JP3172803B2 - 抗ウィルス(ホスホノメトキシ)メトキシプリン/ピリミジン誘導体 - Google Patents
抗ウィルス(ホスホノメトキシ)メトキシプリン/ピリミジン誘導体Info
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Description
びその組成物、用途に関する。特に新規(ホスホノメト
キシ)メトキシ プリン/ピリミジン誘導体に関する。
として認識されている。感染性ウイルス疾患治療の進歩
により、正常な細胞系統に優しく抗ウイルス活性を持つ
薬物の開発が要求される。選択力を持つように見える、
現在研究中の抗ウイルス剤に、ヌクレオシド類似体があ
る。一般にこれら化合物は、天然にあるヌクレオシドの
構造類似体である。プリンあるいはピリミジン塩基核お
よび/または糖質成分の構造的修飾は、合成的に修飾さ
れたヌクレオシド誘導体になり、ウイルスの核酸形成過
程に組み入れられると、ウイルスの核酸合成をその先途
絶えさせる働きをする。
素ではなく、ウイルスの酵素により、相当するヌクレオ
チド類似体へと選択的に変換することに依存しており、
そのヌクレオチド類似体は、さらに三リン酸へと変わ
り、ウイルス核酸への組み入れが起こる。この抗ウイル
ス戦略の問題点は、ヌクレオシド類似体のリン酸化をほ
とんど進めないウイルス株酵素の出現であった。この問
題解決のためには、ヌクレオチド類似体が、ウイルス核
酸に組み入れるための抗ウイルス剤として有用であるか
もしれないと思われる。
−2−ホスホニルメトキシプロピル(HPMP)および
2−ホスホニルメトキシエチル(PME)誘導体のいく
つかが、抗ウイルス特性をもつと評価された。Gangemi,
et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vo
l.33, No.11, pp1864-1868(1989). 本発明の化合物は、
PMEおよびHPMPプリンおよびピリミジン類似体の
等量式である。
9,228(1989年6月7日公開)は、抗ウイルス
活性を示す9−ホスホノメトキシアルコキシ置換基をも
つプリン誘導体(式I)を明らかにしている。
であり、R7 はC1-6 アルキル、フェニルまたはフェニ
ルC1-2 アルキルであって、いずれのフェニル部分も、
ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシから選ばれる
1または2個の置換基で置換されていてもよい。R2 は
アミノであるか、R1 がヒドロキシまたはアミノである
時、R2 は水素であってもよい。R3 は水素、ヒドロキ
シメチルまたはアシロキシメチルであり、R4 は式CH
2 P(O)(OR5 )(OR6 )(式中、R5 およびR
6 は独立に水素、C1-6 アルキル、フェニルから選ばれ
る)の基であるか、R3 とR4 と共にCH2 P(O)
(OR6 )(OCH2 )(式中R6 は先の通りである)
である。本発明の化合物には、アセタール基が存在する
点で、EP−319,228の化合物とは異なってい
る。
84/00737、1984年12月6日公開、中
で、ウイルスDNAへ取りこむための抗ウイルス剤とし
て有用な、新規のヌクレオシドリン酸エステルのホスホ
ン酸類似体を明らかにしている。これら化合物の構造式
は、式IIとして下に示される。
R2と共にβ−ペントフラノース糖を成すかまたはR1
はHでR2 はHまたはヒドロキシメチルであり、R3 は
HまたはOHであり、XはH,OHまたはYと共にカル
ボニル酸素であり、YはHであってもよく、Z1 および
Z2 はHまたはアルキルである。
2−プロポキシ)メチル〕グアニンのリン酸エステルお
よびホスホン酸エステル誘導体(式III)の合成と抗ヘル
ペスウイルス活性が、Prisbe, et al., によりJ.Med.Ch
em., 29:671(1986) に明らかにされた。
似体(X=CH2 )が、R.M.Riggs,et al., Nucleoside
s and Nucleotides, 8(5&6, 1119-1120(1989);D.H.R.B
outon, et al., Tetrahedron Letters, No.37, 30:4969
-4972(1972);H.Tanaka, etal., Tetrahedron Letters,
30:2567-2570(1989) に述べられている。
の合成が、Holy, et al のUK特許出願、GB2,13
4,907A,1984年8月22日公開中で明らかに
されている。
環を成し、両R4 は交互に水素および−CH2 P(O)
(OH)2 基である。
る好例が、Declercq, et al によりNature, 323:464:46
7(1986) に、さかのぼってHoly, et al., Nucleic Acid
s Research, Symposium Series No.14, pp.277-278(198
4)に明らかにされている。HPMPA類似体であるホス
ホン酸化合物が南アフリカ特許1987/8607に書
かれている。出願人によると、(S)−HPMPAは、
単純ヘルパスウイルス−2を接種したマウスのわずかし
か活性でない。21日プロトコールで、(S)HPMP
Aの50mg/kg/日でi.p.処理した動物群の3
0%しか生き残ってない。
3,412(1988年1月20日公開)は、抗ウイル
ス活性を示すピリミジンおよびプリン塩基のN−ホスホ
ニルメトキシアルキル誘導体のシリーズ(式VI) を明ら
かにしている。
Bは随意に置換していてもよいピリミジン−1−イル、
ピリミジン−3−イル、プリン−3−イル、プリン−7
−イルまたはプリン−9−イル残基であって、未置換ア
デニン−9−イルは除かれている。置換基Bは好ましく
は特にグアニン−9−イルである。
しての酸素の付加が、本発明の化合物を従来技術から区
別している。本発明に含まれる化合物、組成物、用途を
示唆あるいは明らかにするものは、これら参考文献には
ない。
トキシ)メトキシ置換基をもつ新規プリン/ピリミジン
誘導体を提供し、その化合物は、ヘルペスウイルスやレ
トロウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、式VII で
表わされる。
ル、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
たは、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキルであ
り、Bは、キサンチン、置換キサンチン例えばヒポキサ
ンチン、グアニン、置換グアニン、例えば8−ブロモグ
アニン、8−クロログアニン、8−アミノグアニン、8
−ヒドラジノグアニン、8−ヒドロキシグアニン、8−
メチルグアニン、8−チオグアニン、および3−デアザ
グアニン、プリン、置換プリン、例えば2−アミノプリ
ンおよび2,6−ジアミノプリン、シトシン、置換シト
シン、例えば5−エチルシトシンおよび5−メチルシト
シン、チミン、ウラシル、5−置換ウラシル、例えば5
−クロロウラシル、5−ブロモウラシル、5−エチルウ
ラシル、5−ヨードウラシル、5−プロピルウラシルお
よび5−ビニルウラシル、アデニン、置換アデニン、例
えば3−デアザアデニンから成る群から選ばれる9−置
換プリン塩基あるいは1−置換ピリミジン塩基および製
薬上許容し得るその塩であり、好ましくはアデニン、置
換アデニン、グアニン、置換グアニンおよび製薬上許容
し得るその塩である。
法を提供する。本発明はさらに有用な中間体とその製造
方法に関する。本発明はさらに、ウイルスまたはレトロ
ウイルスで感染した温血動物を、式VII の化合物の有効
量で治療する方法に関する。本発明はさらに、ウイルス
またはレトロウイルスで感染した温血動物治療用の、製
薬上許容し得る実質上無毒の担体または賦形剤と組み合
わせた、式VII の化合物の有効量から成る医薬組成物に
関する。
得、特定の化合物に関して存在し得るこれら異性体のラ
セミ、ジアステレオマー両方の混合物も、個々の光学異
性体と同様、本発明の範囲内である。ラセミ混合物はよ
く知られた技術で個々の異性体に分離できる、例えば光
学活性な付加物、酸または塩基などと形成したジアステ
レオマー塩を分離し、光学活性な基質に戻す。本発明の
化合物に関し最も良い例では、望む出発物質の適当な立
体異性体から始め、立体特異的な反応手段により、望む
光学異性体が合成できる。
薬上許容し得る無毒の塩にも関し、例えばNa+ ,Li
+ ,K+ ,Ca++,Me++を含んでいる。そのような塩
は、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン
またはアンモニウムイオンおよび4級アミノイオンのよ
うな適当なカチオンが、ホスホン酸基の酸アニオン部分
と組み合わさってできる。金属塩は、金属水酸化部とこ
の発明の化合物を反応させて得られる。こうして得られ
る金属塩の例は、Li+ ,Na+ ,k+ を含む塩であ
る。難溶性の金属塩は、易溶性塩の溶液から、適当な金
属化合物を添加して沈殿させられる。さらに有機および
無機酸、例えばHCl,HBr,H2 SO4 または有機
スルホン酸を、プリン特にグアニン、またはピリミジン
塩基の塩基性中心に酸付加させて塩が得られる。最後に
両性イオン形同様非イオン形、および/または溶媒和形
の本発明化合物もまた本発明の一部である。
リミジン塩基であるという二つの大きなサブクラスをも
っている。これらのサブクラスに、プリン塩基がグアニ
ンあるいは置換グアニン部分である、ピリミジン塩基が
チミンあるいはシトシンであるという好ましいクラスが
ある。化合物の最も好ましいクラスは、Bがグアニンま
たは置換グアニンであるクラスである。
の塩を含めて、望ましい抗ウイルス活性を持つ。ウイル
スに対して活性を示し、例えば単純ヘルペスウイルス
I、単純ヘルペスウイルスII、ヒトサイトメガロウイル
ス、水痘・帯状疱疹ウイルス、インフルエンザウイル
ス、ワクシニアポリオ、風疹、痘瘡、牛痘、エブスタイ
ン・バールウイルス、麻疹ウイルス、ヒト呼吸器ウイル
ス、パピローマウイルス、シンドビスウイルスである。
この発明の化合物はまたレトロウイルスに対しても活性
を示し、例えばマウス白血病ウイルス(MuLV)であ
る。
イルスによる疾患の治療および予防のため、ヒトおよび
家畜の医学上有用な活性成分である。レトロウイルスに
関するヒトの医学上指摘される分野の例は次の通りであ
る。 (1)ヒトレトロウイルス感染の治療または予防 (2)HIVによる疾患および、エイズ関連症候群(A
RC)やリンパ節腫大症候群(LAS)や免疫力低下や
このレトロウイルスによる脳症状のようなそれに伴う段
階の治療または予防 (3)HTLVI感染またはHTLVII感染の治療また
は予防 (4)エイズキャリアの状態(エイズ伝達者の状態)の
治療または予防 (5)B型肝炎ウイルスによる疾患の治療または予防家
畜の医学上指摘される分野の例は次の通りである。 (1)マエディ・ビスナ(ヒツジやヤギ) (2)進行性肺炎ウイルス(PPV)(ヒツジやヤギ) (3)ヤギ関節炎脳炎ウイルス(ヒツジやヤギ) (4)ツォエゲルツィエクテウイルス(ヒツジ) (5)貧血の感染性ウイルス(ウマ) (6)ネコ白血病ウイルスによる感染
塩酸の存在下、ジエチルホスホノメタノール(1)にパ
ラホルムアルデヒドを加えて、(クロロメトキシ)メチ
ルホスホン酸ジエチル(2)とする。化合物2をN1 −
OピリミジンまたはN9 −Oプリン(ここで、ピリミジ
ンおよびプリンはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である)で置換して、9−[(ジ
エチルホスホノ)メトキシ]メトキシプリンまたはピリ
ミジン(3’)とする。化合物3’の保護基を脱保護し
て、9−(ホスホノメトキシ)メトキシプリンまたはピ
リミジン(4’)を得る。工程式1を参照されたい。
I、IX,Xの中間体から製造される。
る)
る)
ましくはC 2 であり、XはIまたはOAcであり、Bは
式VIIで定義した通りである)
は式VIII、IX,Xをもつ中間体から次のようにに
製造される。塩酸の存在下、2−(フェニルセレニル)
エタノール(26)にパラホルムアルデヒドを加えて、
(2−フェニルセレニルエトキシ)メチルクロリド(2
7)とする。次いで亜リン酸トリエチルで置換して中間
体(2−フェニルセレニルエトキシ)メチルホスホン酸
ジエチル(28)とする。化合物28に、N−ヨードス
クシンイミド(NIS)の存在下、N1 −0ピリミジン
またはN 9 −プリン(ここで、ピリミジンおよびプリン
はキサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニ
ン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チ
ミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、および置換
アデニンからなる群から選ばれるプリンまたはピリミジ
ン塩基である)を加えて、6−N−(4’,4’’−ジ
メトキシトリチル)−9−[3−ヨード−2−(ジエチ
ルホスホノメトキシ)エトキシ]プリンまたはピリミジ
ン(19’)とする。中間体19’中のヨー化物を酢酸
アンモニウムで置換して6−N−(4’,4’’−ジメ
トキシトリチル)−9−[3−アセトキシ−2−(ジエ
チルホスホノメトキシ)エトキシ]プリンまたはピリミ
ジン(20’)とする。さらに保護基を脱保護して、9
−[2−ヒドロキシ−2−(ホスホノメトキシ)エトキ
シ]プリンまたはピリミジン(20’)を得る。
対する、化合物のテストおよび評価 本発明の代表的化合物が、抗ウイルス活性に関し評価さ
れた。単純ヘルペスウイルス(HSV)株は、37℃で
Vero細胞(アフリカミドリザル腎細胞)中で増殖さ
せ測定し、第10継代まではウイルスの働きをした。細
胞は、イーグルの最少必須培地(EMEM)、Gibco La
boratories、に0.75%重炭酸ナトリウム、2mML
−グルタミン、Pen−strepおよび5−10%ウ
シ胎児血清を追加して、増殖、保存された。HSV株の
力価は、プラーク測定法(Roizman and Roane, Virolog
y, 115:75-79, 1961) により決定する。組織培養24穴
ペトリ皿に細胞を播種し、約75%単層時検定に用い
る。ウイルス株の対数希釈の一定量(0.1ml)を三
通りのウエルの各々に接種し、継続的に振とうして1時
間吸収させる。その後接種物を除き、0.3%ヒト免疫
血清グロブリンを含む5−10%EMEM1mlを加え
る。5%CO2 中37℃で48時間インキュベートした
後、上にかぶさった培地を除き、細胞シートをGiem
sa染料で染色する。プラークの数を数え、三通りの平
均をとり、1ml当りのプラーク形成単位の数を計算す
る。
溶液を用いて、単純ヘルペス株に対する活性をテストさ
れる。予め10%EMEMで適当に希釈される。各化合
物の抗ウイルス能力は、上述のプラーク減少検定を用い
て決められる。手短かに言うと、組織培養24穴プレー
ト、0.1ml当りHSVの約50プラーク形成単位、
ウイルスを1時間吸収、断続的振とう。接種物を除いた
後、適当な薬物の2倍希釈を含む10%EMEM1ml
を三通りに加える。三通りのウェル/プレートに薬物を
入れず、ウイルスコントロールとして使用する。5%C
O2 中37℃で48時間インキュベートした後、上にか
ぶさった培地を除き、細胞を上述のように染色し、プラ
ークを数える。三通りのウェルの数を平均し、各薬物希
釈でのプラークの数を計算する。
(株AD169)は、ヒト胎児肺(二倍体)細胞、MR
C−5中で37℃で増殖させ、測定した。HCMVに対
する化合物の活性は、上述のプラーク減少検定の手法を
用いて決められた。
する抗ウイルス活性は、UV−XCプラーク検定(Row
e, et al., Virology, 42:1137, 1970)を用いて評価さ
れた。MuLV株はマウス胎児細胞で増殖させ、UV−
XCプラーク検定を用いて抗ウイルス試験を行った。手
短かにいうと、SC−1細胞を4穴組織培養プレートに
単層で増殖させ、DEAE/デキストラン20μg/m
lを含む5%EMEM0.5mlに、MuLVの約50
−100プラーク形成単位を接種する。1時間吸収後、
接種物を除き、適当な薬物の3倍希釈を含む5%EME
M5mlを加える。5日後、紫外線ランプでUV−照射
し、ラットXC肉腫細胞を加える。UV−照射から3〜
4日後、細胞培養をGiemsa染料で染色し、プラー
クを数える。抗ウイルス活性は、薬物処理をせずウイル
ス感染したコントロール培養で数えたUV−SXプラー
クの平均数にくらべた、薬物処理しウイルス感染した培
養で数えたプラークの平均数の減少で表現される。
ール培養中のプラークの数の50%に減少させるのに必
要な薬物濃度、ID50で決められる。表1は、HSV−
1,HSV−2,HCMVに対する化合物14の抗ウイ
ルステスト結果を示す。表1に示すように、化合物14
は、アシクロビール(ACV)に匹敵するHSV−1,
HSV−2活性を示した。表2は、HSV−2,HCM
V,MuLVに対する化合物21の抗ウイルステスト結
果を示す。表2に示すように、化合物21はACVと同
等のHSV−2活性、DHPGに匹敵するHCMV活性
を示した。化合物4が、HSV−2,MuLVに対する
抗ウイルス活性に関して試験され、HSV−2に対する
活性はわずか(ID50:>100μg/ml)だった
が、MuLVに対する活性は勝れていた(ID50:1.
5μg/ml)。
ルスおよびレトロウイルス活性を示し、それ故ウイルス
およびレトロウイルス感染の治療に有用であることがわ
かる。
びレトロウイルス感染の治療方法を提供し、式VII の化
合物少なくとも1つの有効量を、単独でまたは希釈剤と
の混合物でまたは医薬の形で、上述の動物に投与するこ
とから成る。
組み合わせて、式VII の化合物少なくとも1つから成る
医薬組成物を提供する。
は通常医薬組成物として投与されるだろう。本質的な活
性成分としてそのような化合物少なくとも1つを、製薬
上許容し得る担体および随意に製薬上許容し得るアジュ
バント、賦形剤と、標準的、慣用の技術を用いて組み合
わせる。A.R.Gennaro による参考文献Remington's Phar
maceutical Science, 17th Edition (Mack Publishing
Company, 1985)は、典型的担体として製造方法を示して
いる。
血動物、例えばヒトに投与される。全身投与には、経
口、直腸および非経口(すなわち筋肉内、静脈内、皮下
および鼻内)ルートがある。一般に本発明の化合物を経
口投与する時には、非経口的に与える場合より、同じ効
果を生じるのにより多量の活性薬剤が必要であることが
わかるだろう。良き臨床の実際に従って、有害なまたは
困った副作用を起さずに有効な抗ウイルス効果を生じる
ような濃度レベルで今回の化合物を投与するのが好まし
い。
合物または製薬上許容し得るその塩の抗ウイルスまたは
レトロウイルス有効量および製薬上許容し得る担体から
成る医薬組成物として与えられる。そのような治療効果
をあげる医薬組成物は、製薬担体と組み合わせた、本発
明の化合物の少なくとも1つを多量または少量、例えば
95〜0.5%含み、その担体は、無毒、不活性で製薬
上許容し得る、固体、半固体または液体の希釈剤、充填
剤、製剤アジュバントの一以上から成る。そのような医
薬組成物は、投与量単位形であることが好ましく、すな
わち、望む治療応答を生じるよう計算された投与量の分
数または倍数に相当する、薬物の決まった量を含む、物
理的に個別の単位である。他の治療薬剤もあってよい。
単位投与量当り活性成分約1〜50mgを提供する医薬
組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉剤、
水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤および
水溶液として慣例通り製造される。好ましい経口組成物
は、錠剤またはカプセルの形であり、結合剤(例えばシ
ロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントまたはポリビニルピロリドン)、充填剤(例えばラ
クトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソ
ルビトールまたはグリシン)、潤滑剤(例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ)、崩壊剤(例えばスターチ)、および湿潤
剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)のような慣用の賦
形剤を含む。慣用の製薬媒質を伴う発明化合物の溶液ま
たは懸濁液が、非経口組成物として用いられ、静脈注射
用の水溶液、筋肉注射用の油性懸濁液などがある。非経
口用途のため望む透明度、安定性および適応性をもつ組
成物は、活性な発明化合物の重量で0.1〜10%を、
グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレン
グリコールまたはその混合物のような多価の脂肪族アル
コールから成る媒質または水に溶かして得られる。ポリ
エチレングリコールは、水と有機液体の両方に易溶で約
200〜1500の分子量をもつ、不揮発性で通常液体
のポリエチレングリコールの混合物から成る。
ると、これら化合物が抗ウイルスおよびレトロウイルス
特性を持ち、特にウイルスおよびレトロウイルス感染と
戦う用途に適するように見える。また今回の発明は、発
明化合物または製薬上許容し得るその塩の有効投与量
を、治療の必要な哺乳動物に、全身または局所投与する
ことから成る、ウイルス(レトロウイルスを含む)感染
の治療方法に関する。試験の結果、有効投与量は、約
0.1〜30mg/kg体重、好ましくは約1〜20m
g/kg体重であると予想される。抗ウイルスおよびレ
トロウイルスの臨床適用では、今回の発明の化合物は参
考薬物アシクロビールと同じように投与されるだろう。
しかし臨床適用では、投与量や投与摂生は各々のケース
で、健全なプロの判断を利用し、患者の年令、体重、条
件、投与ルート、病気の性質の重さを考慮して注意深く
調整されなければならない。一般に一日の投与量は、発
明化合物の約150〜750mg、好ましくは200〜
500mgから成り、1日に1〜3回投与される。もっ
と少ない投与量で充分な治療効果が得られる場合もあ
り、もっと多く必要とする場合もある。
は、次の実施例によりさらに明確になるであろう、実施
例は例示だけの目的であげるのであって、発明の範囲を
限定するものとして解釈すべきでない。実施例に示され
ない化合物は、類似の方法により容易に製造される。具
体例を次にあげるのは例示のためであって限定のためで
はなく、種々の修飾や変更が本発明の精神や範囲から離
れることなく、なされることを正しく認めるべきであ
る。
きである。核磁気共鳴(NMR)スペクトル特性は、標
準品としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する1
00万分の1(ppm)で表される化学シフト(δ)に
よる。プロトンNMRスペクトルデータで種々のシフト
に報じられる相対面積は、分子中の特定の官能形の水素
原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、
広いシングレット(bs)、シングレット(s)、マル
チプレット(m)、ダブレット(d)、ダブレットのダ
ブレット(dd)、トリプレット(t)、またはクァル
テット(q)と報じられる。全化合物は、申し分ない元
素分析を行なう。
ノ)メトキシ〕メトキシ〕アデニン(3)の合成
0g、47.6mmol)および1,3,5−トリオキ
サン(1.56g、52mmol)を1,2−ジクロロ
エタン(35ml)に溶かした溶液を、5℃でHClガ
スで飽和する。23℃で16時間攪拌の後、N2 流をふ
きこみ過剰のHClを除き、次にNa2 SO4 で乾燥さ
せ、濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物2(NMR
により定量し80%純度)を無色オイルで得た。
mg、10.6mmol)を乾燥DMF(75ml)に
懸濁させた中に、9−ヒドロキシアデニン(1.4g、
9.7mmol)〔A.A.Watson, J.Org.Chem., 42, 161
0(1977) により製造〕を加え、窒素下1.5時間80℃
に加熱する。この溶液に0℃で、化合物2(2.1g、
9.7mmol)のDMF(2ml)溶液を加える。2
3℃で15時間攪拌する。減圧濃縮し、CH2 Cl2 に
入れ、水およびブラインで洗い、MgSO4 で乾燥さ
せ、減圧で蒸発させる。残オイルをシリカゲルで、溶離
液としてCH2 Cl2 −5%MeOHを用いてクロマト
グラフィーして、化合物3(886mg、35%)を無
色オイルで得た。
メトキシ〕アデニンアンモニウム塩(4)の合成
トリメチルシラン(5ml)をDMF(10ml)に溶
かした溶液を、窒素下90分間5℃で攪拌する。揮発物
を減圧除去し、濃NH4 OH(10ml)に溶かす。水
を減圧蒸発させ、残オイルをC18逆相カラムにより溶離
液として水を用い8psi圧力で精製して、4(264
mg、29.5%)を白色固体で得た。
ンジルオキシ シトシン(6)の合成
Monatsh.Chem., 96:169(1965)により製造〕をピリジン
(40ml)およびトリエチルアミン(3.0g、30
mmol)に溶かした溶液に、ピバロイルクロリド
(2.4g、20mmol)を加える。窒素下5時間5
5℃に加熱し、次に減圧濃縮する。CH2 Cl2 (12
0ml)に入れ、15%H3 PO3 および水で洗い、M
gSO4 で乾燥させ、減圧蒸発させる。シリカゲルで、
溶離液としてCH2 Cl2 −5%MeOHを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより、化合物6(3.85g、
83%)を非晶質粉末で得た。
ドロキシシトシン(7)の合成
物6(3.0g、10mmol)および10%パラジウ
ム付活性炭素(300mg)の混合物を、Parr水素
化器で20psiで15分間水素化する。Celite
で濾過し、MeOHで洗い、合わせた濾液を減圧蒸発さ
せて、化合物7(2.1g、100%)を白色固体で得
た。
〔〔(ジエチルホスホノ)メトキシ〕メトキシ〕シトシ
ン(8)の合成
mmol)を乾燥DMF(75ml)に懸濁させた中
に、化合物7(1.5g、17.4mmol)を加え、
窒素下23℃で1時間攪拌する。この溶液に0℃で、化
合物2(2.1g、9.7mmol)のDMF(2m
l)溶液を加える。23℃で15時間攪拌する。減圧濃
縮し、CH2 Cl2 に入れ、水およびブラインで洗い、
MgSO4 で乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルで、溶
離液としてCH2 Cl2 −5%MeOHを用いてクロマ
トグラフィーして、8(1.75g、45%)を白色オ
イルで得た。
ノ)メトキシ〕メトキシ〕シトシン(9)の合成
無水CH3 OH(25ml)に溶かす。この溶液に、化
合物8(1.55g、4.0mmol)のMeOH(2
ml)溶液を加え、23℃で15時間攪拌する。溶液の
pHを、濃HClを滴下して8.0に調整する。全溶媒
を減圧で蒸発せ、CH2 Cl2 に入れ、水およびブライ
ンで洗い、MgSO4 で乾燥させ、蒸発させる。シリカ
ゲルで溶離液としてCH2 Cl2 −7%MeOHを用い
てカラムクロマトグラフィーし、化合物9(920m
g、83%)を白色オイルで得た。
メトキシ〕シトシンアンモニウム塩(10)の合成
トリメチルシラン(5ml)をDMF(20ml)に溶
かした溶液を、窒素下23℃で7時間攪拌する。揮発物
を減圧除去し、濃NH4 OH(10ml)に溶かす。水
を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い、C18逆相ラ
カムにより精製して、化合物10(225mg、35
%)を白色非晶質未粉末で得た。
9−〔〔(ジメチルホスホノ)メトキシ〕メトキシ〕プ
リン(13)の合成
g、28.6mmol)および1,3,5−トリオキサ
ン(2.6g、28.6mmol)を1,2−ジクロロ
エタン(30ml)に溶かした溶液を、5℃でHClガ
スで飽和する。23℃で18時間攪拌後、N2 流をふき
こみ、次いでNa2 SO4 で乾燥させ、濾過する。濾液
を濃縮して、化合物12(NMRにより定量し純度85
%)を無色オイルで得た。
g、2.2mmol)を乾燥DMF(15ml)に懸濁
させた中に、2−アミノ−6−メトキシ−9−ヒドロキ
シ−プリン〔M.R.Harnden, D.M.Duckworth, 欧州特許0
319228(1989)により製造〕を加え、窒素下
1時間23℃で攪拌する。これに0℃で、化合物12
(400mg、2.1mmol)のDMF(1ml)溶
液を加える。23℃で16時間攪拌する。減圧濃縮す
る。シリカゲルで溶離液としてCH2 Cl2 −10%M
eOHを用いてクロマトグラフィーして、化合物13
(338mg、48%)を白色オイルで得た。
メトキシ〕グアニンアンモニウム塩(14)の合成
ロモトリメチルシラン(2ml)をDMF(4ml)に
溶かした溶液を、窒素下2時間10℃で攪拌する。揮発
物を減圧除去し、濃NH4 OH(10ml)に溶かす。
水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い8psi圧
力のC18逆相カラムで精製して、化合物14(140m
g、70%)を白色粉末で得た。
(ジメトキシトリチル)〕−9−ベンジルオキシ−アデ
ニン(16)の合成
l)〔A.A.Watson, J.Org.Chem., 42 1610(1977)により
製造〕および4,4′−ジメトキシトリチルクロリド
(10.2g、30.8mmol)をピリジン(40m
l)に溶かした溶液を、窒素下4時間75℃に加熱す
る。次にピリジンを減圧で蒸発させる。残オイルをCH
2 Cl2 に入れ、20%H3 PO4 およびNaHCO3
水溶液で洗い、MgSO4 で乾燥させ、濾過する。濾液
を濃縮し、シリカゲルで溶離液としてCH2 Cl2 −3
%MeOHを用いてカラムクロマトグラフィーして、1
6(11.1g、86%)をわずかに黄色のオイルで得
た。
(ジメトキシトリチル)〕−9−ヒドロキシ−アデニン
(17)の合成
g、3.3mmol)および10%パラジウム付活性炭
素(350mg)を、Parr水素化器で30分間6p
siで水素化する。Celiteで濾過し、EtOHで
洗い、濾液を減圧で蒸発させて、17(1.2g、84
%)を非晶質粉末で得た。
トキシ)メチルホスホン酸ジエチル(28)の合成
2mol)〔P.Rollin, V.V.Bencomo, P.Sinay, Synthe
sis 13(1984)により製造〕のCH2 Cl2 (150m
l)溶液に、パラホルムアルデヒド(6.8g、0.2
3mol)を加える。HClガスを5℃で2時間泡立て
て通気する。乾燥させ(MgSO4 )、溶媒を減圧除去
して、化合物27を定量的に無色オイルで得た。
ン酸トリエチルの溶液を、2.5時間110℃に加熱す
る。揮発物を減圧で蒸発させた後、シリカゲルで溶離液
としてCH2 Cl2 −6%MeOHを用いてクロマトグ
ラフィーして、28(30g、81%)をわずかに黄色
のオイルで得た。
ビニル エーテル(18)の合成
ノール−水(6:2:1:600ml)に溶かした溶液
に、重炭酸ナトリウム(34g、0.4mol)、続い
て過ヨウ素酸ナトリウム(51g、0.24mol)を
加える。30分間攪拌した後、濾過する。濾液を約10
0mlに濃縮し、CH2 Cl2 (500ml)で希釈
し、ブラインで洗う。MgSO4 で乾燥させ、蒸発させ
ると無色オイルが得られ、ベンゼン(200ml)に溶
かす。ジイソプロピルアミン(30g、0.3mol)
を加え、30分間90℃に加熱する。全揮発物を減圧で
除き、シリカゲルで溶離液としてCH2 Cl2 −MeO
H(3%)を用いてクロマトグラフィーして、18(1
5.3g、95%)を無色オイルで得た。
メトキシトリチル)−9−〔3−ヨード−2−(ジエチ
ルホスホノメトキシ)エトキシ〕アデニン(19)の合
成
18(1.2g、6mmol)のCH2 Cl2 溶液に0
℃で、N−ヨードスクシンイミド(1.4g、6mmo
l)を少量ずつ3分かけて、窒素下で加える。0℃で2
時間攪拌し、CH2 Cl2 で希釈する。CH2 Cl2 層
を10%重亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗い、MgS
O4 で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶
離液としてCH2 Cl2 −3%MeOHを用いてクロマ
トグラフィーして、化合物19(1.9g、55%)を
わずかに黄色のオイルで得た。
メトキシトリチル)−9−〔3−アセトキシ−2−(ジ
エチルホスホノメトキシ)エトキシ〕アデニン(20)
の合成
トラエチルアンモニウム四水和物(1.8g、6.7m
mol)をDMF(20ml)に溶かした溶液を、窒素
下4時間55℃に加熱する。揮発物を減圧で除去し、残
オイルをCH2 Cl2 に入れ、水およびブラインで洗
い、MgSO4 で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、シリ
カゲルで溶離液としてCH2 Cl2 −3%MeOHを用
いてクロマトグラフィーして、20(740mg、48
%)を白色オイルで得た。
−(ホスホノメトキシ)エトキシ〕アデニンアンモニウ
ム塩(21)の合成
モトリメチルシラン(2ml)をDMF(3ml)に溶
かした溶液を、窒素下1時間5℃で攪拌する。冷浴をと
りさらに2時間攪拌する。揮発物を減圧除去し、濃NH
4 OH(5ml)に溶かす。23℃で2時間攪拌後、水
を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用いてC18逆相カ
ラムで精製して、化合物21(129mg、40%)を
白色非晶質粉末で得た。
〔3−ヨード−2−(ジエチルホスホノメトキシ)エト
キシ〕シトシン(22)の合成
物18(2.81g、14.5mmol)をCH2 Cl
2 (50ml)に懸濁させた中に0℃で、N−ヨードス
クシンイミド(3.0g、13.7mmol)を少量ず
つ10分かけて加える。0℃で60分間攪拌し、CH2
Cl2 (50ml)で希釈する。CH2 Cl2 層を10
%重亜硫酸ナトリウムで洗い、MgSO4 で乾燥させ
る。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶離液としてCH
2 Cl2 −3%MeOHを用いてクロマトグラフィーし
て、化合物22(2.6g、37%)を白色粉末で得
た。
〔3−アセトキシ−2−(ジエチルホスホノメトキシ)
エトキシ〕シトシン(23)の合成
mmol)および酢酸セシウム(3.2g、16.8m
mol)の混合物を、窒素下90分間80℃に加熱す
る。揮発物を減圧除去し、CH2 Cl2 に入れる。CH
2 Cl2 層を水、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥さ
せる。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶離液としてC
H2 Cl2 −5%MeOHを用いてクロマトグラフィー
して、化合物23(530mg、35%)を白色オイル
で得た。
−(ジメチルホスホノ)エトキシ〕シトシン(24)の
合成
トリウムメトキシド(185mg、18mmol)をメ
タノール(10ml)に溶かした溶液を、窒素下18時
間23℃で攪拌する。氷浴で20%H3 PO4 を滴下し
て、注意深くpH5.0に中和し、CH2 Cl2 −Me
OH(1:1、50ml)で希釈する。濾過し、濾液を
減圧で蒸発させる。シリカゲルで溶離液としてCH2 C
l2 −10%MeOHを用いてクロマトグラフィーし
て、24(198mg、65%)を白色オイルで得た。
−(ホスホノメトキシ)エトキシ〕シトシン(25)の
合成
メチルシリルブロミド(0.7ml)をDMF(4m
l)に溶かした溶液を、窒素下2時間23℃で攪拌す
る。揮発物を減圧で除去し、濃NH4 OH(2ml)に
溶かす。水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い、
8psi圧力のC18逆相カラムにより精製して、化合物
25(133mg、46%)を白色粉末で得た。
Claims (16)
- 【請求項1】 式 【化1】 (式中、Rは水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキ
ル、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
または1〜6個の炭素原子を有するハロアルキルであ
り、そしてBはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である)の化合物または製薬上許
容し得るその塩。 - 【請求項2】 塩がアンモニウム塩である請求項1記載
の化合物。 - 【請求項3】 Bがアデニン、置換アデニン、グアニ
ン、または置換グアニンである請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 化合物が9−[(ホスホノメトキシ)メ
トキシ]アデニン、9−[(ホスホノメトキシ)メトキ
シ]グアニン、9−[2−ヒドロキシ−2−(ホスホノ
メトキシ)エトキシ]アデニンである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項5】 式 【化2】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
ある)をもつ中間体。 - 【請求項6】 式 【化3】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
ある)をもつ中間体。 - 【請求項7】 式 【化4】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
あり、XはIまたはOAcであり、そしてBはキサンチ
ン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン、プリ
ン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミン、ウ
ラシル、置換ウラシル、アデニン、および置換アデニン
からなる群から選ばれるプリンまたはピリミジン塩基で
ある)をもつ中間体、または製薬上許容し得るその塩。 - 【請求項8】 式 【化5】 (式中、Rは水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキ
ル、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
または1〜6個の炭素原子を有するハロアルキルであ
り、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルであ
り、そしてBはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である)をもつ化合物の保護基を
脱保護し、所望により、この化合物をアンモニウム塩と
することを特徴とする、式 【化6】 (式中、RおよびBは上記で定義した意味を表す)の化
合物または製薬上許容し得るその塩を製造する方法。 - 【請求項9】 塩酸の存在下、2−(フェニルセレニ
ル)エタノールにパラホルムアルデヒドを加えて、(2
−フェニルセレニルエトキシ)メチルクロリドとし、次
いで亜リン酸トリアルキルまたはアリールで置換するこ
とを特徴とする、式 【化7】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
ある)をもつ中間体を製造する方法。 - 【請求項10】 式 【化8】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
ある)の中間体を酸化し、次いで加熱することを特徴と
する、式 【化9】 (式中、R’は上記で定義した意味を表す)をもつ中間
体を製造する方法。 - 【請求項11】 式 【化10】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
ある)をもつ中間体に、N−ヨードスクシンイミドの存
在下、N1 −OピリミジンまたはN9 −Oプリン(ここ
で、ピリミジンおよびプリンはキサンチン、置換キサン
チン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリン、
シトシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラ
シル、アデニン、および置換アデニンからなる群から選
ばれるプリンまたはピリミジン塩基である)を加えるこ
とを特徴とする、式 【化11】 (式中、R’は上記で定義した意味を表し、XはIであ
り、そしてBはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である)をもつ中間体、またはそ
の異性体または溶媒和物を製造する方法。 - 【請求項12】 式 【化12】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
あり、XはIであり、そしてBはキサンチン、置換キサ
ンチン、グアニン、置換グアニン、プリン、置換プリ
ン、シトシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換
ウラシル、アデニン、および置換アデニンからなる群か
ら選ばれるプリンまたはピリミジン塩基である)をもつ
化合物のヨー化物を酢酸アンモニウムで置換することを
特徴とする、式 【化13】 (式中、R’およびBは上記で定義した意味を表し、X
はOAcである)をもつ中間体、またはその異性体また
は溶媒和物を製造する方法。 - 【請求項13】 式 【化14】 (式中、Rは水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキ
ル、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
または1〜6個の炭素原子を有するハロアルキルであ
り、そしてBはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である)をもつ化合物の少なくと
も1つ、または製薬上許容し得るその塩、水和物または
溶媒和物、および製薬上許容し得る実質上非毒性の担体
または賦形剤からなることを特徴とするウイルス感染の
治療用医薬組成物。 - 【請求項14】 ウイルスがレトロウイスルである請求
項13記載の組成物。 - 【請求項15】 請求項2〜4に記載の化合物の少なく
とも1つ、または製薬上許容し得るその塩、水和物また
は溶媒和物、および製薬上許容し得る実質上非毒性の担
体または賦形剤からなる請求項13または14記載の組
成物。 - 【請求項16】 式 【化15】 (式中、R’は1〜4個の炭素原子を有するアルキルで
あり、Rは水素、1〜6個の炭素原子を有するアルキ
ル、1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
または1〜6個の炭素原子を有するハロアルキルであ
り、そしてBはキサンチン、置換キサンチン、グアニ
ン、置換グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置
換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニ
ン、および置換アデニンからなる群から選ばれるプリン
またはピリミジン塩基である)をもつ化合物とブロモト
リエチルシランとの溶液を窒素雰囲気下1時間5℃のD
MF中で攪拌し、基R’を除去し、次いで揮発物質を除
き、残留物を濃縮NH4 OH溶液に溶解し、次いで溶液
を蒸発させることを特徴とする、式 【化16】 (式中、RおよびBは上記で定義した意味を表す)をも
つ化合物を製造する方法。
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