DE60005017T2 - Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, welche diese Verbindungen umfassen. Diese Verbindungen sind Carbamat-Prodrugs, die sich in vivo in aktive Inhibitoren des Enzyms IMPDH umwandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel sind insbesondere gut zur Aktivierung und anschließenden Inhibierung der IMPDH-Enzymaktivität geeignet. Folglich können diese Prodrugs vorteilhaft als therapeutische Mittel für IMPDH-vermittelte Prozesse verwendet werden. Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zur Inhibierung der Aktivität von IMPDH unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • IMPDH (EC 1.1.1.205) ist ein Enzym, das an der De-novo-Synthese von Guanosinnucleotiden beteiligt ist. Die Synthese von Nucleotiden in Organismen ist im Allgemeinen für die Zellen in diesen Organismen erforderlich, um sich zu teilen und zu replizieren. Die Nucleotidsynthese bei Säugetieren kann auf einem von zwei Wegen erreicht werden: Durch den De-novo-Synthese-Weg oder den Rettungs-(salvage-)Weg. Verschiedene Zelltypen verwenden diese Wege in unterschiedlichen Ausmaßen. IMPDH katalysiert die NAD-abhängige Oxidation von Inosin-5'monophosphat (IMP) zu Xanthosin-5'-monophosphat (XMP) [Jackson, R.C., et al., Nature 256 (1975) S. 331–333].
  • IMPDH ist ubiquitär in Eukaryoten, Bakterien und Protozoen [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad. 696 (1993) S. 88–93]. Die prokaryotischen Formen haben 30–40% Sequenzidentität mit dem menschlichen Enzym. Zwei Isoformen von humaner IMPDH, die als Typ I und Typ II bezeichnet werden, sind identifiziert und sequenziert worden [F.R. Collart und E. Huberman, J. Biol. Chem. 263 (1988) S. 15769–15772; Y. Natsumeda et al., J. Biol. Chem. 265 (1990) S. 5292–5295]. Jede besteht aus 514 Aminosäuren und sie besitzen 84% Sequenzidentität.
  • Die De-novo-Synthese von Guanosinnucleotiden und folglich die Aktivität von IMPDH ist insbesondere in B- und T-Lymphocyten wichtig. Diese Zellen sind eher von der De-novo-Synthese als vom Rettungsweg abhängig, um ausreichende Spiegel an Nucleotiden herzustellen, die notwendig sind, damit eine proliferative Antwort auf Mitogen oder Antigen eingeleitet werden kann [A.C. Allison et al., Lancet 2(7946) (1975) S. 1179–1183, und A.C. Allison et al., Ciba Found. Symp. 48 (1977) S. 207–224]. Folglich ist IMPDH ein attraktives Ziel für die selektive Inhibierung des Immunsystems, ohne dass auch die Proliferation anderer Zellen inhibiert wird.
  • Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Immunantwort ist ebenfalls bekannt, dass IMPDH bei anderen Stoffwechselvorgängen eine Rolle spielt. Eine erhöhte IMPDH-Aktivität wurde in schnell proliferierenden humanen Leukämiezelllinien und anderen Tumorzelllinien beobachtet, was auf IMPDH als Ziel für eine antineoplastische sowie immunsupressive Chemotherapie hinweist [M. Nagai et al., Cancer Res. 51 (1991) S. 3886–3890]. Es wurde auch gezeigt, dass IMPDH eine Rolle bei der Proliferation von glatten Muskelzellen spielt, was zeigt, dass Inhibitoren von IMPDH, wie MPA oder Rapamycin, zur Vorbeugung von Restenose oder anderen vaskulären Hyperproliferationserkrankungen verwendbar sein kann [C.R. Gregory et al., Transplantation 59 (1995), S. 655–61; PCT-Veröffentlichung WO 94/12184 und PCT-Veröffentlichung WO 94/01105].
  • Zudem wurde gezeigt, dass IMPDH eine Rolle bei der Virusreplikation in einigen viralen Zelllinien spielt. [S.F. Carr, J. Biol. Chem. 268 (1993) S. 27286–27290]. Analog zu Lymphocyten- und Tumorzelllinien impliziert dies, dass eher der De-novo-Weg als der Rettungsweg beim Vorgang der Virusreplikation entscheidend ist.
  • Mycophenolsäure (MPA) und einige ihrer Derivate wurden als Inhibitoren von IMPDH beschrieben (US-Patente 5,380,879 und 5,444,072 und PCT-Veröffentlichungen WO 94/01105 und WO 94/12184]. Diese Verbindungen sind starke, nichtkompetitive, reversible Inhibitoren von humaner IMPDH Typ I (KI = 33 nM) und Typ II (KI = 9 nM). Von MPA wurde gezeigt, dass es die Antwort von B- und T-Zellen auf Mitogen oder Antigen hemmt [A.C. Allison et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 696 (1993) S. 63–87]. MPA ist jedoch durch unerwünschte pharmakologische Eigenschaften gekennzeichnet, wie gastrointestinale Toxizität und schlechte Bioverfügbarkeit. [L.M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring 17 (1995) S. 690–699].
  • Von Mycophenolatmofetil (MMF), ein Prodrug, das in vivo freie MPA schnell freisetzt, hat sich erwiesen, dass es eine akute Nieren-Allotransplantatabstoßung nach einer Nierentransplantation verhindert [L.M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring 17 (1995) S. 690–699; H.W. Sollinger, Transplantation 60 (1995) S. 225–232]. Mehrere klinische Beobachtungen beschränken jedoch das therapeutische Potenzial dieses Arzneistoffs. [L.M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring 17 (1995) S. 690–699]. Erstens wird das aktive Arzneistoff, MPA, in vivo schnell zu dem inaktiven Glucoronid metabolisiert. [A.C. Allison und E.M. Eugui, Immunological Reviews 136 (1993) S. 5–28]. Das Glucuronid unterliegt dann einem enterohepatischen Recycling, das die Anhäufung von MPA im Gastrointestinaltrakt bewirkt, wo es seine IMPDH inhibierende Aktivität auf das Immunsystem nicht ausüben kann. Dies senkt effektiv die In-vivo-Wirksamkeit des Arzneistoffs, während die unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöht werden. Zusätzlich hat MMF als Prodrug inhärente Nachteile. MMF ist der Morpholinoethylester von MPA. In vivo wird MMF zu MPA entestert, aber diese Hydrolyse kann in einer wässrigen Umgebung über einen breiten pH-Bereich erfolgen. Daher ist es schwierig, die Zeit und den Ort der Aktivierung des Arzneistoffs zu kontrollieren.
  • Harnstoffderivate, die als Inhibitoren von IMPDH wirkungsvoller sind als MPA, wurden unlängst im US-Patent Nr. 5,807,876 und in den gleichzeitig anhängigen Fortführungsanmeldungen 08/801,780 und 08/832,165 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen sowohl eine erhöhte gesamttherapeutische Wirkung als auch verringerte schädliche Nebenwirkungen bei ihrer Inhibierung von IMPDH und bei ihrer Verwendung als Zusammensetzungen. Aber die Löslichkeit dieser Verbindungen in Wasser ist suboptimal.
  • Die Löslichkeit eines organischen Moleküls in Wasser kann sich stark auf seine Absorption nach der oralen Verabreichung auswirken. Zum Beispiel kann die orale Verabreichung einer stark hydrophoben Verbindung aufgrund der Ausfällung im Gastrointestinaltrakt sehr leicht zu einer schlechten Absorption führen. Die Formulierung solcher hydrophober Verbindungen mit oberflächenaktiven und komplexierenden Mitteln kann die Löslichkeit dieser Verbindungen in Wasser verbessern, aber dieses Verfahren wird weniger praktikabel, wenn die Löslichkeit in Wasser sinkt. Die chemische Modifikation eines Arzneistoffs zu einem biologisch oder chemisch reversiblen Prodrug kann der Arzneistoffsubstanz jedoch zeitweise Löslichkeit in Wasser verleihen, wodurch eine Absorption nach der oralen Verabreichung möglich wird.
  • Für oral verabreichte Prodrugs ist die kinetische Löslichkeit der Arzneistoffsubstanz in neutralen bis sauren Medien von größtem Interesse. In den meisten Fällen ist die kinetische Löslichkeit in diesen Medien höher als die entsprechende thermodynamische Löslichkeit. Daher ist es vorteilhaft, diesen vorübergehenden Anstieg in der Löslichkeit, der unmittelbar auf die Umwandlung des Prodrugs in die Arzneistoffsubstanz folgt, zu nutzen. Die Zeit, die benötigt wird, um ein thermodynamisches Gleichgewicht zu erreichen, variiert von Verbindung zu Verbindung und kann nur experimentell bestimmt werden. Eine Strategie zur Herstellung von Prodrugs von IMPDH-Inhibitoren, welche die kinetische Löslichkeit der Verbindung ausnutzt, wäre vorteilhaft. Ersatzweise kann ein Prodrug, das die Arzneistoffsubstanz als feine Dispersion intestinal freisetzt, auch deren orale Absorption verbessern, wobei kleinere Teilchengrößen bevorzugt sind.
  • Prodrug-Strategien, die auf intramolekularer Cyclisierung/Transacylierung beruhen, um eine Arzneistoffsubstanz und ein Lactamderivat freizusetzen, wurden beschrieben, wobei die freigesetzten Arzneistoffe Alkohole, Phenole und primäre und sekundäre Amine sind. Für Alkohole [Saari et al., J. Med. Chem. 33 (1990) S. 2590–2595] und Phenole [Saari et al., J. Med. Chem. 33 (1990) S. 97–101] ist die Leichtigkeit der Cyclisierung und Hydroxylfreisetzung eine Folge des niedrigeren pKs-Werts der entstehenden Abgangsgruppe (pKs = 10 bis 16). Solche Prodrugs können einfach durch bekannte Verfahren hergestellt werden, die eine sinnvolle Menge an synthetischer Flexibilität bieten und es erlauben, die Rate der Umwandlung von Prodrug zu Arzneimittel zu modulieren. Die Freisetzungsraten für die Cyclisierung von Alkohol- und Phenol-Prodrugs sind pH-empfindlich. Für Amine [Borchhardt et al., Pharm. Sci. 86 (1997) S. 765–767] wurden Strategien entwickelt, welche die Cyclisierung von hochgespannten Systemen sowie die Verwendung von zusätzlicher Funktionalisierung in Form von Aminalen nutzen. Solche Maßnahmen werden ergriffen, um die schlechte Fähigkeit von Alkylaminen, als Abgangsgruppe zu dienen, (pKs ≥ 30) zu überwinden. Diese Verfahren sind jedoch für die Herstellung von Prodrugs von Arzneistoffen unzureichend, die keine Alkohole, Phenole oder primäre und sekundäre Amine besitzen.
  • Folglich besteht ein Bedarf an Prodrugs von starken IMPDH-Inhibitoren. Wünschenswerte Eigenschaften dieser Prodrugs umfassen eine bessere Löslichkeit in Wasser mit entsprechender verbesserter Bioverfügbarkeit und die Fähigkeit, zu bestimmten Zeitpunkten und an bestimmten Orten im Körper nach Bedarf aktiviert zu werden. Solche Prodrug-Inhibitoren besitzen therapeutisches Potenzial als Immunsuppressiva, antineoplastische Mittel, Mittel gegen vaskuläre Hyperproliferation und antivirale Mittel. Insbesondere können solche Verbindungen zur Behandlung von Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, juvenilem Diabetes, Asthma, entzündliche Darmerkrankung, sowie zur Behandlung von Krebs und Tumoren, wie Lymphomen und Leukämien, vaskulären Erkrankungen, wie Restenose, und viralen Replikationserkrankungen, wie Retroviruserkrankungen und Herpes, verwendet werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon bereit, die Prodrugs von Carbamatderivaten, die im US-Patent Nr. 5,807,876 sowie in den gleichzeitig anhängigen Fortführungsanmeldung 08/801,780 und 08/832,165 beschrieben sind und die als Inhibitoren von IMPDH wirken. Die Erfindung stellt zudem ein Verfahren zur Herstellung von pH-getriggerten, cyclisierenden Prodrugs von Arzneistoffsubstanzen bereit, die sekundäre Carbamate umfassen. Die hier beschriebenen Carbamat-Prodrugs können selektiv aktiviert werden, um eine aktive Verbindung und ein nicht-toxisches Nebenprodukt herzustellen. Die Freisetzung der aktiven Verbindungen kann in Abhängigkeit vom pH-Wert und von der Freisetzungsrate moduliert werden, was dann wiederum ermöglicht, dass die Absorption sorgfältiger kontrolliert werden kann. Diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln, wie antiviralen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Antibiotika und Immunsuppressiva, zur Behandlung oder Prophylaxe von Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankung verwendet werden. Zusätzlich sind diese Verbindungen, allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, als therapeutische und prophylaktische Mittel für antivirale, Antitumor-, antineoplastische, immunsuppressive Chemotherapie- und Restenosetherapie-Schemata verwendbar.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00060001
    wobei:
    A entweder B ist oder ausgewählt ist aus:
    (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl oder Alkinyl; und A gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten umfasst, wobei:
    der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1 oder B ausgewählt ist und der zweite der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; wobei:
    jedes R1 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl oder (CH2)n-W1; wobei n 0, 1 oder 2 ist; R1 gegebenenfalls mit R5 substituiert ist; und
    W1 ausgewählt ist aus Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-Alkyl, SO(C1-C4)-Alkyl, SO2(C1-C4)-Alkyl, NH2, NH(C1-C4)-Alkyl, N((C1-C4)-Alkyl)2, N((C1-C4)-Alkyl)R8, COOH, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4)-Alkyl, C(O)N((C1-C4)-Alkyl)2, -C(O)O(C1-C4)-Alkyl oder O(C1-C4)-Alkyl; und
    R8 eine Aminoschutzgruppe ist;
    B ausgewählt ist aus einem monocyclischen oder einem bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Ringsystem, bestehend aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, umfasst und wobei ein CH2 benachbart zu einem beliebigen der Heteroatome N, O oder S gegebenenfalls durch C(O) ersetzt ist; und jedes B gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten umfasst, wobei:
    der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1, R2, R4 oder R5 ausgewählt ist, der zweite der Substituenten, falls vorhanden, aus R1 oder R4 ausgewählt ist, und der dritte der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; wobei:
    jedes R2 unabhängig voneinander aus (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl ausgewählt ist; und jedes R2 gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten umfasst, wobei:
    der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1, R4 und R5 ausgewählt ist und der zweite der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist;
    jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2NR5R6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, OP(O)(OR6)N(R6)2 und OP(O)(OR6)2;
    jedes R5 ein monocyclisches oder ein bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder aromatisches Ringsystem ist, bestehend aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, umfasst und wobei ein CH2 benachbart den N, O oder S durch C(O) ersetzt sein kann; und jedes R5 gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten umfasst, von denen jeder, falls vorhanden, aus 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl oder (CH2)n-W1 ausgewählt ist;
    wobei n 0, 1 oder 2 ist;
    und wobei jeder heterocyclische Ring R5 in R5 gegebenenfalls benzanniliert ist;
    jedes R6 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl oder Alkinyl und jedes R6 gegebenenfalls einen Substituenten, der R5 ist, umfasst; und wobei jedes Kohlenstoffatom in einem A, R2 oder R6 gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2, NH oder N(C1-C4)-Alkyl ersetzt ist;
    D ausgewählt ist aus N(R9)-C(O)-N(R9), C(O)-N(R9), N(R9)-C(O), NR9-C(O)-C(R10)-C(R10);
    jedes R9 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, (C1-C4)-Alkyl, (C2–C4)-Alkenyl oder Alkinyl, R5-substitutierten-(C1-C4)-Alkyl oder R5-substituierten-(C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl; wobei
    R9 gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Amino ausgewählt sind;
    jedes R10 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus R9, W4-[C1-C4-Alkyl], W4-[C2-C4-Alkenyl oder Alkinyl], R5-substituierten-[W4-[C1-C4-Alkyl]], R5-substituierten-[W4-[C2-C4-Alkenyl oder Alkinyl]], O-R5, N(R9)-R5, S-R5, S(O)-R5, S(O)2-R5, S-C(O)H, N(R9)-C(O)H oder O-C(O)H; wobei:
    W4 O, O-C(O), S, S(O), S(O)2, S-C(O), N(R9) oder N(R9)-C(O) ist; und wobei jedes R10 gegebenenfalls und unabhängig voneinander mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Amino ausgewählt sind;
    Z C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl-substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl-substituiertes C2-C10-Alkenyl oder Alkinyl ist; wobei bis zu 3 Kohlenstoffatome durch -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR14 ersetzt sein können; wobei
    bis zu 3 -CH2- Gruppen durch -C(O)- ersetzt sein können; wobei bis zu 5 Wasserstoffatome in einem beliebigen dieser Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Alkinylreste gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch R13 oder R8 ersetzt sind;
    R13 Halogen, -OR14, -N(R14)2, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2OR14, -S(O)2N(R14)2, -N(R14)S(O)2N(R14)2, -OS(O)2N(R14)2, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)SR14, -C(O)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)N(R14)2, -N(R14)P(O)(OR14)2, -OP(O)(OR14)2 ist;
    R14 H, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder Alkenyl, Aryl oder C1-C5 Alkyl-Aryl ist; wobei bis zu 3 Wasserstoffatome in R14 gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch einen Substituenten, der R13 ist, ersetzt sind; und wobei
    jedes NR14 zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom benachbart dem Stickstoffatom gegebenenfalls einen 5–7gliedrigen Ring bildet, wobei dieser Ring gegebenenfalls bis zu drei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S oder S(O)2, enthält;
    Y -NH(R14) ist;
    RX (C1-C6)-Alkyl ist, wobei bis zu 4 Wasserstoffatome in dem Alkyl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch R20 ersetzt sind;
    R20 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, -OR21, -N(R22)2, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -CN, oder;
    R21 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, geradem -(C1-C6)-Alkyl, geradem -(C1-C6)-Alkyl-R8, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit R4 substituiert ist, -C(O)-R8 oder geradem -(C1-C6)-Alkyl-CN;
    jedes R22 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-R5, geradem -(C1-C6)-Alkyl-CN, geradem -(C1-C6)-Alkyl-OH, geradem -(C1-C6)-Alkyl-OR21, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-R5, -S(O)2-(C1-C6)-Alkyl, oder -S(O)2-R5; oder zwei R22 Einheiten, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus N, O oder S ausgewählt sind;
    RY ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -CF3, -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-R5 oder R5; oder wobei
    RX und RY gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein monocyclisches oder ein bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder aromatisches, aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring bestehendes Ringsystem bilden, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome umfasst, die aus N, O oder S ausgewählt sind, und wobei ein CH2 benachbart zu den N, O oder S durch C(O) ersetzt sein kann; wobei 1 bis 4 Wasserstoffatome in dem Ringsystem gegebenenfalls durch -OC(O)CH3, -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2-C(O)O-(C1-C4)-Alkyl, -O-CH2-CN oder -O-CH2-C=CH ersetzt sein können.
  • Die Erfindung stellt auch Zusammensetzungen bereit, die erfindungsgemäße Verbindungen umfassen, sowie Mehrkomponenten-Zusammensetzungen, die zusätzliche IMPDH-inhibierende Verbindungen oder Prodrugs zusammen mit einem Immunsuppressivum umfassen. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie andere verwandte Verbindungen zur Inhibierung von IMPDH bereit. Schließlich stellt die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung von Carbamat-Medikamenten aus sekundären Carbamat-Prodrugs bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie diejenigen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, zeigen ein anderes Stoffwechselprofil als MPA und dessen Derivate. Auf Grund dieses Unterschieds können die erfindungsgemäßen Verfahren und die darin verwendeten Verbindungen Vorteile als Therapeutika für IMPDH-vermittelte Erkrankungen bieten. Diese Vorteile beinhalten einen erhöhten gesamttherapeutischen Nutzen und eine Verminderung von schädlichen Nebenwirkungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Damit die hierin beschriebene Endung vollständiger verstanden wird, wird die folgende detaillierte Beschreibung gegeben. In der Beschreibung werden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
    Figure 00100001
  • Die nachstehenden Begriffe werden hier verwendet:
    Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, betreffen die Begriffe „-SO2-" und „-S(O)2", wie hier verwendet, ein Sulfon oder Sulfonderivat (d.h. beide angehängte Gruppen sind mit dem S verknüpft) und nicht auf einen Sulfinatester.
  • Die Begriffe „Halo-" oder „Halogen" betreffen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Die Begriffe „Immunsuppressivum" und „Immunsuppressionsmittel" betreffen eine Verbindung oder ein Arzneistoff, die eine die Immunantwort inhibierende Aktivität besitzen. Beispiele für solche Mittel sind u.a. Cyclosporin A, FK506, Rapamycin, Leflunomid, Deoxyspergualin, Prednison, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, OKT3, ATAG und Mizoribin.
  • Der Begriff „antineoplastisches Mittel" betrifft eine Verbindung oder ein Arzneistoff welche das Voranschreiten von Krebs verhindern oder inhibieren können. Beispiele für solche Mittel umfassen Cisplatin, Actinomycin D, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Amsacrin, Mitoxantron, Tenipasid, Taxol, Colchicin, Cyclosporin A, Phenothiazine oder Thioxanthere.
  • Der Begriff „antivirales Mittel" betrifft eine Verbindung oder ein Arzneistoff, die dazu fähig sind, Infektionen durch ein Virus oder Wachstum eines Virus zu verhindern. Beispiele für solche Mittel umfassen Cytoven, Ganciclovir, Trinatriumphosphonoformiat, Ribavirin, d4T, ddI, AZT und Aciclovir.
  • Der Begriff „Mittel gegen vaskuläre Hyperproliferation" betrifft eine Verbindung oder ein Medikament, die dazu fähig sind, das Wachstum von Gefäßen, die Blut oder Lymphe führen, zu verhindern. Beispiele für solche Mittel umfassen Lovastatin, Thromboxan A2, Synthetase-Inhibitoren, Eicosapentansäure, Ciprosten, Trapidil, ACE-Inhibitoren, niedermolekulares Heparin oder 5-(3'-Pyridinylmethyl)benzofuran-2-carboxylat.
  • „IMPDH-vermittelte Erkrankung" betrifft jeden Erkrankungszustand, bei dem das IMPDH-Enzym eine regulatorische Rolle im Stoffwechselweg dieser Erkrankung spielt. Beispiele für diese IMPDH-vermittelte Erkrankung umfassen Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, juveniler Diabetes, Asthma und entzündliche Darmerkrankung sowie Krebs, virale Replikationserkrankungen und vaskuläre Erkrankungen.
  • Der Begriff „behandeln", wie hierin verwendet, betrifft die Linderung von Symptomen einer bestimmten Erkrankungen bei einem Patienten oder die Verbesserung einer feststellbaren Messgröße, die mit einer bestimmten Erkrankungen verbunden ist. Wie hier verwendet, betrifft die Bezeichnung „Patient" ein Säugetier einschließlich eines Menschen.
  • Der Begriff „substituiert" betrifft den Ersatz von einem oder mehreren Wasserstoffatomen in einer gegebenen Struktur durch einen Rest, der aus einer bestimmten Gruppe ausgewählt ist. Wenn mehr als ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt wird, der aus derselben bestimmten Gruppe ausgewählt ist, können die Substituenten an jeder Position entweder gleich oder verschieden sein.
  • Die Begriffe „Alkyl", „Alkenyl" oder „Alkinyl" betreffen sowohl gerade als auch verzweigte Ketten, wenn nicht anders angegeben.
  • Der Begriff „monocyclisches oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder aromatisches Ringsystem, bestehend aus 5- bis 6-gliedrigen Ringen" betrifft 5- oder 6-gliedrige monocyclische Ringe und 8-, 9- und 10-gliedrige bicyclische Ringstrukturen, wobei jede Bindung in jedem Ring jeden Grad an Sättigung, der chemisch möglich ist, besitzen kann. Wenn solche Strukturen Substituenten enthalten, können sich diese Substituenten an jeder Position des Ringsystems befinden, wenn nicht anders angegeben.
  • Wie angegeben, können solche Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, umfassen. Solche Heteroatome können jedes Kohlenstoffatom in diesen Ringsystemen ersetzen, solange die entstehende Verbindung chemisch stabil ist.
  • Der Begriff „Aminoschutzgruppe" betrifft eine geeignete chemische Gruppe, die an ein Stickstoffatom gebunden werden kann. Die Bezeichnung „geschützt" bezieht sich auf den Fall, wenn die angegebene funktionelle Gruppe an eine geeignete chemische Gruppe (Schutzgruppe) gebunden ist. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen und Schutzgruppen sind in T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) beschrieben und sind in bestimmten der in dieser Erfindung verwendeten spezifischen Verbindungen veranschaulicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können folglich als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerengemische und einzelne Diastereomere vorkommen. All diese isomeren Formen dieser Verbindungen sind in der vorliegenden Erfindung ausdrücklich mit eingeschlossen. Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann R- oder S-Konfiguration besitzen.
  • Gemäß einer Ausführungsform stellt die Erfindung Verfahren zur Inhibierung der IMPDH-Aktivität bei einem Säugetier bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung an das Säugetier eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00130001
    wobei:
    A entweder B ist oder ausgewählt ist aus:
    (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl oder Alkinyl; und A gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten umfasst, wobei:
    der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1 oder B ausgewählt ist und der zweite der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; wobei:
    jedes R1 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl oder (CH2)n-W1; wobei n 0, 1 oder 2 ist; R1 gegebenenfalls mit R5 substituiert ist; und
    W1 ausgewählt ist aus Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-Alkyl, SO(C1-C4)-Alkyl, SO2(C1-C4)-Alkyl, NH2, NH(C1-C4)-Alkyl, N((C1-C4)-Alkyl)2, N((C1-C4)-Alkyl)R8, COOH, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4)-Alkyl, C(O)N((C1-C4)-Alkyl)2, -C(O)O(C1-C4)-Alkyl oder O(C1-C4)-Alkyl; und R8 eine Aminoschutzgruppe ist;
    B ausgewählt ist aus einem monocyclischen oder einem bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Ringsystem, bestehend aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, umfasst und wobei ein CH2 benachbart eines beliebigen der N, O oder S Heteroatome gegebenenfalls durch C(O) ersetzt ist; und jedes B gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten umfasst, wobei:
    der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1, R2, R4 oder R5 ausgewählt ist, der zweite der Substituenten, falls vorhanden, aus R1 oder R4 ausgewählt ist, und der dritte der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; wobei:
    jedes R2 unabhängig voneinander aus (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl ausgewählt ist; und jedes R2 gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten umfasst, wobei:
    der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1, R4 und R5 ausgewählt ist und der zweite der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist;
    jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2NR5R6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, OP(O)(OR6)N(R6)2 und OP(O)(OR6)2;
    jedes R5 ein monocyclisches oder ein bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder aromatisches Ringsystem ist, bestehend aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, umfasst und wobei ein CH2 benachbart den N, O oder S durch C(O) ersetzt sein kann; und jedes R5 gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten umfasst, von denen jeder, falls vorhanden, aus 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl oder (CH2)n-W1 ausgewählt ist;
    wobei n 0, 1 oder 2 ist;
    und wobei jeder heterocyclische Ring R5 in R5 gegebenenfalls benzannuliert ist;
    jedes R6 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl oder Alkinyl und jedes R6 gegebenenfalls einen Substituenten, der R5 ist, umfasst; und wobei jedes Kohlenstoffatom in einem A, R2 oder R6 gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2, NH oder N(C1-C4)-Alkyl ersetzt ist;
    D ausgewählt ist aus N(R9)-C(O)-N(R9), C(O)-N(R9), N(R9)-C(O), NR9-C(O)-C(R10)=C(R10);
    jedes R9 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, (C1-C4)-Alkyl, (C2–C4)-Alkenyl oder Alkinyl, R5-substitutiertem-(C1-C4)-Alkyl oder R5-substituiertem-(C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl; wobei
    R9 gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Amino ausgewählt sind;
    jedes R10 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus R9, W4-[C1-C4-Alkyl], W4-[C2-C4-Alkenyl oder Alkinyl], R5-substituiertes-[W4-[C1-C4-Alkyl]], R5-substituiertes-[W4-[C2-C4-Alkenyl oder Alkenyl]], O-R5, N(R9)-R5, S-R5, S(O)-R5, S(O)2-R5, S-C(O)H, N(R9)-C(O)H oder O-C(O)H; wobei:
    W4 O, O-C(O), 5, S(O), S(O)2, S-C(O), N(R9) oder N(R9)-C(O) ist; und wobei jedes R10 gegebenenfalls und unabhängig voneinander mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Amino ausgewählt sind;
    Z C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl-substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl-substituiertes C1-C10-Alkenyl oder Alkenyl ist; wobei bis zu 3 Kohlenstoffatome durch -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR14 ersetzt sein können; wobei bis zu 3 -CH2- Gruppen durch -C(O)- ersetzt sein können; wobei bis zu 5 Wasserstoffatome in einem beliebigen dieser Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Alkinylreste gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch R13 oder R5 ersetzt sind;
    R13 Halogen, -OR14, -N(R14)2, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2OR14, -S(O)2N(R14)2, -N(R14)S(O)2N(R14)2, -OS(O)2N(R14)2, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(S)2(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)SR14, -C(O)N(R14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)N(R14)2, -N(R14)P(O)(O)R14)2, -OP(O)(OR14)2 ist;
    R14 H, C1-C5-Alkyl, C1-C5-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl oder C1-C5 Alkyl-Aryl ist; wobei bis zu 3 Wasserstoffatome in R14 gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch einen Substituenten, der R13 ist, ersetzt sind; und wobei
    jedes NR14 zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom benachbart dem Stickstoffatom gegebenenfalls einen 5–7 gliedrigen Ring bildet, wobei dieser Ring gegebenenfalls bis zu drei zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S oder S(O)2, enthält;
    Y -NH(R14) ist;
    RX (C1-C6)-Alkyl ist, wobei bis zu 4 Wasserstoffatome in dem Alkyl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch R20 ersetzt sind;
    R20 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, -OR21, -N(R22)2, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -CN, oder;
    R21 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, geradem -(C1-C6)-Alkyl, geradem -(C1-C6)-Alkyl-R5, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit R4 substituiert ist, -C(O)-R5 oder geradem -(C1-C6)-Alkyl-CN;
    jedes R22 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -(C1-C6)-Alkyl, -C1-C6)-Alkyl-R5, geradem -(C1-C6)-Alkyl-CN, geradem -(C1-C6)-Alkyl-OH, geradem -(C1–C6)-Alkyl-OR21, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-R5, -S(O)2-(C1-C6)-Alkyl, oder -S(O)2-R5; oder zwei R22 Einheiten, die, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus N, O oder S ausgewählt sind; RY ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -CF3, -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-R5 oder -5; oder wobei
    RX und RY gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein monocyclisches oder ein bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder aromatisches, aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring bestehendes Ringsystem bilden, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome umfasst, die aus N, O oder S ausgewählt sind, und wobei ein CH2 benachbart zu den N, O oder S durch C(O) ersetzt sein kann; wobei 1 bis 4 Wasserstoffatome in dem Ringsystem gegebenenfalls durch -OC(O)CH3, -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2-C(O)O-(C1-C4)-Alkyl, -O-CH2-CN oder -O-CH2-C=CH ersetzt sein können.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bilden RX und RY zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3-Tetrahydrofuranyl-Einheit, die gegebenenfalls mit -OC(O)CH3, -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2-C(O)O-(C1-C4)-Alkyl, -O-CH2-CN oder -O- CH2-C=CH substituiert ist.
  • Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform bilden RX und RY zusammen eine nicht substituierte 3-Tetrahydrofuranyl-Einheit.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist B ein substituierter Phenylrest.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist D N(R9)-C(O)-N(R9). Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist R9 ein Wasserstoffatom.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist A ein substituierter Phenylrest und der erste Substituent ist R5.
  • Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der Substituent R5 Oxazolyl. Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der zweite Substituent R2. Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist der Substituent R2 Methoxy. Gemäß einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform bilden RX und RY zusammen eine 3-Tetrahydrofuranyl-Einheit, die nicht substituiert ist; B ist ein substituierter Phenylrest; und D ist N(H)-C(O)-N(H), A ist ein substituierter Phenylrest, der erste Substituent ist Oxazolyl und der zweite Substituent ist Methoxy.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Z ein gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkyl oder Alkenyl; wobei 1 bis 2 -CH2- Gruppen gegebenenfalls durch -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ersetzt sind und weitere 1 bis 2 -CH2-Gruppen gegebenenfalls durch -NR14 ersetzt sind; und wobei 1 bis 2 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch R13 ersetzt sind.
  • Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist Z ein gerades oder geminal verzweigtes C2-C6-Alkyl oder Alkenyl; wobei 1 bis 2 -CH2- Gruppen gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sind; und weitere 1 bis 2 -CH2-Gruppen gegebenenfalls durch -NR14 ersetzt sind; und wobei 1 Wasserstoffatom gegebenenfalls durch C(O)OR14 ersetzt ist; wobei R14 aus H, geradem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, geradem oder verzweigtem C2-C5-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl oder Aryl-substituiertem C1-C5-Alkyl ausgewählt ist.
  • Gemäß der am stärksten bevorzugten Ausführungsform hat die Verbindung die Formel (II):
    Figure 00170001
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die durch diese Erfindung in Betracht gezogen werden, sind nur solche, welche zur Bildung stabiler Verbindungen führen. Der Begriff „stabil" wie hierin verwendet, betrifft Verbindungen, die eine Stabilität besitzen, die ausreichend ist, um die Herstellung zu ermöglichen, und welche die Intaktheit der Verbindung für eine ausreichende Zeitspanne aufrechterhält, dass sie für die hierin ausführlich beschriebenen Zwecke verwendbar sind (z.B. therapeutische oder prophylaktische Verabreichung an ein Säugetier oder zur Verwendung bei Affinitätschromatographieanwendungen). Gewöhnlich sind solche Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen für mindestens eine Woche stabil.
  • Wie hier verwendet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der Verbindungen der Formel I, so definiert, dass sie Derivate oder Prodrugs davon zu umfassen. Ein „Derivat oder Prodrug" bedeutet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester, Salz eines Esters oder ein anderes Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, die bei Verabreichung an einen Empfänger eine erfindungsgemäße Verbindung (direkt oder indirekt) bereitstellen können.
  • Besonders bevorzugte Derivate und Prodrugs sind solche, welche die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen, wenn diese Verbindungen an ein Säugetier verabreicht werden (z.B. indem sie es ermöglichen, dass eine oral verabreichte Verbindung leichter in das Blut absorbiert wird), oder welche die Zufuhr der Ausgangsverbindung an ein biologisches Kompartiment im Verhältnis zu den Ausgangsspezies steigern (z.B. das Gehirn oder das lymphatische System). Bevorzugte Prodrugs umfassen Derivate, in denen ein Rest, der die Löslichkeit in Wasser oder den aktiven Transport durch die Darmmembran steigert, an die Struktur der Formel I gebunden ist.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen solche, die sich von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und Basen ableiten. Beispiele für geeignete Salze von Säuren umfassen Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerinphosphat, Glykolat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphtalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinct, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Andere Säuren, wie Oxalsäure, die zwar an sich nicht pharmazeutisch verträglich sind, können zur Herstellung von Salzen eingesetzt werden, die sich als Zwischenprodukte beim Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze eignen.
  • Salze, die sich von geeigneten Basen ableiten, umfassen Alkalimetall- (z.B. Natrium), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium), Ammoniak- und N-(C1–4-Alkyl)4 +-Salze.
  • Diese Erfindung zieht auch die Quaternisierung von jedem stickstoffhaltigem Rest der hierin offenbarten Verbindungen in Betracht. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch eine solche Quaternisierung erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung üblicher Verfahren synthetisiert werden. Vorteilhafterweise werden diese Verbindungen am besten aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert. Im Allgemeinen werden Verbindungen der Formel I bequem durch Verfahren hergestellt, die im allgemeinen Syntheseschema 3 dargestellt sind, das nachstehend im Abschnitt Beispiele gezeigt ist.
  • Wie der Fachmann klar erkennen kann, soll das gezeigte Syntheseschema keine umfassende Liste aller Mittel umfassen, durch welche die Verbindungen, die in dieser Anmeldung beschrieben und beansprucht werden, synthetisiert werden können. Weitere Verfahren sind für den Fachmann offensichtlich. Zusätzlich können die verschiedenen, vorstehend beschriebenen Syntheseschritte in einer anderen Reihenfolge oder Anordnung ausgeführt werden, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anhängen geeigneter Funktionalitäten abgewandelt werden, um ausgewählte biologische Eigenschaften zu erhöhen. Solche Modifikationen sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten solche, welche das biologische Eindringen in ein gegebenes biologisches Kompartiment (z.B. Blut, lymphatisches System, zentrales Nervensystem) erhöhen, die orale Verfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, so dass die Verabreichung durch Injektion ermöglicht wird, den Stoffwechsel und die Ausscheidungsrate ändern.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind Carbamat-Prodrugs, die aktiviert werden können, so dass sie starke Inhibitoren von IMPDH freisetzen. Folglich sind diese Carbamat-Prodrug-Verbindungen zur In-vivo-Aktivierung, gefolgt von Zielsteuerung und Inhibierung des IMPDH-Enzyms in der Lage.
  • Die gegenwärtige Strategie zur Herstellung eines Carbamat-Prodrugs beruht auf einem pH-getriggerten Cyclisierungsereignis eines acyclischen Restes mit einem freien Amin, das direkt an das Carbamat gebunden ist. Bei niedrigen pH-Werten (< ~4) ist der Aminanteil des Prodrugs protoniert, wasserlöslich und in einer acyclischen Form stabil. Wenn der pH-Wert über ~6 steigt, ist eine erhebliche Menge des unprotonierten Amins vorhanden. Das unprotonierte Amin ist dann zur Cyclisierung an den Acylanteil des Moleküls mit gleichzeitiger Bildung des Carbamat-Arzneistoffs und des Lactam-Nebenprodukts (siehe nachstehend ein Beispiel) in der Lage. Dies ermöglicht die Freisetzung des aktiven Arzneistoffs und des Nebenprodukts im Intestinaltrakt und nutzt die kinetische Löslichkeit des Arzneistoffs in schwach saurer Umgebung (pH = 6 bis 7) aus. Die höhere kinetische Löslichkeit im Intestinum kann eine verbesserte Absorption ergeben, wodurch die orale Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs ansteigt. In einer anderen Ausführungsform kann die Partikelgröße der gefällten Arzneistoffsubstanz kontrolliert werden, um die orale Absorption zu verbessern, wobei eine kleinere Partikelgröße bevorzugt ist. Ähnliche Ansätze wurden als Prodrug-Strategie zur Herstellung von Lactamen aus Alkoholen, aber nicht zur Herstellung von Lactamen aus Aminen eingesetzt.
  • Im Gegensatz zu Aminen haben carbamoylierte Amine erheblich erniedrigte pKs-Werte (12 bis 15) und bieten folglich die Möglichkeit, dass sie bessere Abgangsgruppen bei einem Transacylierungsvorgang sind. Die gegenwärtige Cyclisierungs-Prodrug-Strategie ermöglicht es, den pKs-Unterschied auszunutzen, während die Kontrolle über die Cyclisierungsrate durch die vorstehend erwähnten synthetischen Modifikationen der Cyclisierungsgruppe beibehalten wird. Der Mechanismus der Freisetzung erfolgt über eine intramolekulare Cyclisierung einer aminsubstituierten N-Acyl-Seitenkette des sekundären Carbamats des Arzneistoffs (siehe Schema 1). Schema 1
    Figure 00200001
  • Das Prodrug kann aktiviert und dann absorbiert werden oder kann absorbiert und anschließend systemisch durch den gleichen Aktivierungsmechanismus in den Arzneistoff umgewandelt werden (pH = 7,4). Es sollte beachtet werden, dass die Rate der Cyclisierung der aktiven Arzneistoffsubstanz von der Art der Seitenkette und dem pH-Wert des Mediums abhängig ist.
  • Funktionelle Gruppen in oder an der Seitenkette, die Konformationsverzerrungen hervorrufen oder vorteilhafte induktive Effekte besitzen, können die Cyclisierungsrate stark beeinflussen. Dies erlaubt die Modulation des chemischen Verhaltens des Prodrugs (mittels chemischer Synthese) bei dem Bestreben, die Absorption des Arzneistoffs nach der oralen Verabreichung zu optimieren.
  • Dieser Ansatz ist für mehrere spezifische Verbindungen in nachstehendem Schema 2 detaillierter gezeigt. Schema 2
    Figure 00210001
  • Eine vielfältige Gruppe von Seitenketten, die schließlich die Nebenprodukte bilden, wird aus zwei Gründen gebraucht:
    • 1) Um die Rate der Cyclisierung zu beeinflussen, so dass sowohl die Lokalisierung im Körper als auch der Zeitpunkt, an dem die Absorption erfolgt, kontrolliert werden können.
    • 2) Um die Möglichkeit zu schaffen, sichere, nicht-toxische Nebenprodukte zu erzeugen.
  • Die Herstellung der erforderlichen N-Acyl-Seitenketten wurde unter Verwendung der neuen, im Syntheseschema 3 beschriebenen, in den Beispielen gezeigten Bedingungen erzielt.
  • So stellt die Endung nach einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Carbamat-Prodrug-Einheit bereit, umfassend die Schritte:
    • a) anionische Kupplung eines Acylimidazoylcarbamats mit einem primären Amid oder Carbamat; und
    • b) N-Alkylierung des Produkts von Schritt a).
  • Die Aktivierung wird durch Messen der Mengen an Prodrug und an aktivem Arzneistoff durch Umkehrphasen-HPLC überwacht. Die Inhibierung kann durch verschiedene Verfahren gemessen werden, einschließlich zum Beispiel der HPLC-Analyse von IMP-Dehydrogenase (Messen der enzymatischen Bildung von XMP und NADH aus IMP und NAD) und spektralphotometrischer Tests der IMP-Dehydrogenase (Messen der enzymatischen Bildung von NADH aus NAD). [Siehe C. Montero et al., Clinica Chimica Acta 238 (1995) S. 169–178].
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch vertäglichen Träger, einen Hilfsstoff oder ein Vehikel. Solche Zusammensetzungen können wahlweise ein zusätzliches Mittel beinhalten, ausgewählt aus einem Immunsuppressivum, einem anti-neoplastischen Mittel, einem antiviralen Mittel oder einer antivaskulären Hyperproliferationsverbindung.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger oder Hilfsstoff" betrifft einen Träger oder einen Hilfsstoff, die an einen Patienten zusammen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden können und die deren pharmakologische Aktivität nicht zerstören und die nicht-toxisch sind, wenn sie in Dosen verabreicht werden, die ausreichen, um eine therapeutische Menge der Verbindung abzugeben.
  • Pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendet werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, selbstemulgierende Medikamentenabgabesysteme (SEDDS), wie d-α-Tocopherolpolyethylenglycol-1000-succinat oder andere polymeren Abgabematrices, Serumproteine, wie humanes Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridgemische von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyetylenglycol und Wollfett. Cyclodextrine, wie α-, β-, γ-Cyclodextrin, oder chemisch modifizierte Derivate, wie Hydroxyalkylcyclodextrine einschließlich 2- und 3-Hydroxypropyl-β-cyclodextrinen, oder andere solubilisierte Derivate können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden, um die Abgabe von Verbindungen der Formel I zu erhöhen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, buccal, vaginal oder mittels eines implantierten Reservoirs verabreicht werden. Wir bevorzugen die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Injektion. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können jegliche üblichen nicht-toxischen Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel enthalten. In einigen Fällen kann der pH-Wert der Formulierung mit Säuren, Basen oder Puffern eingestellt werden, um die Stabilität der formulierten Verbindung oder deren Abgabeform zu erhöhen. Der Begriff „parenteral", wie hier verwendet, umfasst subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Die Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß im Stand der Technik bekannten Techniken formuliert werden, wobei geeignete dispergierende oder netzende Mittel (wie zum Beispiel Tween 80) und suspendierende Mittel verwendet werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösemittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Unter den verträglichen Vehikeln und Lösemitteln, die eingesetzt werden können, sind Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden gewöhnlich sterile, feste Öle als Lösungs- und Suspendierungsmittel eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes milde, feste Öl, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride, eingesetzt werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glycerinderivate, sind zur Herstellung von Injektionslösungen verwendbar, ebenso wie natürliche, pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol als Verdünnungs- oder Dispersionsmittel enthalten, wie Ph.Helv. oder ein ähnlicher Alkohol.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in jeder oral verträglichen Darreichungsform oral verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung umfassen Träger, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden gewöhnlich auch zugesetzt. Für die orale Verabreichung in Kapselform umfassen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süss- und/oder Geschmacks- und/oder Farbstoffe zugesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeignetem, nicht reizendem Excipienten, der bei Raumtemperatur fest, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung der aktiven Komponenten schmilzt, hergestellt werden. Solche Materialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist besonders geeignet, wenn die gewünschte Behandlung Bereiche oder Organe betrifft, die leicht durch topische Anwendung zugänglich sind. Für die topische Anwendung auf die Haut sollte die Zusammensetzung mit einer geeigneten Salbe, welche die Wirkstoffe suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält, formuliert werden. Träger zur topischen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylengycol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. In einer anderen Ausführungsform kann die Zusammensetzung mit einer geeigneten Lotion oder Creme, welche den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem Träger enthält, formuliert werden. Geeignete Träger umfassen, aber sind nicht beschränkt auf, Mineralöl, Sorbitanmoonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch topisch durch rektale Suppositorienformulierung oder in einer geeigneten Klistierformulierung auf den unteren Intestinaltrakt angewendet werden. Topisch-transdermale Pflaster sind ebenfalls von dieser Erfindung umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch durch Nasenaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß Techniken hergestellt, die im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, und können als Lösungen in Kochsalzlösung, unter Einsatz von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, von Absorptionsverstärkern zur Steigerung der Bioverfügbarkeit, von Fluorkohlenstoffen und/oder von anderen im Stand der Technik bekannten solubilisierenden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
  • Dosierungsmengen zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,5 und 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag der hier beschriebenen IMPDHinhibierenden Verbindungen sind in einer Monotherapie zur Vorbeugung und Behandlung von IMPDH-vermittelter Erkrankung verwendbar. Gewöhnlich werden diese erfindungsgemäßen Zusammensetzungen 1- bis 5mal täglich oder alternativ als eine kontinuierliche Infusion verabreicht. Diese Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffs, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform herzustellen, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der jeweiligen Verabreichungsweise. Eine typische Zubereitung enthält von 5% bis 95% Wirkstoff (w/w). Vorzugsweise enthalten solche Zubereitungen 20% bis 80% Wirkstoff.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Kombination aus einem IMPDH-Inhibitor der Formel I und einem oder mehreren therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln enthalten, sollten sowohl der IMPDH-Inhibitor als auch das zusätzliche Mittel in Dosierungsmengen zwischen 10 bis 100% und stärker bevorzugt zwischen 10 bis 80% der Dosierung, die normalerweise in einem Monotherapieschema verabreicht wird, vorhanden sein.
  • Gemäß einer Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein zusätzliches Immunsuppressionsmittel. Beispiele für zusätzliche Immunsuppressionsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cyclosporin A, FK506, Rapamycin, Leflunomid, Deoxyspergualin, Prednison, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, OKT3, ATAG und Mizoribin.
  • Nach einer alternativen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich ein antineoplastisches Mittel enthalten. Beispiele für diese antineoplastischen Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cisplatin, Actinomycin D, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Amsacrin, Mitoxantron, Tenipasid, Taxol, Colchicin, Cyclosporin A, Phenothiazine oder Thioxantherene.
  • Nach einer anderen alternativen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich ein antivirales Mittel enthalten. Beispiele für diese antiviralen Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cytoven, Ganciclovir, Trinatriumphosphonoformiat, Ribavirin, d4T, ddI, AZT und Aciclovir.
  • Nach noch einer anderen alternativen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zusätzlich ein antivaskuläres Hyperproliferationsmittel enthalten. Beispiele für antivaskuläre Hyperproliferationsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Lovastatin, Thromboxan A2, Synthetase-Inhibitoren, Eicosapentansäure, Ciprosten, Trapidil, ACE-Inhibitoren, niedermolekulares Heparin oder 5-(3'-Pyridinylmethyl)benzofuran-2-carboxylat.
  • Wenn sich der Zustand des Patienten verbessert, kann, falls notwendig, eine Erhaltungsdosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination verabreicht werden. Anschließend können die Dosierung oder die Häufigkeit der Verabreichung oder beides in Abhängigkeit von den Symptomen bis zu einer Menge reduziert werden, bei der der verbesserte Zustand beibehalten wird, wenn die Symptome bis zu dem gewünschten Grad gelindert worden sind, sollte die Behandlung beendet werden. Patienten können jedoch bei einem Wiederauftreten von Krankheitssymptomen eine unterbrochene Behandlung auf Langzeitbasis benötigen.
  • Wie der Fachmann erkennt, können niedrigere oder höhere Dosen als die vorstehend genannten erforderlich sein. Spezifische Dosierungs- und Behandlungsschemata für den jeweiligen Patienten hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere und dem Verlauf der Infektion, der Anfälligkeit des Patienten für die Infektion und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • Bei einer alternativen Ausführungsform stellt diese Erfindung Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung einer IMPDH-vermittelten Erkrankung bei einem Säugetier bereit, umfassend den Schritt der Verabreichung einer der vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen und Kombinationen an das Säugetier. Wenn die Zusammensetzung nur den erfindungsgemäßen IMPDH-Inhihibitor als Wirkstoff enthält, können solche Verfahren zusätzlich den Schritt der Verabreichung eines Mittels, ausgewählt aus einem Immunsuppressivum, einem antineoplastischen Mittel, einem antiviralen Mittel oder einer antivaskulären Hyperproliferationsverbindung, an das Säugetier umfassen. Solch ein zusätzliches Mittel kann dem Säugetier vor, zusammen mit oder anschließend nach der Verabreichung der IMPDH-Inhibitorzusammensetzung, verabreicht werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind diese Verfahren zur Unterdrückung einer Immunantwort in einem Säugetier geeignet. Solche Verfahren eignen sich zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, einschließlich Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, juveniler Diabetes, Asthma und entzündliche Darmerkrankung.
  • Diese Verfahren umfassen den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung einer der Formeln I und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfasst, an das Säugetier. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst dieses besondere Verfahren den zusätzlichen Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein zusätzliches Immunsuppressivum und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst dieses Verfahren den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, ein zusätzliches immunsuppressives Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält, an das Säugetier.
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform eignen sich diese Verfahren zur Hemmung der viralen Replikation in einem Säugetier. Solche Verfahren eignen sich zur Behandlung oder Vorbeugung von zum Beispiel retroviralen Erkrankungen, wie HTLV-1 und HTLV-2, HIV-1 und HIV-2, und Herpesviren, wie Epstein-Barr-, Cytomegalieviren und Herpes Simplex Typ I und II. [Siehe United States Patent 5,380,879].
  • Diese Verfahren umfassen den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung einer der Formeln I und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier. In einer bevorzugten Ausführungsform, umfasst dieses besondere Verfahren den zusätzlichen Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein zusätzliches antivirales Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • Alternativ umfasst dieses Verfahren den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, ein zusätzliches antivirales Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • In einer anderen alternativen bevorzugten Ausführungsform, sind diese Verfahren zur Hemmung von vaskulärer zellulärer Hyperproliferation in einem Säugetier verwendbar. Solche Verfahren eignen sich zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, einschließlich Restenose und anderen hyperproliferativen vaskulären Erkrankungen.
  • Diese Verfahren umfassen den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung von einer der Formeln I und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst dieses besondere Verfahren den zusätzlichen Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein zusätzliches antivaskuläres Hyperproliferationsmittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • Alternativ umfasst dieses Verfahren den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, ein zusätzliches antivaskuläres Hyperproliferationsmittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • In einer anderen alternativen bevorzugten Ausführungsform sind diese Verfahren zur Hemmung von Tumoren und Krebs bei einem Säugetier verwendbar. Solche Verfahren eignen sich zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, einschließlich Tumoren und Malignitäten, wie Lymphomen, Leukämie und anderen Formen von Krebs.
  • Diese Verfahren umfassen den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung einer der Formeln I und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst dieses besondere Verfahren den zusätzlichen Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die ein zusätzliches Anti-Tumor- oder antineoplastisches Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst dieses Verfahren den Schritt der Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, ein zusätzliches Anti-Tumor- oder antineoplastisches Mittel und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, an das Säugetier.
  • Damit diese Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die nachstehenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele dienen nur dem Zweck der Veranschaulichung und sollen nicht so aufgefasst werden, dass sie den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.
  • ALLGEMEINE MATERIALIEN UND VERFAHREN
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde unter Verwendung von 0,25 mm dicken Silikagelplatten 60 F254 von E. Merck und Elution mit dem angegebenen Lösemittelsystem durchgeführt. Der Nachweis der Verbindungen erfolgte mittels Behandlung der Platte mit einem geeigneten Detektionsmittel, wie einer 10%igen Lösung von Phosphomolybdänsäure in Ethanol oder einer 0,1%igen Lösung von Ninhydrin in Ethanol, gefolgt von Erhitzen, und/oder mittels Aussetzen gegenüber UV-Licht- oder Joddampf, wenn geeignet. Analytische HPLC wurde unter Verwendung einer Rainin-Mycrosorb-MV, 5 m Cyano-Umkehrphasensäule, 3,9 mm × 150 mm, mit einer Flussrate von 1,0 ml/Minute und einem Lösungsmittelgradienten von 5–100% Acetonitril (0,1% TFA) in Wasser (0,1% TFA) durchgeführt. Die HPLC-Retentionszeiten wurden in Minuten aufgezeichnet. Die NMR-Spektraldaten wurden unter Verwendung eines Bruker-AMX500 im angegebenen Lösemittel gewonnen. Syntheseschema 3 Herstellung von Prodrug(s)
    Figure 00300001
  • Experimentelle Einzelheiten
  • II: Eine gerührte Suspension bei Raumtemperatur von 4-(Methylamino)butansäure (I, 15,3 g, 100 mmol) in einer 1/1 (v/v) Mischung von Isopropanol und Acetonitril (700 ml Gesamtvolumen) wurde nacheinander mit Triethylamin (28 ml, 200 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (22 g, 101 mmol) behandelt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit wässrigem KHSO4, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Die Rohextrakte wurden filtriert und im Vakuum eingeengt, um 21,9 g (100%) von II als braunes Öl zu erhalten. Die Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,12 (1H, s); 3,21 (2H, s); 2,80 (3H, s); 2,22 (2H, dd); 1,73 (2H, m) 1,43 (9H, s).
  • III: Eine gerührte Lösung von II bei Raumtemperatur (5,5 g, 25,3 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) unter einer N2-Atmosphäre wurde mit Carbonyldiimidazol (5,0 g, 30,9 mmol) in einer Portion behandelt, was zu schneller Gasentwicklung (CO2) führte. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, dann mit einer frisch hergestellten gesättigten Lösung von NH3 (Überschuss) in THF behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer Heizpistole 5 Minuten leicht erhitzt, und dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Die rohe Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit wässrigem KHSO4, dann einmal mit gesättigtem NaHCO3, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Der Rohextrakt wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 4,7 g (86%) von III als Öl erhalten wurden. Das erhaltene Produkt wurde nicht weiter gereinigt.
    1HNMR (500 MHz, Aceton-d6): 6,90 (1H, br. s); 6,30 (1H, br. s); 3,26 (2H, dd); 2,82 (3H, br. s); 2,14 (2H, br. s); 1,78 (2H, m); 1,42 (9H, s).
  • IV: Eine gerührte Lösung bei Raumtemperatur von (S)-3-Hydroxytetrahydrofuran (2,0 ml, 25,04 mmol) in Ethylacetat (25 ml) unter einer N2-Atmosphäre wurde mit Carbonyldiimidazol (4,47 g, 27,54 mmol) in einer Portion behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, anschließend direkt chromatographisch aufgetrennt (Silikagel, Ethylacetat), wobei IV (3,42 g, 75%) als wachsartiger weißer Feststoff erhalten wurde.
    1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,32 (1H, s); 7,68 (1H, s); 7,13 (1H, s); 5,56 (1H, m); 4,1–3,75 (4H, m); 2,32 (1H, m); 2,20 (1H, m).
  • V: Eine gerührte Lösung bei 0°C von III (13,79 g, 63,76 mmol) und IV (13,94 g, 76,51 mmol) in DMF (600 ml) unter einer N2-Atmosphäre wurde mit NaH (3,06 g, 76,51 mmol) in einer Portion behandelt. Die Umsetzung wurde für 24 Stunden zwischen 0–4°C gehalten und dann durch Zugabe von gesättigten NH4Cl (aq.) gequencht. Das rohe Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigten NH4Cl, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um ein dickes Öl zu erhalten. Das erhaltene Produkt wurde nicht weiter gereinigt.
  • 1HNMR (500 MHz, Aceton-d6): 9.,43 (1H, s); 5,24 (1H, m); 3,82 (2H, m); 3,75 (2H, m); 3,25 (2H, br. s); 2,91 (3H, br. s); 2,63 (2H, br. s); 2,17 (1H, m); 1,95 (1H, m); 1,80 (2H, m); 1,43 (9H, s).
  • VI: Eine gerührte Lösung bei 0°C von V (63,76 mmol roh) und 3-Nitrobenzylbromid (14,2 g, 65,74 mmol) in DMF (500 ml unter einer N2-Atmosphäre wurde mit NaH (2,63 g, 65,74 mmol) in einer Portion behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde für 24 Stunden zwischen 0–4°C gehalten und dann durch Zugabe von gesättigten NH4Cl (aq.) gequencht. Das rohe Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, unter Vakuum konzentriert und chromatographisch (Silikagel, Ethylacetat/Hexan 1/1) aufgetrennt, wobei VI (19,5 g, 65% über zwei Schritte) als klares Öl erhalten wurde.
    1HNMR (500 MHz, Aceton-d6): 8,18 (1H, s); 8,13 (1H, d); 7,62 (2H, m); 5,33 (1H, m); 5,08 (2H, s); 3,89–3,63 (4H, m); 3,26 (2H, dd); 2,95 (3H, br. s); 2,81 (2H, br. s); 2,18 (1H, m); 1,99 (1H, m); 1,86 (2H, m) ; 1,42 (9H, s).
  • VII: Eine gerührte Suspension bei Raumtemperatur von VI (19,5 g, 41,80 mmol) und Pd(OH)2-C (4 g, 2,09 mmol) in Methanol (400 ml) wurde mit N2 15 min durchströmt, dann unter 1 Atmosphäre H2 (Ballon) gesetzt und über Nacht gerührt. Zusätzliches Pd(OH)2-C (4 g, 2,09 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung weitere 4 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde 15 min mit N2 durchströmt, mit Methanol durch Celite gefiltert und dann unter Vakuum eingeengt, wobei VII (17,46 g, 95%) als Öl erhalten wurde. Das erhaltene Produkt wurde nicht weiter gereinigt.
    1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 6,95 (1H, dd); 6,46 (1H, d); 6,41 (1H, s); 6,38 (1H, d); 5,29 (1H, m); 5,08 (2H, s); 4,78 (1H, d); 4,70 (1H, d); 3,90–3,61 (4H, m); 3,23 (2H, m); 2,88 (2H, m); 2,80 (3H, s); 2,12 (1H, m); 1,87 (1H, m); 1,79 (2H, m); 1,43 (9H, s).
  • VIII: Zu einer gerührten Lösung bei Raumtemperatur von Carbonyldiimidazol (16,3 g, 100 mmol) wurde 3-Methoxy-4-(5-oxazolylanilin) (19,0 g, 100 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Die erhaltene klare, orangefarbene Lösung wurde für 1 Stunde auf 50°C erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wobei sich ein heterogenes Gemisch ergab. Das Gemisch wurde filtriert, die Feststoffe wurden mit frischen THF gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei VIII (10,8 g, 38%) als gelber Feststoff erhalten wurde. Die vereinigten Filtrate wurden unter Vakuum bis zu einem dicken Öl eingeengt, mit CH2Cl2 verdünnt, dann über Nacht stehen gelassen, wobei sich eine zweite Ausbeute (9,0 g, 32%) des gewünschten Produkts als gelbes Pulver ergab.
    1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 10,51 (1H, s); 9,04 (1H, s); 8,48 (1H, s); 7,89 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,50 (1H, s); 7,47 (1H, s); 7,16 (1H, s); 3,98 (3H, s).
  • IX: Eine gerührte Lösung von VII (5,12 g, 11,76 mmol) und VIII (4,34 g, 15,28 mmol) in DMF (25 ml) unter einer N2-Atmosphäre wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit genügend Wasser behandelt, um das dimere Nebenprodukt vollständig auszufällen. Die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt, dann wurde Celite zugegeben und das Rühren für weitere 20 min fortgesetzt. Das heterogene Gemisch wurde mit Ethylacetat durch Celite filtriert, das Filtrat wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, filtriert, unter Vakuum konzentriert und chromatographisch aufgetrennt (Silikagel, 99/1→98/2→95/5 EtOAc/IPA-Gradient), um IX (3,17 g, 41 %) als schaumigen weißen Feststoff zu erhalten. 1HNMR (500 MHz, Aceton-d6): 8,33 (1H, m); 8,21 (1H, m); 8,11 (1H, s); 7,63 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,44 (1H, s); 7,33 (1H, s); 7,23 (1H, dd); 7,10 (1H, d); 6,95 (1H, m); 5,32 (1H, m); 4,92 (2H, dd); 3,90 (3H, s); 3,89–3,63 (4H, m); 3,29 (2H, m); 2,95 (2H, m); 2,83 (2H, m) ; 2,81 (3H, s); 2,15 (1H, m); 1,88 (1H, m); 1,42 (9H, s).
  • X: Eine gerührte Lösung bei Raumtemperatur von IX (165 mg, 0,253 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit 4 N HCl/Dioxan-Lösung behandelt, wobei sich die sofortige Ausfällung des Ausgangsmaterials ergab. Das erhaltene heterogene Gemisch wurde mit MeOH (5 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt, was eine klare homogene Lösung lieferte. Das Gemisch wurde unter Vakuum über das Wochenende eingeengt, um X (178 mg, quantitativ) als glasartigen Feststoff zu erhalten.
    1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,63 (1H, s); 9,45 (1H, s); 8,78 (2H, br, s); 8,42 (1H, s); 7,63 (1H, d); 7,53 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,39 (2H, m); 7,25 (1H, ddd); 7,08 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,32 (1H, m); 4,88 (2H, dd); 3,97 (3H, s); 3,90–3,66 (4H, m); 3,05 (2H, m); 2,93 (2H, m); 2,56 (3H, br, s); 2,15 (1H, m); 1,94 (3H, m).
  • Nach der Synthese der Carbamat-Prodrugs wurden die Strukturen von verschiedenen Derivaten anhand ihrer spektralen Eigenschaften bestimmt. Repräsentative Beispiele für diese spektralen Eigenschaften sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben. Spektrale Daten für Prodrugs XI bis XVII der allgemeinen Formel II
    Figure 00340001
    Figure 00340002
  • XI: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,62 (1H, s); 9,37 (1H, s); 8,43 (1H, s); 7,85 (2H, br, s); 7,65 (1H, d); 7,59 (1H, s); 7,48 (1H, s); 7,37 (2H, m); 7,30 (1H, dd); 7,11 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,31 (1H, m); 4,90 (2H, dd); 3,99 (3H, s); 3,91–3,68 (4H, m); 3,08 (2H, dd); 2,89 (2H, m); 2,21 (1H, m); 2,02 (1H, m); 2,94 (2H, dd).
  • XII: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,53 (1H, m); 9,41–9,28 (1H, m); 8,88 (2H, m); 8,41 (1H, s); 7,66 (1H, d); 9753 (1H, m); 7,49 (2H, m); 7,41–7,20 (2H, m); 7,10 (1H, d); 6,97–6,81 (1H, m); 5,41–5,26 (1H, m); 4,99–4,70 (3H, m); 4,48–4,00 (3H, m); 3,98 (3H, s); 4,01–3,70 (4H, m); 3,02 (3H, s); 2,61 (3H, s); 2,20 (1H, m); 2,02 (1H, m).
  • XIII: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,47 (1H, s); 9,25 (1H, s); 8,69–8,31 (2H, m); 8,39 (1H, s); 7,68 (1H, d); 7,52 (1H, s); 8,50 (1H, s); 7,48 (1H, s); 7,31 (1H, d); 7,26 (2H, m); 7,08 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,28 (1H, m); 4,86 (2H, m); 4,19 (3H, br, s); 3,98 (3H, s); 3,88–3,70 (4H, m); 3,10 (2H, dd); 2,60 (2H, s); 2,20 (1H, m); 1,98 (1H, m); 1,12 (6H, s).
  • XIV: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,41 (1H, m); 9,20 (1H, m); 8,98 (1H, m); 8,64 (1H, m); 8,45 (1H, s); 7,70 (1H, m); 7,55 (1H, s); 7,52 (1H, s); 7,49 (1H, s); 7,30 (2H, m); 7,12 (1H, m); 6,87 (1H, m); 5,67–5,25 (2H, m); 5,04–4,73 (2H, m); 4,58 (1H, m); 4,19–3,49 (6H, m); 3,99 (3H, s); 3,43–3,15 (2H, m); 2,75–1,78 (10H, m).
  • XV: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,26 (1H, s); 9,07 (1H, s); 8,85 (2H, m); 8,45 (1H, s); 7,69 (1H, d); 7,56 (1H, s); 7,52 (1H, s); 7,49 (1H, s) ; 7,30 (2H, m) 7,11 (1H, d); 6,88 (1H, d); 5,55–5,47 (1H, m); 5,45–5,26 (1H, m); 5,10–4,76 (2H, m); 4,22–4,02 (3H, m); 3,99 (3H, s); 3,91–3,38 (4H, m); 2,67 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,28–1,80 (6H, m).
  • XVI: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,53 (1H, s); 9,33 (1H, s); 8,43 (2H, dd); 8,36 (1H, s); 7,59 (1H, d); 7,49 (1H, s); 7,39 (1H, s); 7,39–7,31 (2H, m); 7,21 (1H, dd); 7,04 (1H, d); 6,81 (1H, d); 5,28 (1H, m); 4,82 (2H, ddd); 4,00 (1H, ddd); 3,93 (3H, s); 3,87–3,60 (4H, m); 3,17 (1H, m); 3,09 (1H, m); 2,21–2,02 (3H, m); 1,96 (1H, m).
  • XVII: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,58 (1H, S); 9,42 (1H, s); 8,90 (2H, br, s); 8,41 (1H, s); 8,62 (1H, d); 7,53 (1H, s); 7,51 (1H, s); 7,43 (1H, s); 7,40 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,08 (1H, d); 6,92 (1H, d); 5,32 (1H, m); 5,11–4,75 (5H, m); 4,44 (2H, dd); 3,97 (3H, s); 3,89–3,48 (4H, m); 3,30 (2H, m); 2,19 (1H, m); 1,98 (1H, m).
  • Verfahren für In-vitro-T1/2-Messungen
  • 200 μm Verbindung werden in 100 mM Puffer des gewünschten pH-Werts (zwischen 6,5 und 9; 2-[N-Morpholino]ethansulfonsäure wurde für pH-Wert 6,5 verwendet, Tris[hydroxymethyl]aminomethan wurde für pH-Wert 7 bis 9 verwendet), der 5% Dimethylsulfoxid enthielt, bei Raumtemperatur oder 37°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden 40 μl-Aliquote entnommen und 10 μl 1M HCl wurden zugegeben, um die Reaktion anzusäuern und dadurch die Cyclisierung zu stoppen.
  • Alternativ wurde ein Aliquot der Cyclisierungsreaktion direkt in die HPLC eingespritzt. 10 μl des gequenchten oder ungequenchten Gemischs wurden auf eine Phenomenex-Jupiter-C-18-Umkehrphase-HPLC-Säule (2 × 150 mm) gespritzt, die bei 40°C, einer Flussrate von 150 μl/min betreiben und in 95% Wasser/0,1% Trifluoressigsäure, 5% Acetonitril 0,09% Trifluoressigsäure äquilibriert wurde. Nach 5 min wurde ein 20-Minuten-Gradient auf 100% Puffer B angelegt und nach weiteren 5 nun bei 100% B wurde die Säule für 10 min reäquilibriert. Ein Diodenarray-Detektor wurde verwendet und die Peaks in einem Plot des 214-nm-Signals wurden integriert. Der Peak für den aktiven Arzneistoff wurde durch Laufenlassen eines zuverlässigen Standards identifiziert (das aktive Arzneistoff eluiert bei etwa 24,5 min). Der andere vorherrschende Peak, der je nach der Verbindung bei 19 bis 27 min eluierte, wurde als Prodrug-Peak integriert. Die Fläche des Prodrug-Peaks wurde gegen die Zeit aufgetragen und die Halbwertszeit des Prodrugs aus dem Plot bestimmt.
  • Die allgemeine Reaktion, für welche die T1/2 gemessen wird, ist in nachstehendem Schema 4 gezeigt. Schema 4
    Figure 00360001
    T1/2 gegen pH-Ergebnisse
    Figure 00370001
  • Experimentelle Verfahren zur AUC Bestimmung
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden mit einer intramuskulären Injektion von Ketamin, Xylazin und Acepromazin anästhesiert. Die Arteria carotis von jeden Tier wurde mit PE50-Schläuchen kanülisiert, und im Fall einer intravenösen pharmakokinetischen Untersuchung wurde die Vena jugularis ebenfalls mit PE50-Schläuchen kanülisiert. Die Ratten ließ man nach der Operation sich über Nacht erholen. Der Zugang zu Wasser und Futter wurde ad libitum bereitgestellt. Nach einer Erholungsphase von mindestens 16 Stunden wurden die Verbindungen mittels oraler Sondenernährung oder intravenösem Bolus verabreicht. Blutproben wurden nach 0 (vor Dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 und 8,0 Stunden nach oraler Verabreichung oder nach 0 (vor Dosis), 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 und 8,0 Stunden genommen. Das Plasma wurde durch Zentrifugation abgetrennt und die Proben wurden gefroren bei oder unter –70°C bis zur HPLC-Analyse aufbewahrt. Die HPLC-Analyseverfahren waren spezifisch für die Arzneistoffsubstanz, die von dem verabreichten Prodrug freigesetzt wurde, und das Eluat wurde durch ultraviolette Verfahren überwacht.
  • Nicht-aufgeteilte Verfahren wurden verwendet, um die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve durch Verwendung der linearen Trapezregel abzuschätzen. Die Fläche unter dem Schwanz wurde durch Division der letzten gemessenen Konzentrationen durch die Ausscheidungsrate berechnet. Die Ausscheidungsrate wurde durch logarithmisch-lineare Regression von mindestens den letzten drei gemessenen Plasmakonzentrationen berechnet. Die Halbwertszeit wurde aus der Ausscheidungsrate-Konstante (k) als 0,693/k berechnet. Der oral absorbierte Anteil wurde als der Prozentsatz des Verhältnisses aus dosiskorrigierter intravenöser AUC zu dosiskorrigierter oraler AUC berechnet.
  • Die AUC-Werte für verschiedene Carbamat-Prodrugs sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst: Orale Pharmakokinetik- (männliche Ratten) Ergebnisse verschiedener Carbamat-Prodrugs
    Figure 00380001
  • Zwar wurde eine Reihe von Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, aber es ist offensichtlich, dass unsere grundlegenden Konstruktionen abgewandelt werden können, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, welche die erfindungsgemäßen Produkte und Verfahren ausnützen. Daher ist ersichtlich, dass der Umfang dieser Erfindung eher durch die abhängenden Ansprüche definiert wird als durch die spezifischen Ausführungsformen, die beispielhaft vorgestellt wurden.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00400001
    wobei: A entweder B ist oder ausgewählt ist aus: gerade oder verzweigtes (C1-C6)-Allcyl oder gerade oder verzweigtes (C1-C6)-Alkenyl oder Alkinyl; und A gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten umfasst, wobei: der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1 oder B ausgewählt ist und der zweite der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; wobei jedes R1 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, gerades oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, gerades oder verzweigtes (C1-C4)-Alkenyl oder Alkinyl oder (CH2)nW1; wobei n 0, 1 oder 2 ist; R1 gegebenenfalls mit R5 substituiert ist; und W1 ausgewählt ist aus Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-Alkyl, SO(C1–C4)-Alkyl, SO2(C1-C4)-Alkyl, NH2, NH(C1-C4)-Alkyl, N((C1-C4)-Alkyl)2, N((C1-C4)-Alkyl)R8, COOH, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C4)-Alkyl, C(O)N((C1–C4)-Alkyl)2, -C(O)O(C1-C4)-Alkyl oder O(C1-C4)-Alkyl; und R8 eine Aminoschutzgruppe ist; B ist ausgewählt aus einem monocyclischen oder einem bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Ringsystem bestehend aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S umfasst und wobei ein CH2 benachbart eines beliebigen der N, O oder S Heteroatome gegebenenfalls durch C(O) ersetzt ist; und jedes B gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten umfasst, wobei: der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1, R2, R4 oder R5 ausgewählt ist, der zweite der Substituenten, falls vorhanden, aus R1 bis R4 ausgewählt ist, und der dritte der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; wobei: jedes R2 unabhängig voneinander aus (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl ausgewählt ist; und jedes R2 gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten umfasst, wobei: der erste der Substituenten, falls vorhanden, aus R1, R4 und R5 ausgewählt ist und der zweite der Substituenten, falls vorhanden, R1 ist; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2NR5R6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, OP(O)(OR6)N(R6)2 und OP(O)(OR6)2; jedes R5 ein monocyclisches oder ein bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder axomatisches Ringsystem ist bestehend aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S umfasst und wobei ein CH2 benachbart den N, O oder S gegebenenfalls durch C(O) ersetzt sein kann; und jedes R5 gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten umfasst, von denen jeder, falls vorhanden, aus 1,2-Methylendioxy, 1,2-Ethylendioxy, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl oder (CH2)n W1 ausgewählt ist; wobei n 0, 1 oder 2 ist; und wobei jeder R5 heterocyclische Ring in R5 gegebenenfalls benzannuliert ist; jedes R6 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, (C1-C5)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl oder Alkinyl und jedes R6 gegebenenfalls einen Substituenten, der R5 ist, umfasst; und wobei jedes Kohlenstoffatom in einem A, R2 oder R6 gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2, NH oder N(C1-C4)-Alkyl ersetzt ist; D ausgewählt ist aus N(R9)-C(O)N(R9), C(O)-N(R9), N(R9)-C(O), NR9-C(O)-C(R10)=C(R10); jedes R9 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, (C1–C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl, R5-substitutiertem-(C1-C4)-Alkyl oder R5-substituiertem-(C2-C4)-Alkenyl oder Alkinyl; wobei R9 gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Amino ausgewählt sind; jedes R10 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus R9, W4-[C1-C4-Alkyl], W4-[C2-C4-Alkenyl oder Alkinyl], R5-substituiertes-[W4-[C1-C4-Alkyl]], R5-substituiertes-[W4-[C2-C4-Alkenyl oder Alkinyl]], O-R5, N(R9)R5, S-R5, S(O)-R5, S(O)2-R5, S-C(O)H, N(R9)-C(O)H oder O-C(O)H; wobei: W4 O, O-C(O), S, S(O), S(O)2, S-C(O), N(R9) oder N(R9)-C(O) ist; und wobei jedes R10 gegebenenfalls und unabhängig voneinander mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Amino ausgewählt sind; Z C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl-substituiertes C1-C10-Alkyl, Aryl-substituiertes C2-C10-Alkenyl oder Alkinyl ist; wobei bis zu 3 Kohlenstoffatome durch -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, NR14 ersetzt sein können; wobei bis zu 3 -CH2- Gruppen durch -C(O)- ersetzt sein können; wobei bis zu 5 Wasserstoffatome in einem beliebigen dieser Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Alkinykeste gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch R13 oder R5 ersetzt sind; R13 Halogen, -OR14, N(R14)2, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2OR14, -S(O)2N(R14)2, -N(R14)S(O)2N(R14)2, -OS(O)2N(R14)2, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)OR14, N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)C(S)N(R14)2, -N(R14)C(NR14)N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)SR14, -C(O)N(RR14)2, -C(NR14)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)N(R14)2, N(R14)P(O)(OR14)2, -OP(O)(OR14)2 ist; R14 H, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl oder C1-C5 Alkyl-Aryl ist; wobei bis zu 3 Wasserstoffatome in R14 gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch einen Substituenten, der R13 ist, ersetzt sind; und wobei jedes NR14 zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom benachbart dem Stickstoffatom gegebenenfalls einen 5–7 gliedrigen Ring bildet, wobei dieser Ring gegebenenfalls bis zu drei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus O, N, S oder S(O)2 enthält; Y NH(R14) ist; RX (C1-C6)-Alkyl ist, wobei bis zu 4 Wasserstoffatome in dem Alkyl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch R20 ersetzt sind; R20 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, -OR21, N(R22)2, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -CN, oder; R21 ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, geradem -(C1-C6)-Alkyl, geradem -(C1-C6)-Alkyl-R5, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, welches gegebenenfalls mit R4 substituiert ist, -C(O)-R5 oder geradem -(C1-C6)-Alkyl-CN; jedes R22 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-R5, geradem -(C1-C6)-Alkyl-CN, geradem -(C1-C6)-Alkyl-OH, geradem -(C1-C6)-Alkyl-OR21, -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, -C(O)-R5, -S(O)2-C1-C6)-Alkyl, oder -S(O)2-R5; oder zwei R22 Einheiten, die, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus N, O oder S ausgewählt sind; RY ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, -CF3, -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkyl-R5 oder R5; oder wobei RX und RY gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein monocyclisches oder ein bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes oder aromatisches, aus 5 bis 6 Gliedern pro Ring bestehendes Ringsystem bilden, wobei jeder Ring gegebenenfalls bis zu 4 Heteroatome umfasst, die aus N, O oder S ausgewählt sind, und wobei ein CH2 benachbart zu den N, O oder S durch C(O) ersetzt sein kann; wobei 1 bis 4 Wasserstoffatome in dem Ringsystem gegebenenfalls durch -OC(O)CH3, -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2-C(O)O-(C1-C4)-Alkyl, -O-CH2-CN oder -O-CH2-C=CH ersetzt sein können.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rx und RY zusammen eine 3-Tetrahydrofuranyleinheit bilden, die gegebenenfalls mit -OC(O)CH3, -O-CH2-C(O)OH, -O-CH2-C(O)O-(C1-C4)-Alkyl, -O-CH2-CN oder -O-CH2-C=CH substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Tetrahydrofuranyleinheit nicht substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B ein substituierter Phenylrest ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei D N(R9)-C(O)-N(R9) ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R9 ein Wasserstoffatom ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ein substituierter Phenylrest ist und der erste Substituent R5 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R5 Oxazolyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei der zweite Substituent R2 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R2 Methoxy ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z ein gerades oder verzweigtes C2-C6-Alkyl oder Alkenyl ist; wobei 1 bis 2 -CH2- Gruppen gegebenenfalls durch -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- oder -S(O)2- ersetzt sind und 1 bis 2 andere -CH2- Gruppen gegebenenfalls durch NR14 ersetzt sind; und wobei 1 bis 2 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch R13 ersetzt sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei Z ein gerades oder geminal verzweigtes C2-C6-Alkyl oder Alkenyl ist; wobei 1 bis 2 -CH2- Gruppen gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sind; und 1 bis 2 andere -CH2- Gruppen gegebenenfalls durch NR14 ersetzt sind; und wobei 1 Wasserstoffatom gegebenenfalls durch C(O)OR14 ersetzt ist; wobei R14 aus H, geradem oder verzweigtem C1-C5-Alkyl, geradem oder verzweigtem C2-C5-Alkenyl oder Alkinyl, Aryl oder Aryl-substituiertem C1-C5-Alkyl ausgewählt ist.
  13. Zusammensetzung umfassend: a. eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10; und b. einen Träger oder Hilfsstoff
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung zur pharmazeutischen Verabreichung an ein Säugetier formuliert ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14 umfassend ein zusätzliches Mittel ausgewählt aus einem Immunsuppressivum, einem antineoplastischen Mittel, einem antiviralen Mittel oder einem antivaskulärem Hyperproliferationsmittel.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das zusätzliche Immunsuppressivum aus Cyclosporin A, FK506, Rapamycin, Leflunomid, Deoxyspergualin, Prednison, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, OKT3, ATAG oder Mizoribin ausgewählt ist.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das zusätzliche antineoplastische Mittel aus cis-Platin, Actinomycin D, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Amsacrin, Mitoxantron, Tenipasid, Taxol, Colchicin, Cyclosporin A, Phenothiazinen oder Thioxantherenen ausgewählt ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die zusätzlichen antiviralen Mittel aus Cytoven, Ganciclovir, Trinatriumphosphonoformiat, Ribavirin, d4T, ddI, AZT und Acyclovir ausgewählt sind.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die zusätzlichen antivaskulären Hyperproliferationsmittel aus Lovastatin, Thromboxan A2, Synthetase-Inhibitoren, Eicosapentansäure, Ciprosten, Trapidil, ACE-Inhibitoren, niedermolekularem Heparin oder 5-(3'-Pyridinylmethyl)benzofuran-2-carboxylat ausgewählt sind.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von durch IMPDH vermittelten Krankheiten bei Säugetieren.
  21. Verwendung nach Anspruch 20 umfassend ein zusätzliches Mittel ausgewählt aus einem Immunsuppressivum, einem antineoplastischen Mittel, einem antiviralen Mittel oder einem antivaskulärem Hyperproliferationsmittel, wobei das zusätzliche Mittel als Teil derselben Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder als getrennte Verabreichungsform verabreicht wird.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das zusätzliche Immunsuppressivum aus Cyclosporin A, FK506, Rapamycin, Leflunomid, Deoxyspergualin, Prednison, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, OKT3, ATAG und Mizoribin ausgewählt ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das zusätzliche antineoplastische Mittel aus cis-Platin, Actinomycin D, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Etoposid, Amsacrin, Mitoxantron, Tenipasid, Taxol, Colchicin, Cyclosporin A, Phenothiazinen und Thioxantherenen ausgewählt ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die zusätzlichen antiviralen Mittel aus Cytoven, Ganciclovir, Trinatriumphosphonoformiat, Ribavirin, d4T, ddI, AZT und Acyclovir ausgewählt sind.
  25. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die zusätzlichen antivaskulären Hyperproliferationsmittel aus Lovastatin, Thromboxan A2, Synthetase-Inhibitoren, Eicosapentansäure, Ciprosten, Trapidil, ACE-Inhibitoren, niedermolekularem Heparin und 5-(3'-Pyridinylmethyl)benzofuran-2-carboxylat ausgewählt sind.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Carbamat-Prodrugeinheit umfassend die Schritte: a) anionische Kupplung eines wie in Anspruch 1 definierten Acylimidazoylcarbamats mit einem primären Amid oder Carbamat; und b) N-Alkylierung des Produkts aus Schritt a).
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