JP2000503640A

JP2000503640A - ヌクレオチドアナログ

Info

Publication number: JP2000503640A
Application number: JP9-524416A
Authority: JP
Inventors: エヌ．アリミリ，マーティ; ダブリュー．ビスチョフバーガー，ノーバート; ジェイ．ジョンズ，ロバート; エイ．リー，ウィリアム; ジェイ．プリスベ，アーネスト
Original assignee: ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 2000-03-28

Abstract

(57)【要約】ホスホネートヌクレオチドアナログのリン原子に結合するエステル結合基の存在により特徴付けられる、ヌクレオチドホスホネートエステルを開示する。このアナログはエステル結合を含み、これはインビボで加水分解され、対応するホスホネートヌクレオチドアナログを生じる。その合成の方法および中間体、ならびに使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】ヌクレオチドアナログ発明の背景本発明は、ヌクレオチドアナログエステル、それらの薬学的に受容可能な酸付加塩、それらの産生のためのプロセス、およびそれらの使用に関する。本発明のヌクレオチドアナログに関する化合物は、以下に見出され得る：米国特許第5,043,339号、同第5,108,994号、および同第5,166,198号；EP 206 459；E P 253 412；EP 269 947；EP 270 885；EP 319 228；EP 343 133；EP 398 231；E P 404 296；EP 465 297；EP 468 119；EP 468 866；EP 479 640；EP 481 214；E P 494 370；EP 531 597；PCT/GB91/01171；PCT/US92/01020；PCT/US92/05208；W 0 91/19721；Bronsonら,Bioorg Medicinal Chem Lett（1992）2:685-690；Brons onら,J Med Chem,（1989）32:1457-1463；Bronsonら,Nucleotide Analogs asAnt iviral Agents ,ACS Symposium Series 401,J.C.Martin編,72-87頁,American Che mical Society,Washington,DC（1989）；Collaら,J Med Chem,（1983）26:602-6 04；Curleyら,Antiviral Res（1990）14:345-356；De Clercqら,Nature,（1986 ）323:464-467；Farrowら,J Med Chem（1990）33:1400-1406；Farquharら,J ．Ph arm Sci （1983）72:324-325；Freedら,Biochem Pharmacol（1989）19:3193-3198 ；Freemanら,J Med Chem（1992）35:3192-3196；Gabrielsen,B.ら,Antiviral Re s Suppl I （1992）17:149；Gumportら,Proc Natl Acad Sci（1971）2559-2563； 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Pharmacol（1992）41:441-445）。当業者はしばしば、これらの化合物を非経口的に投与し、治療的な血清レベルまたは細胞内レベルを得る。発明の目的本発明は、以下の目的の１つ以上に応じる、１つ以上の化合物を提供する。本発明の主要な目的は、環状ヌクレオチドアナログのホスホネートエステルを提供することである。これらの化合物は、エステル部分を有さない親ヌクレオチドアナログと比較して、改善された薬物速度論的特性および薬物動力学的特性を有し得る。ヌクレオチドホスホネートエステル（以下「NPE」）は、通常、ヒトおよび動物において経口バイオアベイラビリティーが増加している。別の目的は、エステル部分を有さない親化合物と比較して、低減した毒性および/または増強された効力を有するNPEを提供することである。本発明は、親ヌクレオチドホスホネートの抗ウイルス活性を実質的に維持しながらインビボでより毒性の低い形態でNPEを提供することにより、親ヌクレオチドホスホネートのための治療的機会を増加するNPEを提供する。別の目的は、続く環状ヌクレオチドアナログの所望の開環誘導体への生化学的なまたは酵素的な変換を可能にしながら脱エステル化するNPEを提供することである。他の目的は、NPEの合成における中間体を提供すること、およびNPE合成のための改善された方法を提供することである。発明の要旨主要な実施態様において、ホスホネート部分およびホスホネートのリン原子にて加水分解可能なエステル結合を含むヌクレオチドアナログは、本発明の目的である。NPEはインビボで対応するヌクレオチドホスホネートに加水分解し、従って対応するヌクレオチドホスホネートの前駆体である。主要な本発明の実施態様は、式（１）のNPE、およびそれらの塩、溶媒和物、またはラセミ化合物である：ここで、Bは保護されているかまたは保護されていないヘテロ環塩基であり； Rは水素（H）、アルキル、O-アルキル、-CHO、-C(O)OR²、-C(O)R²、-C(O)N(R³ )₂、または-S(O)₂N(R³)₂であり；各R¹は独立して水素、シアノ（CN）、ニトロ（NO₂）、ハロゲン、アルキル、O -アルキル、-C(O)OR³、-C(O)R³、-S(O)₂OH、-N(R³)₂、-CHO、または-OHであり；そして各R²および各R³は独立して水素、アルキル、フェニル、アルキル置換フェニル、-CH₂C₆H₅、または-CH₂CH₂C₆H₅である。 (^★)によって示される原子は、示される原子が(R)、(S)、または（RS）配置の構成要素を有することを意味する。本発明の実施態様は、立体化学的に濃縮される(enriched)かまたは分割もしくは実質的に分割されたNPEを含み、そして炭素原子またはリン原子のキラル中心^★ は、（R）エナンチオマーまたは（S）エナンチオマーとして存在する。他の実施態様は、式（１）のNPEを含み、ここで、Rは-C(O)OR²であり、R¹およびBは上記で定義された意味を有し、そしてR²はn-ブチル基または４個より多い炭素原子を有するアルキル基（例えば、５、６、７、８、９、10、11、または12 個の炭素原子を有するアルキル基）である。他の実施態様は、本発明のNPEの抗ウイルス的に有効な用量を被検体に経口投与する工程を包含する方法を含む。他の実施態様は、リン原子キラル中心^★において立体化学的に濃縮された本発明のNPEを調製するための方法を含む。本発明のNPEおよびそれらの中間体の実施態様は、対応する塩を含み、これはリン酸部分の塩基塩、塩基の酸付加塩、それらの両性イオン形態、それらの非イオン化形態、および/または任意の有機性もしくは水性溶液であり得る。塩は、典型的に、薬学的または獣医学的目的に適切であるが、他の目的（例えば、NPE 合成）に有用である塩もまた含み得る。これらの化合物の薬学的に受容可能な非毒性の塩は、適切なカチオン（例えば、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオン）と、リン酸基の酸アニオン部分との組合せによって得られる塩を含み得る。NPEはまた、プリン（特に、グアニン）またはピリミジン塩基の塩基中心との反応により得られる、特定の有機酸および無機酸の酸付加塩を含む。本発明の化合物は、存在し得るジアステレオ異性混合物を含み得る。式（１）の化合物は、通常、キラルな炭素においてS配置であり、そしてキラルなリンにおいてR、S、またはRS配置である。両キラル中心は、本明細書中に^★で示される。ジアステレオ異性混合物は、本発明の化合物についての大部分の例において、公知の技術（例えば、HPLC）を通じてそれらの個々の異性体へと分離され得る一方で、通常、好ましい光学異性体が、立体特異的反応（通常、リン原子における）によって、および/または所望の出発物質の適切な立体異性体（通常、炭素原子における）を使用して、合成され得る。 NPEの実施態様は、放射性同位元素（³²P、³⁵S、¹⁴C、³H、¹²⁵Iを含む）、蛍光部分、酵素（ペルオキシダーゼ、ホスファターゼを含む）などのような検出可能なタグでラベルされたNPEを含む。実施態様はまた、本発明のNPEおよび/またはそれらのジヒドロキシホスホネート加水分解産物に結合可能な抗体を惹起するための免疫原を含む。発明の詳細な説明本明細書で使用される場合、アルキルは、直鎖の、分枝の、または環状の飽和炭化水素部分であり、開示または文脈が他を特定しない限り、全ての位置異性体（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、2-エチルヘキシル、n-ノニル、 n-デシルなど）を含む。例えば式（１）の化合物の範囲を定義するために使用される場合、アルキルは、約１〜20個の炭素原子を含み得、そして一般に約２〜16 個または約２〜12個の炭素原子を含む。ハロゲンは、F（フッ素）、Cl（塩素）、Br（臭素）、およびI（ヨウ素）を意味する。実質的に分割された化合物は、特定のキラル種について濃縮された化合物を意味する。実質的に分割された化合物（例えば、キラルなリン原子において実質的に分割されたNPE）は、しばしば、少なくとも約65％または少なくとも約80％または少なくとも約90％の、（R）異性体もしくは（S）異性体からなる。分割された化合物（例えば、キラルな炭素原子において分割された、式（１）のNPE）は、従来の測定の検出限界の範囲内で、化合物が、キラルな原子において100％の所定の配置として存在することを意味する。ラセミ化合物またはラセミ混合物は、所定の化合物の２つ以上の光学異性体を含む任意の混合物を意味する。例えば、リン原子に結合したまたはリン原子において２つの位置異性体または立体異性体を含む式（１）のNPEラセミ化合物は、正確に50％の各異性体を含み得るか、あるいは50％〜100％の任意の量で特定の異性体を含み得る。 NPEは、必要に応じて、式（１）から次の化合物を除外する。１．Rおよび全てのR¹は共に、１個のC_1-12 O-アルキル基および３個の水素原子ではなく、そしてRおよび全てのR¹は共に、２個のC_1-12 O-アルキル基および２個の水素原子ではない；２．Rおよび全てのR¹は共に、残りのRおよびR¹基が水素である場合、１個のO- エチル基および１個のOH基ではない；３．Rが水素である場合、全てのR¹は共に、１個のシアノ基および２個の水素ではなく、そしてRが水素である場合、全てのＲ¹は共に、２個のシアノ基および１個の水素ではない；４．Rが水素である場合、全てのR¹は共に、３個のハロゲン原子ではなく、そしてRが水素である場合、全てのR¹は共に、２個のハロゲン原子および１個の水素原子ではなく、そしてRが水素である場合、全てのR¹は共に、１個のハロゲン原子および２個の水素原子ではない；５．Rおよび全てのR¹は共に、１個の-C(O)O-C_1-4-アルキル基および３個の水素原子ではない；６．Rおよび全てのR¹は共に、２個の-C(O)O-C₂H₅基および２個の水素原子ではない；７．全てのR¹は共に、Rおよび残りのR¹が全て水素である場合、１個または２個のニトロ基ではない；８．全てのR¹は共に、Rおよび残りのR¹が全て水素である場合、１個または２個のヒドロキシル基ではない；９．Rおよび全てのR¹は共に、１個のC_1-6アルキル基および３個の水素原子ではない； 10．Rおよび全てのR¹は共に、４個の水素原子ではない； 11．全てのR¹は共に、Rが水素原子である場合、-N(CH₃)₂および２個の水素原子ではない；そして 12．Rおよび全てのR¹は共に、１個の-C(O)O-C₂H₅基、１個のヒドロキシル、および２個の水素原子ではない。本発明者らは、式（１）のNPEから除外されたNPE化合物を、「除外されたNPE」としての１〜12の条件によって言及する。式（１）のNPEの例示的な基の１つは、必要に応じて、除外されたNPE中のさらなる１、２、３、４、５、または６個のエチルまたはエチレン基の存在により、NPEが除外されたNPEと異なるような種を含む。すなわち、除外されたNPEは、列挙された除外のみならず、除外された化合物の任意の部位に挿入されたさらなるメチルまたはメチレン基を含む。式（１）のNPEは、必要に応じて、全てのR¹が水素であるような種、２個のR¹ が水素でありそして１個のR¹が任意の単一の定義されたR¹基であるような種、および１個より多くのR¹が水素原子以外の定義されたR¹基であるような種を含む。式（１）のNPEはまた、必要に応じて、２個のR¹が水素であってかつ１個のR¹ が水素原子以外の任意の単一の定義されたR¹基であり（例えば、２個のR¹がHでありそして残りのR¹が-C(O)OR²である）、R²が３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有するアルキルであるかあるいはR²が-C₆H₄-p-C(CH₃)₃であるような種を含む。例示的な式（１）の化合物は、Rが-C(O)OR²であり、R²が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そして少なくとも１個のR¹が水素またはメチルではない、種を含み得る。例示的な式（１）の化合物は、Rが-C(O)OR²であり、R²が５、６、７、８、９、または10個の炭素原子を有するアルキルであり、そして２個のR¹が水素でありそして残りのR¹がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、または-N(R₃)₂であり、各R³が同一であるかまたは異なる、種を含み得る。例示的な式（１）の化合物は、Rが水素であり、２個のR¹が水素であり、そして残りのR¹が１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、または12個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいは残りのR¹がO-アルキル、-C(O)OR³ 、-C(O)R³、-S(O)₂OH、-CHO、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、または-N(R³)₂であり、各R³が同一であるかまたは異なる、種を含み得る。例示的な式（１）の化合物は、Rが水素であり、１個のR¹が水素であり、そして残りのR¹ が独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、または12個の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいは残りのR¹が独立してO-アルキル、-C(O)O R³、-C(O)R³、-S(O)₂OH、-CHO、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、または-N(R³)₂であり、各R³が同一であるかまたは異なる、種を含み得る。 RがアルキルまたはO-アルキルである場合、Rの例示的な実施態様は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれより多くの個数の炭素原子を有するアルキル基またはO-アルキル基である。RがアルキルまたはO-アルキルである場合、Rはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、2- エチルペンチル、n-オクチル、1-エチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、n-ノニル、n-デシルなどを含む。RがR²を含み（すなわち、Rが-C(O)O R²または-C(O)R²であり）、そしてR²がアルキルである場合、R²は１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれより多くの個数の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R²は1〜12個、３〜６個、３〜10個、５〜10個、６〜12個、または６〜10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R²はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n- ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n- ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、2-エチルペンチル、n-オクチル、シクロオクチル、1-エチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、n-ノニル、n-デシルなどを含み得る。 R¹およびR³の実施態様は、それらがアルキルまたはO-アルキルである場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 、20、またはそれより多くの個数のC原子を有するアルキル基である。R¹またはR³ は、１〜12個、３〜６個、３〜10個、５〜10個、６〜12個、６〜10個、２〜10 個、３〜10個、４〜10個、２〜６個、３〜６個、または４〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。Rが-C(O)OR²であり、R²が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そして１個以上のR¹がアルキルである場合、R¹は２〜10個、３〜10個、４〜10個、２〜６個、３〜６個、または４〜６個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R¹がアルキルまたはO-アルキルである場合、R¹はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n- ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、2-エチルペンチル、n-オクチル、1-エチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、n-ノニル、n-デシルなどを含み得る。R³がアルキルである場合、R³はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、 sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、2-エチルペンチル、n-オクチル、シクロオクチル、1-エチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、n-ノニル、n-デシルなどを含み得る。２個のR³が所定の置換体（例えば、-C(O)N(R³)₂または-N(R³)₂）に存在する場合、各R³は同一であるかまたは異なる。そのような化合物の実施態様は、１個の R³が水素でありそして他のR³が１、２、３、４、５、または６個の炭素のアルキル基であるような種を含む。そのような化合物の実施態様はまた、両R³が同一であり、そして水素または１、２、３、４、５、または６個の炭素のアルキル基の両方であり得るような種を含む。 R²およびR³はアルキル置換フェニルを含み、そしてこれはアルキル基が３、４、５、または６個の炭素原子からなるパラアルキル置換フェニルを含み得る。これらのアルキル基は、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2-エチルブチルなどを含む。式（１）の実施態様は、炭素原子キラル中心^★において（S）エナンチオマーまたは（R）エナンチオマーとして立体化学的に分割または濃縮されたNPEを含む。式（１）の実施態様は、リン原子キラル中心^★において（S）エナンチオマーまたは（R）エナンチオマーとして立体化学的に分割または濃縮されたNPEを含む。リン原子キラル中心^★において濃縮されたNPEは、55％〜約99.9％の（S）エナンチオマーまたは（R）エナンチオマーからなる。式（１）のNPEは、多段階の化学的改変を受け、それにより非環状ヌクレオチドホスホネート親化合物の生化学的または酵素的な形成を生じる。例えば、cHPM PC(1-[((S)-2-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4,2-ジオキサホスホリナン-5-イル)メチル］シトシン；環状HPMPC；下式（3））のNPEは、示されるように、開環形態(S) -HPMPC（下式（4））へと実質的に最初に変換される。R^Xは、式（２）の構造における式（１）のNPEエステル部分の残基である。発明者らは、最終的な工程、（３）の（４）への変換は、細胞内事象であると考える。 Rがアミドを含む式（１）のNPEは、以下のように合成され得る。反応は、溶媒なしに、またはエーテル（ジエチルエーテルなど）もしくは他の溶媒（N-メチルピロリジノン）を使用して、行われ得る。次いで、構造（B）の化合物は、下記のようにcHPMPCまたは他の環状HPMP化合物とカップリングされ得る。スルホニルまたはスルホンアミドを含むRを有する式（１）のNPEは、以下のように合成され得る。（C）はまた、PCl₃またはSOCl₂を使用して（D）へと変換され得る。構造（F）および（H）の化合物は、下記のようにcHPMPCまたは他の環状HPMP化合物とカップリングされ得る。ケト基を含むRを有する式（１）のNPEは、以下のように合成され得る。（J）は、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）のような適切な試薬を使用して、酸化によって（K）へと変換される。反応は、ジエチルエーテルまたはジ-n-プロピルエーテルのような適切なエーテルを使用して、達成される。構造（K）の化合物は、以下の反応によってもまた、調製され得る。構造（K）の化合物は、下記のようにcHPMPCまたは他の環状HPMP化合物とカップリングされ得る。（K）についての合成スキームは、所望ならばR²の代わりにR³ を使用し得る。本発明の化合物は、核酸、ヌクレオチド、またはヌクレオシド、あるいはそれらのアナログ中に見出される、任意の天然に存在するヘテロ環を含む。そのようなヘテロ環状塩基の基（本明細書中にBで示される）は、一般に、プリン、ピリミジン、または式（a）〜（d）中に示される関連したヘテロ環である：ここで、R⁶はNH₂、NHR⁷、NHR⁸、N=CHN(R⁷)₂、またはN=C(CH₃)N(R⁷)₂であり； R⁷はC₁〜C₆のアルキルであり； R⁸は保護基であり；各R⁹は独立してNまたはCHであり； R¹⁰はOH、NH₂、NHR⁷、またはNHR⁸であり； R¹¹はH、NH₂、NHR⁷、またはNHR⁸であり；そして R¹²はNHまたはCH₂である。 Bはヘテロ環状塩基の保護された形態および保護されていない形態の両方を含む。エキソ環状アミンまたは他の基のための保護基は、公知であり（T.W.Greene ら編、Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,第２版）、そしてN-ベンゾイル、イソブチリル、4,4'−ジメトキシトリチル（DMT）などを含む。保護基の選択は、当業者に明らかであり、そして置換活性基の性質および保護基が直面し得る化学（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的、または他の条件）に依存する。典型的には、Bは、グアニル、3-デアザグアニル、1-デアザグアニル、8-アザグアニル、7-デアザグアニル、アデニル、3-デアザアデニル、1-デアザアデニル (1-dezazadenyl)、8-アザアデニル、7-デアザアデニル、2,6-ジアミノプリニル、2-アミノプリニル、6-クロロ-2-アミノプリニル、および6-チオ-2-アミノプリニルから選択される9-プリニル残基であるか、またはBは、シトシニル、5-ハロシトシニル、6-アザシトシニル、および5-(C₁〜C₃アルキル)シトシニル（例えば、5-メチルシトシニル）から選択される1-ピリミジル残基である。 Bがシトシン-1-イルであり、そして２個のR¹が水素である、式（１）の例示的なNPEの記述は、以下の通りである。表１は、式（１）の構造に結合した特定のR およびR¹置換基を有するNPEを示す（ここで、２個のR¹は共に水素である）。A3 、A4、A5、A6、A7、およびA8の表示は、それぞれ、３、４、５、６、７、および８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの表示は、これらのアルキル基の全ての位置異性体（例えば、直鎖異性体、分枝異性体、および環状異性体）を含む。表１は、リストに挙げられた各RおよびR¹置換基に、番号を割り当てる。取り決めR.R¹.Xは、個々の式（１）の化合物を示し、そしてリストに挙げられたRおよびR¹構造に割り当てられた番号は、その割り当てられた構造に対応する。式（１）は、R¹を芳香環にXの位置において結合し、Xは下記の式（１）の構造中に示される３、４、５、または６位を示す。同一の表示を有する２個のアルキル基を（例えば、RおよびR¹の両位置にA5を）含む化合物については、各アルキル基は独立して選択され得る。従って、4.19.5で示される式（１）の化合物は、以下の構造を有する：ここで、Bはシトシン-1-イルであり、各A4は独立して４個の炭素原子を含むアルキル基（例えば、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチルなど）である。22.15.6で示される化合物は、以下の構造を有する：ここで、Bはシトシン-1-イルである。例示的な化合物は以下の通りである：さらなる例示的な化合物は、塩基アデニン-9-イルによりシトシン-1-イルが置換されている以外は、上記のリストに挙げられた番号表示が表すのと同一である化合物を含む。本発明者らは、Bがアデニン-9-イルであって1.1.3で始まり54.44 .6で終わる、本出願中でリストに挙げられた一連の化合物表示を、本明細書中で参考として援用する。 NPEは、エステルの加水分解が望まれる細胞内に見出されることが期待される、エステラーゼおよび／またはカルボキシペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択され得る。これらの酵素の特異性が知られていない場合、所望の基質特異性は、複数のヌクレオチドホスホネートエステルのスクリーニングにより決定される。これは、遊離のホスホネートの発生または抗ウイルス活性の発生のいずれかのアッセイから明白である。（i）腸(upper gut)内で加水分解されないか、または比較的遅く加水分解される化合物、（ii）腸および細胞に対して透過性を有する化合物、ならびに（iii）細胞質および/または全身循環において加水分解される化合物が選択される。当業者は、特定組織由来の細胞のスクリーニングを、標的ウイルス感染を受け得る器官中に放出される前駆体（例えば、肝臓の場合には、肝臓で加水分解される前駆体薬物）を同定するために使用する。その他の感染（例えば、CMVまたはHIV）は、感染した被検体によって好ましくは全てのまたは大部分の組織において実質的に同一速度でかつ実質的に同程度で加水分解される、前駆体によって処置され、ここでいずれの組織も前駆体ヌクレオチドホスホネートエステルを有意の程度で優先的に加水分解しない。使用されるアッセイは、当該分野で公知のアッセイであり得、腸の内腔安定性、細胞透過性、肝ホモジネート安定性、および血漿安定性アッセイを含む。これらのアッセイは、慣用的に使用される方法に従って、特定のヌクレオチドホスホネートエステルのバイオアベイラビリティー性質を決定するために使用される。ヌクレオチドホスホネートエステルの加水分解生成物は、ウイルス、悪性細胞、および/または寄生原虫に対する活性を有する。例えば、9-(3-ヒドロキシ-2- ホスホニルメトキシプロピル（HPMP）、ならびにプリンのアナログ（アデニン（ A）、グアニン（G）、2,6-ジアミノプリン（DAP）、2-モノアミノプリン（MAP）、ヒポキサンチン（Hx））およびピリミジン（シトシン（C）、ウラシル（U）、チミン（T））が、抗ウイルス特性について評価された。(S)-HPMPA、(S)-環状HP MPA、(S)-HPMPC、(S)-HPMPG、および(S)-HPMPDAPは、単純ヘルペスウイルス１型および２型（HSV-1および-2）に対して活性であった。(S)-HPMPAおよび(S)-環状 HPMPAは、水痘-帯状庖疹ウイルス（VZV）に対して活性であった。(S)-HPMPCは、ヒトおよび動物の両方において、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）に対して活性であった。(S)-HPMPAおよび(S)-環状HPMPAは、アデノウイルスおよびワクシニアウイルスに対して活性であることが示された。 (S)-HPMPAは、以下を含むDNAウイルスの広範なスペクトルに対して、強力かつ選択的な活性を有する：HSV-1および-2、VZV、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ欠失（TK^-）変異体、HCMV、アザラシ(phocid)ヘルペスウイルス１型（アザラシヘルペスウイルス、SeHV）、サルヘルペスウイルス１型（SHV-1）、または疑似狂犬病ウイルス、またはオーエスキー病ウイルス、ウシ科ヘルペスウイルス１型（感染ウシ亜科鼻腔ウイルス、BHV-1）、ウマ(equid)ヘルペスウイルス１型（ウマ科堕胎ウイルス、EHV-1）、アフリカ豚コレラ（ASF）ウイルス、ワクシニアウイルス；ならびにヒトアデノウイルス、およびレトロウイルス（例えば、マウス肉腫ウイルス（MSV））。マウスおよびウサギにおいてインビボで、化合物は、古典的抗ヘルペス薬物に対して耐性のTK^-変異体により引き起こされるヘルペス性角膜炎を含む、単純ヘルペスウイルス１型の局所的および全身的感染の両方に対して有効であることがまた、文献により報告されている（DeClercq ,E.,ら,Antiviral Res（1987）8:261-272；DeClercq,E.,ら,Nature（1986）323: 464-467；Gil-Fernandez,C.,ら,Antiviral Res（1987）7:151-160；Baba,M.,ら,Antimicrob Agents Chemother （1987）31:337−339）。ホスホニルメトキシアルキルプリンアナログもまた、マウス腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性について、研究者によって評価されてきた。HPMPAが腹腔内P388白血病に対して活性であることが、研究者によって見出された。上述のように、本発明の化合物は、微生物感染の処置、腫瘍の処置、または他の下記の兆候に対して有用である。微生物感染は、ウイルス、寄生虫、酵母、および菌による感染を含む。処置され得る例示的なウイルス感染は、以下を含むDN AウイルスまたはRNAウイルスによって媒介される感染を含む：ヘルペスウイルス（CMV、HSV1，HSV2、EBV、水痘-帯状庖疹ウイルス、ウシ科ヘルペスウイルス１型、ウマ(equid)ヘルペスウイルス１型）、パピローマウイルス（HPV 1〜55型）、フラビウイルス（アフリカ豚コレラウイルスおよび日本脳炎ウイルスを含む）、トガウイルス（ベネズエラウマ科脳脊髄炎ウイルスを含む）、インフルエンザウイルス（A〜C型）、レトロウイルス（HIV 1、HIV 2、HTLV I，HTLV II，SIV、 HBV、FeLV、FIV、MoMSV）、アデノウイルス（１〜８型）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、エンテロウイルス（ポリオウイルス１〜３型、A型肝炎ウイルス）、胃腸炎ウイルス（ノーウォークウイルス、ロタウイルス）、ハンタ (hanta)ウイルス（Hantaanウイルス）、パポーバウイルス、ライノウイルス、パラインフルエンザウイルス１〜４型、狂犬病ウイルスなど。個々のヌクレオチドアナログおよびヌクレオチドホスホネートエステルの活性は、酵素阻害アッセイ、組織培養アッセイ、動物モデルアッセイおよび/または他の受容可能なアッセイを使用する、抗ウイルス（または他の抗菌）活性の通常のアッセイによって決定される。ヌクレオチドホスホネート（例えば、HPMPC）は、少なくとも部分的には、２段階で酵素に媒介されるジホスフェートへの変換、それに続く二リン酸化されたヌクレオチドアナログの核酸中への取り込みにより、抗菌活性を発揮すると研究者により考えられている。ジホスホネートの、ウイルスに媒介されるかまたは微生物に媒介される核酸への取り込みは、ウイルスまたは他の微生物のDNAポリメラーゼまたはRNAポリメラーゼを使用する（細菌、レトロウイルスなど）。 NPEは、（１）組織培養系において、生体薬物または他の生成物（例えば、タンパク質またはワクチン）の生成の間、ウイルスの拡散または増殖を防止または低下させるために使用され得、（２）臨床サンプル（例えば、血液）中のウイルスの拡散または増殖を防止または低下させるために使用され得、そして（３）タンパク質生成を妨げることなく、組織培養中のウイルスの増殖を低下または遮断するために使用され得る。寄生原虫感染は、NPEを使用して処置され得る。原虫(protozoa)という用語は、Protozoa門(phylum)のSarcomastigophoraおよびSporozoa亜門(subphyla)のメンバーを含む。より詳細には、本明細書で使用される原虫という用語は、ヒトまたは家畜のいずれかにおいて病気を引き起こすのでヒトにとって重要な意味を持つ、寄生原虫の属のメンバーを含む。これらの属は、大部分について、ベーカー (Baker)(1969)に従った分類において、Sarcomastigophora亜門のMastighphora亜綱(superclass)、およびSporozoa亜門(subphylum)のTelosporea綱(class)に分類されて見出される。これらの寄生原虫の例示的な属は、以下を含む：Histomonas 、Pneumocystis、Trypanosoma、Giardia、Trichomonas、Eimeria、Isopora、Lei shmania、Entamoeba、Toxoplasma）およびPlasmodium。寄生原虫は、以下を含む：Plasmodium falciparum、Plasmodium berghei、Plasmodium malariae、Plasmo dium vivax、Leishmania braziliensis、Leishmania donovani、Trypanosoma cr uzi、Trypanosoma brucei、Trypanosoma rhodesiense、Pneumocystis carinii、 Entamoeba histolytica、Trichomonas vaginalisなど（de Vries,E.,ら,Mol Bio chem Parasitol （1991）47:43-50）。本発明のNPEおよび/またはそれらに対応するヌクレオチドアナログは、Candida glabrata、Candida tropicalis.Candidaal bicans、および他のCandida種、Cryptococcus種（Cryptococcus neoformansを含む）、Blastomyces種（Blastomyces dermatidisを含む）、Torulopsis種（Torul opsis glabrataを含む）、Coccidioides種（Coccidioidesimmitisを含む）、Asp ergillus種などに起因する酵母または真菌の感染を処置するのにも使用され得る。本発明の化合物およびその生理学的に受容可能な塩（以後、集合的に活性成分という）は、処置されるべき状態に適した任意の経路により投与され得、適切な経路は以下を含む：経口、直腸、鼻、局所（眼、口腔、および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、皮膜内、および硬膜外を含む）。投与の好ましい経路は、例えば、受容体の状態によって変化し得る。活性成分は単独で投与され得るが、それらを薬学的処方物として提供するのが好ましい。家畜およびヒトへの使用に対しては、本発明の処方物は、１つ以上の受容可能なキャリアーおよび必要に応じて他の治療成分と共に、少なくとも１つの上記の活性成分を含む。キャリアーは、処方物の他の成分と適合性であり、そして受容体に害がないという意味において「受容可能」でなければならない。処方物は、経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、皮膜内、および硬膜外を含む）投与に適した処方物を含む。処方物は、都合良くは単位投与形態で調製され得、これは薬学の分野で公知の方法を使用する。このような方法は、１つ以上の付随成分を構成するキャリアーと活性成分とを組み合わせる工程を含む。一般に、処方物は、液体キャリアーまたは細かく砕いた固体キャリアーまたはその双方と活性成分とを均一かつ密接に組み合わせ、次いで、必要ならば生成物を成形することにより、調製される。経口投与に適した本発明の処方物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、カセー(cachets)、または錠剤のような個別の単位として；粉末または顆粒として；溶液、または水系もしくは非水系の懸濁液として；あるいは水中油系エマルジョン、または油中水系エマルジョンとして、調製され得る。活性成分はまた、丸薬、舐剤、またはペーストとして調製され得る。錠剤は、必要に応じて、１つ以上の付随成分との圧縮または型成形により製造され得る。圧縮型錠剤は、必要に応じて結合剤、潤択剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、流動性の活性成分（例えば、粉末または顆粒）を、適当な機械の中で圧縮することによって調製される。型成形型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適当な機械の中で型成形することによって製造され得る。錠剤は、必要に応じて被覆または刻印され得、そして活性成分の緩慢なまたは制御された放出を提供するように処方され得る。眼または他の体外組織（例えば、口および皮膚）の感染に対しては、処方物は、以下のような分量の活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして適用され得る：例えば、0.075〜20％ w/w（0.6％ w/w、0.7％ w/wなどのように0.1％ w/w 単位の増加幅で、0.1％と20％との間の範囲の活性成分を含む）の活性成分、好ましくは0.2〜15％ w/wの活性成分、そして最も好ましくは0.5〜10％ w/wの活性成分。活性成分を有する軟膏処方は、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかにおいて使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム中に処方され得る。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30％ w/wの多価アルコール、すなわち、２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（PEG 400を含む）、ならびにこれらの混合物）を含み得る。局所的処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を介して活性成分の吸収または浸透を増大させる化合物を含み得る。このような皮膚浸透増進剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログを含む。本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤（さもなくばエマルゲン(emulgent)として公知である）のみを含み得るが、望ましくは、脂肪もしくは油、または脂肪および油の双方を有する少なくとも一つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の双方を含むこともまた好ましい。総体的に、安定剤を有するかまたは有さない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてワックスは油および脂肪と共に、クリーム処方物の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の処方物における使用に適したエマルゲンおよびエマルジョン安定剤はチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。薬学的エマルジョン処方物に使用され得る大部分の油における活性成分の溶解度は非常に低いため、処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の香粧品特性を達成することに基礎を置く。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに適切な軟度を有する、非グリース状、非染色性、および洗浄可能な生成物であるべきである。以下のような、直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用され得る：ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテート、またはCrodamol C APとして公知である分枝鎖エステルのブレンド。最後の３つが好ましいエステルである。これらは、要求される特性に依存して、単独であるいは組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点脂質（例えば、ホワイトソフトパラフィンおよび /または液体パラフィンもしくは他の鉱油）が、使用され得る。眼への局所的投与に適した処方物はまた、点眼液を含み、ここで活性成分は、適切なキャリアー、特に活性成分の水系溶媒中に溶解または懸濁している。好ましくは、活性成分は、このような処方物中に0.5〜20％、有利には0.5〜10％、特に約1.5％ w/wの濃度で存在する。口への局所的投与に適した処方物は、活性成分をフレーバー基剤（通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント）中に含む咳止めドロップ；不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、あるいはスクロースおよびアカシア）に活性成分を含有する香錠剤；および適切な液体キャリアー中に活性成分を含有するうがい薬を含む。直腸投与の処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む、適切な基剤を有する座薬として提供され得る。鼻への投与に適した処方物（ここで、キャリアーは固体である）は、例えば、 20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズ（20ミクロンと500ミクロンとの間で、例えば、30ミクロン、35ミクロンなどのように５ミクロン単位の増加幅で変動する粒子サイズを含む）を有する粗大な粉末を含む。そしてこれは、嗅ぎタバコを吸うような方法、すなわち鼻まで近づけて保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することにより、投与される。例えば、鼻スプレーまたは点鼻液のような投与に適した処方物（ここで、キャリアは液体である）は、活性成分の水性溶液または油性溶液を含む。エアゾル投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そしてニューモシスティス肺炎の処置に使用するペンタミジンのような他の治療剤と共に、送達され得る。膣への投与に適した処方物は、活性成分に加えて、当該分野で公知の適当なキャリアーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム(f oam)、またはスプレー処方物として提供され得る。非経口投与に適した処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容体の血液と等張の処方物を与える溶質を含み得る、水系および非水系滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および濃厚剤を含み得る、水系および非水系滅菌懸濁液を含む。処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）で提供され得、そして使用の直前に、滅菌液体キャリアー（例えば、注射用の水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書において上述したような、毎日の用量または単位日数あたりのサブ容量、あるいはそれらの適当な画分の活性成分を含む処方物である。特に上記の成分に加え、本発明の処方物は、問題となる処方物のタイプに関する分野における従来の他の試剤を含み得、例えば、経口投与に適した処方物は、着香剤を含み得ることが理解されるべきである。本発明はさらに、獣医学的キャリアーと共に上記で定義されるような少なくとも１つの活性成分を含む、獣医学的組成物を提供する。獣医学的キャリアーは、組成物の投与のために有用な物質であり、これは獣医学の分野においてさもなければ不活性であるかまたは受容可能であり、かつ活性成分と適合性である、固体、液体、またはガス状物質であり得る。これらの獣医学組成物は、経口、非経口または他の任意の所望の経路によって投与され得る。本発明の化合物は、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含む、制御された放出の薬学的処方物（「制御放出処方物」）を提供するために使用され得、ここで活性成分の放出は、服用頻度を減らすために、あるいは投与される本発明の化合物の薬物動力学または毒性プロフィールを改善するために、制御および調整され得る。別個の単位が１つ以上の本発明の化合物を含む、経口投与に適合した制御放出処方物は、従来の方法に従って調製され得る。制御放出処方物は、以下を含む微生物種に起因する様々な微生物感染、特にヒト細菌、ヒト寄生原虫またはヒトウイルス感染の処置または予防のために使用され得る：Plasmodium、Pn eumocystis、ヘルペスウイルス（CMV、HSV 1、HSV 2、VZVなど）、レトロウイルス、アデノウイルスなど。制御放出処方物は、HIV感染、および関連症状（例えば、結核、マラリア、ニューモシスティス肺炎、CMV網膜炎、AIDS、AIDS関連合併症（ARC）および進行性全身リンパ節疾患(progressive generalized lymphade opathy)（PGL））、ならびにAIDS関連神経学的症状（例えば、多硬化症および局所痙攣性不全対麻痺）を処置するために使用され得る。本発明による制御放出処方物によって処置され得る他のヒトレトロウイルス感染は、ヒトT細胞リンパ局所ウイルス(Human T-cell Lymphotropic virus)(HTLV)-I、-II、および-IV、HIV -1、ならびにHIV-2感染を含む。従って、本発明は、上述のヒトまたは家畜の症状および微生物感染の処置または予防における使用のための薬学的処方物を提供する。上述の用途および適応のそれぞれについて、活性成分（上記のような）の必要量は、処置すべき疾患の重篤度および受容体の個性(identity)を含む多くの因子に依存し、最終的には、担当の医師または獣医の判断に委ねられる。しかし、一般に、これらの用途および適応のそれぞれについて、適切で有効な用量は、１用量あたり受容体の体重１キログラムあたり0.1〜250mgの範囲であり（2.5mg/Kg/ 用量、3.0mg/Kg/用量、3.5mg/Kg/用量などのように0.5mg/Kg/用量の増加幅で、0 .1mgと250mg/Kg/用量との間の範囲の活性成分を含む）、好ましくは、１用量あたり体重１キログラムあたり0.5〜50mgの範囲であり、最も好ましくは、１用量あたり体重１キログラムあたり1〜15mgの範囲である；最適な用量は、用量あたり宿主の体重１キログラムあたり約3.0ミリグラムである。（特に明記しない限り、示される活性成分の全重量は、式Iの親化合物として計算する：その塩については、数値は比例して増加する。）所望の用量は、好ましくは、１〜７日の期間にわたり適当な間隔で投与される１回分用量または２回分の分割用量として提供される。２、３、４、５または６日毎に一度、１用量を投与することが好ましい。用量は、単位投与形態で投与され得る。所望の用量は、１〜７日の期間にわたり適当な間隔で投与される１、２、または３回分の分割用量として提供され得る。これらの分割用量は、単位投与形態（例えば、10〜1000mg、および/または100〜 500mgの活性成分を単位投与形態あたりに含む）で投与され得る。処方物は、望ましくは、約１〜約100μM、好ましくは約２〜50μM、最も好ましくは、約３〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度に達するように投与されるべきである。 cHPMPCのエステルをヒトに投与するための方法は、米国出願第08/193,341号に記載されており、これは本明細書中で参考として援用する。式（１）のヌクレオチドホスホネートエステルは、一般に、（１）対応する非環状ヌクレオチドアナログより高い経口のバイオアベイラビリティーを有し（例えば、HPMPCと比較してのcHPMPC）、および/または（２）対応する非環状ヌクレオチドアナログの同一用量と比較した場合に減少した毒性を示し、および/または（３）対応する非環状ヌクレオチドアナログの同用量と比較した場合により大きな効能を有する。本発明の化合物は、上述の感染または症状の処置または予防のために他の治療剤と組み合わせて使用され得る。このようなさらなる治療剤の例は、以下を含む、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌の感染、または関連症状の処置または予防のために有効な治療剤、あるいは腫瘍または関連症状の処置に有効な治療剤を含む：3'-アジド-3'-デオキシチミジン（ジドブジン、AZT）、2'-デオキシ-3'-チアシチジン（3TC）、2',3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドロアデノシン（D4A）、2', 3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドロチミジン（D4T）、カルボビル（カルボサイクリック2',3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドログアノシン）、3'-アジド-2',3'-ジデオキシウリジン、5-フルオロチミジン、(E)-5-(2-ブロモビニル)-2'-デオキシウリジン（BVDU）、2-クロロデオキシアデノシン、2-デオキシコホルマイシン(d eoxycoformycin)、5-フルオロウラシル、5-フルオロウリジン、5-フルオロ-2'- デオキシウリジン、5-トリフルオロメチル-2'-デオキシウリジン、6-アザウリジン、5-フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、1-(2'- デオキシ-2'-フルオロ-1-β-アラビノシル)-5-ヨードシチジン（FIAC）、テトラヒドロ-イミダゾ(4,5,1-jk)-(1,4)-ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオン（TIBO）、2'-ノル-サイクリックGMP、6-メトキシプリンアラビノシド（ara-M）、6-メトキシプリンアラビノシド2'-0-バリレート、シトシンアラビノシド（ara-C）、2',3'-ジデオキシヌクレオシド（例えば、2',3'-ジデオキシシチジン（ddC）、2',3'-ジデオキシアデノシン（ddA）および2',3'-ジデオキシイノシン（ddl））、非環状ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル(fam ciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP 、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R，5R)-9-[テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2 -フラニル］アデニン、(2R，5R)-1-[テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニル]チミン）、他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン（アデニンアラビノシド）、2-チオ-6-アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、3- デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカルネット(foscarnet)（ホスホノ蟻酸三ナトリウム））、抗菌剤（例えば、殺細菌フルオロキノロン(fluoroquinolones)（シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど）、アミノグリコシド殺細菌抗生物質（ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、β-ラクタマーゼインヒビター（セファロスポリン、ペニシリンなど）、他の抗菌剤（例えば、テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン(cefoperazone)、クライスロマイシン(clait hromycin)およびアジスロマイシン(azithromycin))、抗寄生虫または抗真菌剤（例えば、ペンタミジン(1,5-ビス(4'-アミノフェノキシ)ペンタン）、9-デアザイノシン、スルファメトキサゾール、スルファジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンB、5- フルオロシトシン、クロトリマゾール(clotrlmazole)、ヘキサデシルホスホコリン、およびナイスタチン）、腎排出インヒビター（例えば、プロベネシド(probe nicid))、ヌクレオシド輸送インヒビター（例えば、ジピリダモール、ジラゼップ(dilazep)、およびニトロベンジルチオイノシン）、免疫調節因子（例えば、F K506、シクロスポリンA、サイモシンα-1)、サイトカイン（例えば、TNFおよびT GF-β）、インターフェロン（例えば、IFN-α、IFN-β、およびIFN-γ）、インターロイキン（例えば、インターロイキンI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、X、X II、XIII）、マクロファージ/顆粒球細胞コロニー剌激因子（例えば、GM-CSF、G -CSF、M-CSF）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、抗TNF抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセプター、プロテインキナーゼCインヒビターなど）。本発明の化合物、またはインビボで本発明の化合物から加水分解により生成される生物学的に活性な物質は、その化合物またはその加水分解生成物と特異的に結合し得る抗体を調製するための免疫原として使用される。従って、免疫原組成物は、その化合物またはその加水分解生成物の診断アッセイあるいは品質管理アッセイにおいて使用するための抗体の調製における、中間体として有用である。抗体は、以下のような任意の簡便な均一または不均一の方法により、化合物の存在、不在、あるいはその量を測定するために有用である：蛍光分極イムノアッセイ、蛍光イムノアッセイ（フルオレセインなどのような蛍光標識を使用）、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ（アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ウレアーゼなどのような酵素指示物を使用）、および報告された方法（WO 92/22639、本明細書で参考として援用する）によるネフェロメトリック阻害アッセイ。このようなアッセイは、通常トレーサー（例えば、蛍光標識または放射性標識された本発明の化合物）、抗体、および分析されるサンプル（化合物を含む）を必要とする。本発明の免疫原は、免疫原性物質（例えば、タンパク質またはペプチド）に関連する前駆体または加水分解生成物を含む。免疫原性物質は、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント）、免疫原性タンパク質（例えば、ウイルス、細菌、酵母、植物、および動物のポリペプチド、特に、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシンインヒビター）、および免疫原性多糖類を含む。典型的には、前駆体、または前駆体加水分解生成物の構造を有する化合物は、多官能性（通常、二官能性）の架橋剤の使用によって、免疫原性ポリペプチドまたは多糖類と共有結合的に結合体化する。ハプテン免疫原を製造する方法は、本質的に慣用であり、そして免疫原性ポリペプチドなどにハプテンを結合体化させるために以前に使用された任意の方法が、架橋に利用可能な前駆体の官能基または加水分解生成物の官能基を考慮すれば、本発明においても適切に使用される。典型的には、ポリペプチドは、アルキルまたは置換アルキルホスホネート部分よりもむしろ、化合物または加水分解生成物のヘテロ環塩基官能性部位に結合体化する。一般に、その部位は、ヌクレオシドホスホネートのプリンまたはピリミジン部分に位置するアミノ基であり、その位置は、ピリミジン（例えば、シトシンまたはウラシル）の５位、プリン（例えば、アデノシンまたはグアニン）の１位であり、あるいは糖または糖アナログに対応する環状構造を有しそして遊離の水酸基を有する化合物については、水酸基（通常、３'位または２’位）を介する。あるいは、前駆体化合物は、典型的には、ポリペプチド自身またはポリペプチドに共有結合した架橋官能性部位によりホスホネートをアミド化またはエステル化することによって、ホスホネートを介して架橋される。結合体は、従来の様式で調製される。例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、無水コハク酸、またはalk N=C=N alkは、本発明の結合体を調製するのに有用である。結合体は、前駆体、その加水分解生成物、またはその双方を含む。通常、結合体は、加水分解生成物、すなわち生物学的活性薬物を含む。その結合体は、出発物質および副生成物からクロマトグラフィーなどを使用して分離され、次いで滅菌フィルター処理され、そして保管用にバイアルに詰められる。動物は、典型的には、１mgまたは１μgの結合体（それぞれ、ウサギまたはマウスについて）をその３容量のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、そして多くの部位にその溶液を皮内注射することにより、免疫原性結合体またはその誘導体に対して免疫される。１ケ月後、この動物は、フロイント完全アジュバント（または他の適切なアジュバント）中の最初の1/5〜1/10の結合体量を、多くの部位に皮下注射することにより追加免疫される。7〜14日後、動物は採血され、そしてその血清は、所望の抗体力価についてアッセイされる。動物は、力価がプラトーになるまで追加免疫される。動物は、前駆体または生成物（あるいはその両方）が異なる架橋剤を介して異なるタンパク質と結合しているような結合体で追加免疫するのが好ましい。必要に応じて、ミョウバンのような凝集剤が免疫応答を増強させるために使用される。免疫化の後、モノクローナル抗体は、免疫された動物から免疫リンパ系細胞（典型的には、脾臓細胞またはリンパ節組織由来のリンパ球）を回収し、従来の方法（例えば、骨髄腫細胞との融合またはエプスタイン-バーウイルス形質転換）により不死化し、そして所望の抗体を発現するクローンをスクリ−ニングすることにより調製される。KohlerおよびMistein，Eur ．J．Immunol．（1976）6:511 によって最初に報告されたハイブリドーマ技術は、多くの特異性抗原に対する、高いレベルのモノクローナル抗体を分泌するハイブリッド細胞株を産生させるために、広く適用されてきている。ある種の細胞を別の種の細胞と融合することは可能である。しかし、免疫化した抗体産生細胞およびミエローマの供給源は、同一種に由来するのが好ましい。ハイブリッド細胞株は、インビトロで培養によって維持される。本発明の細胞株は、ヒポキサンチン-アミノプテリンチミジン（HAT）培地中で選択または維持される。しかし、樹立されたハイブリドーマ細胞株は、栄養的に十分な様々な培地で維持され得る。分泌された抗体は、従来の方法（例えば、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなど）により培養物から回収される。本明細書中で記載する抗体はまた、プールされた血漿から免疫グロブリンを精製するためにこれまで使用されている方法（例えば、エタノールまたはポリエチレングリコール沈殿方法）と同様であり得る、IgGまたはIgMの精製のための従来の方法によって、ハイブリドーマ細胞培養物から回収される。精製された抗体は、滅菌フィルター処理され、そして必要に応じて、試験試料の診断アッセイにおける使用のための検出可能なマーカー（例えば、酵素またはスピン標識）と結合体化される。本発明の抗体は、任意の動物種から得られるが、通常は、マウスまたはラットから得られる。一旦、所望の特異性および親和性を有するモノクローナル抗体が得られれば、抗体の他の従来の改変は、本発明の範囲内である。例えば、動物抗体の相補性決定領域は、必要とされる多くのフレームワークドメインと共に、別の動物種または動物綱の抗体に置き換えられ、綱同士または種同士が交差したキメラ抗体を産生する。モノクローナル抗体のフラグメントまたは他のアミノ酸配列改変体もまた、本明細書で使用される用語としての抗体の意味の範囲内に含まれる（例えば、Fab、Fab'、または(Fab')2フラグメント、一本鎖抗体、二特異性、または多特異性抗体など）。本発明の抗体は、任意の適切なクラスまたはイソタイプ（例えば、IgG,IgM、I gA、IgD、またはIgE）由来のものである。それらは、補体結合またはADCCに関与してもよく、関与しなくてもよい。典型的には、免疫原と結合し得るハイブリドーマは、必要な程度の親和性を有する典型的な試験試料（血漿、血清など）におけるハプテン自体への結合能についてスクリーニングされる。所望の親和性は、抗体について意図される使用に依存するが、従来の競合タイプELISAまたはラジオイムノアッセイにおいて、あるいは従来のEMITイムノアッセイにおいて十分に機能するべきである。本発明の抗体は、標識された形態の前駆体またはその加水分解生成物と共に、そのようなアッセイにおいて使用される。あるいは、抗体は標識される。適切な標識は周知であり、放射性同位体、酵素、安定遊離ラジカル、蛍光体、化学発光部位、およびアッセイにおける使用のための共有結合性結合体を調製するためにこれまで使用した、他の検出可能な基を含む。標識をリガンドアミノ基、あるいはポリペプチドのアミノ酸側鎖またはアミノ酸末端に結合させる方法は、公知であり、そして本発明での使用に適切である。他の適切な結合方法は、当業者に明らかである。本明細書において抗体および標識されたリガンドは、必要に応じて、治療薬物のモニターまたは評価における使用のためのキット、あるいはプロセス品質管理のためのキットに組み立てられ、そして従来の方法で使用される。 cHPMPCおよび他のcHPMPの環状アナログは、遊離のヒドロキシホスホン酸から多くの方法により調製される。これらの方法は、DMF中のDCCによる処理、ビルスマイヤー(VilSmeler's)試薬(ClCH=N(CH₃)₂Cl)を用いる反応、またはそれ自体は公知のホスフェート活性化法を含む。対応するホスホネートヌクレオチドアナログからのcHPMPの調製についての本発明の１つの方法においては、ホスホネートは、(a)ClCH=N(CH₃)₂Clで処理され、ホスホニルクロリデートを生成し、そして( b)必要に応じて、ホスホニルクロリデートは、アルコールまたはアミンのような求核試薬（好ましくは、約-20℃以下のような低温で）と反応して上記中間体の一つを生成する。さらなる工程では、工程(a)または工程(b)の生成物は、それぞれ加水分解またはプロトノリシス(protonolysis)(典型的には、酸プロトノリシス)に供され、その結果、cHPMP(工程(a)の生成物の処理)またはその中間体(工程 (b)の生成物の処理)が得られる。ビルスマイヤー試薬は、SOCl₂、PCl₅、POCl₃、 COCl₂などとDMFと組み合わせることによりインサイチュで都合良く生成される。都合の良いことには、工程(a)の生成物は、求核試薬と反応する前に反応混合物から精製も分離もされず、合成経路上経済的に明らかな利点を有する。構造(Ia) および(Va)の化合物は、同様の方法(例えば、DMF中でDCCによる処理)により非環状対応物(counterpart)から容易に得られる。 cHPMPの置換および非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルのエステルは、典型的には、以下の方法に従い合成される：適切なHPMP化合物をSOCl₂/DMFと反応させて、活性化塩化ホスホニル(スキーム1参照)を生成し、次に、対応する求核試薬（例えば、アルコキシド、フェノレート、アミンなど）で処理して、保護された中間体であるホルムアミジンを生成し、続いて目標化合物に加水分解する。あるいは、エステルはまた、スキーム２に記載のようにして調製され得る。N-、O-保護した中間体であるホスホン酸ジエステルは、公知の方法により３つの骨格ブロック(building bl ocks)から得られる。次いで、N-およびO-保護基は除去され、さらに、ホスホン酸ジエステル３を、NaHで処理することにより環化され、目標化合物４が得られる。cHPMPエステルの第３の合成方法は、ハロゲン化アルキル、トシレート(tosy lates)、ジアゾアルカンなどのような一般的なアルキル化剤R¹⁵L(ここでLは脱離基)を用いた、cHPMPのアルキル化を必要とする(スキーム３を参照のこと)。この方法は、cHPMPを対応するハロゲン化アシルオキシアルキルで処理することにより、アシルオキシアルキルエステルを調製するのに特に有用である。 cHPMPのアシルオキシアルキルエステルの調製の具体的な方法では、実施例12 でさらに詳細に示すように、DCCおよびR¹⁶C(0)OCH₂Clを環状化合物と反応させる。しかし従来の方法と対照的に、DCC：R¹⁶C(O)OCH₂Cl：環状HPMPの化学量論比は、１〜2:1〜2:1である。反応物をこのような低い比率で使用することにより、B の任意の環外アミノ基との副反応を減少させ、それにより収率を大きく改善することができる。R¹⁶は、Hであるか、あるいは非置換の、もしくはOH、O、Nおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基により置換されたC₃〜C₁₂のアルキル、非置換の、もしくはOH、O、Nおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基により置換されたC₃〜C₆のアリール、または非置換の、もしくはOH 、O、Nおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基により置換されたC₃〜C₉のアリールアルキルである。以下のスキームの各々は、ヌクレオチドアナログとしてのHPMPCを例示している。しかし、任意のBが、シトシンの代わりに用いられる（ただし環外オキソまたはアミノ基は、保護が必要である）。また、Bが環外アミンを全く含まない場合は、スキーム１の工程３は省略される。スキーム・１スキーム・２スキーム３環状HPMPエステルを合成する第３の方法は、ハロゲン化アルキル、トシレート、ジアゾアルカンなどのような通常のアルキル化剤R¹⁵Lvを用いるスキーム３に示されるような環状HPMPエステルのアルキル化を必要とする。この方法は、環状 HPMP（cHPMP）を対応するハロゲン化アシルオキシアルキルで処理することによるアシルオキシアルキルエステルの調製に特に有用である。 R¹⁵は、以下に示す基および種として定義される：H、非置換の、あるいはOH、 O、N、およびハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群から独立に選択された置換基により置換されたアルキル(例えば、Ｃ_1-20またはＣ_4-12)、非置換の、あるいはアルキル例えば、Ｃ_1-8またはＣ_1-6)、アルコキシ(例えば、Ｃ_1-8またはＣ_1-6)、ハロアルキル(例えば、Ｃ_1-8またはＣ_1-6、１〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、N、およびハロゲンからなる群から独立に選択された置換基により置換されたアリール(例えば、Ｃ_4-12またはＣ_3-20)、またはR¹⁵は、非置換の、あるいはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル(１〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、OH、O、N、およびハロゲンからなる群から独立に選択された置換基によりアリール部分が置換されたＣ_4-20アリール-アルキル、またはR¹⁵は、Ｃ_3-241-アシルオキシ-1-アルキル(例えば、Ｃ_1-8アルキル )、またはR¹⁵は、Ｃ_6-241-アシルオキシ-1-アリール-1-アルキル（例えば、Ｃ_1- ₆ アリール、Ｃ_1-4アルキル)、またはR¹⁵は、Ｃ_3-241-アシルオキシ-2-アルコキシ-1-アルキル(例えば、Ｃ_1-8アルキル)、またはR¹⁵は、Ｃ_3-241-アシルオキシ- 2-ハロアルキル(例えば、Ｃ_1-8ハロアルキル、１〜３個のハロゲン原子)、またはR¹⁵は、フェニル、2-あるいは3-ピロリル、2-あるいは3-チエニル、2-あるいは4-イミダゾリル、2-、4-あるいは5-オキサゾリル、3-あるいは4-イソキサゾリル、2- 、4-あるいは5-チアゾリル、3-、4-あるいは5-イソチアゾリル、3-あるいは4-ピラゾリル、2-、3-あるいは4-ピリジニル、2-、4-あるいは5-ピリミジニル、2-、 3-あるいは4-アルコキシフェニル(2-、3-および4-メトキシフェニル、または、2 -、3-あるいは4-エトキシフェニルを含むＣ₁−Ｃ₁₂アルキル)、2-、3-および4- ハロフェニル(2-、3-、および4-フルオロフェニルを含む)、2,3-、2,4-、2,5-、 2,6-、3,4-、および3,5-ジハロフェニル(2,4-ジフルオロフェニルおよび2,4-ジクロロフェニル)、2-、3-あるいは4-ハロアルキルフェニル(１〜５個のハロゲン原子、2-、3-および4-トリフルオロメチルフェニル、ならびに2-、3-および4-トリクロロメチルフェニルを含むＣ_1-12アルキル)、2-、3-あるいは4-シアノフェニル、アルコキシカルボフエニル(2-、3-および4-n-ブトキシカルボフェニル、- Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ(Ｏ)−ＯＣ₄Ｈ₉を含み、そして2-、3-または4-ヘキソオキシカルボフェニル、-Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ(Ｏ)-ＯＣ₆Ｈ₁₃、-Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ(Ｏ)-ＯＣ₄Ｈ₁₁を含むＣ_1-12アルキル）または、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、または3,5−ジエトキシカルボフェニル、1-、2-、3-、または4-ピリジニル(-Ｃ₅Ｈ₄Ｎ)、2-、3-または4-ニトロフェニル、2-、3-または4-ハロアルキルベンジル(１〜５個のハロゲン原子、4-トリフルオロメチルベンジルを含むＣ₁-Ｃ₁₂アルキル)、アルキルサリチルフェニル(2-、3-または4-ブチルサリチルフェニルを含むＣ_1-4、Ｃ_3-10またはＣ_6-12 アルキル)、2-、3-または4-アセチルフェニル、1,8-ジヒドロキシナフチル( -Ｏ-Ｃ₁₀Ｈ₆-ＯＨまたは-Ｏ-Ｃ₁₀Ｈ₆-Ｏ-)、2,2'-ジヒドロキシビフェニル(-Ｏ- Ｃ₆Ｈ₄-Ｃ₆Ｈ₄-Ｏ-；両方の酸素がリン原子に結合している）、アルコキシエチル(-ＣＨ₂-ＣＨ₂-Ｏ-ＣＨ₃(メトキシエチル)およびフェノキシメチルを含むＣ_1- ₆ アルキル)、アリールオキシエチル(Ｃ_5-10あるいはＣ_6-9アリール(フェノキシエチルを含む)または、OH、NH₂、ハロ、Ｃ_1-4アルキルもしくはOHあるいは１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ_1-4アルキルで置換されたＣ_5-10あるいはＣ₆ _-9 アリール)、-Ｃ₆Ｈ₄-ＣＨ₂-Ｎ(ＣＨ₃)₂、Ｎ-エチルモルホリノアダマントイルオキシメチル、ピバロイルオキシ(メトキシエチル)メチル(-ＣＨ (ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(ＣＨ₃)₃)、ロイルオキシメチル(-ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(ＣＨ₃)₃)、ピバロイルオキシ（メトキシメチル）-メチル(-ＣＨ(ＣＨ₂ＯＣＨ₃)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(ＣＨ₃)₃)、ピバロイルオキシイソブチル(-ＣＨ(ＣＨ(ＣＨ₃）₂)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(ＣＨ₃）₃）、イソブチリルオキシメチル(-ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ₂-ＣＨ(ＣＨ₃)₂)、シクロヘキサノイルオキシメチル(-ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ₆Ｈ₁₁)、フェニル(-Ｃ₆Ｈ₅)、ベンジル( -ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₅)、イソプロピル、t-ブチル、-ＣＨ₂-ＣＨ₃、-(ＣＨ₂)₂-ＣＨ₃、- (ＣＨ₂)₃-ＣＨ₃、-(ＣＨ₂)₄-ＣＨ₃、-(ＣＨ₂)₅-ＣＨ₃、-ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｆ、-ＣＨ₂ -ＣＨ₂Ｃｌ，-ＣＨ₂-ＣＦ₃、-ＣＨ₂-ＣＣｌ₃、Ｒ^A、ＮＨＲ^B、またはＮ(Ｒ^B)₂ （ここで、Ｒ^AはＣＨ₂Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^B)₂、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ^B，ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ｒ^B 、ＣＨ(Ｒ^B)ＯＣ(Ｏ)(Ｒ^B)₂、ＣＨ₂Ｃ(Ｒ^B)₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ^B、ＮＨ-ＣＨ₂ -Ｃ（Ｏ）Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)-ＣＨ₂-Ｃ(Ｏ)Ｏ-ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂-Ｏ- Ｃ(Ｏ)-Ｃ₆Ｈ₅、ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ₁₀Ｈ₁₅、-ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ(ＣＨ₃)₂、ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(ＣＨ₃)₃、ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)- ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₅、ここでＲ^Bは、非置換の、あるいはOH、O、N、およびハロゲン(１〜５個のハロゲン原子)からなる群から独立に選択された置換基により置換されたＣ_1-20アルキル、非置換の、あるいはOH、O、N、およびハ口ゲン(１〜５個のハロゲン原子)からなる群から独立に選択された置換基により置換されたＣ_6-20 アリール、または非置換の、あるいはOH、O、N、およびハロゲン(１〜５個のハロゲン原子)からなる群から独立に選択された置換基により置換されたＣ_7-20アリールアルキルであり、但し、式Ｎ(Ｒ^B)₂、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ^B)₂、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ) ＯＲ^B、ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ｒ^B、ＣＨ(Ｒ^B)ＯＣ(Ｏ)Ｒ^B、およびＣＨ₂Ｃ(Ｒ^B)₂ＣＨ₂ ＯＨの化合物については、存在する炭素原子総数が25個未満(通常、式中に存在する炭素原子総数は約４〜約14個)であり、またはＲ¹⁵は、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、- ＣＨ₂-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ^C)₂(ここで、各Ｒ^Cは同じまたは異なり、そしてＲ^CはＨまたはＣ_1-4もしくはＣ_2-10のアルキル)、-ＣＨ₂-Ｓ(Ｏ)(Ｒ^C)、-ＣＨ₂-Ｓ(Ｏ)₂(Ｒ^C )、-ＣＨ₂-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₂Ｒ^C)、-ＣＨ₂(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₂Ｒ^C)、コレステリル、５個または６個の炭素の単糖、二糖、あるいはオリゴ糖（３〜９の単糖残基）、エノールピルベート（ＨＯＯＣ-Ｃ(=ＣＨ₂)Ｏ)、グリセロール、α-Ｄ-β-ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を含む脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和Ｃ_6-26、Ｃ_6-18、またはＣ_6-10脂肪酸、例えばリノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸である）、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、2-アルキルピリジニル(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ₃-Ｃ₆アリール（フェニル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2-および4-イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソキサゾリル (isoxazolyl)、2-、4-、および5-チアゾリル、3-、4-、および5-イソチアゾリル、3-および4-ピラゾリル、2-、3-、および4-ピリジニル、ならびに2-、4-、および5-ピリミジニルを包含する）であって、３、４、または５個のハロゲン原子あるいは、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、および3,5-ジメトキシ、ならびに2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、および3,5-ジエトキシ置換フェニルを包含する）、シアノ、二トロ、ＯＨ、Ｃ₁-Ｃ₁₂ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ_1-12アルキル（メチルおよびエチルを包含する）、Ｃ_2-12アルケニル、またはＣ_2-12アルキニルから選択される１つもしくは２つの原子または基により置換されるＣ₃-Ｃ₆アリールであり；あるいは、Ｒ¹⁵は、Ｃ_1-4アルキレン-Ｃ₃ -Ｃ₆アリール（ベンジル、-ＣＨ₂ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₅、-ＣＨ₂-ピロリル、-ＣＨ₂-チエニル、-ＣＨ₂-イミダゾリル、-ＣＨ₂-オキサゾリル、-ＣＨ₂-イソキサゾリル、- ＣＨ₂-チアゾリル、-ＣＨ₂-イソチアゾリル、-ＣＨ₂-ピラゾリル、-ＣＨ₂-ピリジニル、および-ＣＨ₂-ピリミジニルを包含する）であって、アリール部分において、３〜５個のハロゲン原子あるいは、ハロゲン、Ｃ_1-12アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_1-12ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；-ＣＨ₂-ＣＣｌ₃を包含する）、Ｃ₁-Ｃ₁₂アルキル（メチルおよびエチルを包含する）、Ｃ_2-12アルケニル、またはＣ_2-12アルキニルから選択される１つもしくは２つの原子または基によって置換される、Ｃ_1-4 アルキレン-Ｃ₃-Ｃ₆アリールである。コレステリル、糖類、および他の部分を反応基に結合させるための方法が、記載されている（Hadfield Adv．Pharmaco l ．Chemother． (1984)20:21；Gouyette Tet ．Lett．(1989)30:6019；KsanderJ ． Med．Chem． (1994)37:1823）。他の化合物は、混合アミデートエステル(mixed amidate-ester)ヌクレオチドアナログアミデートの合成における中間体として、またはいくつかの場合ではそれ自体薬剤として用いられる。他のエステル化合物は、式(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)-Ｚ¹- Ｂを有する。ここで、Ｚ¹は、以下に示される構造のサブ構造を表すように規定される；ここで、Ｃ^#および＃は、（Ｒ）、（Ｓ）、または（RS）配置で結合された置換基を含み、そして各Ｒ¹⁵は同じでも異なっても良く、各Ｒ¹⁵は独立に選択される。表２に、構造(ＯＲ¹⁵)₂Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂを有する化合物の例示的なビスエステルの群を記載する。 ^* 一置換フェニルおよびベンジル化合物（すなわち、Ｒ¹⁵番号１、３、５など）は、2-、3-および4-置換化合物を包含し、そして二置換フェニル化合物（すなわち、Ｒ₁₅番号２、４、６など）は、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5- 置換化合物を含む。^** 構造=Ｐ(Ｏ)-は、２つの結合がＯＲ¹⁵で占められていることを示す。^*** 構造７および８は、２つの結合したＯＲ¹⁵基の代わりに示されるように結合した単一のＯＲ¹⁵基を有する。表２に記載の化合物は、本明細書において、Ｒ¹⁵．Ｚ．Ｂの変換に従って、( ＯＲ¹⁵）₂（ここで、各Ｒ¹⁵は同じである）、Ｚ、およびＢに割り当てられた数字により表される。この化合物の表示は、表１で用いられたスキームに従う。例示的な化合物には、以下が挙げられる：当該分野で公知である安定性および/またはバイオアベイラビリティーアッセイ(例えば、低pH/腸管内のような水性条件での安定性アッセイ、またはエステラーゼを含む細胞抽出物の存在下、あるいは動物モデルを用いたバイオアベイラビリティーアッセイによるアッセイ)により、任意の特定なＲ¹⁵基の存在下または非存在下での適合性が決定される。当業者は、これらのアッセイを日常的に行っている。本発明は、保護複素環式塩基を包含するNPEを含む。これらの化合物は、合成中間体としておよび／またはそれ自体治療剤として有用である。保護複素環式塩基化合物構造、それらの異性体、互変異性体、およびこのような化合物の塩は、下式（５）を有する：ここで、Ｂ¹は、保護複素環式塩基である。以下に示される保護複素環式塩基化合物を合成するために用いる例示としての反応スキームは、例としてcHPMPCを利用する。類似の反応は、アデニンのような他の塩基を含む化合物を生成する。Ｂ¹を含む化合物のホスホネートアルキルおよびアリールエステルは、以下の手順に従って、例えばHPMPCおよびcHPMPCを用いて調製される：ここで、Ｒ¹⁷はＣ_1-10アルキルである。いずれかの手順は、シトシンの以外の保護複素環式塩基（例えば、アデニン、グアニン、2,6-ジアミノプリンまたは2-アミノプリン）を含む化合物の合成に容易に適合される。例示としてのＲ¹⁵および／またはＲ¹⁷(これらは、同じであるかまたは異なり得る)には、フェニル、置換フェニル、-Ｃ₁₀Ｈ₁₅(ここでＣ₁₀Ｈ₁₅はアダマントイル）、-ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₅、-Ｃ₆ Ｈ₅、-Ｃ(ＣＨ₃)₃、-ＣＨ(ＣＨ₃)₂、-ＣＨ₂ＣＨ₃、メチル、エチル、ブチル、t -ブチル、ヘプタニル、ノナニル、ウンデカニル、ラウリル、ステリル、ウンデセニルなどが挙げられる。アミド結合は、好都合なことに、アシルクロライドと、塩基に結合した環外アミンとの反応により形成される。Ｒ¹⁵が遊離ホスホネートに結合される場合、得られるエステルは、リン原子について単一の異性体またはラセミ混合物を含む。低温反応条件（約-20℃より低い、例えば、約-20℃〜約 -40℃または約-40℃〜約-80℃）は、単一の異性体を与える傾向があるが、より高い温度（約-20℃以上、例えば、-20℃〜40℃）での反応は、一般にラセミ混合物を生じる。ラセミ混合物が得られる場合、異性体は、好都合なことに、例えば、HPLCにより分離され得る。しかし、混合物は、例えば、合成中間体または活性抗菌剤として分割されることなく使用され得る。クロリデート(c hlorldate)およびフェノキシドの反応による-78℃でのcHPMPCのフェニルエステルの合成は、リン原子について１つの異性体（異性体＃１）として約90％以上の生成物からなるラセミ混合物を与えた。一方、残りの約10％以下は、他の異性体（異性体＃２）として存在した。ラセミ混合物は、DMF中で触媒量のナトリウムフェノキシドと共に、室温で約10分問（約10分間〜30分間が一般に適切である）インキュベートすることにより異性体＃２（≧90％）に変換された。この方法を使用して、触媒量の対応するアリールオキシドイオンまたはアルコキシドイオンを用いてcHPMP-BまたはcHPMP-B¹（例えば、cHPMPCまたはcHPMPA）アリールオキシまたはアルコキシエステルの１つの異性体を他の異性体に変換し得る（典型的には約90％の異性体を生じる）。したがって、55％〜90％の１つの異性体を含む異性体混合物を容易に調製し得る。 cHPMPCピバロイルオキシメチルエステル合成は、リン原子におけるラセミ混合物を与える。この混合物をHPLCにより２つの異性体に分離し、次いで、ラット腸ホモジネートにまたはラット腸洗浄液に曝した。異性体の１つを、ホモジネート中でインキュベートした後、cHPMPCに変換し、一方、他の異性体をHPMPCピバロイルオキシメチルモノエステルに変換した。両方の異性体を、腸洗浄液中でインキュベートした後、HPMPCピバロイルオキシメチルモノエステルに変換した。これらの結果は、（１）少なくともいくつかの場合において、酵素活性は、リン異性体が存在することに依存して、cHPMPCエステルの代謝の最終結果に対して異なる効果を有し得ること、および（２）化学的活性（すなわち、腸洗浄液の酸性度）は、所定の化合物の代謝の最終結果に酵素活性とは異なる様式で影響を及ぼし得ること示唆した。Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁷保護基を含む複素環式塩基を得る方法は、例としてHPMPCおよびcHP MPCを用い、アシルクロライド（Ｒ¹⁷Ｃ(Ｏ)Ｃｌ）を用いて以下のように成し遂げられる。ここで、Ｔrは、ヒドロキシル保護基トリチルである。脱トリチル化工程は、酸処理（例えば、80％酢酸で約10℃〜60℃で１〜２時間）により成し遂げられる。Ｒ¹⁵部分は、TMSBrのようなルイス酸を用いて除去されて、遊離のホスホネートを生じる。Ｂ¹およびＣ_2-20l-アシルオキシ-1-アルキルまたはＣ_4-201-アシルオキシ-1- アルキル-1-アリールエステル基を含むホスホネート化合物は、以下のようにして調製される：ここで、Ｒ¹⁸は、Ｃ_1-20アルキルであって、未置換であるか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル（１個〜３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、ＮＨ、およびハロゲン（エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、およびアダマントイルを包含する）からなる群から独立して選択される置換基により置換されているＣ_1-20アルキル、あるいはＣ_3-10 アリールであって、未置換であるか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル（１個〜３個のハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン（フェニル、および3-または4-ピリジルを包含する）からなる群から独立して選択される置換基により置換されているＣ_3-10アリールである。アミン保護基=ＣＲ¹⁹Ｎ（Ｒ²⁰)₂は、（ここで、Ｒ¹⁹は水素またはＣＨ₃、そしてＲ²⁰はＣ_1-10アルキル、または両方のＲ²⁰は一緒に1-モルホリノ、1-ピペリジンまたはｌ−ピロリジンである）環外アミンに導入されて、以下のような保護複素環式塩基化合物を生じる。代表的なＲ²⁰のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチルおよびシクロブチルが挙げられる。一般に、両方のＲ²⁰のアルキル基は同一である。反応は、以前に記載されているように（KerrらJ ．Pharm．Sci．(1994)83:582；KerrらJ ．Med．Chem.(1992)35 :1996）、室温（約20℃〜30℃）にて乾燥DMF中で行われ得る。あるいは、DMFの代わりに、CH₃CNおよび４Åモレキュラーシーブが用いられ得る。Ｒ¹⁹が水素である保護複素環式塩基は、中性の無水条件下で安定であり、そして一般に酸性の水性条件下では不安定である。Ｒ¹⁹がメチルである場合、保護基は酸性または塩基性の水性条件に対してより安定である。表３に、両方の環状部分（例えば、保護複素環式塩基を含むcHPMPCまたはcHPM PC）もしくは直鎖状部分（例えば、保護複素環式塩基を含むHPMPCあるいは保護複素環式塩基を含むPMEAまたはPMEA）のリン原子に取り込まれ得るＲ¹⁵エステルおよび他の部分を示す。表３の構造１〜５、８〜10、および16、17、19〜22のエステルは、ヌクレオチドアナログ（例えば、cHPMPC）、対応するハライド（クロライドまたはアシルクロライドなど）、およびＮ,Ｎ-ジシクロヘキシル-Ｎ-モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基、例えば、DBU、トリエチルアミン、C sCO₃、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリンなど）をDMF（または他の溶媒、例えば、アセトニトリルまたはＮ-メチルピロリドン）中で反応させることにより合成される。構造５〜７、11、12、21、および23〜26のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（あるいは13、14、および15のような化合物の場合には対応するアミン）と、ヌクレオチドアナログモノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（例えば、cHPMPCモノクロロホスホネートまたはPMEAジクロロホスホネート）あるいは別の活性化ホスホネートとの反応により合成される。 ^*-Ｒ^Dは、Ｃ_4-16を含む、Ｃ_1-20アルキルである。＊＊-各Ｒ^Cは同じであっても異なってもよい（メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルを含む）。全ての引用は、本明細書により参考として明確に援用される。以下の実施例は例示であり、そして本発明の範囲を限定しない。実施例１：ホスホネートアミデート化合物の合成構造式Idの化合物を表６に示す（ビス(グリシルベンジルエステル)PMEA(化合物 Ex４）、ビス（アラニルベンジルエステル)PMEA（Ex１）、ビス(フェニルアラニルベンジルエステル)PMEA （Ex５）など）。化合物Ex1〜Ex12を以下の手順により合成した。PMEA（Ｚ-Ｂ＝ -ＣＨ₂-Ｏ-ＣＨ₂-ＣＨ₂-Ｂ、ここで、Ｂはアデニン-9-イルである）（0.3ｇ；1. 1mmol）およびアミノ酸エステル・HCl（2.2mmol；Sigma）を、トリエチルアミン（0.3mL；22.2mmol）を含む乾燥ピリジン（６mL）に懸濁させ、その後、新たに調製したトリフェニルホスフィン（3.3mmol）と2,2'-ジピリジルジスルフィド（ 3.3mmol）とのピリジン溶液（3mL）の混合物に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そして塩化メチレンと水との間で分配した。有機溶液をMgS0₄ で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。 Ex 14を、新たに調製したトリフェニルホスフィン（6.0mmol）および2,2'-ジピリジルジスルフィド（6.0mmol）のピリジン溶液（20mL）を用いて室温で合成し、これにPMEA（2.0mmol）を添加した。この懸濁液を10分間撹拌し、そしてエチルサルコシンHCl（Ｎ-メチルグリシンHClエチルエステル；1.2ｇ、8.0mmol）を添加した。この懸濁液を90℃まで加温し、そして24時間撹拌した。粗生成物をロータリーエバポレートして濃縮し、そしてシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相１％メタノールから20％メタノール／80％塩化メチレンのグラジエント）により精製した。化合物Ex 13を、PMEAおよびフェニルアラニンＮ-エチルモルホリノエステルを用いて同様の方法で合成した。実施例２：抗ウイルス活性化合物を、個々にHSV-1および／またはHSV-2に対する活性について試験した。HSV-2（株414-92）を以下のアッセイプロトコルでM A 104細胞を用いて試験した。96ウェルプレートに、１ウェル当たり10％子ウシ血清を含む200μLの最少必須培地（MEM）を用いて１ウェル当たり１×10⁴個のMA 104細胞を接種し、そして37℃で一晩インキュベートした。化合物を無血清MEM Earle's Saltに溶解した。この培地を吸引により取り出し、そして100μLの無血清MEM Earle's Saltをこのウェルに添加した。化合物を含むウェルから化合物を含まないウェルに、50μLの培地を連続的に移動させることにより、３倍に連続希釈した化合物を調製した。プレートを37℃で15分間インキュベートし、その後２％のウシ胎児血清を含むMEM Earle's Saltに1OOPFU/ウェルのウイルスを加えた。次いで、化合物を含まないウイルス感染コントロール培地中で約90％の細胞が死滅するまで、プレートを37℃で３日間インキュベートした。インキュベートした後、培地を吸引し、そしてウェルを無菌PBSで洗浄した。次いで、20％メタノール中の100μLの0.5％クリスタルバイオレットを５分間ウェルに添加し、吸引し、そしてウェルを蒸留水で２回または３回洗浄した。200μLの0.01Ｎ HClをウェルに添加し、そして595nmでの各ウェルの吸光度を測定した。この結果（表６に示す）を、IC₅₀、すなわちHSV-2が介在した細胞の死滅を50％まで阻害する濃度（μM）として表した。IC₅₀値は、PMEAでは21μMであるIC₅₀と比較して、２ μMから＞100μMまで変化した。従って、いくつかの化合物は、PMEAよりもHSV-1 に対して活性であった。化合物の毒性を、CC₅₀、すなわち未感染細胞の50％を死滅させる濃度として表した。化合物をまた、VERO細胞中のHSV-1のKOS株に対する活性についても試験した。この結果（表７に示す）を、EC₅₀、すなわちHCV-2が介在した細胞の死滅を50％まで阻害する濃度(μM)として表した。EC₅₀値は、PMEAでは138μMであるEC₅₀と比較して、２μMから＞200μMまで変化した。従って、いくつかの化合物は、PME AよりもHSV-2に対して活性であった。実施例３：PMEA、モノフェニルエステル、モノＮ-エチルモルホリノフェニルアラニルホスホロアミデートビス(フェニル)PMEAは、THF中でNaOHを用いてPME Aのモノフェニルエステルに選択的に加水分解される。反応混合物を酸（１Ｎ HC l）で中和し、そしてモノフェニルPMEAを濾過により単離した。ピリジン中の無水モノフェニルPMEAおよび２当量の新たに調製したトリフェニルホスフィンと2, 2'-ジピリジルジスルフィドとの1:1の混合物を、トリエチルアミンおよびピリジン中の１当量のフェニルアラニンＮ-エチル-モルホリノエステルと縮合して、表題の化合物を得た。減圧下で溶媒をエバポレートすることにより表題の化合物を回収し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。実施例４：PMEAエステルの抗ウイルス活性 PMEAおよびPMEAエステルを、100 μM XTT（25μMPMFを含有する欠失DME中の1mg/mL）を添加してウイルスをインキュベートし、その後吸光度を測定した後に、CPEを決定したこと以外は、上記のようにMA 104細胞中のHSV IIによる細胞変性効果の阻害について試験した。試験したエステルは、ビス(POM)PMEA、ビス(フェニル)PMEA、モノフェニルPMEA、ビス(3-ジメチルアミノフェニル)PMEA、ビス(3-メトキシフェニル)PMEA、ビス(2- カルボエトキシフェニル)PMEA、ビス(アダマントイルオキシメチル)PMEA、ビス( 4-フルオロフェニル)PMEA、およびビス(2-エトキシフェニル)PMEAであった。すべての試験した化合物は活性であった。これは、エステル基が除去され、それにより、遊離PMEAがウイルス複製および／または細胞変性効果を阻害し得ることを示した。アッセイにおけるPMEAのIC₅₀およびCC₅₀は、それぞれ9.3μMおよび2000 μMであり、そしてアッセイにおけるビス(POM)PMEAのIC₅₀およびCC₅₀は、それぞれ0.5μMおよび＞10μMであった。モノおよびビスエステルについてのIC₅₀値は、1.1μMから67.5μMまでの範囲であり、そしてCC₅₀値は、70μMから500μMまでの範囲であった。実施例５：ヌクレオチドアナログアミデートおよびPMEAエステルの経口バイオアベイラビリティーヌクレオチドアナログアミデートおよびヌクレオチドアナログを、経口、皮下、または筋内経路によりカニクイザル（またはアカゲザル）に投与した場合に、それらのバイオアベイラビリティーについて試験した。（Na esensら、Clin Chem(1992)38:480-485；Russellら、J Chromatogr （Netherlands ) (1991)572:321-326）に本質的に記載されているように、放射線標識（³Ｈ、¹⁴ Ｃなど）した化合物を（またはアデニンを有する化合物のために）用いて薬剤を投与した後に異なる時間で血漿または尿中のPMEAレベルを測定することにより、バイオアベイラビリティーを決定した。放射線標識した化合物は、市販（Morave k Biochemicals，Brea，CA）により、または標準手順（例えば、³Ｈ標識化のための触媒的水素交換）により入手可能である。ビス(2-エトキシフェニル)PMEA、ビス(2-カルボエトキシフェニル)PMEA、ビス(Ｏ-ベンジルフェニルアラニル)PME A、ビス(3,5-ジメトキシフェニル)PMEA、ビス(4-フルオロフェニル)PMEA、ビス( アダマントイルオキシメチル)PMEA、ビス(フェニル)PMEA、ビス(3-メトキシフェニル)PMEAのような化合物は、経ロバイオアベイラビリティーについて約20〜50 μCi/Kg（通常、約40μCi/Kg）の放射線標識した化合物を含む約10〜30mg/Kg（通常、15〜25mg/Kg）を投与し、その後、投与後いくつかの時間（代表的な時点は、投与後、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、４、６、12、18、24 、36、48、72、96時間である）で血液サンプルを取り、血漿を得、そして血清の単位容量（約0.1〜1.0mL）当たりに存在する放射線標識した化合物の量を決定することにより試験される。試験される化合物の経ロバイオアベイラビリティーは、２〜80％（または１％の増加分で２％と80％との間の任意の値）、好ましくは 10〜80％、そしてさらに好ましくは15〜80％である。このタイプのアッセイによるビス(POM)PMEAの経ロバイオアベイラビリティーは、代表的には、サルにおいて約25％であり、そしてPMEAは約２〜４％である（Balzariniら、Animal Models in AIDS （1990）131-138頁、Schellekens，H．ら(編)、Elsevier Science Publ ications、Amsterdam）。一方、ヌクレオチドアナログアミデートおよびヌクレオチドアナログ（モノおよびジエステルを包含する）は、約５％、10％、15％、 30％、40％、50％、60％、または80％の経ロバイオアベイラビリティーを有し得る。血漿の全放射能は、約200μLの血漿をシンチレーションカウンティングカクテル（例えば、10mLのSclntl-SafeとLSCとのカクテル）と混合し、そしてシンチレーションカウンターでカウントすることにより（通常、約５〜30分間）測定される。放射化学的組成物の詳細な分析は、以下のようにして行われる：約350μLの血漿を用いて、血清中のタンパク質を変性させ（例えば、アセトニトリル中の約 700μLの0.1％トリフルオロ酢酸を用いる）、得られるサンプルを減圧下で乾燥し、適切なバッファー（例えば、HPLC分析のために、pH6.0の、10mMリン酸水素テトラブチルアンモニウム（TBAHP）を有する25mMのリン酸カリウムバッファー中の約100μLの２％アセトニトリルを用いる）にサンプルを懸濁させ、サンプルを遠心分離し、そして市販のカラム(The Separation Group，Hesperia，CA;Vyda c C18、５μm、250×4.6mmカラム、このカラムは、約50μLの注入容量、および約35℃で約1.0mL/分の流速を有し、２分間バッファーを用い、その後、約13分かけて、10ｍMのTBAHPを有する25mMのリン酸カリウムバッファー(pH 6.0)で約65％のアセトニトリルまで一次グラジエント(linear gradient)を行う)の逆相HPLCにより、個々の放射線標識種についての上清が分析される。放射線標識の検出は、市販の放射線フロー検出システムまたはシンチレーションカウンティングシステム（Packard，Meridian，CT）のような手段を用いて行われる。血漿中のPMEAの蛍光検出は、検出器（モデルF2000、Spectra Physics，San Jo se，CA）を用いて、本質的に上述したようにHPLCグラジエント（２〜65％アセトニトリル）からの蛍光発光（420nm、約236nmでの励起による）を測定することにより行われる。分析用のサンプルを、TFA（400μL、アセトニトリル中0.1％）を用いてタンパク質の沈降により血漿(200μL)から調製し、乾燥し、そして95℃で 40分間200μLの反応バッファー（0.34％クロロアセトアルデヒド、100mM 酢酸ナトリウム、pH 4.5）中でアデニンをＮ6-エテノアデニン(ethenoadenin)に転化し、その後、50μLを用いてHPLC分析する。実施例６：ビス(アダマントイルオキシメチル)PMEAエステル DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；1.53g、10mmol）を、PMEA(1.365g、5mmol) のDMF(25mL)懸濁液に添加した。DMF(25mL)中のアダマントイルオキシメチルクロライド（5.72g、25mmol）を反応混合物に添加し、次いで、これを室温で４日間撹拌し、そして揮発物を真空下で除去した。溶媒を除去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムにかけ、そして３％ MeOH／CH₂Cl₂で洗浄して、非極性の不純物を除去した。ｌｇ（30％）のビス(アダマントイルオキシメチル)PMEA エステルを８％ MeOH／CH₂Cl₂で溶出した。1-アダマンタンカルボニルクロライド（Aldrich No．11,772-2）を(ＣＨ₂Ｏ)n／ＺｎＣｌ₂を用いて変換することにより、アダマントイルオキシメチルクロライドを得た。これは、Bodorら J Med Chem (1980)23:474-480に記載されている。実施例７：ビス(フェニル)PMEAおよびビス(2-エトキシフェニル)PMEAエステル PMEA（2.0g、7.3mmol）、アセトニトリル（20mL）、塩化チオニル（20mL）、およびＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２滴）を、マグネチックスターラー、水冷却器、およびＮ₂雰囲気を備えた250mLの一口丸底クラスコに入れた。このフラスコを85℃のオイルバスに浸け、そして得られた懸濁液を２時間撹拌した。次いで、得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、そしてアセトニトリル（50mL）を添加して粗クロリデート(cloridate)を再溶解した。メカニカルスターラー、およびＮ₂雰囲気を備えた別の250mLの一口丸底クラスコに、フェノール（3.25ｇ、35mmol）、テトラヒドロフラン（80mL）、および水素化ナトリウム（1.4ｇ、34mmol、鉱油中60％(w/w)分散体）を充填した。30分間撹拌した後、溶液をドライアイス-アセトン浴で-78℃まで冷却した。次いで、前工程からのアセトニトリルを、内部温度が-76℃を超えない速度で滴下添加した。添加が完了した後、得られた懸濁液を、飽和NaHCO₃水溶液（100mL）に注ぎ、そして塩化メチレン（３×150mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をH₂O（100m L）、ブライン（100mL）で洗浄し、そして無水Na₂SO₄で乾燥した。ロータリーエバポレートによる濃縮により、黄色固体を得た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、純粋なビス(フェニル)PMEA(1.64ｇ、53％）を得た。フェノールの代わりに2-エトキシフェノールを用いて、ビス(2-エトキシフェニル)PMEA を同様に作製し、36％の収率を得た。実施例８：(Ｒ)-9-(2-ジ-2-エトキシフェニルホスホニルメトキシプロピル)アデニン 2-エトキシフェノール（45mmol、6.22ｇ）のピリジン（75mL）溶液に、 (Ｒ)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（PMEA、15mmol、4.3ｇ）を添加して、白色懸濁液を作製した。2,2'-ジピリジルジスルフィド（45mmol、9.9 1ｇ）およびトリフェニルホスフィン（45mmol、11.81ｇ）の別のピリジン（75mL ）溶液を、22℃で一度に白色懸濁液に添加した。次いで、トリエチルアミン（30 mmol、4.18mL）を、全体の混合物に一度に添加し、これを75℃で21時間撹拌した（TLC：10％ MeOH／EtOAc）。次いで、濃琥珀色のスラリーをトルエン（100mL）で共蒸発させた。次いで、これをジクロロメタン（200mL）に溶解し、そして水（200mL）で２回抽出した。有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、そして（真空中で）濃縮して、茶色のシロップ（25.4ｇ）を得た。このシロップをフラッシュクロマトグラフィ-1-5％ MeOH／EtOAcで不純物を溶出し、次いで、6-12％MeOH／ EtOAc（表題の化合物は10-11％で溶出する）で精製した。所望の画分を濃縮して、1.04ｇの茶色の固体を得た。次いで、この固体を再結晶（EtOAc）して、目的の化合物を黄褐色の固体として得た（780mg、収率12％）。実施例９：cHPMPU 塩化チオニル（60mL、0.8l2mmol、2.02当量）を、HPMPU二ナトリウム（131mg、0.404mmol）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（1.25mL）懸濁液に室温で滴下することにより、cHPMPUを合成した。得られた淡黄色溶液を室温で20分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した（真空中、45℃）。H₂O（2mL）を添加し、そして得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。メタノール（４mL）を添加し、そして得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を淡黄色の固体として得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー（移動相：30％メタノール： 70％ CH₂Cl₂から50％メタノール：50％ CH₂Cl₂のグラジエント）により精製して、純粋なcHPMPUを白色のアモルファス固体として収率69％で得た。実施例10：cHPMPCエチルエステルジエチルHPMPC（1.1ｇ）のDMFの撹拌溶液に、NaH（115mg）を添加した。15分後、反応混合物を酢酸（１当量）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をCH₂Cl₂および水に溶解した。有機相をNaCl溶液で洗浄し、そして得られた粗物質をシリカゲルカラム（CH₂Cl₂中５％〜10％のMeOHで溶出）で精製して、環状エチルHPMPC（950mg）をジアステレオマー混合物として得た（約70％）。実施例11：cHPMPCエステル HPMPC（2.79ｇ）のDMFの撹拌懸濁液に、塩化チオニル（2.1mL)を無水条件下で滴下添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。別のフラスコで、ナトリウムアリールオキシド（適切なアリール置換体を使用して）を、対応するフェノール（8.9ｇ）およびNaH（1.8ｇ）を用いて1:1DMF/THF（50mL）中で作製した。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてこのクロリデート溶液を無水条件下で滴下添加した。２時間後、この反応混合物を酢酸（５当量）でクエンチし、そして溶媒を真空下でエバポレートした。粗混合物を、水とCH₂Cl₂との間で分配した。有機相を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム（CH₂Cl₂中５％〜10％のMeOHで溶出）で精製して、環状アリール化合物を単一のジアステレオマーとして約60％の収率で得た。この方法は、もちろん、反応が望まれないアミノ基以外の不安定な基の通常の保護（アミノ基は、DMFとの反応により保護され、そして酢酸およびアルカノール処理で脱保護される）にしがちな、すべての置換または未置換Ｒ¹⁵ 基、特にアリールに適切である。この方法は、実質的に立体化学的に純粋な生成物を生成すること、優れた収率、および合成の容易さに関する利点を提供する。実施例１２：cHPMPCエステル環状HPMPC（１mmol）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ'-ジシルロヘキシル-4-モルホリンカルボキサミジン（２mmol）、その後、対応するアシルオキシメチルクロライド（1.5mmol）を添加した。反応物を３日間撹拌し、そしてDMFを減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン中５％メタノールで溶出した）で精製して、純粋な環状HPMPC誘導体を得た（収率約30％）。環状HPMPC（1mmol）、Ｎ，Ｎ'-ジシクロヘキシル-4-モルホリンカルボキサミジン（1.1mmol）、続いて対応するアシルオキシメチルクロライド（1.2mmol）を用いる同様の反応により、最終生成物を高収率で得た。出発物質としてＮ⁴-ベンゾイルcHPMPCを用いて、Ｎ⁴-ベンゾイルcHPMPCピバロイルオキシメチルエステルを同様の方法で合成した。実施例13：cHPMPCエステル cHPMPCエステルを、表３の構造番号６、７、11，12、13、23、24、25、および 26に対応するエステル部分について実質的に実施例11に記載したような適切な反応物を用いて合成した。cHPMPCエステルを、表３の構造番号８、９、10、16、および17に対応するエステル部分について実質的に実施例12に記載したような適切な反応物を用いて合成した。化合物番号６、８、９、11，24、25、および26のcH PMPCエステルについての融点のデータは、以下の通りであった：cHPMPC3-ピリジルエステル(＃6)−268-273℃（分解）；cHPMPCＮ-エチルモルホリノエステル(＃ 7)−241℃；cHPMPC-ＣＨ₂-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ₆Ｈ₅エステル(＃8)−198-201℃；cHPMPC ＃9オルトエステル−176℃；cHPMPC♯11エステル−100-250℃（分解）；cHPMPC フェニルエステル(＃12)−190℃；cHPMPC＃24エステル−218-225℃（ろう状液体）；cHPMPC＃25エステル−171℃；cHPMPC＃26エステル−181℃。実施例14：9-[2,3-ジデオキシ-2,3-ジデヒドロ-4-ホスホノメトキシ-β-D-エリトロフラノシル］アデニンエステル化合物を、以下の化合物を用いて付加− 脱離反応により合成した：（ここで、Ｂは、アセトニトリル中ヨウ素（２当量）を有するアデニンであった）と、構造(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)-ＣＨ₂-ＯＨにこで、Ｒ¹⁵はイソプロピル、フェニル、または2-エトキシフェニルであった）を有する化合物とを用いて、3-ヨードホスホネートジエステル、を得、次いで、メタノールまたはテトラヒドロフランのような無水有機溶媒中で５当量のナトリウムメトキシドまたはDUBと室温で12時間、反応させることにより脱離させて、対応する構造Ｖの化合物を得た。Ｒ¹⁵がフェニルまたは2-エトキシフェニルであった場合の構造(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(Ｏ )-ＣＨ₂-ＯＨの化合物を、55℃で１当量のPCl₃と１当量のt-ブタノールとを反応して(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)Ｈ(米国特許第3,329,742号）を得ることによって得た。次いで、(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)Ｈを、１当量のビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドを用いてシリル化し、そして得られた(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(ＯＴＭＳ)を真空下で乾燥した。次いで、(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(ＯＴＭＳ)を、触媒量のチタンイソプロポキシド（またはチタンテトラクロライドなどのような他のルイス酸が使用され得る）を含有するパラホルムアルデヒド中、70℃（65〜75℃）にて12時間（12〜16 時間）反応させることにより、(Ｒ¹⁵Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)-ＣＨ₂-ＯＨに変換させた。2-エトキシフェニル生成物を結晶化により単離した。ビス-フェニル生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。実施例15：Ｎ⁴-ベンゾイルcHPMPC 出発物質としてヒドロキシル基でトリチル化したＮ⁴-ベンゾイルHPMPCジエチルエステルを用いて、表題の化合物を合成した。出発物質を酢酸を用いて脱トリチル化し、次いで、ＴＭＳＢrを用いてＮ⁴-ベンゾイルHPMPCに変換した。得られた化合物を、DCCおよびモルホリンを用いてピリジン中でＮ⁴-ベンゾイルHPMPCに変換した。表題の化合物を、組織培養（NHDF細胞株）においてHCMVに対する活性について試験され、そして、22μMのIC₅₀を有し、HPMPCの0.4μMと比較して活性であることが見出された。実施例16：cHPMPCエステル本発明者らは、３つの方法のうちの１つにより、式（１）のNPEエステルを合成した。第１の方法「方法A」では、本発明者らは、 CH₃CN(250ml)中のビルスマイヤー試薬(7.7g，0.060mol)の撹拌懸濁液にHPMPCを添加し、そして続けてこの反応混合物を３時間撹拌した。次いで、本発明者らは式（６）のサリチル酸ナトリウム(0.120mol；DMF中またはDMF-テトラヒドロフラン(THF)1:1(v/v)混合液中で、対応するサリチル酸塩とNaHとから新たに調製される）の溶液をクロリデート反応混合物に一度に添加した。２時間後、固体をろ過して除去した。この固体を100mLのCH₃CNで洗浄し、次いで 100mLのCH₂Clで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成残渣を 50mLのCH₂Clに溶解し、そしてこれを撹拌中の500mLのジエチルエーテルにゆっくりと添加した。固体をろ過で回収し、そして¹H NMRおよび³¹P NMRにより、cHPMP Cサリチル酸エステル（約50-60％）の約90％をエクアトリアル異性体そして約10 ％をアキシアル異性体として同定した。すなわち、式（１）の化合物は、全てのＲ¹ が水素であり、そしてＲが水素ではなかった。本発明者らは、エクアトリアル異性体をアキシアル異性体に以下のようにして変換した。本発明者らは、cHPMPCサリチル酸エステル(エクアトリアル異性体、3 .3g，6.7mmol)を、30mLの1:1(v/v)DMF-THF溶媒混合液に溶解した。次いで、本発明者らは、DMF(25ml)中の対応するサリチル酸ナトリウム（7.25mmol）をcHPMPC サリチル酸エステル溶液に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、次いで3.8mLの氷酢酸を添加した。混合物を１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗生成残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、NMRで確認した結果、主にアキシアル異性体(リン原子について約10％のエクアトリアル異性体および約90％のアキシアル異性体)を得た。本発明者らは、式（１）のNPEを「方法B」により以下のように合成した。本発明者らは、塩化オキサリル(3.1mL，0.0357mol)をCH₃CN(40mL)およびDMF(2.8mL) 中の氷冷HPMPC懸濁液(4g，14.3mmol)にゆっくりと添加した。本発明者らは、反応混合物を室温まで加温し、そしてこれを３時間撹拌した。式（６）のサリチル酸ナトリウム(100mmol，DMF中またはDMF-THF混合液中で、NaHと、対応するサリチル酸エステルとから新たに調製される)の溶液を、反応混合物に添加し、そして室温で一晩撹拌した。氷酢酸(7.2mL)を反応混合物に添加し、次いで１時間撹拌を続けた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成残渣をヘキサン、またはジエチルエーテルまたはヘキサン-ジエチルエーテル混合液に20分間懸濁した。固体をろ過して回収し、そしてジオキサン：1N HCl(80mL:20mL)に溶解した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を 300mLのCH₂Cl₂に溶解し、そして200mLの水で２度洗浄した。乳濁有機層を乾燥し、そして回転エバポレーターで濃縮した。粗生成物を、約６：４のリン原子についてのアキシアル異性体(axia(axphosphorus atom)混合物であった。この物質を方法Aに記載したように異性化し、約９：１異性体比でリン原子についてアキシアル異性体を主たる異性体として得た。本発明者らは、式（１）のNPEを「方法C」により以下のように合成した。本発明者らは、塩化オキサリル(7.75mL，89.3mmol)をCH₃CN(l50mL)およびDMF(6.9mL) 中の氷冷HPMPC懸濁液(10g，35.7mmol)にゆっくりと添加した。本発明者らは、反応混合物を室温まで加温し、そしてこれを３時間撹拌した。式（６）のサリチル酸ナトリウム(178.6mmol，DMF中またはDMF-THF混合液中で、NaHと、対応するサリチル酸エステルとから新たに調製される)の溶液を、反応混合物にゆっくりと30 分間にわたって添加し、そして室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次に、この粗生成残渣を300mLのCH₂Cl₂に溶解し、そして100mLの水で２度洗浄した。有機層を乾燥し、そして回転エバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、cHPMPCのサリチル酸エステル(すなわち、式(１)の化合物)を、約９：１異性体比でリン原子についてエクアトリアル異性体を主たる異性体として得た。以下の式(１)のcHPMPC化合物を合成した-全てのＲ¹は水素でありＲは指定されたものである。指定(eq)はリン原子についてのエクアトリアル異性体が、約９：１の割合でアキシアル異性体より多く存在することを意味する。指定(ax)はリン原子についてのエクアトリアル異性体が、約９：１の割合でアキシアル異性体より多く存在することを意味する。本発明者らは、表記した式(１)の化合物(全てのＲ¹が水素である)について以下のNMRスペクトルを得た。実施例17：cHPMPCおよびcHPMPCエステルの経口バイオアベイラビリティーこの研究により、ビーグル犬でのcHPMPCおよびcHPMPCエステルの経口バイオアベイラビリティーを試験した。この研究計画により、cHPMPCおよびcHPMPCエステルの経口投与後のAUC(血漿濃度の時間曲線下の面積）を、静脈投与後cHPMPCを用いて得られるAUCと比較することによって、cHPMPCおよびcHPMPCエステルの経ロバイオアベイラビリティーが得られた。この研究では、経口投与のために、0.9％のNaCl中に10mg/mLの環状HPMPCを含むcHPMPCの水性溶液を用いた。用量は1.0mL/kg(10mg/kg)であった。cHPMPCエステル(10mg/kg溶液)に関する処方物を以下に記載する。この研究には雄のビーグルの成犬を用いた。犬を投与前12〜18時間、および投与後６時間まで絶食した。絶食した犬の胃の平均pHは、人のそれよりも約1pH単位高く、この研究では、胃のpHを調節するためにペンタガストリンで前処理した犬を用いた(J.Dressman，Pharm ．Res.，(1986)3:123−131)。ペンタガストリンは、胃のpHを絶食したヒトの被験体と一致した値に低下させる(R.P．Happeら、R eseach in Vet ．Sci. ，(1982)33:232-239)。この研究ではPeptavlon(ペンタガストリン、0.25mg/mL)(Ayerst Laboratories，Inc.，Philadelphia，PA)を用いた。犬は、ヒトの胃のpH値をシミュレートするために、投与２０分前に１回のペンタガストリン(６μg/kg)の静脈内注射を受けた。犬は自由に水を飲んだ。各処方物を１回の用量として投与した。この研究では、各処方物の個々のバイアルを、それぞれの動物に与えた。経口溶液を胃管栄養法により投与し、次いで 10mLの水で２回洗浄した。動物は試料収集期間を通じて意識があった。血液試料(4.0mL)を、各動物から頚静脈直接アクセスにより、ヘパリン処理したチューブに回収した。血液を2000rpmで10分間の遠心により、直ちに血漿に加工した。血漿試料を冷凍し、そして分析するまで-20℃以下で保存した。プールした健常な犬の血漿を、標準試料を調製するために用いた。 cHPMPCの血漿濃度および試験したエステルを、蛍光シトシン塩基3,N⁴-エテノ誘導体の蛍光検出(励起305nm、発光370nm)で逆相HPLCを用いて決定した。シチジン５'-モノホスフェート(５'-CMP)(Sigma，Cat.#C-1006)を、HPLC分析の内部標準とした。血漿(100μL)を、400μLのタンパク質沈殿溶液(10mL氷酢酸、190mL水、５'-CMPを含む800mLアセトニトリル)と混合し、次いで20,000gで５分間遠心した。上清を他のチューブに移し、そして100μLフェナシルブロミド(アセトニトリル中0.25g/mL)(Fluka)と混合し、65℃で40分間インキュベートすることによりシトシンエテノ誘導体を生じた。次いでチューブを氷につけて反応をクエンチした。次いで試料が乾燥するまで2.5時間以内で減圧下でエバポレートした。残渣を1 00μLの再構築溶液(６mMドデシルトリエチルアンモニウムホスフェート(Bodman) 、水中に30mMリン酸)に溶解し、そして0.45μMろ過ユニット(Z-spin)によってろ過した。次いでHPLC分析のために、ろ液をオートサンプラーのバイアル(Chromac ol)に移した。 HPLC装置は、モデルAS3000オートインジェクター(Thermo Separations)およびモデルF-1080蛍光検出器(Hitachi)を備えたモデルP4000(Thermo Separations，S anJose，CA)溶媒送液装置で構成した。PeakProデータ取得装置(Beckman，PaloAl to，CA)を入手し、そしてこの研究のデータを蓄積した。カラムはIntersilODS-2 ，4.6×150mm，5μMHPLCカラム(Metachem)であり、45℃で使用した。移動相は30 ％アセトニトリル中に6mMドデシルトリエチルアンモニウムホスフェート(Bodman )、30mMリン酸、pH2.85の溶液の脱気したものであった。流速2.0mL/分および注入量20μLで使用した。HPLCグレードの水を、全ての溶液の調製およびHPLC分析の標準に用いた。以下の式(１)の化合物を、cHPMPC測定に用いた方法と同様に経ロバイオアベイラビリティーに関して試験した。試験したエステルは全て、リン原子について90 ：10(w/w)のラセミ混合物からなり、そして全ての化合物に関して、同様の異性体が主成分であった。化合物#７のＲ基はシクロヘキシルであり、そして化合物#８のＲ基はフェネチルである。cHPMPC化合物の送達に用いられた処方物は、以下のものからなる：処方物#10.9％ NaCl#２ PEG 400、#３ 20％PEG 400および80％水性クエン酸バッファー(50mM，pH2.2)。cHPMPCのように経ロバイオアベイラビリティーであった化合物は、以下のものである：化合物#１，22.5％±11.0；化合物#２，18.5％±5.8 ；化合物#３，46.3％±9.0;化合物#４，30.5％±4.8；化合物#5，34.4％±4.8；化合物#６，27.8％±6.2；化合物#７，22.7％±4.4;化合物#８，35.3％±3.4。H PMPCとしての化合物のバイオアベイラビリティーは12.0％±2.6〜1.4％±1.2の範囲であり、後者の値はcHPMPCによるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｆ 9/6515 Ｃ０７Ｆ 9/6515 9/6524 9/6524 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号６０／００９，３７５ (32)優先日平成７年12月29日(1995．12．29) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ビスチョフバーガー，ノーバートダブリュー. アメリカ合衆国カリフォルニア 94070, サンカルロス，グラスゴーレーン 105 (72)発明者ジョンズ，ロバートジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 94030, ミルブラー，ラクルーズアベニュー 267 (72)発明者リー，ウィリアムエイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 94024, ロスアルトス，アンダーソンドライブ 749 (72)発明者プリスベ，アーネストジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 94024, ロスアルトス，リチャードソンアベニュー 1336

Claims

【特許請求の範囲】１．式（１）の構造を有する化合物、ならびにそのラセミ化合物、塩、および溶媒和物：ここで、Bは保護されているかまたは保護されていないヘテロ環塩基であり； Rは水素、アルキル、O-アルキル、-CHO、-CH₂CH₂C₆H₅、-C(O)OR²、-C(O)R²、- C(O)N(R³)₂、または-S(O)₂N(R³)₂であり；各R¹は独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、O-アルキル、-C (O)OR³、-C(O)R³、-S(O)₂OH、-N(R³)₂、-CHO、または-OHであり；各R²および各R³は独立して水素、アルキル、フェニル、アルキル置換フェニル、-CH₂C₆H₅、または-CH₂CH₂C₆H₅である；ただし、請求項は以下の化合物を除外する：RおよびR¹を含む環が、フェニル、１〜４個のハロゲン原子で置換されたフェニルであるか、１または２個のCN、 NO₂、OH、C_1-12アルキル、またはC_1-12 O-アルキル基で置換されたフェニルであるか、２個の-C(O)O-C₂H₅基で置換されたフェニルであるか、１個の-N(CH₃)₂または-C(O)O-C_1-4-アルキル基で置換されたフェニルであるか、あるいは１個の-C (O)O-C₂H₅基または-O-C₂H₅基および１個のOH基で置換されたフェニルである化合物。２．Bが(a)、(b)、(c)、または(d)の構造である、請求項１に記載の化合物：ここで、R⁶はNH₂、NHR⁷、NHR⁸、N=CHN(R⁷)₂、またはN=C(CH₃)N(R⁷)₂であり； R⁷はC₁〜C₆のアルキルであり； R⁸は保護基であり；各R⁹は独立して^NまたはCHであり； R¹⁰はOH、NH₂、NHR⁷、またはNHR⁸であり； R¹¹はH、NH₂、NHR⁷、またはNHR⁸であり；そして R¹²はNHまたはCH₂である。３．Rが-C(O)-OR²であり、R¹が水素であり、そしてBがシトシン-1-イル、5-フルオロシトシン-1-イル、6-アザシトシン-1-イル、5-メチルシトシン-1-イル、アデニン-9-イル、グアニン-9-イル、または2,6-ジアミノプリン-9-イルである、請求項２に記載の化合物。４．R²が５〜12個の炭素原子を有する、請求項３に記載の化合物。５．R²が６〜10個の炭素原子を有する、請求項３に記載の化合物。６．R²が５個の炭素原子を有する、請求項４に記載の化合物。７．R²がn-ペンチルである、請求項６に記載の化合物。８．Bがシトシン-1-イルである、請求項７に記載の化合物。９．R²が６個の炭素原子を有する、請求項４に記載の化合物。１０．R²がn-ヘキシルである、請求項９に記載の化合物。１１．Bがシトシン-1-イルである、請求項１０に記載の化合物。１２．R²が７個の炭素原子を有する、請求項４に記載の化合物。１３．R²がn-ヘプチルである、請求項１２に記載の化合物。１４．Bがシトシン-1-イルである、請求項13に記載の化合物。１５．R²が８個の炭素原子を有する、請求項４に記載の化合物。１６．R²がn-オクチル、シクロオクチル、または-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃である、請求項１５に記載の化合物。１７．Bがシトシン-1-イルである、請求項１６に記載の化合物。１８．R²が９個の炭素原子を有する、請求項４に記載の化合物。１９．R²がn-ノニルである、請求項１８に記載の化合物。２０．Bがシトシン-1-イルである、請求項１９に記載の化合物。２１．R²が10個の炭素原子を有する、請求項４に記載の化合物。２２．R²がn-デシルである、請求項２１に記載の化合物。２３．Bがシトシン-1-イルである、請求項２２に記載の化合物。２４．R²が５個より多い炭素原子を有するアルキルである、請求項１に記載の化合物。２５．以下の式の構造を有する化合物、ならびにそのラセミ化合物、塩、および溶媒和物：ここで、Bはシトシン-1-イルである。２６．前記炭素原子または前記リン原子のキラル中心^★が、（R）エナンチオマーまたは（S）エナンチオマーとして立体化学的に濃縮されているかまたは分割されている、請求項１に記載の化合物。２７．前記炭素原子キラル中心^★が、（S）エナンチオマーとして立体化学的に分割されている、請求項１に記載の化合物。２８．前記リン原子キラル中心^★が、（R）エナンチオマーまたは（S）エナンチオマーとして立体化学的に濃縮されている、請求項１に記載の化合物。２９．前記リン原子キラル中心^★で、55％〜100％の（R）エナンチオマーを含む、請求項２６に記載の化合物。３０．前記リン原子キラル中心^★で、55％〜100％の（S）エナンチオマーを含む、請求項２６に記載の化合物。３１．ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の、使用。３２．ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、請求項２７に記載の化合物の、使用。３３．ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、請求項３０に記載の化合物の、使用。３４．以下の式を有する化合物： (R¹⁵O)₂-P(O)-CH₂-O-CH₂-CH₂-B、 (R¹⁵O)₂-P(O)-CH₂-O-C#H(CH₂OH)-CH₂-B、 (R¹⁵O)₂-P(O)-CH₂-O-C#H(CH₃)-CH₂-B、 (R¹⁵O)₂-P(O)-CH₂-O-C#H(CH₂F)-CH₂-B、 (R¹⁵O)₂-P(O)-CH₂-O-C#H(CH=CH₂)-CH₂-B、または (R¹⁵O)₂-P(O)-CH₂-O-C#H(CH₂N₃)-CH₂-B、ここで、#は、炭素原子に結合した置換基が(R)、(S)、または（R,S）配置であることを示し； Bは保護されているかまたは保護されていないヘテロ環塩基であり；そして R¹⁵は独立してn-ペンチルサリチルフェニル、またはアルキルサリチルフェニル（C_6-12アルキル）である。３５．Bがアデニン-9-イル、グアニン-9-イル、シトシン-1-イル、2,6-ジアミノプリン-9-イル、2-アミノプリン-9-イル、5-メチルシトシン-1-イル、または5- フルオロシトシン-1-イルである、請求項３４に記載の化合物。３６．R¹⁵がn-ヘキシルサリチルフェニル、または2-エチルヘキシルサリチルフェニル、またはn-オクチルサリチルフェニルである、請求項３５に記載の化合物。