る。

本質的に記載されているようにして（Ｇｉｌｌｉａｍ Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（
１９８６）１５７：１９９；Ｇａｌｌｏ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
（１９９４）３７：６３６；Ｍａｉｌｌａｒｄ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９４）
８３：４６）、環外アミンにＮＨＲ^４０を有する塩基を合成して保護化ピリミジンまたは
プリンを得る。

以下に示される保護化複素環式塩基化合物を合成するために用いる例示としての反応ス
キームは、例としてｃＨＰＭＰＣを利用する。類似の反応は、Ｂ^１に結合した−ＣＨ_２−
Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−のような他のＺ部
分を含む化合物を生成する。Ｂ^１を含む化合物のホスホネートアルキルおよびアリールエ
ステルは、以下の手順に従って、例えばＨＰＭＰＣおよびｃＨＰＭＰＣを用いて調製され
る

ここで、Ｒ^３６は上記と同様の規定である。いずれかの手順は、シトシンの以外の（例え
ば、アデニン、グアニン、２，６−ジアミノプリンまたは２−アミノプリン）保護化複素
環式塩基を含む化合物の合成に容易に適合される。例示としてのＲ^３５および／またはＲ
^３６（これらは、同じであるかまたは異なり得る）には、フェニル、置換フェニル、−Ｃ
_１０Ｈ_１５（ここでＣ_１０Ｈ_１５はアダマントイル）、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ_６Ｈ_５
、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、ブチル、
ｔ−ブチル、ヘプタニル、ノナニル、ウンデカニル、ラウリル、ステリル、ウンデセニル
などが挙げられる。アミド結合は、好都合なことに、アシルクロライドと、塩基に結合し
た環外アミンとの反応により形成される。Ｒ^１が遊離ホスホネートに結合される場合、得
られるエステルは、リン原子について単一の異性体またはスケールミック混合物を含む。
低温反応条件（約−２０℃より低い、例えば、約−２０℃〜約−４０℃または約−４０℃
〜約−８０℃）は、好ましい単一の異性体を与える傾向があるが、高温（約−２０℃を超
える、例えば、−２０℃〜４０℃）での反応は、一般にスケールミック混合物を生じる。
スケールミック混合物が得られる場合、異性体は、一般に好都合なことに、例えば、ＨＰ
ＬＣにより分離され得る。しかし、混合物は、例えば、合成中間体または活性抗菌剤とし
て分割されることなく使用され得る。クロリデート（ｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）およびフェ
ノキシドの反応による−７８℃でのｃＨＰＭＰＣのフェニルエステルの合成は、リン原子
について１つの異性体（異性体＃１）として約９０％以上の生成物からなるスケールミッ
ク混合物を与えた。一方、残りの約１０％以下は、他の異性体（異性体＃２）として存在
した。スケールミック混合物は、ＤＭＦ中で触媒量のナトリウムフェノキシドと共に、室
温で約１０分間（約１０分間〜３０分間が一般に適切である）インキュベートすることに
より異性体＃２（≧９０％）に変換された。この方法を使用して、触媒量の対応するアリ
ールオキシドイオンまたはアルコキシドイオンを用いてｃＨＰＭＰ−ＢまたはｃＨＰＭＰ
−Ｂ^１（ｃＨＰＭＰＣまたはｃＨＰＭＰＡのような）アリールオキシまたはアルコキシエ
ステルの１つの異性体を他の異性体に変換し得る。

ｃＨＰＭＰＣピバロイルオキシメチルエステル合成は、リン原子についてスケールミッ
ク混合物を与える。この混合物をＨＰＬＣにより２つの異性体に分離し、次いで、ラット
腸ホモジネートにまたはラット腸洗浄液に曝した。異性体の１つを、ホモジネート中でイ
ンキュベートした後、ｃＨＰＭＰＣに変換し、一方、他の異性体をＨＰＭＰＣピバロイル
オキシメチルモノエステルに変換した。両方の異性体を、腸洗浄液中でインキュベートし
た後、ＨＰＭＰＣピバロイルオキシメチルモノエステルに変換した。これらの結果は、（
１）少なくともいくつかの場合において、酵素活性は、リン異性体が存在することに依存
して、ｃＨＰＭＰＣエステルの代謝の最終結果に対して異なる効果を有し得ること、およ
び（２）化学的活性（すなわち、腸洗浄液の酸性度）は、所与の化合物の代謝の最終結果
に酵素活性とは異なる様式で影響を及ぼし得ること示唆した。

Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６保護基を含む複素環式塩基を得る方法は、例としてＨＰＭＰＣおよびｃ
ＨＰＭＰＣを用い、アシルクロライド（Ｒ^３６Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて以下のように成し
遂げられる。

ここで、Ｔｒは、ヒドロキシル保護基トリチルである。脱トリチル化工程は、酸処理（例
えば、８０％酢酸で約１０℃〜６０℃で１〜２時間）により成し遂げられる。Ｒ^３５部分
は、ＴＭＳＢｒのようなルイス酸を用いて除去されて、遊離のホスホネートを生じる。

Ｂ^１およびＣ_２−Ｃ_２０ １−アシルオキシ−１−アルキルまたはＣ_４−Ｃ_２０ １−
アシルオキシ−１−アルキル−１−アリールエステル基を含むホスホネート化合物は、以
下のようにして調製される

ここで、Ｒ^３７は、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルであって、未置換であるか、または独立して、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個〜３個のハ
ロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、ＮＨ、およびハロゲン（エチル、プロピル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびアダマントイルを包含する）からなる群
から選択される置換基により置換されているＣ_１−Ｃ_２０アルキル、あるいはＣ_３−Ｃ_１
０アリールであって、未置換であるか、または独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ
_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル（１個〜３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ
、ＯＨ、Ｏ、ＮＨ、およびハロゲン（フェニル、および３−または４−ピリジルを包含す
る）からなる群から選択される置換基により置換されているＣ_３−Ｃ_１０アリールである
。

アミン保護基＝ＣＲ^４１Ｎ（Ｒ^３８）_２は、環外アミンに導入されて、以下のような保
護化複素環式塩基化合物を生じる。

代表的なＲ^３８のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、ブチル、イソブチル、およびシクロブチルが挙げられる。一般的に、両方のＲ^３
８のアルキル基は同一である。反応は、以前に記載されているように（Ｋｅｒｒら Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９４）８３：５８２；Ｋｅｒｒら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
（１９９２）３５：１９９６）、室温（約２０℃〜３０℃）にて乾燥ＤＭＦ中で行われ得
る。あるいは、ＤＭＦの代わりに、ＣＨ_３ＣＮおよび４Åモレキュラーシーブが用いられ
得る。代表的な化合物には、Ｒが水素、アルキル（エチル、プロピル、イソプロピルを包
含する）、アリール（フェニルを包含する）またはアシルオキシメチルである種が挙げら
れる。Ｒ^４１が水素である保護複素環式塩基は、中性の水性条件下で安定であり、そして
一般に酸性の水性条件下では不安定である。Ｒ^４１がメチルである場合、保護基は酸性ま
たは塩基性の水性条件に対してより安定である。

アミデート結合を介してリン酸原子に付与される、保護複素環式塩基、および１つまた
は２つのアミノ酸、ジペプチド、またはオリゴペプチドを含む化合物は、ビスアミデート
またはアミデートエステル化合物の合成で記載したようにして得られる。

表５Ａに、両方の環状Ｚ部分（例えば、保護複素環式塩基を含むｃＨＰＭＰＣまたはｃ
ＨＰＭＰＣ）もしくは直鎖状Ｚ部分（例えば、保護複素環式塩基を含むＨＰＭＰＣあるい
は保護複素環式塩基を含むＰＭＥＡまたはＰＭＥＡ）のリン原子に取り込まれ得るＲ^３５
エステルおよびＬ^１アミデート部分を示す。構造１〜５、８〜１０、および１６、１７、
１９〜２２のエステルは、ヌクレオチドアナログ（例えば、ｃＨＰＭＰＣ）、対応するハ
ライド（クロライドまたはアシルクロライドなど）、およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−
Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基、例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン
、ＣｓＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）をＤＭＦ（または他の溶媒、例えば、ア
セトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン）中で反応させることにより合成される。構造
５〜７、１１、１２、２１、および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキ
シド塩（あるいは１３、１４、および１５のような化合物の場合には対応するアミン）と
、ヌクレオチドアナログモノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（例えば、
ｃＨＰＭＰＣモノクロロホスホネートまたはＰＭＥＡジクロロホスホネート）あるいは他
の活性化ホスホネートとの反応により合成される。

全ての引用は、本明細書により参考として明確に援用される。以下の実施例は例示であ
り、そして本発明の範囲を限定しない。

実施例１：ホスホネートアミデート化合物の合成 構造式Ｉｄの化合物を表６に示す（
ビス（グリシルベンジルエステル）ＰＭＥＡ（化合物 Ｅｘ４）、ビス（アラニルベンジ
ルエステル）ＰＭＥＡ（Ｅｘ１）、ビス（フェニルアラニルベンジルエステル）ＰＭＥＡ
（Ｅｘ５）など）。化合物Ｅｘ１〜Ｅｘ１２を以下の手順により合成した。ＰＭＥＡ（Ｚ
−Ｂ＝−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｂ、ここで、Ｂはアデニン−９−イルである）（
０．３ｇ；１．１ｍｍｏｌ）およびアミノ酸エステル・ＨＣｌ（２．２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇ
ｍａ）を、トリエチルアミン（０．３ｍＬ；２２．２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（６
ｍＬ）に懸濁させ、その後、新たに調製したトリフェニルホスフィン（３．３ｍｍｏｌ）
と２，２’−ジピリジルジスルフィド（３．３ｍｍｏｌ）とのピリジン溶液（３ｍＬ）の
混合物に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして塩化メチレンと水と
の間で分配した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製した。

Ｅｘ １４を、新たに調製したトリフェニルホスフィン（６．０ｍｍｏｌ）および２，
２’−ジピリジルジスルフィド（６．０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を用いて
室温で合成し、これにＰＭＥＡ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を１０分間撹
拌し、そしてエチルサルコシンＨＣｌ（Ｎ−メチルグリシンＨＣｌエチルエステル；１．
２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を９０℃まで加温し、そして２４時間撹
拌した。粗生成物をロータリーエバポレートして濃縮し、そしてシリカフラッシュカラム
クロマトグラフィー（移動相１％メタノールから２０％メタノール／８０％塩化メチレン
のグラジエント）により精製した。

化合物Ｅｘ １３を、ＰＭＥＡおよびフェニルアラニンＮ−エチルモルホリノエステル
を用いて同様の方法で合成した。

実施例２：抗ウイルス活性 化合物を、個々にＨＳＶ−１および／またはＨＳＶ−２に
対する活性について試験した。ＨＳＶ−２（株４１４−９２）を以下のアッセイプロトコ
ルでＭＡ １０４細胞を用いて試験した。９６ウェルプレートに、１ウェル当たり１０％
子ウシ血清を含む２００μＬの最少必須培地（ＭＥＭ）を用いて１ウェル当たり１×１０
^４個のＭＡ １０４細胞を接種し、そして３７℃で一晩インキュベートした。化合物を無
血清ＭＥＭ Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｓａｌｔに溶解した。この培地を吸引により取り出し、そ
して１００μＬの無血清ＭＥＭ Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｓａｌｔをこのウェルに添加した。化
合物を含むウェルから化合物を含まないウェルに、５０μＬの培地を連続的に移動させる
ことにより、３倍に連続希釈した化合物を調製した。プレートを３７℃で１５分間インキ
ュベートし、その後２％のウシ胎児血清を含むＭＥＭ Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｓａｌｔに１０
０ＰＦＵ／ウェルのウイルスを加えた。次いで、化合物を含まないウイルス感染コントロ
ール培地中で約９０％の細胞が死滅するまで、プレートを３７℃で３日間インキュベート
した。インキュベートした後、培地を吸引し、そしてウェルを無菌ＰＢＳで洗浄した。次
いで、２０％メタノール中の１００μＬの０．５％クリスタルバイオレットを５分間ウェ
ルに添加し、吸引し、そしてウェルを蒸留水で２回または３回洗浄した。２００μＬの０
．０１Ｎ ＨＣｌをウェルに添加し、そして５９５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した
。この結果（表６に示す）を、ＩＣ_５０、すなわちＨＳＶ−２が介在した細胞の死滅を５
０％まで阻害する濃度（μＭ）として表した。ＩＣ_５０値は、ＰＭＥＡでは２１μＭであ
るＩＣ_５０と比較して、２μＭから＞１００μＭまで変化した。従って、いくつかの化合
物は、ＰＭＥＡよりもＨＳＶ−１に対して活性であった。化合物の毒性を、ＣＣ_５０、す
なわち未感染細胞の５０％を死滅させる濃度として表した。

さらに、化合物を、ＶＥＲＯ細胞中のＨＳＶ−１のＫＯＳ株に対する活性についても試
験した。この結果（表７に示す）を、ＥＣ_５０、すなわちＨＣＶ−２が介在した細胞の死
滅を５０％まで阻害する濃度（μＭ）として表した。ＥＣ_５０値は、ＰＭＥＡでは１３８
μＭであるＥＣ_５０と比較して、２μＭから＞２００μＭまで変化した。従って、いくつ
かの化合物は、ＰＭＥＡよりもＨＳＶ−２に対して活性であった。

実施例３：ＰＭＥＡ、モノフェニルエステル、モノＮ−エチルモルホリノフェニルアラ
ニルホスホロアミデート ビス（フェニル）ＰＭＥＡは、ＴＨＦ中でＮａＯＨを用いてＰ
ＭＥＡのモノフェニルエステルに選択的に加水分解される。反応混合物を酸（１Ｎ ＨＣ
ｌ）で中和し、そしてモノフェニルＰＭＥＡを濾過により単離した。ピリジン中の無水モ
ノフェニルＰＭＥＡおよび２当量の新たに調製したトリフェニルホスフィンと２，２’−
ジピリジルジスルフィドとの１：１の混合物を、トリエチルアミンおよびピリジン中の１
当量のフェニルアラニンＮ−エチル−モルホリノエステルと縮合して、目的の化合物を得
た。減圧下で溶媒をエバポレートすることにより目的の化合物を回収し、そしてシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製した。

実施例４：ＰＭＥＡエステルの抗ウイルス活性 ＰＭＥＡおよびＰＭＥＡエステルを、
１００μＭ ＸＴＴ（２５μＭ ＰＭＦを含有する欠失ＤＭＥ中の１ｍｇ／ｍＬ）を添加
してウイルスをインキュベートし、その後吸光度を測定した後に、ＣＰＥを決定したこと
以外は、上記のようにＭＡ １０４細胞中のＨＳＶ ＩＩによる細胞変性効果の阻害につ
いて試験した。試験したエステルは、ビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ、ビス（フェニル）ＰＭＥ
Ａ、モノフェニルＰＭＥＡ、ビス（３−ジメチルアミノフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（３−
メトキシフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（２−カルボエトキシフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（ア
ダマントイルオキシメチル）ＰＭＥＡ、ビス（４−フルオロフェニル）ＰＭＥＡ、および
ビス（２−エトキシフェニル）ＰＭＥＡであった。すべての試験した化合物は活性であっ
た。これらの化合物は、エステル基が除去され、それにより、遊離ＰＭＥＡがウイルス複
製および／または細胞変性効果を阻害し得ることを示した。アッセイにおけるＰＭＥＡの
ＩＣ_５０およびＣＣ_５０は、それぞれ１９．３μＭおよび２０００μＭであり、そしてア
ッセイにおけるビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡのＩＣ_５０およびＣＣ_５０は、それぞれ０．５μ
Ｍおよび＞１０μＭであった。モノおよびビスエステルについてのＩＣ_５０値は、１．１
μＭから６７．５μＭまでの範囲であり、そしてＣＣ_５０値は、７０μＭから５００μＭ
までの範囲であった。

実施例５：ヌクレオチドアナログアミデートおよびＰＭＥＡエステルの経口バイオアベ
イラビリティー ヌクレオチドアナログアミデートおよびヌクレオチドアナログを、経口
、皮下、または筋内経路によりカニクイザル（またはアカゲザル）に投与した場合に、そ
れらのバイオアベイラビリティーについて試験した。本質的に記載されているように（Ｎ
ａｅｓｅｎｓら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ（１９９２）３８：４８０−４８５；Ｒｕｓｓｅｌ
ｌら、Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）（１９９１）５７２：３２
１−３２６）、放射線標識（^３Ｈ、^１４Ｃなど）した化合物を（またはアデニンを有する
化合物ために）用いて薬剤を投与した後に異なる時間で血漿または尿中のＰＭＥＡレベル
を測定することにより、バイオアベイラビリティーを決定した。放射線標識した化合物は
、市販（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｂｒｅａ， ＣＡ）により、ま
たは標準手順（例えば、^３Ｈ標識化のための触媒的水素交換）により入手可能である。ビ
ス（２−エトキシフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（２−カルボエトキシフェニル）ＰＭＥＡ、
ビス（Ｏ−ベンジルフェニルアラニル）ＰＭＥＡ、ビス（３，５−ジメトキシフェニル）
ＰＭＥＡ、ビス（４−フルオロフェニル）ＰＭＥＡ、ビス（アダマントイルオキシメチル
）ＰＭＥＡ、ビス（フェニル）ＰＭＥＡ、ビス（３−メトキシフェニル）ＰＭＥＡのよう
な化合物は、経口バイオアベイラビリティーについて約２０〜５０μＣｉ／Ｋｇ（通常、
約４０μＣｉ／Ｋｇ）の放射線標識した化合物を含む約１０〜３０ｍｇ／Ｋｇ（通常、１
５〜２５ｍｇ／Ｋｇ）を投与し、その後、投与後いくつかの時間（代表的な時点は、投与
後、０．１、０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４、６、１
２、１８、２４、３６、４８、７２、９６時間である）で血液サンプルを取り、血清を得
、そして血清の単位容量（約０．１〜１．０ｍＬ）当たりに存在する放射線標識した化合
物の量を決定することにより試験される。試験される化合物の経口バイオアベイラビリテ
ィーは、２〜８０％（または１％の増加分で２％と８０％との間の任意の値）、好ましく
は１０〜８０％、そしてさらに好ましくは１５〜８０％である。このタイプのアッセイに
よるビス（ＰＯＭ）ＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティーは、代表的には、サルにお
いて約２５％であり、そしてＰＭＥＡは約２〜４％である（Ｂａｌｚａｒｉｎｉら、Ａｎ
ｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ＡＩＤＳ（１９９０）ｐ．１３１−１３８，Ｓｃｈｅｌ
ｌｅｋｅｎｓ，Ｈ．ら（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。一方、ヌクレオチドアナログアミデートおよびヌクレオ
チドアナログ（モノおよびジエステルを包含する）は、約５％、１０％、１５％、３０％
、４０％、５０％、６０％、または８０％の経口バイオアベイラビリティーを有し得る。

血漿の全放射能は、約２００μＬの血漿をシンチレーションカウンティングカクテル（
例えば、１０ｍＬのＳｃｉｎｔｉ−ＳａｆｅとＬＳＣとのカクテル）と混合し、そしてシ
ンチレーションカウンターでカウントすることにより（通常、約５〜３０分間）測定され
る。放射化学的組成物の詳細な分析は、以下のようにして行われる：約３５０μＬの血漿
を用いて、血清中のタンパク質を変性させ（例えば、アセトニトリル中の約７００μＬの
０．１％トリフルオロ酢酸を用いる）、得られるサンプルを減圧下で乾燥し、適切なバッ
ファー（例えば、ＨＰＬＣ分析のために、ｐＨ ６．０の、１０ｍＭリン酸水素テトラブ
チルアンモニウム（ＴＢＡＨＰ）を有する２５ｍＭのリン酸カリウムバッファー中の約１
００μＬの２％アセトニトリルを用いる）にサンプルを懸濁させ、サンプルを遠心分離し
、そして市販のカラム（Ｔｈｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ
，ＣＡ；Ｖｙｄａｃ Ｃ１８、５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラム、このカラムは、約５
０μＬの注入容量、および約３５℃で約１．０ｍＬ／分の流速を有し、２分間バッファー
を用い、その後、約１３分かけて、１０ｍＭのＴＢＡＨＰを有する２５ｍＭのリン酸カリ
ウムバッファー（ｐＨ ６．０）で約６５％のアセトニトリルまで一次グラジエント（ｌ
ｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ）を行う）の逆相ＨＰＬＣにより、個々の放射線標識種に
ついての上清が分析される。放射線標識の検出は、市販の放射線フロー検出システムまた
はシンチレーションカウンティングシステム（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｉａｎ，ＣＴ
）のような手段を用いて行われる。

血漿中のＰＭＥＡの蛍光検出は、検出器（モデルＦ２０００、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｐｈｙ
ｓｉｃｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、本質的に上述したようにＨＰＬＣグラジ
エント（２〜６５％アセトニトリル）からの蛍光発光（４２０ｎｍ、約２３６ｎｍでの励
起による）を測定することにより行われる。分析用のサンプルを、ＴＦＡ（４００μＬ、
アセトニトリル中０．１％）を用いてタンパク質の沈降により血漿（２００μＬ）から調
製し、乾燥し、そして９５℃で４０分間２００μＬの反応バッファー（０．３４％クロロ
アセトアルデヒド、１００ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ ４．５）中でアデニンをＮ６−
エテノアデニン（ｅｔｈｅｎｏａｄｅｎｉｎ）に転化し、その後、５０μＬを用いてＨＰ
ＬＣ分析する。

実施例６：ビス（アダマントイルオキシメチル）ＰＭＥＡエステル ＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｐ
ＭＥＡ（１．３６５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液に添加した。ＤＭＦ（
２５ｍＬ）中のアダマントイルオキシメチルクロライド（５．７２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を
反応混合物に添加し、次いで、これを室温で４日間撹拌し、そして揮発物を真空下で除去
した。溶媒を除去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、そして３％ Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、非極性の不純物を除去した。１ｇ（３０％）のビス（
アダマントイルオキシメチル）ＰＭＥＡエステルを８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出
した。１−アダマンタンカルボニルクロライド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．１１，７７２−
２）を（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ／ＺｎＣｌ_２を用いて変換することにより、アダマントイルオキシ
メチルクロライドを得た。これは、Ｂｏｄｏｒら Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９８０）２
３：４７４−４８０に記載されている。

実施例７：ビス（フェニル）ＰＭＥＡおよびビス（２−エトキシフェニル）ＰＭＥＡエ
ステル
ＰＭＥＡ（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、塩化チオニル
（２０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を、マグネチックスターラ
ー、水冷却器、およびＮ_２雰囲気を備えた２５０ｍＬの一口丸底クラスコに入れた。この
フラスコを８０℃のオイルバスに浸け、そして得られた懸濁液を２時間撹拌した。次いで
、得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、そしてアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加して粗
クロリデート（ｃｌｏｒｉｄａｔｅ）を再溶解した。

メカニカルスターラー、およびＮ_２雰囲気を備えた別の２５０ｍＬの一口丸底クラスコ
に、フェノール（３．２５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、およ
び水素化ナトリウム（１．４ｇ、３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％（ｗ／ｗ）分散体）を充填
した。３０分間撹拌した後、溶液をドライアイス−アセトン浴で−７８℃まで冷却した。
次いで、前工程からのアセトニトリルを、内部温度が−７６℃を超えない速度で滴下添加
した。添加が完了した後、得られた懸濁液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に
注ぎ、そして塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ
（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した
。ロータリーエバポレートによる濃縮により、黄色固体を得た。再結晶（酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製して、純粋なビス（フェニル）ＰＭＥＡ（１．６４ｇ、５３％）を得
た。フェノールの代わりに２−エトキシフェノールを用いて、ビス（２−エトキシフェニ
ル）ＰＭＥＡを同様に作製し、３６％の収率を得た。

実施例８：（Ｒ）−９−（２−ジ−２−エトキシフェニルホスホニルメトキシプロピル
）アデニン ２−エトキシフェノール（４５ｍｍｏｌ、６．２２ｇ）のピリジン（７５ｍ
Ｌ）溶液に、（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（ＰＭＥＡ、１
５ｍｍｏｌ、４．３ｇ）を添加して、白色懸濁液を作製した。２，２’−ジピリジルジス
ルフィド（４５ｍｍｏｌ、９．９１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４５ｍｍｏｌ、
１１．８１ｇ）の別のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２２℃で一度に白色懸濁液に添加し
た。次いで、トリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ、４．１８ｍＬ）を、全体の混合物に一度
に添加し、これを７５℃で２１時間撹拌した（ＴＬＣ：１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）
。次いで、濃琥珀色のスラリーをトルエン（１００ｍＬ）で共蒸発させた。次いで、これ
をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、そして水（２００ｍＬ）で２回抽出した。有
機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして（真空中で）濃縮して、茶色のシロップ
（２５．４ｇ）を得た。このシロップをフラッシュクロマトグラフィー １−５％ Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃで不純物を溶出し、次いで、６−１２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（目的
の化合物は１０−１１％で溶出する）で精製した。所望の画分を濃縮して、１．０４ｇの
茶色の固体を得た。次いで、この固体を再結晶（ＥｔＯＡｃ）して、目的の化合物を黄褐
色の固体として得た（７８０ｍｇ、収率１２％）。

実施例９：ｃＨＰＭＰＵ 塩化チオニル（６０ｍＬ、０．８１２ｍｍｏｌ、２．０２当
量）を、ＨＰＭＰＵ二ナトリウム（１３１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１．２５ｍＬ）懸濁液に室温で滴下することにより、ｃＨＰＭＰＵを合
成した。得られた淡黄色溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した（真
空中、４５℃）。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を乾燥するまで濃縮し
た。メタノール（４ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、粗生
成物を淡黄色の固体として得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー（移動相：３０％
メタノール：７０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２から５０％ メタノール：５０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２の
グラジエント）により精製して、純粋なｃＨＰＭＰＵを白色のアモルファス固体として収
率６９％で得た。

実施例１０：ｃＨＰＭＰＣエチルエステル ジエチルＨＰＭＰＣ（１．１ｇ）のＤＭＦ
の撹拌溶液に、ＮａＨ（１１５ｍｇ）を添加した。１５分後、反応混合物を酢酸（１当量
）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に溶解し
た。有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして得られた粗物質をシリカゲルカラム（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中５％−１０％のＭｅＯＨで溶出）で精製して、環状エチルＨＰＭＰＣ（９５０ｍ
ｇ）をジアステレオマー混合物として得た（約７０％）。

実施例１１：ｃＨＰＭＰＣエステル

ＨＰＭＰＣ（２．７９ｇ）のＤＭＦの撹拌懸濁液に、塩化チオニル（２．１ｍＬ）を無
水条件下で滴下添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。別のフラスコで、ナトリウ
ムアリールオキシド（適切なアリール置換体を使用して）を、対応するフェノール（８．
９ｇ）およびＮａＨ（１．８ｇ）を用いて１：１ ＤＭＦ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で作製
した。

この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてこのクロリデート溶液を無水条件下で滴下添加
した。２時間後、この反応混合物を酢酸（５当量）でクエンチし、そして溶媒を真空下で
エバポレートした。粗混合物を、水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機相を濃縮し、
そして残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％−１０％のＭｅＯＨで溶出）で精製
して、環状アリール化合物を単一のジアステレオマーとして約６０％の収率で得た。この
方法は、アミノ基以外の反応が望まれない不安定な基の通常の保護（アミノ基は、ＤＭＦ
との反応により保護され、そして酢酸およびアルカノール処理で脱保護される）はもちろ
ん条件として、すべての置換または未置換Ｒ^３１基、特にアリールに適切である。この方
法は、実質的に立体化学的に純粋な生成物を生成すること、優れた収率、および合成の容
易さに関する利点を提供する。

実施例１２：ｃＨＰＭＰＣエステル

環状ＨＰＭＰＣ（１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジシルロヘキシル−４−モ
ルホリンカルボキシアミジン（２ｍｍｏｌ）、その後、対応するアシルオキシメチルクロ
ライド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３日間撹拌し、そしてＤＭＦを減圧下で
エバポレートした。粗生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン中５％メタノールで溶出
した）で精製して、純粋な環状ＨＰＭＰＣ誘導体を得た（収率約３０％）。

環状ＨＰＭＰＣ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボ
キシアミジン（１．１ｍｍｏｌ）、続いて対応するアシルオキシメチルクロライド（１．
２ｍｍｏｌ）を用いる同様の反応により、最終生成物を高収率で得た。開始物質としてＮ
^４−ベンゾイルｃＨＰＭＰＣを用いて、Ｎ^４−ベンゾイルｃＨＰＭＰＣピバロイルオキシ
メチルエステルを同様の方法で合成した。

実施例１３：ｃＨＰＭＰＣエステル
ｃＨＰＭＰＣエステルを、表５Ａの構造番号６、７、１１、１２、１３、２３、２４、
２５、および２６に対応するエステル部分について実質的に実施例１１に記載したような
適切な反応物を用いて合成した。ｃＨＰＭＰＣエステルを、表５Ａの構造番号８、９、１
０、１６、および１７に対応するエステル部分について実質的に実施例１２に記載したよ
うな適切な反応物を用いて合成した。化合物番号６、８、９、１１、２４、２５、および
２６のｃＨＰＭＰＣエステルについての融点のデータは、以下の通りであった：ｃＨＰＭ
ＰＣ ３−ピリジルエステル（＃６）−２６８−２７３℃（分解）；ｃＨＰＭＰＣ Ｎ−
エチルモルホリノエステル（＃７）−２４１℃；ｃＨＰＭＰＣ−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
Ｃ_６Ｈ_５エステル（＃８）−１９８−２０１℃；ｃＨＰＭＰＣ＃９オルトエステル−１７
６℃；ｃＨＰＭＰＣ＃１１エステル−１００−２５０℃（分解）；ｃＨＰＭＰＣフェニル
エステル（＃１２）−１９０℃；ｃＨＰＭＰＣ＃２４エステル−２１８−２２５℃（ろう
状液体）；ｃＨＰＭＰＣ＃２５エステル−１７１℃；ｃＨＰＭＰＣ＃２６エステル−１８
１℃。

実施例１４：９−［２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−４−ホスホノメトキシ
−β−Ｄ−エリトロフラノシル］アデニンエステル Ｚが構造Ｖを有し、そしてＲ^２５お
よびＲ^２９が酸素である化合物を、以下の付加−脱離反応により合成した：

（ここで、Ｂは、アセトニトリル中ヨウ素（２当量）を有するアデニンであった）と、構
造（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨ（ここで、Ｒ^３５はイソプロピル、フェニル、
または２−エトキシフェニルであった）を有する化合物とを用いて、３−ヨードホスホネ
ートジエステル、

を得、次いで、メタノールまたはテトラヒドロフランのような無水有機溶媒中で５当量の
ナトリウムメトキシドまたはＤＵＢと室温で１２時間、反応させることにより脱離させて
、対応する構造Ｖの化合物を得た。

Ｒ^２９がイオウである場合に対応する化合物は、反応物として（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）
−ＣＨ_２−ＳＨを用いて同様の方法により合成される。Ｒ^３５がイソプロピルである場合
の構造（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨの化合物は、Ｋｌｕｇｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６）６４：８０−８３に記載されている。

Ｒ^３５がフェニルまたは２−エトキシフェニルであった場合の構造（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（
Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨを有する化合物を、５５℃で１当量のＰＣｌ_３と１当量のｔ−ブタノ
ールとを反応して（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）Ｈ（米国特許第３，３２９，７４２号）を得る
ことによって得た。次いで、（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）Ｈを、１当量のビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミドを用いてシリル化し、そして得られた（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ
（ＯＴＭＳ）を真空下で乾燥した。次いで、（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（ＯＴＭＳ）を、触媒量の
チタンイソプロポキシド（またはチタンテトラクロライドなどのような他のルイス酸が使
用され得る）を含有するパラホルムアルデヒド中、７０℃（６５〜７５℃）にて１２時間
（１２〜１６時間）反応させることにより、（Ｒ^３５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＯＨに変
換させた。２−エトキシフェニル生成物を結晶化により単離した。ビス−フェニル生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。

実施例１５：Ｎ ^４ −ベンゾイルｃＨＰＭＰＣ
出発物質としてヒドロキシル基でトリチル化したＮ^４−ベンゾイルＨＰＭＰＣジエチル
エステルを用いて、目的の化合物を合成した。出発物質を酢酸を用いて脱トリチル化し、
次いで、ＴＭＳＢｒを用いてＮ^４−ベンゾイルＨＰＭＰＣに変換した。得られた化合物を
、ＤＣＣおよびモルホリンを用いてピリジン中でＮ^４−ベンゾイルｃＨＰＭＰＣに変換し
た。目的の化合物を、組織培養（ＮＨＤＦ細胞株）においてＨＣＭＶに対する活性につい
て試験した。この目的の化合物は、２２μＭのＩＣ_５０を有し、ＨＰＭＰＣの０．４μＭ
と比較して活性であることが見出された。

Ｘ^１がＳである、式Ｉｂの化合物の合成。 式Ｉａの化合物の合成。 式ＩＶの化合物の合成。 式ＶＩＩの化合物の合成。 式ＶＩＩＩの化合物の合成。 式ＶＩの化合物の合成。 式ＶＩの化合物の合成。

Claims (1)

1. 以下の式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容し得る塩：
   

   

   
   ここで、
   Ｌ^１およびＬ^２は、独立してアミデート結合により該化合物のリン原子に結合したアミ
   ノ酸またはポリペプチド残基であるか、もしくはＬ^１およびＬ^２は、独立してオキシエス
   テル、チオエステル、置換アミンまたは未置換アミン、あるいはヒドロキシであり、但し
   、Ｌ^１およびＬ^２の内の１つまたは両方がアミノ酸またはポリペプチド残基であり、但し
   、５個未満の原子によりアミデートＮに結合したカルボキシル基が、エステル化またはア
   ミド化されており、そして点線は任意の結合を示し；
   

   

   
   

   

   
   であり、
   Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^８＝Ｒ^７またはＣ_２−Ｃ_４アルケニル、アジドメチル、またはアジドエチルであり；
   Ｒ^９は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、Ｈ、あるいはＯＨであり；
   Ｒ^１０は、Ｏ、ＣＨ_２、または化学結合であり；
   Ｒ^１１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２であり；
   Ｑは、−Ｃ（Ｒ^１２）_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｒ^１２）_２−Ｏ−、−ＣＲ^１２＝ＣＲ^１２
   −、または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、各Ｒ^１２は独立してＨまたはハロゲンであり；
   Ｒ^１３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、またはＣ_３−Ｃ_１２アシロキシ
   メチルであり；
   Ｒ^１４は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_３−Ｃ_１２アシロキ
   シメチル、またはＣ_２−Ｃ_１２アシロキシであり；
   Ｒ^２５は、ＣＨ_２、ＣＨＦ、またはＯであり；
   Ｒ^２６は、ＣＨまたはＳであり、但し、Ｒ^２５がＣＨである場合は、Ｒ^２６はＳではな
   く；
   Ｒ^２７は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシで
   あり、またはＲ^２６がＳである場合は、Ｒ^２７は存在せず；
   Ｒ^２７ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ_３、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
   であり；
   Ｒ^２８＝Ｒ^２７ａであり、そして独立して選択され；
   Ｒ^２９は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、ＣＨＦ、ＣＦ_２であり；
   Ｒ^３２はＯであり；
   ｍ１＝ｍ２＝ｍ３＝ｍ４は、０から４の値を有する整数であり、ここで、それぞれは独立
   して選択され；
   Ｃ^＃で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはＲＳ配置で置換基と結合し；そして
   Ｂは複素環塩基である。

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