JPH05247070A - プリンとピリミジンの新規な不飽和非環式ホスホネート誘導体類 - Google Patents

プリンとピリミジンの新規な不飽和非環式ホスホネート誘導体類

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JPH05247070A
JPH05247070A JP4267791A JP26779192A JPH05247070A JP H05247070 A JPH05247070 A JP H05247070A JP 4267791 A JP4267791 A JP 4267791A JP 26779192 A JP26779192 A JP 26779192A JP H05247070 A JPH05247070 A JP H05247070A
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mmol
pentenyl
hydroxymethyl
thymine
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JP4267791A
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Serge Halazy
ハラジ− サ−ジ
Charles Danzin
ダンジン チャ−ルス
Jean-Francois Nave
ナヴェ ジ−ン−フランソア
Patrick Casara
カサラ パトリック
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Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明の目的は新規化合物とその用途及び製
法の提供である。 【構成】 本発明は、抗ウィルス剤として有用な或るプ
リン又はピリミジンの不飽和非環式ホスホネ−ト誘導体
類、それらの製造に有用な方法及び中間体、及びＤＮＡ
ウィルス、レトロウィルス、及び腫瘍の形成に関与する
ウィルスに対し有効な抗ウィルス剤としてのそれらの最
終用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤として有
用な、あるプリン又はピリミジン類の新規な不飽和非環
式ホスホネート誘導体類、それらの製法と調製に有用な
中間体類、及びＤＮＡウイルス（ヘルペス１型及び２型
ウイルス、サイトメガロウイルス、ヴァリセラゾスター
・ウイルス、エプスタイン=バー・ウイルス）、レトロ
ウイルス（ヒト免疫不全ウイルス１型及び２型、及びヴ
ィスナ・ウイルス）、及び腫瘍形成に関与するウイルス
に対して有効な抗ウイルス剤としての最終用途への応用
に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】更に詳しくは、本発明
は式
【化５】 ［式中Ｙは-CH2-CH2-、-O-CH2-、及び-CH2-O-であり；
Ｙ'は(CH2)n、-O-CH2-、又は-CH2-O-であり；ｎは１又
は２であり；ＡとＡ'は独立にＨ、-CH2OH、又はOHであ
り；Ｘ1はＨ又はNH2であり；Ｘ2はOH又はNH2であり；Ｘ
3はＨ又はCH3であり；またＸ4はNH2又はOHである。但
し、Ｙが-O-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1がNH2
でかつＸ2がOHであることはないこと、Ｙが-CH2-O-の時
には、ＡがOHであること、 ＡがOHの時には、Ｙが-OCH2
-でないこと、Ａ'がOHの時には、Ｙ'が-OCH2-でないこ
と、及びＹが-CH2-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1
がNH2でかつＸ2がOHであることはないことを条件として
いる］の新規な化合物類、立体異性体型、互変異性体
型、及び製薬上受け入れられるその塩類に関する。
【０００３】本発明の目的は、必要な患者に、製薬上受
け入れられる担体と一緒に投与できる新規な化合物類を
提供することによって、ウイルス病の処置用化合物類を
提供するにある。
【０００４】
【課題を解決する手段】本発明化合物類は、アルケニル
ホスホネート部分をもった、以下に塩基と呼ばれるプリ
ン誘導体（式Ｉ）又はピリミジン誘導体（式II）
【化６】 である（点線は分子の残りの部分への結合を表わす）。
アルケニルホスホネート部分をプリン又はピリミジン誘
導体へ結ぶのは、それぞれＹ及びＹ'基である。Ｙ基は
エチレン基、-CH2O-、又は-OCH2-を表わす。分子の残り
へのＹの結合の一例は、Ｙが-OCH2-の場合、次のとおり
である。
【化７】 Ｙ基がエチレン（-CH2-CH2-）で、ＡがＨの時には、Ｙ
の結合先のプリン誘導体はグアニンでない（同時にＸ1
がNH2でかつＸ2がOHであることはない）。また、Ｙが-O
-CH2-で、ＡがＨの時には、Ｙの結合先のプリン誘導体
はグアニンでない（同時にＸ1がNH2でかつＸ2がOHであ
ることはない）。更に、Ｙが-CH2O-の時には、ＡはOHで
ある。ＡがOHの時には、Ｙは-OCH2-でない。同様に、
Ａ'がOHの時には、Ｙ'は-OCH2-でない。ピリミジン誘導
体のＹ'基はメチレン又はエチレン基［ｎが１又は２の
場合の(CH2)n]、又は-OCH2基又は-CH2O-基を表わし、そ
の酸素はピリミジン誘導体の窒素原子に直接結合してい
る。Ｙがエチレンで、Ｙ'がメチレン又はエチレンであ
るのが好ましい。
【０００５】ＡとＡ'は、各々独立に、Ｈ、-CH2OH、又
はOHを表わす。ＡとＡ'が各々Ｈ又は-CH2OHであるのが
好ましい。
【０００６】好ましいピリミジン型の塩基はシチジン、
ウラシル、及びチミンである。好ましいプリン塩基は2,
6-ジアミノプリン（DAP）、グアニン、及びアデニンで
ある。塩基がグアニンの時には、Ａは-CH2OHでない。
【０００７】「製薬上受け入れられる塩類」という用語
は、無毒性で最終用途への応用に適した製剤処方剤の調
製に有用な誘導体であることが知られた酸付加塩類と、
金属及びアミン塩類を意味している。製薬上受け入れら
れる酸付加塩類は、式Ｉ及び式IIの塩基化合物類の既知
の無毒性有機又は無機酸付加塩類を包含する。適当な塩
類を形成する例示的な有機酸類は、モノ、ジ、及びトリ
カルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例え
ば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニ
ル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び2-フェノキシ安息香
酸である。適当な塩類を形成するその他の有機酸類は、
メタンスルホン酸と2-ヒドロキシエタンスルホン酸のよ
うなスルホン酸類である。モノ-又はジ酸塩類が形成で
き、またこのような塩類は水和型又は実質的に無水型で
存在しうる。酸塩は、標準技術によって、例えば適当な
酸を含有する水溶液又は水性アルコール溶液又はその他
の適当な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液蒸発によって
単離するか、又は有機溶媒中で遊離塩基を反応させ、そ
の場合に塩が直接析出するか、又は溶液濃縮によって得
られる。概して、本発明化合物類の酸付加塩類は水と種
々の親水型に可溶性であるような結晶性材料であり、高
めの融点と増加した安定性を示す。
【０００８】製薬上受け入れられる金属及びアミン塩類
は、周囲条件下に安定な塩類であり、その場合に陽イオ
ンが塩の生物活性に著しい貢献をしない。適当な金属塩
類はナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜
鉛及びアルミニウム塩類を包含する。ナトリウム及びカ
リウム塩類が好ましい。適当なアミン塩類は、安定な塩
を形成するのに十分な塩基性をもったアミン類から調製
され、好ましくは低毒性と医学用途への受容性のために
医化学で多く使用されるアミン類を包含する。これらは
トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンや、プロ
カイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチル
アミン、エフェナミン、及びN,N'-ジベンジルエチレン
ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリ
ジン、ベンジルアミン、及びジシクロヘキシルアミンを
含めたその他のものを包含している。
【０００９】式Ｉ及びII化合物類の「立体異性体型」
は、空間における原子の方向のみが異なっているこれら
の化合物類のすべての異性体類に対する一般的用語であ
り、これらは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何学
（シス／トランス）異性体、及び互いに鏡像ではない一
つ以上のキラル中心をもった薬剤の異性体類（ジアステ
レオ異性体）を包含する。混合物類は、この技術で周知
の慣用的な標準手順、例えばクロマトグラフィ分離、分
別結晶化、光学活性酸類の使用、酵素的分割等によって
分割又は単離できる。互変異性体のエノール-ケト型
は、プリン核の６位置に存在でき、またピリミジンはア
ミン-イミン互変異性体型を示すであろう。
【００１０】本発明化合物類は、既知の反応体類や、こ
の技術で知られた標準的な方法手法を用いてつくられる
反応体類を使用して、この技術で知られた類似的な化学
反応を適用して調製できる。本質的に式Ｉ及び式IIの化
合物をつくる一般法は次の反応経路Ｉに示される。 反応経路Ｉ
【化８】
【化９】
【００１１】本明細書で使用される「Ｐg」は、適当な
保護基を意味する。適当な保護基は、参照によって本明
細書に取り入れられた「Protective groups in Organic
Synthesis（有機合成の保護基）」（第２版、セオドラ
・Ｗ・グリーン、ジョン・ウィリー・エンド・サンズ
社、ニューヨーク州、1991年）に見出され、アセチル、
ベンゾイル、及びテトラヒドロピラニルを伴った既知の
エステル類及びエーテル類を包含する。一つの保護基を
選択的に除去する必要がある時は、所望により、t-ブチ
ルジメチルシリルエーテル又はt-ブチルジフェニルシリ
ルエーテルのような選択的なヒドロキシ保護基を使用で
きる。ＡがＨの時には、明らかに保護基は不要である。
(CH2)m部分は、ｍが１、２、又は０の時に、それぞれメ
チレン、エチレンであるか、又は存在しない。「Ｅt」
はエチルを意味するが、ホスホン酸部分を保護するその
他適当な基、例えばC1-8アルキル、特にイソプロピル、
フェニル、ベンジル、又はフェニルアルキルを使用でき
る。「Ｌg」は離脱基を意味する。適当な離脱基はトリ
フレート、アルキル又はアリールスルホネート（例えば
CF3SO2O、トシレート、メシレート）、及びハライド
（Ｂr、Ｃl、又はI）を包含する。反応経路Ｉで、
「Ａ」部分は式Ｉ及びIIで使用される、ＡとＡ'を表わ
す。経路Ｉで、ｍが０の時に、ＡがOHでないことに注
目。式Ｉ及びIIで定義されている、プリン及びピリミジ
ン塩基は、「Ｂ」で示されている。
【００１２】典型的には、経路Ｉでつくられる化合物類
の調製は、活性化親核物質と、適当な離脱基をもった親
電子物質との反応を用い、通常はテトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、エーテル等のような適当な無水
溶媒中で、一般的には窒素又はアルゴンの不活性雰囲気
下に、関与する特定の反応部分に応じて約-78℃ないし
ほぼ室温の範囲の温度で行なわれる。所望の反応が起き
たら、更に部分の脱保護、適当な離脱基の形成、ホスホ
ネートエステル類の脱エステル化など、必要な変更を加
えることができる。
【００１３】経路Ｉを参照すると、アルデヒド化合物
(3)は出発材料であり、これは商業的給源から容易に入
手できるか、又はその合成は本明細書に記述されている
か、又は入手できる印刷刊行物に記述されている。段階
Ａで、化合物(3)を適当な化合物(4)と反応させると、対
応するホスホリル化されたアルケニルアルコール化合物
(5)を生ずる。
【００１４】例えば、適当なアルデヒド化合物(3)を、
テトラヒドロフランのような溶媒の存在下に、１モル当
量よりやや過剰のテトラエチレンビスホスホネートのリ
チウム塩と接触させる。典型的には、-78℃〜室温の温
度範囲で10-48時間にわたって、反応体類を一緒にかき
まぜる。対応するホスホリル化アルケニルアルコール化
合物(5)は、この技術で周知の抽出法により、反応帯域
から回収される。
【００１５】段階Ｂで、ホスホリル化アルケニルアルコ
ール化合物(5)の末端ヒドロキシ基を選択的に脱保護す
ると、対応するアルコール(6)を生ずる。保護基は、使
用の保護基のタイプに応じて、標準方法によって開裂さ
れる。ヒドロキシ基にとって好ましい保護基は第三ブチ
ルジメチルシリル基であり、これは既知方法によって開
裂できる。アルコール(6)から、塩基又は離脱基が付加
される。
【００１６】段階Ｃで、ｍが１又は２の場合、末端ヒド
ロキシ基を除去し、適当な離脱基をもったメチレンを付
加するためにアルコール(6)を処理すると、ホスホリル
化アルケニル(7)を生ずる。例えば、アルゴン下に-10℃
で、トリエチルアミンとジメチルアミノピリジンのよう
な非親核性塩基の存在下、無水ジクロロメタンのような
有機溶媒の存在下に、適当なホスホリル化アルケニルア
ルコール(6)を１モル当量よりやや過剰の塩化メシルと
反応させる。典型的には、約0℃ないし室温で10-48時間
にわたって、反応体類を一緒にかきまぜる。こうしてつ
くられるメシロキシアルケニルホスホン酸ジアルキルエ
ステルを処理して、メシロキシ基を除き、これをヨード
原子と置き換える。これは、こうしてつくられるメシロ
キシアルケニルホスホン酸ジアルキルエステルを、アセ
トンのような溶媒の存在下に、ヨウ化ナトリウムのよう
なハロゲン離脱基と反応させ、約55℃で10-48時間加熱
することによって達成される。対応するホスホリル化ア
ルキル(7)は、この技術で周知の抽出法によって、反応
帯域から回収される。
【００１７】段階Ｄで、ｍが0の場合、末端酸素を保持
し、これに適当な離脱基をもったメチレン基を結合させ
ると、ホスホリル化アルケニルエーテル(8)を生ずる。
例えば、ジクロロメタンのような有機溶媒の存在下に、
適当なホスホリル化アルケニルアルコール(6)を１モル
当量よりやや過剰のパラホルムアルデヒドと約0℃で15
分反応させながら、無水塩酸を混合物に吹きこむ。典型
的には、0℃ないし室温の温度範囲で10-48時間にわたっ
て、反応体類を一緒にかきまぜると、クロロメトキシア
ルケニルホスホン酸ジアルキルエステル(8)を生じ、こ
れはこの技術で周知の抽出法によって反応帯域から回収
される。
【００１８】段階Ｅ、Ｆ、Ｇで、それぞれの対応化合物
(6)、(7)、及び(8)に、本明細書で定義された適当なプ
リン又はピリミジン塩基(9)を加えると、それぞれ化合
物10、11及び12を生ずる。それぞれの対応化合物(6)、
(7)、及び(8)に塩基(9)、(9')、及び(9")を加えるに
は、ある保護基と、個々の塩基に特定的な条件を必要と
し、これらはこの技術で周知であり、更に以下に例示さ
れている。Ａ部分と、この技術で周知の塩基部分を脱保
護するには、更に段階が必要とされよう。アルコール
(6)のヒドロキシ基及び化合物(7)と(8)の離脱基との反
応を行なうためには、ここに記述されている塩基を処理
する。例えば、塩基(9)は、ミツノブ反応を行なうため
に、1-ヒドロキシピリミジン又は9-ヒドロキシプリンで
ある（時には保護される塩基の適当な官能基を伴う）。
塩基(9')は、離脱基の置換を行なうために、ナトリウム
やカリウムのような塩基の塩型である。また塩基(9")
は、塩基のシリル化誘導体である。
【００１９】例えば段階Ｆで、無水ジメチルホルムアミ
ドのような有機溶媒と炭酸カリウムのような塩基の存在
下に、ホスホリル化アルキル(7)を約１モル当量の5-N-
アセチルシトシンのような適当な塩基と反応させる。約
0℃ないし室温で10-48時間反応体類をかきまぜる。予想
の化合物を回収し、エタノール中のアンモニアのような
塩基性溶液と混合する。標準手段によって化合物を更に
脱保護するのが望ましい。
【００２０】例えば、段階Ｅでミツノブ反応の条件下
に、無水テトラヒドロフランのような有機溶媒の存在
下、ホスホリル化アルケニルアルコール(6)を1-ヒドロ
キシチミンのような塩基(9)及びトリフェニルホスフィ
ンとジエチルアゾジカルボキシレートのような縮合剤に
反応させる。反応混合物を0℃ないし室温で10-48時間か
きまぜる。予想の化合物は慣用手段によって回収され
る。必要に応じて、化合物を更に脱保護できる。
【００２１】例えば、段階Ｇで、無水1,2-ジクロロエタ
ンのような有機溶媒中で、アルゴン下に溶解されるまで
ビストリメチルシリルアセトアミドとアデニンを混合す
ることによってつくられる塩基(9)を、ホスホリル-アル
ケニルエーテル(8)と反応させる。段階Ｄで記述された
クロロメチルエーテルを、希1,2-ジクロロエタンのよう
な有機溶媒の存在下に添加する。0℃ないしほぼ室温
で、アルゴン下に10-48時間、反応体類をかきまぜる。
反応を例えばメタノールによって加水分解し、標準手段
によって回収する。更に脱保護が必要であることがあ
る。
【００２２】ジアルキルホスホリル部分の脱エステル化
は、種々の手段によってできる。例えば、無水アセトニ
トリル中でジエチルホスホリル化合物をトリメチルシリ
ルブロマイドと反応させ、0℃ないし室温でアルゴン下
に10-48時間かきまぜる。脱エステル化化合物は、慣用
手段によって回収できる。
【００２３】
【実施例】以下の実施例は、本発明化合物類の製法の幾
つかを例示している。これらの実施例は、例示的なもの
にすぎず、本発明化合物類の調製は本明細書に記述され
た合成に限定されるものではない。本特許出願の目的に
とって、「ジヒドロキシホスホリル」は、「ホスホニ
ル」又は「ホスホノ」［(HO)2(O)P-］と同じ意味をもっ
ている。
【００２４】実施例１ E-1-[5-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ペント-4-エニル]シトシン 段階Ａ 4-(第三ブチルジメチルシリロキシ)-1-ブタノ
ール 無水ジクロロメタン60 ml中に溶解された第三ブチルジ
メチルシリルクロライド（25 g, 165 mmol）を、ジクロ
ロメタン300 ml中の1,4-ブタンジオール13.6 g(150 mmo
l)、トリエチルアミン25 ml、及び4-ジメチルアミノピ
リジン2 gのかきまぜた溶液に添加した。反応混合物を2
0℃で20時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽和水溶液、
重炭酸塩、及び塩水で洗い、乾燥し、蒸発させ、シリカ
ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製す
ると、予想生成物の4-(第三ブチルジメチルシリロキシ)
-1-ブタノール（収率59％）18.1 gを生じた。
【００２５】段階Ｂ [5-(第三ブチルジメチルシリロキ
シ)-1-ペンテニル]ホスホン酸ジエチルエステル ジクロロメタン25 ml中に溶解された4-(第三ブチルジメ
チルシリロキシ)-1-ブタノール（18.1 g, 89 mmol）
を、ジクロロメタン100 ml中のピリジニウムクロロクロ
メート（20.7 g）の激しくかきまぜた懸濁液に滴加し
た。1.5時間後、エーテル200 mlを加え、混合物を1.5時
間かきまぜた。混合物をフロリシル上で濾過し、蒸発さ
せると粗生成物13 gを生じ、これを蒸留（48℃／0.35 m
mHg）すると、4-(第三ブチル-ジメチルシリロキシ)-1-
ブテナール7.4 g（収率42％）を生じた。このアルデヒ
ドをテトラエチルメチレンビスホスホネートのリチウム
塩（-78℃でテトラヒドロフラン60 ml中のテトラエチル
メチレンビスホスホネート50mmolの溶液にn-ブチルリチ
ウム50 mmolを加えて調製したもの）に添加した。反応
混合物を-78℃で３時間、20℃で20時間かきまぜ、塩化
アンモニウム飽和水溶液で停止させ、減圧下に蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル（5x60 ml）で抽出し、蒸発さ
せ、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによ
って精製すると、予想生成物[5-(第三ブチルジメチルシ
リロキシ)-1-ペンテニル]ホスホン酸ジエチルエステル1
1.07 g（収率91％）を生じた。
【００２６】段階Ｃ (5-メシロキシ-1-ペンテニル)ホ
スホン酸ジエチルエステル フッ化テトラブチルアンモニウム三水塩（5.63 g, 18 m
mol）を、20℃で、テトラヒドロフラン25 ml中の[5-(第
三ブチルジメチルシリロキシ)-1-ペンテニル]ホスホン
酸ジエチルエステル（4 g, 12 mmol）のかきまぜた溶液
に添加した。２時間後、反応混合物を蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解し、水と重炭酸塩で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲル上の
フラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、予
想生成物2.27 g（86％）を生じた。これを無水ジクロロ
メタンに溶解し、-10℃でアルゴン下に、トリエチルア
ミン1.6 ml、4-ジメチルアミノピリジン0.15 g、及び塩
化メシル1.8 gで次々に処理した。反応混合物を20℃で
２０時間かきまぜ、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィで精製すると、予想生成物の(5-
メシロキシ-1-ペンテテニル)ホスホン酸ジエチルエステ
ル2.72 g（収率72％）を生じた。
【００２７】段階Ｄ： (5-ヨード-1-ペンテニル)ホス
ホン酸ジエチルエステル アセトン（20 ml）中の(5-メシロキシ-1-ペンテニル)ホ
スホン酸ジエチルエステル（3 g, 10 mmol）とヨウ化ナ
トリウム（1.65 g, 11 mmol）の混合物を55℃で一夜加
熱した。次に、混合物を真空中で濃縮し、エーテルに溶
解し、塩水で洗い、シリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィで精製すると、表題化合物（2.9 g, 88％）
を生じた。
【００２８】段階Ｅ E-1-[5-(ジエトキシホスホリル)
ペント-4-エニル]-N-アセチルシトシン 無水ジメチルホルムアミド（20 ml）中のN-アセチルシ
トシン（1.68 g, 11 mmol）、(5-ヨード-1-ペンテニル)
ホスホン酸ジエチルエステル（3.32 g, 10 mmol）、及
び炭酸カリウム（1.52 g, 11 mmol）の混合物を20℃で
２日間かきまぜた。次に、反応混合物を真空中で濃縮
し、塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。表題生
成物は、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ
によって得られた（2.7 g, 69％）。
【００２９】段階Ｆ E-1-[5-(ジエトキシホスホリル)
ペント-4-エニル]シトシン 密閉されたアンモニアの飽和エタノール溶液（50 ml）
中のE-1-[5-(ジエトキシホスホリル)ペント-4-エニル]-
N-アセチルシトシン（1.9 g, 5.3 mmol）の混合物を20
℃で一夜かきまぜた。次に、反応混合物を真空中で濃縮
した。表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィによって得られた（1.6 g, 89％）。
【００３０】段階Ｇ E-1-[5-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ペント-4-エニル]シトシン 無水アセトニトリル（20 ml）中のE-1-[5-(ジエトキシ
ホスホリル)ペント-4-エニル]シトシン（1.39 g, 4.3 m
mol）とトリメチルシリルブロマイド（3.4 ml,25 mmo
l）の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜた。次
に、反応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノールで希
釈し、冷却によって結晶化させると、純粋な表題生成物
（0.6 g, 65％）を生じた。
【００３１】実施例２ E-1-[5-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ペント-4-エニル]チミン 段階Ａ E-1-[5-(ジエトキシホスホリル)ペント-4-エニ
ル]チミン 無水ジメチルホルムアミド（20 ml）中のチミン（1.38
g, 11 mmol）、(5-ヨード-1-ペンテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル（3.32 g, 10 mmol、実施例１、段階Ｄ
に記述）、及び炭酸カリウム（1.92 g, 11 mmol）の混
合物を20℃でアルゴン下に３日間かきまぜた。次に、反
応混合物を真空中で濃縮し、塩水で希釈し、ジクロロメ
タンで抽出した。表題生成物をシリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィによって精製した（0.6 g, 18
％）。
【００３２】段階Ｂ E-1-[5-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ペント-4-エニル]チミン 無水アセトニトリル（10 ml）中のE-1-[5-(ジエトキシ
ホスホリル)ペント-4-エニル]チミン（0.6 g, 1.8 mmo
l）とトリメチルシリルブロマイド（1.4 ml, 11mmol）
の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜた。次に、
反応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈
し、冷却によって結晶化させると、表題生成物（0.61
g, 90％）を生じた。
【００３３】実施例３ E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ブト-3-エニル]シトシン 段階Ａ 3-(第三ブチルジメチルシリロキシ)-1-プロパ
ノール 無水ジクロロメタン60 ml中に溶解された第三ブチルジ
メチルクロライド（25g, 165 mmol）を、ジクロロメタ
ン300 ml中の1,3-プロパンジオール（10.5 g, 150 mmo
l）、トリエチルアミン（25 ml）及び4-ジメチルアミノ
ピリジン（2 g）のかきまぜた溶液に添加した。反応混
合物を20℃で20時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽和水
溶液、重炭酸塩、及び塩水で洗い、乾燥し、蒸発させ、
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製す
ると、予想生成物3-(第三ブチルジメチルシリロキシ)-1
-プロパノール（16.6 g, 収率60％）を生じた。
【００３４】段階Ｂ [4-(第三ブチルジメチルシリロキ
シ)ブト-1-エニル]ホスホン酸ジエチルエステル ジクロロメタン（25 ml）中に溶解された3-(第三ブチル
ジメチルシリロキシ)-1-プロパノール（16.6 g, 90 mmo
l）を、ジクロロメタン（100 ml）中のピリジニウムク
ロロクロメート（21 g）の激しくかきまぜた懸濁液に滴
加する。1.5時間後、エーテル（200 ml）を加え、混合
物を1.5時間かきまぜる。混合物をフロリシル上で濾過
し、蒸発させると粗生成物（12 g）を生じ、これを蒸留
（45℃／0.30 mmHg）すると、3-(第三ブチルジメチルシ
リロキシ)-1-プロパノール8.0 g（収率48％）を生ず
る。このアルデヒドをテトラエチルメチレンビスホスホ
ネートのリチウム塩（-78℃でテトラヒドロフラン60 ml
中のテトラエチルメチレンビスホスホネート50 mmolの
溶液にn-ブチルリチウム50 mmolを加えて調製したも
の）に添加する。反応混合物を-78℃で３時間、20℃で
２時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽和水溶液で停止さ
せ、減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチル（5x60 m
l）で抽出し、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィで精製すると、予想生成物[4-(第三ブ
チルジメチルシリロキシ)ブト-1-エニル]ホスホン酸ジ
エチルエステル（14.3 g, 収率85％）を生ずる。
【００３５】段階Ｃ： (4-メシロキシ-ブト-1-エニル)
ホスホン酸ジエチルエステル テトラヒドロフラン（20 ml）中の[4-(第三ブチルジメ
チルシリロキシ)ブト-1-エニル]ホスホン酸ジエチルエ
ステル（3.2 g, 10 mmol）のかきまぜた溶液に、20℃で
フッ化テトラブチルアンモニウム三水塩（5.63 g, 18 m
mol）を添加する。２時間後、反応混合物を蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、水と重炭酸塩で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで精製する
と、予想生成物（1.55 g, 90％）を生じ、これを無水ジ
クロロメタン中に溶解し、-10℃でアルゴン下にトリエ
チルアミン1.6 ml、4-ジメチルアミノピリジン0.15 g、
及び塩化メシル1.8 gで次々に処理する。反応混合物を2
0℃で20時間かきまぜ、蒸発させ、シリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィで精製すると、予想生成物(4
-メシロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエステル
（2.1 g, 収率90％）を生ずる。
【００３６】段階Ｄ： (4-ヨード-1-ブテニル)ホスホ
ン酸ジエチルエステル アセトン（20 ml）中の(4-メシロキシ-ブト-1-エニル)
ホスホン酸ジエチルエステル（2.50 g, 10 mmol）とヨ
ウ化ナトリウム（1.65 g, 11 mmol）の混合物を55℃で
一夜加熱する。次に、混合物を真空中で濃縮し、エーテ
ルに溶解し、塩水で洗い、シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィで精製すると、表題生成物（2.4 g, 8
5％）を生ずる。
【００３７】段階Ｅ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリ
ル)ブト-3-エニル]-N-アセチルシトシン 無水ジメチルホルムアミド（30 ml）中のN-アセチルシ
トシン（3.40 g, 22 mmol）、(4-ヨード-1-ブテニル)ホ
スホン酸ジエチルエステル（6.5 g, 20 mmol）及び炭酸
カリウム（3.1 g, 22 mmol）の混合物を20℃で２日間か
きまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、塩水で
希釈し、ジクロロメタンで抽出する。表題生成物はシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得ら
れる（4.8 g, 69％）。
【００３８】段階Ｆ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリ
ル)ブト-3-エニル]シトシン 密閉されたアンモニアの飽和エタノール溶液（100 ml）
中のE-1-[4-(ジエトキシホスホリル)ブト-3-エニル]-N-
アセチルシトシン（3.2 g, 10 mmol）の混合物を、20℃
で一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮
し、表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィによって得られる（2.75 g, 90％）。
【００３９】段階Ｇ： E-1-[4-(ジヒドロホスホリル)
ブト-3-エニル]シトシン 無水アセトニトリル（30 ml）中のE-1-[4-(ジエトキシ
ホスホリル)ブト-3-エニル]シトシン（1.55 g, 5 mmo
l）とトリメチルシリルブロマイド（4.0 ml, 30mmol）
の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜる。次に、
反応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈
し、冷却によって結晶化させると、表題化合物（1.05
g, 70％）を生ずる。
【００４０】実施例４ E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ブト-3-エニル]チミン 段階Ａ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリル)ブト-3-エニ
ル]チミン 無水ジメチルホルムアミド（20 ml）中のチミン（1.38
g, 11 mmol）、(4-ヨード-1-ブテニル)ホスホン酸ジエ
チルエステル（3.20 g, 10 mmol）、炭酸カリウム（1.5
2 g, 11 mmol）の混合物を20℃でアルゴン下に３日間か
きまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、塩水で
希釈し、ジクロロメタンで抽出する。表題生成物をシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製
する（0.75 g, 25％）。
【００４１】段階Ｂ： E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)プロプ-2-エニロキシ]メチルシトシン 無水アセトニトリル（10 ml）中のE-1-[4-(ジエトキシ
ホスホリル)ブト-3-エニル]チミン（0.7 g, 2.3 mmol）
とトリメチルシリルブロマイド（1.7 ml, 13 mmol）の
混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜる。次に、反
応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈し、
冷却によって表題生成物結晶化させる（0.60 g, 88
％）。
【００４２】実施例５ E-1-[3-(ジヒドロキシホスホリ
ル)プロプ-2-エニロキシ]メチルシトシン 段階Ａ： 2-テトラヒドロピラニロキシアセトアルデヒ
ド 無水ジクロロメタン中の2-テトラヒドロピラニロキシ-1
-エタノール（14.6 g,100 mmol）、N-メチルモルホリン
-N-オキシド（NMMNO）（20.25 g, 150 mmol）及びテト
ラプロピルアンモニウムパールテネート（TRAP）（52
g, 150 mmol）粉末分子ふるいの混合物を20℃で２時間
かきまぜた。次に、反応混合物をセライト詰め物に通し
て濾別し、濃縮し、粗製表題生成物（10.8 g, 50％）を
それ以上精製せずに次の段階に使用した。
【００４３】段階Ｂ： (3-テトラヒドロピラニロキシ-
1-プロペニル)ホスホン酸ジエチルエステル n-ブチルリチウム（25 ml, ヘキサン中2モル、50 mmo
l）の溶液を、-78℃でアルゴン下に、無水テトラヒドロ
フラン（50 ml）中のテトラエチルメチレンビスホスホ
ネート（14.4 g, 50 mmol）の溶液に添加した。15分
後、無水テトラヒドロフラン（20 ml）中の2-テトラヒ
ドロピラニロキシ-アセトアルデヒド（7.2 g,50 mmol）
の溶液を-78℃で滴加した。反応混合物を-78℃で３時
間、次に20℃で一夜かきまぜる。次に、反応混合物を塩
化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。表題生成物は、シリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィによって得られる（5.6 g, 40
％）。
【００４４】段階Ｃ： (3-ヒドロキシ-1-プロペニル)
ホスホン酸ジエチルエステル 無水エタノール（10 ml）中の(3-テトラヒドロピラニロ
キシ-1-プロペニル)ホスホン酸ジエチルエステル（2.8
g, 10 mmol）とp-トルエンスルホン酸（0.6 g）の混合
物を20℃で一夜かきまぜた。反応混合物を真空中で濃縮
し、表題化合物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィによって精製した（1.37 g, 71％）。
【００４５】段階Ｄ： [3-(クロロメトキシ)-1-プロペ
ニル]ホスホン酸ジエチルエステル 無水1,2-ジクロロエタン（5 ml）中のパラホルムアルデ
ヒド（0.17 g, 5 mmol）と3-ヒドロキシ-1-プロペニル
ホスホン酸ジエチルエステル（0.95 g, 5 mmol）の混合
物に、0℃で15分間に、無水塩酸を吹きこんだ。次に、
反応混合物を20℃で一夜かきまぜ、真空中で濃縮した。
クロロメチルエーテル形成をNMR分析で制御し、それ以
上精製せずに次段階に使用した。
【００４６】段階Ｅ： E-1-[3-(ジエトキシホスホリ
ル)プロプ-2-エニロキシ]メチルアセチルシトシン 無水1,2-ジクロロエタン（10 ml）中のビストリメチル
シリルアセトアミド（2.5 ml）、N-アセチルシトシン
（0.75 g, 5 mmol）の混合物を、アルゴン下に一夜加熱
した。次に、1,2-ジクロロエタン（5 ml）で希釈された
段階Ｄで得られる残留物と、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム（1.85 g, 5 mmol）とを加え、生ずる混合物を20
℃でアルゴン下に一夜かきまぜた。次に、反応混合物を
メタノール（5 ml）で加水分解し、真空中で濃縮し、塩
水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。表題生成物を
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって
精製した（0.95 g, 47％）。
【００４７】段階Ｆ： E-1-[3-(ジエトキシホスホリ
ル)プロプ-2-エニロキシ]メチルシトシン 密閉されたアンモニアの飽和エタノール溶液（20 ml）
中のE-1-[3-(ジエトキシホスホリル)プロプ-2-エニロキ
シ]メチルアセチルシトシン（0.72 g, 2 mmol）の混合
物を、20℃で一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真空
中で濃縮し、表題生成物をシリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィによって精製した（0.54 g, 85％）。
【００４８】段階Ｇ： E-1-[3-(ジヒドロキシホスホリ
ル)プロプ-2-エニロキシ]メチルシトシン 無水アセトニトリル（5 ml）中のE-1-[3-(ジエトキシホ
スホリル)プロプ-2-エニロキシ]メチルシトシン（0.32
g, 1 mmol）とトリメチルシリルブロマイド（0.8 ml, 6
mmol）の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜ
た。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノー
ルで希釈し、冷却によって結晶化させると、表題生成物
（0.2 g, 70％）を生じた。
【００４９】実施例６ E-1-[(3-ジヒドロキシホスホリ
ル-2-プロペニロキシ)メチル]チミン 段階Ａ： E-1-[(3-ジエトキシホスホリル-2-プロペニ
ロキシ)メチル]チミン 無水1,2-ジクロロエタン（5 ml）中のビストリメチルシ
リルアセトアミド（2.5 ml）とチミン（0.625 g, 5 mmo
l）の混合物を、アルゴン下に一夜加熱する。次に、1,2
-ジクロロエタン（5 ml）で希釈したクロロメチルエー
テル（実施例５、段階Ｄで得られたもの）とヨウ化テト
ラブチルアンモニウム（1.85 g, 5 mmol）を加え、生ず
る混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜる。次に、
反応混合物をメタノール（5 ml）で加水分解し、真空中
で濃縮し、塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。
生成物は、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィで得られる（0.85 g, 52％）。
【００５０】段階Ｂ： E-1-[(3-ジヒドロキシホスホリ
ル-2-プロペニロキシ)メチル]チミン 無水アセトニト
リル（10 ml）中のE-1-[(3-ジエトキシホスホリル)-2-
プロペニロキシ]チミン（0.65 g, 2 mmol）とトリメチ
ルシリルブロマイド（1.6 ml,12 mmol）の混合物を20℃
でアルゴン下に一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真
空中で濃縮し、無水エタノールで希釈し、冷却によって
結晶化させると、表題生成物（0.42 g, 75％）を生ず
る。
【００５１】実施例７ E-9-[(3-ジヒドロキシホスホリ
ル-2-プロペニロキシ)メチル]アデニン 段階Ａ： E-9
-[(3-ジエトキシホスホリル-2-プロペニロキシ)メチル]
アデニン 無水1,2-ジクロロエタン（5 ml）中のビスト
リメチルシリルアセトアミド（2.5 ml）とアデニン（0.
67 g, 5 mmol）の混合物を、完全に溶解するまで、アル
ゴン下に加熱する。次に、1,2-ジクロロエタン（5 ml）
で希釈したクロロメチルエーテル（実施例５、段階Ｄで
得られたもの）を加え、生ずる混合物を20℃でアルゴン
下に一夜かきまぜる。次に、反応混合物をメタノール
（5 ml）で加水分解し、真空中で濃縮し、塩水で希釈
し、ジクロロメタンで抽出する。生成物は、シリカゲル
上のフラッシュ・クロマトグラフィで単離される（0.95
g, 55％）。
【００５２】段階Ｂ： E-9-[(3-ジヒドロキシホスホリ
ル-2-プロペニロキシ)メチル]アデニン 無水アセトニトリル（10 ml）中のE-9-[(3-ジエトキシ
ホスホリル-2-プロペニロキシ)メチル]アデニン（0.68
g, 2 mmol）とトリメチルシリルブロマイド（1.6 ml, 1
2 mmol）の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜ
る。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノー
ルで希釈し、冷却によって結晶化させると、表題生成物
（0.39 g, 65％）を生ずる。
【００５３】実施例８ E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ブト-3-エニロキシ]シトシン 段階Ａ： (4-ヒドロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエ
チルエステル テトラヒドロフラン（20 ml）中の[4-(第三ブチルジメ
チルシリロキシ)-1-ブテニルホスホン酸ジエチルエステ
ル（実施例３の段階Ｂで得られるもの）（3.2g, 10 mmo
l）のかきまぜた溶液に、20℃で２時間にわたり、フッ
化テトラブチルアンモニウム三水塩（5.63 g, 18 mmo
l）を添加する。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、
塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、表題化合物はシリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで得られる
（18.5 g, 90％）。
【００５４】段階Ｂ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリ
ル)ブト-3-エニロキシ]-N-ベンゾイルシトシン 無水テトラヒドロフラン（3 ml）中の(4-ヒドロキシ-1-
ブテニル)ホスホン酸ジエチルエステル（1.04 g, 5 mmo
l）、1-ヒドロキシ-N-ベンゾイルシトシン（1.1 g, 5 m
mol）、及びトリフェニルホスフィン（1.31 g, 5 mmo
l）の0℃でかきまぜた混合物に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（0.9 g, 5 mmol）を加え、生ずる混合物を2
0℃で一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃
縮し、表題生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィによって精製する（1.27 g, 62％）。
【００５５】段階Ｃ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリ
ル)ブト-3-エニロキシ]シトシン 密閉された塩酸の飽和エタノール溶液（10 ml）中のE-1
-[4-(ジエトキシホスホリル)ブト-3-エニロキシ]-N-ベ
ンゾイルシトシン（0.6 g, 1.5 mmol）の混合物を、20
℃で一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮
し、表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィによって得られる（0.41 g, 90％）。
【００５６】段階Ｄ： E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ブト-3-エニロキシ]シトシン 無水アセトニトリル（5 ml）中のE-1-[4-(ジエトキシホ
スホリル)ブト-3-エニロキシ]シトシン（0.305 g, 1 mm
ol）とトリメチルシリルブロマイド（0.75 ml,6 mmol）
の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜる。次に、
反応混合物をメタノール（5 ml）と一緒に加熱し、真空
中で濃縮し、無水エタノールで希釈すると、冷却時に表
題生成物（0.18 g, 70％）を生ずる。
【００５７】実施例９ E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ブト-3-エニロキシ]チミン 段階Ａ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリル)ブト-3-エニ
ロキシ]チミン 無水テトラヒドロフラン（30 ml）中の4-ヒドロキシ-1-
ブテニルホスホン酸ジエチルエステル（1.04 g, 5 mmo
l）、1-ヒドロキシチミン（0.72 g, 5 mmol）、及びト
リフェニルホスフィン（1.31 g, 5 mmol）の0℃でかき
まぜた混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.
9 g, 5 mmol）を加え、混合物を20℃で一夜かきまぜ
る。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって生成物（1.08
g, 65％）を精製する。
【００５８】段階Ｂ： E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)ブト-3-エニロキシ]チミン 無水アセトニトリル（15 ml）中のE-1-[4-(ジエトキシ
ホスホリル)ブト-3-エニロキシ]チミン（1.0 g, 3 mmo
l）とトリメチルシリルブロマイド（2.2 ml, 18mmol）
の混合物を20℃でアルゴン下に一夜かきまぜる。次に、
反応混合物をメタノール処理し、真空中で濃縮し、無水
エタノールで希釈すると、冷却時に表題生成物（0.47
g, 55％）を生ずる。
【００５９】実施例１０ E-9-[5-(ジヒドロキシホスホ
リル)-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル]グアニン 段階Ａ： 1-ブロモ-2-第三ブチルジメチルシリロキシ
エタン 無水ジクロロメタン中の第三ブチルジメチルシリルクロ
ライド（42.4 g, 280mmol）と1,8-ジアザビシクロ-5,4-
ウンデセ-7-エン（42.8 g, 280 mmol）の混合物に、20
℃でアルゴン下に、2-ブロモ-1-エタノール（32 g, 255
mmol）を徐々に添加した。反応混合物を20℃で4時間か
きまぜ、次に真空中で濃縮し、塩水で希釈し、ジエチル
エーテルで抽出した。表題化合物をシリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィで精製した（57 g, 95％）。
【００６０】段階Ｂ： 4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-エトキシカルボニルブタン酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン（200 ml）中の1-ブロモ-2-第
三ブチルジメチルシリロキシエタン（57 g, 238 mmol）
の溶液を、0℃でアルゴン下に、無水テトラヒドロフラ
ン（300 ml）中の水素化ナトリウム（13.9 g, 油中60
％、334 mmol）とジエチルマロネート（53.5 g, 334 mm
ol）とで得られる混合物に滴加した。次に、反応混合物
をアルゴン下、還流下に一夜かきまぜた。次に、反応混
合物を真空中で濃縮し、塩化アンモニウム飽和水溶液で
希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、表題生成物をフラ
ッシュ・クロマトグラフィで精製した（64 g, 85％）。
【００６１】段階Ｃ： 4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-ヒドロキシメチル-1-ブタノール 無水ジエチルエーテル（150 ml）中の4-第三ブチルジメ
チルシリロキシ-2-エトキシカルボニルブタン酸エチル
エステル（32.0 g, 100 mmol）の溶液を、15℃でアルゴ
ン下に、無水ジエチルエーテル（200 ml）中の水素化ア
ルミニウムリチウム（7.8 g, 200 mmol）の懸濁液に滴
加した。反応混合物を-15℃で2.5時間かきまぜてから、
水（7.8 ml）、3.75M NaOH（7.8 ml）及び水（23.3 m
l）の逐次添加によって加水分解した。生ずる懸濁液を
濾別し、ジエチルエーテルで洗い、表題生成物はシリカ
ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られ
た（29.5 g, 62％）。
【００６２】段階Ｄ： 4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-アセチロキシメチル-1-ブタノール 無水ジクロロメタン（100 ml）中の4-第三ブチルジメチ
ルシリロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ブタノール（9.86
g, 40 mmol）、トリエチルアミン（5.7 ml,40 mmol）
及びジメチルアミノピリジン（0.5 g, 4 mmol）の混合
物に、無水酢酸（3.9 ml, 40 mmol）を加えた。反応混
合物を20℃で一夜かきまぜ、真空中で濃縮し、表題生成
物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによ
って得られた（7.00 g, 60％）。
【００６３】段階Ｅ： 4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-アセチロキシメチル-1-テトラヒドロピラニロキシ
ブタン 無水ジクロロメタン（50 ml）中の4-第三ブチルジメチ
ルシリロキシ-2-アセチロキシメチル-1-ブタノール（5.
5 g, 20 mmol）、ジヒドロピラン（1.68 g, 20mmol）及
びp-トルエンスルホン酸（0.1 g）の混合物を20℃で２
時間かきまぜた。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、
表題化合物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラ
フィによって精製した（6.2 g, 86％）。
【００６４】段階Ｆ： 4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-ヒドロキシメチル-1-テトラヒドロピラニロキシブ
タン 無水メタノール中の4-第三ブチルジメチルシリロキシ-2
-アセチロキシメチル-1-テトラヒドロピラニロキシブタ
ン（3.6 g, 10 mmol）とナトリウムメチレート（0.25
g, 5 mmol）の混合物を、20℃で一夜かきまぜた。次
に、反応混合物を真空中で濃縮し、塩水で希釈し、ジク
ロロメタンで抽出した。表題生成物をシリカゲル上のフ
ラッシュ・クロマトグラフィで精製した（25 g, 80
％）。
【００６５】段階Ｇ： 4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-テトラヒドロピラニロキシメチルブタナール 無水ジクロロメタン（70 ml）中の4-第三ブチルジメチ
ルシリロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-テトラヒドロピラ
ニロキシブタン（2.25 g, 7 mmol）、粉末分子ふるい、
N-メチルモルホリン-N-オキシド（4.4 g, 10 mmol）及
びTRAP（0.12 g,0.35 mmol）の混合物を20℃で一夜かき
まぜた。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、
真空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィによって精製した（1.32 g, 60％）。
【００６６】段階Ｈ： (R,S)-E-(5-第三ブチルジメチ
ルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシメチル-1-ペ
ンテニル)ホスホン酸ジエチルエステル 無水テトラヒドロフラン（50 ml）中のテトラエチルメ
チレンビスホスホネート（1.32 g, 4.6 mmol）の混合物
に、-78℃でヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム溶液
（3 ml, 4.6 mmol）を加えた。30分後、無水テトラヒド
ロフラン（10 ml）中の4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-テトラヒドロピラニロキシメチルブタナール（1.0
8 g, 3.3 mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を-78℃
で３時間、及び20℃で一夜かきまぜ、次に塩水で加水分
解し、ジエチルエーテルで抽出した。生成物をシリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって単離した
（1.2 g, 82％）。
【００６７】段階Ｉ： (R,S)-E-(5-ヒドロキシ-3-テト
ラヒドロピラニロキシメチル-1-ペンテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル (R,S)-E-(5-第三ブチルジメチルシリロキシ-3-テトラヒ
ドロピラニロキシメチル-1-ペンテニル)ホスフィン酸ジ
エチルエステル（1.2 g, 2.65 mmol）とテトラヒドロフ
ラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム（4 ml, 4
mmol）の混合物を20℃で２時間かきまぜた。次に、反応
混合物を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィによって得た（0.7 g, 80
％）。
【００６８】段階Ｊ： (R,S)-E-(5-トシロキシ-3-テト
ラヒドロピラニロキシメチル-1-ペンテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル 無水ジクロロメタン中の(R,S)-E-(5-ヒドロキシ-3-テト
ラヒドロピラニロキシメチル-1-ペンテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル（0.65 g, 1.9 mmol）、トリエチルア
ミン（0.35 g, 2.5 mmol）、塩化トシル（0.475 g, 2.5
mmol）及びジメチルアミノピリジン（0.005 g, 0.04 m
mol）の混合物を20℃で４時間かきまぜた。次に、反応
混合物を真空中で濃縮し、表題化合物をシリカゲル上の
フラッシュ・クロマトグラフィによって得た（0.9 g, 9
4％）。
【００６９】段階Ｋ： (R,S)-E-9-[5-(ジエトキシホス
ホリル)-3-(テトラヒドロピラニロキシメチル)-ペント-
4-エニル]-6-クロロ-2-アミノプリン 無水ジメチルホルムアミド（5 ml）中の6-クロロ-2-ア
ミノプリン（0.34 g, 2mmol）と水素化ナトリウム（0.0
75 g, 2 mmol, 油中50％）の混合物を20℃でアルゴン下
に10分間かきまぜた。次に、無水ジメチルホルムアミド
（3 ml）中の(R,S)-E-5-トシロキシ-3-テトラヒドロピ
ラニロキシメチル-1-ペンテニルホスホン酸ジエチルエ
ステル（0.9 g, 1.8 mmol）の溶液を加え、生ずる混合
物を20℃で一夜かきまぜた。次に、反応混合物を真空中
で濃縮し、塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、表
題生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィによって精製した（0.4 g, 46％）。
【００７０】段階Ｌ： (R,S)-E-9-[5-(ジヒドロキシホ
スホリル)-3-(テトラヒドロピラニロキシメチル)-ペン
ト-4-エニル]-6-クロロ-2-アミノプリン 無水アセトニトリル（2 ml）中の(R,S)-E-9-[5-(ジエト
キシホスホリル)-3-(テトラヒドロピラニロキシメチル)
-ペント-4-エニル]-6-クロロ-2-アミノプリン（0.39 g,
0.8 mmol）とトリメチルシリルブロマイド（0.52 ml,
4 mmol）の混合物を20℃で一夜かきまぜた。次に、反応
混合物をメタノール（5 ml）で処理し、真空中で濃縮し
た。粗生成物（〜0.35 g）をそれ以上精製せずに、次段
階に使用した。
【００７１】段階Ｍ： E-9-[5-(ジヒドロキシホスホリ
ル)-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル]グアニン 1N塩酸（5 ml）中の粗製4-第三ブチルジメチルシリロキ
シ-2-ヒドロキシメチル-1-ブタノール（0.35 ml, 〜0.8
mmol）の混合物を、還流下に一夜加熱した。次に、反
応混合物を真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈し
た。表題生成物は冷却すると結晶化した（0.16 g, 62
％）。
【００７２】実施例１１ (R,S)-E-9-[5-(ジヒドロキシ
ホスホリル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-ペンテニル]アデ
ニン 段階Ａ： (R,S)-E-9-[5-(ジエトキシホスホリル)-3-
(テトラヒドロピラニロキシメチル)-4-ペンテニル]アデ
ニン 実施例１０、段階Ｋに述べた手順を使用して、アデニン
（0.27 g）で表題生成物が得られる（0.39 g, 55％）。
【００７３】段階Ｂ： (R,S)-E-9-[5-(ジエトキシホス
ホリル)-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル]アデニン エタノール中の(R,S)-E-9-[5-(ジエトキシホスホリル)-
3-(テトラヒドロピラニロキシメチル)-4-ペンテニル]ア
デニン（0.39 g, 0.86 mmol）とp-トルエンスルホン酸
（0.05 g）の混合物を、20℃で一夜かきまぜる。次に、
反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈
し、塩水で洗う。表題生成物は、シリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィによって得られる（0.285 g, 9
0％）。
【００７４】段階Ｃ： (R,S)-E-9-[5-(ジヒドロキシホ
スホリル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-ペンテニル]アデニ
ン 無水アセトニトリル（5 ml）中の(R,S)-E-9-[5-(ジエト
キシホスホリル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-ペンテニル]
アデニン（0.285 g, 0.77 mmol）とトリメチルシリルブ
ロマイド（0.75 g, 6 mmol）の混合物を、20℃でアルゴ
ン下に一夜かきまぜる。次に、反応混合物をメタノール
で処理し、真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈す
る。表題生成物は冷却時に結晶化する（0.18 g, 75
％）。
【００７５】実施例１２ (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシ
ホスホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)シトシ
ン 段階Ａ： (R,S)-E-(5-ヨード-3-テトラヒドロピラニロ
キシ-1-ペンテニル)ホスホン酸ジエチルエステル 実施例１、段階Ｄに述べた手順を使用して、実施例１
０、段階Ｊに述べたE-5-トシロキシ-3-テトラヒドロピ
ラニロキシメチル-1-ブテニル-ホスホン酸ジエチルエス
テル（2.85 g, 5 mmol）により、表題生成物が得られる
（1.95 g, 85％）。
【００７６】段階Ｂ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-テトラヒドロピラニロキシメチル-4-ペンテニ
ル)-N-アセチルシトシン 実施例１、段階Ｅに述べた手順を使用して、(R,S)-E-(5
-ヨード-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホ
スホン酸ジエチルエステル（0.91 g, 2 mmol）により、
表題生成物が得られる（0.72 g, 75％）。
【００７７】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-テトラヒドロピラニロキシメチル-4-ペンテニ
ル)シトシン 実施例１、段階Ｆに述べた手順を使用して、(R,S)-E-1-
(5-ジエトキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ
メチル-4-ペンテニル)-N-アセチルシトシン（0.7 g, 1.
45 mmol）により、表題生成物が得られる（0.575 g, 90
％）。
【００７８】段階Ｄ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)シトシン 実施例１１、段階Ｂに述べた手順を使用して、(R,S)-E-
1-(5-ジエトキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキ
シメチル-4-ペンテニル)シトシン（0.53 g, 1.2 mmol）
により、表題生成物が得られる（0.37 g, 85％）。
【００７９】段階Ｅ： (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシホ
スホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)シトシン 実施例１１、段階Ｃに述べた手順を使用して、(R,S)-E-
1-(5-ジエトキシホスホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペ
ンテニル)シトシン（0.36 g, 1 mmol）により、表題生
成物が得られる（0.22 g, 75％）。
【００８０】実施例１３ (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシ
ホスホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)チミン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホスホリル-3-ジヒ
ドロピラニロキシメチル-4-ペンテニル)チミン 実施例２、段階Ａに述べた手順を使用して、実施例１
２、段階Ａに述べた(R,S)-E-(5-ヨード-3-テトラヒドロ
ピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホン酸ジエチルエステ
ル（0.91 g, 2 mmol）により、表題生成物が得られる
（0.41 g, 45％）。
【００８１】段階Ｂ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)チミン 実施例１１、段階Ｂに述べた手順を使用して、(R,S)-E-
1-(5-ジエトキシホスホリル-3-ジヒドロピラニロキシメ
チル-4-ペンテニル)チミン（0.4 g, 0.87 mmol）によ
り、表題生成物が得られる（0.29 g, 90％）。
【００８２】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシホ
スホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)チミン 実施例２、段階Ｂに述べた手順を使用して、(R,S)-E-1-
(5-ジエトキシホスホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペン
テニル)チミン（0.25 g, 0.67 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（0.175 g, 82％）。
【００８３】実施例１４ (R,S)-E-9-[(3-ジヒドロキシ
ホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メ
チル]グアニン 段階Ａ： 1-第三ブチルジフェニルシリロキシ-2-プロ
ペン 無水ジクロロメタン（500 ml）中のアリルアルコール
（29 g, 500 mmol）とトリエチルアミン（50.5 g, 500
mmol）の混合物に、20℃で無水ジクロロメタン（150 m
l）中の第三ブチルジフェニルシリルクロライド（137
g, 500 mmol）の溶液を滴加する。反応混合物を20℃で2
0時間かきまぜてから、塩水で洗い、生成物はシリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られる
（111 g, 84％）。
【００８４】段階Ｂ： 2-第三ブチルジフェニルシリロ
キシアセトアルデヒド 無水ジクロロメタン（200 ml）中の1-第三ブチルジフェ
ニルシリロキシ-2-プロペン（60 g, 200 mmol）の混合
物に、-78℃でオゾンを吹きこむ。青色の出現後、ジク
ロロメタン（30 ml）中のジメチルサルファイド（12.4
g, 200 mmol）の溶液を加える。次に、反応混合物を塩
水で洗い、表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィによって得られる（38.8 g, 65％）。
【００８５】段階Ｃ： (R,S)-1-第三ブチルジフェニル
シリロキシ-2-ヒドロキシ-3-ブテン テトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウムの1M溶
液（110 ml, 110 mmol）を、0℃で、無水テトラヒドロ
フラン（200 ml）中の2-第三ブチルジフェニルシリロキ
シアセトアルデヒド（30 g, 100 mmol）の混合物に滴加
する。次に、反応混合物を29℃で一夜かきまぜ、塩水で
加水分解し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出
する。表題生成物は、シリカゲル上のフラッシュ・クロ
マトグラフィで得られる（24.4 g, 75％）。
【００８６】段階Ｄ： (R,S)-1-第三ブチルジフェニル
シリロキシ-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブテン 無水ジクロロメタン（200 ml）中の(R,S)-1-第三ブチル
ジフェニルシリロキシ-2-ヒドロキシ-3-ブテン（24.4
g, 75 mmol）、ジヒドロピラン（4.63 g, 75 mmol）及
びp-トルエンスルホン酸（1 g）の混合物を20℃で一夜
かきまぜる。次に、反応混合物を塩水で洗い、表題生成
物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィで得
られる（26 g, 85％）。
【００８７】段階Ｅ： (R,S)-3-第三ブチルジフェニル
シリロキシ-2-テトラヒドロピラニロキシ-プロピオンア
ルデヒド 無水ジクロロメタン中の(R,S)-1-第三ブチルジフェニル
シリロキシ-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブテン（26
g, 63 mmol）を使用する2-第三ブチルジフェニルシリ
ロキシアセトアルデヒドの混合物に、-78℃で溶液の飽
和までオゾンを吹きこむ。次に、混合物に窒素を吹きこ
み、オゾニドを過剰量のジメチルサルファイドによって
還元する。次に、反応混合物を塩水で洗い、乾燥し、真
空中で濃縮する。粗生成物（18 g, 〜70％）をそれ以上
精製せずに次の段階に使用する。
【００８８】段階Ｆ： (R,S)-E-(4-第三ブチルジフェ
ニルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニ
ル)ホスホン酸ジエチルエステル 実施例１０の段階Ｈに記述された手順と(R,S)-3-第三ブ
チルジフェニルシリロキシ-2-テトラヒドロピラニロキ
シ-プロピオンアルデヒド（18 g, 44 mmol）を使用し
て、表題生成物が得られる（19.2 g, 80％）。
【００８９】段階Ｇ： (R,S)-E-(4-第三ブチルジフェ
ニルシリロキシ-3-ヒドロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル 実施例５の段階Ｃに述べた手順と(R,S)-E-(4-第三ブチ
ルジフェニルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-
1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエステル（19g, 35 mmo
l）を使用して、表題化合物が得られる（14.5 g, 90
％）。
【００９０】段階Ｈ： (R,S)-E-(4-第三ブチルジフェ
ニルシリロキシ-3-クロロメトキシ-1-ブテニル)ホスホ
ン酸ジエチルエステル 実施例５の段階Ｄに述べた手順と(R,S)-E-(4-第三ブチ
ルジフェニルシリロキシ-3-ヒドロキシ-1-ブテニル)ホ
スホン酸ジエチルエステル（14.5 g, 31 mmol）を使用
して、表題化合物が得られる。これをそれ以上精製せず
に、1,2-ジクロロエタンの1M溶液中で、次段階に使用す
る。
【００９１】段階Ｉ： (R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-第三ブチルフェニルシリロキシメチル-2-プロ
ペニロキシ)メチル]グアニン 実施例５の段階Ｅに述べた手順と、グアニン（3.80 g,
25 mmol）及び(R,S)-E-(4-第三ブチルジフェニルシリロ
キシ-3-クロロメトキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチ
ルエステル（1M 1,2-ジクロロエタン溶液25 ml, 25 mmo
l）を使用して、表題生成物が得られる（4.7 g, 30
％）。
【００９２】段階Ｊ： (R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]
グアニン (R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホスホリル-1-第三ブチルフ
ェニルシリロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]グ
アニン（3.75 g, 6 mmol）と、テトラヒドロフラン中の
フッ化テトラブチルアンモニウム1M溶液（7 ml, 7 mmo
l）の混合物を20℃で一夜かきまぜる。反応混合物を真
空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗い、
表題生成物は酢酸エチル／エタノール中の再結晶によっ
て得られる（1.85 g, 80％）。
【００９３】段階Ｋ： (R,S)-E-9-[(3-ジヒドロキシホ
スホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチ
ル]グアニン 無水アセトニトリル中の(R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]
グアニン（1.73 g, 4.5 mmol）とトリメチルシリルブロ
マイド（4.5 g, 25 mmol）の混合物を、20℃でアルゴン
下に一夜かき混ぜる。次に、反応混合物をメタノールで
処理し、真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈する。
表題生成物は、冷却時に結晶化する（1.04 g, 70％）。
【００９４】実施例１５ (R,S)-E-9-[(3-ジヒドロキシ
ホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メ
チル]アデニン 段階Ａ： (R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホスホリル-1-第
三ブチルジフェニルシリロキシメチル-2-プロペニロキ
シ)メチル]アデニン 実施例７の段階Ａに述べた手順と、(R,S)-E-4-第三ブチ
ルジフェニルシリロキシ-3-クロロメトキシ-1-ブテニル
ホスホン酸ジエチルエステル（1M溶液25 ml, 25 mmol）
を使用して、表題生成物が得られる（6.85 g, 45％）。
【００９５】段階Ｂ： (R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]
アデニン (R,S)-E-9-[(3-ジエトキシホスホリル-1-第三ブチルジ
フェニルシリロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]
アデニン（6.1 g, 10 mmol）とテトラヒドロフラン中の
フッ化テトラブチルアンモニウム1M溶液（11 ml, 11 mm
ol）の混合物を20℃で一夜かきまぜる。次に、反応混合
物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で
洗い、表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィによって得られる（2.9 g, 75％）。
【００９６】段階Ｃ： (R,S)-E-9-[(3-ジヒドロキシホ
スホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチ
ル]アデニン 実施例７の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-9-[(3-ジエ
トキシホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキ
シ)メチル]アデニン（2.3 g, 6 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（1.1 g, 55％）。
【００９７】実施例１６ (R,S)-E-1-[(3-ジヒドロキシ
ホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メ
チル]シトシン 段階Ａ： (R,S)-E-1-[(3-ジエトキシホスホリル-1-第
三ブチルジフェニルシリロキシメチル-2-プロペニロキ
シ)メチル]N-アセチルシトシン 実施例５の段階Ｅに述べた手順及び(R,S)-E-(4-第三ブ
チルジフェニルシリロキ-3-クロロメトキシ-1-ブテニ
ル)ホスホン酸ジエチルエステル（1,2-ジクロロエタン
の1M溶液25 ml, 25 mmol）を使用して、表題生成物が得
られる（7.15 g,45％）。
【００９８】段階Ｂ： (R,S)-E-1-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-第三ブチルジフェニルシリロキシメチル-2-プ
ロペニロキシ)メチル]シトシン 実施例５の段階Ｆに述べた手順及び(R,S)-E-1-[(3-ジエ
トキシホスホリル-1-第三ブチルジフェニルシリロキシ
メチル-2-プロペニロキシ)メチル]N-アセチルシトシン
（6.4 g, 10 mmol）を使用して、表題生成物が得られる
（4.4 g, 75％）。
【００９９】段階Ｃ： (R,S)-E-1-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]
シトシン 実施例１５の段階Ｂに述べた手順及び(R,S)-E-1-[(3-ジ
エトキシホスホリル-1-第三ブチルジフェニルシリロキ
シメチル-2-プロペニロキシ)メチル]シトシン（2.92 g,
5 mmol）を使用して、表題生成物が得られる（1.2 g,
70％）。
【０１００】段階Ｄ： (R,S)-E-1-[(3-ジヒドロキシホ
スホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチ
ル]シトシン 実施例５の段階Ｇに述べた手順及び(R,S)-E-1-[(3-ジエ
トキシホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキ
シ)メチル]シトシン（1.64 g, 3 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（0.64 g, 70％）。
【０１０１】実施例１７ (R,S)-E-1-[(3-ジヒドロキシ
ホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メ
チル]チミン 段階Ａ： (R,S)-E-1-[(3-ジエトキシホスホリル-1-第
三ブチルジフェニルシリロキシメチル-2-プロペニロキ
シ)メチル]チミン 実施例６の段階Ａに述べた手順と、(R,S)-E-(4-第三ブ
チルジフェニルシリロキシ-3-クロロメトキシ-1-ブテニ
ル)ホスホン酸ジエチルエステル（1,2-ジクロロエタン
の1M溶液25 ml, 25 mmol）を使用して、表題生成物が得
られる（6.75 g, 45％）。
【０１０２】段階Ｂ： (R,S)-E-1-[(3-ジエトキシホス
ホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニル)メチル]チミ
ン 実施例１５の段階Ｂに述べた手順、及び(R,S)-E-1-[(3-
ジエトキシホスホリル-1-第三ブチルジフェニルシリロ
キシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]チミン（6 g, 10
mmol）を使用して、表題生成物が得られる（2.5 g, 70
％）。
【０１０３】段階Ｃ： (R,S)-E-1-[(3-ジヒドロキシホ
スホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチ
ル]チミン 実施例６の段階Ｂに述べた手順、及び(R,S)-E-1-[(3-ジ
エトキシホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロ
キシ)メチル]チミン（2.2 g, 6 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（1.1 g, 60％）。
【０１０４】実施例１８ (R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシ
ホスホリル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]シトシ
ン 段階Ａ： 2-第三ブチルジメチルシリロキシメチル-2-
プロペン-1-オール 無水ジクロロメタン（100 ml）中の第三ブチルジメチル
シリルクロライド（30.8 g, 200 mmol）の溶液を、無水
ジクロロメタン（400 ml）中の2-ヒドロキシメチル-2-
プロペン-1-オール（17.6 g, 200 mmol）、トリエチル
アミン（30 ml）及び4-ジメチルアミノピリジン（2.5
g）の冷却（0℃）混合物に滴加する。反応混合物を20℃
で20時間かきまぜ、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗
う。表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィによって得られる（31 g, 75％）。
【０１０５】段階Ｂ： 2-第三ブチルジメチルシリロキ
シメチル-1-テトラヒドロピラニロキシ-2-プロペン 無水ジクロロメタン（200 ml）中の2-第三ブチルジメチ
ルシリロキシメチル-2-プロペン-1-オール（31 g, 150
mmol）、ジヒドロピラン（13.2 g, 150 mmol）及びp-ト
ルエンスルホン酸（0.5 g）の混合物を、20℃で一夜か
きまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、生成物
はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによっ
て得られる（32 g, 85％）。
【０１０６】段階Ｃ： (R,S)-2-第三ブチルジメチルシ
リロキシメチル-1-テトラヒドロピラニロキシ-1-プロパ
ノール 無水テトラヒドロフラン（300 ml）中の2-第三ブチルジ
メチルシリロキシメチル-1-テトラヒドロピラニロキシ-
2-プロペン（30 g, 120 mmol）の混合物に、水素化ホウ
素ナトリウム（2.7 g, 70 mmol）を一度に加える。次
に、無水テトラヒドロフラン（15 ml）中の酢酸（4.2
g, 70 mmol）の溶液を注意ぶかく加え、反応の連続経過
中、温度を10-20℃の範囲に保持する。次に、反応混合
物を20℃で２時間かきまぜ、2M水酸化ナトリウムで加水
分解し、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで抽出する。
表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラ
フィによって得られる（24 g, 75％）。
【０１０７】段階Ｄ： (R,S)-2-第三ブチルジメチルシ
リロキシメチル-3-テトラヒドロピラニロキシ-プロパナ
ール 無水ジクロロメタン（300 ml）中の(R,S)-2-第三ブチル
ジメチルシリロキシメチル-1-テトラヒドロピラニロキ
シ-1-プロパノール（15.5 g, 50 mmol）、粉末分子ふる
い、N-メチルモルホリン-N-オキシド（28.5 g, 65 mmo
l）及びTRAP（0.35 g, 1 mmol）の混合物を、20℃で一
夜かきまぜる。次に、反応混合物をセライト下に濾過
し、真空中で濃縮し、表題生成物をシリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィによって精製する（10 g, 65
％）。
【０１０８】段階Ｅ： (R,S)-E-[4-(第三ブチルジメチ
ルシリロキシメチル)-3-(テトラヒドロピラニロキシ)-1
-ブテニル]ホスホン酸ジエチルエステル 1.6M n-ブチルリチウム溶液（3 ml, ヘキサン中4.5 mmo
l）を、-78℃でアルゴン下に、無水テトラヒドロフラン
（50 ml）中のテトラエチルメチレンビスホスホネート
（1.3 g, 4.6 mmol）の混合物に添加する。30分後、無
水テトラヒドロフラン（10 ml）中の(R,S)-2-第三ブチ
ルジメチルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-プ
ロパナール（1.05 g, 3.3 mmol）の溶液を滴加し、生ず
る反応混合物-78℃で３時間かきまぜ、20℃で一夜暖め
る。次に、塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、
真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出する。表題生
成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって得られる（1.4 g, 85％）。
【０１０９】段階Ｆ： (R,S)-E-(4-ヒドロキシメチル-
3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル (R,S)-E-[4-(第三ブチルジメチルシリロキシメチル)-3-
(テトラヒドロピラニロキシ)-1-ブテニル]ホスホン酸ジ
エチルエステル（1.1 g, 2 mmol）とテトラヒドロフラ
ン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム（3.5 ml, 3.
5 mmol）の混合物を、20℃で３時間かきまぜる。次に反
応混合物を真空で濃縮し、表題生成物は、シリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られる（0.
69 g, 90％）。
【０１１０】段階Ｇ： (R,S)-E-(4-メシロキシメチル-
3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル 無水ジクロロメタン（10 ml）中の(R,S)-E-(4-ヒドロキ
シメチル-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホ
スホン酸ジエチルエステル（0.69 g, 1.8 mmol）、トリ
エチルアミン（0.3 ml, 2 mmol）及びジメチルアミノピ
リジン（0.1 g）の混合物に、-10℃で塩化メシル（0.23
g, 2 mmol）を加える。次に、反応混合物を20℃で一夜
かきまぜ、真空中で濃縮する。表題生成物はシリカゲル
上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られる
（0.67 g, 80％）。
【０１１１】段階Ｈ： (R,S)-E-(4-ヨード-3-テトラヒ
ドロピラニロキシメチル)-1-ブテニル)ホスホン酸ジエ
チルエステル アセトン（10 ml）中の(R,S)-E-(4-メシロキシメチル-3
-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル（0.67 g, 1.44 mmol）とヨウ化ナトリ
ウム（0.24 g, 1.6 mmol）の混合物を、還流下に一夜加
熱する。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチル
エーテルで希釈し、塩水で洗う。表題生成物はシリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られる
（0.64 g, 90％）。
【０１１２】段階Ｉ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-テトラヒドロピラニロキシメチル-3-ブテニ
ル]-N-アセチルシトシン 無水ジメチルホルムアミド（5 ml）中のN-アセチルシト
シン（0.22 g, 1.5 mmol）、(R,S)-E-(4-ヨード-3-テト
ラヒドロピラニロキシメチル-1-ブテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル（0.64 g, 1.3 mmol）及び炭酸カリウム
（0.21 g, 1.5mmol）の混合物を、10℃で２日間かきま
ぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、塩水で希釈
し、ジクロロメタンで抽出する。表題生成物は、シリカ
ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られ
る（0.55 g, 70％）。
【０１１３】段階Ｊ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-テトラヒドロピラニロキシメチル-3-ブテニ
ル]シトシン 密閉されたアンモニアの飽和エタノール溶液（10 ml）
中の(R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホスホリル)-2-テトラヒ
ドロピラニロキシメチル)-3-ブテニル]-N-アセチルシト
シン（0.52 g, 1 mmol）の混合物を、20℃で一夜かきま
ぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮する。表題生成
物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによ
って得られる（0.41 g, 85％）。
【０１１４】段階Ｋ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]シトシン エタノール（10 ml）中の(R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホ
スホリル)-2-テトラヒドロピラニロキシメチル-3-ブテ
ニル]シトシン（0.4 g, 0.84 mmol）とp-トルエンスル
ホン酸（0.05 g）の混合物を、20℃で一夜かきまぜる。
次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで
希釈し、塩水で洗う。表題生成物はシリカゲル上のフラ
ッシュ・クロマトグラフィによって得られる（0.265 g,
80％）。
【０１１５】段階Ｌ： (R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシホ
スホリル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]シトシン 無水アセトニトリル（5 ml）中の(R,S)-E-1-[4-(ジエト
キシホスホリル)-2-ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]シ
トシン（0.25 g, 0.63 mmol）とトリメチルシリルブロ
マイド（0.5 ml, 4 mmol）の混合物を、20℃でアルゴン
下に一夜かきまぜる。次に、反応混合物をメタノールで
処理し、真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈する
と、冷却時に結晶化された表題生成物（0.14 g, 65％）
を生ずる。
【０１１６】実施例１９ E-1-[4-(ジヒドロキシホスホ
リル)-2-ヒドロキシメチル-3-ブテニル]チミン 段階Ａ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホスホリル)-2-
(テトラヒドロピラニロキシメチル)-3-ブテニル]チミン 無水ジメチルホルムアミド（50 ml）中のチミン（0.7
g, 5.5 mmol）、(R,S)-E-(4-ヨード-3-テトラヒドロピ
ラニロキシメチル-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエス
テル（2.5 g, 5 mmol）と炭酸カリウム（0.77 g, 5.5 m
mol）の混合物を、10℃でアルゴン下に３日間かきまぜ
る。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、塩水で洗い、
ジクロロメタンで抽出する。表題生成物はシリカゲル上
のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られる（0.
86g, 35％）。
【０１１７】段階Ｂ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]チミン 無水エタノール中の(R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホスホリ
ル)-2-(テトラヒドロピラニロキシメチル)-3-ブテニル]
チミン（0.495 g, 1 mmol）とp-トルエンスルホン酸
（0.1 g）の混合物を、20℃で一夜かき混ぜる。次に、
反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈
し、塩水で洗う。表題生成物はシリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィによって得られる（0.31 g, 75
％）。
【０１１８】段階Ｃ： E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
ル)-2-ヒドロキシメチル-3-ブテニル]チミン 無水アセトニトリル中の(R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]チミン（0.
285 g, 0.7 mmol）とトリメチルシリルブロマイド（0.5
ml, 4 mmol）の混合物を、20℃でアルゴン下に一夜か
きまぜる。次に、反応混合物をメタノールで処理し、真
空中で濃縮し、無水エタノールで希釈する。表題生成物
は冷却によって結晶化する（0.135 g, 55％）。
【０１１９】実施例２０ (R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシ
ホスホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]
シトシン 段階Ａ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホスホリル)-2-
(テトラヒドロピラニロキシメチル)-ブト-3-エニロキ
シ]-N-ベンゾイルシトシン 0℃でかきまぜた無水テトラヒドロフラン（20 ml）中の
(R,S)-E-(4-ヒドロキシメチル-3-テトラヒドロピラニロ
キシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエステル（0.77
g, 2 mmol）、1-ヒドロキシ-N-ベンゾイルシトシン（0.
46 g, 2 mmol）及びトリフェニルホスフィン（0.525 g,
2 mmol）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（0.35 g, 2 mmol）を加え、生ずる混合物を20℃でア
ルゴン下に一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真空中
で濃縮する。表題生成物はシリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィによって得られる（0.78 g, 65％）。
【０１２０】段階Ｂ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-(ヒドロキシメチル)-ブト-3-エニロキシ]シ
トシン 飽和エタノール性塩化水素酸中の(R,S)-E-1-[4-(ジエト
キシホスホリル)-2-(テトラヒドロピラニロキシメチル)
-ブト-3-エニロキシ]-N-ベンゾイルシトシン（0.72 g,
1.2 mmol）の混合物を、20℃で一夜かきまぜる。次に、
反応混合物を真空中で濃縮し、塩水で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出する。表題生成物はシリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィによって得られる（0.41 g, 85
％）。
【０１２１】段階Ｃ： (R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシホ
スホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]シ
トシン 無水アセトニトリル（5 ml）中の(R,S)-E-1-[4-(ジエト
キシホスホリル)-2-(ヒドロキシメチル)-ブト-3-エニロ
キシ]シトシン（0.4 g, 1 mmol）とトリメチルシリルブ
ロマイド（0.75 ml, 6 mmol）の混合物を、20℃でアル
ゴン下に一夜かきまぜる。次に、反応混合物をメタノー
ル（5 ml）で処理し、真空中で濃縮し、無水エタノール
で希釈する。表題生成物は冷却によって結晶化する（0.
19 g,55％）。
【０１２２】実施例２１ (R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシ
ホスホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]
チミン 段階Ａ： E-1-[4-(ジエトキシホスホリル)-2-(テトラ
ヒドロピラニロキシメチル)-ブト-3-エニロキシ]チミン 無水テトラヒドロフラン（10 ml）中の(R,S)-E-(4-ヒド
ロキシメチル-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニ
ル)ホスホン酸ジエチルエステル（0.39 g, 1 mmol）、1
-ヒドロキシチミン（0.14 g, 1 mmol）及びトリフェニ
ルホスフィン（0.26 g, 1 mmol）の0℃でかきまぜた混
合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（0.175 g, 1
mmol）を加える。反応混合物を20℃でアルゴン下に一
夜かきまぜ、真空中で濃縮する。表題生成物はシリカゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得られる
（0.36 g, 70％）。
【０１２３】段階Ｂ： (R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]チミ
ン エタノール（5 ml）中のE-1-[4-(ジエトキシホスホリ
ル)-2-(テトラヒドロピラニロキシメチル)-ブト-3-エニ
ロキシ]チミン（0.33 g, 0.55 mmol）とp-トルエンスル
ホン酸（0.05 g）の混合物を、20℃で一夜かきまぜる。
次に、反応混合物を真空中で濃縮する。表題生成物はシ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって得
られる（0.18 g, 82％）。
【０１２４】段階Ｃ： (R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシホ
スホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]チ
ミン 無水アセトニトリル中の(R,S)-E-1-[4-(ジエトキシホス
ホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]チミ
ン（0.18 g, 0.45 mmol）とトリメチルシリルブロマイ
ド（0.37 ml, 3 mmol）の混合物を、20℃でアルゴン下
に一夜かきまぜる。次に、反応混合物をメタノールで処
理し、真空中で濃縮し、無水エタノールで希釈する。表
題生成物は冷却によって結晶化する（0.085 g, 55
％）。
【０１２５】実施例２２ (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル]グアニン 段階Ａ： (R,S)-E-(4-ヒドロキシ-3-テトラヒドロピラ
ニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエステル 実施例８、段階Ａに述べた手順と(R,S)-E-4-第三ブチル
ジフェニルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-
ブテニルホスホン酸ジエチルエステル（11 g,20 mmol）
（実施例４、段階Ｆに記述）を使用して、表題生成物が
得られる（5.2g, 85％）。
【０１２６】段階Ｂ： (R,S)-E-(4-メシロキシ-3-テト
ラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチル
エステル 実施例１８、段階Ｇに述べた手順と(R,S)-E-(4-ヒドロ
キシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホ
ン酸ジエチルエステル（4.6 g, 15 mmol）を使用して、
表題生成物が得られる（5.05 g, 87％）。
【０１２７】段階Ｃ： (R,S)-E-(4-ヨード-3-テトラヒ
ドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエス
テル 実施例１８の段階Ｈに述べた手順と、(R,S)-E-(4-メシ
ロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホス
ホン酸ジエチルエステル（4.6 g, 12 mmol）を使用し
て、表題生成物が得られる（4.25 g, 85％）。
【０１２８】段階Ｄ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)-6-ク
ロロ-2-アミノプリン 実施例１０の段階Ｋに述べた手順と、(R,S)-E-(4-ヨー
ド-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン
酸ジエチルエステル（1.04 g, 2.5 mmol）を使用して、
表題生成物が得られる（0.415 g, 55％）。
【０１２９】段階Ｅ： (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル]グアニン 実施例１０の段階Ｌ及びＭに述べた手順と、(R,S)-E-9-
(4-ジエトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ
-1-ブテニル)-6-クロロ-2-アミノプリン（0.415 g, 0.9
mmol）を使用して、表題生成物が得られる（0.16 g, 6
0％）。
【０１３０】実施例２３ (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル]アデニン 段階Ａ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-3-ブテニル)アデニン ジメチルホルムアミド（10 ml）中の(R,S)-E-(4-ヨード
-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル（1.04 g, 2.5 mmol）の混合物を、20
℃でアルゴン下に、ジメチルホルムアミド（10 ml）中
のアデニン（0.35 g, 2.5 mmol）と水素化ナトリウム
（0.125 g, 油中50％, 2.5 mmol）の混合物に添加す
る。次に、混合物を20℃で一夜かきまぜ、真空中で濃縮
し、塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。表題生
成物はシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって得られる（0.6 g, 55％）。
【０１３１】段階Ｂ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)アデニン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-9-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブ
テニル)アデニン（0.6 g, 1.4 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（0.41 g, 85％）。
【０１３２】段階Ｃ： (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)アデニン 実施例１１の段階Ｃに述べた手順と(R,S)-E-9-(4-ジエ
トキシホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)アデニン
（0.34 g, 1 mmol）を使用して、表題生成物が得られる
（0.2 g, 70％）。
【０１３３】実施例２４ (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)チミン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-3-ブテニル)チミン 実施例２の段階Ａに述べた手順と、(R,S)-E-(4-ヨード-
3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル（1.04 g, 2.5 mmol）及びチミン（0.31
5 g, 2.5 mmol）を使用して、表題生成物が得られる
（0.36 g, 35％）。
【０１３４】段階Ｂ： (R,S)-E-(4-ジエトキシホスホ
リル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)チミン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブ
テニル)チミン（0.36 g, 0.87 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（0.235 g, 82％）。
【０１３５】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)チミン 実施例２の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-(4-ジエト
キシホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)チミン（0.2
2 g, 0.66 mmol）を使用して、表題生成物が得られる
（0.12 g, 65％）。
【０１３６】実施例２５ (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)シトシン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-3-ブテニル)-N-アセチルシトシ
ン 実施例１の段階Ｅに述べた手順と、(R,S)-E-(4-ヨード-
3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジ
エチルエステル（1.04 g, 2.5 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（0.83 g, 75％）。
【０１３７】段階Ｂ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブテニル)シト
シン 実施例１の段階Ｆに述べた手順と(R,S)-E-1-(4-ジエト
キシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブテニ
ル)-N-アセチルシトシン（0.8 g, 1.8 mmol）を使用し
て、表題生成物が得られる（0.65 g, 85％）。
【０１３８】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)シトシン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-3-ブ
テニル)シトシン（0.64 g, 1.75 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（0.54 g, 90％）。
【０１３９】段階Ｄ： (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)シトシン 実施例１の段階Ｇに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジエ
トキシホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)シトシン
（0.51 g, 1.5 mmol）を使用して、表題生成物が得られ
る（0.23 g, 55％）。
【０１４０】実施例２６ (R,S)-E-9-(5-ジヒドロキシ
ホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)グアニン 段階Ａ： 1-第三ブチルジフェニルシリロキシ-3-ブテ
ン 実施例１４の段階Ａに述べた手順と、3-ブテン-1-オー
ル（36 g, 500 mmol）を使用して、表題生成物が得られ
る（124 g, 80％）。
【０１４１】段階Ｂ： 3-第三ブチルジフェニルシリロ
キシプロパナール 実施例１４の段階Ｂに述べた手順と、1-第三ブチルジフ
ェニルシリロキシ-3-ブテン（124 g, 400 mmol）を使用
して、表題生成物が得られる（87 g, 70％）。
【０１４２】段階Ｃ： (R,S)-1-第三ブチルジフェニル
シリロキシ-3-ヒドロキシ-4-ペンテン 実施例１４の段階Ｃに述べた手順と、3-第三ブチルジフ
ェニルシリロキシプロパナール（87 g, 280 mmol）を使
用して、表題生成物が得られる（74 g, 78％）。
【０１４３】段階Ｄ： (R,S)-1-第三ブチルジフェニル
シリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペンテン 実施例１４の段階Ｄに述べた手順と、(R,S)-1-第三ブチ
ルジフェニルシリロキシ-3-ヒドロキシ-4-ペンテン（68
g, 200 mmol）を使用して、表題生成物が得られる（76
g, 90％）。
【０１４４】段階Ｅ： (R,S)-2-テトラヒドロピラニロ
キシ-4-第三ブチルジフェニルシリロキシ-ブタナール 実施例１４の段階Ｅに述べた手順と、(R,S)-1-第三ブチ
ルジフェニルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-
4-ペンテン（76 g, 180 mmol）を使用して、表題生成物
が得られる（56 g, 75 mmol）。
【０１４５】段階Ｆ： (R,S)-E-(5-第三ブチルジフェ
ニルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテ
ニル)ホスホン酸ジエチルエステル 実施例１０の段階Ｈに述べた手順と、(R,S)-2-テトラヒ
ドロピラニロキシ-4-第三ブチルジフェニルシリロキシ-
ブタナール（56 g, 135 mmol）を使用して、表題生成物
が得られる（56 g, 75％）。
【０１４６】段階Ｇ： (R,S)-E-(5-メシロキシ-3-テト
ラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホン酸ジエチ
ルエステル 実施例１の段階Ｃに述べた手順と、(R,S)-E-(5-第三ブ
チルジフェニルシリロキシ-3-テトラヒドロピラニロキ
シ-1-ペンテニル)ホスホン酸ジエチルエステル（56 g,
100 mmol）を使用して、表題生成物が得られる（31 g,
75％）。
【０１４７】段階Ｈ： (R,S)-E-(5-ヨード-3-テトラヒ
ドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホン酸ジエチルエ
ステル 実施例１の段階Ｄに述べた手順と、(R,S)-E-(5-メシロ
キシ-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホス
ホン酸ジエチルエステル（31 g, 75 mmol）を使用し
て、表題生成物が得られる（28 g, 85％）。
【０１４８】段階Ｉ： (R,S)-E-9-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペンテニル)-6-
クロロ-2-アミノプリン 実施例１０の段階Ｋに述べた手順と、(R,S)-E-(5-ヨー
ド-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホ
ン酸ジエチルエステル（7 g, 15.9 mmol）を使用して、
表題生成物が得られる（6.9 g, 75％）。
【０１４９】段階Ｊ： (R,S)-E-9-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)グアニン 実施例１０の段階Ｌに述べた手順と、(R,S)-E-9-(5-ジ
エトキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペ
ンテニル)-6-クロロ-2-アミノプリン（5.8 g, 10 mmo
l）を使用して、表題生成物が得られる（4.05 g, 85
％）。
【０１５０】段階Ｋ： (R,S)-E-9-(5-ジヒドロキシホ
スホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)グアニン 実施例１０の段階Ｍに述べた手順と、(R,S)-E-9-(5-ジ
エトキシホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)グア
ニン（2.39 g, 5 mmol）を使用して、表題生成物が得ら
れる（1.37 g, 65％）。
【０１５１】実施例２７ (R,S)-E-9-(5-ジヒドロキシ
ホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)アデニン 段階Ａ： (R,S)-E-9-(5-ジエトキシホスホリル-3-テト
ラヒドロピラニロキシ-4-ペンテニル)アデニン 実施例１０の段階Ｋに述べた手順と、(R,S)-E-(5-ヨー
ド-3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホ
ン酸ジエチルエステル（7 g, 15.9 mmol）及びアデニン
（2.15 g, 16 mmol）を使用して、表題生成物が得られ
る（5.36 g, 62％）。
【０１５２】段階Ｂ： (R,S)-E-9-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)アデニン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-9-(5-ジ
エトキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペ
ンテニル)アデニン（4.90 g, 9 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（3.6 g, 87％）。
【０１５３】段階Ｃ： (R,S)-E-9-(5-ジヒドロキシホ
スホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)アデニン 実施例１１の段階Ｃに述べた手順と、(R,S)-E-9-(5-ジ
エトキシホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)アデ
ニン（3.2 g, 7 mmol）を使用して、表題生成物が得ら
れる（2.03 g, 72％）。
【０１５４】実施例２８ (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシ
ホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)チミン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホスホリル-3-テト
ラヒドロピラニロキシ-4-ペンテニル)チミン 実施例２の段階Ａに述べた手順と、(R,S)-E-(5-ヨード-
3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル（7 g, 15.9 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（2.43 g, 35％）。
【０１５５】段階Ｂ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホス
ホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)チミン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-1-(5-ジ
エトキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペ
ンテニル)チミン（2.14 g, 5 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（1.9 g, 85％）。
【０１５６】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシホ
スホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)チミン 実施例２の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-1-(5-ジエ
トキシホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)チミン
（1.9 g, 4.25 mmol）を使用して、表題生成物が得られ
る（1.46 g, 87％）。
【０１５７】実施例２９ (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシ
ホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)シトシン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(5-ジエトキシホスホリル-3-テト
ラヒドロピラニロキシ-4-ペンテニル)-N-アセチルシト
シン 実施例１の段階Ｄに述べた手順と、(R,S)-E-(5-ヨード-
3-テトラヒドロピラニロキシ-1-ペンテニル)ホスホン酸
ジエチルエステル（7 g, 15.9 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（5.7 g, 77％）。
【０１５８】段階Ｂ： (R,S)-E-(5-ジエトキシホスホ
リル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペンテニル)シト
シン 実施例１の段階Ｆに述べた手順と、(R,S)-E-1-(5-ジエ
トキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペン
テニル)-N-アセチルシトシン（5.6 g, 12 mmol）を使用
して、表題生成物が得られる（4.6 g, 92％）。
【０１５９】段階Ｃ： (R,S)-E-(5-ジエトキシホスホ
リル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)シトシン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-(5-ジエ
トキシホスホリル-3-テトラヒドロピラニロキシ-4-ペン
テニル)シトシン（4.2 g, 10 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（2.9 g, 85％）。
【０１６０】段階Ｄ： (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシホ
スホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)シトシン 実施例１の段階Ｇに述べた手順と、(R,S)-E-(5-ジエト
キシホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)シトシン
（2.8 g, 8.25 mmol）を使用して、表題生成物が得られ
る（1.6 g, 70％）。
【０１６１】実施例３０ (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)グアニン 段階Ａ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-ブト-3-エニロキシ)-2-(ジ第三
ブトキシカルボニル)アミノ-6-メトキシプリン 無水テトラヒドロフラン（100 ml）中の9-ヒドロキシ-
(ジ第三ブトキシカルボニル)アミノ-6-メトキシプリン
（3.9 g, 10 mmol）、(R,S)-E-(4-ヒドロキシ-3-テトラ
ヒドロピラニロキシ-1-ブテニル)ホスホン酸ジエチルエ
ステル（3.05 g,10 mmol）（実施例２２、段階Ａに記
述）、及びトリフェニルホスフィン（3.9 g, 15 mmol）
のかきまぜた混合物に、0℃でアルゴン下に、ジエチル
アゾジカルボキシレート（2.6 g, 15 mmol）を加える。
次に、混合物を20℃に暖め、２時間かき混ぜる。次に、
反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上の
フラッシュ・クロマトグラフィで精製すると、表題生成
物（3.7 g, 55％）を生ずる。
【０１６２】段階Ｂ： (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)グアニン 実施例１０の段階Ｌ及びＭに記述された反応順序と、
(R,S)-E-9-(4-ジエトキシホスホリル-2-テトラヒドロピ
ラニロキシ-ブト-3-エニロキシ)-2-(ジ第三ブトキシカ
ルボニル)アミノ-6-メトキシプリン（3.4 g, 5 mmol）
を使用して、表題生成物が得られる（0.88 g, 55％）。
【０１６３】実施例３１ (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)アデニン 段階Ａ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-ブト-3-エニロキシ)-6-フタルイ
ミドプリン 実施例３０の段階Ａに述べた手順と9-ヒドロキシ-6-フ
タルイミドプリン（2.8g, 10 mmol）を使用して、表題
生成物が得られる（3.7 g, 70％）。
【０１６４】段階Ｂ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-ブト-3-エニロキ
シ)アデニン 無水エタノール（15 ml）中の(R,S)-E-9-(4-ジエトキシ
ホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-ブト-3-エニ
ロキシ)-6-フタルイミドプリン（2.85 g, 5 mmol）とメ
チルヒドラジン（0.23 g, 5 mmol）の混合物を、20℃で
一夜かきまぜる。次に、反応混合物を真空中で濃縮す
る。表題生成物は、シリカゲル上のフラッシュ・クロマ
トグラフィによって得られる（1.6 g, 75％）。
【０１６５】段階Ｃ： (R,S)-E-9-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-ヒドロキシ-ブト-3-エニロキシ)アデニン 実施例１１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-9-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-ブト
-3-エニロキシ)アデニン（1.5 g, 3.4 mmol）を使用し
て、表題生成物が得られる（1.03 g, 85％）。
【０１６６】段階Ｄ： (R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシ-ブト-3-エニロキシ)アデニン 実施例１１の段階Ｃに述べた手順と、(R,S)-E-9-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-ヒドロキシ-ブト-3-エニロキシ)
アデニン（0.71 g, 2 mmol）を使用して、表題生成物が
得られる（0.39 g, 65％）。
【０１６７】実施例３２ (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)チミン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-ブト-3-エニロキシ)チミン 実施例３０の段階Ａに述べた手順と、1-ヒドロキシチミ
ン（1.42 g, 10 mmol）を使用して、表題生成物が得ら
れる（3.10 g, 72％）。
【０１６８】段階Ｂ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-ヒドロキシ-ブト-3-エニロキシ)チミン 実施例２１の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-ブト
-3-エニロキシ)チミン（3 g, 7 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（1.87 g, 77％）。
【０１６９】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシ-ブト-3-エニロキシ)チミン 実施例２１の段階Ｃに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-ヒドロキシ-ブト-3-エニロキシ)
チミン（1.73 g, 5 mmol）を使用して、表題生成物が得
られる（0.91 g, 65％）。
【０１７０】実施例３３ (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシ
ホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)シトシン 段階Ａ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホスホリル-2-テト
ラヒドロピラニロキシ-ブト-3-エニロキシ)-N-ベンゾイ
ルシトシン 実施例３０の段階Ａに述べた手順と、1-ヒドロキシ-N-
ベンゾイルシトシン（2.3 g, 10 mmol）を使用して、表
題生成物が得られる（3.7 g, 71％）。
【０１７１】段階Ｂ： (R,S)-E-1-(4-ジエトキシホス
ホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)シトシン 実施例２０の段階Ｂに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-テトラヒドロピラニロキシ-ブト
-3-エニロキシ)-N-ベンゾイルシトシン（3.64 g, 7 mmo
l）を使用して、表題生成物が得られる（1.9 g, 82
％）。
【０１７２】段階Ｃ： (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシホ
スホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)シトシン 実施例２０の段階Ｃに述べた手順と、(R,S)-E-1-(4-ジ
エトキシホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキシ)
シトシン（1.655 g, 5 mmol）を使用して、表題生成物
が得られる（0.78 g, 58％）。
【０１７３】実施例３４ [5-(6-アミノ-9H-プリン-9-
イル)-1-ペンテニル]ホスホン酸 段階Ａ： 5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-ペンテン 無水ジメチルホルムアミド80 ml中のアデニン（5 g, 37
mmol）のかきまぜた懸濁液に、20℃でアルゴン下に、
炭酸セシウム（27.72 g, 85 mmol）を加える。30分後、
反応混合物に5-ブロモ-1-ペンテン（7.21 g, 48 mmol）
を加え、20℃で20時間かきまぜ、減圧下に蒸発させ、シ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精
製すると、予想生成物の5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イ
ル)-1-ペンテン5.34 g（収率71％）を生ずる。
【０１７４】段階Ｂ： 5-[(6-(ビスベンゾイル)アミノ
-9H-プリン-9-イル)]-1-ペンテン 無水ジクロロメタン100 ml中に溶解された5-(6-アミノ-
9H-プリン-9-イル)-1-ペンテン（8.6 g, 42.5 mmol）の
かきまぜた溶液に、20℃でアルゴン下に、塩化ベンゾイ
ル（14.05 g, 100 mmol）とトリエチルアミン14 mlを次
々に加える。６時間後、反応混合物に4-ジメチルアミノ
ピリジン0.45 gを加え、45℃で15時間かきまぜる。粗製
混合物を水、重炭酸塩、及び塩水で洗い、減圧下に蒸発
させ、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィに
よって精製すると、予想生成物の5-[(6-(ビスベンゾイ
ル)アミノ-9H-プリン-9-イル]-1-ペンテン（14.8 g, 収
率85％）が得られる。
【０１７５】段階Ｃ： [5-[(6-(ビスベンゾイル)アミ
ノ-9H-プリン-9-イル)]-1-ペンテニル]ホスホン酸ジエ
チルエステル ジクロロメタン（6 ml）とメタノール（3 ml）中の5-
[(6-(ビスベンゾイル)アミノ-9H-プリン-9-イル)]-1-ペ
ンテン（2.52 g, 6.13 mmol）の溶液に、-78℃でオゾン
（10 mmol）を吹きこむ。15分後、-78℃で溶液に窒素を
吹きこむことによって過剰なオゾンを除き、ジメチルサ
ルファイド6.5 mmolを反応混合物に加え、これを20℃で
徐々にかきまぜる。粗製混合物を減圧下に蒸発させ、シ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精
製すると、アルデヒド（1.47 g, 66％）を生じ、これを
テトラヒドロフラン5 ml中に懸濁させ、テトラエチルメ
チレンビスホスホネートのリチウム塩（-78℃でアルゴ
ン下に、テトラヒドロフラン8ml中のテトラエチルメチ
レンビスホスホネート5.3 mmolにn-ブチルリチウム5.3m
molを加えて調製したもの）のかきまぜた溶液に加え
る。反応混合物を-78℃で３時間、20℃で５時間かきま
ぜ、塩化アンモニウム飽和水溶液で停止させ、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル（5x30 ml）で抽出する。有機
相を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィで精製すると、予想生成物[5-[(6-(ビスベンゾイ
ル)アミノ-9H-プリン-9-イル)]-1-ペンテニル]ホスホン
酸ジエチルエステル（1.37 g）を生ずる。
【０１７６】段階Ｄ： [5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イ
ル)-1-ペンテニル]ホスホン酸 メタノール5 mlに溶解された[5-[(6-(ビスベンゾイル)
アミノ-9H-プリン-9-イル)]-1-ペンテニル]ホスホン酸
ジエチルエステル（0.92 g, 1.68 mmol）のかきまぜた
溶液に、20℃でナトリウムメトキシド（0.1 g）を加え
る。20時間かきまぜた後、反応混合物を蒸発させ、シリ
カゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製
すると、[5-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-ペンテニ
ル]ホスホン酸ジエチルエステル（0.47 g, 83％）を生
ずる。この化合物を無水アセトニトリル（5 ml）に溶解
し、トリメチルシリルブロマイド（0.7 ml, 5.4 mmol）
と一緒に、20℃でアルゴン下に加熱する。20℃で18時間
かきまぜてから、反応混合物を減圧下に蒸発させる。残
留物をアセトニトリルに溶解し、水添加によって沈殿さ
せる。エタノールから再結晶させると、表題化合物[5-
(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-ペンテニル]ホスホン
酸（0.65 g）を生ずる。
【０１７７】
【発明の効用】本発明化合物類は、例えばＤＮＡウイル
ス（１型及び２型ヘルペスウイルス、サイトメガロウイ
ルス、ヴァリセラ・ゾスター・ウイルス、エプスタイン
=バー・ウイルス）、レトロウイルス（１型及び２型ヒ
ト免疫不全ウイルス、ヴィスナ・ウイルス）及びエイズ
関連複合病（ＡＲＣ）のような関連する臨床状態に対し
て、及び腫瘍形成に関与するウイルスに対して有効な抗
ウイルス剤など、ウイルス感染の治療又は予防用の医学
療法に特に有用である。本発明の抗ウイルス剤は、単独
療法剤としても、また特にヒトで、とりわけヒト免疫不
全症ウイルスのレトロウイルス感染の処置用の連係療法
などで、その他の抗ウイルス剤と連係した有用性をもっ
ている。2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類との連
係療法に特に好ましいのは、2',3'-ジデオキシアデノシ
ン、2',3'-ジデオキシグアノシン、2',3'-ジデオキシチ
オイノシン、及び2',3'-ジデオキシイノシンである。そ
の他の可能な連係療法は、ウイルス感染又は関連症状の
処置又は予防に有効な薬剤、例えば3'-アジド-3'-デオ
キシチミジン（ジドヴジン）；2',3'-ジデオキシシチジ
ン、2',3'-ジデオキシアデノシン及び2',3'-ジデオキシ
イノシンのような2',3'-ジデオキシヌクレオシド類；非
環式ヌクレオシド類（例えばアシクロヴィル）；α-イ
ンターフェロンのようなインターフェロン類；プロベニ
シドのような腎臓分泌抑制剤；ジピリダモルのようなヌ
クレオシド運搬抑制剤；並びにインターロイキンIIのよ
うな免疫調整剤；及び顆粒球大食細胞集落刺激因子を包
含する。このような組み合わせ療法の成分化合物類は、
同時に、別個の、又は組み合わせた処方で、又は異なる
時間に、例えば組み合わせ効果が達成されるように逐次
的に投与できる。
【０１７８】本発明化合物類の抗ウイルス効果は、適当
な方法によって決定できる。これらの化合物類の効力を
試験する幾つかの代表的な方法を以下に述べる
【０１７９】〔ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対するM
TT細胞生育検定〕MTT細胞の生育検定は、初めにパウエ
ルズ（Pauwels）ら［J. Virol. Methods,（1988年）20
巻309-321頁］によって記述された。これは、死んでい
ない生きた細胞が黄色の3-(4,5-ジメチル-2-イル)-2,5-
ジフェニル-テトラゾリウムブロマイド（MTT）（シグマ
・ケミカル社）を青色のフォルマザン生成物に還元する
能力に基づいた比色検定法である。この還元反応は、代
謝的活性細胞のミトコンドリア脱水素酵素によって行な
われる。検定は効力ある抗ウイルス剤の抗HIV活性を、
その細胞毒性と平行して正確迅速に推定するもので、選
択度指数（S.I）を決定できる。
【０１８０】HIV感染に非常に感受性のあるMT-4細胞
を、HIV-1のRF株に感染させて使用する。９６穴（ウェ
ル）のプラスチック製丸底微量滴定トレー（ステリリン
社）の中央６０穴に、必要な最終濃度の２倍濃度で試験
化合物の連続希釈を含有する生育培地100μlを満たす。
外側の穴には、培養期間中に蒸発を防ぐために、滅菌蒸
留水を満たす。各濃度の化合物に対し、三穴ずつが２組
あり、感染／未感染細胞に対する化合物の効果を同時に
評価できる。幾つかの穴は模擬感染細胞とウイルス感染
細胞双方に対する未処理対照として、薬剤なしのままに
してある。指数関数的に生育させたMT-4細胞数を計測
し、細胞を穴当たり5x104個の細胞数に調整する。次
に、細胞をペレット化し、二つに分ける。細胞の半数に
は、ウイルス（5x104細胞当たり100TCID50）を感染さ
せ、他の半数には模擬感染させる。ウイルス吸着は室温
で１時間である。次に細胞をペレット化し、RPMI中で１
回洗ってから、微量検定プレートの各穴に100μlを添加
できるような量の媒体に再懸濁する。培養基プレート
は、5％のCO2を含有する培養器中で37℃で培養される。
【０１８１】６日の培養後、PBS中のMTT（7.5 mg/ml）
の溶液10μlを各穴に加え、プレートを37℃で更に１時
間培養する。フォルマザン結晶は、酸性化イソプロパノ
ール（溶媒500 ml当たり濃塩酸2 ml）中の10％（v/v）
トリトンX-100（100μl）を添加し、混合することによ
って可溶化される。最後に、マルチスキャンMCC分光光
度計（フローラボラトリーズ）を使用して、540 nmでの
吸光度を読み取る。各化合物に対し、模擬感染及びウイ
ルス感染細胞の平均光学密度（O.D.）の読取り値を薬剤
濃度に対して作図する。試験化合物の50％細胞毒性投与
量（CD50）と50％阻止濃度（IC50）を決定するための50
％終点を表わすO.D.値は、次の式を用いて計算される。
【０１８２】〔C-8166を使用する化合物類の抗HIV活性
の決定手順〕９６穴のプラスチック製丸底微量滴定トレ
ーの中央６０穴に、必要な最終濃度の２倍濃度で試験化
合物の連続希釈を含有する生育培地100μlを満たす。外
側の穴には、培養期間中に蒸発を防ぐために、滅菌蒸留
水を満たす。各濃度の化合物に対し、三つずつの穴を使
用する。幾つかの穴は未処理対照として、薬剤なしのま
まにしてある。指数関数的に生育させたC-8166細胞を計
測し、細胞数を穴当たり１x105個の細胞数に調整する。
次に、細胞をペレット化し、HIVで感染させると、細胞
当たり0.001と0.0001の間の感染単位の複数感染を生ず
る。
【０１８３】ウイルス吸着は室温で１時間である。次に
細胞をペレット化し、RPMI中で３回洗ってから、微量検
定プレートの各穴に100μlを添加できるような量の媒体
に再懸濁する。培養基プレートは、5％のCO2を含有する
培養器中で37℃で培養される。３日後、感染細胞を観察
し、融合細胞（syncytia）の存在について採点する。 +++ = 50％-100％ cpe; ++ = 10-50％cpe; + = <10％cp
e;及び0 = 融合細胞なし。次に、上澄み液100μlを各穴
から採取し、ELISAを使用してp24ウイルスコア抗原の水
準について検定する。
【０１８４】〔p24 ELISA〕９６穴のＵ底型微量滴定プ
レート（ファルコン、ベクトン・ディキンソン）の中央
６０穴を、被覆緩衝液（100mM NaHCO3, pH 8.5）中10μ
g/mlの濃度の、親和精製された羊抗HIV-1-p24（アール
ト・バイオリージェント、アイルランド国、ダブリン、
ラスファーナム、コードD7320）100μlで被覆する。こ
の生成物は、HIV-1 BH-10株のp24 gag蛋白質のアミノ酸
283-297（LDIRQGPKEPFRDYV）；173-188（SALSEGATPQDLN
TML）；及び226-237（GQMREPRGSDIA）に対応する三つの
異なるペプチド類で羊を免疫化することによって調製さ
れた。抗体を結合させるために、+4℃で一夜、プレート
を放置し、次に微量滴定プレート洗浄器（ルミナ・テク
ノロジー）を使用して、トリスで緩衝された食塩水（TB
S）（0.144M NaCl, 25 mM トリス、pH 7.5）中で２回洗
ってから、TBS中の2％脱脂乳（カドベリス・マーベル）
で、室温で１時間遮断する（200μl/穴）。TBSで２回洗
ってから、細胞を含まない培養液100μl容量を、両性イ
オン洗剤エムピジェン（カルバイオケム）の1％（v/v）
溶液10μlと一緒に、穴に添加する。p24の予想水準に応
じて、培養液を原液のままか、又は1:10や1:100の希釈
を選ぶ。試料を室温で一夜培養してから、穴を３回洗
い、20％羊血清（セララブ）、2％脱脂乳（カドベリス
・マーベル）、及び0.5％ツウィーン20（シグマ・ケミ
カル社）を含有するTBS中1:3000の濃度でアルカリフォ
スファターゼ（ADP 452）に直接接合された第二の抗p24
抗体EH12E1-AP（100μl）と一緒に培養する。この抗体
は、ミドルセックス病院メディカルスクールのブリジェ
ット・ファーンズ（Bridget Ferns）、リチャード・テ
ダー（Richard Tedder）及び同僚たちによってHIV-1 CB
1-1分離体に対して作られたもので、二つの別個のペプ
チド配列を取り入れた複合エピトープに対して地図作成
された。これらは、GHQAAMQMLKETINEEAAEWDRVHPVHAGPIA
PGQ（aa 193-227）及びNPPIPVGEIYKRWII（aa 253-267）
であり、HIV-1株の間に保存される。EH12E1のアルカリ
フォスファターゼ接合体（EH12E1-AP）は、ノヴォ・バ
イオラブ（英国ケンブリッジ）が調製したものである。
この接合抗体は、ADP試薬バンクを通じて得られた。培
養器／振とう器（ルミナ・テクノロジー）を利用して、
プレートを37℃で１時間培養し、次に穴をTBS中で３回
洗う。市販のアルカリフォスファターゼ検出・増幅キッ
トのAMPAK（IQ(BIO）社）中に提供されている緩衝液
で、穴を最終的に洗浄し、メーカーの指示に従ってAMPA
K基質50μlを添加する。室温で30分後、AMPAK増強剤50
μlを加え、酸で反応を停止させた後、約10分後にマル
チスキャンMCC/340分光光度計（フロー・ラボラトリー
ズ）を使用して、492 nmで紫色の強度を読み取る。
【０１８５】免疫検定は、100 ng/mlから開始される一
連の二重希釈を用い、ADPを通して得られる組替え型HIV
-1p24（アメリカン・バイオテクノロジー社）を用いて
較正される。この検定は、日によって変動があるが、通
常、300−10,000 pg/mlの範囲で線形の応答を与える。
【０１８６】〔化合物類の抗ヘルペス（HSV-1とHSV-2）
活性の検出〕検定のため、適当な生育培地中のHeLa（ヒ
ト頸部がん）細胞（0.8x105/0.1 ml）又はヴェロ（アフ
リカミドリザル腎臓）細胞（1.0x105/0.1 ml）を、９６
穴（0.1 ml細胞／穴）の丸底微量滴定プレート（ファル
コン）に移した。湿気を与えたCO2（5％CO2、95％空
気）培養器中37℃で24時間の培養後、培養基は使用可能
となった。
【０１８７】各検定とも、生育培地を微量滴定プレート
培養基から吸引し、保持培地（細胞及びウイルス対照）
又は保持培地中で試験濃度の２倍に希釈された化合物
（毒性対照、試験穴）100μlで置き換える。湿ったCO2
培養基中で37℃、３時間の培養後、各培養基は100μl
の、保持培地（細胞及び毒性対照）又は保持培地中で希
釈されたウイルス［１型単純疱疹ウイルス（HSV-1; HF
株、ATCC VR-260）又は２型単純疱疹ウイルス（HSV-2;
Ｇ株、ATCC VR-734)］（ウイルス対照、化合物試験穴）
を受けた。全培養基を37℃で培養し、ウイルス及び化合
物で誘発される細胞変性効果（CPE）について、48及び7
2時間（ヘルペス）、又は7日、10日及び14日（CMV）に
顕微鏡検査した。細胞変性効果は、細胞単層の破壊につ
いて、0（なし）、1+（25％）、3+（75％）、又は4+（1
00％）として等級づけた。これらのデータを使用して、
50％化合物抑制濃度（IC50）を計算した。
【０１８８】〔化合物類の抗サイトメガロウイルス活性
の検出〕検定のため、適当な生育培地中のMRC-5細胞
（1.2 x 105／0.1 ml）を９６穴（0.1 ml細胞／穴）の
丸底微量滴定プレート（ファルコン）に移した。湿った
CO2（5％CO2、95％空気）培養器中で37℃、24時間の培
養後、培養基は使用可能となった。
【０１８９】各検定とも、生育培地を微量滴定プレート
培養基から吸引し、保持培地（細胞及びウイルス対照）
又は保持培地中で試験濃度の２倍に希釈された化合物
（毒性対照、試験穴）100μlで置き換える。湿ったCO2
培養基中で37℃、３時間の培養後、各培養基は、100μl
の、保持培地（細胞及び毒性対照）又は保持培地中で希
釈されたウイルス［ヒトサイトメガロウイルス（CMV、A
D-169株、ATCC VR-538)］（ウイルス対照、化合物試験
穴）を受けた。全培養基を37℃で培養し、ウイルス及び
化合物で誘発される細胞変性効果（CPE）について、48
及び72時間（ヘルペス）、又は7日、10日及び14日（CM
V）に顕微鏡検査した。細胞変性効果（ＣＰＥ）は、細
胞単層の破壊について、0（なし）、1+（25％）、3+（7
5％）、又は4+（100％）として等級づけた。これらのデ
ータを使用して、50％化合物抑制濃度（IC50）を計算し
た。
【０１９０】〔グアニレートキナーゼによるグアニンア
シクロヌクレオチド誘導体類のホスホリル化の効力決
定〕グアニレートキナーゼによるグアニンアシクロヌク
レオチド誘導体類のホスホリル化の効力（Ｖmax/Km比と
して定義）を、参考基質として使用されるGMPのそれと
比較した。変数Ｖmax及びＫmの決定に使用される検定
は、ナヴェ（Nave'）ら、Arch. Biochem. Biophys. (19
92年)、295巻253-257頁に記述されたとおりである。
【０１９１】活性成分の投与量は、特定の使用適量単
位、処置期間、処置を受ける患者の年齢性別、処置され
る疾患の性質と程度によって多様でありうる。投与され
る活性成分の抗ウイルス全有効量は、一般に約1 mg/kg
〜100 mg/kg、好ましくは約3 mg/kg〜25 mg/kgの範囲に
あろう。単位適量は、活性成分25-500 mgを含有でき、
１日当たり１回以上摂取できる。式Ｉ又はIIの活性化合
物は、経口的、非経口的、局所的、又は経皮的に、慣用
の適量単位形式を使用して、薬剤担体と一緒に投与でき
る。
【０１９２】本明細書で使用される用語「患者」は、ハ
ツカネズミ、ラット、猫、犬、牛、羊、豚、及びヒトを
含めた霊長類を包含する。
【０１９３】経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸
薬、錠剤、トローチ剤(troches)、ロゼンジ剤(lozenge
s)、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような
固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式はカ
プセル剤でありうる。これは通常の硬殻又は軟殻ゼラチ
ン型のもので、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、
庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような
不活性充填剤を含有している。別の態様では、本発明化
合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣
用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ
澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩
壊を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アル
ギニン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム；錠剤造
粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤
材料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ステ
アリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強
し、患者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び
風味料と組み合わせて錠剤化できる。経口液体適量形式
の使用に適した付形剤は、水とアルコール、例えばエタ
ノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコ
ールのような増量剤を包含し、また製薬上受け入れられ
る表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えても加えなく
てもよい。
【０１９４】本発明化合物類は、製剤担体を伴った生理
学的に受け入れられる増量剤中の注射適量として非経口
的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投
与できる。担体は、無菌液体又は液体混合物であって、
例えば水、食塩水、デキストロース及び関連糖溶液；エ
タノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコ
ールのようなアルコール；プロピレングリコールやポリ
エチレングリコールのようなグリコール類；2,2-ジメチ
ル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールのようなグリセロー
ルケタール；ポリ(エチレングリコール)400のようなエ
ーテル類；油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリ
ド；又はアセチル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸
や洗剤のような製薬上受け入れられる表面活性剤；ペク
チン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロー
スのような懸濁剤；又は乳化剤その他の製薬上受け入れ
られる助剤を加えても加えなくてもよい。本発明の非経
口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は
合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿
実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及
び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリ
ン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸
エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イ
ソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アルカリ金
属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類であ
り、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアル
キルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハ
ライド類、及びアルキルアミンアセテート類；陰イオン
洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスル
ホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモ
ノグリセリドスルフェート類、及びスルホサクシネート
類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂
肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリ
プロピレン共重合体類；及び両性洗剤、例えばアルキル
-β-アミノプロピオネート類、及び2-アルキルイミダゾ
リン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含す
る。本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に活
性成分約0.5ないし約25重量％を含有する。防腐剤と緩
衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最小限化な
いし排除するために、このような組成物類は約12ないし
約17の親水/親油バランス(HLB)をもつ非イオン性表面活
性剤を含有できる。このような処方剤中の表面活性剤量
は、約5ないし約15重量％の範囲にある。表面活性剤
は、上のHLBをもつ単一成分でもよく、また所望のHLBを
もつ二つ以上の成分の混合物でもよい。非経口処方剤に
使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン
脂肪酸エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエー
トや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの
縮合で生成する疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分
子量アダクトである。
【０１９５】本発明化合物類は局所的にも投与できる。
これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られて
いるエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な溶媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は
伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって
達成できる。局所投与は、貯液型又は多孔膜型の、又は
固体基材型のパッチを使用して達成するのが好ましい。
【０１９６】幾つかの適当な経皮装置は、合衆国特許第
3,742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第
4,031,894号に記述されている。これらの装置は一般
に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面
をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間には
さまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を
含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に分
布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有すること
ができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロ
カプセルから、膜を通して活性剤透過性接着剤層へ持続
的に運ばれる。この接着剤層は受容者の皮膚又は粘膜に
接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場合、
活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。
ミクロカプセルの場合、カプセル化剤は膜としても機能
しうる。
【０１９７】本発明に従って化合物類を経皮投与する別
の装置では、薬剤活性化合物は基材の中に含有され、こ
こから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で
運ばれる。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の
放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。
膜を必要としないこのような系は、合衆国特許第3,921,
636号に記述されている。少なくとも２種の放出がこれ
らの系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔
性の時に生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に
溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、
製薬上有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ば
れる時に生ずる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１０月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中Ｙは-CH2-CH2-、-O-CH2-、及び-CH2-O-であり；
Ｙ'は(CH2)n、-O-CH2-、又は-CH2-O-であり；ｎは１又
は２であり；ＡとＡ'は独立にＨ、-CH2OH、又はOHであ
り；Ｘ1はＨ又はNH2であり；Ｘ2はOH又はNH2であり；Ｘ
3はＨ又はCH3であり；またＸ4はNH2又はOHである。但
し、Ｙが-O-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1がNH2
でかつＸ2がOHであることはないこと、Ｙが-CH2-O-の時
には、ＡがOHであること、 ＡがOHの時には、Ｙが-OCH2
-でないこと、Ａ'がOHの時には、Ｙ'が-OCH2-でないこ
と、及びＹが-CH2-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1
がNH2でかつＸ2がOHであることはないことを条件として
いる］の化合物、立体異性体型とその混合物、互変異性
体型、及び製薬上受け入れられるその塩類。
【化２】 ［式中Ｙは-CH2-CH2-、-O-CH2-、及び-CH2-O-であり；
Ｙ'は(CH2)n、-O-CH2-、又は-CH2-O-であり；ｎは１又
は２であり；ＡとＡ'は独立にＨ、-CH2OH、又はOHであ
り；Ｘ1はＨ又はNH2であり；Ｘ2はOH又はNH2であり；Ｘ
3はＨ又はCH3であり；またＸ4はNH2又はOHである。但
し、Ｙが-O-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1がNH2
でＸ2がOHであることはないこと、Ｙが-CH2-O-の時に
は、ＡがOHであること、 ＡがOHの時には、Ｙが-OCH2-
でないこと、Ａ'がOHの時には、Ｙ'が-OCH2-でないこ
と、及びＹが-CH2-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1
がNH2でＸ2がOHであることはないことを条件としてい
る］の化合物、立体異性体型とその混合物、互変異性体
型、及び製薬上受け入れられるその塩類の製法であっ
て、式（６）、（７）又は（８）
【化３】 ［式中ｍは0、1、又は2であり、ＲはC1-8アルキルであ
り、Ａはすでに定義されたとおりであり、またＰgは、
ＡがOH又はCH2OHの時の適当な保護基であり、またＬgは
適当な離脱基である］を各々次のもの、すなわち有機溶
媒の存在下、1-ヒドロキシピリミジン誘導体又は9-ヒド
ロキシプリン誘導体と適当な縮合剤と反応させる；有機
溶媒の存在下、塩型のピリミジン誘導体又はプリン誘導
体と反応させる；及び不活性雰囲気下に、有機溶媒の存
在下、ピリミジン誘導体又はプリン誘導体のシリル化誘
導体と反応させるが、その場合にピリミジン又はプリン
誘導体はすでに述べた次の式
【化４】 をもち、ここで点線は結合点を表わし；かつこうしてつ
くられる化合物を任意付加的に脱保護し、所望の生成物
を反応帯域から回収する場合の製法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャ−ルス ダンジン フランス国 ストラスブルグ 67000 リ ュ ハ−ダ− 18 32 (72)発明者 ジ−ン−フランソア ナヴェ フランス国 ストラスブルグ 67000 リ ュ デ ラ タンチェ ４ (72)発明者 パトリック カサラ フランス国 アイテンヘイム 67117 リ ュ デ ラ シ−リエ 12

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ｙは-CH2-CH2-、-O-CH2-、及び-CH2-O-であり；
    Ｙ'は(CH2)n、-O-CH2-、又は-CH2-O-であり；ｎは１又
    は２であり；ＡとＡ'は独立にＨ、-CH2OH、又はOHであ
    り；Ｘ1はＨ又はNH2であり；Ｘ2はOH又はNH2であり；Ｘ
    3はＨ又はCH3であり；またＸ4はNH2又はOHである。但
    し、Ｙが-O-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1がNH2
    でかつＸ2がOHであることはないこと、Ｙが-CH2-O-の時
    には、ＡがOHであること、 ＡがOHの時には、Ｙが-OCH2
    -でないこと、Ａ'がOHの時には、Ｙ'が-OCH2-でないこ
    と、及びＹが-CH2-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1
    がNH2でかつＸ2がOHであることはないことを条件として
    いる］の化合物、立体異性体型とその混合物、互変異性
    体型、及び製薬上受け入れられるその塩類。
  2. 【請求項２】 化合物が式Ｉのものだけである、請求項
    １の化合物類。
  3. 【請求項３】 化合物が式IIのものだけである、請求項
    １の化合物類。
  4. 【請求項４】 化合物が以下のもの、すなわち E-1-[5-(ジヒドロキシホスホリル)ペント-4-エニル]シ
    トシン；E-1-[5-(ジヒドロキシホスホリル)ペント-4-エ
    ニル]チミン；E-1-[3-(ジヒドロキシホスホリル)ブト-3
    -エニル]シトシン；E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリル)
    ブト-3-エニル]チミン；E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
    ル)プロペ-2-エニロキシ]メチルシトシン；E-1-[3-(ジ
    ヒドロキシホスホリル-2-プロペニロキシ)メチル]チミ
    ン；E-9-[(3-ジヒドロキシホスホリル-2-プロペニロキ
    シ)メチル]アデニン；E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリ
    ル)ブト-3-エニロキシ]シトシン；E-1-[4-(ジヒドロキ
    シホスホリル)ブト-3-エニロキシ]チミン；E-9-[5-(ジ
    ヒドロキシホスホリル)-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテ
    ニル]グアニン；(R,S)-E-9-[5-(ジヒドロキシホスホリ
    ル)-3-(ヒドロキシメチル)-4-ペンテニル]アデノシン；
    (R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシホスホリル-3-ヒドロキシメ
    チル-4-ペンテニル)シトシン；(R,S)-E-1-(5-ジヒドロ
    キシホスホリル-3-ヒドロキシメチル-4-ペンテニル)チ
    ミン；(R,S)-E-9-[(3-ジヒドロキシホスホリル-1-ヒド
    ロキシメチル-2-プロペニロキシ)メチル]グアニン；(R,
    S)-E-9-[(3-ジヒドロキシホスホリル-1-ヒドロキシメチ
    ル-2-プロペニロキシ)メチル]アデニン；(R,S)-E-1-[(3
    -ジヒドロキシホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロ
    ペニロキシ)メチル]シトシン；(R,S)-E-1-[(3-ジヒドロ
    キシホスホリル-1-ヒドロキシメチル-2-プロペニロキ
    シ)メチル]チミン；(R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシホスホ
    リル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-ブテニル]シトシン；E-
    1-[4-(ジヒドロキシホスホリル)-2-(ヒドロキシメチル)
    -3-ブテニル]チミン；(R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシホス
    ホリル)-2-ヒドロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]シト
    シン；(R,S)-E-1-[4-(ジヒドロキシホスホリル)-2-ヒド
    ロキシメチル-ブト-3-エニロキシ]チミン；(R,S)-E-9-
    (4-ジヒドロキシホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)
    グアニン；(R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシホスホリル-2-ヒ
    ドロキシ-3-ブテニル)アデニン；(R,S)-E-1-(4-ジヒド
    ロキシホスホリル-2-ヒドロキシ-3-ブテニル)チミン；
    (R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシホスホリル-2-ヒドロキシ-3
    -ブテニル)シトシン；(R,S)-E-9-(5-ジヒドロキシホス
    ホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)グアニン；(R,S)-E
    -9-(5-ジヒドロキシホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテ
    ニル)アデニン；(R,S)-E-1-(5-ジヒドロキシホスホリル
    -3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)チミン；(R,S)-E-1-(5-ジ
    ヒドロキシホスホリル-3-ヒドロキシ-4-ペンテニル)シ
    トシン；(R,S)-E-9-(4-ジヒドロキシホスホリル-2-ヒド
    ロキシブチル-3-エニロキシ)-グアニン；(R,S)-E-9-(4-
    ジヒドロキシホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニロキ
    シ)アデニン；(R,S)-E-1-(4-ジヒドロキシホスホリル-2
    -ヒドロキシブト-3-エニロキシ)チミン；(R,S)-E-1-(4-
    ジヒドロキシホスホリル-2-ヒドロキシブト-3-エニル)
    シトシン；又は[5-(6-アミノ-9h-プリン-9-イル）-1-ペ
    ンテニル]ホスホン酸；である、請求項１の化合物類。
  5. 【請求項５】 Ｘ1がＨであり、Ｘ2がNH2である、請求
    項１の化合物類。
  6. 【請求項６】 Ｘ1がNH2であり、Ｘ2がNH2である、請求
    項１の化合物類。
  7. 【請求項７】 Ｘ1がNH2であり、Ｘ2がOHである、請求
    項１の化合物類。
  8. 【請求項８】 Ｘ1がＨであり、Ｘ2がOHである、請求項
    １の化合物類。
  9. 【請求項９】 Ｘ4がNH2であり、Ｘ3がＨである、請求
    項１の化合物類。
  10. 【請求項１０】 Ｘ4がOHであり、Ｘ3がCH3である、請
    求項１の化合物類。
  11. 【請求項１１】 Ｙが-CH2CH2-であり、Ｙ'が(CH2)nで
    ある、請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】 薬剤活性化合物として使用される請求
    項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＤＮＡウイルス、レトロウイルス、又
    は腫瘍形成に関与するウイルスによって起こる病気の処
    置に使用される請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 任意付加的に製薬上受け入れられる担
    体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物を含有する
    製剤組成物。
  15. 【請求項１５】 ＤＮＡウイルス、レトロウイルス、又
    は腫瘍形成に関与するウイルスによって起こる病気の処
    置に使用される請求項１４に記載の製剤組成物。
  16. 【請求項１６】 ＤＮＡウイルス、レトロウイルス、又
    は腫瘍形成に関与するウイルスによって起こる病気の処
    置用の製剤組成物を調製するための、任意付加的に製薬
    上受け入れられる担体と組み合わせた、請求項１４に記
    載の製剤組成物。
  17. 【請求項１７】 式 【化２】 ［式中Ｙは-CH2-CH2-、-O-CH2-、及び-CH2-O-であり；
    Ｙ'は(CH2)n、-O-CH2-、又は-CH2-O-であり；ｎは１又
    は２であり；ＡとＡ'は独立にＨ、-CH2OH、又はOHであ
    り；Ｘ1はＨ又はNH2であり；Ｘ2はOH又はNH2であり；Ｘ
    3はＨ又はCH3であり；またＸ4はNH2又はOHである。但
    し、Ｙが-O-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1がNH2
    でＸ2がOHであることはないこと、Ｙが-CH2-O-の時に
    は、ＡがOHであること、 ＡがOHの時には、Ｙが-OCH2-
    でないこと、Ａ'がOHの時には、Ｙ'が-OCH2-でないこ
    と、及びＹが-CH2-CH2-で、ＡがＨの時には、同時にＸ1
    がNH2でＸ2がOHであることはないことを条件としてい
    る］の化合物、立体異性体型とその混合物、互変異性体
    型、及び製薬上受け入れられるその塩類の製法であっ
    て、式（６）、（７）又は（８） 【化３】 ［式中ｍは0、1、又は2であり、ＲはC1-8アルキルであ
    り、Ａはすでに定義されたとおりであり、またＰgは、
    ＡがOH又はCH2OHの時の適当な保護基であり、またＬgは
    適当な離脱基である］を各々次のもの、すなわち有機溶
    媒の存在下、1-ヒドロキシピリミジン誘導体又は9-ヒド
    ロキシプリン誘導体と適当な縮合剤と反応させる；有機
    溶媒の存在下、塩型のピリミジン誘導体又はプリン誘導
    体と反応させる；及び不活性雰囲気下に、有機溶媒の存
    在下、ピリミジン誘導体又はプリン誘導体のシリル化誘
    導体と反応させるが、その場合にピリミジン又はプリン
    誘導体はすでに述べた次の式 【化４】 をもち、ここで点線は結合点を表わし；かつこうしてつ
    くられる化合物を任意付加的に脱保護し、所望の生成物
    を反応帯域から回収する場合の製法。
  18. 【請求項１８】 請求項１の抗ウイルス有効量を含む抗
    ウイルス治療の必要な患者の処置剤。
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