JPH04266893A - 抗ウィルス（ホスホノメトキシ）メトキシプリン／ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヌクレオチド類似体およ
びその組成物、用途に関する。特に新規（ホスホノメト
キシ）メトキシ　　プリン／ピリミジン誘導体に関する
。

【０００２】

【従来の技術】感染性ウイルス疾患は、重要な医学問題
として認識されている。感染性ウイルス疾患治療の進歩
により、正常な細胞系統に優しく抗ウイルス活性を持つ
薬物の開発が要求される。選択力を持つように見える、
現在研究中の抗ウイルス剤に、ヌクレオシド類似体があ
る。一般にこれら化合物は、天然にあるヌクレオシドの
構造類似体である。プリンあるいはピリミジン塩基核お
よび／または糖質成分の構造的修飾は、合成的に修飾さ
れたヌクレオシド誘導体になり、ウイルスの核酸形成過
程に組み入れられると、ウイルスの核酸合成をその先途
絶えさせる働きをする。

【０００３】これら抗ウイルス剤の有効性は、宿主の酵
素ではなく、ウイルスの酵素により、相当するヌクレオ
チド類似体へと選択的に変換することに依存しており、
そのヌクレオチド類似体は、さらに三リン酸へと変わり
、ウイルス核酸への組み入れが起こる。この抗ウイルス
戦略の問題点は、ヌクレオシド類似体のリン酸化をほと
んど進めないウイルス株酵素の出現であった。この問題
解決のためには、ヌクレオチド類似体が、ウイルス核酸
に組み入れるための抗ウイルス剤として有用であるかも
しれないと思われる。

【０００４】プリンおよびピリミジンの３−ヒドロキシ
−２−ホスホニルメトキシプロピル（ＨＰＭＰ）および
２−ホスホニルメトキシエチル（ＰＭＥ）誘導体のいく
つかが、抗ウイルス特性をもつと評価された。Ｇａｎｇ
ｅｍｉ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
，　Ｖｏｌ．３３，　Ｎｏ．１１，　ｐｐ１８６４−１
８６８（１９８９）．　本発明の化合物は、ＰＭＥおよ
びＨＰＭＰプリンおよびピリミジン類似体の等量式であ
る。

【０００５】Ｈａｒｎｄｅｎの欧州特許出願ＥＰ−３１
９，２２８（１９８９年６月７日公開）は、抗ウイルス
活性を示す９−ホスホノメトキシアルコキシ置換基をも
つプリン誘導体（式Ｉ）を明らかにしている。

【化１５】 式中、Ｒ１　はヒドロキシ、アミノ、クロロまたはＯＲ
７　であり、Ｒ７　はＣ１−６　アルキル、フェニルま
たはフェニルＣ１−２　アルキルであって、いずれのフ
ェニル部分も、ハロ、Ｃ１−４　アルキル、Ｃ１−４　
アルコキシから選ばれる１または２個の置換基で置換さ
れていてもよい。Ｒ２　はアミノであるか、Ｒ１　がヒ
ドロキシまたはアミノである時、Ｒ２　は水素であって
もよい。Ｒ３　は水素、ヒドロキシメチルまたはアシロ
キシメチルであり、Ｒ４　は式ＣＨ２　Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
５　）（ＯＲ６　）（式中、Ｒ５　およびＲ６　は独立
に水素、Ｃ１−６　アルキル、フェニルから選ばれる）
の基であるか、Ｒ３　とＲ４　と共にＣＨ２　Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ６　）（ＯＣＨ２　）（式中Ｒ６　は先の通りで
ある）である。本発明の化合物には、アセタール基が存
在する点で、ＥＰ−３１９，２２８の化合物とは異なっ
ている。

【０００６】ＲｅｓｉｔとＳｔｒｕｍは、ＰＣＴ／ＵＳ
　　８４／００７３７、１９８４年１２月６日公開、中
で、ウイルスＤＮＡへ取りこむための抗ウイルス剤とし
て有用な、新規のヌクレオシドリン酸エステルのホスホ
ン酸類似体を明らかにしている。これら化合物の構造式
は、式ＩＩとして下に示される。

【化１６】 式中、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基であり、Ｒ１　
とＲ２と共にβ−ペントフラノース糖を成すかまたはＲ
１　はＨでＲ２　はＨまたはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３　はＨまたはＯＨであり、ＸはＨ，ＯＨまたはＹと
共にカルボニル酸素であり、ＹはＨであってもよく、Ｚ
１　およびＺ２　はＨまたはアルキルである。

【０００７】同様に、９−〔（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロポキシ）メチル〕グアニンのリン酸エステルお
よびホスホン酸エステル誘導体（式ＩＩＩ）の合成と抗
ヘルペスウイルス活性が、Ｐｒｉｓｂｅ，　ｅｔ　ａｌ
．，　によりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　２９：６７１
（１９８６）　に明らかにされた。

【化１７】

【０００８】式ＩＩＩ　型の他のホスホン酸ヌクレオチ
ド類似体（Ｘ＝ＣＨ２　）が、Ｒ．Ｍ．Ｒｉｇｇｓ，ｅ
ｔ　ａｌ．，　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　８（５＆６，　１１１９−１１
２０（１９８９）；Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂｏｕｔｏｎ，　ｅｔ
　ａｌ．，　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
，　Ｎｏ．３７，　３０：４９６９−４９７２（１９７
２）；Ｈ．Ｔａｎａｋａ，　ｅｔａｌ．，　Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　３０：２５６７−２
５７０（１９８９）　に述べられている。

【０００９】アデニン　　ホスホン酸類似体（式ＩＶ）
　とその合成が、Ｈｏｌｙ，　ｅｔ　ａｌ　のＵＫ特許
出願、ＧＢ２，１３４，９０７Ａ，１９８４年８月２２
日公開中で明らかにされている。

【化１８】 式中、Ｒ２　とＲ３　は水素であるか共にリボヌクレオ
シド環を成し、両Ｒ４　は交互に水素および−ＣＨ２　
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２　基である。

【００１０】（Ｓ）−ＨＰＭＰＡ（式Ｖ）として知られ
る好例が、Ｄｅｃｌｅｒｃｑ，　ｅｔ　ａｌ　によりＮ
ａｔｕｒｅ，　３２３：４６４：４６７（１９８６）　
に、さかのぼってＨｏｌｙ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　Ｓｙｍｐ
ｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ　Ｎｏ．１４，　ｐｐ．２７
７−２７８（１９８４）に明らかにされている。ＨＰＭ
ＰＡ類似体であるホスホン酸化合物が南アフリカ特許１
９８７／８６０７に書かれている。出願人によると、（
Ｓ）−ＨＰＭＰＡは、単純ヘルパスウイルス−２を接種
したマウスのわずかしか活性でない。２１日プロトコー
ルで、（Ｓ）ＨＰＭＰＡの５０ｍｇ／ｋｇ／日でｉ．ｐ
．処理した動物群の３０％しか生き残ってない。

【化１９】

【００１１】Ａ．Ｈｏｌｙ，　ｅｔ　ａｌ　の欧州特許
出願ＥＰ−２５３，４１２（１９８８年１月２０日公開
）は、抗ウイルス活性を示すピリミジンおよびプリン塩
基のＮ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体のシリーズ
（式ＶＩ）　を明らかにしている。

【化２０】 式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシメチル基であり、
Ｂは随意に置換していてもよいピリミジン−１−イル、
ピリミジン−３−イル、プリン−３−イル、プリン−７
−イルまたはプリン−９−イル残基であって、未置換ア
デニン−９−イルは除かれている。置換基Ｂは好ましく
は特にグアニン−９−イルである。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】抗ウイルス活性を保有
しての酸素の付加が、本発明の化合物を従来技術から区
別している。本発明に含まれる化合物、組成物、用途を
示唆あるいは明らかにするものは、これら参考文献には
ない。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ホスホノメ
トキシ）メトキシ置換基をもつ新規プリン／ピリミジン
誘導体を提供し、その化合物は、ヘルペスウイルスやレ
トロウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、式ＶＩＩ
　で表わされる。

【化２１】 式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルまた
は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであり、
Ｂは、キサンチン、置換キサンチン例えばヒポキサンチ
ン、グアニン、置換グアニン、例えば８−ブロモグアニ
ン、８−クロログアニン、８−アミノグアニン、８−ヒ
ドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メチ
ルグアニン、８−チオグアニン、および３−デアザグア
ニン、プリン、置換プリン、例えば２−アミノプリンお
よび２，６−ジアミノプリン、シトシン、置換シトシン
、例えば５−エチルシトシンおよび５−メチルシトシン
、チミン、ウラシル、５−置換ウラシル、例えば５−ク
ロロウラシル、５−ブロモウラシル、５−エチルウラシ
ル、５−ヨードウラシル、５−プロピルウラシルおよび
５−ビニルウラシル、アデニン、置換アデニン、例えば
３−デアザアデニンから成る群から選ばれる９−置換プ
リン塩基あるいは１−置換ピリミジン塩基および製薬上
許容し得るその塩であり、好ましくはアデニン、置換ア
デニン、グアニン、置換グアニンおよび製薬上許容し得
るその塩である。

【００１４】本発明はまた式ＶＩＩ　の化合物を製造す
る方法を提供する。本発明はさらに有用な中間体とその
製造方法に関する。本発明はさらに、ウイルスまたはレ
トロウイルスで感染した温血動物を、式ＶＩＩ　の化合
物の有効量で治療する方法に関する。本発明はさらに、
ウイルスまたはレトロウイルスで感染した温血動物治療
用の、製薬上許容し得る実質上無毒の担体または賦形剤
と組み合わせた、式ＶＩＩ　の化合物の有効量から成る
医薬組成物に関する。

【００１５】本発明の化合物は、光学異性体が存在し得
、特定の化合物に関して存在し得るこれら異性体のラセ
ミ、ジアステレオマー両方の混合物も、個々の光学異性
体と同様、本発明の範囲内である。ラセミ混合物はよく
知られた技術で個々の異性体に分離できる、例えば光学
活性な付加物、酸または塩基などと形成したジアステレ
オマー塩を分離し、光学活性な基質に戻す。本発明の化
合物に関し最も良い例では、望む出発物質の適当な立体
異性体から始め、立体特異的な反応手段により、望む光
学異性体が合成できる。

【００１６】上述の通り、本発明は、これら化合物の製
薬上許容し得る無毒の塩にも関し、例えばＮａ＋　，Ｌ
ｉ＋　，Ｋ＋　，Ｃａ＋＋，Ｍｅ＋＋を含んでいる。そ
のような塩は、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類
金属イオンまたはアンモニウムイオンおよび４級アミノ
イオンのような適当なカチオンが、ホスホン酸基の酸ア
ニオン部分と組み合わさってできる。金属塩は、金属水
酸化部とこの発明の化合物を反応させて得られる。こう
して得られる金属塩の例は、Ｌｉ＋　，Ｎａ＋　，ｋ＋
　を含む塩である。難溶性の金属塩は、易溶性塩の溶液
から、適当な金属化合物を添加して沈殿させられる。さ
らに有機および無機酸、例えばＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ２　
ＳＯ４　または有機スルホン酸を、プリン特にグアニン
、またはピリミジン塩基の塩基性中心に酸付加させて塩
が得られる。最後に両性イオン形同様非イオン形、およ
び／または溶媒和形の本発明化合物もまた本発明の一部
である。

【００１７】本発明の化合物は、Ｂがプリンあるいはピ
リミジン塩基であるという二つの大きなサブクラスをも
っている。これらのサブクラスに、プリン塩基がグアニ
ンあるいは置換グアニン部分である、ピリミジン塩基が
チミンあるいはシトシンであるという好ましいクラスが
ある。化合物の最も好ましいクラスは、Ｂがグアニンま
たは置換グアニンであるクラスである。

【００１８】この発明の化合物は、製薬上許容し得るそ
の塩を含めて、望ましい抗ウイルス活性を持つ。ウイル
スに対して活性を示し、例えば単純ヘルペスウイルスＩ
、単純ヘルペスウイルスＩＩ、ヒトサイトメガロウイル
ス、水痘・帯状疱疹ウイルス、インフルエンザウイルス
、ワクシニアポリオ、風疹、痘瘡、牛痘、エブスタイン
・バールウイルス、麻疹ウイルス、ヒト呼吸器ウイルス
、パピローマウイルス、シンドビスウイルスである。 この発明の化合物はまたレトロウイルスに対しても活性
を示し、例えばマウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）であ
る。

【００１９】上述の通り、本発明の化合物は、レトロウ
イルスによる疾患の治療および予防のため、ヒトおよび
家畜の医学上有用な活性成分である。レトロウイルスに
関するヒトの医学上指摘される分野の例は次の通りであ
る。 （１）ヒトレトロウイルス感染の治療または予防（２）
ＨＩＶによる疾患および、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）
やリンパ節腫大症候群（ＬＡＳ）や免疫力低下やこのレ
トロウイルスによる脳症状のようなそれに伴う段階の治
療または予防 （３）ＨＴＬＶＩ感染またはＨＴＬＶＩＩ感染の治療ま
たは予防 （４）エイズキャリアの状態（エイズ伝達者の状態）の
治療または予防 （５）Ｂ型肝炎ウイルスによる疾患の治療または予防家
畜の医学上指摘される分野の例は次の通りである。 （１）マエディ・ビスナ（ヒツジやヤギ）（２）進行性
肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジやヤギ）（３）ヤギ関
節炎脳炎ウイルス（ヒツジやヤギ）（４）ツォエゲルツ
ィエクテウイルス（ヒツジ）（５）貧血の感染性ウイル
ス（ウマ） （６）ネコ白血病ウイルスによる感染

【００２０】式ＶＩＩ　の化合物は次のように製造され
る。 塩酸の存在下、ジエチルホスホノメタノール（１）にパ
ラホルムアルデヒドを加えて、（クロロメトキシ）チル
ホスホン酸ジエチル（２）とする。化合物２をＮ１　−
ＯピリミジンまたはＮ９　−Ｏプリン類似体で置換して
、９−〔（ジエチルホスホノ）メトキシ〕メトキシプリ
ンまたはピリミジン類似体（３′）とする。化合物３′
の保護基を脱保護して、９−（ホスホノメトキシ）メト
キシプリンまたはピリミジン類似体（４′）を得る。工
程式１を参照されたい。

【化２２】

【００２１】別の方法で、式ＶＩＩ　の化合物は、式Ｖ
ＩＩＩ、ＩＸ、Ｘの中間体から製造される。

【化２３】 式中ＲはアルキルＣ１−４　またはアリル

【化２４】 式中ＲはアルキルＣ１−４　またはアリル

【化２５】 式中、ＲはＣ１−４　アルキル、好ましくはＣ２　、ま
たはアリルであり、ＸはＩまたはＯＡｃであり、Ｂは式
ＶＩＩ　で定義した通りである。

【００２２】工程式２で示すように、式ＶＩＩ　の化合
物は式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘの中間体から次のように製造
される。塩酸の存在下、２−（フェニルセレニル）エタ
ノール（２６）にパラホルムアルデヒドを加えて、（２
−フェニルセレニルエトキシ）メチルクロリド（２７）
とする。亜リン酸トリエチルで置換して中間体（２−フ
ェニルセレニルエトキシ）メチルホスホン酸ジエチル（
２８）とする。化合物２８を酸化し、続いて加熱して新
規中間体ジエチルホスホノメチルビニルエーテル（１８
）を得る。 化合物１８に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）の
存在下、Ｎ１　−ＯピリミジンまたはＮ９　−Ｏプリン
類似体を加えて、６−Ｎ−（４′，４″−ジメトキシト
リチル）−９−〔３−ヨード−２−（ジエチルホスホノ
メトキシ）エトキシ〕プリンまたはピリミジン類似体（
１９′）とする。中間体１９′中のヨウ化物を酢酸アン
モニウムで置換して、６−Ｎ−（４′，４″−ジメトキ
シトリチル）−９−〔３−アセトキシ−２−（ジエチル
ホスホノメトキシ）エトキシ〕プリンまたはピリミジン
類似体（２０′）とする。さらに保護基を脱保護して、
９−〔２−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）エト
キシ〕プリンまたはピリミジン類似体（２１′）を得る
。

【化２６】

【００２３】ヘルペスウイルスおよびレトロウイルスに
対する、化合物のテストおよび評価 本発明の代表的化合物が、抗ウイルス活性に関し評価さ
れた。単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）株は、３７℃で
Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞）中で増殖さ
せ測定し、第１０継代まではウイルスの働きをした。細
胞は、イーグルの最少必須培地（ＥＭＥＭ）、Ｇｉｂｃ
ｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、に０．７５％重炭酸ナ
トリウム、２ｍＭＬ−グルタミン、Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ
および５−１０％ウシ胎児血清を追加して、増殖、保存
された。ＨＳＶ株の力価は、プラーク測定法（Ｒｏｉｚ
ｍａｎ　ａｎｄ　Ｒｏａｎｅ，　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，　
１１５：７５−７９，　１９６１）　により決定する。 組織培養２４穴ペトリ皿に細胞を播種し、約７５％単層
時検定に用いる。ウイルス株の対数希釈の一定量（０．
１ｍｌ）を三通りのウエルの各々に接種し、継続的に振
とうして１時間吸収させる。その後接種物を除き、０．
３％ヒト免疫血清グロブリンを含む５−１０％ＥＭＥＭ
１ｍｌを加える。５％ＣＯ２　中３７℃で４８時間イン
キュベートした後、上にかぶさった培地を除き、細胞シ
ートをＧｉｅｍｓａ染料で染色する。プラークの数を数
え、三通りの平均をとり、１ｍｌ当りのプラーク形成単
位の数を計算する。

【００２４】化合物は、新しく製造した各化合物の保存
溶液を用いて、単純ヘルペス株に対する活性をテストさ
れる。予め１０％ＥＭＥＭで適当に希釈される。各化合
物の抗ウイルス能力は、上述のプラーク減少検定を用い
て決められる。手短かに言うと、組織培養２４穴プレー
ト、０．１ｍｌ当りＨＳＶの約５０プラーク形成単位、
ウイルスを１時間吸収、断続的振とう。接種物を除いた
後、適当な薬物の２倍希釈を含む１０％ＥＭＥＭ１ｍｌ
を三通りに加える。三通りのウェル／プレートに薬物を
入れず、ウイルスコントロールとして使用する。５％Ｃ
Ｏ２　中３７℃で４８時間インキュベートした後、上に
かぶさった培地を除き、細胞を上述のように染色し、プ
ラークを数える。三通りのウェルの数を平均し、各薬物
希釈でのプラークの数を計算する。

【００２５】ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）（
株ＡＤ１６９）は、ヒト胎児肺（二倍体）細胞、ＭＲＣ
−５中で３７℃で増殖させ、測定した。ＨＣＭＶに対す
る化合物の活性は、上述のプラーク減少検定の手法を用
いて決められた。

【００２６】マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）株に対
する抗ウイルス活性は、ＵＶ−ＸＣプラーク検定（Ｒｏ
ｗｅ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，　４２：
１１３７，　１９７０）を用いて評価された。ＭｕＬＶ
株はマウス胎児細胞で増殖させ、ＵＶ−ＸＣプラーク検
定を用いて抗ウイルス試験を行った。手短かにいうと、
ＳＣ−１細胞を４穴組織培養プレートに単層で増殖させ
、ＤＥＡＥ／デキストラン２０μｇ／ｍｌを含む５％Ｅ
ＭＥＭ０．５ｍｌに、ＭｕＬＶの約５０−１００プラー
ク形成単位を接種する。１時間吸収後、接種物を除き、
適当な薬物の３倍希釈を含む５％ＥＭＥＭ５ｍｌを加え
る。５日後、紫外線ランプでＵＶ−照射し、ラットＸＣ
肉腫細胞を加える。ＵＶ−照射から３〜４日後、細胞培
養をＧｉｅｍｓａ染料で染色し、プラークを数える。抗
ウイルス活性は、薬物処理をせずウイルス感染したコン
トロール培養で数えたＵＶ−ＳＸプラークの平均数にく
らべた、薬物処理しウイルス感染した培養で数えたプラ
ークの平均数の減少で表現される。

【００２７】薬物の抗ウイルス力は、ウイルスコントロ
ール培養中のプラークの数の５０％に減少させるのに必
要な薬物濃度、ＩＤ５０で決められる。表１は、ＨＳＶ
−１，ＨＳＶ−２，ＨＣＭＶに対する化合物１４の抗ウ
イルステスト結果を示す。表１に示すように、化合物１
４は、アシクロビール（ＡＣＶ）に匹敵するＨＳＶ−１
，ＨＳＶ−２活性を示した。表２は、ＨＳＶ−２，ＨＣ
ＭＶ，ＭｕＬＶに対する化合物２１の抗ウイルステスト
結果を示す。表２に示すように、化合物２１はＡＣＶと
同等のＨＳＶ−２活性、ＤＨＰＧに匹敵するＨＣＭＶ活
性を示した。化合物４が、ＨＳＶ−２，ＭｕＬＶに対す
る抗ウイルス活性に関して試験され、ＨＳＶ−２に対す
る活性はわずか（ＩＤ５０：＞１００μｇ／ｍｌ）だっ
たが、ＭｕＬＶに対する活性は勝れていた（ＩＤ５０：
１．５μｇ／ｍｌ）。

【表１】

【表２】

【００２８】上記試験の結果、式ＶＩＩ　の化合物は抗
ウイルスおよびレトロウイルス活性を示し、それ故ウイ
ルスおよびレトロウイルス感染の治療に有用であること
がわかる。

【００２９】従って、本発明は温血動物のウイルスおよ
びレトロウイルス感染の治療方法を提供し、式ＶＩＩ　
の化合物少なくとも１つの有効量を、単独でまたは希釈
剤との混合物でまたは医薬の形で、上述の動物に投与す
ることから成る。

【００３０】本発明はさらに、製薬担体または希釈剤と
組み合わせて、式ＶＩＩ　の化合物少なくとも１つから
成る医薬組成物を提供する。

【００３１】治療用に、薬理的に活性な式ＶＩＩ　の化
合物は通常医薬組成物として投与されるだろう。本質的
な活性成分としてそのような化合物少なくとも１つを、
製薬上許容し得る担体および随意に製薬上許容し得るア
ジュバント、賦形剤と、標準的、慣用の技術を用いて組
み合わせる。Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ　による参考文献
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（
Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，　
１９８５）は、典型的担体として製造方法を示している
。

【００３２】医薬組成物は局所的にまたは全身的に、温
血動物、例えばヒトに投与される。全身投与には、経口
、直腸および非経口（すなわち筋肉内、静脈内、皮下お
よび鼻内）ルートがある。一般に本発明の化合物を経口
投与する時には、非経口的に与える場合より、同じ効果
を生じるのにより多量の活性薬剤が必要であることがわ
かるだろう。良き臨床の実際に従って、有害なまたは困
った副作用を起さずに有効な抗ウイルス効果を生じるよ
うな濃度レベルで今回の化合物を投与するのが好ましい
。

【００３３】治療上および予防上、今回の化合物は、化
合物または製薬上許容し得るその塩の抗ウイルスまたは
レトロウイルス有効量および製薬上許容し得る担体から
成る医薬組成物として与えられる。そのような治療効果
をあげる医薬組成物は、製薬担体と組み合わせた、本発
明の化合物の少なくとも１つを多量または少量、例えば
９５〜０．５％含み、その担体は、無毒、不活性で製薬
上許容し得る、固体、半固体または液体の希釈剤、充填
剤、製剤アジュバントの一以上から成る。そのような医
薬組成物は、投与量単位形であることが好ましく、すな
わち、望む治療応答を生じるよう計算された投与量の分
数または倍数に相当する、薬物の決まった量を含む、物
理的に個別の単位である。他の治療薬剤もあってよい。 単位投与量当り活性成分約１〜５０ｍｇを提供する医薬
組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉剤、
水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤および
水溶液として慣例通り製造される。好ましい経口組成物
は、錠剤またはカプセルの形であり、結合剤（例えばシ
ロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラ
クトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソ
ルビトールまたはグリシン）、潤滑剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ）、崩壊剤（例えばスターチ）、および湿潤
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の賦
形剤を含む。慣用の製薬媒質を伴う発明化合物の溶液ま
たは懸濁液が、非経口組成物として用いられ、静脈注射
用の水溶液、筋肉注射用の油性懸濁液などがある。非経
口用途のため望む透明度、安定性および適応性をもつ組
成物は、活性な発明化合物の重量で０．１〜１０％を、
グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレン
グリコールまたはその混合物のような多価の脂肪族アル
コールから成る媒質または水に溶かして得られる。ポリ
エチレングリコールは、水と有機液体の両方に易溶で約
２００〜１５００の分子量をもつ、不揮発性で通常液体
のポリエチレングリコールの混合物から成る。

【００３４】今回の発明の化合物がもつ生物活性を考え
ると、これら化合物が抗ウイルスおよびレトロウイルス
特性を持ち、特にウイルスおよびレトロウイルス感染と
戦う用途に適するように見える。また今回の発明は、発
明化合物または製薬上許容し得るその塩の有効投与量を
、治療の必要な哺乳動物に、全身または局所投与するこ
とから成る、ウイルス（レトロウイルスを含む）感染の
治療方法に関する。試験の結果、有効投与量は、約０．
１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜２０ｍｇ／
ｋｇ体重であると予想される。抗ウイルスおよびレトロ
ウイルスの臨床適用では、今回の発明の化合物は参考薬
物アシクロビールと同じように投与されるだろう。 しかし臨床適用では、投与量や投与摂生は各々のケース
で、健全なプロの判断を利用し、患者の年令、体重、条
件、投与ルート、病気の性質の重さを考慮して注意深く
調整されなければならない。一般に一日の投与量は、発
明化合物の約１５０〜７５０ｍｇ、好ましくは２００〜
５００ｍｇから成り、１日に１〜３回投与される。もっ
と少ない投与量で充分な治療効果が得られる場合もあり
、もっと多く必要とする場合もある。

【００３５】発明を構成する化合物およびその製造方法
は、次の実施例によりさらに明確になるであろう、実施
例は例示だけの目的であげるのであって、発明の範囲を
限定するものとして解釈すべきでない。実施例に示され
ない化合物は、類似の方法により容易に製造される。具
体例を次にあげるのは例示のためであって限定のためで
はなく、種々の修飾や変更が本発明の精神や範囲から離
れることなく、なされることを正しく認めるべきである
。

【００３６】

【実施例】全温度は、特記しなければ、度Ｃと理解すべ
きである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標
準品としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１
００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）に
よる。プロトンＮＭＲスペクトルデータで種々のシフト
に報じられる相対面積は、分子中の特定の官能形の水素
原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、
広いシングレット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）、マル
チプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダ
ブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、またはクァル
テット（ｑ）と報じられる。全化合物は、申し分ない元
素分析を行なう。

【００３７】〔実施例１〕９−〔〔（ジエチルホスホノ
）メトキシ〕メトキシ〕アデニン（３）の合成

【化２７
】 （ヒドロキシメチル）ホスホン酸ジエチル（１）（８．
０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキ
サン（１．５６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ
エタン（３５ｍｌ）に溶かした溶液を、５℃でＨＣｌガ
スで飽和する。２３℃で１６時間攪拌の後、Ｎ２　流を
ふきこみ過剰のＨＣｌを除き、次にＮａ２　ＳＯ４　で
乾燥させ、濾過する。濾液を減圧濃縮して、化合物２（
ＮＭＲにより定量し８０％純度）を無色オイルで得た。

【数１】 この物質を精製せずに次の反応に即座に用いた。

【００３８】６０％水素化ナトリウム入り鉱油（４２７
ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に
懸濁させた中に、９−ヒドロキシアデニン（１．４ｇ、
９．７ｍｍｏｌ）〔Ａ．Ａ．Ｗａｔｓｏｎ，　Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，　４２，　１６１０（１９７７）　に
より製造〕を加え、窒素下１．５時間８０℃に加熱する
。この溶液に０℃で、化合物２（２．１ｇ、９．７ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加える。２３℃で１５
時間攪拌する。減圧濃縮し、ＣＨ２　Ｃｌ２　に入れ、
水およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、減
圧で蒸発させる。残オイルをシリカゲルで、溶離液とし
てＣＨ２　Ｃｌ２　−５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグ
ラフィーして、化合物３（８８６ｍｇ、３５％）を無色
オイルで得た。

【数２】

【００３９】〔実施例２〕９−〔（ホスホノメトキシ）
メトキシ〕アデニンアンモニウム塩（４）の合成

【化２
８】 化合物３（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびブロモ
トリメチルシラン（５ｍｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶
かした溶液を、窒素下９０分間５℃で攪拌する。揮発物
を減圧除去し、濃ＮＨ４　ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かす。 水を減圧蒸発させ、残オイルをＣ１８逆相カラムにより
溶離液として水を用い８ｐｓｉ圧力で精製して、４（２
６４ｍｇ、２９．５％）を白色固体で得た。

【数３】

【００４０】〔実施例３〕４−Ｎ−ピバロイル−１−ベ
ンジルオキシ　　シトシン（６）の合成

【化２９】 化合物５（３．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）〔Ｗ．Ｋｌｏ
ｔｚｅｒ，　Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，　９６：１
６９（１９６５）により製造〕をピリジン（４０ｍｌ）
およびトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に
溶かした溶液に、ピバロイルクロリド（２．４ｇ、２０
ｍｍｏｌ）を加える。窒素下５時間５５℃に加熱し、次
に減圧濃縮する。ＣＨ２　Ｃｌ２　（１２０ｍｌ）に入
れ、１５％Ｈ３　ＰＯ３　および水で洗い、ＭｇＳＯ４
　で乾燥させ、減圧蒸発させる。シリカゲルで、溶離液
としてＣＨ２　Ｃｌ２　−５％ＭｅＯＨを用いるカラム
クロマトグラフィーにより、化合物６（３．８５ｇ、８
３％）を非晶質粉末で得た。

【数４】

【００４１】〔実施例４〕４−Ｎ−ピバロイル−１−ヒ
ドロキシシトシン（７）の合成

【化３０】 ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍｌ）中、化合
物６（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウ
ム付活性炭素（３００ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素
化器で２０ｐｓｉで１５分間水素化する。Ｃｅｌｉｔｅ
で濾過し、ＭｅＯＨで洗い、合わせた濾液を減圧蒸発さ
せて、化合物７（２．１ｇ、１００％）を白色固体で得
た。

【数５】

【００４２】〔実施例５〕４−Ｎ−ピバロイル−１−〔
〔（ジエチルホスホノ）メトキシ〕メトキシ〕シトシン
（８）の合成

【化３１】 ６０％水素化ナトリウム入り鉱油（３００ｍｇ、７．４
ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に懸濁させた中に
、化合物７（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、窒
素下２３℃で１時間攪拌する。この溶液に０℃で、化合
物２（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）
溶液を加える。２３℃で１５時間攪拌する。減圧濃縮し
、ＣＨ２　Ｃｌ２　に入れ、水およびブラインで洗い、
ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルで、
溶離液としてＣＨ２　Ｃｌ２　−５％ＭｅＯＨを用いて
クロマトグラフィーして、８（１．７５ｇ、４５％）を
白色オイルで得た。

【数６】

【００４３】〔実施例６〕１−〔〔（ジメチルホスホノ
）メトキシ〕メトキシ〕シトシン（９）の合成

【化３２
】 金属ナトリウム（３６８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を窒素下
無水ＣＨ３　ＯＨ（２５ｍｌ）に溶かす。この溶液に、
化合物８（１．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
２ｍｌ）溶液を加え、２３℃で１５時間攪拌する。溶液
のｐＨを、濃ＨＣｌを滴下して８．０に調整する。全溶
媒を減圧で蒸発せ、ＣＨ２　Ｃｌ２　に入れ、水および
ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、蒸発させる
。シリカゲルで溶離液としてＣＨ２　Ｃｌ２　−７％Ｍ
ｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーし、化合物９
（９２０ｍｇ、８３％）を白色オイルで得た。

【数７】

【００４４】〔実施例７〕１−〔（ホスホノメトキシ）
メトキシ〕シトシンアンモニウム塩（１０）の合成

【化
３３】 化合物９（６８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびブロモ
トリメチルシラン（５ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶
かした溶液を、窒素下２３℃で７時間攪拌する。揮発物
を減圧除去し、濃ＮＨ４　ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かす。 水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い、Ｃ１８逆
相ラカムにより精製して、化合物１０（２２５ｍｇ、３
５％）を白色非晶質未粉末で得た。

【数８】

【００４５】〔実施例８〕２−アミノ−６−メトキシ−
９−〔〔（ジメチルホスホノ）メトキシ〕メトキシ〕プ
リン（１３）の合成

【化３４】 （ヒドロキシメチル）ホスホン酸ジメチル（１１）（４
ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリオキサ
ン（２．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロ
エタン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、５℃でＨＣｌガ
スで飽和する。２３℃で１８時間攪拌後、Ｎ２　流をふ
きこみ、次いでＮａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、濾過する
。濾液を濃縮して、化合物１２（ＮＭＲにより定量し純
度８５％）を無色オイルで得た。

【数９】 この物質を精製せずに即座に次の反応に用いた。

【００４６】６０％水素化ナトリウム入り鉱油（８８ｍ
ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁
させた中に、２−アミノ−６−メトキシ−９−ヒドロキ
シ−プリン〔Ｍ．Ｒ．Ｈａｒｎｄｅｎ，　Ｄ．Ｍ．Ｄｕ
ｃｋｗｏｒｔｈ，　欧州特許０３１９２２８（１９８９
）により製造〕を加え、窒素下１時間２３℃で攪拌する
。これに０℃で、化合物１２（４００ｍｇ、２．１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加える。２３℃で１６
時間攪拌する。減圧濃縮する。シリカゲルで溶離液とし
てＣＨ２　Ｃｌ２　−１０％ＭｅＯＨを用いてクロマト
グラフィーして、化合物１３（３３８ｍｇ、４８％）を
白色オイルで得た。

【数１０】

【００４７】〔実施例９〕９−〔（ホスホノメトキシ）
メトキシ〕グアニンアンモニウム塩（１４）の合成

【化
３５】 化合物１３（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびブ
ロモトリメチルシラン（２ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に
溶かした溶液を、窒素下２時間１０℃で攪拌する。揮発
物を減圧除去し、濃ＮＨ４　ＯＨ（１０ｍｌ）に溶かす
。 水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い８ｐｓｉ圧
力のＣ１８逆相カラムで精製して、化合物１４（１４０
ｍｇ、７０％）を白色粉末で得た。

【数１１】

【００４８】〔実施例１０〕６−Ｎ−〔４′，４″−（
ジメトキシトリチル）〕−９−ベンジルオキシ−アデニ
ン（１６）の合成

【化３６】 ９−ベンジルオキシアデニン（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ
）〔Ａ．Ａ．Ｗａｔｓｏｎ，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，　４２　１６１０（１９７７）により製造〕および４
，４′−ジメトキシトリチルクロリド（１０．２ｇ、３
０．８ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍｌ）に溶かした溶
液を、窒素下４時間７５℃に加熱する。次にピリジンを
減圧で蒸発させる。残オイルをＣＨ２　Ｃｌ２　に入れ
、２０％Ｈ３　ＰＯ４　およびＮａＨＣＯ３　水溶液で
洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮
し、シリカゲルで溶離液としてＣＨ２　Ｃｌ２　−３％
ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィーして、１６
（１１．１ｇ、８６％）をわずかに黄色のオイルで得た
。

【数１２】

【００４９】〔実施例１１〕６−Ｎ−〔４′，４″−（
ジメトキシトリチル）〕−９−ヒドロキシ−アデニン（
１７）の合成

【化３７】 ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）の中で、化合物１６（１．８ｇ
、３．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム付活性炭素
（３５０ｍｇ）を、Ｐａｒｒ水素化器で３０分間６ｐｓ
ｉで水素化する。Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＨで洗
い、濾液を減圧で蒸発させて、１７（１．２ｇ、８４％
）を非晶質粉末で得た。

【数１３】

【００５０】〔実施例１２〕（２−フェニルセレニルエ
トキシ）メチルホスホン酸ジエチル（２８）の合成

【化
３８】 ２−（フェニルセレニル）エタノール（４４ｇ、０．２
２ｍｏｌ）〔Ｐ．Ｒｏｌｌｉｎ，　Ｖ．Ｖ．Ｂｅｎｃｏ
ｍｏ，　Ｐ．Ｓｉｎａｙ，　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１３
（１９８４）により製造〕のＣＨ２　Ｃｌ２　（１５０
ｍｌ）溶液に、パラホルムアルデヒド（６．８ｇ、０．
２３ｍｏｌ）を加える。ＨＣｌガスを５℃で２時間泡立
てて通気する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４　）、溶媒を減圧
除去して、化合物２７を定量的に無色オイルで得た。

【数１４】

【００５１】２７（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）および亜リ
ン酸トリエチルの溶液を、２．５時間１１０℃に加熱す
る。揮発物を減圧で蒸発させた後、シリカゲルで溶離液
としてＣＨ２　Ｃｌ２　−６％ＭｅＯＨを用いてクロマ
トグラフィーして、２８（３０ｇ、８１％）をわずかに
黄色のオイルで得た。

【数１５】

【００５２】〔実施例１３〕ジエチルホスホノメチル　
　ビニル　　エーテル（１８）の合成

【化３９】 ２８（３０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）をジオキサン−メタ
ノール−水（６：２：１：６００ｍｌ）に溶かした溶液
に、重炭酸ナトリウム（３４ｇ、０．４ｍｏｌ）、続い
て過ヨウ素酸ナトリウム（５１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を
加える。３０分間攪拌した後、濾過する。濾液を約１０
０ｍｌに濃縮し、ＣＨ２　Ｃｌ２　（５００ｍｌ）で希
釈し、ブラインで洗う。ＭｇＳＯ４　で乾燥させ、蒸発
させると無色オイルが得られ、ベンゼン（２００ｍｌ）
に溶かす。ジイソプロピルアミン（３０ｇ、０．３ｍｏ
ｌ）を加え、３０分間９０℃に加熱する。全揮発物を減
圧で除き、シリカゲルで溶離液としてＣＨ２　Ｃｌ２　
−ＭｅＯＨ（３％）を用いてクロマトグラフィーして、
１８（１５．３ｇ、９５％）を無色オイルで得た。

【数１６】

【００５３】〔実施例１４〕６−Ｎ−（４′，４″−ジ
メトキシトリチル）−９−〔３−ヨード−２−（ジエチ
ルホスホノメトキシ）エトキシ〕アデニン（１９）の合
成

【化４０】 化合物１７（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および化合物
１８（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ２　Ｃｌ２　溶液
に０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４ｇ、６ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ３分かけて、窒素下で加える。０℃
で２時間攪拌し、ＣＨ２　Ｃｌ２　で希釈する。ＣＨ２
　Ｃｌ２　層を１０％重亜硫酸ナトリウム、ブラインで
洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、
シリカゲルで溶離液としてＣＨ２　Ｃｌ２　−３％Ｍｅ
ＯＨを用いてクロマトグラフィーして、化合物１９（１
．９ｇ、５５％）をわずかに黄色のオイルで得た。

【数１７】

【００５４】〔実施例１５〕９−Ｎ−（４′，４″−ジ
メトキシトリチル）−９−〔３−アセトキシ−２−（ジ
エチルホスホノメトキシ）エトキシ〕アデニン（２０）
の合成

【化４１】 化合物１９（１．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸テ
トラエチルアンモニウム四水和物（１．８ｇ、６．７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素
下４時間５５℃に加熱する。揮発物を減圧で除去し、残
オイルをＣＨ２　Ｃｌ２　に入れ、水およびブラインで
洗い、ＭｇＳＯ４　で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、
シリカゲルで溶離液としてＣＨ２　Ｃｌ２　−３％Ｍｅ
ＯＨを用いてクロマトグラフィーして、２０（７４０ｍ
ｇ、４８％）を白色オイルで得た。

【数１８】

【００５５】〔実施例１６〕９−〔２−ヒドロキシ−２
−（ホスホノメトキシ）エトキシ〕アデニンアンモニウ
ム塩（２１）の合成

【化４２】 化合物２０（７０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびブロ
モトリメチルシラン（２ｍｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶
かした溶液を、窒素下１時間５℃で攪拌する。冷浴をと
りさらに２時間攪拌する。揮発物を減圧除去し、濃ＮＨ
４　ＯＨ（５ｍｌ）に溶かす。２３℃で２時間攪拌後、
水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用いてＣ１８逆
相カラムで精製して、化合物２１（１２９ｍｇ、４０％
）を白色非晶質粉末で得た。

【数１９】

【００５６】〔実施例１７〕４−Ｎ−ピバロイル−１−
〔３−ヨード−２−（ジエチルホスホノメトキシ）エト
キシ〕シトシン（２２）の合成

【化４３】 化合物７（２．７８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および化合
物１８（２．８１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２　Ｃ
ｌ２　（５０ｍｌ）に懸濁させた中に０℃で、Ｎ−ヨー
ドスクシンイミド（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を少
量ずつ１０分かけて加える。０℃で６０分間攪拌し、Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　（５０ｍｌ）で希釈する。ＣＨ２　Ｃｌ
２　層を１０％重亜硫酸ナトリウムで洗い、ＭｇＳＯ４
　で乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶離
液としてＣＨ２　Ｃｌ２　−３％ＭｅＯＨを用いてクロ
マトグラフィーして、化合物２２（２．６ｇ、３７％）
を白色粉末で得た。

【数２０】

【００５７】〔実施例１８〕４−Ｎ−ピバロイル−１−
〔３−アセトキシ−２−（ジエチルホスホノメトキシ）
エトキシ〕シトシン（２３）の合成

【化４４】 ＤＭＦ（６ｍｌ）中、化合物２２（１．７８ｇ、３．４
ｍｍｏｌ）および酢酸セシウム（３．２ｇ、１６．８ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、窒素下９０分間８０℃に加熱する
。揮発物を減圧除去し、ＣＨ２　Ｃｌ２　に入れる。Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２　層を水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥させる。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルで溶離液と
してＣＨ２　Ｃｌ２　−５％ＭｅＯＨを用いてクロマト
グラフィーして、化合物２３（５３０ｍｇ、３５％）を
白色オイルで得た。

【数２１】

【００５８】〔実施例１９〕１−〔３−ヒドロキシ−２
−（ジメチルホスホノ）エトキシ〕シトシン（２４）の
合成

【化４５】 化合物２３（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびナ
トリウムメトキシド（１８５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、窒素下１８時
間２３℃で攪拌する。氷浴で２０％Ｈ３　ＰＯ４　を滴
下して、注意深くｐＨ５．０に中和し、ＣＨ２　Ｃｌ２
　−ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍｌ）で希釈する。濾過し
、濾液を減圧で蒸発させる。シリカゲルで溶離液として
ＣＨ２　Ｃｌ２　−１０％ＭｅＯＨを用いてクロマトグ
ラフィーして、２４（１９８ｍｇ、６５％）を白色オイ
ルで得た。

【数２２】

【００５９】〔実施例２０〕１−〔３−ヒドロキシ−２
−（ホスホノメトキシ）エトキシ〕シトシン（２５）の
合成

【化４６】 化合物２４（３００ｍｇ：１．０ｍｍｏｌ）およびトリ
メチルシリルブロミド（０．７ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ
）に溶かした溶液を、窒素下２時間２３℃で攪拌する。 揮発物を減圧で除去し、濃ＮＨ４　ＯＨ（２ｍｌ）に溶
かす。水を減圧で蒸発させ、溶離液として水を用い、８
ｐｓｉ圧力のＣ１８逆相カラムにより精製して、化合物
２５（１３３ｍｇ、４６％）を白色粉末で得た。

【数２３】

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 〔式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
   たは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであり
   、Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換
   グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシ
   ン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、置換
   アデニンから成る群から選ばれるプリンまたはピリミジ
   ン塩基である）の化合物または製薬上許容し得るその塩
   。
2. 【請求項２】　　該塩がアンモニウム塩である、請求項
   １の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｂがアデニン、置換アデニン、グアニ
   ン、置換グアニンである、請求項１の化合物。
4. 【請求項４】　　該化合物が、９−〔（ホスホノメトキ
   シ）メトキシ〕アデニン、９−〔（ホスホノメトキシ）
   メトキシ〕グアニン、９−〔２−ヒドロキシ−２−（ホ
   スホノメトキシ）エトキシ〕アデニンである、請求項１
   の化合物。
5. 【請求項５】　　式 【化２】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は、アリルである）を有する中間体または、式【化３】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は、アリルである）を有する中間体または、式【化４】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は、アリルであり、ＸはＩまたはＯＡｃであり、Ｂは、
   キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン
   、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミ
   ン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、置換アデニン
   から成る群から選ばれるプリンまたはピリミジン塩基で
   ある）を有する中間体。
6. 【請求項６】　　式 【化５】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は、アリルである）を有する請求項５の中間体。
7. 【請求項７】　　式 【化６】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は、アリルである）を有する請求項５の中間体。
8. 【請求項８】　　式 【化７】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
   は、アリルであり、ＸはＩまたはＯＡｃであり、Ｂは、
   キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン
   、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミ
   ン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、置換アデニン
   から成る群から選ばれるプリンまたはピリミジン塩基で
   ある）を有する請求項５の中間体。
9. 【請求項９】　　９−〔（ジエチルホスホノ）メトキシ
   〕メトキシ〕プリンまたはピリミジン類似体中の保護基
   を脱保護し、所望により、９−〔（ホスホノメトキシ）
   メトキシ〕プリンまたはピリミジンアンモニウム塩とす
   ることを特徴とする、式 【化８】 （式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
   たは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであり
   、Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換
   グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシ
   ン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、置換
   アデニンから成る群から選ばれるプリンまたはピリミジ
   ン塩基である）の化合物または製薬上許容し得るその塩
   を製造する方法。
10. 【請求項１０】　　塩酸の存在下、２−（フェニルセレ
    ニル）エタノールにパラホルムアルデヒドを加えて、（
    ２−フェニル−セレニルエトキシ）メチルクロリドとし
    、亜リン酸トリアルキル又はアリルで置換することを特
    徴とする、式 【化９】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は、アリルである）の中間体を製造する方法。
11. 【請求項１１】　　式 【化１０】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は、アリルである）の中間体を酸化し、続いて加熱する
    ことを特徴とする、式 【化１１】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は、アリルである）の中間体を製造する方法。
12. 【請求項１２】　　式 【化１２】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は、アリルである）の中間体に、Ｎ−ヨードスクシンイ
    ミドの存在下、Ｎ１　−ＯピリミジンまたはＮ９　−Ｏ
    プリン類似体を加え、続いて酢酸アンモニウムでヨウ化
    物を置換し、さらに任意に保護基を脱保護することを特
    徴とする、式 【化１３】 （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
    は、アリルであり、ＸはＩまたはＯＡｃであり、Ｂは、
    キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン
    、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミ
    ン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、置換アデニン
    から成る群から選ばれるプリンまたはピリミジン塩基で
    ある）の中間体を製造する方法。
13. 【請求項１３】　　製薬上許容し得る実質上無毒の担体
    または賦形剤と組み合わせて、式 【化１４】 （式中、Ｒは水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルま
    たは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキルであり
    、Ｂは、キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換
    グアニン、プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシ
    ン、チミン、ウラシル、置換ウラシル、アデニン、置換
    アデニンから成る群から選ばれるプリンまたはピリミジ
    ン塩基である）の化合物の少なくとも１つ、またはその
    塩、その水和物、またはその溶媒和物から成る、ウイル
    スまたはレトロウイルス感染治療用医薬組成物。
14. 【請求項１４】　　製薬上許容し得る実質上無毒の担体
    または賦形剤と組み合わせて、請求項２〜４の化合物の
    少なくとも１つ、またはその塩、その水和物、またはそ
    の溶媒和物から成る、請求項１３の医薬組成物。