MXPA02000294A - Profarmacos de carbamatos inhibidores de impdh. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con profarmacos de carbamato de la formula (I) que se convierten en inhibidores activos de la enzima IMPDH de la formula (I') in vivo. Los compuestos y composiciones farmaceuticas de esta invencion son particularmente adecuados para la activacion y subsiguiente inhibicion de la actividad de la enzima IMPDH. En consecuencia, estos profarmacos pueden ser convenientemente utilizados como agentes terapeuticos para procesos mediados por la IMPDH.

Description

PROFARMACOS DE CARBAMATOS INHIBIDORES DE IMPDH CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, métodos para la preparación de estos compuestos y con composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos. Estos compuestos son profármacos de carbamato que se convierten en inhibidores activos de la enzima IMPDH in vivo . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención sirven bien, de manera particular, para la activación y la subsiguiente inhibición de la actividad de la enzima IMPDH. En consecuencia, estos profármacos pueden ser utilizados en forma ventajosa, como agentes terapéuticos para los procesos mediados por la IMPDH. Esta invención también está relacionada con métodos para inhibir la actividad de la IMPDH utilizando los compuestos y las composiciones de esta invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La IMPDH (EC 1.1.1.205) es un enzima involucrada en la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina. La síntesis de nucleótidos en organismos, en general, se requiere para la división y reproducción de las células en esos organismos. La síntesis de nucleótidos en mamíferos puede llevarse a cabo a través de una de dos rutas: la ruta de la síntesis de novo o la ruta de salvamento. Diferentes tipos de células utilizan estas rutas en distintas magnitudes. La IMPDH cataliza la oxidación dependiente de NAD de monofosfato de inosina-5 ' (IMP) a monofosfato de xantosina-5 ' (XMP) [Jackson R. C. y colaboradores, Nature, 256, pp. 331-333, (1975)]. La IMPDH es obicua en eucariotes, bacterias y protozoos [I. Natsumeda & S. F. Carr, Ann. N. Y. Acad. , 696, pp. 88-93 (1993)]. Las formas procariotes comparten de 30-40% de parecido en la secuencia con la enzima humana. Se han identificado y secuenciado dos isoformas de IMPDH humana, designadas tipo I y tipo II, [F. R. Collart y E. Huberman, J. Biol. Chem., 263, pp. 15769-15772, (1988); Y. Natsumeda y colaboradores, J. Biol. Chem. , 265,. pp. 5292-5295, (1990)]. Cada una tiene 514 aminoácidos y comparten 84% de parecido en la secuencia. La síntesis de novo de nucleótidos de guanosina y, por lo tanto, la actividad del IMPDH, es particularmente importante en los linfocitos B y T. Estas células dependen de la ruta de novo, en lugar de la ruta de salvamento, para generar niveles de nucleótidos suficientes, necesarios para iniciar una respuesta proliferativa a mitógenos o antígenos [A.C. Allison y colaboradores, Lancet 2(7946), pp. 1179-1183, (1975) y A.C. Allison y colaboradores, Ciba Found. Symp. , 48, pp. 207-224, (1977)]. De esta manera, la IMPDH es un objetivo atractivo para inhibir de manera selectiva el sistema inmunológico sin inhibir también la proliferación de otras células. Además de su papel en la respuesta in unitaria, también es sabido que la IMPDH desempeña una función en otros eventos metabólicos . Se ha observado que la actividad de la IMPDH incrementada produce una rápida proliferación de líneas celulares de leucemia en humanos y de otras líneas celulares de tumores, indicando que la IMPDH es un objetivo tanto en la quimioterapia anticancerígena como en la inmunosupresora [M. Nagai y colaboradores, Cáncer Res. , 51, pp. 3886-3890, (1991)]. También se ha demostrado que la IMPDH desempeña un papel en la proliferación de las células de músculo liso, indicando que los inhibidores de la IMPDH, tales como el MPA o la rapamicina, pueden ser útiles en la prevención de la restenosis u otras enfermedades vasculares hiperproliferativas [C. R. Gregory y colaboradores, Transplantation, 59, pp. 655-61 (1995) ; publicación PCT WO 94/12184; y publicación PCT WO 94/01105] . De manera adicional, se ha demostrado que la IMPDH desempeña un papel en la replicación viral en algunas líneas celulares virales. [S.F. Carr, J. Biol . Chem. , 268, pp. 27286-27290 (1993)]. Análogamente a linfocitos y líneas celulares tumorales, la implicación es que la ruta de novo, más que la ruta de salvamento, es crítica en el proceso de replicación viral . El ácido micofenólico (MPA) y algunos de sus derivados, se han descrito como inhibidores de la IMPDH [patentes de los Estados Unidos 5,380,879 y 5,444,072 y publicaciones PCT WO 94/01105 y WO 94/12184] . Estos compuestos son inhibidores potentes, no competitivos, reversibles, de la IMPDH humana tipo I (K±=33 nM) y tipo II (K.=9 nM) . Se ha demostrado que el MPA bloquea la respuesta de las células B y T a mitógenos o antígenos [A. C. Allison y colaboradores, Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, pp. 63-87, (1993)]. El MPA se caracteriza, sin embargo, por tener propiedades farmacológicas indeseables, tales como toxicidad gastrointestinal y una baja biodisponibilidad. [L. M. Shaw, y colaboradores, Therapeutic Druq Monitorinq, 17, pp. 690-699, (1995) ] . El mofetil micofenolato (MMF) , un profármaco que libera rápidamente el MPA libre in vivo, ha sido aprobado para prevenir el rechazo grave de órganos de transplante renal alogénico después de un transplante de riñon. [L. M. Shaw, y colaboradores, Therapeutic Drug Monitorina, 17, p . 690-699, (1995); H. W. Sollinger, Transplantation, 60, pp. 225-232 (1995) ] . Diversas observaciones clínicas, sin embargo, limitan el potencial terapéutico de este fármaco. [L. M. Shaw, y colaboradores, Therapeutic Druq Monitorinq, 17, pp. 690-699, (1995)]. En primer lugar, el fármaco activo, MPA, es rápidamente metabolizado al glucurónido inactivo in vivo . [A. C, Allison y E. M. Eugui, Immunoloqical Reviews, 136, pp. 5-28 (1993)]. Posteriormente el glucurónido es sometido al reciclado enterohepático ocasionando una acumulación de MPA en el tracto gastrointestinal en donde no puede ejercer su actividad inhibidora de MPDH sobre el sistema inmunológico. Esto disminuye de manera efectiva la potencia del fármaco in vivo, mientras incrementa los efectos colaterales indeseables en el tracto gastrointestinal. Además, el MMF tiene inconvenientes inherentes como profármaco. El MMF es el éster morfolinoetílico del MPA. El MMF se desesterifica in vivo a MPA, pero esta hidrólisis puede ocurrir en un amplio rango de pH en un ambiente acuoso. Por lo tanto, es difícil controlar el tiempo y la localización de la activación del fármaco . Los derivados de urea, que son más efectivos que el MPA como inhibidores de la IMPDH, han sido descritos recientemente en la patente de los Estados Unidos No. 5,807,876 y en las solicitudes de continuación copendientes 08/801,780 y 08/832,165, incorporadas en esta invención como referencia. Estos compuestos exhiben, ambos, un incremento en el efecto terapéutico global y una disminución en los efectos colaterales perniciosos en la inhibición de IMPDH y en su uso como composiciones. Pero la solubilidad acuosa de estos compuestos es menor a lo óptimo . La solubilidad acuosa de una molécula orgánica puede impactar su absorción después de la administración oral. Por ejemplo, la administración oral de un compuesto altamente hidrófobo puede, muy fácilmente, dar como resultado una escasa absorción debido a la precipitación en el tracto gastrointestinal. La formulación de compuestos hidrófobos semejantes con tensoactivos y los agentes aglutinantes puede mejorar la solubilidad acuosa de este tipo de compuestos, pero este método se vuelve más impráctico conforme la solubilidad acuosa disminuye. Sin embargo, la modificación química biológica o químicamente reversible de fármaco a fármaco puede conferir una solubilidad acuosa temporal a el ingrediente del fármaco que permite la absorción después de su administración oral. Para fármacos que se administran oralmente, la solubilidad cinética del ingrediente del fármaco en un medio de neutro a ácido es de mayor interés . En la mayoría de los casos, la solubilidad cinética en este medio es más elevada que la solubilidad termodinámica correspondiente. Por lo tanto, es conveniente utilizar este incremento transitorio en la solubilidad que inmediatamente sigue a la P1434 conversión del fármaco en el ingrediente del fármaco. El tiempo que toma alcanzar el equilibrio termodinámico variará de compuesto a compuesto y solamente puede ser determinado de manera experimental . Sería conveniente una estrategia para la creación de profármacos de inhibidores de IMPDH que explote la solubilidad cinética del compuesto. Como una alternativa, un profármaco que libere el ingrediente del fármaco en forma de una dispersión fina, intestinalmente puede también mejorar su absorción oral, siendo preferidos los tamaños de partículas más pequeños. Se han descrito las estrategias de profármacos que cuentan con ciclización/transciclización intramolecular para liberar la sustancia de un fármaco y un derivado de lactama, en donde los fármacos liberados son alcoholes, fenoles y aminas primarias y secundarias . Para los alcoholes [Saari, y colaboradores, J . Med . Chem. , 33, pp. 2590-2595 (1990)] y fenoles [Saari, y colaboradores, J. Med. Chem. , 33, pp. 97-101 (1990)], la facilidad de ciclización y de liberación de hidroxilo es una consecuencia del menor pKa del grupo saliente resultante (pKa 10-16) . Fármacos semejantes se preparan fácilmente por medio de métodos conocidos que ofrecen una cantidad razonable de flexibilidad en la síntesis, permitiendo la modulación de la velocidad de conversión de profármaco a fármaco. Las velocidades de liberación para la ciclización P1434 profármacos con alcohol y fenol son sensibles al pH. Se han desarrollado estrategias para las aminas [Borchhardt, y colaboradores, Pharm. Sci., 86, pp. 765-767 (1997)] que utilizan la ciclización de sistemas altamente restringidos, así como el uso de funcionamiento adicional en la forma de aminales . Estas medidas se toman con la finalidad de superar la escasa capacidad de las alquilaminas para servir como grupos salientes (p a > 30) . Estos métodos, sin embargo, son inadecuados para la formación de profármacos de fármacos que carecen de alcoholes, fenoles o aminas primarias y secundarias . De esta manera, existe una necesidad de profármacos de inhibidores de IMPDH potentes . Las propiedades deseables de estos profármacos habrían de incluir una mejor solubilidad acuosa con la correspondiente mejoría en la biodisponibilidad y en la capacidad de ser activado a tiempos y localizaciones particulares en el cuerpo según sea necesario. Este tipo de profármacos inhibidores tendrían un potencial terapéutico como inmunosupresores, agentes anticancerígenos, agentes anti hiperproliferación vascular y agentes antivirales. De manera específica, estos compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento de rechazos de transplantes y enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma, enfermedad P1434 inflamatoria intestinal, así como en el tratamiento de cáncer y tumores, tales como linfomas y leucemia, enfermedades vasculares tales como la restenosis y en enfermedades de replicación viral, tal como las enfermedades retrovirales y herpes .

SDMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de lo mismo, que son profármacos de derivados de carbamato, descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,807,876 y en las solicitudes de continuación copendientes 08/801,780 y 08/832,165, que funcionan como inhibidores de IMPDH. La invención además proporciona un método de preparación de profármacos activados por el pH, ciclizantes, de sustancias de fármacos que comprenden carbamatos secundarios . Los profármacos de carbamato descritos en esta invención pueden ser activados de manera selectiva para producir un compuesto activo y un subproducto no tóxico. La liberación de compuestos activos puede ser modulada como una función del pH y de la velocidad de liberación, la cual, a su vez, permite que la absorción sea controlada más cuidadosamente. Estos compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como los antivirales, agentes antiinflamatorios, P1434 antibióticos e inmunosupresores para el tratamiento o profilaxis de rechazos de transplantes y enfermedades autoinmunes. En forma adicional, estos compuestos son útiles solos, o en combinación con otros agentes, como agentes terapéuticos y profilácticos para regímenes de terapia antiviral, antitumoral, anticancerígena, quimioterapia inmunosupresora y terapia en restenosis. Específicamente, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) : ( i ) en donde: A es, ya sea B o se selecciona de: alquilo (C^-Cj) , o alquenilo o alquinilo (C2-C6) ; y A comprende, de manera opcional, hasta 2 sustituyentes, en donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1 o B, y Pl434 el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; en donde: cada R1 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de 1, 2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, alquilo (C1-Cá) , alquenilo o alquinilo (C2-C , o (CH2)n-W1; en donde n es 0, 1 ó 2 ; R1 es sustituido de manera opcional con R5; y W1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, CF3, 0CF3, OH, S-alquilo (C^C.) , S0-alquilo (C^C.) , S02-alquilo (0,-C , H2, NH-alquilo ( -C , N (alquilo (Cx-C4) )2, N (alquilo (C?-C4) ) R8, COOH, C(0)NH2, C (0) NH-alquilo (0,-C , C (O)N(alquilo (0,-C ) 2, -C(0)0-alquilo (Cj-C o 0-alquilo (0,-C ; y Rs es un grupo protector amino; B se selecciona entre un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, o S y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los heteroátomos de N, 0, o S es reemplazado opcionalmente con C(0); y cada B comprende, de manera opcional, hasta 3 sustituyentes, en donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona del grupo que consiste P1434 de R1, R2, R4 o R5, el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1 o R4, y el tercero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; en donde: cada R2 se selecciona, en forma independiente, entre alquilo (Cj-C , alquenilo o alquinilo (C2-C ; y cada Rz comprende, de manera opcional, hasta 2 sustituyentes, en donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1, R4 y R5, y el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; cada R4 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de OR5, 0C(0)R6, OC(0)R5, OC(0)OR6, OC(0)OR5, OC(0)N(R6)2, OP(O) (OR6)2, SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02Rs, S02R5, S02N(R6)2, S03NR5R6, S0,R6, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R , NC(0)C(0)R6, NC(0)C(0)R5, NC(0)C(0)0R , NC(0)C(0)N(Rs)2, C(0)N(R6)2, C (O)N (OR6) R6, C (O) N (OR6) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NReC(0)0R6, NRsC(0)0R5, NR6C (O) N (R6) 2, NR6C ( 0 ) NR5R6 , NR6S02R6, NR6S02R5, 'SO^DKR6),, NR'SO. ^6, N(0R6)R6, N(0R6)R5, 0P(0) (0R6)N(Rs)2 y 0P(0) (0R6)2; cada R5 es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que P1434 * f consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, o S y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los heteroátomos de N, 0, o S puede ser reemplazado con C(0); y cada R5 comprende, de manera opcional, hasta 3 sustituyentes, cada uno de los cuales, en caso de estar presente, se selecciona del grupo que consiste de 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, alquilo (C,- C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C , o (CH2)n-W1; en donde n es 0,1 ó 2; y en donde cualquier anillo heterocíclico R5 en Rs es, opcionalmente, benzofusionado; cada R6 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de H, alquilo (C^-C^) o alquenilo o alquinilo (C2-C4) y cada R6 comprende, opcionalmente, un sustituyente que es R5; y en donde cualquier átomo de carbono en cualquier A, R2 o R6 es reemplazado de manera opcional por O, S, SO, S02, NH, o N-alquilo ; D se selecciona del grupo que consiste de N(R9) -C (O) -N(R9) , C(0)-N(R9), N(R9)-C(0), NR9-C(O)-C(R10)=C(R10) ; cada R9 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (Cj-C , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , alquilo (Cj-C con sustitución R5, o alquenilo o alquinilo (C-C.) con sustitución R5; en donde R9 se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente, del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano o amino; cada R10 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de R9, W- [alquilo (C1-C1) ] , W4- [alquenilo o alquinilo (C2-C ] , R5-sustituido- [W4- [alquilo (C1-C1) ] ] , R5-sustituido- [W4- [alquenilo o alquinilo (C.-C ]] , O-R5, N(R9)-R5, S-R5, S(0)-R5, S(0)2-R5, S-C(0)H, N(R9)-C(0)H o 0-C(0)H; en donde: W4 es O, O-C(O), S, S(O), S(0)2, S-C(O), N(R9) o N(R9)-C(0); y en donde cada R10 se sustituye de forma opcional e independiente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente, del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano o amino; Z es un alguilo (C^C^) , alquenilo o alquinilo (C2-C10) , alquilo con sustitución arilo (Cj-C,,,) , alquenilo o alquinilo con sustitución arilo (C2-C10) ; en donde hasta 3 carbonos pueden ser reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR14; en donde hasta 3 grupos -CH_- pueden ser reemplazados con -C (0) - ; en donde hasta 5 átomos de hidrógeno en cualguiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo son P1434 reemplazados de manera opcional e independiente por R13 o R ; Rl3 es halo, -ORU, -N(R1 )2, -SR 4, -S(0)R14, -S(0)2R1 , -S(0)20R14, -S(0)2N(R14)2/ " N(Rl4)S(0)2N(Rl4)2, -OS(0)2N( 14)2^-NR14C(0)R14, ~NR14C(0)0R14, -N(R14)C(0)N(R1 )2/ -N(R14)C(S)N(Rl4)2,-N(R14)C(NRl4)N(Rl )2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)SR14, -C(0)N(Rl4)2, _C (MR*4) N (R*4) 2/ -C(S)0Rl4, _C(S)N(R14)2/ „N(R14)P(0) (0R14 2, -OP(O) (0R14)2; R14 es H, alquilo (C^C.) , alquenilo o alguinilo (C2-C5) , arilo o alquilo-arilo (C^C,.) ; en donde hasta 3 átomos de hidrógeno en R14 son reemplazados de forma opcional e independiente con un sustituyente gue es R13; y en donde cualquier NR14, tomado junto con el nitrógeno y un carbono adyacente al nitrógeno, forma opcionalmente un anillo de 5-7 miembros, en donde el anillo contiene, de manera opcional, hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, S o S(0)2; Y es -NH(R14) ; R^ es alquilo (Cj-C,.) , en donde hasta 4 átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados en forma opcional e independiente por R20; R20 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halo, -OR21, -N(R22)2, -SR21, -S(0)R21, S(0)2R21, -CN, o ; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-^) lineal, alquilo ( ^C lineal-R5, C (O) -alquilo (Cj^-C8) el cual es sustituido de manera opcional con R4, -C(0)-R5 o alquilo (Cx-C6) lineal-CN; cada R22 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-^) , alquilo (C,-C6)-R5, alquilo lineal-OH, alquilo (0,-05) lineal-OR21, -C (0) -alquilo (C,-C6) , -C(0)-R5, SÍOj-alquiloíCj-C,.) o -S(0)2-R5; o dos fracciones R22, cuando se encuentra unido al mismo átomo de nitrógeno, se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, O, o S; Ry se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno -CF3, alquilo (Cj-C , alquilo -R5 o -R5; o en donde R^ y Ry se toman juntos, opcionalmente, con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, o S, y en donde un CH^ adyacente al P1434 heteroátomo N, 0, o S puede ser reemplazado con C(0); en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en el sistema de anillos se reemplazan, en forma opcional, por -0C(0)CH3, -0-CH2-C(0)0H, -O-CHj-CÍOJO-al uilotCj-C , -0-CH2-CN o -0-CH2-C=CH. La invención también proporciona composiciones que comprendan los compuestos de esta invención, así como composiciones de múltiples componentes que comprenden compuestos o profármacos adicionales que inhiben la IMPDH junto con un inmunosupresor. La invención también proporciona métodos para utilizar los compuestos de esta invención, así como otros compuestos relacionados, para la inhibición de IMPDH. Por último, la invención también proporciona métodos para la elaboración de fármacos de carbamato a partir de profármacos de carbamato secundario. Los compuestos de esta invención, así como aquellos utilizados en los métodos de esta invención, demostraron un perfil metabólico diferente al MPA y sus derivados. Debido a estas diferencias, los métodos de esta invención y los compuestos utilizados en ella, pueden ofrecer ventajas como terapéuticos para la enfermedad mediada por la IMPDH. Estas ventajas incluyen un incremento en el beneficio terapéutico global y una reducción en los efectos colaterales perniciosos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN P1434 Con la finalidad de que la invención aquí descrita pueda ser totalmente comprendida, se da a conocer la siguiente descripción detallada. En la descripción se utilizan las siguientes abreviaciones: Denominación Reactivo o Fragmento Et etilo Bn bencilo DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EtOAc acetato de etilo IPA alcohol isopropílico MHz mega-Hertz NMR resonancia magnética nuclear TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Los siguientes términos se utilizan en esta invención: A menos que expresamente se manifieste lo contrario, los términos "-S02-" y "-S(0)2", tal como se utilizan en esta invención, se refieren a una sulfona o un derivado de sulfona (por ejemplo, ambos grupos anexos unidos al S) y no un sulfinato de éster. Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a un P1434 radical de flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "inmunosupresor" y "agente inmunosupresor" se refieren a un compuesto o fármaco que posee actividad inhibidora de la respuesta inmunitaria. Ejemplos de este tipo de agentes incluyen a ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxiespergualina, prednisona, azatioprina, mofetil micofenolato, 0KT3 , ATAG y mizoribina. El término "agente anticancerígeno" se refiere a un compuesto o fármaco con la capacidad de prevenir o inhibir el avance del cáncer. Ejemplos de este tipo de agentes incluyen cisplatina, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etopsida, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxanteres. El término "agente antiviral" se refiere a un compuesto o fármaco con la capacidad de prevenir infecciones por medio de o el crecimiento de un virus. Ejemplos de este tipo de agentes incluyen Citovene, Ganciclovir, fosfonoformato trisódico, Ribavirina, d4T, ddl, AZT y aciclovir. El término "agente antihiperproliferación vascular" se refiere a un compuesto o fármaco con la capacidad de prevenir el crecimiento de vasos que transportan la sangre o linfa. Ejemplos de este tipo de agentes incluyen lovastatina, tromboxano A2 , inhibidores de P1434 sintetasa, ácido eicosapentanóico, ciprosteno, trapidil, inhibidores de ACE, heparina de bajo peso molecular o 5- (3 ' -piridinilmetil) benzofuran-2-carboxilato . La "enfermedad mediada por la IMPDH" se refiere a cualquier enfermedad manifiesta en la cual la enzima IMPDH desempeña un papel de regulación en la ruta metabólica de esa enfermedad. Ejemplos de enfermedades mediada por la IMPDH incluyen el rechazo de transplantes y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma y enfermedad inflamatoria del intestino, así como cáncer, enfermedades de replicación viral y enfermedades vasculares . El término "tratamiento" tal como se utiliza en esta invención se refiere al alivio de los síntomas de un trastorno particular en un paciente o a la mejoría de una medida comprobable asociada con un trastorno particular. Tal y como se utiliza en esta invención, el término "paciente" se refiere a mamíferos, incluyendo al humano. El término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con un radical seleccionado de un grupo específico. Cuando más de un radical de hidrógeno puede ser reemplazado con un sustituyente seleccionado del mismo grupo específico, los sustituyentes pueden ser ya sea los mismos o diferentes en cada posición.

P1434 Los términos "alquilo", "alquenilo" o "alquinilo" se refieren tanto a las cadenas lineales como a las ramificadas, a menos que se especifique de otro modo. El término "sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos que consiste de 5 a 6 miembros por anillo" se refiere a estructuras de anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros y anillos bicíclicos de 8, 9 y 10 miembros, en donde cada enlace en cada anillo puede poseer cualquier grado de saturación que sea químicamente posible. Cuando este tipo de estructuras contienen sustituyentes, los sustituyentes pueden estar en cualquier posición del sistema de anillos, a menos que se especifique de otro modo. Tal como se especifica, estos sistemas de anillos pueden comprender opcionalmente, hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, o S. Esos heteroátomos pueden reemplazar cualquier átomo de carbono de esos sistemas de anillos siempre y cuando el compuesto resultante sea químicamente estable. El término "grupo protector amino" se refiere a un grupo químico adecuado que puede unirse a un átomo de nitrógeno. El término "protegido" se refiere a cuando el grupo funcional designado se une a un grupo químico adecuado (grupo protector) . Se describen ejemplos de grupos protectores amino y grupos protectores adecuados en P1434 T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 2d. Ed. , John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser 's Reagents for Orqanic Svnthesis , John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encvclopedia of Reaqents for Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons (1995) y se ejemplifican en algunos de los compuestos específicos utilizados en esta invención. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden resultar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros solos, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. Todas las formas isoméricas semejantes de estos compuestos se encuentran expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S. Según una modalidad, la invención proporciona métodos de inhibición de la actividad de IMPDH en mamíferos, que comprende la etapa de administración al mamífero de un compuesto de la Fórmula (I) : :D Pl434 en donde : A es, ya sea B o se selecciona de: alquilo (Cj-C,.) , o alquenilo o alquinilo (C2-C6) ; y A comprende, de manera opcional, hasta 2 sustituyentes, en donde: el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1 o B, y el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; en donde: cada R1 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de 1, 2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , o (CHj^-W1; en donde n es 0, 1 ó 2; R1 es sustituido de manera opcional con R5; y WT se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alquilo (C,-C4) , SO-alquilo(C,-C4) , S02-alquilo (C,-C , NH2, NH-alquilo (C,-C4) , N(alquilo(C,-C4) )2, N (alquilo (0,-0,) ) R8, COOH, C(0)NH2, C (0) NH-alquilo (C,-C4) , C (0) N(alquilo (C,-C4) ) 2, -C(0)0-alquilo(C,-C4) o 0-alquilo (C,-C4) ; y R8 es un grupo protector amino; B se selecciona entre un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo P14 4 comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, o S y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los heteroátomos de N, 0, o S es reemplazado opcionalmente con C(0); y cada B comprende, de manera opcional, hasta 3 sustituyentes, en donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona del grupo que consiste de R1, R2, R4 o R5, el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1 o R4, y el tercero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; en donde: cada R2 se selecciona, en forma independiente, entre alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) ; y cada R2 comprende, de manera opcional, hasta 2 sustituyentes, en donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1, R4 y R5, y el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; cada R4 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de OR5, OC(0)R6, OC(0)R5, 0C(0)0R6, 0C(0)0R5, 0C(0)N(R6)2, 0P(0) (0R6)2, SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6 , S02R5 , S02N (R6) 2 , S02NR5R6, S03R6 , C (0 ) R5 , C (0 ) OR5 , C ( 0) R6 , P1434 C(0)OR6, NC(0)C(0)R6, NC(0)C(0)R5, NC (O) C (O) OR6, NC(0)C(0)N(R6)2, C(0)N(R6)2, C (O) N (OR6) R6, C (O) N (OR6) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(0)Ry NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR6C (O)N (R6) 2, NR6C ( O ) NR5R6 , NR6S02R6, NR6S02Rs, NR6S02N(R6)2, NR6S02NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, OP(O) (OR6)N(R6)2 y OP(O) (OR6)2; cada R5 es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, o S y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los heteroátomos de N, 0, o S puede ser reemplazado con C(O); y cada R5 comprende, de manera opcional, hasta 3 sustituyentes, cada uno de los cuales, en caso de estar presente, se selecciona del grupo que consiste de 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , o (CH2)n-W1; en donde n es 0, 1 ó 2; y en donde cualquier anillo heterocíclico R5 en R5 es, opcionalmente, benzofusionado; cada R6 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de H, alquilo (C,-C o alquenilo o alquinilo (C2-C4) y cada R6 comprende, opcionalmente, un sustituyente que es R5; y en donde cualquier átomo de carbono en cualquier A, R2 o R6 P1434 es reemplazado de manera opcional por O, S, SO, S02, NH, o N-alquilo (C,-C4) ; D se selecciona del grupo que consiste de N(R9) -C (O) -N(R9) , C(0)-N(R9), N(R9)-C(0), NR9-C(O)-C(R10)=C(Rlc) ; cada R9 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , alquilo (C,-C4) con sustitución R5, o alquenilo o alquinilo (C2-C) con sustitución R5; en donde R" se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente, del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano o amino; cada R10 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de R9, W4- [alquilo (C,-C4) ] , W4- [alquenilo o alquinilo (C2-C4) ] , R5-sustituido- [W4- [alquilo (C,-C4) ] ] , Rs-sustituido- [W4- [alquenilo o alquinilo (C,-C4) ]] , O-R5, N(R9)-R5, S-R5, S (O) -R5, S(0)2-R5, S-C(0)H, N(R9)-C(0)H o 0-C(0)H; en donde: W4 es O, 0-C (O), S, S(O), S(0)2, S-C(O), N(R9) o N(R9)-C(0); y en donde cada R10 se sustituye de forma opcional e independiente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano o amino; Z es un alquilo (C,-C,0) , alquenilo o alquinilo (Cj-C^,) , P1434 alquilo con sustitución arilo (C,-C,0) , alquenilo o alquinilo con sustitución arilo (C2-C10) ; en donde hasta 3 carbonos pueden ser reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR14; en donde hasta 3 grupos -CH2- pueden ser reemplazados con -C(O)-; en donde hasta 5 átomos de hidrógeno en cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo son reemplazados de manera opcional e independiente por R13 o R= R!3 es halo, -OR*4, -N(R1 )2, -SR*4, -S(0)R14, -S(0)2Rl4, -S(0)2OR14, -S(0)2N(Rl )2, - N(R1 )S(0)2N(R14)2, -0S{0)2N(Rl4)2,-NRl4C(O)Rl4, -NR14C(0)OR14, -N(Rl4)C(0)N(R14)2 -N(R1 )C(S)N(Rl )2/-N(Rl4)C(NRl4)N(Rl4)2, -C(0)Rl4, -CWORl^ -C(0)SR^; -C(0)N(Rl )2/ -C(NR14)N(R1 )2Í -C(S)ORl4, -C(S)N(Rl )2/ -N(Rl )P(0) (ORl )2, -OP(O) (ORl4)2; R14 es H, alquilo (C-C ) , alquenilo o alquinilo (C2-c5) arilo o alquilo-arilo (C,-C5) ; en donde hasta 3 átomos de hidrógeno en R14 son reemplazados de forma opcional e independiente con un sustituyente que es R13; y en donde cualquier NR14, tomado junto con el nitrógeno y un carbono adyacente al nitrógeno, forma opcionalmente un anillo de 5-7 miembros, en donde el anillo contiene, de P1434 manera opcional, hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre 0, N, S o S(0)2; Y es -NH(R14) ; R^ es alquilo (C,-C6) , en donde hasta 4 átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados en forma opcional e independiente por R20; R20 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halo, -OR21, -N(R22)2, -SR21, -S(0)R21, -S(0)2R21, -CN, o ; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-C6) lineal, alquilo (C,-C6) lineal-R5, C (O) -alquilo (C,-C6) el cual es sustituido de manera opcional con R4, -C(0)-R5 o alquilo (C,-C6) lineal-CN; cada R22 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-C6) , alquilo (C,-C6)-R5, alquilo (C,-C6) lineal-CN, alquilo (C,-C6) lineal-OH, alquilo (C,-C6) lineal-OR21, -C (0) -alquilo (C,-C6) , -C(0)-R5, S (0)2-alquilo (C,-C6) o -S(0)2-R5; o dos fracciones R22, cuando se encuentra unido al mismo átomo de nitrógeno, se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, 0, o S; Ry se selecciona del grupo que consiste de P1434 hidrógeno -CF3, alquilo (C,-C6) , alquilo (C,-C6) -R5 o -R5; o en donde R^ y Ry se toman juntos, opcionalmente, con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, o S, y en donde un CHj adyacente al heteroátomo N, O, o S puede ser reemplazado con C(0); en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en el sistema de anillos se reemplazan, en forma opcional, por -0C(0)CH3, -0-CH2-C(0)0H, -0-CH2-C(0)0-alquilo(C,-C4) , -0-CH2-CN o -0-CH2-C=CH. Según una modalidad preferida, R^ y Ry se toman juntos, con el átomo de carbono al cual se unen, para formar una fracción de 3-tetrahidrofuranilo, la cual se sustituye, de manera opcional, con -0C(0)CH3, -0-CH2-C (O) OH, -0-CH2-C(0)0-alquilo(C,-C4) , -0-CH2-CN o -0-CH2-C=CH. Según una modalidad con mayor preferencia, R,, y R, se toman juntos para formar una fracción de 3-tetrahidrofuranilo no sustituida. Según otra modalidad preferida, B es un grupo fenilo sustituido. Según otra modalidad preferida, D es N(R9)-C(0)-N(R9) . Según una modalidad con mayor preferencia, R9 es hidrógeno.

P1434 Según otra modalidad preferida, A es un grupo fenilo sustituido y el primer sustituyente es R5. Según una modalidad con mayor preferencia, el sustituyente R5 es oxazolilo. Según una modalidad con mayor preferencia, el segundo sustituyente es R2. Según una modalidad con mayor preferencia, el sustituyente R2 es metoxi. Según una modalidad con aún mayor preferencia, R^. y R se toman juntos para formar una fracción de 3-tetrahidrofuranilo que no se encuentra sustituida; B es un grupo fenilo sustituido; y D es NH-C(0)-NH, A es un grupo fenilo sustituido, el primer sustituyente es oxazolilo y el segundo sustituyente es metoxi. Según otra modalidad preferida, Z es alquilo o alquenilo C2-C6 lineal o ramificado; en donde de 1 a 2 grupos -CH2- se reemplazan de manera opcional con -C(0)-, -0-, -S-, -S(0)-, o -S(0)2- y de 1 a 2 grupos -CH2-diferentes se reemplazan de manera opcional con -NR14; y en donde de 1 a 2 átomos de hidrógeno se reemplazan de manera opcional con R13. Según una modalidad con mayor preferencia, Z es un alquilo o alquenilo C2-C6 lineal o germinalmente ramificado; en donde de 1 a 2 grupos -CH2- se reemplazan de manera opcional con -C(0)- ; y en donde de 1 a 2 grupos -CH2- diferentes se reemplazan de manera opcional con -NR14; y en donde 1 átomo de hidrógeno se reemplaza de manera P1434 opcional con C(0)OR14; en donde R14 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C2-C5 lineal o ramificado, arilo o alquilo C,-C5 con sustitución arílica. Según la modalidad de preferencia superlativa, el compuesto tiene la fórmula (II) : Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas en esta invención son solamente aquellas que den como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se utiliza en esta invención, se refiere a compuestos que poseen la estabilidad suficiente como para permitir su fabricación y que mantengan la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en esta invención (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a mamíferos o para su uso en aplicaciones en cromatografía de afinidad) . Típicamente, este tipo de compuestos son estables a una temperatura de P1434 40 °C o menor, en la ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, durante por lo menos una semana. Tal como se utilizan en esta descripción, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la Fórmula I, se encuentran definidos para incluir derivados o profármacos de ellos. Un "derivado o profármaco" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, farmacéuticamente aceptables, u otro derivado de un compuesto de esta invención que, después de que se administra a un receptor, tiene la capacidad de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando los compuestos se administran a mamíferos (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente hacia la sangre) o los que mejoran el depósito del compuesto padre a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto a las especies padre. Los profármacos preferidos incluyen derivados en donde, un grupo que intensifica la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana del intestino, se añade a continuación de la estructura de la P1434 Fórmula I . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen a aquellos derivados de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pal oato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato . Se pueden utilizar otros ácidos, tales como el oxálico, aún cuando no son farmacéuticamente aceptables en si mismas, para la preparación de sales útiles como intermediarias para la obtención de compuestos de esta invención y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables . Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio) , de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio) , de amonio y de N- (alquilo C,_4)4+. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contengan nitrógeno básico, de los compuestos revelados en esta invención. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por medio de la cuaternización.

Los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados utilizando técnicas convencionales. En forma ventajosa, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materia prima que se encuentra muy fácilmente disponible. En general, los compuestos de la Fórmula I se obtienen de manera conveniente, por medio de los métodos ilustrados en el Esquema 3 Síntesis General, mostrado más adelante, en la sección de Ejemplos. Como se puede apreciar por aquellos que dominan el campo técnico, el esquema de la síntesis mostrado no tiene el propósito de incluir una extensa lista de todos los medios mediante los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud puedan ser sintetizados. Métodos adicionales serán evidentes para aquellos que dominan el campo técnico. Además, las diversas etapas de la síntesis descritas anteriormente pueden llevarse a cabo en una secuencia u orden alternados para producir los compuestos deseados.

P1434 Los compuestos de esta invención pueden ser modificados al anexarles funcionalidades adecuadas para intensificar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas dentro del campo técnico e incluyen a aquellas que incrementan la penetración biológica dentro de un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), que incrementan la disponibilidad oral, que incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, que alteran el metabolismo y que alteran el índice de excreción. Los compuestos novedosos de la presente invención son profármacos de carbamato que pueden ser activados para liberar potentes inhibidores de IMPDH. Como consecuencia, estos compuestos de profármacos de carbamatos tienen la capacidad de activación in vivo seguida de la designación e inhibición de la enzima IMPDH. La estrategia actual para crear un fármaco de carbamato está basada en un evento de ciclización activado por pH de un grupo acíclico con un amino libre anexo directamente al carbamato. A pH bajo (< ~ 4) , la porción amino del profármaco se encuentra protonada, es soluble en agua y estable en una forma acíclica. Conforme el pH se eleva hasta ser mayor de ~6, se encuentra presente una cantidad significativa de la amina no protonada. La amina no protonada entonces, tiene la capacidad de ciclizarse sobre la porción acilo de la molécula con una generación concomitante del fármaco de carbamato y del subproducto lactama (ver un ejemplo más adelante) . Esto permite la liberación del fármaco activo y del subproducto en el tracto intestinal y se aprovecha de la solubilidad cinética del fármaco en el ambiente ligeramente ácido (pH = 6-7) . La mayor solubilidad cinética dentro del intestino puede dar como resultado un absorción mejorada, incrementando por lo tanto la biodisponibilidad oral del fármaco. Alternativamente, el tamaño de la partícula del ingrediente del fármaco precipitada, se puede controlar para mejorar la absorción oral, siendo preferidos los tamaños de partículas más pequeños. Se han utilizado aproximaciones similares como una estrategia para la formación de lactamas a partir de alcoholes, pero no para la formación de lactamas a partir de aminas . En contraste con las aminas, las aminas carbamoiladas tienen un pKa (12-15) significativamente menor y, por lo tanto, ofrecen la posibilidad de ser mejores grupos salientes en un evento de transacilación. La estrategia actual de ciclización del profármaco permite explotar esta diferencia de pKa mientras mantiene el control sobre la tasa de ciclización a través de las modificaciones en la síntesis antes mencionada del grupo P1434 ciclizante. El mecanismo de liberación es a través de la ciclización intramolecular de una cadena lateral N-acilo sustituida con amino, del carbamato secundario del fármaco (ver Esquema 1) .

Esguema 1 El profármaco puede ser activado y posteriormente absorbido o puede ser absorbido seguido de una conversión sistémica (pH = 7.4) al fármaco por medio del mismo mecanismo de activación. Es importante hacer notar que la tasa de ciclización y liberación de la sustancia activa del fármaco es dependiente de la naturaleza de la cadena lateral y del pH del medio. Grupos funcionales en o sobre la cadena lateral que imparten ciertas inclinaciones de estructuras o que tienen efectos inductivos ventajosos pueden impactar grandemente la tasa de ciclización. Esto permite la modulación del comportamiento químico del profármaco (por medio de la síntesis química) en un esfuerzo para optimizar la absorción del fármaco después de su administración oral.

P1434 Esta aproximación se muestra para diversos compuestos específicos con mayor detalle en el siguiente Esquema 2 .

Se requiere de un grupo diverso de cadenas laterales que eventualmente forma subproductos debido a dos razones: 1) Para influenciar la tasa de ciclización de tal manera que puedan controlarse la localización en el cuerpo y el tiempo al cual la absorción ocurre. 2) Para permitir la posibilidad de crear subproductos seguros y no tóxicos . La preparación de las cadenas laterales N-acilo necesarias se llevó a cabo utilizando las condiciones novedosas descritas en el Esquema 3 de síntesis, mostrado P1434 en la parte de Ejemplos. En consecuencia, según otra modalidad, la invención proporciona un método para la formación de una fracción de profármaco de carbamato que comprende las siguientes etapas : a) acoplamiento aniónico de un acil imidazoil carbamato con un amida o carbamato primaria; y b) N alquilación del producto de la etapa a) . La activación es monitoreada midiendo las cantidades del profármaco y del fármaco activo mediante cromatografía de fase inversa HPLC. La inhibición puede medirse por medio de diversos métodos, incluyendo, por ejemplo, ensayos dé cromatografía HPLC IMP deshidrogenasa (midiendo la producción enzimática del XMP y NADH de IMP y NAD) y ensayos de espectrofotometría IMP deshidrogenasa (midiendo la producción enzimática del NADH de NAD) . [Ver C. Montero y colaboradores, Clinica Chimica Acta, 238, pp. 169-178 (1995)]. Las composiciones de esta invención comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden comprender opcionalmente un agente adicional seleccionado del grupo que comprende un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral o un compuesto P1434 antihiperproliferación vascular. El término "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehiculo o adyuvante que puede ser administrado a un paciente junto con un compuesto de esta invención y que no destruye la actividad farmacológica del compuesto y que no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto. Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, de manera irrestricta, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) tales como el succinato de polietilenglicol 1000 d-a-tocoferol u otras matrices poliméricas de administración similares, proteínas de suero tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como el sulfato de protamina, fosfato disódico hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílica coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, P1434 poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de poletilen polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como la a-, ß-, y ?- ciclodextrinas o sus derivados químicamente modificados como por ejemplo hidroxialquil ciclodextrinas, incluyendo las 2- y 3-hidroxipropil- ß-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, también pueden ser favorablemente utilizados para mejorar la administración de los compuestos de la Fórmula I . Las composiciones de esta invención pueden ser administradas oralmente, parenteralmente, mediante inhalación con aerosol, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado. Nosotros preferimos la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones de esta invención pueden contener cualquier transportador, adyuvante o vehículo convencional, no tóxico. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o soluciones amortiguadoras para reforzar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de liberación. El término parenteral, tal como se utiliza en esta invención, incluye las técnicas de inyección o de infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.

P1434 Las composiciones pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede estar formulada según las técnicas conocidas en el campo técnico, utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estables, estériles, se utilizan en forma convencional como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede utilizarse cualquier aceite estable suave, incluyendo a los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicerina, son útiles en la preparación de inyectables, puesto que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo el aceite de oliva y el aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga tal como el Ph . Helv o un alcohol similar. Las composiciones de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable, incluyendo, pero no limitando a, cápsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, como por ejemplo el estearato de magnesio, también son añadidos típicamente. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. En caso de que se desee, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas en forma de supositorios para su administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto que se funda en el recto con la finalidad de liberar los componentes activos. Este tipo de materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera P1434 de abejas y tipos de polietilenglicol. La administración tópica de las composiciones de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles para una administración tópica. Para llevar a cabo una administración tópica a la piel, la composición debe estar formulada con un ungüento adecuado que contenga a los componentes activos en suspensión o disueltos en un vehículo. Los vehículos para una administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuestos de polioxietileno polioxipropileno, ceras emulsificantes y agua. Como alternativa, la composición puede ser formulada con una loción o crema adecuadas que contengan el compuesto activo en suspensión o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil esteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente en el tracto intestinal bajo por medio de una formulación en forma de supositorio rectal o en una formulación en forma de enema, adecuadas. Los parches transdérmicos tópicos también se encuentran incluidos en esta invención.

Las composiciones de esta invención pueden ser administradas por medio de aerosol o inhalación nasal. Este tipo de composiciones se preparan según la técnica bien conocida en el campo técnico de formulaciones farmacéuticas y pueden fabricarse como soluciones en suero fisiológico, utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos dentro del campo técnico. Los niveles de dosificación ue se encuentran entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día, de los compuestos que inhiben la IMPDH descritos en esta invención, son útiles en una monoterapia como prevención y tratamiento de la enfermedad mediada por la IMPDH. Típicamente, las composiciones de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día, o alternativamente, como una infusión continua. Esta clase de administración puede ser utilizada como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de los vehículos para producir una forma de una sola dosis, variarán - dependiendo de el hospedero tratado y del modo P1434 particular de la administración. Una preparación típica deberá contener de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (peso/peso) . De preferencia, esta clase de preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un inhibidor de IMPDH de la Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el inhibidor de IMPDH como el agente adicional, deberán estar presentes a los niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 hasta 100% y con mayor preferencia entre aproximadamente 10 hasta 80% de la dosis generalmente administrada en un régimen de monoterapia. Según una modalidad, las composiciones de esta invención comprenden un agente inmunosupresor adicional . Ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen, pero no están limitados a, ciclosporina A, F 506, rapamicina, leflunomida, deoxiespergualina, prednisona, azatioprina, ofetil micofenolato, 0KT3, ATAG y mizoribina. Según una modalidad alternante, las composiciones de esta invención pueden comprender, además, un agente anticancerígeno. Ejemplos de agentes anticancerígenos incluyen, pero no están limitados a, cisplatina, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, P1434 etoposida, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas y tioxanteres. Según otra modalidad alternante, las composiciones de esta invención pueden además comprender un agente antiviral. Ejemplos de agentes antivirales incluyen, pero no están limitados a, Citovene, Ganciclovir, fosfonoformato trisódico, Ribavirina, d4T, ddl, AZT, y aciclovir. Aún según otra modalidad alternante, las composiciones de esta invención pueden además comprender un agente antihiperproliferación vascular. Ejemplos de agentes antihiperproliferación vascular incluyen, pero no están limitados a, lovastatina, tromboxano A2 , inhibidores de sintetasa, ácido eicosapentanóico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de ACE, heparina de bajo peso molecular, y 5- (3 ' -piridinilmetil)benzofuran-2-carboxilato . Con la finalidad de una mejoría en la condición del paciente, se debe de administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición de esta invención o una combinación, en caso de que sea necesario. Sucesivamente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en el cual se mantenga la condición mejorada y cuando los síntomas se hubieran aliviado al nivel deseado, el tratamiento deberá ser concluido. Los pacientes podrán, P1434 sin embargo, requerir de tratamientos intermitentes en una base de un período extenso una vez que se presente cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Tal como lo podrán apreciar aquellos que dominan el campo técnico, se pueden requerir dosis menores o mayores a las prescritas anteriormente. Las dosis y regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular, dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud del paciente, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación con otros fármacos, la severidad y curso de la infección y el criterio del médico tratante . En una modalidad alternante, esta invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por la IMPDH en mamíferos, que comprende la etapa de administración al mamífero de cualquiera de las composiciones y combinaciones anteriormente descritas en esta invención. En caso de que la composición solamente comprenda el inhibidor de IMPDH de esta invención como el componente activo, los métodos pueden comprender, adicionalmente, el paso de administrar a mamíferos un agente seleccionado del grupo que comprende un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente P1434 antiviral o un compuesto antihiperproliferación vascular. El agente adicional puede ser administrado al mamífero antes de, concurrentemente con o después de la administración de la composición de inhibidor de IMPDH. En una modalidad preferida, estos métodos son útiles para suprimir una respuesta inmunológica en mamíferos. Esta clase de métodos son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo, rechazo a transplantes y enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma y la enfermedad inflamatoria del intestino. Estos métodos comprenden la etapa de administración a mamíferos de un composición que comprenda cualquier compuesto de la Fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, este método en particular comprende la etapa adicional de administración al mamífero de una composición que comprenda un inmunosupresor adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, este método comprende la etapa de administración a mamíferos de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I; un agente inmunosupresor adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad alternante preferida, estos P1434 métodos son útiles para la inhibición de la replicación viral en mamíferos. Estos métodos son útiles para el tratamiento o prevención , por ejemplo, de enfermedades retrovirales tales como HTLV-1 y HTLV-2, HIV-1 y HIV-2 y virus de Herpes tales como el Epstein-Barr, citomegalovirus y Herpes Simplex, tipos 1 y 2. [Ver, patente de los Estados Unidos 5,380,879]. Estos métodos comprenden la etapa de administración a mamíferos de una composición que comprende cualquier compuesto de la Fórmula I y de un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, este método en particular comprende la etapa adicional de administración al mamífero de una composición que comprende un agente antiviral adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, este método comprende la etapa de administración a mamíferos de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I; un agente antiviral adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad alternante preferida, estos métodos son útiles para inhibir la hiperproliferación celular vascular en mamíferos. Estos métodos son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo restenosis y otras enfermedades hiperproliferativas vasculares.

P1434 Estos métodos comprenden la etapa de administración a mamíferos de una composición que comprende cualquier compuesto de la Fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, este método en particular comprende el paso adicional de administrar al mamífero una composición que comprende un agente antihiperproliferativo vascular y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, este método comprende la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I; un agente antihiperproliferativo vascular y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad alternante preferida, estos métodos son útiles para inhibir tumores y cáncer en mamíferos. Estos métodos son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo tumores malignos tales como linfomas, leucemia y otras formas de cáncer. Estos métodos comprenden la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende cualquier compuesto de la Fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, este método en particular comprende el paso adicional de administrar al mamífero una composición que comprende un agente antitumoral o anticancerígeno adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

P1434 Alternativamente, este método comprende la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I; un agente antitumoral o anticancerígeno adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. Con la finalidad de que esta invención sea plenamente comprendida, se dan a conocer los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el propósito solamente de ilustrar y no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la invención en ninguna forma.

MATERIALES GENERALES Y MÉTODOS Todas las temperaturas están registradas en grados Celsius. La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo utilizando sílica gel E. Merck con un grosor de 0.25 mm, placas 60 F254 y elución con el sistema de solventes indicado. La detección de los compuestos se llevó a cabo tratando la placa con un agente de visualización adecuado tal como una solución de ácido fosfomolíbdico al 10% en etanol o una solución de ninhidrina al 0.1% en etanol, seguido de calentamiento y/o por medio de exposición a la luz UV o vapores de yodo cuando sea adecuado. La cromatografía analítica HPLC se llevó a cabo utilizando un equipo Microsorb-MV Rainin, una columna de fase inversa Cyano 5m, 3.9mm x 150mm, con una P1434 velocidad de flujo de 1.0 ml/minuto y un gradiente de solvente de acetonitrilo al 5-100% (0.1% TFA) en agua (0.1% TFA) . Los tiempos de retención de HPLC se registraron en minutos . Los datos de NMR espectral se adquirieron utilizando un equipo - Bruker AMX500 con el solvente indicado . Síntesis Esquema 3: Preparación de un profármaco: H ? 1 (BOC) ,0,TEA - |T ? I 1? GDI/THF f £ NaH/IV/P F i p m K X P1434 Experimentos : II: Una suspensión agitada, a temperatura ambiente, de ácido 4- (metilamino) butírico (I, 15.3 g, 100 mmoles) en una mezcla 1/1 (volumen/volumen) de isopropanol y acetonitrilo (700 ml de volumen total) fué secuencialmente tratada con trietil amina (28 ml, 200 mmoles) y bicarbonato de di-ter-butilo (22 g, 101 mmoles) , posteriormente se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró in vacuo, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con KHS04 acuoso, una vez con salmuera y posteriormente se secó sobre Na2S04. Los extractos crudos se filtraron y concentraron in vacuo produciendo 21.9 g (100%) de II en forma de un aceite café. Este producto se utilizó sin una purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 12.12 (1H, s) ; 3.21 (2H, s) ; 2.80 (3H, s); 2.22 (2H, dd) ; 1.73 (2H, m) 1.43 (9H, s) .

III: Una solución agitada, a temperatura ambiente, de II (5.5 g, 25.3 mmoles) en CH2C12 (100 ml) , bajo atmósfera de N2, fue tratada con carbonil diimidazol (5.0 g, 30.9 mmoles) en un porción dando como resultado una rápida evolución- a gas (C02) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min., posteriormente se trató con una solución saturada recién preparada de NH (en exceso) en P1434 THF. La mezcla resultante se calentó suavemente con una pistola de calentamiento durante 5 min. y posteriormente se permitió que se enfriara a temperatura ambiente. La reacción en crudo se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con KHS04 acuoso y posteriormente con NaHC03 saturado una vez, con salmuera una vez y se secó sobre Na2S0. El extracto crudo se filtró y concentró in vacuo para producir 4.7 g (86%) de III en forma de un aceite. El producto resultante no se purificó posteriormente. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) : 6.90 (1H, br. s) ; 6.30 (1H, br. s) ; 3.26 (2H, dd) ; 2.82 (3H, br. s) ; 2.14 (2H, br. s) ; 1.78 (2H, ) ; 1.42 (9H, s) .

IV: Una solución agitada, a temperatura ambiente, de (S)-3-hidroxitetrahidrofurano (2.0 ml, 25.04 mmoles) en acetato de etilo (25 ml) , bajo atmósfera de N2, fue tratada con carbonil diimidazol (4.47 g, 27.54 mmoles) en un porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se le realizó directamente una cromatografía (sílica gel, acetato de etilo) para producir IV (3.42 g, 75%) en forma de un sólido blanco con textura de cera. 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 8.32 (1H, s) ; 7.68 (1H, s) ; 7.13 P1434 (1H, s) ; 5.56 (1H, m) ; 4.1-3.75 (4H, m) ; 2.32 (1H, m) ; 2.20 (1H, m) .

V: Una solución agitada, a una temperatura de 0°C, de III (13.79 g, 63.76 mmoles) y IV (13.94 g, 76.51 mmoles) en DMF (600 ml) , bajo atmósfera de N2, fue tratada con NaH (3.06 g, 76.51 mmoles) en una porción. La reacción se mantuvo a una temperatura entre 0-4°C durante 24 horas y posteriormente se detuvo mediante la adición de NH4C1 (acuoso) saturado. La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con NH4C1 saturado, una vez con salmuera, se dejó secar durante toda la noche sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite pesado. El producto resultante no se purificó posteriormente. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) : 9.43 (1H, s) ; 5.24 (1H, m) ; 3.82 (2H, m) ; 3.75 (2H, m) ; 3.25 (2H, br. s) ; 2.91 (3H, br. s) ; 2.63 (2H, br. s) ; 2.17 (1H, m) ; 1.95 (1H, m) ; 1.80 (2H, m) ; 1.43 (9H, s) .

VI: Una solución agitada, a una temperatura de 0°C, de V (63.76 mmoles cruda) y bromuro de 3-nitrobencilo (14.2 g, 65.74 mmoles) en DMF (500 ml) , bajo atmósfera de N2, se trató con NaH (2.63 g, 65.74 mmoles) en una porción. La P1434 mezcla resultante se mantuvo a una temperatura entre 0-4°C durante toda la noche, posteriormente la reacción se detuvo mediante la adición de NH4C1 (acuoso) saturado. La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, dos veces con salmuera, se dejó secar durante toda la noche sobre Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía (sílica gel, acetato de etilo/hexanos 1/1) para producir VI (19.5 g, 65% en 2 etapas) en forma de un aceite claro. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) : 8.18 (1H, s) ; 8.13 (1H, d) ; 7.62 (2H, m) ; 5.33 (1H, m) ; 5.08 (2H, s) ; 3.89-3.63 (4H, m) ; 3.26 (2H, dd) ; 2.95 (3H, br. s) ; 2.81 (2H, br. s) ; 2.18 (1H, m) ; 1.99 (1H, m) ; 1.86 (2H, m) ; 1.42 (9H, s) .

VII: Una solución agitada, a temperatura ambiente, de VI (19.5 g, 41.80 mmoles) y Pd (0H)2-C (4 g, 2.09 mmoles) en metanol (400 ml) se inundó con N2 durante 15 min. , posteriormente se colocó bajo 1 atmósfera de K2 (globo) y se agitó durante toda la noche. Se añadió Pd(OH)2-C adicional (4 g, 2.09 mmoles) y se permitió que la reacción continuara durante 4 horas adicionales . La mezcla se inundó con N2 durante 15 min., se filtró a través de celita con metanol y posteriormente se concentró in vacuo para P1434 producir VII (17.46 g, 95%) en forma de un aceite, El producto no se purificó posteriormente. 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 6.95 (1H, dd) ; 6.46 (1H, d) ; 6.41 (1H, s) ; 6.38 (1H, d) ; 5.29 (1H, m) ; 5.08 (2H, s) ; 4.78 (1H, d) ; 4.70 (1H, d) ; 3.90-3.61 (4H, m) ; 3.23 (2H, m) ; 2.88 (2H, m) ; 2.80 (3H, s); 2.12 (1H, m) ; 1.87 (1H, m) ; 1.79 (2H, m) ; 1.43 (9H, s) .

VIII: Se añadió a una solución agitada, a temperatura ambiente, de carbonil diimidazol (16.3 g, 100 mmoles) una porción de 3-metoxi-4- (5-oxazolil) -anilina (19.0 g, 100 mmoles) durante un período de 15 min. La solución, clara y de color naranja, resultante se calentó a una temperatura de 50°C durante 1 hora, posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche dando como resultado una mezcla heterogénea. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con una solución recién preparada de THF y se dejaron secar in vacuo para producir VIII (10.8 g, 38%) en forma un sólido amarillo. Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para formar un aceite pesado que se diluyó con CH2C12, y posteriormente se dejó reposar durante toda la noche dando como resultado una segunda cosecha (9.0 g, 32%) del producto deseado en forma de un polvo amarillo.

P1434 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 10.51 (1H, s) ; 9.04 (1H, s) ; 8.48 (1H, s) ; 7.89 (1H, s) ; 7.78 (1H, d) ; 7.64 (1H, d) ; 7.50 (1H, s) ; 7.47 (1H, s) ; 7.16 (1H, s) ; 3.98 (3H, s) .

IX: Una solución agitada de VII (5.12 g, 11.76 mmoles) y VIII (4.34 g, 15.28 mmoles) en DMF (25 ml), baj^o una atmósfera de N2, se calentó a una temperatura de 50°C durante toda la noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y posteriormente se trató con agua suficiente para precipitar por completo el subproducto dimérico. La solución resultante se agitó durante 15 min. , después se añadió celita y se continuó con la agitación durante 20 minutos adicionales. La mezcla heterogénea se filtró a través de celita con acetato de etilo, el filtrado se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se dejó secar durante toda la noche sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo y se llevó a cabo una cromatografía (sílica gel, gradiente 99/l?98/2?95/5 EtOAc/IPA) para producir IX (3.17 g, 41%) en forma de un sólido blanco espumoso. 1H NMR (500 MHz, acetona-d6) : 8.33 (1H, m) ; 8.21 (1H, m) ; 8.11 (1H, s) ; 7.63 (2H, m) ; 7.45 (1H, ) ; 7.44 (1H, s); 7.33 (1H, s); 7.23 (1H, dd) ; 7.10 (1H, d) ; 6.95 (1H, m) ; P143 5.32 (1H, m) ; 4.92 (2H, dd) ; 3.90 (3H, s) ; 3.89-3.63 (4H, m) ; 3.29 (2H, m) ; 2.95 (2H, m) ; 2.83 (2H, m) ; 2.81 (3H, s) ; 2.15 (1H, m) ; 1.88 (1H, m) ; 1.42 (9H, s).

X: Una solución agitada, a temperatura ambiente, de IX (165 mg, 0.253 mmoles) en dioxano (5 ml) se trató con una solución 4N de HCl/dioxano (1.0 ml, 4 mmoles) dando como resultado una precipitación inmediata del material de inicio. La mezcla heterogénea resultante se trató con MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, proporcionando una solución clara y homogénea. La mezcla se concentró in vacuo por todo un fin de semana para proporcionar X (178 mg, cuantitativo) en forma de un sólido vitreo. 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9.63 (1H, s) ; 9.45 (1H, s) ; 8.78 (2H, br. s) ; 8.42 (1H, s) ; 7.63 (1H, d) ; 7.53 (1H, s) ; 7.45 (1H, s) ; 7.39 (2H, m) ; 7.25 (1H, ddd); 7.08 (1H, d) ; 6.87 (1H, d) ; 5.32 (1H, m) ; 4.88 (2H, dd) ; 3.97 (3H, s) ; 3.90-3.66 (4H, m) ; 3.05 (2H, m) ; 2.93 (2H, m) ; 2.56 (3H, br. s) ; 2.15 (1H, m) ; 1.94 (3H, m) .

Después de la síntesis de profármacos de carbamato, las estructuras de varios derivados se determinaron mediante sus propiedades espectrales . Se P1434 proporcionan ejemplos representativos de esas propiedades espectrales a continuación, en la Tabla 1.

Datos Espectrales de los profármacos XI-XVII de la Fórmula General II XI: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9.62 (1H, s) ; 9.37 (1H, s) ; 8.43 (1H, s); 7.85 (2H, br. s) ; 7.65 (1H, d) ; 7.59 (1H, s) ; 7.48 (1H, s); 7.37 (2H, m) ; 7.30 (1H, dd) ; 7.11 (1H, d) ; P1434 6.87 (1H, d) ; 5.31 (1H, m) ; 4.90 (2H, dd) ; 3.99 (3H, s) ; 3.91-3.68 (4H, m) ; 3.08 (2H, dd) ; 2.89 (2H, m) ; 2.21 (1H, m) ; 2.02 (1H, m) ; 2.94 (2H, dd) .

XII: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9.53 (1H, m) ; 9.41-9.28 (1H, m) ; 8.88 (2H, m) ; 8.41 (1H, s) ; 7.66 (1H, d) ; 9753 (1H, m) ; 7.49 (2H, m) ; 7.41-7.20 (2H, m) ; 7.10 (1H, d) ; 6.97-6.81 (1H, ) ; 5.41-5.26 (1H, m) ; 4.99-4.70 (3H, m) ; 4.48-4.00 (3H, m) ; 3.98 (3H, s) ; 4.01-3.70 (4H, m) ; 3.02 (3H, s) ; 2.61 (3H, s) ; 2.20 (1H, m) ; 2.02 (1H, m) .

XIII: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 9.47 (1H, s) ; 9.25 (1H, s) ; 8.69-8.31 (2H, m) ; 8.39 (1H, s) ; 7.68 (1H, d) ; 7.52 (1H, s) ; 8.50 (1H, s) ; 7.48 (1H, s) ; 7.31 (1H, d) ; 7.26 (2H, m) ; 7.08 (1H, d) ; 6.87 (1H, d) ; 5.28 (1H, m) ; 4.86 (2H, m) ; 4.19 (3H, br . s) ; 3.98 (3H, s) ; 3.88-3.70 (4H, m) ; 3.10 (2H, dd) ; 2.60 (2H, s) ; 2.20 (1H, m) ; 1.98 (1H, m) ; 1.12 (6H, s) .

XIV: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9.41 (1H, m) ; 9.20 (1H, m) 8.98 (1H, m) ; 8.64 (1H, m) ; 8.45 (1H, s) ; 7.70 (1H, m) 7.55 (1H, s) ; 7.52 (1H, s) ; 7.49 (1H, s); 7.30 (2H, m) 7.12 (1H, m) ; 6.87 (1H, m) ; 5.67-5.25 (2H, m) ; 5.04-4.73 (2H, m) ; 4.58 (1H, m) ; 4.19-3.49 (6H, m) ; 3.99 (3H, s) ; 3.43-3.15 (2H, m) ; 2.75-1.78 (10H, m) .

P1434 XV: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9.26 (1H, s) ; 9.07 (1H, s) ; 8.85 (2H, m) ; 8.45 (1H, s) ; 7.69 (1H, d) ; 7.56 (1H, s) ; 7.52 (1H, s) ; 7.49 (1H, s) ; 7.30 (2H, m) ; 7.11 (1H, d) ; 6.88 (1H, d) ; 5.55-5.47 (1H, m) ; 5.45-5.26 (1H, m) ; 5.10-4.76 (2H, m) ; 4.22-4.02 (3H, m) ; 3.99 (3H, s) ; 3.91-3.38 (4H, m) ; 2.67 (3H, s) ; 2.36 (1H, m) ; 2.28-1.80 (6H, m) .

XVI: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9.53 (1H, s) ; 9.33 (1H, s) ; 8.43 (2H, dd) ; 8.36 (1H, s) ; 7.59 (1H, d) ; 7.49 (1H, s) ; 7.39 (1H, s) ; 7.39-7.31 (2H, m) ; 7.21 (1H, dd) ; 7.04 (1H, d) ; 6.81 (1H, d) ; 5.28 (1H, m) ; 4.82 (2H, ddd); 4.00 (1H, ddd); 3.93 (3H, s) ; 3.87-3.60 (4H, m) ; 3.17 (1H, m) ; 3.09 (1H, m) ; 2.21-2.02 (3H, m) ; 1.96 (1H, m) .

XVII: 1H NMR (500 MHz, dmso-d6) : 9. 58 (1H, s) ; 9.42 (1H, s) ; 8.90 (2H, br. s) ; 8.41 (1H, s) ; 8.62 (1H, d) ; 7.53 (1H, s) ; 7.51 (1H, s) ; 7.43 (1H, s) ; 7.40 (1H, d) ; 7.30 (1H, dd) ; 7.08 (1H, d) ; 6.92 (1H, d) ; 5.32 (1H, m) ; 5.11-4.75 (5H, m) ; 4.44 (2H, dd) ; 3.97 (3H, s) ; 3.89-3.48 (4H, m) ; 3.30 (2H, m) ; 2.19 (1H, m) ; 1.98 (1H, m) .

Método para mediciones in vitro T1/2: Se incubaron 200 µM de un compuesto en una solución amortiguadora 100 M de pH deseado (entre 6.5 y 9; P1434 ácido 2- [N-morfolino] etanosulfónico se utilizó para pH 6.5, tris [hidroximetil] aminometano se utilizó para pH 7-9) que contenía dimetil sulfóxido al 5% a temperatura ambiente o a una temperatura de 37°C. Se tomaron alícuotas de 40 µl a diferentes puntos de tiempo y 10 µl de HCl 1 M se añadieron para acidificar la reacción y, por lo tanto, detener la ciclización. Alternativamente, se inyectó una alícuota de la reacción de ciclización directamente en el cromatógrafo HPLC. 10 µl de la mezcla de la reacción detenida o sin detener se inyectaron en una columna de cromatografía HPLC de fase inversa Phenomenex Júpiter C-18 (2 x 150 mm) , se corrió a una temperatura de 40°C, a una velocidad de flujo de 150 µl/min, se equilibró en agua 95%/ácido trifluoroacético 0.1%, acetonitrilo 5%/ácido trifluoroacético 0.09%. Después de 5 min, se aplicó un gradiente de 20 minutos a 100% solución amortiguadora B y después de otros 5 minutos a 100% B la columna fue re-equilibrada durante 10 minutos. Se utilizó un detector de arreglo diódico y se integraron los picos en una gráfica de la señal de 214 nm. El pico del fármaco activo se identificó por medio de la corrida de un estándar auténtico (el fármaco activo eluye a aproximadamente 24.5 min) . El otro pico prominente que eluyó a 19 a 27 minutos, dependiendo del compuesto, se integró como el pico del P1434 profármaco. El área del pico del profármaco se gráfico contra el tiempo y la vida media del profármaco se determinó a partir de la gráfica. La reacción general para la cual se mide el T,/2 se muestra a continuación en el Esquema 4.

Esquema 4 Resultados de T vs pH P1434 Métodos experimentales para la determinación del área bajo la curva ( AUC) : Se anestesiaron ratas macho Sprague Dawley mediante una inyección intramuscular de cetamina, xilazina y acepromazina. La arteria carótida de cada animal se P1434 canalizó con entubado PE50 y, en el caso de la evaluación farmacocinética intravenosa, la vena yugular también se canalizó con entubado PE50. Se permitió que las ratas se recuperaran durante toda la noche después de la cirugía. El acceso a los alimentos y el agua se proporcionó ad libi tum . Después de un período de recuperación de por lo menos 16 horas, los compuestos se administraron por medio oral o bolo intravenoso. Se tomaron muestras de sangre a 0 (pre-dosis) , 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0 y 8.0 horas posteriores a la administración oral o a 0 (pre-dosis), 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0 y 8.0 horas). Se separó el plasma por medio de centrifugación y las muestras se almacenaron congeladas a o debajo de una temperatura de -70°C hasta su análisis con cromatografía HPLC. Los métodos de análisis con cromatografía HPLC fueron específicos para el ingrediente del fármaco que se liberó del profármaco administrado y el eluyente se monitoreó por medio de métodos con radiación ultravioleta . Los métodos sin división se utilizaron para estimar el área bajo la curva de tiempo concentración de plasma, utilizando una regla trapezoidal lineal. El área bajo la cola se estimó dividiendo la última concentración medida por medio de la tasa de eliminación. La constante de la tasa de eliminación se estimó mediante una regresión P1434 lineal logarítmica de, por lo menos las últimas tres concentraciones de plasma medidas. La vida media se estimó a partir de la constante de la tasa de eliminación (k) como 0.693/k. La fracción oral absorbida se calculó como el porcentaje de la relación de dosis corregida intravenosa AUC a la dosis corregida oral AUC. Los valores de AUC para diversos profármacos de carbamato se encuentran resumidos en la tabla que se muestra a continuación: Resultados de la farmacocinética oral (ratas macho) de varios profármacos de carbamato: *valores AUC: A: > 5 mg-hr/ml B: 1-5 mg-hr/ml C: <1 mg-hr/ml Mientras hemos descrito una cantidad de modalidades de esta invención, queda manifiesto que nuestras construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras modalidades que utilicen los productos y P1434 métodos de esta invención. Por consiguiente, se podrá apreciar que el alcance de esta invención se deberá definir por las reivindicaciones anexas a continuación, más que por las modalidades específicas que han sido presentadas a modo de ejemplos.

P1434

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES . Un compuesto de la Fórmula (I) (I) en donde: A es, ya sea B o se selecciona de: alquilo (C,-C6) , o alquenilo o alquinilo (C2-C6) ; y A comprende, de manera opcional, hasta 2 sustituyentes, en donde: el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1 o B, y el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; en donde: cada R1 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de 1, 2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , o (CH2)n-W1; en donde n es 0, 1 ó 2 ; R1 es sustituido de manera opcional con R5; y W1 se selecciona del grupo que consiste de P1434 halógeno, CN, N02, CF3, OCF3, OH, S-alquilo (C,-C4) , S0-alquilo(C,-C4) , S02-alquilo (C,-C4) , NH2, NH-alquilo (C,-C) , (alquilo (C,-C4) )2, N (alquilo (C,-C4) ) R8, COOH, C(0)NH2, C (0) NH-alquilo (C,-C4) , C (O)N(alquilo (C,-C4) ) 2, -C(0)0-alquilo (C,-C4) o 0-alquilo (C,-C4) ; y R8 es un grupo protector amino; B se selecciona entre un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, o S y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los heteroátomos de N, 0, o S es reemplazado opcionalmente con C(0); y cada B comprende, de manera opcional, hasta 3 sustituyentes, en donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona del grupo que consiste de R1, R2, R4 o R5, el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1 o R4, y el tercero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; en donde: cada R2 se selecciona, en forma independiente, entre alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) ; y cada R2 comprende, de manera opcional, hasta 2 sustituyentes, en P1434 donde : el primero de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, se selecciona entre R1, R4 y R5, y el segundo de los sustituyentes, en caso de que se encuentre presente, es R1; cada R4 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de OR5, OC(0)RG, OC(0)R5, 00(0) OR6, 0C(0)0R5, OC(0)N(R6)2, 0P(0) (OR6)2, SR6, SR5, S(0)R6, S(0)R5, S02R6, S02R5, S02N(Rd)2, S02NR5R6, S03R6, C(0)R5, C(0)0R5, C(0)R6, C(0)0R6, NC(0)C(0)R6, NC(0)C(0)R5, NC (O) C (O) OR6, NC(0)C(0)N(R6)2, C(0)N(R6)2, C (0) N (OR6) R6, C (0) N(0R6) R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(0)Rx, NR6C(0)R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR6, NR6C(0)OR5, NR6C (0)N (R6) 2, NR6C ( O ) NR5R6 , NR6S02R6, NR6S02R5, NR6S02N(R6)2, NR6S02NR5R6, N(0R6)R6, N(OR6)R5, 0P(0) (0Rs)N(R6)2 y 0P(0) (OR6)2; cada R5 es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, 0, o S y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de los heteroátomos de N, 0, o S puede ser reemplazado con C(0); y cada R5 comprende, de manera opcional, hasta 3 sustituyentes, cada uno de los cuales, en caso de estar presente, se selecciona del grupo que consiste de 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, alquilo (C,- P1434 C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , o (CH2)n-W1; en donde n es 0, 1 ó 2; y en donde cualquier anillo heterocíclico R5 en R5 es, opcionalmente, benzofusionado; cada R6 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de H, alquilo (C,-C4) o alquenilo o alquinilo (C2-C4) y cada R6 comprende, opcionalmente, un sustituyente que es R5; y en donde cualquier átomo de carbono en cualquier A, R2 o R6 es reemplazado de manera opcional por O, S, SO, S02, NH, o N-alquilo (C,-C4) ; D se selecciona del grupo que consiste de N(R9) -C (0) -N(R9) , C(0)-N(R9), N(R9)-C(0), NR9-C(0)-C(R10)=C(R10) ; cada R9 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-C4) , alquenilo o alquinilo (C2-C4) , alquilo (C,-C4) con sustitución R5, o alquenilo o alquinilo (C2-C4) con sustitución R5; en donde R* se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados, en forma independiente, del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano o amino; cada R10 se selecciona, en forma independiente, del grupo que consiste de R9, W4- [alquilo (C,-C4) ] , W4-[alquenilo o alquinilo (C2-C4) ] , R5-sustituido- [W4-[alquilo (C,-C4) ] ] , R5-sustituido- [W4- [alquenilo o P1434 alquinilo (C,-C4) ]] , O-R, N(R,9)?-—R5, S-R, S (O) -R3, S(0)2-R, S-C(0)H, N(R9)-C(0)H o 0-C(0)H; en donde: W4 es O, O-C(O), S, S(O), S(0)2, S-C(O), N(R9) o N(R9)-C(0); y en donde cada R10 se sustituye de forma opcional e independiente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, ciano o amino; Z es un alquilo (C,-C,0) , alquenilo o alquinilo (C2-C,0) , alquilo con sustitución arilo (C,-C,0) , alquenilo o alquinilo con sustitución arilo (C2-C,0) ; en donde hasta 3 carbonos pueden ser reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(0) -, -NR14; en donde hasta 3 grupos -CH. pueden ser reemplazados con -C(O)-; en donde hasta 5 átomos de hidrógeno en cualquiera de los, grupos alguilo, alquenilo, arilo, o alquinilo son reemplazados de manera opcional e independiente por R13 o R R13 es halo, -OR14, -N(R14)2, -SR14, -S(0)R14, -S(0)2R14, -S(0)2O l4, -S(0)2N(Rl4)2/ - N(Rl4)S(0)2N(Rl4)2, -0S(0)2N(R14)2,-NR14C(0)R14, -NR14C(0)0 : , ~N(Rl )c(0)N(RÍ4)2, -N(R14)C(S)N(Rl4}2/-N(Rl4)C(ml4}N(Rl4)2, _C(0)R14/ -C(0)0Rl4, -C(0)SR14, -C(0)N(R14)2, -C (NRl^) N (R14) 2/ -C(S)ORl4, -C(S)N(Rl4)2, -N(R14)P(0) <OR14>2, -OP(O) (OR14)2 P1434 R14 es H, alquilo (C,-C5) , alquenilo o alquinilo (C2-C5) , arilo o alquilo-arilo (C,-C5) ; en donde hasta 3 átomos de hidrógeno en R14 son reemplazados de forma opcional e independiente con un sustituyente que es R13; y en donde cualquier NR14, tomado junto con el nitrógeno y un carbono adyacente al nitrógeno, forma opcionalmente un anillo de 5-7 miembros, en donde el anillo contiene, de manera opcional, hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre 0, N, S o S(0)2; Y es -NH(R14) ; Rj, es alquilo (C,-C6) , en donde hasta 4 átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados en forma opcional e independiente por R20; R20 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de halo, -OR21, -N(R22)2, -SR21, -S(0)R21, S(0)2R21, -CN, o ; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-C6) lineal, alquilo (C,-C6) lineal-Rs, C (0) -alquilo (C,-C6) el cual es sustituido de manera opcional con R4, -C(0)-R5 o alquilo (C,-C6) lineal-CN; cada R22 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C,-C6) , alquilo (C,-C6)-R5, alquilo (C,-C6) lineal-CN, alquilo (C,-C6) lineal-OH, P1434 alquilo (C,-C6) lineal-OR21, -C (O) -alquilo (C,-C6) , -C(0)-R5, S (0)2-alquilo (C,-C6) o -S(0)2-R5; o dos fracciones R22, cuando se encuentra unido al mismo átomo de nitrógeno, se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, 0, o S; y se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno -CF3, alquilo (C,-C6) , alquilo (C,-C6) -R5 o -R5; o en donde R^ y Ry se toman juntos, opcionalmente, con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados o aromáticos, que consiste de 5 a 6 miembros por anillo, en donde cada anillo comprende, de manera opcional, hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0, o S, y en donde un CH2 adyacente al heteroátomo N, 0, o S puede ser reemplazado con C(0); en donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno en el sistema de anillos se reemplazan, en forma opcional, por -OC(0)CH3, -0-CH2-C(0)0H, -0-CH2-C(0)0-alquílo(C,-C4) , -0-CH2-CN o -0-CH2-C=CH. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R^ y Ry se toman juntos para formar una fracción de 3-tetrahidrofuranilo, la cual se sustituye, de manera opcional, con -OC(0)CH3, -0-CH2-C (O) OH, -0-CH2-C (O) 0- P1434 alquilo (C,-C4) , -0-CH2-CN o -0-CH2-C=CH. 3. El compuesto según la reivindicación 2 , en donde la fracción de tetrahidrofuranilo no se encuentra sustituida. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde B es un grupo fenilo sustituido. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde D es N(R9) -C (0) -N(R9) . 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R9 es hidrógeno . 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A es un grupo fenilo sustituido y el primer sustituyente es R5. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R5 es oxazolilo. 9. El compuesto según la reivindicación 7, en donde el segundo sustituyente es R . 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R2 es metoxi . 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es alquilo o alquenilo C2-C6 lineal o ramificado; en donde de 1 a 2 -grupos -CH. se reemplazan de manera opcional con -C(0)-, -0-, -S-, -S(0)-, o -S(0)2- y de 1 a 2 grupos -CH2- diferentes se reemplazan de manera opcional con -NR14; y en donde de 1 a 2 átomos de hidrógeno se P1434 reemplazan de manera opcional con R13. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde Z es un alquilo o alquenilo C2-C6 lineal o germinalmente ramificado; en donde de 1 a 2 grupos -CH2- se reemplazan de manera opcional con -C(0)- ; y en donde de 1 a 2 grupos -CH2- diferentes se reemplazan de manera opcional con -NR14; y en donde 1 átomo de hidrógeno se reemplaza de manera opcional con C(0)0R14; en donde R14 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C,-C5 lineal o ramificado, alquenilo o alquinilo C-C lineal ramificado, arilo o alquilo C,-C5 con sustitución arílica. 13. Una composición que comprende: a. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de IMPDH después de la activación del profármaco, b. Un vehículo o adyuvante. 14. La composición según la reivindicación 13 en donde, la composición se formula para ser administrada farmacéuticamente en mamíferos. 15. La composición según la reivindicación 14 que comprende un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral o un agente antihiperproliferación vascular. P1434 16. La composición según la reivindicación 14, en donde el agente inmunosupresor adicional se selecciona del grupo que consiste de ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomidá, deoxiespergualina, prednisona, azatioprina, mofetil micofenolato, 0KT3 , ATAG y mizoribina. 17. La composición según la reivindicación 14, en donde el agente anticancerígeno adicional se selecciona del grupo que consiste de cisplatin, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etoposida, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxanteres . 18. La composición según la reivindicación 14, en donde el agente antiviral adicional se selecciona del grupo que consiste de Citovene, Ganciclovir, fosfonoformato trisódico, Ribavirina, d4T, ddl, AZT y aciclovir. 19. La composición según la reivindicación 14, en donde el agente antihiperproliferación vascular se selecciona del grupo que consiste de lovastatina, tromboxano A2 , inhibidores de sintetasa, ácido eicosapentanóico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de ACE, heparina de bajo peso molecular o 5-(3'-piridinilmetil) benzofuran-2-carboxilato. 20. Un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por la IMPDH en mamíferos y que comprende la etapa de administración al mamífero de una P1434 composición según la reivindicación 13. 21. Un método según la reivindicación 20, que comprende la etapa adicional de administración al mamífero de un agente adicional seleccionado del grupo que consiste de un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral o un agente antihiperproliferativo vascular, en donde el agente adicional se administra como parte de la misma composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o en forma de una dosis por separado. 22. Un método según la reivindicación 21, en donde el agente inmunosupresor adicional se selecciona del grupo que consiste de ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxiespergualina, prednisona, azatioprina, mofetil micofenolato, OKT3 , ATAG y mizoribina. 23. Un método según la reivindicación 21, en donde el agente anticancerígeno adicional se selecciona del grupo que consiste de cisplatin, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etoposida, amsacrina, mitoxantrona, tenipasida, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxanteres . 24. El método según la reivindicación 21, en donde el agente antiviral adicional se selecciona del grupo que consiste de Citovene, Ganciclovir, fosfonoformato trisódico, Ribavirina, d4T, ddl, AZT y aciclovir. P1434 25. El método según la reivindicación 21, en donde el agente antihiperproliferativo vascular se selecciona del grupo que consiste de lovastatina, tromboxano A2 , inhibidores de sintetasa, ácido eicosapentanóico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de ACE, heparina de bajo peso molecular o 5-(3'-piridinilmetil) benzofuran-2-carboxilato . 26. Un método para la formación de una fracción de profármaco de carbamato que comprende las etapas de: a) acoplamiento aniónico de un acil imidazoil carbamato con una amida o carbamato primario; y b) N alquilación del producto de la etapa a) . P1434