ES2363160T3 - Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. - Google Patents

Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, de la siguiente Formula **Fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan entre la siguiente tabla: R1 R2 Ester Ala OPh cPent Ala OCH2CF3 Et Ala OPh 3-furan-4H Ala OPh cBut Phe(B) OPh Et Phe(A) OPh Et Ala(B) OPh Et Phe OPh sBu(S) Phe OPh cBu Phe OCH2CF3 iB R1 R2 Ester Ala(A) OPh Et Phe OPh sBu(R) Ala(B) OPh CH2cPr Ala(A) OPh CH2cPr Phe(B) OPh nBu Phe(A) OPh nBu Phe OPh CH2cPr Phe OPh CH2cBu Ala OPh 3-pent ABA(B) OPh Et ABA(A) OPh Et Ala OPh CH2cBu Met OPh Et Pro OPh Bn Phe(B) OPh iBu R1 R1 R1 Phe(A) OPh iBu Phe OPh iPr Phe OPh nPr Ala OPh CH2cPr Phe OPh Et Ala OPh Et ABA OPh nPent Phe Phe nPr Phe Phe Et Ala Ala Et CHA OPh Me Gly OPh iPr ABA OPh nBu Phe OPh alilo Ala OPh nPent R1 R1 R1 Gly OPh iBu ABA OPh iBu Ala OPh nBu CHA CHA Me Phe Phe Alilo ABA ABA nPent Gly Gly iBu Gly Gly iPr Phe OPh iBu Ala OPh nPr Phe OPh nBu ABA OPh nPr ABA OPh Et Ala Ala Bn Phe Phe nBu R1 R1 R1 ABA ABA nPr ABA ABA Et Ala Ala nPr Ala OPh iPr Ala OPh Bn Ala Ala nBu Ala Ala iBu ABA ABA nBu ABA ABA iPr Ala OPh iBu ABA OPh Me ABA OPh iPr ABA ABA iBu en la que Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa acido (S)-2-amino-butirico, Pro representa L-prolina, CHA representa acido 2-amino-3-(S)-ciclohexil-propionico, Gly representa glicina; los grupos carboxilo de aminoacido R1 o R2 estan esterificados, como se denota en la columna de ester, en la que cPent es ester de ciclopentano; Et es etil-ester; 3-furan-4H es el (R)-tetrahidrofuran-3-il-ester; cBut es ester de ciclobutano; sBu(S) es el (S)-sec-butilester; sBu(R) es el (R)-sec-butilester; iBu es isobutilester; CH2cPr es ester de metil-ciclopropano, nBu es n-butil-ester; CH2cBu es ester de metil-ciclobutano; 3-pent es 3-pentilester; nPent es n-pentilester; iPr es isopropilester , nPr es n-propilester; alilo es alilester; Me es metilester; Bn es bencilester; y en la que A o B entre parentesis denota un estereoisomero en fosforo, denotandose el isomero menos polar como (A), y el mas polar como (B), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

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Campo de la invención
La invención se refiere en general a compuestos con una actividad antiviral, y más específicamente con propiedades anti-VIH.
Antecedentes de la invención
El SIDA es un importante problema de salud pública en todo el mundo. Aunque se utilizan ampliamente los fármacos dirigidos a los virus de VIH y han mostrado efectividad, la toxicidad y el desarrollo de las cepas resistentes han limitado su utilidad. Los procedimientos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o cantidades de virus de VIH, son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia de VIH.
La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y la enfermedad relacionada, es un importante problema de salud pública en todo el mundo. El retrovirus del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), un miembro de la familia de lentivirus de primates (DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348:31-35), es generalmente aceptado que es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Tarrago y colaboradores, FASEB Journal 1994, 8:497-503). El SIDA es el resultado de la réplica repetida del VIH-1 y de una disminución en la capacidad inmune, más prominentemente una caída en el número de linfocitos CD4+. El virus maduro tiene un genoma de ARN de una sola cadena que codifica 15 proteínas (Frankel y colaboradores (1998) Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz y colaboradores (1994) Annual Review of Biochemistry, 63:133-173), que incluyen tres enzimas claves: (i) proteasa (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) transcriptasa inversa (RT) (Hottiger y colaboradores, (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), una enzima única para retrovirus; y (iii) integrasa (Asante y colaboradores, (1999) Advances in Virus Research 52:351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52:335-350; Esposito y colaboradores, (1999) Advances in Virus Research 52:319-333). La proteasa es responsable del procesamiento de las poliproteínas precursoras virales, la integrasa es responsable de la integración de la forma de ADN de doble cadena del genoma viral en el ADN huésped, y la transcriptasa inversa es la enzima clave en la réplica del genoma viral. En la réplica viral, la transcriptasa inversa actúa tanto como una polimerasa de ADN dependiente del ARN como del ADN, para convertir el genoma de ARN de una sola cadena en ADN de doble cadena. Debido a que la Transcriptasa Inversa (RT) viralmente codificada media las reacciones específicas durante la reproducción natural del virus, la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH es un objetivo terapéutico importante para el tratamiento de la infección por VIH y la enfermedad relacionada.
El análisis de secuencia de los genomas completos de diferentes aislados de VIH infecciosos y no infecciosos, ha proporcionado una luz considerable sobre la formación del virus y los tipos de moléculas que son esenciales para su réplica y maduración hasta una especie infecciosa. La proteasa de VIH es esencial para el procesamiento de los polipéptidos virales gag y gag-pol hasta proteínas de virión maduras. L. Ratner, y colaboradores, Nature, 313:277-284 (1985); L. H. Pearl y W. R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). El VIH exhibe la misma organización de gag/pol/env que se ve en otros retrovirus. L. Ratner, y colaboradores, anterior; S. Wain-Hobson, y colaboradores, Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, y colaboradores, Science, 227:484-492 (1985); y M. A. Muesing, y colaboradores, Nature, 313:450458 (1985).
Los fármacos aprobados en los Estados Unidos para la terapia de SIDA incluyen inhibidores de nucleósidos de transcriptasa inversa (Smith y colaboradores (1994) Clinical Investigator, 17:226-243), inhibidores de proteasa e inhibidores de trascriptasa inversa que no son nucleósidos (NNRTI), (Johnson y colaboradores (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34:95-112).
Los inhibidores de proteasa de VIH son útiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infección mediante su administración terapéutica así como en ensayos de diagnóstico para VIH. Los fármacos inhibidores de proteasa aprobados por la FDA incluyen:
•
Saquinavir (Invirase®, Fortovase®, Hoffman-La Roche, Documentos EP-00432695 y EP-00432694).
•
Ritonavir (Norvir®, Abbott Laboratories).
•
Indinavir (Crixivan®, Merck & Co.).
•
Nelfinavir (Viracept®, Pfizer).
•
Amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals).
•
Lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories).
Los fármacos inhibidores de proteasa experimentales incluyen:
•
Fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals).
•
Tipranavir (Boehringer Ingelheim).
•
Atazanavir (Bristol-Myers Squibb).
El documento WO 2004/096235 divulga compuestos de fosfonato anticáncer que son conjugados que comprenden un agente quimioterapéutico ligado a uno o más grupos fosfonato. El documento WO 2004/096286 describe análogos de fosfonato antivirales que son conjugados que comprenden un compuesto antiviral ligado a uno o más grupos fosfonato. El documento WO 2006/015261 describe compuestos antivirales que tienen opcionalmente al menos un grupo fosfonato. El documento US 2002/0119443 divulga éster-amidatos mixtos de PMPA para terapia retroviral o hepadinaviral. Zhou et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 3399-3408 describe la síntesis, relaciones estructura-actividad, y resistencia a fármacos de nucleósidos no saturados de β-D-3’-fluoro-2’, 3’ como agentes anti-HIV.
Existe la necesidad de agentes terapéuticos anti-VIH, es decir, fármacos que tengan mejores propiedades anti-virales y farmacocinéticas, con una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia al VIH, mejor biodisponibilidad oral, mayor potencia, y una vida media efectiva prolongada in vivo. Los nuevos anti-virales de VIH deben ser activos contra las cepas mutantes de VIH, deben tener distintos perfiles de resistencia, menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, y deben ser oralmente activos. En particular, existe una necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, tal como una píldora, una vez al día. Aunque se utilizan ampliamente los fármacos que se dirigen a la transcriptasa inversa de VIH, y han mostrado efectividad, en particular cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de las cepas resistentes han limitado su utilidad.
La terapia de combinación de anti-virales de VIH ha probado ser altamente efectiva para suprimir la réplica viral hasta niveles no cuantificables durante un período de tiempo sostenido. También, la terapia de combinación con transcriptasa inversa y otros inhibidores de VIH ha mostrado efectos sinérgicos en la supresión de la réplica de VIH. Desafortunadamente, muchos pacientes actualmente fracasan con la terapia de combinación, debido al desarrollo de resistencia a los fármacos, falta de cumplimiento con los complicados regímenes de dosificación, interacciones farmacocinéticas, toxicidad, y falta de potencia. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH que sean sinérgicos en combinación con otros inhibidores de VIH.
La mejora del suministro de fármacos y otros agentes a las células y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar procedimientos efectivos para importar moléculas biológicamente activas hacia dentro de las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha probado ser enteramente satisfactorio. Con frecuencia es difícil o ineficiente optimizar la asociación del fármaco inhibidor con su objetivo intracelular, mientras que se minimice la redistribución intercelular del fármaco, por ejemplo, hacia las células vecinas.
La mayoría de los agentes actualmente administrados por vía parenteral a un paciente no están dirigidos, dando como resultado el suministro sistémico del agente a las células y tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con frecuencia es indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fármaco, y con frecuencia limita la dosis de un fármaco (por ejemplo, los agentes citotóxicos y otros fármacos contra el cáncer o anti-virales) que se puede administrar. En comparación, aunque en general se reconoce que la administración oral de fármacos es un procedimiento conveniente y económico de administración, la administración oral puede dar como resultado: (a) la absorción del fármaco a través de las barreras celulares y de tejido, por ejemplo, hemato-encefálica, epitelial, y de membrana celular, dando como resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) la residencia temporal del fármaco dentro del tracto gastrointestinal. De conformidad con lo anterior, una meta importante ha sido desarrollar procedimientos para dirigir específicamente los agentes hacia las células y tejidos. Los beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales del suministro inapropiado de tales agentes a otras células y tejidos, tales como las células no infectadas. La dirección intracelular se puede lograr mediante procedimientos y composiciones que permitan la acumulación o retención de los agentes biológicamente activos dentro de las células.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos con actividad contra VIH, es decir, novedosos inhibidores de transcriptasa inversa retroviral humana. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden inhibir la transcriptasa inversa retroviral, y por lo tanto, inhibir la réplica del virus. Son útiles para el tratamiento de pacientes humanos infectados con un retrovirus humano, tal como el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de VIH-1 ó VIH-2) o virus de leucemia de células-T humanas (HTLV-I ó HTLV-II), lo cual da como resultado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. La presente invención incluye novedosos compuestos inhibidores de transcriptasa inversa de VIH de fosfonato y análogos de fosfonato de inhibidores de proteasa conocidos aprobados y
5 experimentales. Los compuestos de la invención proporcionan opcionalmente la acumulación celular, como se estipula más adelante.
La presente invención se refiere en general a la acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de las células. La invención se refiere de una manera más particular a la obtención de altas concentraciones de moléculas que contienen fosfonato en las células infectadas por VIH. La dirección intracelular se puede lograr mediante procedimientos
10 y composiciones que permitan la acumulación o retención de los agentes biológicamente activos dentro de las células. Esta dirección efectiva se puede aplicar a una variedad de formulaciones terapéuticas y procedimientos.
Las composiciones de la invención incluyen nuevos compuestos de transcriptasa inversa que tienen al menos un grupo fosfonato. La invención incluye todos los inhibidores de proteasa aprobados y experimentales con al menos un grupo fosfonato.
15 En un aspecto, la invención incluye un compuesto de la siguiente Fórmula
imagen1
en la que R1 y R2 se seleccionan entre la siguiente tabla:
R1
R2 Éster
Ala
OPh cPent
Ala
OCH2CF3 Et
Ala
OPh 3-furan-4H
Ala
OPh cBut
Phe(B)
OPh Et
Phe(A)
OPh Et
Ala(B)
OPh Et
(CONT)
R1
R2 Éster
Phe
OPh sBu(S)
Phe
OPh cBu
Phe
OCH2CF3 iBu
Ala(A)
OPh Et
Phe
OPh sBu(R)
Ala(B)
OPh CH2cPr
Ala(A)
OPh CH2cPr
Phe(B)
OPh nBu
Phe(A)
OPh nBu
Phe
OPh CH2cPr
Phe
OPh CH2cBu
Ala
OPh 3-pent
ABA(B)
OPh Et
ABA(A)
OPh Et
Ala
OPh CH2cBu
(CONT)
R1
R1
R1
Met
OPh Et
Pro
OPh Bn
Phe(B)
OPh iBu
Phe(A)
OPh iBu
Phe
OPh iPr
Phe
OPh nPr
Ala
OPh CH2cPr
Phe
OPh Et
Ala
OPh Et
ABA
OPh nPent
Phe
Phe
nPr
Phe
Phe
Et
Ala
Ala
Et
CHA
OPh Me
Gly
OPh iPr
(CONT)
R1
R1
R1
ABA
OPh nBu
Phe
OPh alilo
Ala
OPh nPent
Gly
OPh iBu
ABA
OPh iBu
Ala
OPh nBu
CHA
CHA
Me
Phe
Phe
Alilo
ABA
ABA
nPent
Gly
Gly
iBu
Gly
Gly
iPr
Phe
OPh iBu
Ala
OPh nPr
Phe
OPh nBu
ABA
OPh nPr
(CONT)
R1
R1
R1
ABA
OPh Et
Ala
Ala
Bn
Phe
Phe
nBu
ABA
ABA
nPr
ABA
ABA
Et
Ala
Ala
nPr
Ala
OPh iPr
Ala
OPh Bn
Ala
Ala
nBu
Ala
Ala
iBu
ABA
ABA
nBu
ABA
ABA
iPr
Ala
OPh iBu
ABA
OPh Me
ABA
OPh iPr
ABA
ABA
iBu
en la que Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa ácido (S)-2-amino-butírico, Pro representa L-prolina, CHA representa ácido 2-amino-3-(S)-ciclohexil-propiónico, Gly representa glicina;
los grupos carboxilo de aminoácido R1 o R2 están esterificados, como se denota en la columna de éster, en la que
cPent es éster de ciclopentano; Et es etil-éster; 3-furan-4H es el (R)-tetrahidrofuran-3-il-éster; cBut es éster de ciclobutano; sBu(S) es el (S)-sec-butil-éster; sBu(R) es el (R)-sec-butil-éster; iBu es isobutil-éster; CH2cPr es éster de metil-ciclopropano, nBu es n-butil-éster; CH2cBu es éster de metil-ciclobutano; 3-pent es 3-pentil-éster; nPent es n-pentiléster; iPr es isopropil-éster , nPr es n-propil-éster; alilo es alil-éster; Me es metil-éster; Bn es bencil-éster; y
en donde A o B entre paréntesis denota un estereoisómero en fósforo, denotándose el isómero menos polar como (A), y el más polar como (B),
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de las realizaciones de ejemplo
Ahora se hará referencia con detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes.
Definiciones
A menos que se informe de otra manera, se pretende que los siguientes términos y frases, como se utilizan en la presente, tengan los siguientes significados:
Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre comercial.
"Biodisponibilidad" es el grado hasta el cual llega a estar disponible el agente farmacéuticamente activo para el tejido objetivo después de la introducción del agente en el cuerpo. La mejora de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y efectivo para los pacientes debido a que, para una dosis dada, estará disponible más del agente farmacéuticamente activo en los sitios de tejido objetivos.
Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen a los grupos o fracciones funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) enlazado con un enlace individual a un átomo de carbono, 2) enlazado con un doble enlace a un heteroátomo, 3) enlazado con un enlace individual a un heteroátomo, y 4) enlazado con un enlace individual a otro heteroátomo, en donde cada heteroátomo puede ser igual o diferente. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen los grupos o fracciones funcionales que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación que el fósforo descrito anteriormente, así como los grupos o fracciones funcionales que comprenden una fracción de profármaco que pueda separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga las características descritas anteriormente. Por ejemplo, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen ácido fosfónico, monoéster fosfónico, diéster fosfónico, fosfonamidato, y grupos funcionales de fosfonotioato. En una realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen los grupos o fracciones funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) enlazado con un enlace individual a un átomo de carbono, 2) enlazado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, 3) enlazado con un enlace individual a un átomo de oxígeno, y 4) enlazado con un enlace individual a otro átomo de oxígeno, así como los grupos o fracciones funcionales que comprenden una fracción de profármaco que pueda separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga tales características. En otra realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen los grupos o fracciones funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) enlazado con un enlace individual a un átomo de carbono, 2) enlazado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, 3) enlazado con un enlace individual a un átomo de oxígeno o de nitrógeno, y 4) enlazado con un enlace individual a otro átomo de oxígeno o de nitrógeno, así como los grupos o fracciones funcionales que comprenden una fracción de profármaco que pueda separarse de un compuesto, de tal manera que el compuesto retenga un fósforo que tenga estas características.
El término "profármaco", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como un resultado de las reacciones químicas espontáneas, las reacciones químicas catalizadas por enzimas, la fotólisis, y/o las reacciones químicas metabólicas. Por consiguiente, un profármaco es un análogo covalentemente modificado o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
"Fracción de profármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática, o mediante algún otro proceso (Bundgaard, Hans, “Design and Application of Prodrugs” en A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Editores, Harwood Academic Publishers, páginas 113-191). Las enzimas que son capaces de tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfasas. Las fracciones de profármaco pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción, y la lipofilicidad, con el fin de optimizar el suministro, la biodisponibilidad, y la eficacia del fármaco. Una fracción de profármaco puede incluir un metabolito activo o al fármaco mismo.
Las fracciones de profármaco de ejemplares incluyen a los aciloxi-metil-ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles −CH2OC(=O)R9 y a los carbonatos de aciloxi-metilo −CH2OC(=O)OR9, en donde R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, o arilo sustituido de 6 a 20 átomos de carbono. Primeramente se utilizó el aciloxi-alquil-éster como una estrategia de profármaco para los ácidos carboxílicos, y luego se aplica a los fosfatos y fosfonatos de acuerdo con Farquhar y colaboradores, (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; y también las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Subsecuentemente, se utilizó el aciloxi-alquil-éster para suministrar los ácidos fosfónicos a través de las membranas, y para mejorar la biodisponibilidad oral. La estrecha variante del aciloxi-alquil-éster, el alcoxi-carboniloxialquil-éster (carbonato), también puede mejorar la biodisponibilidad oral como una fracción de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un aciloxi-metil-éster de ejemplo es el pivaloiloxi-metoxilo, (POM) −CH2OC(=O)C(CH3)3. Una fracción de profármaco de carbonato de aciloxi-metilo es el carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) −CH2OC(=O)OC(CH3)3.
El grupo fosfonato puede ser una fracción de profármaco de fosfonato. La fracción de profármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal como, pero no limitándose a, un grupo carbonato de pivaloiloxi-metilo (POC) o POM. De una manera alternativa, la fracción de profármaco puede ser sensible a la disociación enzimáticamente potenciada, tal como un éster de lactato o un grupo éster de fosfonamidato.
Se reseña que los aril-ésteres de los grupos de fósforo, en especial los fenil-ésteres, mejoran la biodisponibilidad oral (De Lombaert y colaboradores, (1994) J. Med. Chem. 37: 498). También se han descrito los fenil-ésteres que contienen un éster carboxílico orto para el fosfato (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Se reseña que los bencil-ésteres generan el ácido fosfónico progenitor. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto ó para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado, pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de las enzimas, por ejemplo las esterasas, oxidasas, etc., el cual a su vez sufre disociación en el enlace bencílico C-O, para generar el ácido fosfórico y el intermediario de quinona-metida. Los ejemplos de esta clase de profármacos son descritos por Mitchell y colaboradores, (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier, documento WO 91/19721. Se han descrito todavía otros profármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier, Documento WO 91/19721). Se reseña que los profármacos que contienen tio son útiles para el suministro intracelular de los fármacos de fosfonato. Estos pro-ésteres contienen un grupo tioetilo en donde el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo, o bien se combina con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el intermediario de tio libre, el cual subsecuentemente se descompone hasta el ácido fosfórico y el episulfuro (Puech y colaboradores, (1993) Antiviral Res.,
22: 155-174; Benzaria y colaboradores, (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). También se han descrito los ésteres de fosfonato cíclicos como profármacos de los compuestos que contienen fósforo (Erion y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6.312.662).
"Grupo protector" se refiere a una fracción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional, o las propiedades del compuesto como un todo. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección, son bien conocidos en este campo. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan con frecuencia para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para asistir en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, formando y rompiendo los enlaces químicos en una forma ordenada y planeada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que se pueden medir mediante las herramientas analíticas comunes. Los intermediarios químicamente protegidos pueden por sí mismos ser biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos optimizadas, in vitro e in vivo, tales como un pasaje a través de las membranas celulares, y resistencia a la degradación enzimática o al secuestro. En este papel, los compuestos protegidos con los efectos terapéuticos pretendidos, pueden ser referidos como profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco progenitor en un profármaco, mediante lo cual, se libera el fármaco progenitor después de la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden ser absorbidos más efectivamente que el fármaco progenitor, los profármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco progenitor. Los grupos protectores se retiran ya sea in vitro, en el caso de los intermediarios químicos, o bien in vivo, en el caso de los profármacos. Con los intermediarios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo los alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable que los productos sean farmacológicamente inocuos.
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos de la invención también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales derivadas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio, y NX4+ (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo amino, incluyen las sales de los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; de los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, y p-toluensulfónico; y de los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxilo incluyen al anión de este compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na+ y NX4+ (en donde X se selecciona independientemente a partir de H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).
Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán las sales derivadas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar uso las sales de los ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sean derivadas o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
"Alquilo" es un hidrocarburo de 1 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (npentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3) CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2 CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3) CH(CH3)CH2CH3), 4metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3.
“Alquenilo” es hidrocarburo de 2 a 18 átomos de carbono que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace de carbono-carbono sp2. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5hexenilo (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2).
“Alquinilo” es hidrocarburo de 2 a 18 átomos de carbono que contienen átomos de carbono normales, secundarios, terciarios, o cíclicos, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace de carbono-carbono, sp. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (-C≡CH) y propargilo (-CH2C≡CH).
"Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de 1 a 18 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, o cíclico, y que tiene dos centros de radicales mono-valentes derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alcano progenitor. Los radicales de alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-) 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de 2 a 18 átomos de carbono, de cadena ramificada o recta, o cíclico, y que tiene dos centros de radicales mono-valentes derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alqueno progenitor. Los radicales de alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de 2 a 18 átomos de carbono, de cadena ramificada o recta, o cíclico, y que tiene dos centros de radicales mono-valentes derivados mediante la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de los mismos o dos diferentes átomos de carbono de un alquino progenitor. Los radicales de alquinileno típicos incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C≡C-), propargilo (-CH2C≡C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C≡CH-).
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático mono-valente de 6 a 20 átomos de carbono, derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor.
5
15
25
35
45
Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, los radicales derivados a partir de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical de alquilo acíclico en donde uno de los átomos de hidrógeno enlazado con un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical de arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftil-metilo, 2-naftil-etan-1-ilo, nafto-bencilo, 2nafto-fenil-etan-1-ilo, y similares. El grupo aril-alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo la fracción de alquilo, incluyendo los grupos alcanilo, alquenilo, o alquinilo, del grupo aril-alquilo, es de 1 a 6 átomos de carbono, y la fracción de arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
"Alquilo sustituido", "arilo sustituido", y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo, y aril-alquilo, respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con un sustituyente que no sea hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O -, -OR, -SR, -S -, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O -)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O -, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, un grupo protector, o una fracción de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar similarmente sustituidos.
"Heterociclo", como se utiliza en la presente, incluye, a manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S).
Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-tetrahidro-furanilo:
imagen2
A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición de 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidro-furano, tiofurano, tiofeno, pirrol, o tetrahidro-pirrol; en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 ó 3 de una aziridina, en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina, o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.
A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno están enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol; en la posición 2 de un isoindol o isoindolina; en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol o ß-carbolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1pirazolilo, y 1-piperidinilo.
"Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado, o aromático, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, y todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo configurados como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema de biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de los carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo, y naftilo.
"Enlazador" o "enlace" se refiere a una fracción química que comprende un enlace covalente o una cadena o grupo de átomos que une covalentemente un grupo fosfonato a un fármaco. Los enlazadores incluyen porciones de los sustituyentes A1 y A3, los cuales incluyen las fracciones tales como: las unidades de repetición de alquiloxilo (por ejemplo, polietilenoxilo, PEG, polimetilenoxilo), y alquil-amino (por ejemplo, polietilenamino, JeffamineMR); y los ésteres y amidas de diácidos, incluyendo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, y caproamida.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no sobreponerse al componente de imagen de espejo, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que se pueden sobreponer sobre su componente de imagen de espejo.
El término "estereoisómeros" se refiere a los compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la configuración de los átomos o grupos en el espacio.
"Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas moléculas no sean imágenes de espejo una de la otra. Los diaestereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse de acuerdo con los procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una sobre la otra.
El término "tratamiento" o "tratar", hasta el grado en que se relacione con una enfermedad o condición, incluye prevenir la presentación de la enfermedad o condición, inhibir la enfermedad o condición, eliminar la enfermedad o condición, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o condición.
Las definiciones estereoquímicas y convenciones utilizadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, Editor, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para girar el plano de la luz polarizada en planos. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L, o R y S, para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y l ó (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en planos por el compuesto, significando (-= ó 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con prefijo (+) ó d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico puede ser también referido como un enantiómero, y una mezcla de estos isómeros con frecuencia es denominada como una mezcla enantiomérica. Una mezcla de 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, que puede presentarse cuando no haya habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción química o en un proceso. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Grupos Protectores
En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen las fracciones de profármaco y los grupos protectores químicos.
Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos y utilizados, y se utilizan opcionalmente para prevenir las reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir, las rutas o los procedimientos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte, la decisión sobre cuáles grupos proteger, cuándo hacerlo, y la naturaleza del grupo protector químico "PG", dependerá de la química de la reacción contra la que se vaya a proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidantes, reductoras, u otras condiciones), y de la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y en general no son, iguales, si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, el PG se utilizará para proteger a los grupos funcionales, tales como los grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino, y por lo tanto, prevenir las reacciones secundarias o facilitar de otra manera la eficiencia sintética. El orden de desprotección para proporcionar grupos desprotegidos libres depende de la dirección pretendida de la síntesis y de las condiciones de reacción que se vayan a encontrar, y puede presentarse en cualquier orden, como sea determinado por el experto.
Se pueden proteger diferentes grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean las funciones de hidroxilo, de ácido carboxílico, de ácido fosfónico, u otras funciones) incluyen a los "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos estipulados en la presente. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo o tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como será entendido por los expertos en la materia, y se incluyen con las amidas, discutidas más adelante.
Se describe un número muy grande de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y las reacciones de disociación química correspondientes, en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (“Greene”). Ver también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, el Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, el Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, el Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, el Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para el ácido carboxílico, el ácido fosfónico, el fosfonato, el ácido sulfónico, y otros grupos protectores para ácidos, ver Greene como se estipula más adelante. Estos grupos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, ésteres, amidas, hidrazidas.
Dirección Intracelular
El grupo fosfonato opcionalmente incorporado de los compuestos de la invención, puede disociarse in vivo en etapas después de haber llegado al sitio deseado de acción, es decir, dentro de una célula. Un mecanismo de acción dentro de una célula puede implicar una primera disociación, por ejemplo mediante esterasa, para proporcionar un intermediario "asegurado adentro" negativamente cargado. La disociación de una agrupación de éster terminal en un compuesto de la invención, por consiguiente, proporciona un intermediario inestable que libera un intermediario "asegurado adentro" negativamente cargado.
Después de pasar hacia dentro de una célula, la disociación o modificación enzimática intracelular del compuesto de fosfonato o de profármaco, puede dar como resultado una acumulación intracelular del compuesto disociado o modificado, mediante un mecanismo de "atrape". Entonces el compuesto disociado o modificado se puede "asegurar adentro" de la célula, mediante un cambio significativo en la carga, polaridad, u otro cambio de propiedades físicas que disminuya la velocidad a la cual el compuesto disociado o modificado pueda salir de la célula, en relación con la velocidad a la cual entró como el profármaco de fosfonato. También pueden ser operativos otros mecanismos mediante los cuales se logre un efecto terapéutico. Las enzimas que son capaces de tener un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas, y fosfatasas.
Compuestos Inhibidores de VIH
Los compuestos de la invención incluyen aquéllos con una actividad inhibidora de VIH.
La expresión "compuesto inhibidor de VIH" incluye los compuestos que inhiben VIH.
Típicamente, los compuestos de la invención tienen un peso molecular de aproximadamente 400 amu a aproximadamente 10,000 amu; en una realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 5,000 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 2,500 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1,000 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 800 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu; y en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu y un peso molecular mayor de aproximadamente 400 amu.
Los compuestos de la invención también tienen típicamente un logD (polaridad) menor de aproximadamente 5. En una realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor de aproximadamente 4; en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor de aproximadamente 3; en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente -5; en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente -3; y en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor de aproximadamente 0 y menor de aproximadamente 3.
En una realización de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. En general, el término "aislado y purificado" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.). En una realización específica de la invención, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está al menos aproximadamente el 50 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está al menos aproximadamente el 75 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está al menos aproximadamente el 90 por ciento en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está al menos aproximadamente el 98 por ciento en peso libre de materiales biológicos; y en otra realización, el término significa que el compuesto o el conjugado de la invención está al menos aproximadamente el 99 por ciento en peso libre de materiales biológicos. En otra realización específica, la invención proporciona un compuesto o conjugado de la invención que se ha preparado sintéticamente (por ejemplo, ex vivo).
Acumulación Celular
En una realización, la invención proporciona compuestos capaces de acumularse en las PBMC (células mononucleares de sangre periférica) humanas. Las células mononucleares de sangre periférica se refieren a las células sanguíneas que tienen linfocitos y monocitos redondos. Fisiológicamente, las células mononucleares de sangre periférica son componentes críticos del mecanismo contra la infección. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden aislar a partir de la sangre entera heparinizada de los donadores normales sanos o de recubrimientos esponjosos, mediante centrifugación de gradiente de densidad estándar, y se cosechan de la interfase, se lavan (por ejemplo, con suero regulado con fosfato), y se almacenan en un medio de congelación. Las células mononucleares de sangre periférica se pueden cultivar en placas de múltiples pozos. En diferentes tiempos del cultivo, el sobrenadante se puede remover para la evaluación, o bien las células se pueden cosechar y analizar (Smith R. y colaboradores (2003), Blood, 102(7): 2532-2540).
Típicamente, los compuestos de la invención demuestran una mejor vida media intracelular de los compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en las células mononucleares de sangre periférica humanas, al compararse con los análogos de los compuestos que no tengan el fosfonato o el profármaco de fosfonato. Típicamente, la vida media se mejora por al menos aproximadamente el 50 por ciento, más típicamente por al menos en el intervalo del 50 al 100 por ciento, todavía más típicamente por al menos aproximadamente el 100 por ciento, y todavía muy típicamente por más de aproximadamente el 100 por ciento.
En una realización de la invención, la vida media intracelular de un metabolito del compuesto en las células mononucleares de sangre periférica humanas, se mejora cuando se compara con un análogo del compuesto que no tenga el fosfonato o el profármaco de fosfonato. En estas realizaciones, el metabolito se puede generar intracelularmente, por ejemplo, se puede generar dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas. El metabolito puede ser un producto de la disociación de un profármaco de fosfonato dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas. El profármaco de fosfonato que opcionalmente contiene fosfonato, se puede disociar para formar un metabolito que tenga al menos una carga negativa a un pH fisiológico. El profármaco de fosfonato se puede disociar enzimáticamente dentro de las células mononucleares de sangre periférica humanas para formar un fosfonato que tenga al menos un átomo de hidrógeno activo de la forma P-OH.
Estereoisómeros
Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o de fósforo quirales. Los compuestos de la invención, por lo tanto, incluyen las mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diaestereómeros, y atropisómeros. En adición, los compuestos de la invención incluyen a los isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes a partir de las ilustraciones, se proporcionan como los isómeros quirales o las mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas y diaestereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus componentes enantioméricos o diaestereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales sustancialmente puros ópticamente a través de técnicas bien conocidas, tales como, por ejemplo, la separación de las sales diaestereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, por ejemplo ácidos o bases, seguido por la conversión de regreso hasta las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, empezando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solamente se puede ilustrar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas son contempladas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir los tautómeros de eno-amina para los sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina, y tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención.
Sales e Hidratos
Las composiciones de esta invención opcionalmente comprenden las sales de los compuestos en la presente, en especial las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, por ejemplo, Na+, Li+, K+, Ca+2, y Mg+2. Estas sales pueden incluir aquéllas derivadas mediante la combinación de los cationes apropiados, tales como los iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, o los iones de amonio y de amino cuaternario con una fracción de anión de ácido, típicamente un ácido carboxílico. Se prefieren las sales monovalentes si se desea una sal soluble en agua.
Las sales de metales típicamente se preparan mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de las sales de metales que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li+, Na+, y K+. Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble, mediante la adición del compuesto de metal adecuado.
En adición, se pueden formar sales a partir de la adición de ácido con ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, o ácidos sulfónicos orgánicos, a los centros básicos, típicamente las aminas, o a los grupos ácidos. Finalmente, se debe entender que las composiciones de la presente comprenden a los compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos progenitores con uno o más aminoácidos. Son adecuados cualesquiera de los aminoácidos descritos anteriormente, en especial los aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados como componentes de proteína, aunque el aminoácido típicamente es uno que tenga una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo lisina, arginina, o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina.
Procedimientos de Inhibición de VIH
Otro aspecto de la invención se refiere a los procedimientos para inhibir la actividad de VIH, los cuales comprenden el paso de tratar una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, con una composición de la invención.
Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores de VIH, como intermediarios para tales inhibidores, o pueden tener otras utilidades, como se describen más adelante. Los inhibidores en general se enlazarán con localizaciones sobre la superficie o en una cavidad del hígado. Las composiciones que se enlacen en el hígado, pueden enlazarse con diferentes grados de reversibilidad. Estos compuestos que se enlazan de una manera sustancialmente irreversible, son candidatos ideales para utilizarse en este procedimiento de la invención. Una vez marcadas, las composiciones de enlace sustancialmente irreversible, son útiles como sondas para la detección de VIH. De conformidad con lo anterior, la invención se refiere a procedimientos para detectar NS3 en una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, los cuales comprenden los pasos de: tratar una muestra de la que se sospeche que contiene VIH, con una composición que comprenda un compuesto de la invención enlazado a una marca; y observar el efecto de la muestra sobre la actividad de la marca. Las marcas adecuadas son bien conocidas en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimiluminiscentes, y cromógenos. Los compuestos de la presente se marcan de una forma convencional utilizando grupos funcionales, tales como hidroxilo o amino.
Dentro del contexto de la invención, las muestras de las que se sospecha que contienen VIH incluyen materiales naturales o hechos por el hombre, tales como organismos vivos; cultivos de tejido o celulares; muestras biológicas, tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido, y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua, o de aire; muestras de bioproductos, tales como extractos de células, en particular células recombinantes que sintetizan una glicoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene VIH. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de solvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, tales como seres humanos, y materiales hechos por el hombre, tales como cultivos celulares.
La etapa de tratamiento de la invención comprende agregar la composición de la invención a la muestra, o comprende agregar un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier procedimiento de administración, como se ha descrito anteriormente.
Si se desea, la actividad de VIH después de la aplicación de la composición, se puede observar mediante cualquier procedimiento, incluyendo los procedimientos directos e indirectos de detección de la actividad de VIH. Se contemplan los procedimientos cuantitativo, cualitativo, y semi-cuantitativo para determinar la actividad de VIH. Típicamente, se aplica uno de los procedimientos de rastreo descritos anteriormente; sin embargo, también es aplicable cualquier otro procedimiento, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Muchos organismos contienen VIH. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o en la profilaxis de las condiciones asociadas con la activación de VIH en animales o en el hombre.
Sin embargo, en el rastreo de los compuestos capaces de inhibir VIH, se debe tener en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no correlacionarse con los ensayos de cultivo celular. Por consiguiente, un ensayo basado en células debe ser la herramienta primaria del rastreo.
Rastreos de Inhibidores de VIH
Las composiciones de la invención se rastrean para determinar su actividad inhibidora contra VIH, mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención, típicamente primero se rastrean las composiciones para determinar la inhibición de VIH in vitro, y luego se rastrean las composiciones que muestren una actividad inhibidora, para determinar su actividad in vivo. Para utilizarse in vivo, se prefieren las composiciones que tengan una Ki (constante de inhibición) in vitro de menos de aproximadamente 5 x 10-6 M, típicamente menos de aproximadamente 1 x 10-7 M, y de preferencia menos de aproximadamente 5 x 10-8 M.
Se han descrito con detalle los rastreos in vitro útiles.
Formulaciones Farmacéuticas
Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, derrapantes, rellenos, aglutinantes, y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril, y cuando se pretenden para suministrarte mediante una administración diferente de la oral, en general serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tales como aquéllos estipulados en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero ordinariamente es de aproximadamente 7 a 10.
Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como humano, comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos.
Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Estos procedimientos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto.
Las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral, se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas, o comprimidos, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta.
Un comprimido se hace mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de actividad superficial, o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y opcionalmente se formulan para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de las mismas.
Para administrarse a los ojos o a otros tejidos externos, por ejemplo a la boca y a la piel, las formulaciones de preferencia se aplican como un ungüento o crema tópica que contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20 por ciento en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre el 0,1 por ciento y el 20 por ciento en incrementos del 0,1 por ciento en peso/peso, tal como el 0,6 por ciento en peso/peso, el 0,7 por ciento en peso/peso, etc.), de preferencia del 0,2 al 15 por ciento en peso/peso, y muy preferiblemente del 0,5 al 10 por ciento en peso/peso. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento parafínica o miscible con agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de los mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De preferencia, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes, forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y los estabilizantes de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo, y laurilsulfato de sodio.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema de preferencia debe ser un producto no graso, que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar alquil-ésteres mono-o di-básicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los ésteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contengan al ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar una preparación agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contengan al ingrediente activo mezclado con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para la fabricación de los comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina,
o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertas, o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación para demorar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen a los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes, tales como fosfatida que se presenta naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, hepta-deca-etilenoxi-cetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de sorbitán de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores, tales como p-hidroxi-benzoato de etilo o de propilo normal, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones en aceite se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de araquís, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como los estipulados anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los dados a conocer anteriormente. También puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquís, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen las gomas que se presentan naturalmente, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan naturalmente, tales como lecitina de semilla de soya, ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y los productos de la condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, un saborizante, o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados, los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico por vía parenteral aceptable, tal como una solución en 1,3-butanodiol, o se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se pueden emplear aceites fijos estériles como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono-o di-glicéridos sintéticos. En adición, de la misma manera se pueden utilizar ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo pretendida para administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 miligramos del material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 microgramos del ingrediente activo por mililitro de solución, con el objeto de que se pueda presentar la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 mililitros/hora.
Las formulaciones adecuadas para administrarse a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo de preferencia está presente en estas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20 por ciento, convenientemente del 0.5 al 10 por ciento, y en particular de aproximadamente el 15 por ciento en peso/peso.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al ingrediente activo en una base aromatizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal, tienen un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrometros (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 0.1 y 500 micrometros en incrementos de micras, tales como 0,5, 1, 30 micrometros, 35 micrometros, etc.), las cuales se administran mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o de polvo seco se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos convencionales, y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de las condiciones asociadas con la actividad de VIH.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan, en adición al ingrediente activo, vehículos tales como los que se conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos, y comprimidos de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con un vehículo veterinario para el mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y pueden ser materiales sólidos, líquidos, o gaseosos, los cuales de otra manera sean inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y sean compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, por vía parenteral, o por cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención también se pueden formular para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo, con el fin de permitir una dosificación menos frecuente, o con el objeto de mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención, formulados para su liberación sostenida o controlada.
La dosis efectiva del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición que se esté tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se está utilizando profilácticamente (dosis más bajas), del procedimiento de suministro, y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico empleando estudios de escala de dosis convencionales. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 miligramos/ kilogramo de peso corporal al día. Típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Más típicamente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un ser humano adulto de aproximadamente 70 kilogramos de peso corporal estará en el intervalo de 1 miligramo a 1000 miligramos, de preferencia entre 5 miligramos y 500 miligramos, y puede tomar la forma de dosis individuales o múltiples.
Vías de Administración
Uno o más compuestos de la invención (referidos en la presente como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intra-muscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar oralmente.
Terapia de Combinación
Los compuestos de la invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la profilaxis de las infecciones o condiciones indicadas anteriormente. Los ejemplos de estos otros agentes terapéuticos incluyen a los agentes que son efectivos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales, parasitarias, o bacterianas o condiciones asociadas, o para el tratamiento de tumores o condiciones relacionadas, incluyendo 3'-azido3'-desoxitimidina (zidovudina, AZT), 2'-desoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-adenosina (D4A), 2',3'didesoxi-2',3'-dideshidro-timidina (D4T), carbovir (2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-guanosina carbocíclica), 3'-azido-2',3'didesoxi-uridina, 5-fluoro-timidina, (E)-5-(2-bromo-vinil)-2'-desoxi-uridina (BVDU), 2-cloro-desoxi-adenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluoro-uracilo, 5-fluoro-uridina, 5-fluoro-2'-desoxi-uridina, 5-trifluoro-metil-2'-desoxi-uridina, 6-azauridina, ácido 5-fluoro-orótico, metotrexato, triacetil-uridina, 1-(2'-desoxi-2'-fluoro-1-β-arabinosil)-5-yodo-citidina (FIAC), tetrahidro-imidazo(4,5,1-jk)-(1,4)-benzodiazepin-2(1H)-tiona (TIBO), 2'-nor-GMP cíclico, 6-metoxi-purina-arabinosida (ara-M), 2'-O-valerato de 6-metoxi-purina-arabinosida, citosina-arabinosida (ara-C), 2',3'-didesoxi-nucleósidos, tales como 2',3'-didesoxi-citidina (ddC), 2',3'-didesoxi-adenosina (ddA) y 2',3'-didesoxi-inosina (ddI), nucleósidos acíclicos, tales como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)-9->tetra-hidro-5-(fosfonometoxi)-2-furanil-adenina, (2R,5R)-1-›tetra-hidro-5-(fosfonometoxi)-2furanil-timina; otros anti-virales, incluyendo ribavirina (adenina-arabinosida), 2-tio-6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneoplanocina, neoplanocina, rimantidina, adamantina, y foscarnet (fosfonoformato de trisodio), agentes anti-bacterianos, incluyendo fluoro-quinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pefloxacina, y similares); antibióticos bactericidas de amino-glicósido (estreptomicina, gentamicina, amicacina, y similares); inhibidores de ßlactamasa (cefalosporinas, penicilinas, y similares); otros anti-bacterianos, incluyendo tetraciclina, isoniazid, rifampina, cefoperazona, claitromicina, y azitromicina; agentes anti-parasitarios o anti-fúngicos, incluyendo pentamidina (1,5-bis-(4'amino-fenoxi)-pentano), 9-deaza-inosina, sulfametoxazol, sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, quetoconazol, itraconazol, Anfotericina B, 5-fluoro-citosina, clotrimazol, hexadecil-fosfocolina y nistatina; inhibidores de la excreción renal, tales como probenicida; inhibidores del transporte de nucleósidos, tales como dipiridamol, dilazep, y nitro-benciltioinosina; inmunomoduladores, tales como FK506, ciclosporina A, timosina α-1; citoquinas, incluyendo TNF y TGF-β; interferones, incluyendo IFN-α, IFN-β, y IFN-γ; interleucinas, incluyendo diferentes interleucinas; factores estimulantes de colonias de macrófagos/granulocitos, incluyendo GM-CSF, G-CSF, M-CSF, antagonistas de citoquina, incluyendo anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-interleucina, receptores de interleucina solubles, inhibidores de quinasa C de proteína, y similares.
En adición, los agentes terapéuticos dados a conocer en las Tablas 98 y 99, dirigidos hacia el VIH, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la Tabla 98 da a conocer agentes terapéuticos de VIH/SIDA de ejemplo, y la Tabla 99 da a conocer agentes Anti-virales de VIH de ejemplo, con sus números de Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica correspondientes.

Tabla 98 – Agentes Terapéuticos de VIH/SIDA Ejemplares
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Introducido en el mercado1987
AZT BWA509U Azidotimidina Zidovudina AZTEC Retrovir Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Glaxo SmithKline (Originador)
Cpd S
Introducido en el mercado1992
NSC606170 Ro-242027/000 Didesoxicitidina Zalcitabina Hivid Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa National Cancer Institute (US) (Originador) Roche
Ro242027
ddC
ddCyd
Introducido en el mercado1994
BMY27857 DTH Sanilvudina Stavudina Zerit Agentes Anti-VIH Sistemas de Suministro Químico Inhibidores de Transcriptasa Inversa Bristol-Myers Squibb (Originador) INSERM (Originador)
d4T
ddeThd
Introducido en el mercado1991
BMY40900 DDI NSC612049 Didanosina Didesoxiinosina Videx Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Bristol-Myers Squibb (Originador) Bristol-Myers Squibb (Fármaco Huérfano)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización Código Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
d2I
ddIno
Introducido rIL-2 Aldesleucina Macrolin Agentes Anti-IL-2 Chiron en el VIH (Originador) mercado-Nat. Inst.
rhIL-2 Interleucina-2 Proleukin Terapia de
1989 Allergy &
Recombi-Cáncer de Infectious Dis.
nante Mama
Inmunoestimulantes
Introducido en el mercado1995
R-56 Mesilato de Saquinavir Fortovase Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Chugai Pharmaceutical (Originador) Chugai Pharmaceutical
Ro-31
Invirase (Fármaco
8959/003
Huérfano)
Fortovase
Roche
(cápsulas
(Originador)
de gel
blandas)
Introducido
Interferón alfa Alferon Fármacos Anti- Guangdong
en el
de leucocitos LDO Virus de Cito-
mercado-
humanos megalovirus
1989
Interferón alfa
n3 (derivado de leucocitos
Alferon N Gel Agentes Anti-VIH HemispheRx
humanos)
Terapia de
Leucemia
Terapia de
Melanoma
Terapia de
Síndrome
Mielodisplásico
Terapia de
Leucemia
Mieloide
Terapia de
Linfoma No de
Hodgkin
Terapia de
Cáncer Renal
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico
Alferon N Inyección
Fármacos Anti-Virus de Hepatitis C
Altemol
Fármacos Anti-Virus de Papiloma
Cellferon
Fármacos Anti-Virales
Tratamiento para Verrugas Genitales Agentes para Esclerosis Múltiple Fármacos Oncolíticos Tratamiento de Síndrome Respiratorio Agudo Severo Tratamiento de Disfunción Sexual Femenina
Introducido en el mercado1996
BI-RG-587 BIRG0587 Nevirapina Viramune Agentes Anti-VIH
Introducido en el mercado1999
1592U89 sulfato Abacavir sulfato Ziagen Agentes Anti-VIH
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Organización
Interferon Sciences (Originador)
Boehringer Ingelheim (Originador) Nippon Boehringer Ingelheim
Roxane
Glaxo SmithKline (Originador) Glaxo SmithKline (Fármaco Huérfano)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización Código Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
Fase I/II CD4-IgG CD4-Inmuno-Medica-mentos Genentech adhesina para SIDA (Originador)
rCD4-IgG
CD4-inmuno- Inmuno- Nat. Inst.
globulina
moduladores Allergy &
G Recom-
Infectious Dis.
binante
CD4-inmuno
globulina
G Soluble
Recom
binante
Introducido
(-)-BCH- Lamivudina 3TC Agentes para Inhibidores Glaxo
en el
189 Cirrosis de Trans
mercado-
Hepática criptasa SmithKline
1995
Inversa
(-)-SddC
Epivir Agentes Anti- Shire BioChem
VIH
(Originador)
3TC
Epivir- Fármacos Anti-
HBV
Virus de
Hepatitis B
GG-714
Heptodin
GR-
Heptovir
109714X
BCH-790
Lamivir
(código
anterior)
Zeffix
Zefix
Fase II
KNI-272 Quinostatina- Agentes Anti- Inhibidores Japan Energy
272
VIH de Proteasa (Originador)
de VIH
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Emory University (Originador)
Gilead
Introducido en el mercado2003
NSC651714 (-)-FTC 524W91 BW524W91 Emtricitabina Coviracil Emtriva Agentes Anti-VIH Fármacos Anti-Virus de Hepatitis B Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Introducido en el mercado1997 Pre-Registrado
U-90152S AG-1661 RG-83894 Mesilato de Delavirdina HIV-1 Immunogen Rescriptor Remune Agentes Anti-VIH Vacunas para SIDA Inhibidores de Transcriptasa Inversa Japan tobbaco Agouron Pfizer (Originador) Pfizer (Fármaco Huérfano) Immune Response (Originador)
Roemmers
RG-83894103
Trinity Medical Group
Introducido en el mercado1996
L-735524 MK-639 Sulfato de Indinavir Crixivan Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Banyu Merck & Co. (Originador)
Fase I
phAZT Fosfonato de Azidotimidina Nicavir Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Russian Academy of Sciences (Originador)
Phosphazid
Fase Más Alta Nombre de Código
Fase II NSC675451
NSC664737 (racemato)
Fase II 5A8 Hu-5A8 TNX-355
Introducido en el mercado1999
141W94 KVX-478
VX-478
Introducido en el mercado1998
DMP-266 L-743726
L-743725 (enantiómero (+)-)
L-741211 (racemato)
Nombre Genérico
Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
(+)-Calanolida A Calanolida A
Agentes Anti-VIH Tratamiento de Tuberculosis Inhibidores de Transcriptasa Inversa Advanced Life Sciences Sarawak MediChem
US Department of Health & Human Services (Originador)
Agentes Anti-VIH
Anti-CD4 Biogen Idec (Originador)
Anticuerpos Monoclonales Humanizados
Tanox
Inhibidores de Entrada Viral
Amprenavir
Agenerase Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Glaxo SmithKline
Prozei
Kissei
Vertex (Originador)
Efavirenz
Stocrin Sustiva Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Banyu Banyu (Fármaco Huérfano)
Bristol-Myers Squibb (Originador)
Fase Más Alta Nombre de
Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización
Código
Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo
de Acción
Introducido
A-84538 Ritonavir Norvir Agentes Anti- Inhibidores Abbott
en el
VIH de Proteasa (Originador)
mercado-
de VIH
1996
ABT-538 Dainippon
Pharmaceutical
Introducido
AG-1343 Mesilato de Viracept Agentes Anti- Inhibidores Agouron
en el
Nelfinavir VIH de Proteasa (Originador)
mercado-
de VIH
1997
LY-312857 Japan
Tobacco
AG-1346
Mitsubishi
(base
Pharma
libre)
Roche
Fase III
PRO-2000 Agentes Anti- Inhibidores Indevus
VIH
de Entrada
Viral
PRO-
Microbicidas Medical
2000/5
Research
Council
Paligent
(Originador)
Fase III
Gd-Tex Texafirina de Xcytrin Agentes Anti- National
Gadolinio
VIH Cancer
Institute
GdT2B2
Motexafina- Agentes Pharma-cyclics
gadolinio
Mejoradores (Originador)
Anti-
Neoplásicos
PCI-0120
Terapia de
Cáncer de
Cerebro
Terapia Multi
forme de
Glioblastoma
Terapia de
Cáncer de
Cabeza y
Cuello
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Terapia de Cáncer Pulmonar
Terapia de Leucemia Linfocítica
Terapia de Mieloma Múltiple
Terapia de Linfoma No de Hodgkin
Terapia de Cáncer Pulmonar No de Células Pequeñas
Radio-sensibilizantes
Terapia de Cáncer Renal
Terapia de Tumores Sólidos
Introducido
DP-178 Enfuvirtida Fuzeon Agentes Anti- Inhibidores Duke
en el
VIH de Fusión University
mercado-
Viral (Originador)
2003
R-698
Pentafusida Roche
T-20
Trimeris
(Originador)
Fase II
BC-IL Interleucinas MultiKine Medica-mentos Cel-Sci
de Recubri
para SIDA (Originador)
Fase Más Alta Nombre de
Nombre Nombre Grupo
Código
Genérico de Marca Terapéutico
miento
Inmuno-terapia
Esponjoso
de Cáncer
Terapia de
Cáncer
Cervical
Terapia de
Cáncer de
Cabeza y
Cuello
Terapia de
Cáncer de
Próstata
Fase II FP-21399
Agentes Anti-
VIH
Fase II AXD-455
Clorhidrato de Agentes Anti-
Semapimod
VIH
CNI-1493
Anti-psoriáticos
Agentes para
Enfermedad
Inflamatoria del
Intestino
Tratamiento de
Trastornos
Pancreáticos
Terapia de
Cáncer Renal
Fase II ALVAC
Vacunas para
MN120
SIDA
TMGMP
30
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Fusión Viral
Inhibidores de Sintasa de Desoxihipusina
Inhibidores de Quinasa de Proteína Activada por Mitógeno (MAPK)
Inhibidores de Sintasa de Óxido Nítrico
Organización
Universidad de Maryland
EMD Lexigen (Originador)
Fuji Photo Film (Originador)
Axxima
Cytokine Pharma-Sciences
Picower Institute for Medical Research (Originador)
ANRS
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
ALVAC vCP205
Merck & Co.
vCP205
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Sanofi Pasteur (Originador)
Virogenetics (Originador)
Walter Reed Army Institute
Fase I/II
CY-2301 Theradigm -HIV Vacunas para SIDA Epimmune (Originador)
EP HIV1090
Vacunas de ADN IDM
EP-1090
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
National Institutes of Health
Fase II
CD4-IgG2 Agentes Anti-VIH Inhibidores de Entrada Viral Epicyte
PRO-542
Formatech
GTC Biotherapeutics
Progenics (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Fase I
UC-781 Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Biosyn
Microbicidas
Cellegy
Uniroyal (Originador)
Universidad de Pittsburgh (Originador)
Preclínica
ProVax Vacunas para SIDA Progenics (Originador)
Fase II
ACH- Elvucitabina Agentes Anti- Inhibidores Achillion
126443
VIH de
Polimerasa
de ADN
L-D4FC
Fármacos Anti- Inhibidores Vion
Virus de
de Trans-
Hepatitis B
criptasa
Inversa
beta-L-
Universidad de
Fd4C
Yale
(Originador)
Preclínica
CV-N Cianovirina N Agentes Anti- Inhibidores Biosyn
VIH
de Entrada
Viral
Microbicidas
National
Cancer
Institute (US)
(Originador)
Introducido
PNU- Tipranavir Aptivus Agentes Anti- Inhibidores Boehringer
en el
140690 VIH de Proteasa Ingelheim
mercado-
de VIH
2005
U-140690 Pfizer
(Originador)
PNU
140690E
(sal de
diNa)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Código Genérico de Marca Terapéutico
Fase I/II ADA Azodi-Agentes Anticarbonamida VIH
NSC674447
Introducido Bis(POC)P Diisoproxil Viread Medica-mentos en el MPA fumarato de para SIDA mercado-Tenofovir 2001
GS-4331-Agentes Anti05 VIH
Fase II PA-457 Agentes Anti-VIH
YK-FH312
Fase II SP-01 Anticort Agentes Anti-VIH
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Maduración Viral
Inhibidores de la Expresión de ARNm de HMG-CoA-Reductasa
Organización
National Cancer Institute (US) (Originador)
Rega Institute for Medical Research (Originador)
Gilead (Originador)
Japan Tobacco
Japan Tobacco (Fármaco Huérfano)
Biotech Research Laboratories (Originador)
Panacos
University North Carolina, Chapel Hill (Originador)
ViroLogic
Altachem
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización
Introducido en el mercado2003
Introducido en el mercado1997
Fase III
Fase II
Código
Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo
de Acción
SP-01A
Fármacos Inhibidores Universidad de
Oncolíticos
de Entrada Georgetown
Viral
(Originador)
Samaritan
Pharmaceutica
ls
BMS-
Sulfato de Reyataz Agentes Anti- Inhibidores Bristol-Myers
232632-05
Atazanavir VIH de Proteasa Squibb
de VIH
CGP
Bristol-Myers
73547
Squibb
(Fármaco
Huérfano)
BMS-
Novartis
232632
(Originador)
(base
libre)
AZT/3TC
Lamivudina/Zid Combivir Agentes Anti- Inhibidores Glaxo
ovudina
VIH de Trans
criptasa Inversa
SmithKline (Originador)
Zidovudina/La
mivudina
AIDSVAX
Vacunas para Genentech
B/B
SIDA (Originador)
AIDSVAX
Nat. Inst.
gp120 B/B
Allergy &
Infectious Dis.
VaxGen
(-)-BCH-
Agentes Anti- Inhibidores Avexa
10652
VIH de Trans
criptasa
(-)-dOTC
Inversa Shire Pharma
ceuticals
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
(Originador)
AVX-754
BCH10618
SPD-754
Fase II D-D4FC
Reverset Agentes Anti-VIH Inhibidores de Polimerasa de ADN Bristol-Myers Squibb (Originador)
DPC-817
Inhibidores de Transcriptasa Inversa Incyte
RVT
Pharmasset
beta-DD4FC
Fase I/II VIR-201
Vacunas para SIDA Virax (Originador)
Preclínica DDE-46
Agentes Anti-VIH Fármacos Antimitóticos Paradigm Pharmaceuticals
WHI-07
Fármacos Oncolíticos Inductores de Apoptosis Parker Hughes Institute (Originador)
Espermicidas Vaginales
Activadores de Caspasa 3
Activadores de Caspasa 8
Activadores de Caspasa
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización Código Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
9
Inhibidores de Microtúbulos
Preclínica HI-113 Sampidina Agentes Anti-Inhibidores Parker Hughes
VIH de Trans-Institute criptasa (Originador) Inversa
STAMP Stampidina
d4T
pBPMAP
Preclínica
WHI-05 Agentes Anti- Paradigm
VIH
Pharma
ceuticals
Espermicidas
Parker Hughes
Vaginales
Institute
(Originador)
Preclínica
1F7 Agentes Anti- Anticuerpos ImmPheron
VIH
Mono
clonales de
CTB-1
Fármacos Anti- Murino Immune
Virus de
Network
Hepatitis C
MAb 1F7
InNexus
Sidney Kimmel
Cancer Center
(Originador)
Universidad de
British
Columbia
Presentada
MDI-P Agentes Anti Dana-Farber
en IND
VIH Cancer
Institute
Fármacos Anti-
Medical
bacterianos
Discoveries
(Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico
Terapia de Asma
Tratamiento de Fibrosis Quística
Tratamiento de Choque Séptico
Fase I
PA-14 Agentes Anti-VIH
PRO-140
Fase II
EpiBr Immunitin Agentes Anti-
VIH
HE-2000
Inactivin Fármacos Anti-
Virus de
Hepatitis B
Fármacos Anti-
Virus de
Hepatitis C
Antimalarias
Tratamiento de
Fibrosis
Quística
Inmuno
moduladores
Tratamiento de
37
Grupo de Mecanismo de Acción
Anti-CD195 (CCR5)
Anticuerpos Monoclonales Humanizados
Inhibidores de Entrada Viral
Organización
Epicyte
Progenics (Originador)
Protein Design Labs
Colthurst (Originador)
Edenland
Hollis-Eden (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización Código Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
Tuberculosis
Fase II ALVAC Vacunas para ANRS vCP1452 SIDA
vCP1452 Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Sanofi Pasteur (Originador)
Virogenetics (Originador)
Fase II (±)-FTC Racivir Agentes Anti-Pharmasset VIH (Originador)
PSI-5004 Fármacos Anti-Virus de Hepatitis B
Fase III Sulfato de Anti-Inhibidores Polydex Celulosa conceptivos de Entrada (Originador) Femeninos Viral
Ushercell Microbicidas
Fase I
SF-2 Vacunas para Chiron
rgp120
SIDA (Originador)
rgp120 SF-
Nat. Inst.
2
Allergy &
Infectious Dis.
Fase I
MIV-150 Agentes Anti- Inhibidores Medivir
VIH
de Trans (Originador)
criptasa
Microbicidas
Inversa Population
Council
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico
Fase I/II
Cytolin Agentes Anti-VIH
Fase III
10D1 mAb Anti-CTLA4 MAb Agentes Anti-VIH Terapia de Cáncer de Mama
MDX-010 MDXCTLA4
Terapia de Cáncer de Cabeza y Cuello Terapia de Melanoma
Fase II/III
MDX-101 (anteriormente) 1018-ISS ISS-1018 Terapia de Cáncer de Próstata Terapia de Cáncer Renal Medica-mentos para SIDA Fármacos Antialérgicos/Antiasmáticos Fármacos para Rinitis Alérgica
39
Inmunomoduladores Terapia de Linfoma No de
Grupo de
Organización
Mecanismo
de Acción
Anti-
Amerimmune
CD11a/CD1
(Originador)
8 (LFA-1)
Anticuerpos
Cytodyn
Mono
clonales de
Murino
Anti-CD152
Bristol-Myers
(CTLA-4)
Squibb
Anticuerpos
Medarex
Mono
(Originador)
clonales
Humanos
Medarex
(Fármaco
Huérfano)
National
Cancer
Institute
Oligo-
Dynavax
nucleótidos
(Originador)
Gilead
Sanofi Pasteur
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización
Código
Fase I/II HGTV43
Fase II R-147681
TMC-120
Fase II DPC-083
Introducido en el mercado2000
Introducido 908 en el mercado2003
GW433908G
GW-433908 (ácido libre)
VX-175 (ácido libre)
Genérico
de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
Hodgkin
Adyuvantes de Vacunas
Stealth Vector
Agentes Anti-VIH Enzo (Originador)
Sistemas de Suministro de Genes
Dapivirina
Agentes Anti-VIH Microbicidas Inhibidores de Transcriptasa Inversa IPM Janssen (Originador)
Tibotec (Originador)
Agentes Anti-VIH
Inhibidores de Transcriptasa Inversa Bristol-Myers Squibb (Originador)
Lamivudina/zid ovudina/sulfato de abacavir
Trizivir Agentes Anti-VIH Glaxo SmithKline (Originador)
Fosamprenavir calcio
Lexiva Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Glaxo SmithKline (Originador)
Telzir
Sistemas de Suministro Químico Vertex (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Fase I
Fase III
Fase II
Preclínica
Fase III
Introducido en el mercado-
Fase I PC-515
R-165335
TMC-125
SP-1093V
AIDSVAX B/E
AIDSVAX gp120 B/E
ABT-378/r
ABT378/ritonavi r
BCH13520
Nombre Genérico
Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Vacuna de ADN de VIH
Vacunas para SIDA Glaxo SmithKline
PowderJect Vacuna de ADN de VIH
PowderMed (Originador)
Carraguard
Microbicidas Population Council (Originador)
Etravirina
Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Janssen (Originador) Tibotec (Originador)
Agentes Anti-VIH
Inhibidores de Polimerasa de ADN McGill University
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Supratek (Originador)
Vacunas para SIDA
Genentech (Originador)
VaxGen
Walter Reed Army Institute
Lopinavir/ ritonavir
Kaletra Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Abbott (Originador)
Tratamiento de Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS)
Gilead
Agentes Anti-VIH
Inhibidores de Transcriptasa Shire Pharmaceuticals (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico
SPD-756
Fase I/II
BAY-504798 Adargileucina alfa Agentes Anti-VIH
Inmunomoduladores
Fármacos Oncolíticos
Fase I
204937 Agentes Anti-VIH
Fase III
MIV-210 BufferGel Fármacos Anti-Virus de Hepatitis B Microbicidas
Espermicidas Vaginales
Fase I
Ad5FLgag Vacunas para SIDA
Ad5-gag
Vacunas de ADN
Fase III
ALVAC E120TMG Vacunas para SIDA
ALVAC vCP1521
Grupo de Organización Mecanismo de Acción
Inversa
IL-2 Bayer (Originador)
Inhibidores Glaxo de Transcriptasa SmithKline Inversa
Medivir (Originador)
Johns Hopkins University (Originador)
National Institutes of Health
ReProtect (Originador)
Merck & Co. (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Sanofi Pasteur (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización Código Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
vCP1521 Virogenetics (Originador)
Walter Reed Army Institute
Fase II MVA-BN Vacunas para Bavarian Nef SIDA Nordic (Originador)
MVA-HIV-1 LAI-nef
MVA-nef
Fase I
DNA/MVA Vacuna de Vacunas para Emory
SHIV-89.6
DNA/MVA de SIDA University
Multi-proteína
(Originador)
GeoVax
Nat. Inst.
Allergy &
Infectious Dis.
Fase II
MVA.HIVA Vacunas para Impfstoffwerk
SIDA
Dessau-
Tornau GmbH
(Originador)
International
AIDS Vaccine
Initiative
Uganda Virus
Research
Institute
Universidad de
Oxford
Fase I
LFn-p24 Vacuna de Vacunas para Avant
VIH-Terapore
SIDA (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización Código Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo de Acción
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Walter Reed Army Institute
Fase III
C31G Glyminox Oramed Agentes Anti- Biosyn
VIH
(Originador)
SAVVY
Fármacos Anti- Cellegy
bacterianos
Agentes Anti
fúngicos
Microbicidas
Tratamiento de
Infecciones
Oportunistas
Espermicidas
Vaginales
Fase I
BRI-7013 VivaGel Microbicidas Biomolecular
Research
Institute
(Originador)
SPL-7013
Starpharma
Fase I/II
SDS Dodecil-sulfato Invisible Agentes Anti- Universite
de Sodio
Condom VIH Laval
(Originador)
SLS
Lauril-sulfato Fármacos Anti
de Sodio
Virus de
Herpes
Simplex
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción
Fármacos Anti-Virales
Microbicidas
Espermicidas Vaginales
Fase I/II 2F5
Agentes Anti-VIH Anticuerpos Monoclonales Humanos
Inhibidores de Entrada Viral
Fase I AK-671
Ancriviroc Agentes Anti-VIH Antagonistas de Quimioquin a CCR5
SCH351125
Inhibidores de Entrada Viral
SCH-C
Schering C
Fase I DNA/PLG micropartículas
Vacunas para SIDA Vacunas de ADN
Organización
Epicyte
Polymun (Originador)
Universitaet Wien (Originador)
Schering-Plough (Originador)
Chiron (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Fase I
AAV2-gag-PR-DELTART Vacunas para SIDA International AIDS Vaccine Initiative
tgAAC-09
Vacunas de ADN Targeted Genetics (Originador)
tgAAC09 AAV
Fase I
AVX-101 Vacunas para SIDA AlphaVax (Originador)
AVX-101 VEE
Vacunas de ADN Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Fase I
gp160 MN/LAI-2 Vacunas para SIDA ANRS
Sanofi Pasteur (Originador)
Walter Reed Army Institute
Preclínica
THPB 2-OH-propilbetaciclodextrina O-(2Hidroxipropil)betaciclodextrina Trappsol HPB Agentes Anti-VIH Cyclodextrin Technologies Development (Originador)
Preclínica
MPI-49839 Agentes Anti-VIH Myriad Genetics (Originador)
Fase I
BMS378806 BMS-806 Agentes Anti-VIH Inhibidores de Entrada Viral Bristol-Myers Squibb (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Código Genérico de Marca Terapéutico
Fase I T-cell HIV Vacunas para Vaccine SIDA (Vacuna de VIH de células-T)
Preclínica MV-Agentes Anti026048 VIH
Preclínica
K5 Agentes Anti-
N,OS(H)
VIH
Microbicidas
Fármacos
Oncolíticos
Fase III
UK- Maraviroc Agentes Anti
427857
VIH
47
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Proteasa de VIH
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Angiogénesis
Inhibidores de Fusión Viral
Antagonistas de Quimioquina CCR5
Organización
Hadassah Medical Organization (Originador)
Weizmann Institute of Science
Johnson & Johnson
Tibotec (Originador)
University of Illinois (Originador)
Medivir (Originador)
Roche
Glycores 2000
San Raffaele Scientific Institute
Universita degli Studi di Bari (Originador)
Universita degli Studi di Brescia (Originador)
Pfizer (Originador)
Fase III
TMC-114 Darunavir Agentes Anti-
VIH
UIC-94017
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Código Genérico de Marca Terapéutico
Fase I BILR-355 Agentes Anti-VIH
BILR-355BS
Introducido Sulfato de Epzicom Agentes Antien el Abacavir/ VIH mercado-lamivudina 2004
Kivexa
Preclínica DermaVir Vacunas para SIDA
Vacunas de ADN
Fase I/II 2G12 Agentes Anti-VIH
Fase I L-Agentes Anti000870810 VIH
L-870810
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Entrada Viral
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Anticuerpos Monoclonales Humanos
Inhibidores de Entrada Viral
Inhibidores de Integrasa de VIH
Organización
Boehringer Ingelheim (Originador)
Glaxo
SmithKline (Originador)
Genetic Immunity (Originador)
Research Institute Genetic Human Ther.
Epicyte
Polymun (Originador)
Universitaet Wien (Originador)
Merck & Co. (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico
Fase I
L-870812 Agentes Anti-VIH
Fase I
VRX-496 Agentes Anti-VIH
Preclínica
SAMMA Terapia Anti-Sentido Microbicidas
Fase I
Ad5gag2 MRKAd5 HIV-1 gag Vacunas para SIDA
MRKAd5ga g
Fase I
BG-777 Fármacos Anti-Virus de Citomegalovirus Agentes Anti-VIH
Fármacos Anti-Virus de Influenza
Fármacos Antibacterianos
49
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Integrasa de VIH
Inhibidores de Entrada Viral
Organización
Merck & Co. (Originador)
Universidad de Pennsylvania
VIRxSYS (Originador)
Mount Sinai School of Medicine (Originador)
Rush University Medical Center (Originador)
Merck & Co. (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Sanofi Pasteur
Virocell (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico
Inmunomoduladores
Preclínica
Hesperidina Sulfonatada Anticonceptivos
Microbicidas
Fase II
695634 GW-5634 Agentes Anti-VIH
GW695634
Fase II
GW678248 Agentes Anti-VIH
GW-8248
Preclínica
R-1495 Agentes Anti-VIH
Preclínica
SMP-717 Fármacos Anti-Virus de Citomegalovirus
Agentes Anti-VIH
Fase I/II
AMD-070 Agentes Anti-VIH
Grupo de Mecanismo de Acción
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Antagonistas de Quimioquina CXCR4 (SDF-1)
Inhibidores de Entrada Viral
Organización
Panjab University (Originador)
Glaxo
SmithKline (Originador)
Glaxo
SmithKline (Originador)
Medivir
Roche
Advanced Life Sciences (Originador)
AnorMED (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
National Institutes of
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Código Genérico de Marca Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción
Fase II
873140 Agentes Anti-
VIH
AK-602
GW
873140
ONO-4128
Fase I
TAK-220 Agentes Anti-
VIH
Introducido
V-1 Vacunas para
en el
Immunitor SIDA
mercado
Tratamiento de
Trastornos
51
Antagonista s de quimioquina CCR5
Inhibidores de Entrada Viral
Antagonistas de Quimioquina CCR5
Inhibidores de Entrada Viral
Organización
Health
Centocor
Kaleidos Pharma
National Cancer Institute (US) (Originador)
National Institutes of Health (Originador)
Glaxo
SmithKline
Ono (Originador)
Takeda (Originador)
Immunitor (Originador)
Preclínica
TGF-alfa Agentes Anti-
VIH
Fármacos Anti-
Parkin
sonianos
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Código Genérico de Marca Terapéutico
Asociados con SIDA
Fase I TAK-652 Agentes Anti-VIH
Presentado R15K BlockAide/ Agentes Antien IND CR VIH
Fase II
R-278474 Rilpivirina Agentes Anti-
VIH
TMC-278
Preclínica
KPC-2 Agentes Anti-
VIH
Preclínica
INK-20 Agentes Anti-
VIH
Sistemas de
Suministro
Químico
Fase I
CCR5 Agentes Anti
mAb
VIH
CCR5mAb0
04
52
Grupo de Mecanismo de Acción
Antagonistas de Quimioquina CCR5
Inhibidores de Entrada Viral
Inhibidores de Entrada Viral
Inhibidores de Transcriptasa Inversa
Anti-CD195 (CCR5)
Anticuerpos Monoclonales Humanos
Inhibidores de Entrada
Organización
Takeda (Originador)
Adventrx Pharmaceuticals
M.D. Anderson Cancer Center (Originador)
Janssen (Originador)
Kucera Pharmaceutical (Originador)
Kucera Pharmaceutical (Originador)
Human Genome Sciences (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Viral
Preclínica MIV-170
Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Medivir (Originador)
Fase I DP6-001
Vacuna de ADN de VIH Vacunas para SIDA Advanced BioScience
Vacunas de ADN
CytRx
Universidad de Massachusetts (Originador)
Fase II AG001859
Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Pfizer (Originador)
AG-1859
Fase I/II
GTU-MultiHIV Vacunas para SIDA FIT Biotech (Originador)
Vacunas de ADN
International AIDS Vaccine Initiative
Preclínica
Eradic Aide Vacunas para SIDA Adventrx Pharmaceuticals
M.D. Anderson Cancer Center (Originador)
Introducido en el mercado2004
Diisoproxil fumarato de Tenofovir / emtricitabina Truvada Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Gilead (Originador) Japan Tobacco
Preclínica
BlockAide/ VP Agentes Anti-VIH Inhibidores de Entrada Viral Adventrx Pharmaceuticals
Fase Más Al
Código ta Nombre de Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
(Originador)
Preclínica
TPFA Thiovir Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Adventrx Pharmaceuticals
Terapia de Cáncer Cervical
National Cancer Institute
Tratamiento para Verrugas Genitales
Universidad de Southern California (Originador)
Fase I/II
MetX MetabolitoX Agentes Anti-VIH Tripep (Originador)
alfa-HGA
Preclínica
NV-05A Agentes Anti-VIH Inhibidores de Transcriptasa Inversa Idenix (Originador)
Fase I/II
IR-103 Vacunas para SIDA Immune Response
Preclínica
MX-100 Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Pharmacor (Originador)
PL-100
Procyon Biopharma (Originador)
ViroLogic
Fase I
Agentes Anti-VIH Fresenius (Originador)
Terapia Genética
Georg-Speyer-Haus (Originador)
Fase I
SCH-D Agentes Anti-VIH Antagonistas de Quimio- Schering-Plough
54
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Código Genérico de Marca Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción
Sch
417690
Preclínica
ImmunoVex- Vacunas para
HIV
SIDA
Fase I
CYT-99 Agentes Anti
007
VIH
rhIL-7
Inmuno
moduladores
Fase I
adyuvante Vacunas para
recombinante
SIDA
o-gp140/
MF59
Fase II
BMS- Agentes Anti
488043
VIH
Preclínica
KP-1212 Agentes Anti-
VIH
SN-1212
Preclínica
AMD-887 Agentes Anti-
VIH
quina CCR5
Inhibidores de Entrada Viral
Inhibidores de Entrada Viral
Antagonistas de Quimio-cina CCR5
Inhibidores de Entrada Viral
Organización
(Originador)
BioVex (Originador)
Cytheris (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
National Cancer Institute
Chiron (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Bristol-Myers Squibb (Originador)
Koronis (Originador)
AnorMED (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Fase I
KP-1461 Agentes Anti-VIH Koronis (Originador)
SN-1461
Sistemas de Suministro Químico
Preclínica
DES-10 Agentes Anti-VIH AusAm Biotechnologies (Originador)
Fármacos Anti-Virus de Herpes
National Institutes of Health
Preclínica
APP-069 Agentes Anti-VIH Aphios (Originador)
Preclínica
PC-815 MIV- Agentes Anti- Medivir
150/Carraguar
VIH (Originador)
d
MIV-150/PC-
Microbicidas Population
515
Council
(Originador)
Preclínica
FGI-345 Agentes Anti- Functional
VIH
Genetics
(Originador)
Preclínica
RPI-MN Agentes Anti- Nutra Pharma
VIH
(Originador)
Recepto
Pharm
(Originador)
Preclínica
Diisoproxil Agentes Anti- Inhibidores Bristol-Myers
fumarato de
VIH de Trans- Squibb
Tenofovir/
criptasa (Originador)
emtricitabina/
Inversa
efavirenz
Gilead
(Originador)
Fase Más Alta Nombre de
Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización
Código
Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo
de Acción
Merck & Co.
(Originador)
Preclínica MVA-BN
Vacunas para Bavarian
HIV
SIDA Nordic
Polytope
(Originador)
Preclínica MVA-BN
Vacunas para Bavarian
HIV Multi-
SIDA Nordic
antígeno
(Originador)
Preclínica PBS-119
Inmuno- Phoenix
estimulantes
Biosciences
(Originador)
Fase II
HIV-1 Tat Vacunas para Neovacs
Vacuna
SIDA
Toxoide
Tat Vacuna
Sanofi Pasteur
Toxoide
Univ. Maryland
Biotechnology
Institute
Fase III TNP
Proteína Agentes Anti- Viral Genetics
Nuclear de
VIH
VGV-1
Timo
Fase I VCR-ADV-
Vacunas para GenVec
014
SIDA (Originador)
VRC-
Nat. Inst.
HIVADV014
Allergy &
-00-VP
Infectious Dis.
Preclínica SP-010
Agentes Anti- Georgetown
VIH
University
(Originador)
SP-10
Tratamiento de Samaritan
Trastornos
Pharma-
Cognitivos
ceuticals
Fase I/II GS-9137
Agentes Anti- Inhibidores Gilead
de Integrasa
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
JTK-303
VIH de VIH Japan Tobacco (Originador)
Fase I/II
Vacuna de células dendríticas cargada de ARN Vacunas para SIDA Vacunas de Cáncer Argos Therapeutics (Originador)
Terapia de Melanoma
Terapia de Cáncer Renal
Fase I
IFN-alfa kinoide Antiferon Vacunas para SIDA Neovacs (Originador)
Agentes para Lupus Eritematoso Sistémico
Sanofi Pasteur
Vacunas
Fase II
DNA.HIVA Vacunas para SIDA International AIDS Vaccine Initiative
HIVA
Vacunas de ADN ML Laboratories (Originador)
Uganda Virus Research Institute
Universidad de Oxford
Fase I
DEBIO025 Agentes Anti-VIH Debiopharm (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
UNIL-025
Fármacos Anti-Virus de Hepatitis C
Tratamiento de Embolia Isquémica
Preclínica
Vacuna de VIH Vacunas para SIDA Berna Biotech (Originador)
Vacuna de MV-VIH
Fase I
825780 Vacunas de ADN Vacunas Virales Glaxo SmithKline (Originador)
Fase I
C-1605 Medica-mentos para SIDA Merck & Co. (Originador)
Fase I
ADMVA Vacunas para SIDA Aaron Diamond AIDS Research Center
Impfstoffwerk Dessau-Tornau GmbH (Originador)
International AIDS Vaccine Initiative
Preclínica
BL-1050 Medica-mentos para SIDA BioLineRx
Hebrew University (Originador)
Yissum
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción
Fase I
CAP Celulosa acetato ftalato Microbicidas Inhibidores de Entrada Viral
Espermicidas Vaginales
Preclínica
QR-437 Agentes Anti-VIH
Fase II
MRKAd5 HIV-1 gag/pol/nef Vacunas para SIDA
MRKAd5 HIV-1 trivalente
MRKAd5ga g/pol/nef
Preclínica
CarryVac-HIV Vacunas para SIDA
Preclínica
HIV-RAS Medica-mentos para SIDA
Preclínica
PL-337 Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH
Fase I
DNA-C Vacunas para SIDA
DNA-HIVC
Organización
New York Blood Center
Quigley Pharma (Originador)
Merck & Co. (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Tripep (Originador)
Vaccine Research Institute of San Diego
Tripep (Originador)
Procyon Biopharma (Originador)
EuroVacc Foundation
Universitaet Regensburg (Originador)
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Fase II
Lipo-5 Vacunas para SIDA ANRS
INSERM (Originador)
Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Sanofi Pasteur (Originador)
Fase I
Lipo-6T Vacunas para SIDA ANRS
INSERM (Originador)
Sanofi Pasteur (Originador)
Fase I
EnvPro Vacunas para SIDA St. Jude Children's Res. Hosp. (Originador)
Fase I
TCB-M358 Vacunas para SIDA Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Therion (Originador)
Fase I
TBC-M335 Vacunas para SIDA Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Therion (Originador)
Fase I
TBC-F357 Vacunas para SIDA Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.
Fase Más Alta Nombre de Nombre Nombre Grupo Grupo de Organización
Código
Genérico de Marca Terapéutico Mecanismo
de Acción
Therion
(Originador)
Fase I
TBC-F349 Vacunas para Nat. Inst.
SIDA
Allergy &
Infectious Dis.
Therion
(Originador)
Fase I
TBC- Vacunas para Nat. Inst.
M358/TBC
SIDA Allergy &
M355
Infectious Dis.
Therion
(Originador)
Fase I
TBC- Vacunas para Nat. Inst.
F357/TBC
SIDA Allergy &
F349
Infectious Dis.
Therion
(Originador)
Fase I
HIV CTL Vacuna de Vacunas para Nat. Inst.
MEP
peptídica CTL SIDA Allergy &
de múltiples
Infectious Dis.
epítopos
Wyeth
Pharma
ceuticals
(Originador)
Fase I
VRC-DNA- Vacunas para National
009
SIDA Institutes of
Health
(Originador)
VRC-
Vacunas de
HIVDNA009
ADN
-00-VP
Preclínica
REP-9 Agentes Anti- Oligo- REPLICor
VIH
nucleótidos (Originador)
Fármacos Anti
Fase Más Alta Nombre de Código
Nombre Genérico Nombre de Marca Grupo Terapéutico Grupo de Mecanismo de Acción Organización
Virales
Preclínica
PPL-100 Agentes Anti-VIH Inhibidores de Proteasa de VIH Procyon Biopharma (Originador)
Sistemas de Suministro Químico
Fase I/II
BI-201 Agentes Anti-VIH Anticuerpos Monoclonales Humanos BioInvent (Originador)
Tabla 99 – Antivirales de VIH de Ejemplo y Números de Patentes Ziagen (Abacavir sulfato, documento US 5.034.394)
5 Epzicom (Abacavir sulfato/lamivudina, documento US 5.034.394) Hepsera (Adefovir dipivoxil, documento US 4.724.233) Agenerase (Amprenavir, documento US 5.646.180) Reyataz (Atazanavir sulfato, documento US 5.849.911) Rescriptor (Delavirdina mesilato, documento US 5.563.142)
10 Hivid (Didesoxicitidina; Zalcitabina, documento US 5.028.595) Videx (Didesoxi-inosina; Didanosina, documento US 4.861.759) Sustiva (Efavirenz, documento US 5.519.021) Emtriva (Emtricitabina, documento US 6.642.245) Lexiva (Fosamprenavir calcio, documento US 6.436.989)
15 Virudin; Triapten; Foscavir (Foscarnet sodio, documento US 6.476.009) Crixivan (Indinavir sulfato, documento US 5.413.999) Epivir (Lamivudina, documento US 5 047.407) Combivir (Lamivudina/Zidovudina, documento US 4.724.232) Aluviran (Lopinavir)
20 Kaletra (Lopinavir/ritonavir, documento US 5.541.206)
5
10
15
20
25
30
35
40
45 (CONT)
Viracept (Nelfinavir mesilato, documento US 5.484.926)
Viramune (Nevirapina, documento US 5.366.972)
Norvir (Ritonavir, documento US 5.541.206)
Invirase; Fortovase (Saquinavir mesilato, documento US 5.196.438)
Zerit (Stavudina, documento US 4.978.655)
Truvada (Diisoproxil fumarato de Tenofovir/emtricitabina, documento US 5.210.085)
Aptivus (Tipranavir)
Retrovir (Zidovudina; Azidotimidina, documento US 4.724.232)
Metabolitos de los Compuestos de la Invención
También se describen en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación, y similares, del compuesto administrado, primordialmente debido a los procesos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la invención incluye los compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se identifican mediante la preparación de un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C14 ó H3), administrarlo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo) a un animal, tal como una rata, ratón, cobayo, mono, o al hombre, dando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre, o de otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente, debido a que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse con los epítopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de una forma convencional, por ejemplo, mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en este campo. Los productos de la conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no posean una actividad inhibidora de VIH por sí mismos.
Se conocen las recetas y los procedimientos para determinar la estabilidad de los compuestos en las secreciones gastrointestinales subrogadas. Los compuestos se definen en la presente como estables en el tracto gastrointestinal, cuando se desprotege menos de aproximadamente el 50 por ciento molar de los grupos protegidos en el jugo intestinal o gástrico subrogado después de la incubación durante 1 hora a 37°C. Simplemente debido a que los compue stos son estables en el tracto gastrointestinal, esto no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los profármacos de fosfonato de la invención típicamente serán estables en el sistema digestivo, pero se hidrolizan sustancialmente hasta el fármaco progenitor en el lumen digestivo, en el hígado, o en otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.
Procedimientos ejemplares para fabricar los Compuestos de la Invención
La invención también describe procedimientos para fabricar las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), Volumen 1, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Volumen 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Volumen 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Volumen 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Volumen 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Volumen 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced Organic Chemistry, Tercera Edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 Volúmenes, Barry M. Trost, Editor en Jefe (Pergamon Press, Nueva York, 1993, en impresión).
Más adelante se proporciona un número de procedimientos ejemplares para la preparación de las composiciones de la invención. Estos procedimientos pretenden ilustrar la naturaleza de estas preparaciones.
En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los solventes, los procedimientos para el procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en capas de agua/orgánicas (extracción), y separar la capa que contenga el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para las re ducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0°C a -100°C; los solventes son típ icamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0°C a -100°C). Los solventes pueden s er próticos (comunes en las reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la remoción azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sean aplicables.
Esquemas y Ejemplos
Los aspectos generales de estos procedimientos ejemplares se describen más adelante y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos opcionalmente se separa, se aísla, y/o se purifica antes de usarse en los procesos subsecuentes.
En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los solventes, los procedimientos de procesamiento, y similares, serán aquéllos comunes en la técnica para la reacción particular que se vaya a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reaccionar, seguido por la división entre un sistema en capas de agua/orgánicas (extracción), y separar la capa que contenga el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para las re ducciones de hidruro de metal, con frecuencia la temperatura se reduce hasta de 0°C a -100°C; los solventes son típ icamente apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas, no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0°C a -100°C). Los solventes pueden s er próticos (comunes en las reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la remoción azeotrópica de los subproductos de la reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte), son comunes en este campo, y se aplicarán cuando sean aplicables.
Los términos "tratado", "tratar", "tratamiento", y similares, cuando se utilicen en relación con una operación sintética química, significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccione, llevar hasta el contacto, y otros términos comunes en la materia para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierten en una o mas entidades químicas diferentes. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en el ámbito de la síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno "se trató", "se hizo reaccionar", "se permitió reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, tratar indica la manera razonable y usual en la que se permite que reaccionen los productos químicos orgánicos. A menos que se indique de otra manera, se pretenden concentraciones normales (de 0.01 M a 10 M, típicamente de 0.1 M a 1 M), temperaturas normales (de -100°C a 250°C, típicamente de -78°C a 150°C, más típicamente de -7 8°C a 100°C, y todavía muy típicamente de 0°C a 100 °C), recipientes de reacción normales (típicamente de vidrio, plástico, metal), solventes, presiones, atmósferas normales (típicamente aire para reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón para las sensibles al oxígeno y al agua), etc. En la selección de las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un proceso dado, se utiliza el conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica. En particular, un experto ordinario en el campo de la síntesis orgánica selecciona las condiciones y aparatos razonablemente esperados para llevar a cabo con éxito las reacciones químicas de los procesos descritos, basándose en el conocimiento en la técnica.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas ejemplares y en los ejemplos (referidos posteriormente en la presente como "esquemas ejemplares") conducen a diferentes análogos de los materiales de ejemplo específicos producidos. Las citas anteriormente mencionadas que describen los procedimientos adecuados de síntesis orgánica, son aplicables a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas ejemplares, puede ser conveniente separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o se purifican (posteriormente en la presente, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado, mediante las técnicas comunes en este campo. Típicamente, estas separaciones involucran extracción en múltiples fases, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de procedimientos, incluyendo, por ejemplo: en fase inversa y en fase normal; por exclusión de tamaños; de intercambio de iones; los procedimientos y aparatos de cromatografía de líquidos a presión alta, media, y baja; analítica a pequeña escala; de lecho en movimiento simulado (SMB), y cromatografía de capa delgada o gruesa de preparación, así como las técnicas de cromatografía de capa delgada a pequeña escala y por evaporación instantánea.
Otra clase de procedimientos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazarse con, o para hacer de otra manera separable, un producto deseado, un material de partida sin reaccionar, un subproducto de reacción, o similares. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio de iones, o similares. De una manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de iones de líquido/líquido (LIX), o similares.
La selección de los procedimientos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, el punto de ebullición, y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples fases, y similares. Un experto en la materia aplicará las técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación deseada.
Se puede obtener un solo estereoisómero, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, mediante la resolución de la mezcla racémica empleando un procedimiento tal como la formación de diaestereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H. (1975), J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales, y separación mediante cristalización fraccionaria u otros procedimientos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de los diaestereómeros, y conversión hasta los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales.
De acuerdo con el procedimiento (1), se pueden formar sales diaestereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-ß-fenil-etil-amina (anfetamina), y similares, con compuestos asimétricos que tengan funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas se pueden inducir para separarse mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de los ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas.
De una manera alternativa, mediante el procedimiento (2), el sustrato que se va a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., página 322). Los compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción de los compuestos asimétricos con reactivos de derivación quiral enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diaestereómeros y la hidrólisis para proporcionar el xanteno enantioméricamente enriquecido libre. Un procedimiento para determinar la pureza óptica involucra elaborar ésteres quirales, tales como un mentil-éster, por ejemplo, cloroformato de (-)mentilo, en la presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de α-metoxi-α-(trifluoro-metil)-fenilo (Jacob III. (1982), J. Org. Chem., 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de resonancia magnética nuclear con el objeto de determinar la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Los diaestereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía en fase normal y en fase inversa, siguiendo los procedimientos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., Documento WO 96/15111). Mediante el procedimiento (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989), W. J. Lough, Editor Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990), J. of Chromatogr.,
513: 375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir mediante los procedimientos empleados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Sección General de Ejemplos
En el presente documento se proporciona un número de procedimientos ejemplares para la preparación de los compuestos de la invención, por ejemplo, en los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente. Estos procedimientos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones, y no pretenden limitar el alcance de los procedimientos aplicables. Ciertos compuestos de la invención se pueden utilizar como intermediarios para la preparación de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, en seguida se ilustra la interconversión de diferentes compuestos de fosfonato de la invención.
INTERCONVERSIONES DE LOS FOSFONATOS R-ENLACE-P(O)(OR1)2, R-ENLACE-P(O)(OR1)(OH), Y R-ENLACEP(O)(OH)2.
Los siguientes esquemas 32 a 38 describen la preparación de los ésteres de fosfonato de la estructura general R-enlaceP(O)(OR1)2, en donde los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 unidos a un éster de fosfonato, o a precursores para el mismo, se pueden cambiar empleando las transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversión de los fosfonatos se ilustran en el Esquema S32. El grupo R en el Esquema 32 representa la subestructura, es decir, el andamiaje de fármaco con el que se une el sustituyente de enlace-P(O)(OR1)2, ya sea en los compuestos de la invención, o bien en los precursores para los mismos. En el punto de la ruta sintética de conducir una interconversión de fosfonato, se pueden proteger ciertos grupos funcionales en R. Los procedimientos empleados para una transformación de fosfonato dada dependen de la naturaleza del sustituyente R1, y del sustrato con el que se una el grupo fosfonato. La preparación e hidrólisis de los ésteres de fosfonato se describen en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, páginas 9 y siguientes.
En general, la síntesis de los ésteres de fosfonato se logra mediante el acoplamiento de una amina o alcohol de nucleófilo con el precursor electrofílico de fosfonato activado correspondiente. Por ejemplo, la adición de cloro-fosfonato sobre el 5'-hidroxilo del nucleósido es un procedimiento bien conocido para la preparación de los monoésteres de fosfato de nucleósido. El precursor activado se puede preparar mediante varios procedimientos bien conocidos. Los clorofosfonatos útiles para la síntesis de los profármacos se preparan a partir del 1,3-propanodiol sustituido (Wissner y colaboradores (1992), J. Med. Chem., 35: 1650). Los cloro-fosfonatos se elaboran mediante la oxidación de los clorofosfolanos correspondientes (Anderson y colaboradores (1984), J. Org. Chem., 49: 1304), los cuales se obtienen mediante la reacción del diol sustituido con tricloruro de fósforo. De una manera alternativa, el agente de cloro-fosfonato se elabora mediante el tratamiento de los 1,3-dioles sustituidos con oxicloruro de fósforo (Patois y colaboradores (1990),
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). También se pueden generar especies de cloro-fosfonato in situ a partir de los fosfitos cíclicos correspondientes (Silverburg y colaboradores (1996), Tetrahedron Lett., 37: 771-774), los cuales a su vez se pueden elaborar a partir del intermediario de clorofosfolano o fosforamidato. El intermediario de fosforofluoridato preparado ya sea a partir de pirofosfato o bien de ácido fosfórico, también puede actuar como precursor en la preparación de los profármacos cíclicos (Watanabe y colaboradores (1988), Tetrahedron Lett., 29: 5763-66).
Los profármacos de fosfonato de la presente invención también se pueden preparar a partir del ácido libre mediante las reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell (1992), J. Org. Chem., 47: 6331), y otros reactivos de acoplamiento con ácido, incluyendo, pero no limitándose a, carbodi-imidas (Alexander y colaboradores (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59: 1853; Casara y colaboradores (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2: 145; Ohashi y colaboradores (1988), Tetrahedron Lett., 29: 1189), y sales de benzotriazoliloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (Campagne y colaboradores (1993), Tetrahedron Lett., 34: 6743).
Los haluros de arilo sufren una reacción catalizada por Ni+2 con los derivados de fosfito, para dar compuestos que contienen fosfonato de arilo (Balthazar y colaboradores (1980), J. Org. Chem., 45: 5425). Los fosfonatos también se pueden preparar a partir del cloro-fosfonato en la presencia de un catalizador de paladio utilizando triflatos aromáticos (Petrakis y colaboradores (1987), J. Am. Chem. Soc., 109: 2831; Lu y colaboradores (1987), Synthesis 726). En otro procedimiento, los ésteres de fosfonato de arilo se preparan a partir de los fosfatos de arilo bajo condiciones de reconfiguración aniónica (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22: 3375; Casteel y colaboradores (1991), Synthesis, 691). Las sales de N-alcoxi-arilo con derivados de metales alcalinos del fosfonato de alquilo cíclico, proporcionan la síntesis general para los enlazadores de 2-fosfonato de heteroarilo (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35: 4114). Estos procedimientos anteriormente mencionados también pueden extenderse a los compuestos en donde el grupo W5 es un heterociclo. Los profármacos de 1,3-propanilo cíclico de los fosfonatos también se sintetizan a partir de los diácidos fosfónicos y los propano-1,3-dioles sustituidos utilizando un reactivo de acoplamiento, tal como 1,3-di-ciclo-hexil-carbodiimida (DCC) en la presencia de una base (por ejemplo, piridina). Otros agentes de acoplamiento basados en carbodiimida, como la 1,3-di-isopropil-carbodi-imida, o el reactivo soluble en agua, clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), también se pueden utilizar para la síntesis de profármacos de fosfonato cíclico.
La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 en el monoéster de fosfonato correspondiente S32.2 (Esquema 32, Reacción 1), se lleva a cabo mediante un número de procedimientos. Por ejemplo, el éster S32.1, en donde R1 es un grupo aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el compuesto de monoéster S32.2 mediante su reacción con una base orgánica terciaria, tal como diazabiciclo-octano (DABCO) o quinuclidina, como se describe en J. Org. Chem. (1995), 60: 2946. La reacción se lleva a cabo en un solvente de hidrocarburo inerte, tal como tolueno o xileno, a aproximadamente 110°C. La conversión del diéster S32.1 en donde R1 es un grupo arilo, tal como fenilo, o un grupo alquenilo, tal como alilo, en el monoéster S32.2, se efectúa mediante el tratamiento del éster S32.1 con una base, tal como hidróxido de sodio acuoso en acetonitrilo, o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato S32.1, en donde uno de los grupos R1 es aralquilo, tal como bencilo, y el otro es alquilo, se convierten en los monoésteres S32.2 en donde R1 es alquilo, mediante hidrogenación, por ejemplo utilizando un catalizador de paladio sobre carbón. Los diésteres de fosfonato en donde ambos grupos R1 son alquenilo, tal como alilo, se convierten en el monoéster S32.2 en donde R1 es alquenilo, mediante su tratamiento con cloro-tris-(trifenil-fosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en la presencia de diazabiciclo-octano, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en J. Org. Chem. (1973), 38: 3224, para la disociación de los carboxilatos de alilo.
La conversión de un diéster de fosfonato S32.1 o de un mono-éster de fosfonato S32.2 en el ácido fosfónico correspondiente S32.3 (Esquema 32, Reacciones 2 y 3), se puede efectuar mediante la reacción del diéster o del monoéster con bromuro de trimetil-sililo, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979), 739. La reacción se conduce en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en la presencia de un agente sililante, tal como bis-(trimetil-silil)-trifluoro-acetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato S32.2 en
R1
donde es aralquilo, tal como bencilo, se convierte en el ácido fosfónico correspondiente S32.3, mediante hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o mediante su tratamiento con cloruro de hidrógeno, en un solvente etéreo, tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato S32.2 en donde R1 es alquenilo, tal como, por ejemplo, alilo, se convierte en el ácido fosfónico S32.3 mediante su reacción con un catalizador de Wilkinson en un solvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15 por ciento, o en etanol acuoso, por ejemplo empleando el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta. (1985), 68: 618. La hidrogenólisis catalizada por paladio de los ésteres de fosfonato S32.1 en donde R1 es bencilo, se describe en J. Org. Chem. (1959), 24: 434. La hidrogenólisis catalizada por platino de los ésteres de fosfonato S32.1 en donde R1 es fenilo, se describe en J. Am. Chem. Soc. (1956), 78: 2336.
La conversión de un monoéster de fosfonato S32.2 en un diéster de fosfonato S32.1 (Esquema 32, Reacción 4), en donde el grupo R1 recién introducido es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo, se efectúa mediante un número de reacciones en donde el sustrato S32.2 se hace reaccionar con un compuesto de hidroxilo R1OH, en la presencia de un agente de acoplamiento. Típicamente, el segundo grupo éster de fosfonato es diferente del primer grupo éster de fosfonato introducido, es decir, R1 es seguido por la introducción de R2, en donde cada uno de R1 y R2 es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo, o aralquilo (Esquema 32, Reacción 4a), en donde S32.2 se convierte hasta S32.1a. Los agentes de acoplamiento adecuados son aquéllos empleados para la preparación de los ésteres de carboxilato, e incluyen una carbodi-imida, tal como diciclo-hexil-carbodi-imida, en cuyo caso, la reacción de preferencia se conduce en un solvente orgánico básico, tal como piridina, o hexafluoro-fosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tri-pirrolidinofosfonio (PYBOP, Sigma), en cuyo caso, la reacción se lleva a cabo en un solvente polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base orgánica terciaria, tal como di-isopropil-etil-amina, o Aldritiol-2 (Aldrich), en cuyo caso, la reacción se conduce en un solvente básico, tal como piridina, en la presencia de una triaril-fosfina, tal como trifenilfosfina. De una manera alternativa, la conversión del monoéster de fosfonato S32.2 hasta el diéster S32.1 se efectúa mediante el uso de la reacción de Mitsunobu, como se describe anteriormente. El sustrato se hace reaccionar con el compuesto de hidroxilo R1OH, en la presencia de azodicarboxilato de dietilo y una triaril-fosfina tal como trifenil-fosfina. De una manera alternativa, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el diéster de fosfonato S32.1, en donde el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, mediante la reacción del monoéster con el haluro R1Br, en donde R1 es alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se conduce en un solvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida o acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos pasos. En el primer paso, el monoéster de fosfonato S32.2 se transforma en el análogo de cloro RP(O)(OR1)Cl, mediante su reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, página 17, y el producto así obtenido, RP(O)(OR1)Cl, se hace entonces reaccionar con el compuesto de hidroxilo R1OH, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, para proporcionar el diéster de fosfonato S32.1.
Un ácido fosfónico R-enlace-P(O)(OH)2, se transforma en un monoéster de fosfonato RP(O)(OR1)(OH) (Esquema 32, Reacción 5), por medio de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del diéster de fosfonato Renlace-P(O)(OR1)2 S32.1, excepto que solamente se emplea una proporción molar del componente R1OH ó R1Br. Los fosfonatos de dialquilo se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de: Quast y colaboradores (1974), Synthesis 490; Stowell y colaboradores (1990), Tetrahedron Lett., 3261; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5663159.
Un ácido fosfónico R-enlace-P(O)(OH)2 S32.3, se transforma en un diéster de fosfonato R-enlace-P(O)(OR1)2 S32.1
(Esquema 32, Reacción 6), mediante una reacción de acoplamiento con el compuesto de hidroxilo R1OH, en la
presencia de un agente de acoplamiento, tal como Aldritiol-2 (Aldrich) y trifenil-fosfina. La reacción se conduce en un
5 solvente básico, tal como piridina. De una manera alternativa, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman en los ésteres
fosfónicos S32.1 en donde R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento que emplea, por ejemplo, diciclo
hexil-carbodi-imida en piridina a aproximadamente 70°C. Alternativamente, los ácidos fosfónicos S32.3 se transforman
en los ésteres fosfónicos S32.1 en donde R1 es alquenilo, por medio de una reacción de alquilación. El ácido fosfónico
se hace reaccionar con el bromuro de alquenilo R1Br en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo, 10 a la temperatura de reflujo, en la presencia de una base, tal como carbonato de cesio, para proporcionar el éster
fosfónico S32.1.
Esquema 32
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15 Preparación de carbamatos de fosfonato
Los ésteres de fosfonato pueden contener un enlace de carbamato. La preparación de los carbamatos se describe en Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, editor, Pergamon, 1995, Volumen 6, páginas 416 y siguientes, y en Organic Functional Group Preparations, por S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, páginas 260 y siguientes. El grupo carbamoílo se puede formar mediante la reacción de un grupo hidroxilo de acuerdo
20 con los procedimientos conocidos en la materia, incluyendo las enseñanzas de Ellis, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0103378 A1, y de Hajima, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6018049.
El Esquema 33 ilustra diferentes procedimientos mediante los cuales se sintetiza el enlace de carbamato. Como se muestra en el Esquema 33, en la reacción general que genera carbamatos, un alcohol S33.1 se convierte en el derivado activado S33.2 en donde Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo, benzotriazolilo, y similares, como se describe en la presente. El derivado activado S33.2 se hace reaccionar entonces con una amina S33.3, para proporcionar el producto de carbamato S33.4. Los Ejemplos 1 a 7 del Esquema 33, ilustran procedimientos mediante los cuales se efectúa la reacción general. Los Ejemplos 8 a 10 ilustran procedimientos alternativos para la preparación de los carbamatos.
El Esquema 33, Ejemplo 1, ilustra la preparación de carbamatos empleando un derivado de cloroformilo del alcohol S33.5. En este procedimiento, el alcohol S33.5 se hace reaccionar con fosgeno, en un solvente inerte tal como tolueno, a aproximadamente 0°C, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente, tal como cloroformato de tricloro-metoxilo, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 6, 715, 1988, para proporcionar el cloroformato S33.6. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el componente de amina S33.3, en la presencia de una base orgánica o inorgánica, para proporcionar el carbamato S33.7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo S33.6 se hace reaccionar con la amina S33.3 en un solvente miscible con agua, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Coll., Volumen 3, 167, 1965, para proporcionar el carbamato S33.7. De una manera alternativa, la reacción se lleva a cabo en dicloro-metano, en la presencia de una base orgánica, tal como di-isopropil-etil-amina o dimetil-amino-piridina.
El Esquema 33, Ejemplo 2, ilustra la reacción del compuesto de cloroformato S33.6 con imidazol, para producir la imidazolida S33.8. Entonces el producto de imidazolida se hace reaccionar con la amina S33.3, para dar el carbamato S33.7. La preparación de la imidazolida se lleva a cabo en un solvente aprótico, tal como dicloro-metano, a 0°C, y la preparación del carbamato se conduce en un solvente similar, a temperatura ambiente, opcionalmente en la presencia de una base, tal como dimetil-amino-piridina, como se describe en J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
El Esquema 33, Ejemplo 3, ilustra la reacción del cloroformato S33.6 con un compuesto de hidroxilo activado R"OH, para proporcionar el éster de carbonato mixto S33.10. La reacción se conduce en un solvente orgánico inerte, tal como éter o dicloro-metano, en la presencia de una base, tal como diciclo-hexil-amina o trietil-amina. El componente de hidroxilo R"OH se selecciona a partir del grupo de compuestos S33.19 a S33.24 mostrados en el Esquema 33, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R"OH es hidroxi-benzotriazol S33.19, N-hidroxi-succinimida S33.20, o pentacloro-fenol S33.21, se obtiene el carbonato mixto S33.10 mediante la reacción del cloroformato con el compuesto de hidroxilo en un solvente etéreo, en la presencia de diciclo-hexil-amina, como se describe en Can. J. Chem., 1982, 60,
976. Una reacción similar en donde el componente R"OH es penta-fluoro-fenol S33.22 o 2-hidroxi-piridina S33.23, se lleva a cabo en un solvente etéreo, en la presencia de trietil-amina, como se describe en Syn., 1986, 303, y Chem. Ber., 118, 468, 1985.
El Esquema 33, Ejemplo 4, ilustra la preparación de carbamatos en donde se emplea un alquiloxi-carbonil-imidazol S33.8. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol S33.5 con una cantidad equimolar de carbonil-di-imidazol S33.11, para preparar el intermediario S33.8. La reacción se conduce en un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano. Entonces el aciloxi-imidazol S33.8 se hace reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH2, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico aprótico, tal como diclorometano, como se describe en Tet. Lett., 42, 2001, 5227, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 5, ilustra la preparación de carbamatos por medio de un intermediario de alcoxi-carbonilbenzotriazol S33.13. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol ROH a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de benzotriazol-carbonilo S33.12, para proporcionar el producto de alcoxi-carbonilo S33.13. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico, tal como benceno o tolueno, en la presencia de una amina orgánica terciaria, tal como trietil-amina, como se describe en Synthesis, 1977, 704. Entonces el producto se hace reaccionar con la amina R'NH2 para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se conduce en tolueno o etanol, desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, como se describe en Synthesis, 1977, 704.
El Esquema 33, Ejemplo 6, ilustra la preparación de carbamatos en donde se hace reaccionar un carbonato (R"O)2CO, S33.14, con un alcohol S33.5, para proporcionar el intermediario de alquiloxi-carbonilo S33.15. Este último reactivo se hace entonces reaccionar con la amina R'NH2, para proporcionar el carbamato S33.7. El procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir del hidroxi-benzotriazol S33.19 se describe en Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir de la N-hidroxi-succinimida S33.20, se describe en Tet. Lett., 1992, 2781; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir de la 2-hidroxi-piridina S33.23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en donde se deriva el reactivo S33.15 a partir del 4-nitro-fenol S33.24 se describe en Synthesis, 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del alcohol ROH y el carbonato S33.14 se conduce en un solvente orgánico inerte a temperatura ambiente.
El Esquema 33, Ejemplo 7, ilustra la preparación de carbamatos a partir de alcoxi-carbonil-azidas S33.16. En este procedimiento, el cloroformato S33.6 se hace reaccionar con una azida, por ejemplo azida de sodio, para proporcionar la alcoxi-carbonil-azida S33.16. Este último compuesto se hace entonces reaccionar con una cantidad equimolar de la amina R'NH2, para proporcionar el carbamato S33.7. La reacción se conduce a temperatura ambiente, en un solvente aprótico polar, tal como sulfóxido de dimetilo, por ejemplo como se describe en Synthesis, 1982, 404.
El Esquema 33, Ejemplo 8, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y el
5 derivado de cloroformilo de una amina S33.17. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, página 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico, tal como acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 9, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y un
10 isocianato S33.18. En este procedimiento, el cual se describe en Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, página 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un solvente aprótico, tal como éter o dicloro-metano y similares, para proporcionar el carbamato S33.7.
El Esquema 33, Ejemplo 10, ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, el cual se describe en Chem. Lett., 1972, 373, los reactivos se combinan a
15 temperatura ambiente, en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una base terciaria, tal como trietil-amina, y selenio. Se pasa monóxido de carbono a través de la solución, y la reacción procede para proporcionar el carbamato S33.7.
Esquema 33. Preparación de carbamatos
Reacción general
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Ejemplos
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PREPARACIÓN DE BISAMIDATOS, MONOAMIDATOS, DIÉSTERES Y MONOÉSTERES DE FOSFONATO SUSTITUIDO POR CARBOALCOXILO
Hay un número de procedimientos disponibles para la conversión de los ácidos fosfónicos en amidatos y ésteres. En un grupo de procedimientos, el ácido fosfónico se convierte en un intermediario activado aislado, tal como cloruro de fosforilo, o el ácido fosfónico se activa in situ para reaccionar con una amina o con un compuesto de hidroxilo.
La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros de fosforilo se lleva a cabo mediante la reacción con cloruro de tionilo, por ejemplo como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, o en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con cloruro de oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251, o en J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o mediante la reacción con pentacloruro de fósforo, como se describe en
J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Entonces los cloruros de fosforilo resultantes se hacen reaccionar con aminas o compuestos de hidroxilo, en la presencia de una base, para proporcionar los productos de amidato o éster.
Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados de imidazolilo activados mediante la reacción con carbonil-di-imidazol, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o en Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885. Los derivados de sulfoniloxilo activados se obtienen mediante la reacción de los ácidos fosfónicos con cloruro de triclorometil-sulfonilo o con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo, como se describe en Tet. Lett. (1996) 7857, o en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 663. Los derivados de sulfoniloxilo activados se hacen entonces reaccionar con aminas o compuestos de hidroxilo, para proporcionar los amidatos o ésteres.
De una manera alternativa, el ácido fosfónico y la amina o el reactivo de hidroxilo se combinan en la presencia de un agente de acoplamiento de di-imida. La preparación de los amidatos y ésteres fosfónicos por medio de reacciones de acoplamiento en la presencia de diciclo-hexil-carbodi-imida se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, o en Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52: 2792. El uso de la etil-dimetil-amino-propil-carbodi-imida para la activación y el acoplamiento de los ácidos fosfónicos se describe en Tet. Lett., (2001) 42: 8841, o en Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885.
Se han descrito un número de reactivos de acoplamiento adicionales para la preparación de amidatos y ésteres a partir de los ácidos fosfónicos. Los agentes incluyen Aldritiol-2, y PYBOP y BOP, como se describen en J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, y en J. Med. Chem. (1997) 40: 3842, mesitilen-2-sulfonil-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), como se describe en J. Med. Chem. (1996) 39: 4958, difenil-fosforil-azida, como se describe en J. Org. Chem. (1984) 49: 1158, 1-(2,4,6-triisopropil-bencen-sulfonil-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT), como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 1013, hexafluorofosfato de bromo-tris-(dimetil-amino)-fosfonio (BroP), como se describe en Tet. Lett., (1996) 37: 3997, 2-cloro5,5-dimetil-2-oxo-l,3,2-dioxafosfinano, como se describe en Nucleosides & Nucleotides 1995, 14, 871, y clorofosfato de difenilo, como se describe en J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.
Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos y ésteres por medio de la reacción de Mitsunobu, en donde el ácido fosfónico y el reactivo de amina o hidroxilo se combinan en la presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo. El procedimiento se describe en Org. Lett., 2001, 3, 643, o en J. Med. Chem., 1997, 40, 3842.
Los ésteres fosfónicos también se obtienen mediante la reacción entre los ácidos fosfónicos y compuestos de halógeno, en la presencia de una base adecuada. El procedimiento se describe, por ejemplo, en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o en
J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Los Esquemas 34 a 37 ilustran la conversión de los ésteres de fosfonato y los ácidos fosfónicos en fosfon-bisamidatos sustituidos por carboalcoxilo (Esquema 34), fosfonamidatos (Esquema 35), monoésteres de fosfonato (Esquema 36), y diésteres de fosfonato (Esquema 37). El Esquema 38 ilustra la síntesis de reactivos de amino-fosfonato de dialquilo-gem.
El Esquema 34 ilustra diferentes procedimientos para la conversión de los diésteres de fosfonato S34.1 en fosfonbisamidatos S34.5. El diéster S34.1, preparado como se describe anteriormente, se hidroliza, ya sea hasta el monoéster S34.2 o bien hasta el ácido fosfónico S34.6. Los procedimientos empleados para estas transformaciones se describen anteriormente. El monoéster S34.2 se convierte en el monoamidato S34.3 mediante la reacción con un aminoéster S34.9, en donde el grupo R2 es H o alquilo; el grupo R4b es una fracción de alquileno divalente tal como, por ejemplo, CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2, CH(CH2Ph), y similares, o un grupo de cadena lateral presente en los aminoácidos naturales o modificados; y el grupo R5b es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
o isobutilo; arilo de 6 a 20 átomos de carbono, tal como fenilo, o fenilo sustituido; o arilalquilo de 6 a 20 átomos de carbono, tal como bencilo o benzhidrilo. Los reactivos se combinan en la presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodi-imida, por ejemplo diciclo-hexil-carbodi-imida, como se describe en J. Am. Chem. Soc., (1957) 79: 3575, opcionalmente en la presencia de un agente activador tal como hidroxi-benzotriazol, para proporcionar el producto de amidato S34.3. La reacción formadora de amidato también se efectúa en la presencia de agentes de acoplamiento tales como BOP, como se describe en J. Org. Chem. (1995) 60: 5214, Adritiol, PYBOP, y agentes de acoplamiento similares utilizados para la preparación de amidas y ésteres. De una manera alternativa, los reactivos S34.2 y S34.9 se transforman en el monoamidato S34.3 por medio de una reacción de Mitsunobu. La preparación de los amidatos por medio de la reacción de Mitsunobu se describe en J. Med. Chem. (1995), 38: 2742. Se combinan cantidades equimolares de los reactivos en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo. El éster de monoamidato S34.3 así obtenido se transforma entonces en el amidato de ácido fosfónico S34.4. Las condiciones empleadas para la reacción de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R1, como se describe anteriormente. Luego se hace reaccionar el amidato de ácido fosfónico S34.4 con un amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior, para proporcionar el producto de bisamidato S34.5, en donde los sustituyentes de amino son iguales o diferentes. De una manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se puede tratar con dos reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea, es decir, S34.9, en donde R2, R4b, o R5b son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía.
Esquema 34
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En el Esquema 34, Ejemplo 1, se muestra un ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar
10 un fosfonato de dibencilo S34.14 con diaza-biciclo-octano (DABCO) en tolueno a reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, para proporcionar el fosfonato de mono-bencilo S34.15. Entonces el producto se hace reaccionar con cantidades equimolares de alaninato de etilo S34.16 y diciclo-hexil-carbodi-imida en piridina, para proporcionar el producto de amidato S34.17. Luego se remueve el grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de paladio, para dar el producto de monoácido S34.18, el cual puede ser inestable de acuerdo con
15 J. Med. Chem. (1997) 40(23): 3842. Este compuesto S34.18 se hace reaccionar entonces en una reacción de Mitsunobu con leucinato de etilo S34.19, trifenil-fosfina, y azodicarboxilato de dietilo, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, para producir el compuesto de bisamidato S34.20.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del leucinato de etilo S34.19 o del alaninato de etilo S34.16, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
20 De una manera alternativa, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el bisamidato S34.5 mediante el uso de las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un paso, en cuyo caso, los sustituyentes relacionados con nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos pasos, en cuyo caso los sustituyentes relacionados con nitrógeno pueden ser diferentes.
En el Esquema 34, Ejemplo 2, se muestra un ejemplo del procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 en una solución de piridina con un exceso de fenilalaninato de etilo S34.21 y diciclo-hexil-carbodiimida, por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063, para dar el producto de bisamidato S34.22.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del fenilalaninato de etilo, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
Como una alternativa adicional, el ácido fosfónico S34.6 se convierte en el derivado mono-o bis-activado S34.7, en donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazolilo, tri-isopropil-bencen-sulfoniloxilo, etc. La conversión de los ácidos fosfónicos en cloruros S34.7 (Lv = Cl) se efectúa mediante la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976, página 17. La conversión de los ácidos fosfónicos en monoimidazolidas S34.7 (Lv = imidazolilo) se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284, y en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. De una manera alternativa, el ácido fosfónico se activa mediante su reacción con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. Entonces el producto activado se hace reaccionar con el amino-éster S34.9, en la presencia de una base, para dar el bisamidato S34.5. La reacción se lleva a cabo en un paso, en cuyo caso, los sustituyentes de nitrógeno presentes en el producto S34.5 son iguales, o en dos pasos, por medio del intermediario S34.11, en cuyo caso, los sustituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes.
Los ejemplos de estos procedimientos se muestran en el Esquema 34, Ejemplos 3 y 5. En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 3, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34.6 con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se describe en Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, para dar el compuesto de dicloro S34.23. Entonces el producto se hace reaccionar a la temperatura de reflujo en un solvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, y en la presencia de una base, tal como trietil-amina, con serinato de butilo S34.24, para proporcionar el producto de bisamidato S34.25.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del serinato de butilo S34.24, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 5, se hace reaccionar el ácido fosfónico S34.6, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, con el carbonil-di-imidazol, para dar la imidazolida S34.S32. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente molar de alaninato de etilo S34.33, para dar el producto de monodesplazamiento S34.S34. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con carbonil-di-imidazol, para producir el intermediario activado S34.35, y luego se hace reaccionar el producto, bajo las mismas condiciones, con N-metil-alaninato de etilo S34.33a, para dar el producto de bisamidato S34.36.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del alaninato de etilo S34.33 o del N-metil-alaninato de etilo S34.33a, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
El intermediario de monoamidato S34.3 también se prepara a partir del monoéster S34.2, primero convirtiendo el monoéster en el derivado activado S34.8, en donde Lv es un grupo saliente, tal como halógeno, imidazolilo, etc., empleando los procedimientos descritos anteriormente. Entonces se hace reaccionar el producto S34.8 con un aminoéster S34.9, en la presencia de una base, tal como piridina, para dar un producto intermediario de monoamidato S34.3. Este último compuesto se convierte entonces, mediante la remoción del grupo R1, y el acoplamiento del producto con el amino-éster S34.9, como se describe en lo anterior, en el bisamidato S34.5.
En el Esquema 34, Ejemplo 4, se muestra un ejemplo de este procedimiento, en donde el ácido fosfónico se activa mediante la conversión hasta el derivado de cloro S34.26. En este procedimiento, se hace reaccionar el mono-benciléster fosfónico S34.15 en diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet. Letters, 1994, 35, 4097, para proporcionar el cloruro de fosforilo S34.26. Luego el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de 3-amino-2-metil-propionato de etilo S34.27, para proporcionar el producto de monoamidato S34.28. Este último compuesto se hidrogena en acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5 por ciento sobre carbón, para producir el producto de monoácido S34.29. El producto se somete a un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu, con cantidades equimolares de alaninato de butilo S34.30, trifenil-fosfina, azo-dicarboxilato de dietilo, y trietilamina en tetrahidrofurano, para dar el producto de bisamidato S34.31.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 3-amino-2-metil-propionato de etilo S34.27 o del alaninato de butilo S34.30, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
El derivado de ácido fosfónico activado S34.7 también se convierte en el bisamidato S34.5 por medio del compuesto de diamino S34.10. La conversión de los derivados de ácido fosfónico activados, tales como cloruros de fosforilo, en los análogos de amino S34.10 correspondientes, mediante su reacción con amoníaco, se describe en Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, editores, Wiley, 1976. Entonces se hace reaccionar el compuesto de bisamino S34.10 a una temperatura elevada con un haloéster S34.12 (Hal = halógeno, es decir, F, Cl, Br, I), en un solvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base, tal como 4,4-dimetil-amino-piridina (DMAP) o carbonato de potasio, para proporcionar el bisamidato S34.5. De una manera alternativa, el S34.6 se puede tratar con dos reactivos de amino-éster diferentes de una manera simultánea, es decir, S34.12, en donde R4b o R5b son diferentes. La mezcla resultante de los productos de bisamidato S34.5 se puede entonces separar, por ejemplo, mediante cromatografía.
En el Esquema 34, Ejemplo 6, se muestra un ejemplo de este procedimiento. En este procedimiento, se hace reaccionar un dicloro-fosfonato S34.23 con amoníaco, para proporcionar la diamida S34.37. La reacción se lleva a cabo en una solución acuosa, alcohólica acuosa, o alcohólica, a la temperatura de reflujo. Luego se hace reaccionar el compuesto de diamino resultante con dos equivalentes molares de 2-bromo-3-metil-butirato de etilo S34.38, en un solvente orgánico polar, tal como N-metil-pirrolidinona, a aproximadamente 150°C, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para proporcionar el producto de bisamidato S34.39.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-metil-butirato de etilo S34.38, diferentes haloésteres S34.12, se obtienen los productos S34.5 correspondientes.
Los procedimientos mostrados en el Esquema 34 también son aplicables a la preparación de los bisamidatos, en donde la fracción de amino-éster incorpora diferentes grupos funcionales. El Esquema 34, Ejemplo 7, ilustra la preparación de los bisamidatos derivados a partir de tirosina. En este procedimiento, la mono-imidazolida S34.32, se hace reaccionar con tirosinato de propilo S34.40, como se describe en el Ejemplo 5, para dar el monoamidato S34.41. El producto se hace reaccionar con carbonil-di-imidazol, para dar la imidazolida S34.42, y este material se hace reaccionar con un equivalente molar adicional de tirosinato de propilo, para producir el producto de bisamidato S34.43.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del tirosinato de propilo S34.40, diferentes aminoésteres S34.9, se obtienen los productos S34.5 correspondientes. Los amino-ésteres empleados en las dos etapas del procedimiento anterior pueden ser iguales o diferentes, de tal manera que se preparan los bisamidatos con los mismos o diferentes sustituyentes de amino.
El Esquema 35 ilustra los procedimientos para la preparación de los monoamidatos de fosfonato.
En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34.1 se convierte, como se describe en el Esquema 34, en el derivado activado S34.8. Luego este compuesto se hace reaccionar, como se describe anteriormente, con un amino-éster S34.9, en la presencia de una base, para proporcionar el producto de monoamidato S35.1
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 1. En este procedimiento, se hace reaccionar un fosfonato de mono-fenilo S35.7 con, por ejemplo, cloruro de tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. USSR, 1983, 32, 367, para dar el producto de cloro S35.8. Luego el producto se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con el alaninato de etilo S3, para dar el amidato S35.10.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del alaninato de etilo S35.9, diferentes amino-ésteres S34.9, se obtienen los productos S35.1 correspondientes.
De una manera alternativa, el monoéster de fosfonato S34.1 se acopla, como se describe en el Esquema 34, con un amino-éster S34.9, para producir el amidato S35.1. Si es necesario, entonces se altera el sustituyente R1, mediante una disociación inicial, para proporcionar el ácido fosfónico S35.2. Los procedimientos para esta transformación dependen de la naturaleza del grupo R1, y se describen anteriormente. Luego se transforma el ácido fosfónico en el producto de amidato de éster S35.3, mediante su reacción con el compuesto de hidroxilo R3OH, en donde el grupo R3 es arilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, etc., empleando los mismos procedimientos de acoplamiento (carbodi-imida, Aldritiol-2, PYBOP, reacción de Mitsunobu, etc.), descritos en el Esquema 34 para el acoplamiento de aminas y ácidos fosfónicos.
Esquema 34, Ejemplo 1
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Esquema 34, Ejemplo 2
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Esquema 34, Ejemplo 3
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Esquema 34, Ejemplo 4 Esquema 34, Ejemplo 5
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Esquema 34, Ejemplo 6
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Esquema 34, Ejemplo 7
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Los ejemplos de este procedimiento se muestran en el Esquema 35, Ejemplos 2 y 3. En la secuencia mostrada en el Ejemplo 2, un fosfonato de mono-bencilo S35.11 se transforma mediante la reacción con alaninato de etilo, utilizando 5 uno de los procedimientos descritos anteriormente, en el mono-amidato S35.12. Entonces se remueve el grupo bencilo mediante hidrogenación catalítica en una solución de acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5 por ciento sobre carbón, para proporcionar el amidato de ácido fosfónico S35.13. Entonces se hace reaccionar el producto en una solución de dicloro-metano a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de 1-(dimetil-amino-propil)-3-etilcarbodi-imida y el trifluoro-etanol S35.14, por ejemplo como se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para dar el éster
10 de amidato S35.15.
En la secuencia mostrada en el Esquema 35, Ejemplo 3, se acopla el mono-amidato S35.13, en una solución de tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de diciclo-hexil-carbodi-imida y 4-hidroxi-N-metilpiperidina S35.16, para producir el producto de éster de amidato S35.17.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del producto de alaninato de etilo S35.12, diferentes
15 mono-ácidos S35.2, y en lugar del trifluoro-etanol S35.14 o la 4-hidroxi-N-metil-piperidina S35.16, diferentes compuestos de hidroxilo R3OH, se obtienen los productos correspondientes S35.3.
De una manera alternativa, el éster de fosfonato activado S34.8 se hace reaccionar con amoníaco, para proporcionar el amidato S35.4. Luego se hace reaccionar el producto, como se describe en el Esquema 34, con un haloéster S35.5, en la presencia de una base, para producir el producto de amidato S35.6. Si es apropiado, se cambia la naturaleza del
20 grupo R1, empleando los procedimientos descritos anteriormente, para dar el producto S35.3. El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 4. En esta secuencia, el cloruro de mono-fenil-fosforilo S35.18 se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con amoníaco, para dar el producto de amino S35.19. Este material se hace entonces reaccionar en una solución de N-metil-pirrolidinona a 170°C con 2-bromo-3-fenil-propionato de butilo S35.20 y carbonato de potasio, para proporcionar el producto de amidato S35.21.
25 Empleando estos procedimientos, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-fenil-propionato de butilo S35.20, diferentes halo-ésteres S35.5, se obtienen los productos S35.6 correspondientes.
Los productos de monoamidato S35.3 también se preparan a partir de los derivados de fosfonato doblemente activados S34.7. En este procedimiento, cuyos ejemplos se describen en Synlett., 1998, 1, 73, se hace reaccionar el intermediario S34.7 con una cantidad limitada del amino-éster S34.9, para dar el producto de mono-desplazamiento S34.11. Este último compuesto se hace reaccionar entonces con el compuesto de hidroxilo R3OH, en un solvente orgánico polar, tal como dimetil-formamida, en la presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, para dar el éster de mono-amidato S35.3.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 5. En este procedimiento, el dicloruro de fosforilo S35.22 se hace
5 reaccionar en una solución de dicloro-metano con un equivalente molar de N-metil-tirosinato de etilo S35.23 y dimetilamino-piridina, para generar el mono-amidato S35.24. El producto se hace reaccionar entonces con el fenol S35.25 en dimetil-formamida conteniendo carbonato de potasio, para dar el producto de amidato de éster S35.26.
Empleando estos procedimientos, pero utilizando, en lugar del N-metil-tirosinato de etilo S35.23 o el fenol S35.25, los amino-ésteres 34.9 y/o los compuestos de hidroxilo R3OH, se obtienen los productos S35.3 correspondientes.
10 Esquema 35
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Esquema 35, Ejemplo 1
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Ejemplo 35, Ejemplo 2
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Ejemplo 35, Ejemplo 4
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10 El Esquema 36 ilustra los procedimientos para la preparación de diésteres de fosfonato sustituidos por carboalcoxilo, en donde uno de los grupos éster incorpora un sustituyente de carboalcoxilo.
En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34.1, preparado como se describe anteriormente, se acopla, empleando uno de los procedimientos descritos en lo anterior, con un hidroxi-éster S36.1, en donde los grupos R4b y R5b son como se describen en el Esquema 34. Por ejemplo, se acoplan cantidades equimolares de los reactivos en la
15 presencia de una carbodi-imida, tal como diciclohexil-carbodi-imida, como se describe en Aust. J. Chem., 1963, 609, opcionalmente en la presencia de dimetil-amino-piridina, como se describe en Tet., 1999, 55, 12997. La reacción se conduce en un solvente inerte a temperatura ambiente.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 1. En este procedimiento, se acopla un fosfonato de mono-fenilo S36.9, en una solución de dicloro-metano, en la presencia de diciclohexil-carbodi-imida, con el 3-hidroxi-2-metil20 propionato de etilo S36.10, para proporcionar el diéster mixto de fosfonato S36.11.
Empleando este procedimiento, pero utilizando, en lugar del 3-hidroxi-2-metil-propionato de etilo S36.10, diferentes hidroxi-ésteres S33.1, se obtienen los productos S33.2 correspondientes.
La conversión del mono-éster de fosfonato S34.1 en un diéster mixto S36.2, también se lleva a cabo por medio de una reacción de acoplamiento de Mitsunobu con el hidroxi-éster S36.1, como se describe en Org. Lett., 2001, 643. En este procedimiento, los reactivos 34.1 y S36.1 se combinan en un solvente polar, tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una triaril-fosfina y un azo-dicarboxilato de dialquilo, para dar el diéster mixto S36.2. El sustituyente R1 se varía mediante disociación, empleando los procedimientos descritos previamente, para proporcionar el producto de mono-ácido S36.3. Entonces el producto se acopla, por ejemplo empleando los procedimientos descritos anteriormente, con el compuesto de hidroxilo R3OH, para dar el producto de diéster S36.4.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 2. En este procedimiento, se acopla un fosfonato de mono-alilo S36.12 en una solución de tetrahidrofurano, en la presencia de trifenil-fosfina y azo-dicarboxilato de dietilo, con el lactato de etilo S36.13, para dar el diéster mixto S36.14. El producto se hace reaccionar con cloruro de tris-(trifenil-fosfina)-rodio (catalizador de Wilkinson) en acetonitrilo, como se describe previamente, para remover el grupo alilo y producir el producto de mono-ácido S36.15. Este último compuesto se acopla entonces, en una solución de piridina a temperatura ambiente, en la presencia de diciclohexil-carbodi-imida, con un equivalente molar de 3-hidroxi-piridina S36.16, para proporcionar el diéster mixto S36.17.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del lactato de etilo S36.13 o la 3-hidroxi-piridina, un hidroxi-éster diferente S36.1 y/o un compuesto de hidroxilo diferente R3OH, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.
Los diésteres mixtos S36.2 también se obtienen a partir de los mono-ésteres S34.1, por intermediación de los monoésteres activados S36.5. En este procedimiento, el mono-éster S34.1 se convierte en el compuesto activado S36.5, mediante su reacción con, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (Lv = Cl), o con cloruro de tri-isopropil-bencen-sulfonilo en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, o con carbonil-di-imidazol, como se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. El mono-éster activado resultante se hace reaccionar entonces con el hidroxi-éster S36.1, como se describe en lo anterior, para proporcionar el diéster mixto S36.2.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 3. En esta secuencia, se hace reaccionar un fosfonato de monofenilo S36.9, en una solución de acetonitrilo, a 70°C, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, para producir el cloruro de fosforilo S36.19. Entonces el producto se hace reaccionar con el 4-carbamoil-2-hidroxi-butirato de etilo S36.20 en dicloro-metano conteniendo trietil-amina, para dar el diéster mixto S36.21.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 4-carbamoil-2-hidroxi-butirato de etilo S36.20, diferentes hidroxi-ésteres S36.1, se obtienen los productos S36.2 correspondientes.
Los diésteres de fosfonato mixtos también se obtienen mediante una ruta alternativa para la incorporación del grupo R3O en los intermediarios S36.3, en donde ya se incorpora la fracción de hidroxi-éster. En este procedimiento, el intermediario de mono-ácido S36.3 se convierte en el derivado activado S36.6, en donde Lv es un grupo saliente, tal como cloro, imidazol, y similares, como se describe en lo anterior. Luego se hace reaccionar el intermediario activado con el compuesto de hidroxilo R3OH, en la presencia de una base, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.4.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 4. En esta secuencia, el mono-ácido de fosfonato S36.22 se hace reaccionar con cloruro de tricloro-metan-sulfonilo en tetrahidrofurano conteniendo colidina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, para producir el producto de tricloro-metan-sulfoniloxilo S36.23. Este compuesto se hace reaccionar con el 3-(morfolino-metil)-fenol S36.24 en dicloro-metano conteniendo trietil-amina, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.25.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 3-(morfolino-metil)-fenol S36.24, diferentes alcoholes R3OH, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.
Los ésteres de fosfonato S36.4 también se obtienen por medio de reacciones de alquilación llevadas a cabo sobre los mono-ésteres S34.1. La reacción entre el mono-ácido S34.1 y el halo-éster S36.7, se lleva a cabo en un solvente polar, en la presencia de una base, tal como di-isopropil-etil-amina, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o trietilamina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en un solvente no polar, tal como benceno, en la presencia de 18-corona-6, como se describe en Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 5. En este procedimiento, el mono-ácido S36.26 se hace reaccionar con el 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo S36.27 y di-isopropil-etil-amina en dimetil-formamida a 80°C, para proporcionar el producto de diéster mixto S36.28.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo S36.27, diferentes halo-ésteres S36.7, se obtienen los productos S36.4 correspondientes.
Esquema 36
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Esquema 36, Ejemplo 1
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Esquema 36, Ejemplo 2
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Esquema 36, Ejemplo 4
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El Esquema 37 ilustra los procedimientos para la preparación de diésteres de fosfonato, en donde ambos sustituyentes 5 de éster incorporan grupos carboalcoxilo.
Los compuestos de preparan directa o indirectamente a partir de los ácidos fosfónicos S34.6. En una alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxi-éster S37.2, empleando las condiciones descritas anteriormente en los Esquemas 34a 36, tales como reacciones de acoplamiento, utilizando diciclohexil-carbodi-imida o reactivos similares, o bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de
10 éster son idénticos.
Este procedimiento se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con tres equivalentes molares del lactato de butilo S37.5 en la presencia de Aldritiol-2 y trifenil-fosfina en piridina a aproximadamente 70°C, para proporcionar el diéster S37.6.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del lactato de butilo S37.5, diferentes hidroxi-ésteres 15 S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
De una manera alternativa, los diésteres S37.3 se obtienen mediante la alquilación del ácido fosfónico S34.6 con un halo-éster S37.1. La reacción de alquilación se lleva a cabo como se describe en el Esquema 36 para la preparación de los ésteres S36.4.
Este procedimiento se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34.6 se hace reaccionar con un exceso de 3-bromo-2-metil-propionato de etilo S37.7 y di-isopropil-etil-amina en dimetil-formamida a aproximadamente 80°C, como se describe en Anal. Che m., 1987, 59, 1056, para producir el diéster S37.8.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 3-bromo-2-metil-propionato de etilo S37.7, diferentes halo-ésteres S37.1, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
Los diésteres S37.3 también se obtienen mediante reacciones de desplazamiento de los derivados activados S34.7 del ácido fosfónico con los hidroxi-ésteres S37.2. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo en un solvente polar, en la presencia de una base adecuada, como se describe en el Esquema 36. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo en la presencia de un exceso del hidroxi-éster, para proporcionar el producto de diéster S37.3, en donde los sustituyentes de éster son idénticos, o en secuencia con cantidades limitadas de diferentes hidroxi-ésteres, para preparar los diésteres S37.3, en donde los sustituyentes de éster son diferentes.
Los procedimientos se ilustran en el Esquema 37, Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, el dicloruro de fosforilo S35.22 se hace reaccionar con tres equivalentes molares del 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato de etilo S37.9 en tetrahidrofurano conteniendo carbonato de potasio, para obtener el producto de diéster S37.10.
Empleando el procedimiento anterior, pero utilizando, en lugar del 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propionato de etilo S37.9, diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
El Esquema 37, Ejemplo 4, ilustra la reacción de desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de fosforilo S35.22 y el 2-metil-3-hidroxi-propionato de etilo S37.11, para proporcionar el producto de mono-éster S37.12. La reacción se conduce en acetonitrilo a 70°C, en la p resencia de di-isopropil-etil-amina. Entonces se hace reaccionar el producto S37.12, bajo las mismas condiciones, con un equivalente molar de lactato de etilo S37.13, para dar el producto de diéster S37.14.
Empleando los procedimientos anteriores, pero utilizando, en lugar del 2-metil-3-hidroxi-propionato de etilo S37.11 y lactato de etilo S37.13, reacciones en secuencia con diferentes hidroxi-ésteres S37.2, se obtienen los productos S37.3 correspondientes.
Esquema 37
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Esquema 37, Ejemplo 1
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Esquema 37, Ejemplo 2
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Esquema 37, Ejemplo 3
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10 Esquema 37, Ejemplo 4
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Los intermediarios de ácido 2,2-dimetil-2-amino-etil-fosfónico se pueden preparar mediante la ruta del Esquema 5. La condensación de la 2-metil-2-propan-sulfinamida con acetona da la sulfinil-imina S38.11 (J. Org. Chem., 1999, 64, 12). La adición del dimetil-metil-fosfonato de litio S38.11 proporciona el S38.12. La metanólisis ácida del S38.12 proporciona 5 la amina S38.13. La protección de la amina con un grupo Cbz, y la remoción de los grupos metilo, proporcionan el ácido fosfónico S38.14, el cual se puede convertir hasta el S38.15 deseado (Esquema 38a), empleando los procedimientos reseñados anteriormente. En el Esquema 38b también se muestra una síntesis alternativa del compuesto S38.14. El 2amino-2-metil-1-propanol comercialmente disponible se convierte en las aziridinas S38.16 de acuerdo con los procedimientos de la literatura (J. Org. Chem., 1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). La abertura de la aziridina con
10 fosfito da el S38.17 (Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1623). La reprotección del S38.17 proporciona el S38.14.
Esquema 38a
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o su diéster etílico. 15 EJEMPLOS Y REALIZACIONES DE EJEMPLO
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Bromuro de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-α-D-arabino-furanosilo (2)
Tann y colaboradores, JOC 1985, 50, página 3644.
Howell y colaboradores, JOC 1988, 53, página 85.
20 A una solución del 1 (120 gramos, 258 milimoles), comercialmente disponible en Davos o CMS Chemicals, en CH2Cl2 (1 litro), se le agregó HBr al 33 por ciento/ácido acético (80 mililitros).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se enfrió con agua helada, y se neutralizó lentamente durante 1 a 2 horas con NaHCO3 (150 gramos / solución de 1,5 litros). La fase de CH2Cl2 se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con NaHCO3, hasta que ya no hubo ácido presente.
25 La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para dar el producto 2 como un aceite amarillo (aproximadamente 115 gramos).
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2-desoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-ß-D-arabinofuranosil-9H-6-cloropurina (3)
Ma y colaboradores, J. Med. Chem. 1997, 40, 2750. Marquez y colaboradores, J. Med. Chem. 1990, 33, 978. Hildebrand y colaboradores, J. Org. Chem. 1992, 57, 1808.
Kazimierczuk y colaboradores, JACS 1984, 106, 6379.
A una suspensión de NaH (14 gramos, 60 por ciento) en acetonitrilo (900 mililitros), se le agregó 6-cloro-purina (52.6 gramos) en 3 porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó por goteo una solución del 2 (258 milimoles) en acetonitrilo (300 mililitros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apagó con ácido acético (3,5 mililitros), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con CH2Cl2, y luego con EtOH (aproximadamente 1:2 en total), para precipitar el producto 3 deseado como un sólido amarillento (83 gramos, 65 por ciento a partir del 1).
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2-desoxi-2-fluoro-ß-D-arabinofuranosil-6-metoxiadenina (4)
A una suspensión del 3 (83 gramos, 167 milimoles) en metanol (1 litro) a 0°C, se le agregó NaOMe (25 por ciento en peso, 76 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se apagó con ácido acético (aproximadamente 11 mililitros, pH = 7). La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se dividió entre hexano y agua (aproximadamente 500 mililitros de hexano y 300 mililitros de agua). La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se mezcló con agua una vez más (aproximadamente 300 mililitros). Las fracciones de agua se combinaron y se concentraron bajo presión reducida hasta aproximadamente 100 mililitros. Se precipitó el producto 4,y se recolectó mediante filtración (42 gramos, 88 por ciento).
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2-desoxi-2-fluoro-2-carboxi-ß-D-arabinofuranosil-6-metoxiadenina (5)
Moss y colaboradores, J. Chem. Soc. 1963, página 1149.
Una mezcla de Pt/C (al 10 por ciento, 15 gramos (del 20 al 30 por ciento equivalente molar) como una pasta en agua), y NaHCO3 (1,5 gramos, 17,94 milimoles) en H2O (500 mililitros), se agitó a 65°C bajo H 2 durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar, se colocó bajo un vacío, y se inundó con N2 varias veces para remover completamente todo el H2. Entonces se agregó el compuesto 4 (5,1 gramos, 17,94 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65°C bajo O 2 (globo), hasta que la reacción estuvo completa mediante LC-MS (típicamente de 24 a 72 horas). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El Pt/C se lavó con H2O extensamente. Los filtrados combinados se concentraron hasta aproximadamente 30 mililitros, y se acidificaron (pH de 4) mediante la adición de HCl (4N) a 0°C. Se precipitó un sólido negro, el cual se recolectó mediante filtración. El producto crudo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (eluyendo con metanol). El filtrado se concentró y se cristalizó a partir de agua, para dar el compuesto 5 (2,5 gramos) como un sólido grisáceo.
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imagen1 OMe
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N
imagen10 O EtO
OON
N
EtO
F
I
(2'R,3'S,4'R,5'R)-6-metoxi-9-[tetrahidro-4-yodo-3-fluoro-5-(dietoxifosfinil)-metoxi-2-furanil]-purina (6)
Zemlicka y colaboradores, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, página 3213.
A una solución del 5 (22 gramos, 73,77 milimoles) en dimetil-formamida (400 mililitros), se le agregaron dineopentilacetal en dimetilformamida (150 mililitros, 538 milimoles) y ácido metanosulfónico (9,5 mililitros, 146,6 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 80-93°C (temperatura interna) durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3, seguido por salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo y el (hidroximetil)-fosfonato de dietilo (33 mililitros, 225 milimoles) se disolvieron en CH2Cl2 (250 mililitros), y se enfriaron a -40°C. Se agregó po r goteo una solución de mono-bromuro de yodo (30,5 gramos, 1.1 moles) en CH2Cl2 (100 mililitros). La mezcla se agitó de -20°C a -5 °C durante 6 horas. Entonces la reacción se apagó c on NaHCO3 y Na2S2O3. La fase orgánica se separó, y la fase de agua se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto 6 (6 gramos, 15,3 por ciento).
Procedimiento Alternativo para la Preparación del 6
Una solución del 5 (2,0 gramos, 6,7 milimoles) en tetrahidro-furano (45 mililitros), se trató con trifenil-fosfina (2,3 gramos, 8,7 milimoles) bajo N2. Se agregó lentamente azo-dicarboxilato de di-isopropilo (1,8 gramos, 8,7 milimoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró bajo presión reducida a sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 mililitros), y luego se trató con (hidroxi-metil)-fosfonato de dietilo (4,5 gramos, 27 milimoles). La mezcla se enfrió a -60°C, y luego se agregó una solución fría de mono-bromuro de yodo (2 gramos, 9,6 milimoles) en CH2Cl2 (10 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a -10°C, y luego se mantuvo a -10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, y luego con tiosulfato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, y se concentró bajo presión reducida a sequedad. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 25 por ciento en CH2Cl2, y luego cambiando a metanol al 3 por ciento en CH2Cl2), para proporcionar el producto 6 (0,9 gramos, 33 por ciento).
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(2'R,5'R)-6-metoxi-9-[3-fluoro-2,5-dihidro-5-(dietoxi-fosfinil)-metoxi-2-furanil]-purina (7)
A una solución del compuesto 6 (6 gramos, 11,3 milimoles) en ácido acético (2.5 mililitros) y metanol (50 mililitros), se le agregó por goteo NaClO (del 10 al 13 por ciento) (50 mililitros). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 0,5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo, y luego se filtró para remover los sólidos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto 7 (4 gramos, 88 por ciento).
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Sal disódica de (2'R,5'R)-9-(3-fluoro-2,5-dihidro-5-fosfono-metoxi-2-furanil)-adenina (8)
Una solución del compuesto 7 (2,3 gramos, 5,7 milimoles) en metanol (6 mililitros), se mezcló con hidróxido de amonio (del 28 al 30 por ciento) (60 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 4 horas, se e nfrió, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío durante 12 horas. El residuo se disolvió en dimetilformamida (40 mililitros), y se agregó bromo-trimetil-silano (3,5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NaHCO3 acuoso (2,3 gramos en 100 mililitros de agua). La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre una columna C-18 (40 micras), eluyendo con agua. Las fracciones acuosas se secaron por congelación para dar la sal disódica 8 (1,22 gramos, 57 por ciento).
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Ejemplo de Preparación del Monoamidato (9) (tabla 100, ejemplo 52)
Se mezclaron la sal disódica 8 (25 miligramos, 0,066 milimoles), clorhidrato de (S)Ala-O-ciclobutil-éster (24 miligramos, 2 equivalentes, 0,133 milimoles), y fenol (31 miligramos, 0,333 milimoles) en piridina anhidra (1 mililitro). Se agregó trietilamina (111 microlitros, 0,799 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a 60°C bajo nitrógeno . En un matraz separado, se disolvieron 2'-Aldritiol (122 miligramos, 0,466 milimoles) y trifenilfosfina (103 miligramos, 0,466 milimoles) en piridina anhidra (0,5 mililitros), y la solución amarilla resultante se agitó durante 15 a 20 minutos. Luego se agregó la solución a la solución del 8 en una porción. La mezcla combinada se agitó a 60°C bajo nitrógeno durant e 16 horas, para dar una solución de color amarillo transparente a café claro. Entonces la mezcla se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2Cl2 y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente lineal del 0 al 5 por ciento de MeOH en CH2Cl2), para dar un aceite. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua, y se purificó mediante HPLC de preparación (gradiente lineal, del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua). Las fracciones puras se combinaron y se secaron por congelación para dar el mono-amidato 9 como un polvo blanco.
NH2
Ejemplo de preparación del bis-amidato (10) (tabla 100, ejemplo 17)
La sal disódica 8 (12 miligramos, 0,032 milimoles) y clorhidrato de éster de (S)-Ala-O-n-Pr (32 miligramos, 6 equivalentes, 0,192 milimoles), se mezclaron en piridina anhidra (1 mililitro). Se agregó trietilamina (53 microlitros, 0,384 milimoles), y la mezcla resultante se agitó a 60°C bajo nitrógeno. En un matraz separado, se disolvieron 2'-Aldritiol (59 miligramos, 0,224 milimoles) y trifenil-fosfina (49 miligramos, 0,224 milimoles) en piridina anhidra (0,5 mililitros), y la solución amarilla resultante se agitó durante 15 a 20 minutos. Entonces la solución se agregó a la solución del 8 en una porción. La mezcla combinada se agitó a 60°C bajo n itrógeno durante 16 horas, para dar una solución color amarillo transparente a café claro. Luego la mezcla se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2Cl2 y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente lineal del 0 al 5 por ciento de MeOH en CH2Cl2) para dar un aceite. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua, y se purificó mediante HPLC de preparación (gradiente lineal, del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua). Las fracciones puras se combinaron y se secaron por congelación para dar el bis-amidato como un polvo blanco.
Ejemplo de preparación del monoamidato (11) (tabla 100, ejemplo 69)
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NH2 imagen1 N imagen1 N
O EtO imagen1 imagen1 P* OO N N
N O Himagen1 O F
El compuesto 8 (1,5 gramos, 4 milimoles) se mezcló con la sal de HCl del éster de etil-alanina (1,23 gramos, 8 milimoles) y fenol (1,88 gramos, 20 milimoles). Se agregó piridina anhidra (35 mililitros), seguida por trietilamina (6,7 mililitros, 48 milimoles). La mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógen o durante 15 a 20 minutos. Se mezcló 2'-Aldritiol (7.3 gramos) en un matraz separado con trifenil-fosfina (6.2 gramos) en piridina anhidra (5 mililitros), y la mezcla resultante se agitó durante 10 a 15 minutos, para dar una solución transparente color amarillo claro. Entonces la solución se agregó a la mezcla anterior, y se agitó durante la noche a 60°C. La me zcla se concentró bajo presión reducida, para remover la piridina. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 veces), y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y luego se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en dicloro-metano, y se cargó sobre una columna CombiFlash seca, 40 gramos, eluyendo con un gradiente lineal del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano durante 10 minutos, y luego con el 5 por ciento de metanol en dicloro-metano durante 7 a 10 minutos. Las fracciones que contenían al producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar una espuma. La espuma se disolvió en acetonitrilo, y se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el 11 (0.95 gramos). Se disolvió el 11 (950 miligramos) en una pequeña cantidad de acetonitrilo, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo. El sólido fue GS327625. El filtrado se redujo al vacío, y luego se cargó sobre una columna Chiralpak AS-H equilibrada en el Regulador A, 2 por ciento de etanol en acetonitrilo. El isómero A, 12, se eluyó con el Regulador A en 10 mililitros/minuto durante 17 minutos. Después de esto, se utilizó el Regulador B, 50 por ciento de metanol, para eluir el isómero 13 a partir de la columna en 8 minutos. Todo el solvente se removió y luego se volvió a disolver en acetonitrilo y agua. Las muestras se secaron por congelación (Masa -348 miligramos).
imagen1 O NH2
imagen1 NEtO N imagen10 OHN O NN
O
PhO
F
Ejemplo 11b
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) δ 8,12 (s, 1H) δ 6,82 (m, 1H) δ 5,96-5,81 (m, 4H) δ 4,03-3,79 (m, 10H) δ 3,49 (s, 1H) δ 3,2 (m, 2H) δ 1,96-1,69 (m, 10H) δ 1,26 (m, 4H) δ 0,91 (m, 12H) 31P RMN (CDCl3) 20,37 (s, 1P) MS (M+1) 614.
Ejemplo 12b
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) δ 8,13 (s, 1H) δ 7,27-7,11 (m, 5H) δ 6,82 (s, 1H) δ 5,97-5,77 (m, 4H) δ 4,14-3,79 (m, 6H) δ 3,64 (t, 1 H) δ 2,00-1,88 (bm, 4H) δ 1,31 (dd, 3H) δ 0,91 (m, 6H), 31P RMN (CDCl3) δ 20,12 (s, 0,5P) δ 19,76 (s, 0,5P) MS (M+1) 535.
Ejemplo 13b
1H RMN (CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,81 (m 1H), 5,95 (m, 1H), 5,81(s, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,25 (m, 12H), 0,90 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 586,3.
Ejemplo 14
1H RMN (CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 8H), 0,92 (m, 12H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 614,3.
Ejemplo 15
1H RMN (CDCl3): δ 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 5,93 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,91 (m, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 12H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 586,3.
Ejemplo 16
1H RMN (CDCl3): δ 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 6,18 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,32 (m, 10H), 0,92 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 614,3.
Ejemplo 17
1H RMN (CD3OD): δ 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,04 (m, 8H), 1,66 (m, 4H), 1,38 (m, 6H), 0,98 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 558,3.
Ejemplo 18
1H RMN (CD3OD): δ 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,04 (m, 8H), 1,67 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 0,95 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 558,3.
Ejemplo 19
1H RMN (CD3OD): δ 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,03 (m, 8H), 1,66 (m, 8H), 0,93 (m, 12H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 586,3.
Ejemplo 20
1H RMN (CD3OD): δ 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,21 (m, 10H), 6,80 (m 1H), 5,91 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,04 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,47 (m, 8H), 0,92 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 738,4.
Ejemplo 21
1H RMN (CD3OD): δ 8,24 (s, 2H), 7,33 (m, 10H), 6,81 (m 1H), 5,88 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 1,35 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 654,3.
Ejemplo 22
1H RMN (CDCl3) δ 8,38 (d, 1H) δ 8,12 (d, 1H) δ 7,31-7,10 (m, 5H) δ 6,81 (m, 1H) δ 5,98-5,75 (m, 4H) δ 4,23-3,92 (M, 7H) δ 3,65 (m, 1H) δ 1,63 (m, 3H) δ 1,26 (m, 4H) δ 1,05-0,78 (m, 3H) 31P RMN δ21,01 (s, 0,6P) δ 20,12 (s, 0,4P) MS (M+1)
521.
Ejemplo 23
1H RMN (CDCl3) δ 8,40 (d, 1H) δ 8,13 (d, 1H) δ 7,30-7,10 (m, 5H) δ 6,82 (m, 1H) δ 5,99-5,77 (m, 3H) δ 4,22-3,92 (m, 6H) δ 3,61 (m, 1H) δ 1,65 (m, 4H) δ 1,26-0,71 (m, 6H) 31P RMN (CDCl3) δ 20,99 (s, 0,6P) δ 20,08 (s, 0,4P) MS (M+1) 535.
Ejemplo 24
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (d, 1H) δ 8,08 (d, 1H) δ 7,28-6,74 (m, 10H) δ 5,90 (m, 4H) δ 4,37 (m, 1H) δ 4,05 (m, 5H) δ 3,56 (m, 2H) δ 2,99 (m, 2H) δ 1,55 (m, 2H) δ 1,22 (m, 3H) δ 0,88 (m, 3H) 31P RMN (CDCl3) δ 20,95 (s, 0,5P) δ 20,01 (s, 0,5P) MS (M+1) 611.
Ejemplo 25
1H RMN (CDCl3) δ 8,38 (d, 1H) δ 8,11 (s, 1H) δ 7,31-7,11 (m, 5H) δ 6,82 (s, 1H) δ 5,96-5,76 (m, 4H) δ 4,22-3,63 (m, 6H) δ 2,17 (bm, 2H) δ 1,65 (m, 2H) 1,30 (m, 4H) δ 0,88 (m, 3H), 31P RMN (CDCl3) δ 20,75 (s, 0,5P) δ 19,82 (s, 0,5P) MS (M+1) 521.
Ejemplo 26
1H RMN (CDCl3) δ 8,40 (d, 1H) δ 8,09 (d, 1H) δ 7,27-6,74 (m, 10H) δ 5,93-5,30 (m, 4H) δ 4,39 (m, 1H) δ 4,14-3,77 (m, 4H) δ 3,58 (m, 2H) δ 2,95 (m, 2H) δ 1,90 (m, 3H) δ 1,26 (m, 1H) δ 0,85 (m, 6H), 31P RMN (CDCl3) δ 20,97 (s, 0,5P) δ 20,04 (s, 0,5P) MS (M+1) 611.
Ejemplo 27
1H RMN (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,02 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 1,23 (m, 12H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 530,2.
Ejemplo 28
1H RMN (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,01 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 12H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 558,3.
Ejemplo 29
1H RMN (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 4,01 (m, 8H), 1,66 (m, 8H), 1,32 (m, 8H), 0,96 (m, 12H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 642,4.
Ejemplo 30
1H RMN (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,80 (m 1H), 5,90 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,25 (m, 4H), 4,57 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,92 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 706,4.
Ejemplo 31
1H RMN (CD3OD): 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,51 (m, 26H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 666,5.
Ejemplo 32
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) δ 8,17 (d, 1H) δ 7,32-6,82 (m, 5H) δ 6,82 (s, 1H) δ 5,98-5,81 (m, 3H) δ 4,27-3,64 (m, 6H) δ 1,94 (m, 1H) δ 0,90 (m, 6H), 31P RMN (CDCl3) δ 21,50 (s, 0,5P) δ 21,37 (s, 0,5P) MS (M+1) 521.
Ejemplo 33
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) δ 8,13 (s, 1H) δ 7,27 – 7,14 (m, 5H) δ 6,85 (s, 1H) δ 5,97-5,77 (m, 4H) δ 4,186-4,05 (m, 7H) δ 1,60 (m, 3H) δ 1,29 (m, 7H) δ 0,90 (m, 3H) 31P RMN (CDCl3) 20,69 (s, 0,6P) δ 19,77 (s, 0,4P) MS (M+1) 549.
Ejemplo 34
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (d, 1H) δ 8,07 (d, 1H) δ7,27 – 6,74 (m, 10H) δ 5,91 (m, 2H) δ 5,69 (m 2H) δ 5,27 (m, 2H) δ 4,55 (m, 2H) δ 4,30 (m, 1H) δ 3,69 (m, 1H) δ 2,95 (m, 1H) δ 5,05 (m, 2H) 31P RMN (CDCl3) δ 20,94 (s, 0,5P) δ 19,94 (s, 0,5P) MS (M+1) 595.
Ejemplo 35
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H) δ 8,11 (d, 1 H) δ 7,28 – 7,10 (m, 5 H) δ 6,82 (s, 1 H) δ 5,98 – 5,76 (m, 3 H) δ 4,18 – 3,56 (m, 4 H) δ 3,59 (m, 1 H) δ 1,74 – 0,70 (m, 12 H), 31P RMN (CDCl3) δ 21,00 (s, 0,6 P) δ 20,09 (s, 0,4 P), MS (M + 1) 549.
Ejemplo 36
1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H) δ 8,12 (d, 1 H) δ 7,29 (m, 2 H) δ 7,15 (m, 3 H) δ 6,82 (s, 1 H) δ 5,94 (dd, 1 H) δ 5,80 (s , 3 H) δ 5,02 (m, 1 H) δ 4,23 – 3,58 (m, 6 H) δ 2,18 (s, 3 H) δ 1,23 (m, 6 H), 31P RMN (CDCl3) δ 21,54 (s, 0,5 P) δ 21,43 (s, 0,5 P), MS (M + 1) 507.
Ejemplo 37
1H RMN (CD3OD): 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,6 (m, 8H), 1,31 (m, 12H). Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 530,3.
Ejemplo 38
1H RMN (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,84 (m 1H), 5,91 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,08 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,21 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 682,4.
Ejemplo 39
1H RMN (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22 (m, 10H), 6,81 (m 1H), 5,90 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,58(m, 4H), 0,87(m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 710,4.
Ejemplo 40
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m 1H), 5,90 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,86 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 597,4.
Ejemplo 41
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,13 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 597,5.
Ejemplo 42
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,33 (m, 10H), 6,83 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 1,90 (m, 4H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 595,6.
Ejemplo 43
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 2,50 (m, 4H), 2,01 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 567,3.
Ejemplo 44
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 2,57 (m, 1H), 1,80 (m, 6H), 1,25 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 547,7.
Ejemplo 45
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,28 (m, 3H), 0,88 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 549,3.
Ejemplo 46
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,12 (m, 10H), 6,83 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 623,4.
Ejemplo 47
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 609,3.
Ejemplo 48
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) 1,07 (m, 3H), 0,82 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 611,2.
Ejemplo 49
1H RMN (CD3OD): 8,20 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 6,82 (m 1H), 5,95 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 3,93 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 617,3.
Ejemplo 50
1H RMN (CD3OD): 8,23 (m, 2H), 7,18 (m, 10H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,94 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,81 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,25 (m, 2H) 1,81 (m, 4H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 609,3.
Ejemplo 51
1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) 1,07 (m, 3H), 0,82 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 611,4.
Ejemplo 52
1H RMN (CD3OD): δ 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,97 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) 1,26 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 533,3.
Ejemplo 53
1H RMN (CD3OD): δ 8,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,03 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,26 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 549,2.
Ejemplo 54
1H RMN (CD3OD): δ 8,24 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,09 (m, 5H), 1,38 (m, 3H) 1,23 (m, 3H).
Espectro de Masas (m/e): (M+H)+ 513,2.
Ejemplo 55
1H RMN para una mezcla de diaestereómeros en fósforo (300 MHz, CD3OD resid. solv. ref. 3,30 ppm): δ(ppm) = 8,228,27 (m, 2H), 7,09-7,34 (m, 5H), 6,84 (br s, 1H), 5,93-6,02 (m, 2H), 5,00-5,14 (m, 1H), 4,01-4,26 (m, 2H) 3,89-3,94 (m, 5 1H), 1,50-1,88 (m, 8H), 1,23, (br t, 3H, J = 6.8). 31P RMN para mezcla de diaestereómeros en fósforo (121 MHz, 1H desacoplado): δ(ppm) = 23,56, 22,27 (proporción de aproximadamente 60:40).
COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Tabla 100
imagen15
Ejemplo
R1 R2 Éster Peso Molecular
55
Ala OPh cPent 546,5
54
Ala OCH2CF3 Et 512,36
53
Ala OPh 3-furan-4H 548,47
52
Ala OPh cBut 532,47
50
Phe(B) OPh Et 582,53
56
Phe(A) OPh Et 582,53
57
Ala(B) OPh Et 506,43
51
Phe OPh sBu(S) 610,58
58
Phe OPh cBu 608,57
(CONT)
Ejemplo
R1 R2 Éster Peso Molecular
49
Phe OCH2CF3 iBu 616,51
59
Ala(A) OPh Et 506,43
48
Phe OPh sBu(R) 610,58
60
Ala(B) OPh CH2cPr 532,47
61
Ala(A) OPh CH2cPr 532,47
62
Phe(B) OPh nBu 610,58
63
Phe(A) OPh nBu 610,58
47
Phe OPh CH2cPr 608,57
46
Phe OPh CH2cBu 622,59
45
Ala OPh 3-pent 548,51
64
ABA(B) OPh Et 520,46
65
ABA(A) OPh Et 520,46
44
Ala OPh CH2cBu 546,5
43
Met OPh Et 566,55
42
Pro OPh Bn 594,54
(CONT)
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
66
Phe(B) OPh iBu 610,58
67
Phe(A) OPh iBu 610,58
41
Phe OPh iPr 596,56
40
Phe OPh nPr 596,56
79
Ala OPh CH2cPr 532,47
68
Phe OPh Et 582,53
69
Ala OPh Et 506,43
70
ABA OPh nPent 562,54
39
Phe Phe nPr 709,71
38
Phe Phe Et 681,66
37
Ala Ala Et 529,47
71
CHA OPh Me 574,55
36
Gly OPh iPr 506,43
35
ABA OPh nBu 548,51
34
Phe OPh alilo 594,54
(CONT)
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
33
Ala OPh nPent 548,51
32
Gly OPh iBu 520,46
72
ABA OPh iBu 548,51
73
Ala OPh nBu 534,48
31
CHA CHA Me 665,7
30
Phe Phe Alilo 705,68
29
ABA ABA nPent 641,68
28
Gly Gly iBu 557,52
27
Gly Gly iPr 529,47
26
Phe OPh iBu 610,58
25
Ala OPh nPr 520,46
24
Phe OPh nBu 610,58
23
ABA OPh nPr 534,48
22
ABA OPh Et 520,46
21
Ala Ala Bn 653,61
(CONT)
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
Ejemplo
20
Phe Phe nBu 737,77
19
ABA ABA nPr 585,57
18
ABA ABA Et 557,52
17
Ala Ala nPr 557,52
74
Ala OPh iPr 520,46
75
Ala OPh Bn 568,5
16
Ala Ala nBu 585,57
15
Ala Ala iBu 585,57
14
ABA ABA nBu 613,63
13b
ABA ABA iPr 585,57
12b
Ala OPh iBu 534,48
77
ABA OPh Me 506,43
78
ABA OPh iPr 534,48
11b
ABA ABA iBu 613,63
en la que Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa ácido (S)-2-amino-butírico, Pro representa L-prolina, CHA representa ácido 2-amino-3-(S)-ciclohexilpropiónico, Gly representa glicina;
los grupos carboxilo de aminoácido K1 o K2 están esterificados, como se denota en la columna de éster, en donde
cPent es éster de ciclopentano; Et es etil-éster; 3-furan-4H es el (R)-tetrahidrofuran-3-il-éster; cBut es éster de ciclobutano; sBu(S) es el (S)-sec-butil-éster; sBu(R) es el (R)-sec-butil-éster; iBu es isobutil-éster; CH2cPr es éster de metil-ciclopropano, nBu es n-butil-éster; CH2cBu es éster de metilciclobutano; 3-pent es 3-pentil-éster; nPent es n
5 pentiléster; iPr es isopropiléster , nPr es n-propiléster; alilo es aliléster; Me es metiléster; Bn es benciléster; y
en donde A o B entre paréntesis denota un estereoisómero en fósforo, denotándose el isómero menos polar como (A), y el más polar como (B).
En las realizaciones que se encuentran más adelante en la presente, los subíndices y superíndices de una variable dada son distintos. Por ejemplo, R1 es distinto de R1.
10

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, de la siguiente Fórmula
    imagen1
    en la que R1 y R2 se seleccionan entre la siguiente tabla:
    R1
    R2 Éster
    Ala
    OPh cPent
    Ala
    OCH2CF3 Et
    Ala
    OPh 3-furan-4H
    Ala
    OPh cBut
    Phe(B)
    OPh Et
    Phe(A)
    OPh Et
    Ala(B)
    OPh Et
    Phe
    OPh sBu(S)
    Phe
    OPh cBu
    Phe
    OCH2CF3 iBu
    (CONT)
    R1
    R2 Éster
    Ala(A)
    OPh Et
    Phe
    OPh sBu(R)
    Ala(B)
    OPh CH2cPr
    Ala(A)
    OPh CH2cPr
    Phe(B)
    OPh nBu
    Phe(A)
    OPh nBu
    Phe
    OPh CH2cPr
    Phe
    OPh CH2cBu
    Ala
    OPh 3-pent
    ABA(B)
    OPh Et
    ABA(A)
    OPh Et
    Ala
    OPh CH2cBu
    Met
    OPh Et
    Pro
    OPh Bn
    Phe(B)
    OPh iBu
    (CONT)
    R1
    R1
    R1
    Phe(A)
    OPh iBu
    Phe
    OPh iPr
    Phe
    OPh nPr
    Ala
    OPh CH2cPr
    Phe
    OPh Et
    Ala
    OPh Et
    ABA
    OPh nPent
    Phe
    Phe
    nPr
    Phe
    Phe
    Et
    Ala
    Ala
    Et
    CHA
    OPh Me
    Gly
    OPh iPr
    ABA
    OPh nBu
    Phe
    OPh alilo
    Ala
    OPh nPent
    (CONT)
    R1
    R1
    R1
    Gly
    OPh iBu
    ABA
    OPh iBu
    Ala
    OPh nBu
    CHA
    CHA
    Me
    Phe
    Phe
    Alilo
    ABA
    ABA
    nPent
    Gly
    Gly
    iBu
    Gly
    Gly
    iPr
    Phe
    OPh iBu
    Ala
    OPh nPr
    Phe
    OPh nBu
    ABA
    OPh nPr
    ABA
    OPh Et
    Ala
    Ala
    Bn
    Phe
    Phe
    nBu
    (CONT)
    R1
    R1
    R1
    ABA
    ABA
    nPr
    ABA
    ABA
    Et
    Ala
    Ala
    nPr
    Ala
    OPh iPr
    Ala
    OPh Bn
    Ala
    Ala
    nBu
    Ala
    Ala
    iBu
    ABA
    ABA
    nBu
    ABA
    ABA
    iPr
    Ala
    OPh iBu
    ABA
    OPh Me
    ABA
    OPh iPr
    ABA
    ABA
    iBu
    en la que Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa ácido (S)-2-amino-butírico, Pro representa L-prolina, CHA representa ácido 2-amino-3-(S)-ciclohexil-propiónico, Gly representa glicina;
    los grupos carboxilo de aminoácido R1 o R2 están esterificados, como se denota en la columna de éster, en la que
    cPent es éster de ciclopentano; Et es etil-éster; 3-furan-4H es el (R)-tetrahidrofuran-3-il-éster; cBut es éster de 109
    ciclobutano; sBu(S) es el (S)-sec-butiléster; sBu(R) es el (R)-sec-butiléster; iBu es isobutiléster; CH2cPr es éster de metil-ciclopropano, nBu es n-butil-éster; CH2cBu es éster de metil-ciclobutano; 3-pent es 3-pentiléster; nPent es n-pentiléster; iPr es isopropiléster , nPr es n-propiléster; alilo es aliléster; Me es metiléster; Bn es benciléster; y
    en la que A o B entre paréntesis denota un estereoisómero en fósforo, denotándose el isómero menos polar como (A), y el más polar como (B),
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XX
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XXX
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una cantidad antiviralmente eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  5. 5.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que además comprende un segundo ingrediente activo.
    imagen1
    imagen1
    15 6. Una combinación que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más ingredientes antiviralmente activos.
  6. 7. La combinación de la reivindicación 6 en la que uno o más de los ingredientes antiviralmente activos se seleccionan entre Nicavir. Aldesleucina. Texafirina de Gadolinio. Enfuvirtida, Clorhidrato de Semapimod, Elvucitabina, Cianovirina N, Azodicarbonamida, Diisoproxil fumarato de Tenofovir , Anticort, Reverset, Sampidina, Immunitina, Inactivina, Racivir,
    20 Sulfato de Celulosa, Dapivirina, Lamivudina/Zidovudina/abacavir sulfato, Etravirina, Adargileucina alfa, Glyminox. Dodecil sulfato sódico, Ancriviroc, O-(2-Hidroxipropil)-beta-ciclodextrina, Darunavir, Maraviroc, Dermavir, Hesperidina sulfonatada, V-I Immunitor, Rilpivirina, Metabolito X, MIV-150/Carraguard, Diisoproxilfumarato de Tenofovir /emtricitabina/ efavirenz, proteína nuclear de timo, GS-9137 (Elvitegravir) y Celulosa acetato ftalato.
  7. 8. La combinación de la reivindicación 6 en la que uno de los ingredientes antiviralmente activos se selecciona entre
    25 Abacavir sulfato Abacavir sulfato/lamivudina Adefovir dipivoxil Amprenavir Atazanavir sulfato
    30 Delavirdina mesilato Didesoxicitidina; Zalcitabina Didesoxiinosina; Didanosina Efavirenz Emtricitabina Fosamprenavir calcio Foscarnet sodio Indinavir sulfato Lamivudina Lamivudina/Zidovudina Lopinavir Lopinavir/ritonavir Nelfinavir mesilato Nevirapina Ritonavir Saquinavir mesilato Stavudina Diisoproxil fumarato de Tenofovir /emtricitabina Tipranavir Zidovudina.
  8. 9.
    La combinación de la reivindicación 6 en la que uno de los ingredientes activos se selecciona entre el grupo que consiste en Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva, o compuestos antivirales de Amprenavir.
  9. 10.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 4 o 5 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en terapia médica.
  10. 11.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en terapia médica en tratamiento antirretroviral o antihepadinaviral.
  11. 12.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en un procedimiento de tratamiento de VIH o trastorno asociado a VIH.
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