HUT62009A - Process for producing unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT62009A
HUT62009A HU9202924A HU9202924A HUT62009A HU T62009 A HUT62009 A HU T62009A HU 9202924 A HU9202924 A HU 9202924A HU 9202924 A HU9202924 A HU 9202924A HU T62009 A HUT62009 A HU T62009A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phosphoryl
mmol
dihydroxy
hydroxymethyl
thymine
Prior art date
Application number
HU9202924A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202924D0 (en
Inventor
Serge Halazy
Charles Danzin
Jean-Francoise Nave
Patrick Casara
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU9202924D0 publication Critical patent/HU9202924D0/hu
Publication of HUT62009A publication Critical patent/HUT62009A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány bizonyos purinok és pirimidinek új, telítetlen aciklusos foszfonátszármazékaira vonatkozik, e vegyületek antivirális szerekként alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek előállítására szolgáló eljárások és intermedierek, valamint a vegyületek végső felhasználása olyan antivirális szerekként, amelyek hatékonyak a DNS-virusokkal (herpes vírus 1 és 2, citomegalovírus, varicella zoster vírus, Epstein-Barr vírus) szemben valamint setrovirusokkal (humán Immunhiány vírus 1 és 2 és visna vírus) és a tumorképződésben résztvevő vírusokkal szemben.
A találmány tárgyát képezik közelebbről az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, sztereoizomer formáik és azok elegyei, tautomer formáik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
Y jelentése -CH2-CH2- csoport, -O-CH2~ csoport vagy -CH2-O- csoport;
Y' jelentése (CH2)n csoport, -O-CH2~ csoport vagy -CH2~O csoport;
n értéke 1 vagy 2;
A és A' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
-CH2-OH csoport vagy OH csoport;
Xi jelentése hidrogénatom vagy NH2 csoport;
X2 jelentése OH csoport vagy NH2 csoport;
X3 jelentése hidrogénatom vagy CH3 csoport; és
X4 jelentése NH2 csoport vagy OH csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -O-CH2~ csoport és A jelentése hidrogénatom, akkor egyidejűleg X^ jelentése NH2 csoporttól és X2 jelentése OH csoporttól eltérő;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -CH2-O- csoport, akkor A jelentése OH csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése OH csoport, akkor Y jelentése -O-CH2~ csoporttól eltérő; ha A' jelentése
OH csoport, akkor Y' jelentése -O-CH2~ csoporttól eltérő; és azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -CH2-CH2- csoport és A jelentése hidrogénatom, akkor egyidejűleg jelentése NH2 csoporttól, és X2 jelentése OH csoporttól eltérő.
A találmány tárgya olyan új vegyületek előállítása vírusok által okozott betegségek kezelésére, amely vegyületeket szükség esetén gyógyszerészeti segédanyagokkal beadhatunk a betegnek .
A találmány szerinti vegyületek purinszármazékok (az (I) általános képletű vegyületek) vagy pirimidinszármazékok (a (II) általános képletű vegyületek), ezeket a leírásban bázisokként említjük (szaggatott vonal jelzi a molekula többi részének a kapcsolódását az (a), illetve a (b) általános képleteknél); a vegyületek tartalmaznak továbbá egy alkenil-foszfonát részt is. A molekula alkenil-foszfonát részét az Y, illetve az Y' általános képletű csoport kapcsolja a purin vagy a pirimidin származékhoz.
Az Y csoport jelentése etiléncsoport, -CH2O- csoport vagy -OCH2- csoport. Az (la) általános képlet az Y általános képletű csoport kapcsolódását mutatja be a moleklula többi részéhez abban az esetben, ha Y jelentése -OCH2~ csoport.
Ha az Y csoport jelentése etiléncsoport (-CH2-CH2~) és A jelentése hidrogénatom, akkor a purinszármazék, amelyhez Y kapcsolódik, guanintól eltérő (Xj^ jelentése NH2 csoporttól eltérő és egyidejűleg X2 jelentése OH csoporttól eltérő). Ugyancsak, ha Y jelentése -O-CH2~ csoport és A jelentése hidrogénatom, akkor a purinszármazék, amelyhez Y kapcsolódik, guanintól eltérő (X^ jelentése NH2 csoporttól eltérő, és egyidejűleg X2 jelen tése OH csoporttól eltérő). Ezen felül, ha Y jelentése -CH2Ocsoport, akkor A jelentése OH csoport. Ha A jelentése OH csoport, akkor Y jelentése -O-CH2- csoporttól eltérő; és hasonlóképpen, ha A’ jelentése OH csoport, akkor Y' jelentése -O-CH2~ csoporttól eltérő. A pirimidinszármazékok Y’ csoportja metiléncsoportot vagy etiléncsoportot képvisel [ (CH2)n csoport, melyben n értéke 1 vagy 2], vagy -O-CH2 csoportot vagy egy -CH2~O- csoportot, amelynek az oxigénatomja közvetlenül kapcsolódik a pirimidinszármazék nitrogénatomjához. Előnyösen Y jelentése etiléncsoport és/Y' jelentése metiléncsoport vagy etiléncsoport.
Az A és A' csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -CH2OH csoport vagy OH csoport. Előnyösen mind A, mind A' jelentése hidrogénatom vagy -CH2OH csoport.
Előnyös pirimidin típusú bázis a citidin, az uracil és a timin. Előnyös purínbázis a 2,6-diamino-purin (DAP), a guanin és az adenin. Előnyös esetben ha a bázis guanin, akkor A jelentése -CH2O’h. csoporttól eltérői
A gyógyszerészetileg elfogadható sók meghatározás mind savaddiciós sókat, mind fémsókat és aminsókat jelent, amelyek ismert nemtoxikus sók, és hasznos származékok a végső felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók az (I) és (II) általános képletű bázikus vegyületek ismert nemtoxikus, szerves vagy szervetlen savaddiciós sói. Illusztratív példák azokra a szerves savakra, amelyek alkalmas sókat képeznek, a mono-, a di- és a trikarbonsavak. Az ilyen savakra illusztratív példák a következők: ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav és 2-fenoxi-benzoesav. Más szerves savak, amelyek alkalmas sókat képeznek, a szulfonsavak, úgymint a metán-szulfonsav és a 2-hidroxi-etánszulfonsav. Akár a monosav, akár a disav sók képződhetnek, és az ilyen sók akár hidratált akár lényegében vízmentes formában lehetnek. A savakkal képzett sókat standard eljárások szerint állíthatjuk elő, úgymint a szabad bázist feloldjuk vizes vagy vizes-alkoholos oldatban vagy más alkalmas oldószerben, amely tartalmazza a megfelelő savat, majd elkülönítjük az oldat elpárologtatásával, vagy a szabad bázist reagáltatjuk egy szerves oldószerben, amely esetben a só közvetlenül elkülönül vagy az oldat betöményitésével kinyerhető. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói általában kristályos anyagok, amelyek vízoldhatóak és különféle hidrofil formában vannak, magas az olvadáspontjuk és megnövelt stabilitásúak.
A gyógyszerészetileg elfogadható fémsók és aminsók azok a sók, amelyek környezeti körülmények között stabilak, és amelyekben a kation nem járul hozzá szignifikánsan a só biológiai aktivitásához. Alkalmas fémsók a nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium-, cink- és alumíniumsók. Előnyösek a nátrium- és a káliumsók. Alkalmas aminsókat olyan aminokból állítunk elő, amelyek elegendő bázicitásúak ahhoz, hogy stabil sót képezzenek, és előnyösen az olyan aminokból, amelyeket gyakran használnak az orvosi kémiában csekély toxicitásuk és orvosi alkalmazásra való elfogadhatóságuk miatt. Ezek közé tartoznak a tríalkll-amínok, úgymint a trietil-amin, továbbá a procain, dibenzil-amin, N-benzil-béta-fenetil-amin, efenamin, N,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, dehidroabietil-amin, N-etil-píperidin, benzil-amin és diciklohexil-amin.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek sztereoizomer formái kifejezés általános meghatározást jelent, amely e vegyületek valamennyi olyan izomerjére vonatkozik, amelyek csak atomjaik térbeli orientációjában különböznek, és magában foglalja a tükörképi izomereket (enantiomereket), a geometriai (cisz/transz) izomereket és az egynél több királis centrumot tartalmazó vegyületek izomerjeit, amelyek nem tükörképi izomerjei egymásnak (diasztereomereket). Az elegyeket rezolválhatjuk vagy elkülöníthetjük szokásos és standard, a szakember számára ismert eljárásokkal, pl. kromatográfiás elválasztással, frakcionált kristályosítással, optikailag aktív savak alkalmazásával, enzimes rezolválással és hasonlókkal. Tautomer enol-keto formák lehetnek a purlnrész 6-helyzetében, és a pirimidin amin-imin tautomer formákban··..
A találmány szerinti vegyületeket ismert eljárásokkal analóg kémiai reakciók alkalmazásával állíthatjuk elő, már ismert vagy a szakember számára ismert standard eljárásokkal előállítható reaktánsok felhasználásával. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását - a lényegét tekintve - az 1. reakcióvázlat mutatja be.
A leírásban Pg jelentése megfelelő védőcsoport. Megfelelő védőcsoportokat a Protective Groups in Organic Synthesis 2. kiadás (Theodora W. Greene, John Wiley et Sons, Inc., New York » · · ·
1991) kiadvány ismertet, amely a leírásban referenciaként szerepel. E védőcsoportok acetllcsoporttal, benzoilcsoporttal és tetrahidropiranilcsoporttal rendelkező észtercsoportok vagy étercsoportok. Kívánt esetben szelektív hidroxivédő-csoportokat, úgymint terc-butil-dimetil-szilil-éter-csöpörtót vagy terc-butil-difenil-szilil-éter-csoportot használhatunk, ha szelektíven kell eltávolítanunk egy védőcsoportot. Kézenfekvő, hogy ha A jelentése hidrogénatom, nincs szükség védőcsoportra. A (CH9) csoport jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy vegyértékvonal, vagyis m értéke 1, 2 vagy 0. Et jelentése etilcsoport, de más alkalmas csoportokat is használhatunk, amelyek védik a foszfonsav molekularészt, pl. 1-8 szénatomos alkilcsoportokat, különösen izopropilcsoportot, fenilcsoportot, benzilcsoportot vagy fenll-alkil-csoportot. Lg jelentése kilépő csoport. Alkalmas kilépő csoportok a triflátok, az alkil- vagy aril-szulfonátok (pl. CF3SO2O, tozilát, mezilát) és a halogenidek (Br, Cl vagy I). Az 1. reakcióvázlatban az A molekularész jelentése az (I) és (II) általános képleteknél megadott A és A' csoport. Az 1. reakcióvázlatban A jelentése OH csoporttól eltérő, ha m értéke 0. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeknél definiált purinbázisokat és pirimidinbázisokat B-vel jelöljük.
Tipikus esetben a vegyületek előállítására az 1. reakcióvázlat szerint úgy járunk el, hogy reagáltatunk egy aktíivált nukleofil vegyületet egy olyan elektrofil vegyülettel, amely egy alkalmas kilépő csoportot tartalmaz, rendszerint alkalmas vízmentes oldószerben, úgymint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, éterben vagy hasonlóban, általában nitrogén vagy
I argon inért atmoszférában kb. -78°C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban, a résztvevő spcifikus reaktív kom ponensektől függően. Ha a kívánt reakció végbemegy, elvégezhetjük a szükséges módosításokat, úgymint a védőcsoportok eltávolítását, a megfelelő kilépő csoportok kialakítását, észterező csoportjának eltávolítását, stb.
Amint azt az 1. reakcióvázlat mutatja, képletű aldehidvegyület a kiindulási anyag, a foszfonátészterek egy (III) általános amely könnyen hozzáférhető akár kereskedelmi forrásból, akár a leírásban vagy más publikációban ismertetett szintézissel. Az A lépésben a (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk egy megfelelő (IV) vegyülettel, és így megkapjuk a megfelelő (V) általános képletű foszforilezett alkenil-alkoholt.
így például a megfelelő (III) általános képletű aldehídvegyületet érintkezésbe hozzuk egy mólekvivalenst, kismértékben meghaladó mennyiségű tetraetilén bifoszfonát-lítiumsóval, oldószer, úgymint tetrahídrofurán jelenlétében. A reaktánsokat tipikus esetben együtt keverjük 10-48 órán át kb. -78°C-on. A megfelelő (V) általános képletű foszforilezett alkenil-alkohol vegyületet jól ismert extrakciós módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből.
A B lépésben szelektíven eltávolítjuk az (V) általános képletű foszforilezett alkenil-alkohol terminális hidroxicsoportjának védőcsoportját, és így előállítjuk a megfelelő (VI) általános képletű alkoholt. A védőcsoportot standard módszerek szerint hasítjuk le az alkalmazott védőcsoport típusától függően. A hídroxicsoport védelmére előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, melyet ismert módszerek szerint hasíthatunk le. A (VI) általános képletű alkoholba vagy a bázist vagy kilépő csoportokat viszünk be.
A C lépésben, amely esetén m értéke 1 vagy 2, a (VI) általános képletű alkoholt úgy kezeljük,hogy eltávolítsuk a terminális hidroxicsoportot, és bevigyünk egy metiléncsoportot egy megfelelő kilépőcsoporttal együtt, és így előállítjuk a (VII) általános képletű foszforilezett alkenilvegyületet. Például a megfelelő (VI) általános képletű foszforilezett alkenil-alkoholt reagálhatjuk egy mólekvivalenst kismértékben meghaladó mennyiségű mezilkloriddal kb. -10°C-on argonatmoszférában nem-nukleofil bázis, úgymint trietil-amin és dimetil-amino-piridin jelenlétében, szerves oldószerben, úgymint vízmentes diklór-metánban. A reaktánsokat tipikus esetben együtt keverjük kb. 10-48 órán át kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. Az így előállított mezil-oxi-alkenil-foszfonsav-díalkil-észtert kezeljük úgy, hogy eltávolítjuk a mezil-oxi-csoportot és jódatommal helyettesítjük. Ezt úgy végezhetjük el, hogy a mezil-oxi-alkenil-foszfonsav-dialkil-észtert reagáltatjuk egy halogén kilépő csoporttal oldószer, úgymint aceton jelenlétében, és kb 55°C-on tartjuk 10-48 órán át. A megfelelő (VII) általános képletű foszforilezett alkilvegyületet jól ismert extrakcíós módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből.
A D lépésben, melynek esetén m értéke 0, a terminális oxigénatomot megtartjuk és hozzákapcsolunk egy metiléncsoportot egy megfelelő kilépőcsoporttal együtt, és így egy (VIII) általános képletű foszforilezett alkenil-étert kapunk. Például egy alkalmas (VI) általános képletű foszforilezett alkenil
-alkoholt reagáltatunk egy mólekvivalenst kismértékben meghaladó mennyiségű paraformaldehiddel vízmentes sósavgázt buborékoltatva az elegybe, szerves oldószer, úgymint diklór-metán jelenlétében, kb. 0°C-on kb. 15 percen át. A reaktánsokat tipikus esetben együtt keverjük 10-48 órán át 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban, így egy (VIII) általános képletű klór-metoxi-alkenil-foszfonsav-dialkil-észtert kapunk, melyet ismert extrakciós eljárásokkal nyerünk ki a reakcióelegyből.
Az E, F és G lépésekben a megfelelő (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekhez hozzáadjuk az alkalmas és az előbbiekben definiált (IX) purin és pirimidin bázisokat, és így kapjuk a (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket. Ha a (IX), (IX') és (IX'') bázisokat hozzáadjuk a megfelelő (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekhez, bizonyos védőcsoportok és specifikus körülmények lehetnek szükségesek az egyes bázisok számára, amelyek a szakember számára ismertek, és amelyeket a továbbiakban példákkal illusztrálunk. A további lépésben szükség szerint ismert módon eltávolítjuk az A csoport és a bázisrész védőcsoportjait. A bázisokat kezeljük annak érdekében, hogy elvégezzük a reakciót a (VI) általános képletű alkoholok hidroxicsoportjával és a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek kilépő csoportjával. így például a (IX) bázis az 1-hidroxi-pirimidin vagy 9-hidroxi-purin (adott esetben a bázis megfelelő funkcionális csoportjai védve vannak) a Mitsunobu reakció elvégzéséhez, a (IX’) bázis a bázis só formája, úgymint nátrium- vagy káliumsója a kilépő csoport eltávolítására; és a (IX'') bázis a bázis szililezett származéka.
Az F. lépésben például a (VII) általános képletű foszforilezett alkilvegyületet reagáltatjuk a megfelelő bázis, úgymint
5-N-acetil-citozin mintegy egy mőlekvivalens mennyiségével szerves oldószer, úgymint vízmentes dimetil-formamid és egy bázis, úgymint kálium-karbonát jelenlétében. A reakciókomponenseket 10-48 órán át keverjük kb. O’C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban. A várt vegyületet kinyerjük, majd bázisos oldattal, úgymint etanolos ammóniával elegyítjük. Kívánt esetben a vegyület további védőcsoportjait standard eljárásokkal eltávolítjuk.
A Mitsonobu-reakció körülményei között, például az E. lépésben a (VI) általános képletű foszforilezett alkenil-alkoholt reagáltatjuk egy (IX) bázissal, úgymint 1-hidroxi-timinnel és kondenzálószerekkel, úgymint trifenil-foszfinnal és dietil-azo-dikarboxiláttal, szerves oldószer, úgymint vízmentes tetrahidrofurán jelenlétében. A reakcióelegyet O’C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban 10-48 órán át keverjük. A várt vegyületet szokásos eljárásokkal nyerjük ki. Szükség szerint eltávolíthatjuk a vegyület további védőcsoportjait.
A G. lépésben például egy (VIII) általános képletű foszforil-alkenil-étert reagáltatunk egy (IX) bázissal, melyet úgy állítunk elő, hogy bisztrimetjl-szilil-acetamidot és adenint öszszekeverünk szerves oldószer, úgymint vízmentes 1,2-diklór-etán jelenlétében, argonatmoszférában, amíg a komponensek feloldódnak. Az elegyhez a D lépésben ismertetett klór-metil-étert adagolunk szerves oldószer, úgymint hígított 1,2-diklór-etán jelenlétében. A reakciókomponenseket 10-48 órán át keverjük
0°C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban, argonatmoszférában. A terméket hidrolizáljuk például metanollal, és standard eljárásokkal nyerjük ki. Szükség szerint további védőcsoport eltávolítást végzünk.
A dialkil-foszforil molekularész észtercsoportjait különféle módokon távolíthatjuk el. Például egy dietil-foszforil-vegyületet reagáltathatunk trimetil-szilil-bromiddal vízmentes acetonitrillel és keverhetjük 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban 10-48 órán át, argonatmoszférában. Az észterformából felszabadított vegyületet szokásos módszerekkel nyerhetjük ki.
A következő példák néhány olyan módszert illusztrálnak, amelyekkel előállíthatjuk a találmány szerinti vegyületeket. Ezek a példák csak illusztratív jellegűek, és a találmány szerinti vegyületek előállítása nem korlátozódhat a leírásban ismertetett szintézisekre. A leírásban a dlhídroxl-foszforil elnevezés jelentése azonos a foszfo^nil vagy foszfono jelentésével [ (HO)2(O)P“] .
1. példa
E-l-f 5-(dihidroxl-foszforil)-pent-4-enil1-citozin1
A lépés:
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-butanol g (165 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot feloldunk 60 ml vízmentes diklór-metánban. Az oldatot hozzáadjuk keverés közben egy olyan oldathoz, mely 13,5 g (150 mmól) 1,4-butándiolt, 25 ml trietil-amint és 2 g 4-dimetil-amino-piridint tartalmaz 300 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük • ·
- 13 20’C-on, mossuk vizes telített ammónium-kloriddal, bikarbonáttal és sóoldattal, szárítjuk, bepároljuk és tisztítjuk flash-kromatográfiával szilikagélen és 18,1 g 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-butanol terméket nyerünk (59 % hozam).
B lépés:
[5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észter
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-butanol 18,1 g-ját (89 mmól) feloldunk 25 ml diklór-metánban, az oldatot cseppenként hozzáadjuk 20,7 g piridinium-klór-kromátot tartalmazó 100 ml diklór-metánhoz, a szuszpenzió erélyes keverése közben. 1,5 óra múlva 200 ml étert adunk hozzá és az elegyet keverjük 1,5 órán keresztül. Az elegyet szűrjük florizil homokon keresztül és bepároljuk, 13 g nyers terméket kapunk, melyet desztillálunk (48°C/0,46 mbar) így kapunk 7,4 g 4-(terc-butil-dlmetil-szilil-oxi)-1-butenolt (42 % hozam). Ezt az aldehidet hozzáadjuk tetraetil-metilén-biszfoszfonát lítium-sójához (készítése: 50 mmól n-butil-litiumot adunk -78°C-on 60 ml tetrahidrofuránban oldott 50 mmól tetraetil-metilén-biszfoszfonát-oldathoz. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük -78°C-on, 20 órán keresztül 20°C-on, kioltjuk vizes telített ammónium-kloriddal és bepároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot etil-acetáttal (5x60 ml) extraháljuk, bepároljuk és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, így kapjuk a várt termék 11,07 g-ját, az [5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtert (91 % hozam).
• ·
- 14 C lépés:
(5-mezil-oxi-l-pentenil)-foszfonsav-dietil-észter
5,63 g (18 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk egy kevert oldathoz, mely 4 g (12 mmól) [5-(terc-butildimetil-szilil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtért tartalmaz 25 ml tetrahidrofuránban, 20°C-on. 2 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk; a maradékot feloldjuk etil-acetátban, vízzel, majd bikarbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és tisztítjuk flash kromatográfiával szilikagélen, így a kívánt termék 2,27 g-ját (86 %) nyerjük, melyet feloldunk vízmentes diklór-metánban és egymásután kezeljük
1,6 ml trietil-aminnal, 0,15 g 4-dimetil-amino-piridinnel és 1,8 g mezil-kloriddal -10°C-on argon atmoszférában. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20°C-on bepároljuk és tiszítjuk flash kromatográfiával szilikagélen, így kapjuk a várt termék 2,72 ját, (5-mezil-oxi-l-pentenil)-foszfonsav-dietil-észtert (72 % hozam).
D lépés:
(5-jód-1-pentenil)-foszfonsav-dietil-észter g (10 mmól) (5-mezil-oxi-l-pentenil)-foszfonsav-dietilészter és 1,65 g (11 mmól) nátrium-jodid elegyét 20ml acetonban 55°C-on melegítjük egy éjszakán keresztül. Utána vákuumban bepároljuk az elegyet, éterben feloldjuk, sóoldattal mossuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így kapjuk a címben adott terméket, 2,9 g-ot (88 % hozam).
• ·
E lépés:
E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-pent-4-enil]-5-N-acetil-citozin
1,68 g (11 mmól) N-acetil-citozinz 3,32 g (10 mmól) (5-jód-l-penteníl)-foszfonsav-dietil-észter és 1,52 g (11 mmól) kálium-karbonát elegyet 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 2 napig keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban bsűrítjük, sóoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címben adott terméket (2,7 g, 69 % hozam) flash kromatográfiával szilikagélen kapjuk meg.
F lépés:
E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-pent-4-enil]-citozin
1,9 g (5,3 mmól) E-l-(5-(dietoxi-foszforil)-pent-4-enil]-N-acetil-citozin és 50 ml ammónia telített etanolos oldata elegyét, mely hermetikusan le van zárva, egy éjjelen keresztül keverjük 20’C-on. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és így megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen a címben adott vegyület 1,6 g-ját (89 % hozam).
C lépés:
E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-pent-4-enil]-citozin
1,39 g (4,3 mmól) E-l-[5-dietoxi-foszforil)-pent-4-enil]-citozin, 3,4-ml (25 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 20 ml vízmentes acetonitrilben 20°C-on keverjük egy éjjelen át argonatmoszférában. Utána vákuumban besűrítjük a reakcióelegyet, felhígítjuk absz. etanollal és hűtés közben kristályosítjuk, hogy megkapjuk a címben adott tiszta terméket (hozam: 0,6 g, 65 %).
44444 ·····♦· • · · · ·· • 4 ·♦ ·♦4 · *
2, példa
E-l- [ 5-(dihidroxi-foszforil)-pent-4-enil1-timin
A lépés:
E—1—[5—(dietoxl-foszforll)-pent-4-enll]-timin
1,38 g (11 mmól) timin, 3,32 g (10 mmól) 5-jód-1-pentenil)-foszfonsav-dietil-észter (lásd az 1. példa D lépését) és 1,92 g (11 mmól) kálium-karbonát elegyét 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 20°C-on keverjük 3 napig argonatmoszférában. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és extraháljuk dlklór-metánnal. A címben adott terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam 0,6 g, 18 %).
B lépés:
E-l-[5-dihidroxi-foszforil)-pent-4-enil]-timin
0,6 g (1,8 mmól) E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-pent-4-enil]-timin és 1,4 ml (11 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 10 ml vízmentes acetonitrilben 20°C-on keverjük egy éjjelen keresztül argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, absz. etanollal hígítjuk és hűtéssel kristályosítjuk, hogy a címben levő terméket megkapjuk (hozam 0,61 g, 90 %).
3. példa
E-l-í 4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-e n-il ]-citozin
A lépés:
3-(terc-butil-dímetíl-szílíl-oxi)-1-propanol g (165 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot 60 ml vízmentes diklór-metánban oldva keverés közben hozzáadjuk 10,5 g • · · « • · · · · · · • β · · · · * · · • · · < ·
- 17 (150 mmól) 1,3-propándiol, 25 ml trietil-amin és 2 g 4-dimetil-amino-piridin 300 ml diklór-metános elegyéhez. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 20 órán keresztül, mossuk vizes telített ammónium-kloriddal, bikarbonáttal és sóoldattal, szárítjuk, bepároljuk és tisztítjuk flash kromatográfiával sziliakgélen, így kapjuk a várt terméket, a 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-propanolt (hozam 16,6 g, 60 %).
B lépés:
[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bút-1-enil]-foszfonsav-dietil-észter
16,6 g (90 mmól) 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-propanolt 25 ml diklór-metánban oldva cseppenként hozzáadjuk 21 g pirldinium-klór-kromát 100 ml diklór-metánnal készült szuszpenziőjához erélyes keverés közben. 1,5 óra múlva 200 ml étert adunk hozzá, és az elegyet 1,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet florizilen át szűrjük és bepároljuk. 12 g nyers termék képződik, melyet desztillálunk (45°C/0,40 mbar) és 80 g 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -1-propanolt kapunk (hozam 48 %). Ezt az aldehidet hozzáadjuk tetraetil-metilén-biszfoszfonát lítium sójához (készítése: 50 mmól n-butil-lítiumot adunk 50 mmól tetraetil-metilén-biszf oszf onát 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78°C-on). A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük -78°C-on, 20 órán át 20°C-on, kioltjuk vizes telített ammónium-klorid-oldattal és bepároljuk redukált nyomáson. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk (5 x 60 ml), bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szillkagélen,így kapjuk a várt [4-(terc-butil-dimetil- szilil-oxi)-but-1-enil]-foszfonsav-dietil-észtert (hozam 14,3 g, 85 %).
C lépés:
(4-mezil-oxi-but-l-enil)-foszfonsav-dietil-észter
5,63 g (18 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk 3,2 g (10 mmól) [4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-but-1enll]-foszfonsavdietil-észter 20 ml tetrahidrofurános, kevert oldatához 20°C-on. 2 óra múlva bepároljuk a reakcióelegyet; a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és bikarbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szílikagélen, így a várt termék 1,55 g-ját (90 %) kapjuk meg, melyet feloldunk vízmentes diklór-metánban és egymásután kezelünk 1,6 ml trietil-aminnal, 0,15 g 4-(dímetil-amino)-plridinnel és 1,8 g mezil-kloríddal -10°C-on argonatmoszférában. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 20 órán keresztül, bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen és megkapjuk a várt terméket, (4-mezil-oxi-l-butenil)-foszfonsav-dietil-észtert (hozam 2,1 g, 90 %).
D lépés:
(4-jód-l-buteni1)-foszfonsav-dietil-észter
2,50 g (10 mmól) [4-(mezil-oxi)-but-1-enil]-foszfonsav-dietil-észter és 1,65 g (11 mmól) nátrium-jodid elegyét 20 ml acetonban egy éjszakán át melegítjük 55°C-on. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, éterben feloldjuk és sóoldattal mossuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így kapjuk a címben adott vegyületet (hozam: 2,4 g, 8,5 %).
········ szilil-oxi)-but-1-enil]-foszfonsav-dietil-észtert (hozam 14,3 g, 85 %) .
C lépés:
(4-mezil-oxi-but-l-enil)-foszfonsav-dietil-észter
5,63 g (18 mmól) tetrabutil-ammónlum-fluorid-trihidrátot adunk 3,2 g (10 mmól) [4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-but-1enil]-foszfonsavdietil-észter 20 ml tetrahidrofurános, kevert oldatához 20°C-on. 2 óra múlva bepároljuk a reakcióelegyet; a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel és bikarbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szílíkagélen, így a várt termék 1,55 g-ját (90 %) kapjuk meg, melyet feloldunk vízmentes diklór-metánban és egymásután kezelünk 1,6 ml trietil-aminnal, 0,15 g 4-(dimetil-amino)-piridinnel és 1,8 g mezil-kloriddal -10eC-on argonatmoszférában. A reakcióelegyet 20°C-on keverjük 20 órán keresztül, bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szílíkagélen és megkapjuk a várt terméket, (4-mezil-oxi-l-butenil)-foszfonsav-dietil-észtert (hozam 2,1 g, 90 %) .
D lépés:
(4-jód-1-bútenil)-foszfonsav-dietil-észter
2,50 g (10 mmól) [4-(mezil-oxi) -but-1-enil]-foszfonsav-dietil-észter és 1,65 g (11 mmól) nátrium-jodid elegyét 20 ml acetonban egy éjszakán át melegítjük 55°C-on. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, éterben feloldjuk és sóoldattal mossuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk szílíkagélen, így kapjuk a címben adott vegyületet (hozam: 2,4 g, 8,5 %).
«·
- 19 E lépés:
E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-eníl]-N-acetil-citozin
3,40 g (22 mmól) N-acetil-citozin, 6,5 g (20 mmól) (4-jód-1-butenil)-foszfonsav-dietil-észter és 3,1 g (22 mmól) kálium-karbonát elegyet 30 ml vízmentes dimetilformamidban 20’Con keverünk 2 napon keresztül. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sőoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címben adott vegyületet flash-kromatográfiával szilikagélen kapjuk meg (hozam: 4,8 g, 69 %).
F lépés:
E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-enil]-citozín
3,2 g (10 mmól) E-l-[4-(dietoxi-foszfonil)-but-3-enil]-N-acetil-citozint, 100 ml ammónia telített etanolos oldatában, hermetikusan zárva, egy éjjelen át keverünk 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és flash kromatográfiával szilikagélen megkapjuk a címben adott vegyületet (hozam: 2,75 g, 90 %) .
G lépés:
E-l-[4-(díhídroxí-foszforil)-but-3-enil]-citozín
1,55 g (5 mmól) E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-enil]-citozín és 4,0 ml (30 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 30 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen keresztül keverünk 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, abszolút etanollal hígítjuk és hűtés mellett kristályosítjuk, így megkapjuk a címbeli vegyületet (hozam: 1,05 g, 70 %) .
« » * · ·· • ««« «·· · » ··»»··· ·· ·· ·· ·· ·
4. példa
E-l-f 4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil1-timin
A lépés:
E-l - [4-dietoxi-foszforil)-but-3-enil]-timin
1,38 g (11 mmól) timin, 3,20 g (10 mmól) (4-jód-1-butenil)-foszfonsav-dietil-észter, 1,52 g (11 mmól) kálium-karbonát 20 ml vízmentes dímetil-formamiddal készített elegyét 20°C-on keverjük 3 napon keresztül argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címben lévő vegyületet flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 0,75 g, 25 %) .
B lépés:
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-prop-2-enil-oxi]-metil-citozin
0,7 g (2,3 mmól) E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-enil]-timint és 1,7 ml (13 mmól) trimetil-szilil-bromidot 10 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverünk 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, absz. etanollal hígítjuk és hűtés közben kristályosítjuk a címben adott terméket (hozam: 0,60 g, 88 %) .
5. Példa
E-l-í 3-(dihidroxi-foszforil)-prop~2-enil-oxi]-metil-citozin
A lépés:
2-tetrahidro-píranil-oxi-acetaldehid
14,6 g (100 mmól) 2-tetrahidro-piraní1-oxi-l-etanol, 20,25 g (150 mmól) N-metil-morfolin-N-oxid (NMMNO) és 52 g (150 mmól) • ·· ··-< ·
J · * « 4·· *·· _ 21 - '·.
tetrapropil-ammónium-perrutenát (ΤΡΑΡ) elegyet poralakú molekulaszűrőn vízmentes diklór-metánban keverjük 2 órán keresztül 20°C-on. Ezután a reakcióelegyet celit rétegen keresztül szűrjük, besűrítjük és a nyers címbeli terméket (10,8 g, 50 %) további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
B lépés:
(3-tetrahidro-piranil-oxi-l-propenil)-foszfonsav-dietil-észter ml, 2 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot (50 mmól) adunk 50 ml tetraetil-metilén-bifoszfonát (14,4 g, 50 mmól vízmentes tetrahidrofuránban) oldathoz -78°C-on argonatmoszférában. 15 perc múlva cseppenként hozzáadunk 7,2 g (50 mmól) 2-tetrahidropiranil-oxi-acetaldehid-oldatot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban -78C-on. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük -78°C-on, majd egy éjszakán át 20°C-on. Utána a reakcióelegyet kioltjuk ammónium-klorid telített vizes oldatával és extraháljuk dietil-éterrel. A címbeli terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam: 5,6 g, 40 %) .
C lépés:
(3-hidroxi-l-propenil)-foszfonsav-dietil-észter
2,8 g (10 mmól) (3-tetrahidro-piranil-oxi-l-propenil)-foszfonsav-dietil-észter és 0,6 g p-toluol-szulfonsav elegyét 10 ml absz. etanolban egy éjjelen át keverünk 20°C-on. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: l,37g,71 %).
D lépés:
[3-(klór-metoxi)-1-propenil]-foszfonsav-dietil-észter
Vízmentes sósavat buborékoltatunk 0°C-on 15 percig egy olyan elegybe, mely 0,17 g (5 mmól) paraformaldehidet, 0,95 g (5 mmól) 3-hidroxi-l-propenil-foszfonsav-dietil-észtert tartalmaz 5 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban. Ezután a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on, vákuumban bepároljuk. A klór-metil éter képződést NMR analízissel kontrolláljuk és további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
E lépés:
E-l-[3-(dietoxi-foszforil)-prop-2-enil-oxi]-metil-acetil-citozin
2,5 ml bisztrimetil-szilil-acetamid és 0,75 g (5 mmól) N-acetil-citozin 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült elegyét θ9Υ éjjelen keresztül hevítjük argonatmoszférában. Ezután a D lépésben kapott maradékot 5 ml 1,2-diklór-etánnal felhígítjuk és 1,85 g (5 mmól) tetrabutíl-ammónium-jodidot adunk hozzá, majd a képződött elegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána a reakcióelegyet 5 ml metanollal hidrolizáljuk, vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 0,95 g, 47 %) .
F lépés:
E-l-[3-(dietoxi-foszforil)-prop-2-enil-oxi-(metil-cítozin
0,72 g (2 mmól) E-l-[3-(dietoxi-foszforil)-prop-2-enil• ·
- 23 - ...........
-oxi]-metil-acetil-citozin elegyét 20 ml amónnia telített etanolos oldatával, hermetikusan zárva, egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána az elegyet vákuumban besűrítjük, és a címben levő terméket tisztítjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 0,54 g, 85 %) .
G lépés:
E-l-[3-(dihidroxi-foszforil)-prop-2-enil-oxi]-metil-citozin
0,32 g (1 mmól) E-l-[3- (dietoxi-foszforil)-prop-2-enil-oxi]-metil-citozin és 0,8 ml (6 mmól) trimetil-szilil-bromid 5 ml vízmentes acetonitrillel készített elegyét egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána vákuumban besűrítjük az elegyet, absz. etanollal hígítjuk és hűtés mellett kristályosítjuk, így megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,2 g, 70 %) .
6. példa
E-l - f(3-dihidroxi-foszfőri1-2-propenil-oxi)-metil1-timin
A lépés:
E-l-[ (3-dietioxi-foszfőri1-2-propenil-oxi)-metil]-timin
2,5 ml bisztrimetil-szilil-acetamid és 0,625 g (5 mmól) timin elegyét 5 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban egy éjjelen át hevítünk argonatmoszférában. Ezután a klór-metil-étert (melyet az 5. példa D lépésében kaptunk) 5 ml 1,2-diklór-etánnal hígítjuk és 1,85 g (5 mmól) tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá és a keletkező elegyet egy éjjelen át keverjük 20’C-on argonat moszférában. Majd a reakcióelegyet 5 ml metanollal hidrolizáljuk, vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A terméket flash kromatográfIával nyerjük szilikagélen (hozam: 0,85 g, 52 %).
B lépés:
E-l-[(3-dihidroxi-foszforil-2-propenil-oxi) -metil]-timin
0,65 g (2 mmól) E-l-[(3-dietoxi-foszforil-2-propenil-oxi)metil]-timin és 1,6 ml (12 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 10 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Majd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, absz. etanollal hígítjuk, és hűtés mellett kristályosítva megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,42 g, 75 %) .
7. példa
E-9-í (3-dihidroxi-foszfőri1-2-propenil-oxi)-metil1-adenin
A lépés:
E-9-[(3-díetoxi-foszfőri1-2-propenil-oxi)-metil]-adenin
2,5 ml bisz-trimetil-szilil-acetamid, 0,67 g (5 mmól) adenin elegyét 5 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban hevítjük argonatmoszférában, míg teljesen feloldódik. Utána a klór-metil-étert (melyet az 5. példa D lépésében kapunk) 5 ml 1,2-diklőr-etánban hígítva hozzáadjuk, és a keletkezett elegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet 5 ml metanollal hidrolizáljuk, vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A terméket flash kromatográfiával izoláljuk szilikagélen (hozam: 0,95 g, 55 %) .
B lépés:
E-9-[(3-dihidroxi-foszfőri1-2-propenil-oxi)-metil]-adenin
0,68 g (2 mmól) E-9-[(3-dietoxi-foszforil-2-propenil-oxi)metil]-adenin és 1,6 ml (12 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyet 10 ml vízmentes acetonitrilben egy éjszakán át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, absz. etanollal hígítjuk és hűtéssel kristályosítjuk, hogy megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,39 g, 65 %) .
8. példa
E-l-í 4-(dihidroxi-foszfőri1)-but-3-enil-oxi1-citpzin
A lépés:
(4-hidroxi-l-bútenil)-foszfonsav-dietil-észter
5,63 g (18 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk 3,2 g (10 mmól) 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1-butenil-foszfonsav-dietil-észter (melyet a 3. példa B lépésében kapunk) 20 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 20°C-on 2 óra alatt. Majd a reakcióelegyt vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és flash kromatográfiával szilikagélen nyerjük a címben adott terméket (hozam: 18,5 g, 90 %) .
B lépés:
E-l-[4-(dietoxi-foszfőri1)-but-3-enil-oxi]-N-benzoil-citozin
1,04 g (5 mmól) (4-hidroxi-l-butenil)-foszfonsav-dietil26
-észter, 1,1 g (5 mmól) 1-hidroxi-N-benzoil-citozin és 1,31 g (5 mmól) trifenil-foszfin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült elegyéhez 0°C-on, keverés közben adunk 0,9 g (5 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot és a kapott keveréket egy éjjelen át keverjük 20’C-on. Utána vákuumban besűrítjük a reakcióelegyet és a címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 1,27 g, 62 %).
C lépés:
E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-eníl-oxi]-citozin
0,6 g (1,5 mmól) E-l-[4-dietoxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-N-benzoil-citozint 10 ml telített etanolos sósav-oldatban hermetikusan zárva keverünk egy éjszakán keresztül 20°C-on. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és a címben lévő terméket megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 0,41 g, 90 %).
D lépés:
E-l-[4-(dlhldroxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-citozin
0,305 g (1 mmól) E-l-[4- (dietoxi-foszforil)-but-3-enil-oxi ]-citozin és 0,75 ml (6 mmól) trimetil-szilil-bromid. elegyét 5 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána a reakcióelegyet 5 ml metanollal melegítjük, vákuumban besűrítjük, absz. etanolall hígítjuk, hűtéssel megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,18 g, 70 %) .
···· * · · ···· · • · · · · ·
9. példa
E-l-Γ 4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil-oxi1-timin
A lépés:
E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-timin
1,04 g (5 mmól) 4-hidroxi-l-butenil-foszfonsav-dietil-észter, 0,72 g (5 mmól) 1-hidroxi-timin és 1,31 g (5 mmól) trifenil-foszfin elegyét 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban ’C-on keverjük, hozzáadunk 0,9 g (5 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot, és az elegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána vákuumban besűrítjük a a reakcióelegyet és a címbeli terméket flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (hozam: 1,08 g, 65 %).
B lépés:
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-timin
1,0 g (3 mmól) E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-timint és 2,2 ml (18 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 15 ml vízmentes acetonítrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet metanollal kezeljük, vákuumban besűrítjük és absz. etanollal hígítjuk, hűtéssel megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,47 g, 55 %).
10. példa
Ε-9-Γ5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil1 ouanin
A lépés:
l-bróm-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etán ···· · ·· ···« · • · · · · · ·«····· · · • · · ·· ·· ·
- 28 42,4 g (280 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-klorid, 42,8 g (280 mmól) 1,8-diaza-biciklo-5,4-undec-7-én vízmentes diklórmetános elegyéhez argonatmoszférában 20°C-on lassan 32 g (255 mmól) 2-bróm-l-etanolt adagolunk.A reakcióelegyet 4 órán keresztül keverjük 20°C-on, majd vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 57 g, 95 %).
B lépés:
4- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -2- (etoxi-karbonil) -butánsav-etil-észter g (238 mmól) l-bróm-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etán 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként adagoljuk egy elegyhez, mely 13,9 g (60 % olajban, 334 mmól) nátriumhidridből és 53,5 g (334 mmól) dietil-malonátból készült 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, 0°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet visszafolyóhütő alkalmazásával hevítjük és keverjük argonatmoszférában egy éjszakán keresztül. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük, ammónium-klorid telített vizes oldatával hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk és a címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk (hozam: 64 g , 85 %).
C lépés:
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(hidroxi-metil)-1-butanol 32,0 g (100 mmól) 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(etoxi-karbonil)-butánsav-etil-észter 150 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 7,8 g (200 mmól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához 15’C-on argonatmoszférában. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük -15°C-on és utána hídrolizáljuk 7,8 ml víz, .7,8 ml, 3,75 mólos NaOH és 23,3 ml víz egymás utáni adagolásával. A keletkezett szuszpenziót megszűrjük, dietil-éterrel mossuk és a címbeli terméket megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 29,5 g, 62 %).
D lépés:
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(acetil-oxi-metíl)-1-butanol
9,86 g (40 mmól) 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(hidroxi-metil)-1-butanol, 5,7 ml (40 mmól) trietil-amin és 0,5 g (4 mmól) dimetil-amino-piridin elegyéhez 100 ml vízmentes diklórmetánt, 3,9 ml (40 mmól) ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on, vákuumban besűrítjük és a címbeli vegyületet megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 7,00 g, 60 %).
E lépés:
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(acetil-oxi-metil)-1-(tetrahídro-piranil-oxi)-bután
5,5 g (20 mmól)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(acetil-oxi-metil)-1-butanol, 1,68 g (20 mmól) dihidropirán és 0,1 g p-toluol-szulfonsav 50 ml vízmentes diklór-metánban lévő elegyét 2 órán keresztül keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuum30 • · · · · 4 · «··· · • ► · · · · bán besűrítjük és a címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 6,2 g, 86 %) .
F lépés:
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(hidroxi-metil)-1-(tetrahidropiranil-oxi)-bután
3,6 g (10 mmól) 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(acetil-oxi-metil)-1-(tetrahidropiranil-oxi)-bután, 0,25 g (5 mmól) nátrium-metilát elegyét absz. metanolban egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sőoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 25 g, 80 %).
G lépés:
4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(tetrahídropiraníl-oxi-metil)-butánál
2,25 g (7 mmól) 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(hidroxi-metil )-1-tetrahidropiranil-oxi-bután, por alakú molekulaszűrő, 4,4 g (10 mmól N-metil-morfolin-N-oxid és 0,12 g (0,35 mmól) TPAP elegyét 70 ml vízmentes diklór-metánban egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet celíten keresztül szűrjük vákuumban besűrítjük és a terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 1,32 g, 60 %) .
H lépés:
(R,S)-E-[5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtér • · « · · V
- 31 - ...........
ml (4,6 mmól) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, amely hexánnal készült, hozzáadunk 1,32 g (4,6 mmól) tetraetil-metilén-bifoszfonát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez -78°C-on. 30 perc múlva 1,08 g (3,3 mmól) 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-butandl 10 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát cseppenként hozzáadjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük -78°C-on és egy éjjelen át 20°C-on, majd sóoldattal hidrolizáljuk és dietil-éterrel extraháljuk. A terméket flash kromatográfiával izoláljuk szilikagélen (hozam: 1,2 g, 82 %).
I lépés:
(R, S)-E-[5-hidroxi-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-1-pentenil]-foszfonsav-dietí1-észter
1,2 g (2,65 mmól) (R,S)-E-(5-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-tetrahidropiranil-oxi-metil-l-pentenil) -foszfonsav-dietil-észtert és 4 ml 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot tetrahidrofuránban oldva (4 mmól) 2 órán át keverünk 20°C-on. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam: 0,7 g, 80 %).
J lépés:
(R,S)-E-[5-(tozil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtér
0,65 g (1,9 mól) (R,S)-E-[5-hidroxi-3-(tetrahidropiraníl-oxi-metil)-l-pentenilj-foszfonsav-dietil-észter, 0,35 g (2,5 mmól) tríetil-amin, 0,475 g (2,5 mmól) tozil-klorid és 0,005 g ···· « ·« ··«· · • · * ♦ · · ·«····« · · (0,04 mmól) dimetil-amino-piridin elegyét vízmentes diklórmetánban 4 órán át keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és a címben lévő terméket megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 0,9 g, 94 %) .
K lépés:
(R,S) -E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidro-piranil-oxí-metil)-pent-4-enil]-6-klór-2-amino-purln
0,34 g (2-mmól) 6-klór-2-amino-purín- 0,075 g (2 mmól) nátrium-hídrid (50 % olajban) elegyét 5 ml vízmentes dimetil-formamidban 10 percig keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Ezután hozzáadjuk 0,9 (1,8 mmól) (R,S)-E-5-(tozil-oxi)-3-(tetrahidro-piranil-oxi-metil)-1-pentenil-foszfo^nsav-dietil- észter 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát és a keletkezett elegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Majd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és a címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 0,4 g, 46 %).
L lépés:
(R,S)-E-9-[5-(dihidroxi-foszforil) -3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-pent-4-eníl]-6-klór-2-amino-purin
0,39 g (0,8 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3— (tetrahidropiranil-metil)-pent-4-enil]-6-klór-2-amino-purin és 0,52 ml (4 mmól) trimetíl-szilil-bromid elegyét 2 ml vízmentes acetonitrilben egy éjszakán át keverjük 20°C-on. Ezután a reakcióelegyet 5 ml metanollal kezeljük és vákuumban besűrítjük.
·*ν*
- 33 A ~ 0,35 g nyers terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
M lépés:
E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-guanin
0,35 g (~ 0,8 mmól) nyers (4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-hidroxi-metil-l-butanolt 5 ml 1 n sósavban visszafolyóhűtő alkalmazásával hevítünk egy éjszakán keresztül. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és absz. etanollal hígítjuk. A címbeli vegyület hűtés közben kristályosodik (hozam: 0,16 g, 62 %) .
11. példa (R,S)-E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil1-adenin
A lépés :
(R,S) -E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-4-pentenil]-adenin
A 10. példa K lépésében leírt eljárást használva, 0,27 g adeninnel, megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,39 g, 55 %) .
B lépés:
(R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil) - 4-pentenil]-adenin
0,39 g (0,86 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahídropiranil-oxi-metil)-4-pentenil]-adenin és 0,05 g p• ·· ♦··· « »4··· • 44 ·· » J β·♦ _ 24 _ ··' .· *»····
-toluolszulfonsav elegyét etanolban egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük diklór-metánnal hígítjuk és sóoldattal mossuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával kapjuk szilikagélen (hozam: 0,285 g, 90 %) .
C lépés:
(R,S)-E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-adenin
0,285 g (0,77 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-adenin és 0,75 g (6 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 5 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána a reakcióelegyet metanollal kezeljük, vákuumban besűrítjük és absz. etanollal hígítjuk. A címbeli vegyület hűtés közben kristályosodik (hozam: 0,18 g, 75 %) .
12. példa (R, S)-E-l-í 5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil1-citozin
A lépés:
(R,S)-E-[5-jód-3-(tetrahídro-píraníl-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtér
Ha az 1. példa D lépésében leírt eljárást alkalmazzuk 2,85 g (5 mmól) E-5-(tozil-oxi)-3-(tetrahidro-piranil-oxi-metil)-1(butenil-foszfonsav)-dietil-észtert használva, mely a 10. példa J lépésében van leírva, a címbeli terméket nyerjük (hozam: 1,95 g, 85 %) .
B lépés:
(R,S) -E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidro-piraní1-oxi-metil)-4-pentenil]-N-acetil-citozin
Ha az 1. példa E. lépésében leírt eljárást alkalmazzuk,
0,91 g (2 mmól) (R,S)-E-[5-jód-3-(tetrahidro-piranil-oxi)-l-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtert használva, a címbeli terméket kapjuk (hozam: 0,72 g, 75 %) .
C lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahídro-piranil-oxi-metil)-4-pentenil]-citozín
Ha az 1. példa F lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, 0,7 g (1,45 mmól) (R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidro-piranil-oxi-metil)-4-pentenil]-N-acetil-citozint használva, megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,575 g, 90 %).
D lépés:
(R,S) -E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil ]-citozin
Ha a 11. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, 0,53 g (1,2 mmól) (R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidro~ piranil-oxi-metil)-4-pentenil]-citozint használva, megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,37 g, 85 %) .
E lépés:
(R, S) -E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-citozín
Ha a 11. példa C lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, 0,36 g
(1 mmól) (R,S)-E—l—[5-(dietoxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-citozint használva megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,22 g, 75 %).
13. példa (R, S)-E-l-í 5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil 1-timin
A lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(dihidro-piranil-oxi-metil)-4-penteníl]-timin
Ha a 2. példa A lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, 0,91 g (2 mmól) (R,S)-E-[5-jód-3-(tetrahidro-piranil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észteríhasználva, mely a 12. példa A lépésében van leírva, megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,41 g, 45 %) .
B lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-timin
Ha a 11. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazzuk, 0,4 g (0,87 mmól) (R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(dihidroxi-piranil-oxi-metil) -4-pentenil] -tiniint használva, megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,29 g, 90 %) .
C lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-timin
Ha a 2. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazzuk,
0,25 g (0,67 mmól) (R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(hidroxí-metil)-4-pentenil]-timint használva, megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,175 g, 82 %).
14. példa (R, S)-E-9-í f3-(dihidroxi-foszforil) -1-(hidroxi-metil)-2-ípropenil-oxi)1-metil)-cuanin
A lépés:
1- (terc-butil-difeni1-szilil-oxi)-2-propén g (500 mmól) alkil-alkohol és 50,5 g (500 mmól) trietil-amin elegyéhez 500 ml vízmentes diklór-metánban cseppenként adagolunk 137 g (500 mmól) terc-butil-difenil-szilil-kloridot 150 ml vízmentes diklór-metánban oldva 20°C-on. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20°-on majd sóoldattal mossuk és a terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam: 111 g, 84 %).
B lépés:
2- (terc-butil-dif eni 1-szil il-oxi)-acetaldehid
Ózont buborékoltatunk 60 g (200 mmól) 1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-propén 200 ml vízmentes diklór-metánnal képzett elegyéhez -78°C-on. A kék színeződés megjelenése után hozzáadunk
12,4 g (200 mmól) dimetil-szulfidőt 30 ml diklór-metánban oldva. Utána sőoldattal mossuk a reakcióelegyet, és a címben adott terméket flash kromatográfiával kapjuk meg szilikagélen (hozam: 38,8 g, 65 %) .
C lépés:
(R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-hidroxi-3-butén
110 ml (110 mmól) 1 mólos vinil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatot cseppenként adagoljuk 30 g (100 mmól) 2 tercbutil-difenil-szilil-oxi-acetaldehid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0°C-on. Ezután a reakcióelegyet egy éjjelen keverjük 29°C-on, sőoldattal hidrolizáljuk, vákuumban besűrítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam;
24,4 g, 75 %).
D lépés:
(R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-(tetrahidro-piranil-oxi)-3-butén
24,4 g (75 mmól) (R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-hidroxi-3-butén, 4,63 g (75 mmól) dihidro-pirán és 1 g p-toluol-szulfonsav elegyét 200 ml vízmentes diklór-metánban egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána sóoldattal mossuk a reakcióelegyet. és a címbeli terméket megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 26 g, 85 %).
E lépés:
(R,S)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-(tetrahidro-piranil-oxi)-propion-aldehid
Ózont buborékoltatunk 2-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-acetaldehid keverékébe 26 g (63 mmól) (R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-(tetrahidro-piranil-oxi)-3-butént hasz nálva vízmentes diklórmetánban, -78°C-on, míg az oldat telítetté válik. Utána nitrogént buborékoltatunk az elegybe és az ozonidet redukáljuk dimetil-szulfid feleslegével. Utána a reakcióelegyet sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A nyers terméket (18 g, 70 %) további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
F lépés:
(R,S)-E-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi) -3-(tetrahidro-piranil-oxi)-1- butenil]-foszfonsav-dietil-észter
A 10. példa H lépésében leírt eljárást alkalmazva, 18 g (44 mmól) (R,S)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-2-(tetrahidro-pira nil-oxi)-propion-aldehid kiindulási vegyületből kapjuk a címbeli terméket (hozam: 19,2 g, 80 %).
G lépés:
(R,S)-E-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi) -3-hidroxi-l-butenil]-foszfonsav-dietil-észter
Az 5. példa C lépésében leírt eljárást alkalmazva 19 g (35 mmól) (R,S)-E-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(tetrahidro-piranll-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dletil-észterből kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 14,5 g, 90 %).
H lépés:
(R,S)—E—[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi) -3-(klór-metoxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter
Az 5. példa D lépésében leírt eljárást alkalmazva 14,5 g (31 mmól) (R,S)-E-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-hidroxi-1-butenll]-foszfonsav-dietil-észterből megkapjuk a címbeli terméket és egy 1 mólos 1,2-diklór-metán oldatban felhasználjuk a következő lépésben további tisztítás nélkül.
I lépés:
(R, S) -E-9-{[3—(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-fenil-szilil-oxi-metil)-2- (propenil-oxi)]-metál}-guanin
Az 5. példa E lépésében leírt eljárást alklamazva 3,80 g (25 mmól) guanin és (R, S)-E-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(klór-metoxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter felhasználásával (25 ml 1 mólos oldat 1,2-diklór-etánban, 25 mmól) megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 4,7 g, 30 %) .
J lépés:
(R,S) -E-9-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metál}-guanin
3,75 g (6 mmól) (R, S)-E-9-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-fenil-szilil-oxi-metil)-2-propenil-oxi]-metil}-guanin és 7 ml (7 mmól) 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid elegyét tetrahidrofuránban egy éjszakán keresztül keverjük 20°C-on. A reakcióelegyet ezután vákuumban besűrítjük, diklór-metánnal hígítjuk, sóoldattal mossuk, és a címben adott vegyületet etil-acetát/ etanolt elegyből való átkristályosítással nyerjük (hozam: 1,85 g, 80 %) .
K lépés:
(R,S)-E-9-{[3-(dihidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)f.'
-2-(propenil-oxi)]-metil}-guanin
1,73 g (4,5 mmól) (R,S)-E-9-{[3-(dietoxi-foszforii)-l-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-guanin és 4,5 g (25 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána metanollal kezeljük a reakcióelegyet, vákuumban besűrítjük és absz. etanollal hígítjuk. A címben adott vegyület hűtés közben kristályosodik (hozam: 1,04 g, 70 %).
15. példa (R, S)-Ε-9-f í 3-(dihidroxi-foszforil) -1-(hidroxi-metil)-2-fpropenil-oxi)1-metil)-adenin
A lépés:
(R,S)-E-9-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-2- (propenil-oxi)]-metil]-adenin
A 7. példa A lépésében leírt eljárást alklamazva (R,S)-E-4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(klór-metoxi)-1-butenil-foszfonsav-dietil-észter felhasználásával (25 ml, 25 mmólos oldat) megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 6,85 g, 45 %).
B lépés:
(R,S) -E-9-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-adenin
6,1 g (10 mmól) (R,S)-E-9-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-difenil-szílil-oxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metll}-adenin és tetrahidrofuránnal készített 11 ml (11 mmól) 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid oldat elegyét keverjük egy éjjelen át 20°C-on. Utána vákuumban besűrítjük a reakcióelegyet, felhígítjuk díklór-metánnal, mossuk sóoldattal és flash kromatográfiával szílíkagélen megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 2,9 g, 75 %) .
C lépés:
(R,S) -E-9-{[3-(dihidroxi-foszforíl) -1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil)-adenin
A 7. példa B lépésében leírt eljárást alklamazva 2,3 g (6 mmól) (R,S)-E-9-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil)-adenin felhasználásáavl kapjuk a címben adott terméket (hozam: 1,1 g, 55 %).
16. példa
ÍR, S)-E-l-í Γ 3-(dihdiroxi-foszfőri1)-1-(hidroxi-metil)-2- (propenil-oxi) 1-metil}-citozin
A lépés:
(R,S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxl-metil)-2-propenil-oxi)]-metil}-N-acetil-cítozin Az 5. példa E lépésében leírt eljárást alkalmazva (R,S)~
-E-[4- (terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(klór-metoxi)-1-buteníl]-foszfonsav-dietilészter felhasználásával (25 ml, 1 mólos oldat 1,2-diklór-etánban, 25 mmól) kapjuk a címbeli vegyületet (hozam: 7,15 g, 45 %) .
B lépés:
(R, S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-citozin
Az 5. példa F lépésében leírt eljárást alkalmazva 6,4 g (10 mmól) (R,S)-E-l-{[3-(dietoxl-foszfőri1)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil) -2-(propenil-oxi)]-metil}-N-acetil-citozin felhasználásával nyerjük a címbeli terméket (hozam: 4,4 g, 75 %) .
C lépés:
(R,S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-citozin
A 15. példa B lépésében leírt eljárást alkalmazva 2,92 g (5 mmól) (R,S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-dife— nil-szilil-oxi)]-metil}-citozin felhasználásával kapjuk a címbeli terméket (hozam: 1,2 g, 70 %) .
D lépés:
(R,S)-E-l-{[3-(dihidroxi-foszforil) -1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-citozin
Az 5. példa G lépésében leírt eljárást alkalmazva 1,64 g (3 mmól) (R, S) -E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-citozin felhasználásával kapjuk a címbeli adott terméket (hozam: 0,64 g, 70 %) .
17. példa (R, S)-E-l-f Γ3—(dihidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil)-timin
A lépés:
(R,S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-2-(propenil-oxi) ]-metil}-timin
A 6. példa A lépésében leírt eljárást alkalma„zzuk (R,S)-E-[4-(terc-butil-difenil-szílil-oxi)-3-(klór-metoxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter felhasználásával (25 ml 1 mólos oldat 1,2-diklór-etánban, 25 mmól), megkapjuk a címbeli vegyületet (hozam: 6,75 g, 45 %).
B lépés:
(R,S)-E-l-{[3- (dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil) -2- (propenil-oxi) ]-metil}-tímin
A 15. példa B lépésében leírt eljárást alklamazzuk 6 g (10 mmól) (R,S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-2-(propenil-oxi))-metil)-tímin felhasználásával és megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 2,5 g, 70%).
C lépés:
(R,S) -E-l-{[3-(díhidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil)-tímin
A 6. példa B lépését alkalmazzuk 2,2 g (6 mmól) (R,S)-E-l-{[3-(dietoxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-tímin felhasználásával és a címbeli terméket kapjuk (hozam: 1,1 g, 60 %).
18. példa (R, S)-E-l-í 4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil) -3-butenil1-citozin
A lépés:
2-(terc-butil-dimeti1-szilil-oxi-metíl)-2-propen-l-ol *··········· • · · * · · • ·· · · · · · ·
- 45 - *··’ ··
30,8 g (200 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-klorid 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát cseppenként adagoljuk egy 0°C-ra hűtött elegyhez, mely 17,6 g (200 mmól) 2-(hidroxi-metil)-2-propen-l-olt, 30 ml trietil-amint és 2,5 g 4-dimetil-amlno-piridint tartalmaz 400 ml vízmentes dlklór-metánban. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20°C-on, vizes telített ammónium-kloriddal mossuk és a címbeli terméket megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 31 g, 75 %) .
B lépés:
2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-1-(tetrahidropiranil-oxi)-2-propén g (150 mmól)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-propen-l-ol, 13,2 g (150 mmól) dihidro-pirán és 0,5 g p-toluolszulfonsav elegyét 200 ml vízmentes diklór-metánban egy éjszakán át keverjük 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a terméket megkapjuk flash kromatográfiával szilikagélen (hozam: 32 g, 85 %).
C lépés:
(R,S)-2-(terc-butll-dímetíl-szílíl-oxi-metil)-1-(tetrahidropiranil-oxi)-1-propanol g (120 mmól) 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-1-tetrahidropiranil-oxi)-2-propén és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 2,7 g (70 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk egyszerre. Ezután 4,2g(70 mmól) ecetsav; 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá óvatosan és a reakció le futása közben a hőmérsékletet 10-20°C tartományban tartjuk.
Ezután a reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük20°C-on, 2 mólos nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk, vákuumban besűrítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam: 24 g, 75 %) .
D lépés:
(R, S) -2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-propanol
15,5 g (50 mmól) (R,S)-2-(terc-butí1-dimetil-szilil-oxi-metil) -1-tetrahidropiranil-oxi-l-propanol, poralakú molekulaszita, 28,5 g (65 mmól) N-metil-morfolin-N-oxid és 0,35 g (1 mmól) TPAP elegyét 300 ml vízmentes diklór-metánban egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána celiten szűrjük a reakcióelegyet, vákuumban besűrítjük és a címbeli terméket flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (hozam: 10 g, 65 %) .
E lépés:
(R, S) -E-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3-(tetrahidropíranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-díetil-észter ml (4,5 mmól, hexánban) 1,6 mólos n-butíl-lítium-oldatot adunk 1,3 g (4,6 mmól) tetraetil-metilén-biszfoszfonát és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez -78°C-on argonatmoszférában. 30 perc múlva 1,05 g (3,3 mmól) (R, S)-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3- (tetrahidropiranil-oxi) -propanolt adunk hozzá 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva cseppenként, és a • · « * · • · · • 4 4 4 4 4* kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük -78°C-on és egy éjjelen át hagyjuk felmelegedni 20°C-ra. Majd a reakciót kioltjuk vizes ammónium-kloriddal, vákuumban besűrítjük, és extraháljuk dietiléterrel. A címbeli terméket flash kromatográfiával kapjuk meg szilikagélen (hozam: 1,4 g, 85 %) .
F lépés:
(R,S)-E-[4-(hidroxi-metil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter
1,1 g (2 mmól) (R,S)-E-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietilészter és tetrahidrofuránnal készített 3,5 ml (3,5 mmól9 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid elegyét 3 órán keresztül keverjük 20°C-on. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a címbeli vegyületet szilkagélen végzett flash kromatográfiával nyerjük (hozam: 0,69 g, 90 %).
G lépés:
(R,S)-E-[4-(mezil-oxi-metil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter
0,69 g (1,8 mmól) (R,S)-E-(4-(hidroxi-metil)-3-(tetrahidropiranil-oxi) -1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter, 0,3 ml (2 mmól) trietil-amin és 0,1 g dimetil-amino-piridin 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez 0,23 g (2 mmól) mezil-kloridot adunk -10°C-on. Utána a reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on, vákuumban besűrítjük, és megkapjuk a címbeli vegyületet szilikagélen végzett flash kromatográfiával (hozam: 0,67 g, 80 %).
H lépés:
(R,S)—E—[4—jód—3—(tetrahidropiranil-oxi-metil)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észtér
0,67 g (1,44 mmól) (R,S)-E-[4-(mezil-oxi-metil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenilJ -foszfonsav-dietil-észter és 0,24 g (1,6 mmól) nátrium-jodíd elegyét 10 ml acetonban egy éjjelen át hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, dietil-éterrel hígítjuk, sóoldattal mossuk és a címben levő terméket megkapjuk szílikagélen végzett flash kromatográfiával (hozam: 0,64 g, 90 %) .
I lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-3-butenil]-N-acetil-citozin
0,22 g (1,5 mmól) N-acetil-citozin, 0,64 g (1,3 mmól) (R,S)-E-[4-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter és 0,21 g (1,5 mmól) kálium-karbonát elegyét 5 ml vízmentes dimetil-formamidban keverjük 10°C-on 2 napon keresztül. Utána vákuumban besűrítjük a reakcióelegyet, sóoldattal, hígíjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címbeli vegyületet szílikagélen végzett flash kromatográfiával nyerjük (hozam: 0,55 g, 70 %).
J lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-3-butenil]-citozin
0,52 g (1 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil) -3-butenil ] -N-acetil-citozint 10 ml ammónia
telített etanolos oldatában, hermetikusan zárva, egy éjjelen keresztül keverünk 20°C-on. Utána a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a címbeli vegyületet megkapjuk szilikagélen végzett flash kromatográfiával (hozam: 0,41 g, 85 %) .
K lépés:
(R, S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil]-cltozin
0,4 g (0,84 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-3-butenil]-citozin és 0,05 g p-toluolszulfonsav 10 ml etanolos oldatának elegyét egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Utána vákuumban besűrítjük a reakcióelegyet, diklórmetánnal hígítjuk, sóoldattal mossuk és a címbeli vegyületet megkapjuk szilikagélen végzett flash kromatográfiával (hozam: 0,265 g, 80 %).
L lépés:
(R,S)-E-l-[4-dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil ]-citozin
0,25 g (0,63 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2- (hidroxi-metil)-3-butenil]-citozin és 0,5 ml (4 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét 5 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet metanollal kezeljük, vákuumban besűrítjük, absz. etanollal hígítjuk és hűtés közben megkapjuk a kristályos címbeli terméket (hozam 0,14 g, 65 %).
··»«··«····· ♦ · · l · · • *·* ··· · ·
- 50 - ’··’ ’··’ ’··' —
19. példa
E-i-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil1-timin
A lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-me til)-3-butenil]-timin
0,7 g (5,5 mmól) timin, 2,5 g (5 mmól) (R,S)-E-[4-jőd-3-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter, 0,77 g (5,5 mmól) kálium-karbonát elegyét 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 10°C-on keverjük 3 napon keresztül argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címbeli terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam: 0,86 g, 35 %).
B lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil]-timin
0,495 g (1 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-3-butenil ]-timin és 0,1 g p-toluolszulfonsav elegyét absz. etanolban 20°C-on keverjük egy éjszakán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, diklórmetánnal hígítjuk és sóoldattal mossuk. A címbeli terméket szilikagélen végzett flash kromatográfiával kapjuk meg (hozam: 0,31 g, 75 %).
C lépés:
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil]•··4 « « *··4 · • · » I ·« • *·<* ··· · · • · · · · « · ·
-timin
0,285 g (0,7 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil ) -3-butenil ] -timin és 0,5 ml (4 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyet vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet metanollal kezeljük, vákuumban besűrítjük és absz. etanollal hígítjuk. A címbeli termék hűtéssel kristályosodik (hozam: 0,135 g, 55 %).
20. Példa (R,S)-E-l-Γ4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3- e.nil-oxi 1-citozin
A lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropirenil-oxi-metil)-but-3-enil-oxi]-N-benzoil-citozin
0,77 g,(2 mmól) (R,S)-E-[4-(hidroxi-metil)-3-(tetrahidro-piranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter, 0,46 g (2 mmól) 1-hidroxi-N-benzoil-citozin és 0,525 g (2 mmól) trifenil-foszfin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét O’C-on keverjük, 0,35 g (2 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá, és a keletkezett elegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána vákuumban besűrítjük és a címbeli terméket megkapjuk szilikagélen végzett flash kromatográfiával (hozam: 0,78 g, 65 %).
B lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi]-citozin •·χ «··« · ·4· « · · ··· 444 · * • 44 · * 4 4·
- 52 0,72 g (1,2 mmól) (R, S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropirenil-oxi-metil)-but-3-enil-oxi]-N-benzoil-citozin telített etanolos sósavas elegyét egy éjjelen át keverjük 20°C-on. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A címbeli terméket szilikagélen végzett flash kromatográfiával nyerjük (hozam: 0,41 g, 85 %).
C lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi]-citozin
0,4 g (1 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi]-citozin és 0,75 ml (6 mmól) trimetil-szílil-bromid elegyét 5 ml vízmentes acetonitrilben egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmosztérában. Majd a reakcióelegyet 5 ml metanollal kezeljük, vákuumban besűrítjük és absz. etanollal hígítjuk. A címbeli termék hűtés közben kikristályosodik (hozam: 0,19 g, 55 %).
21. példa (R, S)-E-l-í 4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi1-timin
A lépés:
E—1 — [4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-metil)-but-3-enil-oxi]-timin
0,39 g (1 mmól) (R,S)-E-[4-(hidroxi-metil)-3-(tetrahidropiranil-oxi-l-butenilj-foszfonsav-dietil-észter, 0,14 g (1 mmól) 1-hidroxi-timin és 0,26 g (1 mmól) trifenil-foszfin elegyét 10 ml ·* ···· ·» • »·
- 53 vízmentes tetrahidrofuránban 0°C-on keverjük, 0,175 g (1 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on argonatmoszférában és vákuumban besűrítjük. A címbeli vegyületet szilikagélen végzett flash kromatográfiával nyerjük (hozam: 036 g, 70 %).
B lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi]-timin
0,33 g (0,55 mmól) E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetra-hidropiranil-oxi-metil)-but-3-enil-oxi]-timin és 0,05 g p-toluolszulfonsav elegyét 5 ml etanolban egy éjszakán keresztül keverjük 20°C-on. Majd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a címbeli terméket flash kromatográfiával nyerjük szilikagélen (hozam: 0,18 g, 82 %).
C lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-ox^-timin
0,18 g (0,45 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(hid roxi-metil)-but-3-enil-oxi]-timin és 0,37 ml (3 mmól) trimetil-szilil-bromid elegyét vízmentes acetonitrilben egy éjszakán át keverjük 20°C-on argonatmoszférában. Utána a reakcióelegyet metanollal kezeljük, vákuumban besűrítjük, és absz. etanollal hígítjuk. A címbeli termék hűtéssel kikristályosodik (hozam: 0,085 g, 55 %).
• b·· · • ··
22, példa (R,S)-E-9-Γ 4—(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil1-ouanin
A lépés:
(Rz S)-E-[4-hidroxi-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1- butenil]-foszfonsav-dietil-észter
A 8. példa A lépésében leírt eljárás szerint 11 g (20 mmól) (R,S)-E-[4—(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsavdietil-észter alkalmazásával (lásd a
14. példa F lépését) kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 5,2 g, 85 %).
B lépés:
(R,S)-E-[4-(mezil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter
A 18. példa G lépésében leírt eljárás szerint 4,6 g (15 mmól) (R,S)-E-[4-hidroxi-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter alkalmazásával nyerjük a címben adott terméket (hozam: 5,05 g, 87 %).
C lépés:
(R,S)-E-[4-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter
A 18. példa H lépésében leírt eljárás szerint 4,6 g (12 mmól) (R,S)-E-[4-(mezil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil ]-foszfo_.nsav-dietil-észterrel kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 4,25 g, 85 %).
D lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-6-klór-2-amino-purin
A 10. példa K lépésében leírt eljárás szerint 1,04 g (2,5 mmól) (R,S)-E- (4-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter alkalmazásával kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 0,415 g, 55 %).
E lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil]-guanin
A 10. példa L és M lépéseiben leírt eljárás szerint 0,415 g (0,9 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-6-klór-2-amino-purinból megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,16 g, 60 %).
23. példa (R, S)-E-9-f 4-(dihidroxi-foszfoil)-2-hidroxi-3-butenil)-adenin
A lépés:
(R,S)-E-9-(4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-3-butenil]-adenin
1,04 g (2,5 mmól) (R,S)-E-[4-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észtert 10 ml dimetil-formamidban hozzáadjuk 0,35 g (2,5 mmól) adenin és 0,125 g nátrium-hidrid (50 %- olajban, 2,5 mmól) 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez 20°C-on argonatmoszférában. Ezután az elegyet egy éjjelen át keverjük 20°C-on, vákuumban besűrítjük, sóoldattal hígítjuk és dlklór-metánnal extraháljuk. A címbeli terméket szilikagélen végzett flásh kromatográfiával nyerjük (hozam: 0,6 g, 55 %) .
B lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil]-adenin
A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 0,6 g (1,4 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-3-butenil]-adenin alkalmazásával megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,41 g, 85 %) .
C lépés:
(R, S) -E-9- (j4-^dihidroxi-f oszf oril>-2-hidroxi-3-butenilJ -adenin
A 11. példa C lépésében leírt eljárás szerint 0,34 g (1 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil]-adenin alkalmazásával megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,2 g, 70 %).
24, példa (R,S)—E—1 — Γ4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil1-tímin
A lépés:
(R,S)-E-l-(4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-3-butenilj -timin
- 57 A 2. példa A lépésében leírt eljárás szerint 1,04 g (2,5 mmól) (R,S)-E-[4-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-bútenil]-foszfonsav-dietil-észter és 0,315 g (2,5 mmól) timin felhasználásával megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,36 g, 35 %).
B lépés:
(R,S)-E-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil]-timin
A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 0,36 g (0,87 mmól) (R,S)-E-1-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-3-butenil]-timin felhasználásáéval a címben adott terméket nyerjük (hozam: 0,235 g, 82 %).
C lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil]-timin
A 2.példa B lépésében leírt eljárást alkalmazva 0,22 g (0,66 mmól) (R,S)-E-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil]-timin felhasználásával megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,12 g, 65 %).
25, Példa (R,S)-E-l-f 4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-3-butenil1 -citozin
A lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-3-butenil]-N-acetil-citozin
Az 1. példa E lépésében leírt eljárás szerint 1,04 g (2,5 mmól) (R,S)-E-[4-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfon-sav-dietil-észter alkalmazásával megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,83 g, 75 %) .
B lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi-3-butenil]-citozin
Az 1.példa F lépésében leírt eljárás szerint 0,8 g (1,8 mmól) (R, S) -E-l - [ 4- (dietoxi-f oszf oril) -2- (tetrahidropiranil-oxí)-3-butenil]-N-acetil-citozin alkalmazásával a címbeli terméket nyerjük (hozam: 0,65 g, 85 %).
C lépés:
(R,S)-E-l-[4—(dietoxi-foszforil)-2- hídroxi-3-butenil]-citozin
A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 0,64 g (1,75 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-ox^-3-butenil]-citozin felhasználásával a címben adott terméket nyerjük (hozam: 0,54 g, 90 %).
D lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2- hidroxi-3-butenil]-citozin
Az 1. példa G lépésében leírt eljárás szerint 0,51 g (1,5 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2- hidroxi-3-butenil]-citozin felhasználásával megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,23 g, 55 %).
26. példa
ÍR,S)-E-9-í 5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil1-guanin
A lépés:
1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-butén
A 14. példa A lépésében leírt eljárás szerint 36 g (500 mmól) 3-butén-l-ol-felhasználásával nyerjük a címbeli terméket (hozam 124 g, 80 %).
B lépés:
3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-propanol
A 14. példa B lépésében leírt eljárás szerint 124 g (400 mmól) 1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-butén felhasználásával nyerjük a címbeli terméket (hozam: 87 g, 70%)
C lépés:
(R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-hidroxi-4-pentén
A 14. példa C lépésében leírt eljárás szerint 87 g (280 mmól) 3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-propanolból kapjuk a címbeli terméket (hozam: 74 g, 78 %).
D lépés:
(R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentén
A 14. példa D lépésében leírt eljárás szerint 68 g (200 mmól) (R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-hidroxi-4-pentén felhasználásával kapjuk a címbeli terméket (hozam: 76 g, 90 %) .
E lépés (R,S)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butanol
A 14. példa E lépésében leírt eljárás szerint 76 g (180 mmól) (R,S)-1-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi) -4-penténből kapjuk a címbeli terméket (hozam: 56 g, 75 %) .
F lépés:
(Rz S)-E-[5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi ) -1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észter
A 10. példa H lépésében leírt eljárás szerint 56 g (135 mmól) (R,S)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-butanálból kapjuk a címben adott terméket (hozam: 56 g, 75 %).
G lépés:
(R,S)-E-[5-(mezil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észter
Az 1. példa C lépésében leírt eljárás szerint 56 g (100 mmól) (R,S)-E-[5-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi) -1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észter fehasználásával kapjuk a címbeli terméket (hozam: 31 g, 75 %).
H lépés:
(R, S) -E-[5-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észter
Az 1. példa D lépésében leírt eljárás szerint 31 g (75 mmól) (R,S)-E-[5-(mezil-oxi)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észterrel megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 28 g, 85 %) .
I lépés:
(R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi) -4-pentenil]-6-klór-2-amino-purin
A 10. példa K lépésében leírt eljárás szerint 7 g (15,9 mmól) (R,S)-E-[5-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észter felhasználásával nyerjük a címbeli terméket (hozam: 6,9 g 75 %) .
J lépés:
(R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-guanin
A 10. példa L lépésében leírt eljárás szerint 5,8 g (10 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentenil]-6-klór-2-amino-purinból kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 4,05 g, 85 %).
K lépés:
(R, S) -E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-guanin
A 10. példa M lépésében leírt eljárás szerint 2,39 g (5 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-guaninból megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 1,37 g, 65 %) .
27. példa (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil1 adenin
A lépés:
(R, S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi) -4-pentenil]-adenin
A 10. példa K lépésében leírt eljárás szerint 7 g (15,9 mmól) (R,S)-E-[5— jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-pentenil]-foszfonsav-dietll-észter és 2,15 g (16 mmól) adenin- felhasználásával kapjuk a címben adott terméket (hozam: 5,36 g, 62 %) .
B lépés:
(R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil ]-adenin
A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 4,90 g (9 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentenil]-adenin felhasználásával kapjuk meg a címben adott terméket (hozam: 3,6 g 87 %) .
C lépés (R, S) -E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-adenin
A 11. példa C lépésében leírt eljárás szerint 3,2 g (7 mmól) (R,S)-E-9-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil ]-adeninből megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 2,03 g,
%) .
28. példa (R, S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil1 -timin
A lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentenil]-timin
A 2. példa A lépésében leírt eljárás szerint 7 g (15,9 mmól) (R,S)-E-[5-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-pentanil)-foszfonsav-dietil-észterből kapjuk meg a címben adott terméket (hozam: 2,43 g, 35 %) .
B lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hldroxi-7-pentenil]-timin
A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 2,14 g (5 mmól) (R,S)-E-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentenil]-timinnel megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 1,9 g, 85 %) .
C lépés:
(R,S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-timin
A 2. példa B lépésében leírt eljárás szerint 1,9 g (4,25 mmól) (R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-timinből megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 1,46 g, 87 %) .
29. példa (R, S)-E-l-í 5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxl-4-pentenil1 • ·
- 64 -citozín
A lépés:
(R,S)—E—1—[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)
-4-pentenilJ -N-acetil-citozin
Az 1. példa D lépésében leírt eljárás szerint 7 g (15,9 mmól) (R, S)-E-l-[5-jód-3-(tetrahidropiranil-oxi)-pentenil]-foszfonsav-dietil-észterből kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 5,7 g, 77 %) .
B lépés:
(R,S)-E-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentenil]-citozín
Az 1. példa F lépésében leírt eljárás szerint 5,6 g (12 mmól) (R,S)-E-l-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)4-pentenil]-N-acetil-citozinból nyerjük a címben adott terméket (hozam: 4,6 g, 92 %).
C lépés:
(R,S)-E-[5-(dietoxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-citozín
A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 4,2 g (10 mmól) (R,S)-E-[5-(dietoxi-foszforil)-3-(tetrahidropiranil-oxi)-4-pentenil]-citozín felhasználásával kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 2,9 g, 85 %).
D lépés:
(R,S)-E-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxi-4-pentenil]-citozín • » · ·
- 65 Az 1. példa G lépésében leírt eljárás szerint 2,8 g (8,25 mmól) (R, S) -E- [ 5- (dietoxi-f oszf őrij)-3-hidroxi-4-pentenil ] -citozin felhasználásával megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 1,6 g, 70 %) .
30, Példa (R. S)-E-9-í 4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-butil-3-enil-oxi1-quanin
A lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiraniloxi)-but-3-enil-oxi]-2-di(terc-butoxi-karbonil)-amino-6metoxi-purin
3,9 g (10 mmól) 9-hidroxi-di(terc-butoxi-karbonil)-amino-6-metoxi-purin, 3,05 g (10 mmól) (R,S)-E-[4-hidroxi-3-(tetrahidropiranil-oxi)-1-butenil]-foszfonsav-dietil-észter (lásd a 22. példa A lépését) és 3,9 g (15 mmól) trifenil-foszfin elegyéhez, melyet 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverünk, 2,6 g (15 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk 0°C-on argonatmoszférában. Utána az elegyet 20°C-ra melegítjük, és 2 órán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 3,7 g, 55 %) .
B lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-eni1-oxi]-guanín
A 11. példa L és M lépésében leírt reakciókat alkalmazva
3,4 g (5 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi)-2-di(terc-but_oxi-karbonil)-amino-6-metoxi-purinból kapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,88 g, 55 %) .
31. Példa (R, S)-E-9-í 4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enll-oxi1-adenin
A lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi]-6-ftálimido-purin
A 30. példa A lépésében leírt eljárás szerint 2,8 g (10 mmól) 9-hidroxi-6-ftálimido-purinból megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 3,7 g, 70 %).
B lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi]-adenin
2,85 g (5 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi]-6-ftálimido purin és
0,23 g (5 mmól) metil-hidrazin elegyét 15 ml vízmentes etanolban egy éjszakán át keverjük 20°C-on. Majd a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a címbeli terméket megkapjuk szilikagélen végzett flash kromatográfiával (hozam: 1,6 g, 75 %) .
C lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enil-oxiJ adenin • · ·
- 67 A 11. példa B lépésében leírt eljárás szerint 1,5 g (3,4 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi]-adeninből megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 1,03 g, 85 %).
D lépés:
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-hídroxi-but-3-eníl-oxi]-adenin
A 11. példa C lépésében leírt eljárás szerint 0,71 g (2 mmól) (R,S)-E-9-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enil-oxi]-adeninből megkapjuk a címbeli terméket (hozam: 0,39 g, 65 %) .
32. példa (R,S)-E-l-í 4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enil-oxi1-timin
A lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi]-timin
A 30. példa A lépésében leírt eljárás szerint 1,42 g (10 mmól) 1-hidroxi-timin felhasználásával kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 3,10 g, 72 %) .
B lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-eni1-oxi]-timin
A 21. példa B lépésében leírt eljárás szerint 3 g (7 mmól)
- 68 (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil)-oxi-but-3-enil-oxi]-timinből nyerjük a címbeli terméket (hozam: 1,87 g, 77 %).
C lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-ení1-oxi]-timin
A 21. példa C lépésében leírt eljárás szerint 1,73 g (5 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-eniloxi]-timinből megkapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,91 g, 65 %).
33t példá (R,S)-E-l-[ 4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enil-oxi1-citozin
A lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-oxi)-but-3-enil-oxi] -N-benzoil-citozin
A 30. példa A lépésében leírt eljárás szerint 2,3 g (10 mmól) 1-hidroxi-N-benzoil-cítozinból kapjuk meg a címbeli terméket (hozam: 3,7 g, 71 %).
B lépés:
(R,S)-E—1—[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-butil-3-enil-oxi]-citozin
A 20. példa B lépésében leírt eljárás szerint 3,64 g (7 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-(tetrahidropiranil-
-oxi)-but-3-enil]-N-benzoil-citozinból kapjuk a címbeli terméket (hozam: 1,9 g, 82 %).
C lépés:
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enil-oxi]-citozin
A 20. példa C lépésében leírt eljárás szerint 1,655 g (5 mmól) (R,S)-E-l-[4-(dietoxi-foszforil)-2-hidroxi-but-3-enil-oxi]-citozínnal kapjuk a címben adott terméket (hozam: 0,78 g, 58 %) .
34, példa (5-(e-amino-9H-purin-9-il)-1-pentenil1-foszfonsav
A lépés:
5-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-pentán
27,72 g (85 mmól) cézium-karbonátot adunk 5 g (37 mmól) adenin 80 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés mellett 20°C-on argonatmoszérában. 30 perc múlva 7,21 g (48 mmól) 5-bróm-l-pentént adunk a reakcióelegyhez, melyet 20 órán keresztül keverünk 20°C-on, bepároljuk redukált nyomáson és flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így kapjuk a várt termék:5-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-pentén 5,34 g-ját (hozam: 71 %).
B lépés:
5-{[6-[ (biszbenzoil)-amino]-9H-purin-9-il}-1-pentén
14,05 g (100 mmól) benzoil-kloridot és 14 ml trietil-amint
- 70 adunk egymás után keverés közben 8,6 g (42,5 mmól) 5-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-pentén 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 20°C-on argonatmoszférában. 6 óra múlva 0,45 g 4 -(dimetil-amino)-piridint adunk a reakcióelegyhez, melyet 45°C-on 15 órán keresztül keverünk. A nyers elegyet mossuk vízzel, bikarbonáttal és sőoldattal, bepároljuk redukált nyomáson és tisztítjuk flash kromatográfiával szílíkagélen. A várt termék: 5-{6-[(biszbenzoil)-amino]-9H-purin-9-il}-1-pentén 14,8 g-ját nyerjük (hozam: 85 %).
C lépés:
{{5-{6-[(biszbenzoil)-amino]-9H-purin-9-il}-1-pentenil)}-foszfonsav-dietil-észter 2,52 g (6,13 mmól) 5-{6-[(biszbenzoil )-amino]-9H-purin-9-il}-1-pentén 6 ml diklór-metánnal és 3 ml metanollal készített oldatán 10 mmól ózont buborékoltatunk keresztül -78°C-on. 15 perc múlva az ózon felesleget eltávolítjuk nitrogént buborékoltatva az oldathoz -78°C-on és 6,5 mmól dimetil-szulfldot adunk a reakcióelegyhez, melyet lassan keverünk 20°C eléréséig. A nyers elegyet redukált nyomáson bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szílíkagélen. így 1,47 g (66 %) aldehidet kapunk, melyet 5 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadjuk tetraetil-metilén-biszfoszfonát lítium-sójának kevert oldatához (ez utóbbi készítése: 5,3 mmól n-butil-lítiumot adunk 5,3 mmól tetraetil-metilén-biszfoszfonáthoz 8 ml tetrahidrofuránban -78°C-on argonatmoszférában). A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük -78°C-on, 5 órán keresztül 20°C-on, kioltjuk telített vizes ammónium-kloriddal és bepároljuk. A maradékot 5x30 • · · ·
- 71 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen és 1,37 g várt terméket {{5—{6—[(biszbenzoil)-amino]-9H-purín-9-il}-l-pentenil}}-foszfonsav-dietil-észtert nyerünk.
D lépés:
[5-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-pentenil]-foszfonsav
0,1 g nátrium-metoxidot adunk keverés közben 0,92 g (1,68 mmól) {{5-{6-[(biszbenzoil)-amino]-9H-purin-9-il}-1-pentenil}}-foszfonsav-dietil-észter 5 ml metanollal készített oldatához 20°C-on. 20 órai keverés után a reakcióelegyet bepároljuk és flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. 0,47 g (83 %) [5-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-pentenil]-foszfonsav-dietil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 5 ml vízmentes acetonitrilben és 0,7 ml (5,4 mmól) trimetil-szilil-bromiddal melegítjük 20°Con argonatmoszférában. 18 órán keresztül keverjük 20°C-on, utána a reakcióelegyet bepároljuk redukált nyomáson. A maradékot feloldjuk acetonitrilben és víz hozzáadásával leválasztjuk. Etanolból átkristályosítva 0,65 g címbeli vegyületet: [5-(6amino-9H-purin-9-il)-1-pentenil]-foszfonsavat kapunk.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az orvosi terápiában, különösen vírusfertőzések kezelésében vagy megelőzésében, úgymint például olyan antivirális szerekként, amelyek h atékonyak a DNS-vírusokkal (herpesz vírus 1 és 2, citomegalovírus, varicella-zoster vírus, EpsteinBarr vírus) és retrovírusokkal (humán immunhiány vírus 1 és 2 visna vírus) szemben, továbbá az ezekkel összefüggő klinikai állapotok ese• · * • ·
- 72 tén, úgymint az AIDS-szel összefüggő komplex (AIDS-related complex, ARC) ellen, valamint a tumorképződésben résztvevő vírusokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók monoterápiás szerekként és más antivirális szerekkel együttesen, úgymint konjunktív terápiában retrovírusos fertőzések kezelésére, különösen embernél, különösen humán immunhiány vírus esetén. Különösen előnyös a konjuktív terápia a 2',3'-didezoxipurin nukleozidokkal, így a 2',3'-didezoxiadenozinnal, 2',3'— didezoxiguanozinnal, a 2',3'-didezoxitioinozinnal és a 2',3'didezoxiinozinnal. Más lehetséges konjuktív terápiában alkalmazhatunk olyan szereket, amelyek hatékonyak a vírusfertőzések és az azokkal összefüggő állapotok kezelésére vagy megelőzésére, úgymint a 3'-azido-3'-dezoxitimidint (zidovudint), 2',3'-didezoxinukleozidokat, úgymint 2',3'-didezoxicitidint, 2',3'-didezoxiadenozint és 2',3'-didezoxiinozint, aciklusos nukleozidokat (pl. acyclovirt), interferonokat, úgymint α-interferont, veseexkréció inhibitorokat, úgymint probenicidet, nukleozid transzport inhibitorokat, úgymint dipiramolt, valamint immunmodulátorokat úgymint interleukin ΙΙ-t és granulocita makrofágkolóniát stimuláló faktorokat. Az ilyen kombinációs terápiában a komponenseket beadhatjuk egyidejűleg, akár elkülönített, akár kombinált gyógyszerformákban, akár különböző időben, pl. egymást követően úgy, hogy összetett hatást érjünk el.
A találmány szerinti vegyületek antivirális hatékonyságát bármely alkalmas módszerrel meghatározhatjuk. A következőkben ismertetünk néhány reprezentatív módszert e vegyületek hatékonyságának tesztelésére.
• ·
- 73 • · ·
MTT selt életképesség vizsgálat humán immunhlánv vírus (HÍV) esetén
Az MTT sejt életképesség vizsgálatot eredetileg Pauwels és mtsai ismertették (J. Virol. Methods, 1988: 20, 309-321). Ez egy kolorimetriás vizsgálat, amely az életképes de nem holt sejteknek azon képességén alapul, hogy redukálják a sárga színű 3-(4,5-dimetil-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot (MTT) (Sigma Chemical Co. Ltd.) kék színű formazán termékké. Ezt a redukciós reakciót a metabolikusan aktív sejtek mitokondriális dehidrogenázai végzik. A vizsgálat a potenciálisan antivirális szerek antiHIV aktivitásának gyors és pontos becslését teszi lehetővé citotoxicitásuk meghatározásával párhuzamosan, lehetővé téve szelektivitás indexek (S.I) meghatározását.
A vizsgálatban MT-4 sejteket használnak, amelyek igen érzékenyek a HIV-fertőzéssel szemben és azokat HIV-1 RF törzzsel fertőzzük. 96 csöves laposfenekű, műanyag mikrotiter tálcák (sterilin Ltd.) középső 60 csövét megtöltjük 100 μΐ tápközeggel, amely a tesztvegyület hígításainak sorozatát tartalmazza a kívánt végső koncentráció kétszeres értékén. A külső csöveket steril desztillált vízzel töltjük fel, hogy megakadályozzuk a párolgást az inkubációs szakaszban. A vegyület minden koncentrációjára két háromtagú csősorozat áll rendelkezésre, úgy hogy a vegyület hatását egyidejűleg értékelhetjük mind a fertőzött, mind a nemfertőzött sejtekre. Néhány csőbe nem teszünk vizsgálandó vegyületet, ezek kezeletlen kontrollok mind az álfertőzött (mock infected) mind a vírusfertőzött sejtekre nézve. Exponenciálisan szaporodó MT-4 sejteket leszámlálunk, és a sejtek számát úgy állítjuk be,
.... · ,...... .:
:.. :-. ·. · ·..· ·..· ·..♦ ·..· ...
- 74 hogy csövenként 5x10^ legyen a sejtszám. A sejteket ezután pelletáljuk és két részre osztjuk. A sejtek felét vírussal fertőzzük (100TCID50 5xl04 sejtre), és a másik felét álfertőzzük. A vírus adszorpciót egy órán át végezzük szobahőmérsékleten. A sejteket ezután pelletáljuk és egyszer mosukk RPMI-ben, mielőtt reszuszpendáljuk olyan térfogatú tápközegben, hogy 100 μΐ-t adhassunk a mikrotiter tálcák minden csővébe. A tenyészlemezeket 37°C-on inkubáljuk egy 5 % CO2~t tartalmzó inkubátorban.
Hat napig tartó inkubáció után PBS-sel készült 10 μΐ MTT oldatot (7,5 mg/1) adunk mindegyik csőhöz, és a lemezeket további egy órán át inkubáljuk 37°C-on. A formazán kristályokat úgy tes^szük oldhatóvá, hogy 100 μΐ 10 % (v/v) Triton X-100 megsavanyított izopropanolos oldatát (2 ml tömény HC1 500 ml oldószerre) adagolunk és összekeverjük az elegyet. Végül megmérjük az abszorbanciát 540 nm-nél Multiskan MCC spektrofotométerrel (Flow Laboratories). Mindegyik vegyület esetén a vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoljuk az átlagos optikai sűrűség (O.D.) értékeket mind az álfertőzött, mind a vírusfertőzött sejtekre nézve. Azt az O.D. értéket, amely az 50 %-os végpontot reprezentálja, amelyből mind az 50 %-os citotoxikus dózis, mind az 50 %-os inhibeáló koncentráció (IC50) meghatározható a tesztvegyületre nézve, a következő képlettel számíthatjuk ki:
átlag O.D. álfertőzött - átlag O.D. vírusfertőzött
A vegyületek anti-HIV aktivitásának vizsgálata C-8166 alkalmazásával
Műanyag, 96 csöves laposfenekű mikrotiter tálcák középső 60 csövébe 100 μΐ tápközeget töltünk, amely a tesztvegyület hígításainak sorozatát tartalmazza a kívánt végső koncentráció kétszeres értékén. A külső csöveket steril desztillált vízzel töltjük fel, hogy megakadályozzuk a párolgást az inkubációs szakaszban. Három csövet használunk a vegyület minden koncentrációjára. Néhány csőbe nem teszünk vizsgálandó vegyületet, ezek lesznek a kezeletlen kontrollok. Exponenciálisan növekedő C-8166 sejteket leszámlálunk és a sejtek számát úgy állítjuk be, hogy csövenként 1x10 legyen a sejtszám. A sejteket pelletáljuk, és megfertőzzük HIV-vel úgy, hogy számos fertőzést érjünk el 0,001 és 0,0001 fertőző egység/sejt között.
A vírus adszorpciót egy órán át végezzük szobahőmérsékleten. A sejteket ezután pelletáljuk, és háromszor mossuk RPMI-ben mielőtt reszuszpenáljuk olyan térfogatú tápközegben, hogy 100 μΐ-t adhassunk a mikrotiter tálcák minden csövébe. A tenyészlemezeket 37°C-on inkubáljuk egy 5 % CO2~t tartalmazó inkubátorban. Három nap múlva megfigyeljük a fertőzött sejteket, és syncytia jelenléte alapján értékeljük: +++ = 50%-100% epe; ++ = 10%-50% epe;
+ = < 10% és 0 = nincs syncytia. Ezután a felülüszó folyadékból 100//1—t kiveszünk mindegyik csőből, és meghatározzuk a p24 vírus core antigén szinteket ELISA módszerrel.
p24 ELISA csöves U-aljü mikrotiter lemezek (Falcon, Becton Dickinson) középső 60 csövét bevonjuk 100//1 affinitással tisztított juh anti-HIV-l-p24-gyel (Aalto Bioreagents, Rathfarnham, Dublin, Ireland, code D 7320) , melynek koncentrációja 10 /zg/ml bevonó pufferban (100 mMNaHCOg pH=8,5). Ezt a terméket úgy állítjuk elő, hogy juhot immunizálunk három különböző szintetikus peptiddel, amelyek megfelelnek a HIV-1 BH-10 törzs p24 gag fehérjéjében a következő aminosavaknak :
283-297 (LDIRQGPKEPFRDYV); 173-188 (SALSEGATPQDLNTML) és 226-237 (GQMREPRGSDIA). A lemezeket reagáltatjuk az antitestekkel +4°C-on egy éjjelen át, majd kétszer mossuk Tris-szel pufferolt sóoldattal (TBS) (0,144M NaCl, 25 mM Tris, pH = 7,5) mikrotiter lemez mosó berendezéssel (Luminar Technológies) mielőtt blokkoljuk 2 %-os fölözött tejjel (Cadburys Marvei), ezt TBS-ben 1 órán át végezzük szobahőmérsékleten (200 μΐ/cső). Kétszer mossuk TBSsel, majd 100 μΐ térfogatú sejtmentes tápfolyadékot adagolunk a csövekbe Empigen (Calbiochem) zwitterionos detergens 1 %-os (v/v) oldatának 10 μΐ-ével együtt. A p24 várható értékeitől függően a tápoldatokat vagy hígitatlanul vagy 1:10 vagy 1:100 hígításban vizsgáljuk.
A mintákat szobahőmérsékleten inkubáljuk egy éjjelen át, majd a csöveket háromszor mossuk, és inkubáljuk 100 μΐ mennyiségű második anti-p24 antitesttel, EH12El-AP-vel, amely alkálikus foszfatázhoz (ADP452) közvetlenül van kapcsolva, és koncentrációja 1:3000 TBS-ben, amely TBS 20% juhszérumot (^eralab), 2 % fölözött tejet (Cadburys Marvei) és 0,5 % Tween 20-at (Sigma Chemical Co.) tartalmaz. Ezt az antitestet Bridget Ferns, Richard Fedder és munkatársaik termelték a HIV-1 CB-1 izolátummal szemben a Middlessex Hospital Medival Schoolban, és egy komplex epitopnak bizonyult, amely két eltérő peptidszekvenciát tartalmaz. Ezek a következők:
GHQAAMQMLKETINEEAAEWDRVHPVHAGPIAPGQ (a 193-227 aminosavak) és az NPPIPVGEIYKRWII (a 253-267 aminosavak), és HIV-1 törzsek között tárolódnak. A EH12E1 alkálikus foszfatáz konjugátumát (EH12El-AP-t) a NOVO BioLabs, Cambridge, U.K. állította elő. Ezt a konjugált antitestet az ADP reagens bank révén kapjuk. A lemezeket 37°C-on egy órán át inkubáljuk inkubátor/rázógéppel (Luminar Technológies), majd a csöveket háromszor mossuk TBS-ben. A csöveket végül egy olyan pufferban mossuk, amelyet a kereskedelmi forgalomban lévő alkálikus foszfatáz meghatározó és amplifikáló kitek tartalmaznak, [AMPAK (IQ Bio) Ltd] és 50 μ.1 AMPAK szubsztrátumot adagolunk a gyártó használati utasításai szerint. 30 percig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, 50μ1 AMPAK amplifiert adagolunk a csövekbe, és a biborszín intenzitását leolvassuk 492 nm-nél Multiskan MCC/340 spektrofotométerrel (Flow Laboratories) kb. 10 perccel azután, hogy a reakciót savval leállítottuk.
Az immun meghatározást rekombináns HIV-1 p24 (American Biotechnológies Inc.) alkalmazásával kalibráljuk, ezt az ADP-töl szerezzük be. A kalibráláshoz kétszerező hígítások sorozatát használjuk 100 ng/ml koncentrációnál indulva. Ez a meghatározás általában lineáris választ ad a 300-10 000 pg/ml tartományban, azonban van változás egyik napról a másikra.
A vegyületek anti-Herpes (HSV-1 és HSV-2) aktivitásának kimutatásA
A meghatározáshoz HeLa (humán cervikális karcinóma) sejteket
.... » ·· ...» ?:.. :.. .., ·. a.··..*·..···· ...
(0,8 χ 10 /0,1 ml) vagy Verő (afrikai zöldmajom vese) sejteket (1,0 x 10^/0,1 ml) használunk, ezeket a megfelelő tápoldatban laposfenekű 96 csöves (0,1 ml sejt/cső) mikrotiter lemezekre (Falcon) visszük fel. 24 órán át inkubáljuk 37°C-on nedvesített CO2~t tartalmazó inkubátorban (5 % CO2, 95 % levegő), ezután a tenyészetek felhasználásra készek.
Mindegyik meghatáérozáshoz leszívatjuk a tápoldatot a mikrotlter lemez tenyészetekről és helyettesítjük azt 100 μΐ fenntartó közeggel (sejt és vírus kontrollok) vagy a vegyület oldatával, amely a fenntartó közegben lévő tesztkoncentrációnak a kétszeresére van hígítva, (toxicitás kontrollok, tesztcsövek). Három óráig inkubálunk 37°C-on nedvesített CO2~t tartalmazó inkubátorban, majd mindegyik tenyészethez 100/zl fenntartó közeget (sejt és toxicitás kontrollok) vagy a fenntartó közegben hígított vírust [Herpes simplex vírus, 1 típus (HSV-1; HF-törzs, ATCC VR-260) vagy Herpes simplex vírus, 2 típus (HVS-2; G törzs ATCC VR—734)] adagolunk (vírus kontrollok, vegyület tesztcsövek). Ezután mindegyik kultúrát inkubáljuk 37°C-on és mikroszkóppal megvizsgáljuk 48 és 72 óra után (Herpes) vagy 7, 10 és 14 nap után (CMV) vírus által és a vegyület által indukált citopatikus hatásra (cytopathic effect: CPE) nézve. A CPE fokozatokat a következőképpen állap juk meg: 0 (nincs), 1+-(25%) , 3+(75%) vagy 4+(100%) sejt monoréteg pusztulás. Ezekete az adatokat ezt köveo tőén felhasználhatjuk az 50 %-os, vegyület általi inhibeáló koncentrációk (IC5Q értékek) számításához.
A vegyületek anti-citomegalovlrus aktivitásának kimutatása A vizsgálathoz a megfelelő táptalajban lévő MRC-5 sejteket ·· ··♦· ·· • ·· (1,2 χ 10 /0,1 ml) laposfenekű, 96 csöves (0,1 ml sejt/cső mikrotiter lemezbe (Falcon) visszük fel. A tenyészeteket 24 órán át inkubáljuk 37°C-on nedvesített CO2 _t (5 % CO2, 95 % levegő) tartalmazó inkubátorban, ezután a tenyészetek felhasználásra készek.
Mindegyik meghatározáshoz leszívatjuk a tápoldatot a mikrotiter lemez tenyészetekről, és helyettesítjük azt 100 μΐ fenntartó közeggel (sejt és vírus kontrollok) vagy a vegyület oldatával, amely a fenntartó közegben lévő tesztkoncentrációnak a kétszeresére van hígítva (toxicitás kontrollok, tesztcsövek). Három óráig inkubálunk 37°C-on nedvesített CO2~t tartalmazó inkubátorban, majd mindegyik tenyészethez 100 jxi , fenntartó közeget (sejt és toxicitás kontrollok) vagy a fenntartó közegben hígított vírust [Humán citomegalovírust (CMV, AD-169 törzs, ATCC VR-538)] adagolunk (vírus kontrollok, vegyület tesztcsövek). Ezután mindegyik kultúrát inkubáljuk 37°C-on, és mikroszkóppal megvizsgáljuk 48 és 72 óra után (Herpes) vagy 7, 10 és 14 nap után (CMV) vírus által és a vegyület által indukált citopatikus hatásra (CPE) nézve. A CPE fokozatokat a következökképen állapítjuk meg: 0 (nincs), 1+(25 %), 3+(75%) vagy 4+(100%) sejt monoréteg pusztulás. Ezeket az adatokat ezt követően felhasználhatjuk az 50 %-os, a vegyület általi inhibeáló koncentrációk (IC50 értékek) számításához.
A ouanin aciklonukleotid származékai ouanilát kináz általi foszforilezésének hatékonysága
A guanin aciklonukleotidoknak guanil kináz általi foszforilezésének hatékonyságát (Vm=/K arányként definiálva) összehaΓΠα. X ·· ···· • ··· ··· · ·..· ·..· ’·. ·· ···
- 80 sonlítottuk a GMP mint referencia szubsztrátum foszforilezésének hatékonyságával, a és Km paraméterek meghatározásának módszerét Navé és mtsai ismertették az Arch. Biochem. Biophys. (1992), 295. 253-257 című közleményükben.
A beadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változhat az alkalmazott dózisegység, a kezelés időtartama, a kezelt beteg kora és neme, a rendellenesség természete és mértéke szerint. A hatóanyag hatékony antivirális összmennyisége, amint be kell adni, általában kb. 1 mg/kg és 100 mg/kg és előnyösen 3 mg/kg és 25 mg/kg határok között van. Egy adagolási egység 25-500 mg hatóanyagot tartalmazhat, és naponta egyszer vagy többször vehető be. Az (I) és (II) általános képletű hatóanyagot beadhatjuk a szokásos dózisformákban használatos gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt akár orálisan, parenterálisan, topikálisan vagy transzdermiálisan.
A leírásban a pánciens emlőst jelent, úgymint egeret, patkányt, kutyát, macskát, szarvasmarhát, juhot, sertést, főemlősöket, beleértve az embert.
Orális adagolás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítményekké alakíthatjuk, úgymint kapszulákká, tablettákká, pirulákká, pasztillákká, gyógycukorkákká, ömledékekké, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká. Szilárd adagolási egység forma lehet a kapszula, amely lehet szokásos kemény- vagy lágyhéjú zselatintipusú kapszula, amely tartalmaz például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat, inért töltőanyagokat, úgymint laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt. Egy másik kivitelben a találmány szerinti vegyületeket tablettázhat• · • ·
- 81 juk szokásos tabletta alapanyagokkal, úgymint laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, kombinációban kötőanyagokkal, úgymint akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, amelyek a tablettának a beadását követő szétesését és oldódását segítik elő, úgymint burgonyakeményítővel, alginsavval, kukoricakeményítövel és guar gumival, kenőanyagokkal, amelyek a tablettagranulátumok áramlását segítik elő és megakadályozzák a tablettaanyag adhézióját a tabletta színezékekhez és bélyegzőkhöz, például talkummal, sztearinsavval vagy magnézium-,kalcium- vagy cink-sztearáttal, színezékekkel, színezőanyagokkal és ízesítőanyagokkal, amelyek a tabletták esztétikai minőségét javítják és elfogadhatóbbakká teszik azokat a páciens számára. Az orális folyékony adagolási formákban alkalmas vivőanyagok lehetnek a hígítószerek, úgymint víz és alkoholok, pl. etanol, benzil-alkohol és a poli (etilén-alkohol)ok gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagokkal, szuszpendáló szerekkel vagy emulgeáló szerekkel vagy ezek nélkül.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan is, vagyis szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálísan a vegyületek injektálható dózisaiként, amelyeket fiziológiailag elfogadható hígítószerek gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt tartalmaznak. Ezek steril folyadékok vagy folyadékok elegyei lehetnek, úgymint víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukoroldatok, alkoholok, úgymint etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol, glikolok, úgymint propilén-glikol vagy poli (etilén-glikol ) , glicerin-ketálok, úgymint 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol, éterek, úgymint poli(etilén-glikol) 400, óla• · zett zsírsavgliceridek, gyógyszerészetileg elfogadható felüle taktív anyagok, úgymint szappanok vagy detergensek, szuszpendáló szerek, úgymint paktín, karbomerek, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy karboxi-metil-cellulóz vagy emulgeáló szerek vagy más gyógyszerészeti adjuvánsok hozzáadásával vagy anélkül. Illusztratív példák azokra az olajokra, amelyeket a találmány szerinti parenterális gyógyszerformákban alkalmazha tünk: az ásványi olajok, állati, növényi vagy szintetikus ere detű olajok, például a földimogyoróolaj, szójaolaj, szézámolaj, gyapotmagolaj, kukoricacsíraolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványolaj. Alkalmas zsírsav lehet az olajsav, sztearinsav és az izosztearinsav. Alkalmas zsirsavészter például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Alkalmas szappanok lehetnek a zsírsavak alkálifém-, ammónium- és tríetanol-amínsói és alkalmas detergen sek lehetnek a kationos detergensek, például a dimetll-dialkil ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek és alkil-amin
-acetátok; az anionos detergensek, például azjalkil-, aril- és olefin-szulfonátok, az alkil-, olefin-, éter- és monoglicerid szulfátok és -szulfoszukcinátok; a nemionos detergensek, például a zsírsav-amin-oxidok, zsírsav-alkanol-amidok és polioxi-etilén polipropilén kopolimerek; valamint az amfoter detergensek, például az alkil-béta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin kvaterner ammóniumsók, valamint ezek elegyei. A találmány szerin ti parenterális készítmények tipikus esetben kb. 0,5 - kb 25,0 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak az oldatban. Előnyösen alkalmaz hatunk tartósítószereket és puffereket is. Annak érdekében, hogy • · · · • · • · · ·
minimalizáljuk vagy elkerüljük az irritációt az injekció helyén, a készítmények tartalmazhatnak nemionos felületaktív anyagokat, amelyek hidrofil-lipofil egyensúly (HLB) értéke kb. 12 és kb. 17 között van. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyag menynyisége a kb. 5- kb. 15 tömeg% tartományban van. A felületaktív anyag lehet egyetlen komponens, amelynek a fenti HLB értéke van, vagy lehet két vagy több komponens elegye, amelynek a kívánt HLB értéke van. Illusztratív példák a parenterális készítményekben alkalmazott felületaktív anyagokra a polietilén-szorbitán-zsírsavészterek, például a szorbitán-monooleát és az etilén-oxidnak egy hidrofób bázissal képezett nagy molekulatömegü adduktjai, amelyeket propilénoxidnak propilén-glikollal való kondenzációjával állítunk elő.
A találmány szerinti vegyületeket topikálisan is adagolhatjuk. Ezt úgy végezhetjük, hogy egyszerűen oldatot készítünk a beadandó vegyületből, előnyösen olyan oldószer alkalmazásával, amelyről ismeretes, hogy elősegíti a bőrön át való abszorpciót, úgymint etanollal vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO-val) más gyógyszersegédanyagokkal vagy azok nélkül. A topikális beadagolást előnyösen vagy rezervoár és porózus membrán típusú vagy szilárd mátrix típusú tapasz használatával oldhatjuk meg.
Alkalmas transzdermális eszközöket ismertetnek a 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 és a 4 031 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ezeknek az eszközöknek általában van egy tartórésze, amely az egyik felületét képezi és egy hatóanyagot áteresztő adhezív (tapadó) rétege, amely a másik felületét képezi, valamint legalább egy tárolója, amely a hatóanyagot tar• · talmazza, és amely a két felület között van elhelyezve. Alternatív módon a hatóanyagot számos mikrokapszula is tartalmazhatja, amely az áteresztő adhezív rétegen van elosztva. A hatóanyag mindkét esetben folyamatosan szállítódik a tárolórészből vagy
mikrokapszulákból egy membránon keresztül a hatóanyagot áteresz-
tő tapadó rétegbe, amely érintkezésbe van a befogadó bőrével vagy
nyálkahártyá j ával. Ha a hatóanyag a bőrön át abszorbeálódik, a
hatóanyag szabályozott és előre meghatározott áramát juttatjuk be a szervezetbe. Mikrokapszulák esetén a kapszulát képező anyag is funkcionálhat membránként.
A találmány szerint a vegyületek transzdermális adagolásának egy másik eszközében a gyógyszerészetileg aktív vegyületet egy mátrix tartalmazza, amelyből az a kívánt fokozatos, konstans és szabályozott sebességgel távozik. A mátrix diffúzió vagy mikroporózus áramlás révén ereszti át a vegyületet. A kibocsátás sebesség meghatározó. Ilyen rendszert, amely nem igényel membránt, a 3 921 636 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ezekben a rendszerekben legalább két típusú kibocsájtás lehetséges. A kibocsájtás diffúzió útján akkor megy végbe, ha a mátrix nemporózus. A gyógyszerészetileg hatékony vegyület feloldódik magában a mátrixban és diffundeál azon keresztül. Mikroporózus áramlás révén akkor megy végbe a kibocsájtás, ha a hatóanyag egy folyadékfázis révén a mátrix pórusaiba transzportálódik.

Claims (18)

1. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, sztereoizomer formáik és azok elegyei, tautomer formáik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol
Y jelentése -CH2-CH2- csoport, -O-CH2~ csoport vagy -CH2-O- csoport;
Y' jelentése csoPortz -O-CH2~ csoport vagy -CH2-0 csoport;
n értéke 1 vagy 2;
A és A' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
-CH2~OH csoport vagy OH csoport;
X| jelentése hidrogénatom vagy NH2 csoport;
X2 jelentése OH csoport vagy NH2 csoport;
X3 jelentése hidrogénatom vagy CH^ csoport; és
X4 jelentése NH2 csoport vagy OH csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -O-CH2~ csoport és A jelentése hidrogénatom, akkor egyidejűleg X^ jelentése NH2 csoporttól és X2 jelentése OH csoporttól eltérő;
azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -CH2~O- csoport, akkor A jelentése OH csoport;
azzal a megkötései, hogy ha A jelentése OH csoport, akkor Y jelentése -O-CH2- csoporttól eltérő; ha A' jelentése OH csoport, akkor Y' jelentése -O-CH2- csoporttól eltérő; és azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése _CH2CH2-csoport és A jelentése hidrogénatom, akkor egyidejűleg X^ jelentése NH2 csoporttól, és X2 jelentése OH csoporttól eltérő.
« · ·
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomer formáik és azok legyei, tautomer formáik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol Y, A, X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti (II) átlalános képletű vegyületek, sztereoizomer formáik és azok elegyei, tautomer formáik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol Y', n, A', X^ és X4 jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti
E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-pent-4-enil]-citozín;
E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-pent-4-enil]-tímin;
E-l-[3-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil]-citozín;
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil]-tímin;
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-prop-2-enil-oxi]-metíl-citozin;
E-l-[(3-dihidroxi-foszforil)-2-propenil-oxi)-hidroxi-metil]tímin;
E-9-[(3-dihidroxi-foszforil)-2-propenil-oxi)-metil]-adenin;
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-citozín;
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-but-3-enil-oxi]-tímin;
E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-hidroxi-metil)-4-pentenil]-guanin; (R,S)-E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-adenin;
(R,S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-citozín;
(R,S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-metil)-4-pentenil]-tímin;
(R,S)-E-9-{[3-(dihidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)-metil}-guanin;
(R,S)-E-9-{[3-(dihidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)}-metil}-adenin:
(R,S)-E-l-{[3-dihidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-(propenil-oxi)]-metil}-citozin:
(R,S)-E-l-{[3-(dihidroxi-foszforil)-1-(hidroxi-metil)-2-propenil-oxi)]-metil}-timin;
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil]-citozin;
E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-3-butenil-timin;
(R, S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi]-citozin;
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-metil)-but-3-enil-oxi]-timin;
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-3-butenil]-guanin;
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-3-butenil]-adenin;
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-3-butenil]-timin;
(Rz S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-3-butenil]-citozin;
(R,S)-E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-4-pentenil]-guanin;
(R,S)-E-9-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-4-pentenil]-adenin;
(R,S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-4-pentenil]-timin;
(R,S)-E-l-[5-(dihidroxi-foszforil)-3-(hidroxi-4-pentenil]-citozin;
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-butil-3-enil-oxi]-guanin;
(R,S)-E-9-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-bút-3-enil-oxi]-adenin;
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-but-3-enil-oxi]timin;
(R,S)-E-l-[4-(dihidroxi-foszforil)-2-(hidroxi-but-3-enil-cito• · * * zin; vagy [5-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-pentenil]-foszfonsav, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben jelentése hidrogénatom, X2 jelentése NH2 csoport, Y, Y', n, A, A', X^ és X^ jelentése az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, melyekben X1 jelentése NH2 csoport és X2 jelentése NH2 csoport, Y, Y', n, A, A', X^ és X^ jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben X^ jelentése NH2 csoport, X2 jelentése OH csoport, Y, Y', n, A, A', X^ és X^ jelentése az 1. igénypontban megadott.
8. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben X^ jelentése hidrogénatom és X2 jelentése OH csoport, Y, Y', n, A, A', X^ és X^ jelentése az 1. igénypontban megadott.
9. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben X4 jelentése NH2 csoport és X3 jelentése hidrogénatom, Y, Y', n, A, A', X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
10. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben X4 jelentése OH csoport és X3 jelentése CH^ csoport, Y, Y', n, A, A', X^ és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
11. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) és (II) általános • · Λ
- 89 képletü vegyületek és sóik, amelyekben Y jelentése -CH2CH2csoport és Y' jelentése (CH2)n csoport, n, A, A', X^, X2, Xg és X4 jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. Az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletü vegyületek és sóik bármelyikének alkalmazása gyógyszerészetileg aktív vegyületekként.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletü vegyületek és sóik bármelyikének alkalmazása DNS-virusok, retrovírusok vagy tumorképződésben résztvevő vírusok által okozott megbetegedések kezelésében.
14. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként, valamely 1. igénypont szerinti (I) vagy (II) általános képletü vegyületet vagy sóját - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott -, adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmaz.
15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény DNSvirusok, retrovírusok vagy tumorképződésben résztvevő vírusok által okozott megbetegedések kezelésére.
16. Az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletü vegyületek és sóik bármelyikének alkalmazása - adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt - DNS-vírusok, retrovírusok vagy tumorképződésben résztvevő vírusok által okozott megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) és (II) általános képletü vegyületek, sztereoizomer formáik és azok elegyei, tautomer formáik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ···· · ·· e·’·· • 9 · · • ··· ··· · • ·· ·· ·· · ·« ·· ·· · · ahol Y, Y', n, A, A', , X2, X^ és X4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (Vla), (Vlla) vagy (Villa) általános képletű vegyületet, melyben m értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, A jelentése a tárgyi körben megadott, és Pg jelentése megfelelő védőcsoport, ha A jelentése OH csoport vagy CH2OH csoport, és Lg jelentése megfelelő kilépő csoport, a megfelelő sorrendben reagáltatunk valamely 1-hidroxi-pirimidinszármazékkal vagy 9-hidroxipurinszármazékkal és megfelelő kondenzálószerrel szerves oldószer jelenlétében, a pirimidinszármazék vagy purinszármazék sóformájával szerves oldószer jelenlétében, és a pirimidinszármazék vagy purinszármazék szililezett származékával szerves oldószer jelenlétében inért atmoszférában, ahol a pirimidinszármazék vagy a purinszármazék képlete az előbbiekben definiált, ahol az (a) purinszármazékok és (b) pirimidinszármazékok általános képleteiben a szaggatott vonal a kapcsolódási pontot jelenti, és adott esetben az így kapott vegyület védőcsoportját eltávolítjuk és a reakcióelegyből a kívánt terméket kinyerjük.
18. Eljárás páciens kezelésére ilyen terápia szükségessége esetén, azzal jellemezve, hogy a páciensnek az 1. igénypont szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyületek és sóik bármelyikét antivirálisan hatékony mennyiségben adjuk be.
HU9202924A 1991-09-12 1992-09-11 Process for producing unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT62009A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91402427A EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1991-09-12 Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202924D0 HU9202924D0 (en) 1992-11-30
HUT62009A true HUT62009A (en) 1993-03-29

Family

ID=8208612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202924A HUT62009A (en) 1991-09-12 1992-09-11 Process for producing unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP0531597A1 (hu)
JP (1) JPH05247070A (hu)
KR (1) KR930006036A (hu)
AU (1) AU646758B2 (hu)
CA (1) CA2078030A1 (hu)
FI (1) FI924077A (hu)
HU (1) HUT62009A (hu)
IL (1) IL103125A0 (hu)
NO (1) NO923539L (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0618214A1 (en) * 1993-04-01 1994-10-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Unsaturated phosphonate derivatives of purines and pyrimidines
US5817647A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
KR100386685B1 (ko) * 1993-09-17 2003-12-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 뉴클레오타이드동족체류
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5994321A (en) * 1993-12-20 1999-11-30 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral guanine analogs
US5446045A (en) * 1993-12-20 1995-08-29 Revankar; Ganapathi R. Antiviral guanine analogs
WO2001044260A2 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel purines
IL150062A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Proton pump inhibitors
CA2452036C (en) * 2001-06-29 2009-09-29 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6-'2-(phosphonomethoxy) alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity
CN1656109A (zh) 2002-04-26 2005-08-17 吉里德科学公司 非核苷逆转录酶抑制剂
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
AU2004260789B2 (en) 2003-07-30 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
EP1678321A1 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
CN101189249B (zh) * 2005-04-01 2013-04-17 加利福尼亚大学董事会 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2009268681B2 (en) 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
CA2857490C (en) 2011-12-22 2020-03-31 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CA3077213A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
MA51583A (fr) * 2018-01-04 2020-11-11 Avidity Biosciences Inc Molécules d'acide nucléique hétéroduplex et leurs utilisations
CA3097255A1 (en) 2018-04-23 2019-10-31 Centre National De La Recherche Scientifique New antiviral acyclonucleoside analogues
CA3142283A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
US12006499B2 (en) 2019-06-06 2024-06-11 Avidity Biosciences, Inc. Una amidites and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0465297B1 (en) * 1990-07-04 1996-01-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 9-Purinyl phosphonic acid derivatives
HU9300132D0 (en) * 1990-07-19 1993-04-28 Beecham Group Plc Method for producing phosphono-alkene-purine derivatives and medical preparatives of anti-viral effect containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL103125A0 (en) 1993-02-21
CA2078030A1 (en) 1993-03-13
AU646758B2 (en) 1994-03-03
AU2219792A (en) 1993-03-18
NO923539D0 (no) 1992-09-11
FI924077A (fi) 1993-03-13
KR930006036A (ko) 1993-04-20
NO923539L (no) 1993-03-15
EP0531597A1 (en) 1993-03-17
JPH05247070A (ja) 1993-09-24
FI924077A0 (fi) 1992-09-11
EP0532423A1 (en) 1993-03-17
HU9202924D0 (en) 1992-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT62009A (en) Process for producing unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5817647A (en) Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
JP2593895B2 (ja) 抗ウイルス性ホスホノメトキシアルキレンプリンおよびピリミジン誘導体
JP3421335B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
JP3519736B2 (ja) エナンチオマー的に純粋なβ‐Ｄ‐ジオキソラン−ヌクレオシド
EP0701562B1 (en) Unsaturated phosphonates derivatives of purines and pyrimidines
US5386030A (en) Antiviral (phosphonomethoxy)methoxy purine/pyrimidine derivatives
US5696263A (en) Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkylsubstituted alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives
JP3172801B2 (ja) 抗ウィルス剤としてのキラル２−（ホスホノメトキシ）プロピルグアニン
US20030004345A1 (en) Unsaturated phosphonate derivatives of purines and pyrimidines