KR100643057B1 - Impdh효소억제제로서의우레아유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 IMPDH 억제제인 신규 종류의 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 약학 조성물은 IMPDH 효소 활성을 억제하는 데 특히 적합하며, 따라서 IMPDH 매개 과정에 대한 치료제로서 사용하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 관련 화합물을 사용하여 IMPDH의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＩＭＰＤＨ 효소 억제제로서의 우레아 유도체
본 발명은 IMPDH를 억제하는 신규 부류의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 IMPDH 효소 활성을 억제하는 데 특히 적합하며, 결과적으로 IMPDH가 매개하는 과정에 대한 치료제로서 유리하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 관련 화합물을 사용하여 IMPDH의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
유기체의 뉴클레오티드 합성은 이들 유기체에서 세포가 분열 및 복제하는 데 필요하다. 포유동물의 뉴클레오티드는 2가지 경로, 즉 데노보(de novo) 합성 경로 또는 회수 경로(salvage pathway) 중 하나를 통해 합성할 수 있다. 세포의 종류가 다르면 이들 경로를 이용하는 정도가 다르다.
이노신-5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH; EC 1.1.1 2O5)는 구아노신 뉴클레오티드의 데노보 합성과 연관된 효소이다. IMPDH는 이노신-5'-모노포스페이트(IMP)의 크산토신-5'-모노포스페이트(XMP)로의 NAD-의존성 산화를 촉진한다[잭슨 알.씨. 등, Nature, 256, p 331-333, (1975)].
IMPDH는 진핵생물, 박테리아 및 원생생물에 편재되어 있다[와이. 나츠메다 & 에스.에프. 카르, Ann. N. Y. Acad.,696, p 88-93 (1993)]. 원핵생물의 형태는 인간 효소와 3O %∼4O %의 서열 동일성을 공유한다. 종과 관련없이, 효소는 기질과 조인자의 결합 및 생성물 방출의 순차적인 Bi-Bi 반응 순서를 따른다. 먼저, IMP는 IMPDH에 결합한다. 이어서, 조인자 NAD와 결합한다. 그 후 환원된 조인자인 NADH를 생성물로부터 방출한 후 생성물인 XMP를 얻는다[에스.에프.카르 등, J.Biol.Chem., 268, p27286-9O (1993); 이. 더블유.홈스 등, Biochim. Biophys. Acta, 364, p2O9-217 (1974)]. 이 기전은, 기질의 첨가가 무작위 순이거나 또는 기질에 결합하기 전에 NAD를 필요로 하는 대부분의 알려진 다른 NAD-의존성 탈수소효소와는 다르다.
I형과 II형이라고 명명한 2가지 이소형태의 인간 IMPDH가 동정되고 서열결정되었다[에프.알. 콜라트 및 이.허버맨, J.Biol.Chem., 263, p15769-15772, (1988); 와이. 나츠메다 등, J. Biol. Chem., 265, p5292-5295, (199O)]. 각각은 514개의 아미노산이며, 84%의 서열 동일성을 공유한다. IMPDH I형 및 II형은 용액중에서 활성 사량체를 형성하며, 서브유니트의 분자량은 56 kDa이다[와이. 야마다 등, Biochemistry, 27, p 2737-2745 (1988)].
구아노신 뉴클레오티드의 데노보 합성과 이에 의한 IMPDH의 활성은 B-림프구 및 T-림프구에서 특히 중요하다. 이들 세포는 회수 경로보다는 데노보 경로에 의존하여 분열 촉진 인자 또는 항원에 대한 증식성 반응을 개시하는데 필요한 충분한 양의 뉴클레오티드를 생성한다[에이.씨.알리슨 등, Lancet II, 1179, (1975) 및 에이.씨.알리슨 등, Ciba Found. Symp., 48, 2O7, (1977)]. 따라서, IMPDH는 기타 세포의 증식을 억제하지 않고 면역계를 선택적으로 억제하기 위한 효과적인 표적이다.
면역억제는, 예컨대 포스파타제 칼시뉴린(시클로스포린과 FK-5O6에 의해 억제); 피리미딘 생합성과 관련된 효소인 디히드로오로테이트 탈수소효소(레플루노마이드 및 브레퀴나르에 의해 억제); 키나아제 FRAP(라파마이신에 의해 억제); 및 열 충격 단백질 hsp7O(데옥시스퍼구아린에 의해 억제)를 비롯한 각종 효소를 억제하므로써 수행하였다. [참고; 비.디.카안, Immunological Reviews, 136, p29-49 (1993); 알.이.모리스, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), p S275-S286 (1993)].
IMPDH의 억제제도 알려져 있다. 미국 특허 제5,38O,879호 및 제5,444,O72호와 PCT 공보 WO 94/01105 및 WO 94/12184는 인간의 IMPDH I형(Ki=33 nM) 및 II형(Ki=9 nM)의 효능있고 비경쟁적이며 가역적인 억제제로서 미코페놀산(MPA)과 이의 일부 유도체를 개시하고 있다. MPA는 분열 촉진 인자 또는 항원에 대한 B-세포와 T-세포의 반응을 차단하는 것으로 입증되었다[에이.씨.알리슨 등, Ann.N.Y. Acad. Sci., 696, 63, (1993)].
MPA와 같은 면역억제제는 이식 거부반응과 자가면역 질병의 치료에 유용한 약물이다. [알.이.모리스, Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26, (1996)]. 그러나, MPA는 바람직하지 않은 약리적 특성, 예컨대 위장 독성 및 불량한 생체이용성을 나타내는 특징이 있다[엘.엠.쇼 등, Therapeutic Drug Monitoring, 17, p 69O-699, (1995)].
또한 티아조푸린, 리바비린 및 미조리빈 등의 뉴클레오시드 유사체는 IMPDH를 억제한다. [엘.헤드스트롬 등, Biochemistry, 29, p849-854 (199O)]. IMPDH의 경쟁적 억제제인 이들 화합물은 이 효소에 대한 특이성이 결여되어 있다.
최근 생체내에서 유리 MPA를 신속하게 방출하는 프로드럭(prodrug)인 마이코페놀레이트 모페틸이 신장 이식 후 급성 신장 동종이식편 거부반응을 예방하는 것으로 인정되었다. [엘.엠.쇼 등, Therapeutic Drug Monitoring, 17, p 69O-699, (1995); 에이치.더블유.솔링거, Transplantation, 6O, p225-232 (1995)]. 그러나, 몇 가지 임상적인 관찰 결과는 이 약물의 치료 유효성을 제한한다. [엘.엠 쇼 등, Therapeutic Drug Monitoring, 17, p69O-699, (1995)]. MPA는 생체내에서 불활성 글루쿠로나이드를 신속하게 대사한다[에이.씨. 알리슨 및 이.엠.유기, Immunological Reviews, 136, p 5-28 (1993)]. 이어서, 글루쿠로나이드는 면역계에서 IMPDH 억제 활성을 발휘할 수 없는 위장 통로에 MPA의 축적을 유발하는 장간의 재순환을 진행한다. 이는 실제로 바람직하지 않은 위장 부작용은 증가시키면서 약물의 생체내 효능을 감소시킨다.
IMPDH가 기타 대사 사건에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 증가된 IMPDH 활성은 인간 백혈병 세포주 및 기타 종양 세포주가 급격히 증식할 때 발견되었으며, 이는 IMPDH가 항암 뿐만 아니라 면역억제 화학요법의 표적이라는 것을 나타내는 것이다[엠.나가이 등, Cancer Res., 51, p 3886-389O, (1991)]. 또한 IMPDH는 평활근 세포의 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 이는 MPA 또는 라파마이신 등의 IMPDH의 억제제가 재발협착증 또는 기타 과증식성 혈관 질병을 예방하는 데 유용할 수 있다는 것을 제시하는 것이다[씨.알. 그레고리 등, Transplantation, 59, p 655-61 (1995); PCT 공보 WO 94/12184; 및 PCT 공보 WO 94/01105].
또한, IMPDH는 일부 바이러스 세포주에서의 바이러스 복제에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. [에스.에프.카르, J. Biol. Chem., 268, p 27286-2729O (1993)]. 림프구 및 종양 세포주와 유사하게, 바이러스 복제 과정에서 회수 경로보다는 데노보 경로에 중요함을 의미한다.
IMPDH 억제제인 리바비린은 현재 C형 간염 바이러스(HCV) 및 B형 간염 바이러스(HBV) 감염과 질병의 치료에 대해 평가되고 있다. 리바비린은 HBV 및 HCV 치료에 있어서 인터페론의 지속적인 효과를 증가시킨다. 그러나, 리바비린의 치료 효능은 단일요법에서 지속적인 응답의 결여와 광범위한 세포 독성에 의해 제한된다.
따라서, 약리적 특성을 개선시킨 유효 IMPDH 억제제가 요구된다. 이 억제제는 면역억제제, 항암제, 혈관 과증식 억제제, 소염제, 항진균제, 건선치료제 및 항바이러스제로서 치료 효능을 가진다.
발명의 개요
본 발명은 IMPDH의 억제제로 유용한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다. 이들 화합물을 단독으로, 또는 항바이러스제, 소염제, 항생제 및 면역억제제 등의 치료제나 예방제와 함께 사용하여 이식 거부반응과 자가면역 질병을 치료 또는 예방할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 단독으로 또는 기타 제제와 병용하여 항바이러스제, 항종양제, 항암제, 소염제, 항진균제, 건선치료 면역억제 화학요법 및 재발 협착증 치료법의 치료제 및 예방제로서 유용하다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라 면역억제제와 함께 IMPDH 화합물을 더 포함하는 다성분 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 IMPDH를 억제하기 위해 본 발명의 화합물과 기타 관련 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 본 발명의 방법에 사용한 화합물은 MPA 및 이의 유도체와는 상이한 대사 프로필을 나타낸다. 이 차이로 인하여, 본 발명의 방법과 본 명세서에서 사용한 화합물은 IMPDH 매개 질병의 치료제로서 잇점을 제공할 수 있다. 이들 장점은 전체적인 치료 잇점을 증가와 유해 부작용의 감소를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 개시된 발명을 더 완전하게 이해하기 위해서, 하기에 상세히 설명하였다. 이 설명에서, 하기의 약어를 사용한다.
명칭 시약 또는 단편
Ac 아세틸
Me 메틸
Et 에틸
Bn 벤질
CDI 카르보닐디이미다졸
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
THF 테트라히드로푸란
하기의 용어를 본 명세서에서 사용한다.
특별한 언급이 없으면, 본 명세서에서 사용한 "-SO2-" 및 "-S(O)2-는 설폰 또는 설폰 유도체(즉, S에 결합된 부가기)를 의미하나 설피네이트 에스테르를 의미하는 것은 아니다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 라디칼을 의미한다.
"면역억제제"는 면역 반응 억제 활성을 보유하는 화합물 또는 약물을 의미한다. 이 제제의 예로는 시클로스포린 A, FK5O6, 라파마이신, 레플루노마이드, 데옥시스퍼구아린, 프레드니손, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, ATAG, 인터페론 및 미조리빈이 등이 있다.
"인터페론"은 이에 한정되는 것은 아니지만 α형, β형 및 γ형을 비롯하여 모든 형태의 인터페론을 의미한다.
IMPDH 매개 질병은, IMDPH 효소가 질병의 대사 경로에 조절 역할을 하는 임의의 질병 상태를 의미한다. IMDPH 매개 질병의 예로는 이식 거부반응과 자가 면역 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 유년기 당뇨병, 천식 및 염증성 장 질환 뿐만 아니라 염증성 질병, 암, 바이러스 복제 질병 및 혈관 질병이 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물, 조성물 및 이를 사용한 방법은, 이식 거부반응(예, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(췌장 도세포), 골수, 각막, 소장 및 피부 동종이식편 및 심장판 이종이식편) 및 자가면역 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 유년기 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염), 루푸스, 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루(脂漏), 폐 염증, 안구 포도막염, 간염, 그레이브스병, 하시모토 갑성선염, 베세트 또는 쇼그렌 증후군(건조한 안구/구강), 악성 또는 면역용혈성 빈혈, 특발성 부신 기능부전증, 다선성 자가면역 증후군 및 사구체신염, 경피증, 편평태선, 비텔리고(viteligo)(피부의 색소탈실), 자가면역 갑상선염 및 폐포염, 염증성 질병, 예컨대 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡 곤란 증후군의 치료 뿐만 아니라, 암 및 종양, 예컨대 고형 종양, 림프종 및 백혈병, 혈관 질병, 예컨대 재발협착증, 협착증 및 동맥경화증, 및 DNA와 RNA 바이러스 복제 질병, 예컨대 레트로바이러스 질병, 및 헤르페스의 치료에 사용할 수 있다.
또한, IMPDH 효소는 박테리아에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 박테리아 증식을 조절할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 IMPDH 억제 화합물, 조성물 및 방법은 단독으로 또는 기타 항생제와 병용하여 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 "치료"는 환자의 특정 장애의 증상을 경감시키거나 특정 장애와 관련된 확인가능한 척도의 개선을 의미한다. 본 명세서에서 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물을 의미한다.
"티오카바메이트"는 작용기 N-SO2-O를 함유하는 화합물을 의미한다.
"HBV", "HCV" 및 "HGV"는 각각 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스 및 G형 간염 바이러스를 의미한다.
일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물의 IMPDH 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 (C1-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C2-C6)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 선택되고, A는 임의적으로 2개 이하의 치환기를 포함하며,
여기서 제1 치환기는 존재하는 경우 R1 또는 R3로부터 선택되고,
제2 치환기는 존재하는 경우 R1이며;
B는 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이고, 하기로부터 선택되며:
또는
상기 식에서, 각 X는 적절한 원자가를 완성하는 데 필요한 수소 원자의 수이고;
B는 임의적으로 3개 이하의 치환기를 포함하고,
이 때 제1 치환기는, 존재하는 경우, R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고,
제2 치환기는, 존재하는 경우, R1 또는 R4에서 선택되고,
제3 치환기는, 존재하는 경우, R1이며;
D는 C(O), C(S) 또는 S(O)2에서 선택되며;
여기서, 각 R1은 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, R6 또는 (CH2)n-Y에서 각각 선택되고
이 때 n은 O, 1 또는 2이고;
Y는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6에서 선택되고;
각 R2는 (C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 각각 선택되고; 각 R2는 임의적으로 2개 이하의 치환기를 포함하며,
이 때 제1 치환기는, 존재하는 경우, R1, R4 및 R5 에서 선택되고
제2 치환기는, 존재하는 경우, R1이며;
R3는 1 고리당 5원 내지 6원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계로부터 선택되고, 이 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 상기 N, O 또는 S 헤테로원자 중 임의의 것에 인접한 CH2는 임의적으로 C(O)로 치환되고; 각 R3는 임의적으로 3개 이하의 치환기를 포함하며,
이 때, 제1 치환기는, 존재하는 경우, R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고,
제2 치환기는, 존재하는 경우, R1 또는 R4에서 선택되고,
제3 치환기는, 존재하는 경우, R1이며;
각 R4는 OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2NR5R6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, P(O)(OR6)N(R6)2 및 P(O)(OR6)2에서 각각 선택되고;
각 R5는 1 고리당 5원 내지 6원으로 구성원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계이며, 상기 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, N, O 또는 S에 인접한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있으며; 각 R5는 임의적으로 3개 이하의 치환기를 포함하고, 각각은 존재하는 경우, R1이며;
각 R6은 H, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐에서 각각 선택되고; 각 R6은 임의적으로 R7 치환기를 포함하며;
R7은 1 고리당 5원 내지 6원으로 구성원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계이며, 상기 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, N, O 또는 S에 인접한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있고; 각 R7은 임의적으로 H, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z에서 각각 선택된 2개 이하의 치환기를 포함하며;
이 때 n은 O, 1 또는 2이고;
Z는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-알킬, SO(C1-C4)-알킬, SO2(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N[(C1-C4)-알킬]2, N[(C1-C4)-알킬]R8, COOH, C(O)O(C1-C4)-알킬 또는 O(C1-C4)-알킬에서 선택되고;
R8은 아미노 보호기이며;
임의의 A, R2 또는 R6에서 임의의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NH 또는 N(C1-C4)-알킬로 임의 치환된다.
"치환된"이라는 용어는 주어진 구조의 하나 이상의 수소 라디칼을 특정기로부터 선택된 라디칼로 치환하는 것을 의미한다. 하나 이상의 수소 라디칼을 동일한 특정기에서 선택된 치환기로 치환할 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
"1 고리당 5원 내지 6원으로 구성원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계"는 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 구조와 8원, 9원 및 1O원 바이시클릭 고리 구조를 의미하며, 각 고리중 각 결합은 화학적으로 가능한 임의의 포화도를 보유할 수 있다. 이 구조가 치환기를 포함하는 경우, 특별한 언급이 없으면 이들 치환기는 고리계의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
특정 경우, 고리계는 임의적으로 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 이들 헤테로원자는 생성된 화합물이 화학적으로 안정한 한 이들 고리계의 임의의 탄소 원자를 대체할 수 있다.
"이 때 각 X는 적절한 원자가를 완성하기 위해 필요한 수소 원자의 수이다"는 X가 0, 1 또는 2개의 수소 원자라는 것을 의미하며, 이는 X가 결합한 고리 원자의 존재(C, N, O 또는 S), 2개의 이웃한 고리 원자의 존재, 및 X가 결합한 고리 원자와 이웃한 2개의 고리 원자 사이의 결합 특성(단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합)에 따라 달라진다. 실제로, 이 정의는 X가 수소 이외의 임의의 치환기인 것을 배제한다는 것을 의미한다.
"아미노 보호기"는 질소 원자에 결합할 수 있는 적절한 화학기를 의미한다. "보호"는 지정된 작용기가 적절한 화학기(보호기)에 결합된 경우를 의미한다. 적절한 아미노 보호기 및 보호기의 예는 문헌[티.더블유.그린 및 피.지.엠. 워츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d, Ed., John Wiley and Sons (1991); 엘.피셔 및 엠. 피셔; Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); 엘. 파퀴트 편저, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 개시되어 있으며, 본 발명에 사용된 특정 화학물에 예시되어 있다.
또 다른 일양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 투여하여 포유동물의 IMPDH를 억제하는 방법을 제공한다.
[화학식 II]
상기 식에서, B 및 D는 전술한 바와 같다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 사용하는 방법에서, 성분 B는 O 내지 2개의 치환기를 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 대안적인 일양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물을 사용하여 포유동물의 IMPDH를 억제하는 방법을 제공하며, 여기서 B는 R5에 의해 정의되는 기로부터 선택된 적어도 단일 치환기를 포함한다. 이 양태에서, B는 모노시클릭 방향족 고리인 하나 이상의 치환기를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 IMPDH를 억제하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 일양태에서, IMPDH 억제 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 포함한다.
[화학식 III]
상기 식에서,
A, B 및 D는 전술한 바와 같고;
E는 산소 또는 황이며;
G 및 G'는 각각 R1 또는 수소에서 선택된다.
대안적인 일양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
[화학식 IV]
상기 식에서,
B, D, E, G 및 G'는 전술한 바와 같으며, B'는 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이고, 하기로부터 선택되며:
또는
여기서, 각 X는 적절한 원자가를 완성하는 데 필요한 수소 원자의 수이고;
B'는 임의적으로 3개 이하의 치환기를 포함하고,
이 때 제1 치환기는, 존재하는 경우, R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고,
제2 치환기는, 존재하는 경우, R1 또는 R4에서 선택되고,
제3 치환기는, 존재하는 경우, R1이며; X, R1, R2, R4 및 R5는 전술한 바와 같다.
B 및 B'가 동시에 비치환 페닐인 화학식 IV의 화합물과 B가 비치환 페닐이고 B'가 트리클로로페닐, 트리브로모페닐 또는 트리요오도페닐인 화합물은 본 발명에서 제외한다.
화학식 IV의 화합물에서, B 및 B'는 하나 이상의 치환기를 포함하는 페닐기인 것이 바람직하다. 이들 화합물은 하기 화학식 V로 표시된다.
[화학식 V]
상기 식에서, K는 R1 또는 R4에서 선택되고; J는 R1, R2 또는 R4에서 선택된다.
화학식 V로 표시되는 바람직한 화합물은 D가 -C(O)-인 화합물; E가 산소인 화합물; J가 NR6C(O)R5 또는 NR6C(O)R6, 바람직하게는 NR6C(O)R6, 더욱 바람직하게는 N(CH3)C(O)R6 및 더욱 바람직하게는 N(CH3)C(O)CH3인 화합물; K가 (CH2)n-Y, 바람직하게는 OCH3(즉, n은 O, Y는 OR6이고 R6은 CH3)인 화합물; 및 G는 수소인 화합물이다. 더욱 바람직한 화학식 V의 화합물은
E는 산소;
J는 NR6C(O)R5 또는 NR6C(O)R6;
K는 (CH2)n-Y; 및
G는 수소인 화합물이다.
더욱 더 바람직한 화학식 V의 화합물은
D는 -C(O)-;
E는 산소;
J는 NR6C(O)R6;
K는 OCH3; 및
G는 수소인 화합물이다.
이 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 J가 N(CH3)C(O)R6인 화합물이다.
대안적인 바람직한 화학식 V의 화합물은 J가 R2인 화합물, D가 -C(O)-인 화합물, E가 산소인 화합물, J가 R4로 치환된 R2(바람직하게는 R4가 NR6C(O)OR5 또는 NR6C(O)OR6, 더욱 바람직하게는 R4가 NR6C(O)OR5, 더욱 바람직하게는 R4가 NHC(O)OR5, 더 더욱 바람직하게는 R4가 NHC(O)-O-3-테트라히드로푸라닐임)인 화합물, K가 (CH2)n-Y, 바람직하게는 K가 OCH3인 화합물, G가 수소인 화합물, 및
D는 -C(O)-;
E는 산소;
K는 OCH3; 및
G는 수소인 화합물이다.
대안적으로, 기타 바람직한 화합물은 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물, K가 OCH3인 화학식 VI의 화합물과 G가 수소인 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
[화학식 VI]
본 발명의 또 다른 일양태는 K가 R1 또는 R4에서 선택되고; J는 R1, R2, R4 및 R9에서 선택된 화학식 V의 화합물이다(이 때, R1, R2 및 R4는 전술한 바와 같고, R9는 각각 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되며; 각 R9는 임의적으로 NR6C(O)OR1O으로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 포함하며, 여기서 R6은 전술한 바와 같으며 R1O은 NR6R8, SR6, SO2R6, -(CH2)n-SR6, -(CH2)n-OR6 및 OR6으로부터 선택된 2개 이하의 치환기를 임의적으로 포함하는 (C1-C5) 직쇄 또는 분지쇄 알킬로부터 선택되며, 이 때, n, R6 및 R8은 전술한 바와 같다).
또 다른 일양태에서, 바람직한 화합물은 화학식 VII로 표시되는 화합물이다.
[화학식 VII]
상기 식에서,
K는 R1 및 R4에서 선택되고;
B, R1 및 R4는 전술한 바와 같으며;
D는 C(O), C(S), 또는 S(O)2에서 선택된다.
화학식 VII로 표시되는 더욱 바람직한 화합물은 D가 -C(O)-인 화합물, B가 NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, CH2NR6C(O)OR6 및 CH2NR6C(O)OR5로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 모노시클릭 방향족 고리인 화합물, B가 CH2NR6C(O)OR6 및 CH2NR6C(O)OR5로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 모노시클릭 방향족 고리인 화합물, B가 CH2NR6C(O)OR5로 치환된 모노시클릭 방향족 고리인 화합물, B가 CH2NHC(O)OR5로 치환된 모노시클릭 방향족 고리인 화합물, B가 CH2NHC(O)O-3-테트라히드로푸릴로 치환된 모노시클릭 방향족 고리인 화합물, K가 (CH2)n-Y인 화합물, K가 OCH3인 화합물, 및
B는 CH2NHC(O)O-3-테트라히드로푸릴로 치환된 모노시클릭 방향족 고리이고;
K는 OCH3인 화합물이다.
대안적으로, 기타 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 포함한다.
[화학식 VIII]
상기 식에서, K는 R1 및 R4에서 선택되고, R1 및 R4는 전술한 바와 같으며,
D는 C(O), C(S) 또는 S(O)2에서 선택된다.
또 다른 일양태는 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물이다.
[화학식 IX]
상기 식에서,
D는 C(O), C(S) 및 S(O)2에서 선택되고;
K는 R1 및 R4에서 선택되며;
J는 R1, R2 및 R4에서 선택된다.
화학식 IX로 표시되는 더욱 바람직한 화합물로는 D가 -C(O)-인 화합물, J가 NR6C(O)R5 또는 NR6C(O)R6인 화합물, J가 NR6C(O)R6인 화합물, J가 N(CH3)C(O)R6인 화합물, J가 N(CH3)C(O)CH3인 화합물, K가 (CH2)n-Y인 화합물, K가 OCH3인 화합물, 및
K는 OCH3이고,
J는 N(CH3)C(O)CH3인 화합물이 있다.
표 IA, IB 및 IIB는 본 발명의 바람직한 개개 화합물과 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 바람직한 화합물을 개시하고 있다. 표 IIA는 본 발명의 방법에서 사용된 바람직한 화합물을 개시하고 있다.
[표 1A]
[표 IB]
[표 IC]
[표 IIA]
[표 IIB]
표 IIA의 화합물은 상기 B 성분 중 하나가 2개의 치환기, 즉 Q1 및 Q2로 치환된 페닐인 화학식 II의 화합물에 해당한다.
Q1은 R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고;
Q2는 R1 또는 R4에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함되는 것이 명백하다. 각각의 입체형성 탄소는 R 또는 S 구조일 수 있다.
본 발명에 의해 생각할 수 있는 치환기와 변수의 조합은 안정한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본 명세서에서 사용한 용어 "안정한"은 제조하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 기술된 목적(예, 포유동물에게 치료 투여 또는 예방 투여, 또는 친화적 크로마토그래피 적용시 사용)에 사용하기 유용하도록 충분한 시간 동안 보존될 수 있는 화합물을 의미한다. 통상, 이 화합물은 수분 또는 기타 화학적으로 반응성이 있는 조건의 부재하에 4O ℃ 이하의 온도에서 일주일 이상 안정하다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 화학식 I 내지 IX의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 프로드럭을 포함하는 것으로 정의된다. "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 프로드럭"은 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염이나, 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을 (직접 또는 간접) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 기타 유도체를 의미한다. 특히 선호되는 유도체 및 프로드럭은, 이 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우(예컨대, 경구적으로 투여된 화합물이 혈액내로 더 용이하게 흡수되도록함으로써) 화합물의 생체이용도를 증가시키는 것, 또는 어버이 종에 비해 생물학적 격실(예, 뇌 또는 림프관계)에 모 화합물의 전달을 증가시키는 것들이다. 바람직한 프로드럭은 위장막을 통한 능동 수송 또는 수용성을 증가시키는 기가 화학식 I 내지 IX의 화합물의 구조에 부가되어 있는 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학적 허용 염은 약학적으로 허용가능한 무기산과 유기산 및 무기염기와 유기염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 산염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트 등이 있다. 옥살산과 같은 기타 산은, 그 자체가 약학적으로 허용가능하지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알카리 금속(예, 나트륨)염, 알카리 토금속(예, 마그네슘)염, 암모늄염 및 N-(C1-4 알킬)4 + 염이 있다. 또한 본 발명은 본원에 개시한 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기를 4차화를 포함한다. 4차화를 통해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 이들 화합물은 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성하는 것이 유리하다.
일반적으로, 화학식 I 내지 IX의 화합물은 하기 일반적인 합성 반응식 1 내지 3에 예시된 방법으로 편리하게 얻는다.
하기 반응식 1에서, X-치환 아닐린은 표준 조건하에서 Y-치환 페닐이소시아네이트와 반응하여 원하는 우레아를 형성한다. 이 과정에서, X 및 Y는 방향족 고리의 임의의 위치에 전술한 화학식 I 내지 IX의 화합물에 대해 제시된 고리 치환기에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 독립적인 치환기(또는 적절하게 보호된 변형체)일 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
상기 반응식 2에서, 치환된 벤즈알데히드(여기서는, 2-메톡시-4-니트로-치환된 벤즈알데히드)를 토실메틸이소시아니드로 연속 처리하여 옥사졸을 얻은 후, 촉매적 수소 첨가로 환원시켜 원하는 아닐린을 얻는다. 표준 조건하에 이 아닐린과 이소시아네이트(여기서는 m-톨릴이소시아네이트)의 반응은 원하는 우레아를 제공한다.
대안적인 합성 경로는 상기 반응식 3에 예시되어 있다. 치환된 벤즈알데히드(여기서는 4-니트로 치환된 벤즈알데히드)를 반응식 2에 도시된 바와 같이 해당 옥사졸릴 아닐린으로 전환시킨다. 이 아닐린을 표준 반응 조건하에 치환된 벤조산(여기서는 3-메틸-치환된 벤조산)과 카르복실산 활성화제, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 원하는 우레아를 얻는다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 상기 합성 반응식은 본원에 개시되고 청구된 화합물을 합성하는 모든 방법을 포괄적으로 목록화하려는 것은 아니다. 당업자에게는 또 다른 방법이 명백할 것이다. 또한, 전술한 각종 합성 단계는 다른 차례나 순서로 수행하여 원하는 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절한 작용기를 부가시킨 변형으로 선택적인 생물학적 특성을 증가시킬 수 있다. 이 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물학적 격실(예, 혈액, 림프관계, 중추신경계)로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용도를 증가시키고, 주사로 투여할 수 있도록 가용성을 증가시키고, 대사산물을 변경하고 배설 속도를 변경시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 신규 화합물은 IMPDH에 대한 우수한 리간드이다. 따라서, 이들 화합물은 IMPDH 효소를 표적화하고 억제할 수 있다. 예컨대, IMP 탈수소효소 HPLC 분석(IMP 및 NAD로부터 XMP 및 NADH의 효소 생성을 측정) 및 IMP 탈수소효소 분광광도 분석(NAD로부터 NADH의 효소적 생성 측정)을 비롯하여 각종 방법으로 억제를 측정할 수 있다. [참고: 씨. 몬테로 등, Clinica Chimica Acta, 238, p 169-178 (1995)].
본 발명의 약학 조성물은 화학식 I, II 또는 VII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염; 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생체 또는 혈관 과증식 억제 화합물에서 선택된 부가적인 제제; 및 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 조성물은 화학식 III 내지 IX의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 이 조성물은 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제 또는 혈관 과증식 억제 화합물을 임의적으로 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여할 수 있고, 이 화합물의 약리적 활성을 파괴하지 않고, 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 양으로 투여된 경우 비독성인 담체 또는 보조제를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, dα-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트와 같은 자제 유화성 약물 전달계(SEDDS), 트윈 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스와 같은 약학적 복용 형태로 사용되는 계면활성제, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린, 또는 2-히드록시프로필-β시클로덱스트린 및 3-히드록시프로필-β시클로덱스트린을 비롯하여 히드록시알킬시클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체 또는 기타 가용화된 유도체를 유용하게 사용하여 화학식 I 내지 IX의 화합물의 전달을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 경구 투여 또는 주사 투여가 선호된다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH는 약학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정하여 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용한 비경구적 투여는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약학 조성물은 무균 주사 제제, 예컨대 무균 주사 수성 현탁액이나 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제나 수화제(예컨대 트윈 8O) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 알려진 기술로 제형화할 수 있다. 무균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중 무균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 무균성 지방유는 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯하여 임의의 독성이 적은 지방유를 사용할 수 있다. 올리브유 또는 카스터유 등의 약학적으로 허용가능한 천연 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태에서와 같이, 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 문헌[Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv.]에 개시된 것, 또는 유사 알코올, 또는 유화액 및/또는 현탁액 등의 약학적으로 허용가능한 복용 형태의 제제에 일반적으로 사용되는 카르복시셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 기타 일반적으로 사용되는 트윈 또는 스판과 같은 계면활성제 및/또는 기타 유사한 유화제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 복용 형태의 제조에 널리 사용되는 생체이용율 증진제를 제형화를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 비제한적인 예로서 캡슐, 정제, 유화액 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 비롯하여, 임의의 경구적으로 허용가능한 복용 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 일반적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제로는 락토스와 건조 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁액 및/또는 유화액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 혼합한 오일상에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 필요에 따라, 특정 감미제 및/또는 향료 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물과 적절한 무자극 부형제를 혼합하여 제조할 수 있으며, 이 부형제는 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출한다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
목적하는 치료가 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 본 발명의 약학 조성물의 국소 투여가 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 투여하는 경우, 약학 조성물은 담체내에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 제형화해야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 약학 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물과 적절한 유화제를 포함하는 적절한 로션이나 크림으로 제형화할 수 있다. 적절한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 6O, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 직장용 좌약 제제 또는 적절한 관장 제제의 형태로 하부 장 경로에 국소 적용할 수 있다. 국소 경피 패치 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여할 수 있다. 이 조성물은 약학 제형 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알코올 또는 기타 적절한 보존제, 생체 이용율을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중 용액의 형태로 제조할 수 있다.
본원에 개시된 IMDPH 억제 화합물의 1일 체중 1kg당 약 0.01 ㎎∼약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.5 ㎎∼약 75 ㎎의 사용량이, IMPDH 매개 질병의 예방 및 치료를 위한 단일치료 및/또는 병용치료에 유용하다. 통상, 본 발명의 약학 조성물은 1일 약 1회 내지 약 5회 투여하며, 대안적으로 연속 주입할 수 있다. 이와 같은 투여는 만성 또는 급성 치료법에 사용할 수 있다. 담체 물질과 혼합하여 단일 복용 형태를 형성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상과 투여 방식에 따라 달라진다. 통상적인 제제는 약 5%∼약 95% 활성 성분(w/w)을 포함한다. 이러한 제제는 약 20%∼약 80% 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 화학식 I 내지 IX의 화합물의 IMPDH 억제제와 1종 이상의 부가 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우, IMPDH 억제제와 첨가제는 모두 단일치료법에서 일반적으로 투여되는 용량의 약 1O%∼1OO%, 더욱 바람직하게는 약 1O%∼8O%의 사용량으로 존재해야 한다. 부가의 제제는 다회 용량법의 일부로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여할 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 복용 형태의 일부일 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 추가의 면역억제제를 포함한다. 추가 면역억제제의 예로는 시클로스포린 A, FK5O6, 라파마이신, 레플루노마이드, 데옥시스퍼구아린, 프레드니손, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, OKT3, ATAG, 인터페론 및 미조리빈이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 항암제를 더 포함할 수 있다. 항암제의 예로는 시스-플라틴, 액티노마이신 D, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 암사크린, 미턱산트론, 테니파시드, 탁솔, 콜키신, 시클로스포린 A, 페노티아진, 인터페론 및 티옥산터레스 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 항바이러스제를 더 포함할 수 있다. 항바이러스제의 예로는, 시토빈, 간시클로비르, 삼나트륨 포스포노포르메이트, 리바비린, d4T, ddⅠ, AZT 및 아시클로비르가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 혈관 과증식 억제제를 더 포함할 수 있다. 혈관 과증식 억제제로는 로바스타틴과 같은 HMG Co-A 리덕타아제 억제제, 트롬복산 A2 신테타제 억제제, 에이코사펜탄산, 시프로스텐, 트라피딜, ACE 억제제, 저분자량 헤파린, 미코페놀산, 라파마이신 및 5-(3'-피리디닐메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
환자의 증상이 개선되며, 필요에 따라 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지량을 투여할 수 있다. 이어서, 증상이 원하는 수준으로 경감되면 투여 용량이나 투여 횟수 또는 양자를 개선된 증상이 유지되는 수준으로 증상의 함수로서 감소시키고, 치료를 중단한다. 그러나, 환자는 질병 증상의 재발시 장기간 동안 간헐적인 치료를 요할 수 있다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 인용한 범위 이상 또는 이하의 용량을 필요로 할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량과 치료법은, 사용한 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 감염의 경중 및 진행, 감염에 대한 환자의 소인 및 치료 의사의 판단을 비롯하여, 각종 인자에 따라 달라질 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 전술한 임의의 약학 조성물 및 조합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유동물의 IMPDH 매개 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 약학 조성물이 활성 성분으로서 본 발명의 IMPDH 억제제만을 포함하는 경우, 이 방법은 소염제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제 또는 혈관 과증식 억제 화합물에서 선택된 제제를 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 추가의 제제는 IMPDH 억제 조성물의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 포유동물에게 투여할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 이들 방법은 포유동물의 면역 반응을 억제하는 데 유용하다. 이 방법은 이식 거부반응(예, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(췌장 도세포), 골수, 각막, 소장 및 피부 동종이식편 및 심장판 이종이식편), 이식편 대 숙주 질병 및 자가면역 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 유년기 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염), 루푸스, 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 건선, 피부염, 습진, 지루(脂漏), 폐 염증, 안구 포도막염, 간염, 그레이브스병, 하시모토 갑성선염, 베세트 또는 쇼그렌 증후군(건조한 안구/구강), 악성 또는 면역용혈성 빈혈, 특발성 부신 기능부전증, 다선성 자가면역 증후군, 사구체신염, 경피증, 편평태선, 비텔리고(viteligo)(피부의 색소탈실), 자가면역 갑상선염 및 폐포염을 비롯하여, 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
이들 방법은 임의의 화학식 I 내지 IX의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이 특정 방법은 추가의 면역억제제 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
대안적으로, 상기 방법은 화학식 I 내지 IX로 표시되는 화합물; 추가의 면역 억제제 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이들 방법은 포유동물에서의 바이러스 복제를 억제하는 데 유용하다. 이 방법은, 예컨대 HTLV-1과 HTLV-2, HIV-1과 HIV-2, 상인두암 바이러스, HBV, HCV, HGV, 황열 바이러스, 뎅그열 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 인간 파필로마 바이러스, 리노바이러스 및 헤르페스 바이러스, 예컨대 엡스타인-바르 바이러스, 시토메갈로바이러스 및 헤르페스 심플렉스 1형 및 2형 또는 6형에 의해 유발되는 DNA 및 RNA 바이러스 질병을 예방 또는 치료하는 데 유용하다. [참고, 미국 특허 제5,38O,879호].
이들 방법은 임의의 화학식 I 내지 IX의 화합물과 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 일양태에서, 이 방법은 추가의 항바이러스제 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 추가의 단계를 포함한다.
대안적으로, 이 방법은 화학식 I 내지 IX의 화합물; 추가의 항바이러스제 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이들 방법은 포유동물의 혈관 세포 과증식을 억제하는 데 유용하다. 이 방법은 재발협착증, 협착증, 동맥경화증 및 기타 과증식성 혈관 질병을 비롯하여 질병을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이들 방법은 임의의 화학식 I 내지 화학식 IX의 화합물과 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 일양태에서, 이 방법은 추가의 혈관 과증식 억제제와 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
대안적으로, 이 방법은 화학식 I 내지 IX로 표시되는 화합물; 추가의 혈관 과증식 억제제 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이들 방법은 포유동물의 종양 및 암을 억제하는 데 유용하다. 이 방법은 종양과 악성종양, 예컨대 림프종, 백혈병 및 기타 형태의 암을 비롯하여 질병을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
이들 방법은 임의의 화학식 I 내지 IX의 화합물과 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이 방법은 추가의 항종양제 또는 항암제와 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 추가 단계를 포함한다.
대안적으로, 이 방법은 화학식 I 내지 IX의 화합물; 추가의 항종양제 또는 항암제와 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 이들 방법은 포유동물의 염증 및 염증성 질병을 억제하는 데 유용하다. 이 방법은 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡 곤란 증후군을 비롯한 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
이들 방법은 임의의 화학식 I 내지 IX의 화합물과 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단게를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이 방법은 소염제와 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명을 더 완전히 이해하기 위해서, 하기 실시예를 개시하였다. 이들 실시예는 단지 예시용이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 이해해서는 안된다.
일반적인 재료 및 방법
모든 온도는 섭씨로 기록한다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 O.25 mm 두께의 이.머크 실리카겔 6O F254 평판을 사용하여 지정 용매계로 용출시켜 수행하였다. 평판을 적절한 가시화제, 예컨대 에탄올중 1O% 포스포몰리브산 용액 또는 에탄올중 O.1% 닌히드린 용액으로 처리한 후 가열하고, 및/또는 적절한 시기에 자외선 또는 요오드 증기에 노출시켜 화합물을 검출하였다. 라이닌 마이크로솔브-MV(Rainin Mycrosorb-MV), 5 μ 시아노 역상 칼럼, 3.9 mm × 15O mm를 사용하고, 1.O ㎖/분의 유속과 수중 5∼1OO% 아세토니트릴(O.1 % TFA)의 용매 구배로 분석 HPLC를 실시하였다. HPLC 체류 시간은 분으로 기록하였다. NMR 분광 데이타는 용매에서 Bruker AMX5OO을 사용하여 얻었다.
IMP 탈수소효소 HPLC 분석은 IMP 및 NAD로부터 XMP 및 NADH를 효소적 방법으로 생성하기 위한 표준 조건을 따랐으나, 모두 4개의 성분으로 분리하기 위해 이온 쌍 시약과 C18 칼럼에서 고압 액체 크로마토그래피를 이용하였다. 이어서, 반응 정도를 생성물 피크 면적으로부터 결정하였다. 이 분석은 29O nM 내지 34O nM의 UV-가시광선 영역에서 상당한 흡광도를 나타내는 화합물의 억제 프로필을 결정하는 데 특히 유용하다.
반응 혼합물은 통상 0.1 M KPi; pH 8.0, 0.1 M KCl, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT 및 각 0.2 mM의 IMP와 NAD를 포함한다. 이 용액을 10분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 최종 농도가 20 nM 내지 100 nM이 되도록 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 1O분 동안 반응을 진행시킨다. 할당 시간이 지난 후에, 최종 농도가 O.O1 mM이 되도록 미코페놀산을 첨가하여 반응을 종결시킨다.
전환 정도는, 치수가 4.6 mm× 1O mm인 라이닌 마이크로솔브 ODS 칼럼 C18-200과 0.1 M KPi pH 6.0중 황산테트라부틸암모늄(5 mM)을 포함하는 용매계를 사용하고 15분 동안 0∼30% 메탄올 구배시킨 HPLC로 모니터링하였다. 유사한 용매계가 할로-IMP 유도체를 정제하는 데 이미 사용되었다. [엘.씨. 안티오니오 및 제이.씨. 우, Biochemistry, 33, 1753-1759 (1994)]. 254 nM에서 설정된 UV 모니터를 사용하여 4개의 성분을 검출하고, 생성물 피크를 적분하여 기질의 전환율을 결정한다.
억제제 분석의 경우, 해당 화합물을 최종 농도가 2O mM이 되도록 DMSO에 용해시키고, 2 부피%∼5 부피%(v/v)의 원하는 농도로 초기 분석 혼합물에 첨가한다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 1O분 후에 전술한 바와 같이 종결시킨다. HPLC 분석 후에, 생성 면적을 이용하여 DMSO 만을 함유하고 시험 화합물을 함유하지 않는 대조군에 대한 전환율을 측정한다. IC50 또는 Ki 값은 전환율 대 농도 곡선의 헨데슨의 밀착 결합 방정식에 대한 비선형 최소 제곱에 대입하여 측정한다. [피.제이.에프. 헨더슨, Biochem. J., 127, 321 (1972)].
본 발명자들은 마가사니크가 처음 보고한 방법을 적용하여 IMPDH 대한 각 화합물의 억제 상수를 측정하였다. [비.마가사니크, 에이치. 에스. 모이드 및 엘.비.게링, J. Biol. Chem., 226, p339 (1957)].
화학식 I 내지 화학식 IX의 화합물이 IMPDH를 억제할 수 있다면, IMPDH 매개 질병의 치료에 임상적 유용성이 있음은 자명하다. 이들 시험은 생체내에서 IMPDH를 억제하는 화합물의 능력을 예상한 것이다.
대표적 화합물들의 합성을 예시한 실시예
실시예 1
화합물 1의 합성
상온에서 25O ㎕의 CH2Cl2 중 25 ㎎(156 μmol)의 4-(5-옥사졸릴)-아닐린 용액에 5O ㎕(4OO μmol)의 벤질 이소시아네이트를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 3:1 헥산/CH2Cl2 세정제로 여과시켜 순수한 형태로 1의 화합물을 분리하여 21 ㎎(46%)을 얻었다. 1H NMR (5OO MHz, CDCl3) δ 7.86(s), 7.55(d), 7.38(d), 7.22-7.35(m), 6.39(s), 5.0(br s), 4.43(s). Rf 0.30 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 2
화합물 43의 합성
O℃에서 빙초산(46 ㎖), 아세트산 무수물(46 ㎖, 485 mmol) 및 2-클로로-4-니트로톨루엔(5 g, 29.1 mmol) 용액에 진한 H2SO4(6.9 ㎖)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, CrO3(8.O8 g, 8O.8 mmol)을 6O 분간 분할 방식으로 첨가하였다. O℃에서 15분 동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 생성 침전물을 여과시켜 분리하고, 저온 H2O로 세정하였다. 헥산중 15%∼5O% EtOAc의 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 정제하여 2.O2 g(24%, 회수된 출발 물질을 기준으로 4O%) B1을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
화합물 B1을 1:1 에탄올/물(2O ㎖)에 용해시키고, 진한 H2SO4(2 ㎖)로 처리하고 1시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 에테르계 용액을 물로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 고온 Et2O/헥산으로부터 2회의 재결정화를 통해 정제 생성물을 얻어 밝은 황색 결정질 고체로서 62O ㎎(47.6 %)의 B2를 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
메탄올(13 ㎖)중 B2(2OO ㎎, 1.2 mmol), 토실메틸 이소시아니드(236 ㎎, 1.2 mmol) 및 분말 K2CO3(172 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물을 9O 분 동안 환류하에 가열하고 상온에서 밤새 교반하였다. 건조물로 농축시, 혼합물을 CH2Cl2과 물 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, O.5N HCl, 물 및 염수로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 황색 고체를 얻었다. CH2Cl2중 O%∼2.5% CH3OH의 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피와 재결정화(CH2Cl2/헥산)로 정제 생성물 B3을 밝은 황색 결정질 고체로서 3.3 g(68%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
에탄올(7.5 ㎖) 중 B3(15O ㎎, O.67 mmol) 용액을 SnCl2·2H2O(과량; 약 5 당량)로 처리하고 3O 분동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고 2N NaOH로 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2중 O%∼O.5% CH3OH의 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 정제 생성물 B4를 밝은 황색 오일로서 54 ㎎(41.5 %) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
상온에서 1 ㎖의 CH2Cl2중 2O ㎎(1O3 μmol)의 B4 용액에 2O ㎕의 m-톨릴이 소시아네이트를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, EtOAc/헥산 세정제로 여과시켜 순수한 형태로 43을 분리하여 25 ㎎(74%)을 얻었다. 1H NMR (5OO MHz, d6-DMSO) δ 9.06(s), 8.73(s), 8.50(s), 7.89(s), 7.73(d), 7.67(s), 7.42(d), 7.31(s), 7.23(d), 7.18(t), 6.82(d), 2.27(s). Rf 0.28 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 3
화합물 56의 합성
C1(8.14 g, 51%)은 전술한 바와 같이 B1을 제조하는 것과 유사한 방법으로 2-메틸-5-니트로아니솔(10.0 g, 60 mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
디옥산(1OO ㎖)중 C1(81.94 g, 307 mmol)의 교반 현탁액을 진한 HCl(20 ㎖)로 처리하고 밤새 환류하에 가열하였다. 상온으로 냉각시, 생성물 C2가 밝은 황색 결정질 고체로서 침전되어 40.65 g(73.1%)을 얻었다. 여과물을 약 80 ㎖의 부피로 농축하고, 헥산을 첨가하므로써 생성물 결정의 제2 수확물을 용액으로부터 유도하여 8.91 g(16.0 %)을 얻었다. 두 배취물은 1H NMR 및 TLC 분석 결과 동일하였으며, 원하는 물질의 것과 일치하였다. C2의 총 수율은 49.56 g(89.1%)이었다.
C2(456 ㎎, 2.51 mmol), 토실메틸 이소시아니드(490 ㎎, 2.51 mmol) 및 K2CO3(347 ㎎, 251 mmol) 용액을 메탄올에 용해시키고 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 생성 혼합물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 다시 농축하였다. 정제 생성물 C3는 재결정화(Et2O/헥산)를 통해 375㎎(68%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
EtOAc(15O ㎖) 중 C3(4.214 g, 19.1 mmol) 용액을 10% Pd/C(1.05 g, C3의 25 중량%)로 처리하고 밤새 40 psi H2(g)(파르(Parr) 수소 첨가 장치)를 가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 30%∼40% EtOAc/헥산 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 순수한 생성물 C4를 3.4 g(93%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
상온에서 CH2Cl2(1 ㎖)중 C4(25 ㎎, 0.131 mmol) 용액에 톨 이소시아네이트(25 ㎕, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, CH2Cl2 세정제로 여과시켜 순수한 형태로 56을 분리하여 42 ㎎(74%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.87(s), 8.64(s), 8.37(s), 7.60(d), 7.46(d), 7.42(s), 7.33(s), 7.23(d), 7.16-7.19(t), 7.05(dd), 6.80(d), 3.92(s), 2.28(s). Rf 0.46 (5% MeOH/ CH2Cl2).
실시예 4
화합물 59의 합성
상온에서 디클로로에탄(5 ㎖)중 C4(75 ㎎, 0.394 mmol) 용액에 3-니트로페닐 이소시아네이트(97 ㎎, 0.591 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, CH2Cl2 세정제로 여과시켜 D1을 순수한 형태로 분리하여 110.3 ㎎(79%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 결과와 일치하였다.
EtOH(20 ㎖)중 D1(95 ㎎, 0.268 mmol)의 교반 현탁액에 SnCl2·2H2O(302 ㎎, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 이 때 혼합물이 용해된다. 용액을 상온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 2N NaOH 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2중 2.5%∼5% MeOH의 구배로 용출시킨 섬광 크로마토그래피를 수행한 후 약간의 불순물이 있는 분획으로부터 원하는 물질을 선택적으로 결정화시켜 순수한 생성물 59를 15.7 ㎎(18%) 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.83(s), 8.44(s), 8.35(s), 7.59(d), 7.48(d), 7.40(s), 6.97-7.04(dd), 6.86-6.92(t), 6.83(d), 6.54(dd), 6.20(dd), 5.05(br s), 3.92(s). Rf 0.20 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 5
화합물 113의 합성
3-아미노벤질아민(826 ㎎, 6.87 mmol) 및 트리에틸아민(2.39 ㎖, 17.18 mmol) 용액을 디-t-부틸디카르보네이트(1.50 g, 6.87 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3(수성), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 헥산중 25% EtOAc로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 순수한 E1을 200 ㎎(46%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
C4(150 ㎎, 0.789 mmol) 및 1,1-디카르보닐아미다졸(160 ㎎, 0.986 mmol) 용액을 TFH(5 ㎖)중에서 혼합하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 이미다졸이 침전되었다. 이어서, 여기에 E1(351 ㎎, 1.58 mmol)과 N,N-디메틸아미노피리딘(97 ㎎, 0.789 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켜, 균질한 용액을 얻었다. 상온으로 냉각되면, 반응물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, KHSO4(수성), 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 헥산중 20-30-35% 아세톤 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 순수한 113을 164 ㎎(47%) 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.90(s), 8.75(s), 8.38(s), 7.60(d), 7.51(d), 7.3-7.46(m), 7.21-7.27(t), 7.05(dd), 6.87(d), 4.12(d), 3.93(s), 1.44(s). Rf 0.21 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 6
화합물 70의 합성
CH2Cl2(3 ㎖)중 3-클로로-4-시아노아닐린(500 ㎎, 7.76 mmol) 및 m-톨릴이소시아네이트(1.0 ㎖, 3.17 mmol) 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 중 1% MeOH로 용출시킨 MPLC로 순수한 화합물 70을 285 ㎎(31%) 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.36(s), 8.88(s), 7.94(s), 7.83(d), 7.44(d), 7.30(s), 7.24(d), 7.15-7.20(t), 6.82(d), 2.29(s). Rf 0.36 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 7
화합물 108의 합성
피리딘(35 ㎖)중 3,4,5-트리메톡시아세토페논(9.2 g, 43.4 mmol) 용액에 이산화셀렌(6.3 g, 56.7 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 암황색 오일을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트내에 용해시키고 1.0N HCl로 세척하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 염기성 수성층을 에테르로 희석하고 진한 HCl로 산성화시켰다. 층을 분리하고 유기상은 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4)시켜 8.4 g의 암황색 고체를 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 연황색 고체로서 G1(6.8 g)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
THF(5 ㎖)중 59(64 ㎎, 0.20 mmol), G1(300 ㎎, 1.20 mmol) 및 EDC(300 ㎎, 1.6 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc(150 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2중 0∼1% MeOH의 구배 시스템으로 용출시킨 MPLC를 통해 순수한 108을 37.4 ㎎(35%) 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.83(s), 8.23(s), 8.18(s), 7.65(s), 7.61(s), 7.35(d), 7.33(s), 7.29(s), 7.27(s), 7.11(s), 7.06-7.10(t), 6.94-6.99(t), 6.52(d), 3.68(s), 3.63(s), 3.61(s). Rf 0.26 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 8
화합물 115의 합성
CH2Cl2(5 ㎖)중 59(300 ㎎, 1.58 mmol) 및 m-톨 이소시아네이트(2.0 ㎖, 14.7 mmol) 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료시키기 위해서, 추가의 m-톨 이소시아네이트(1.0 ㎖, 7.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2중 0∼5% EtOAc로 용출시킨 MPLC를 통해 순수한 형태의 115를 210 ㎎(39%) 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7.90(s), 7.89(s), 7.82(s), 7.75(d), 7.64(s), 7.44(s), 7.32-7.37(t), 7.27(s), 7.13-7.21(m), 6.91(dd), 3.98(s), 2.40(s). Rf 0.36 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 9
화합물 97의 합성
CH2Cl2(25 ㎖) 중 니트로아닐린(1.0 g, 7.13 mmol) 용액을 피리딘(2.9 ㎖, 36 mmol)과 트리플루오로아세트산 무수물(5 ㎖, 36 mmol)로 처리하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 더 희석하고, 1N HCl과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 I1(1.61 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
O℃에서 THF(10 ㎖)중 NaH(60% 오일 분산액; 34 ㎎, 1.42 mmol)의 슬러리에 THF(10 ㎖)중 I1(200 ㎎, 0.85 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 메틸 요오드화물(100 ㎕, 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산중 5% EtOAc로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 I2를 황색 고체로서 163 ㎎(66%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
에탄올(5 ㎖)중 I2(163 ㎎, 0.66 mmol) 용액을 Pd/C(20 ㎎)로 처리하고 3시간 동안 H2(1기압)를 가하였다. 이 반응물을 여과시키고, 진공에서 농축시켜 밀납형의 고체로서 I3(120 ㎎, 84%)를 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
디클로로에탄(1 ㎖)중 트리포스겐(31 ㎎, 0.104 mmol) 용액에 디클로로에탄(5 ㎖)중 B4(50 ㎎, 0.260 mmol)와 디이소프로필에틸아민(67 ㎎, 518 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 더 교반하고, I3(50 ㎎, 0.230 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 전체 반응 혼합물은 CH2Cl2중 1% MeOH로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 행하여, 순수한 97을 8 ㎎(7%) 얻었다. 1H NMR (5OO MHz, d6-DMSO) δ 9.20(s), 8.98(s), 8.39(s), 7.67(s), 7.63(d), 7.48(s), 7.38-7.45(m), 7.04-7.10(t), 3.95(s), 3.31(s). Rf 0.37 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 1O
화합물 111의 합성
DMF(0.5 ㎖)중 59(50 ㎎, 0.154 mmol) 및 트리에틸아민(31 ㎎, 0.308 mmol) 용액을 페닐아세틸 클로라이드(25 ㎎, 0.169 mmol)로 적가 처리하고 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3(수성) 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2중 2% MeOH로 용출시킨 속성 크로마토그래피로 분리하여 순수한 111을 42 ㎎(62%)을 얻었다. 1NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 10.20(s), 8.90(s), 8.79(s), 8.39(s), 7.88(s), 7.63(d), 7.53(d), 7.44(s), 7.25-7.40(m), 7.22(t), 7.14(d), 7.05(dd), 3.96(s), 3.66(s). Rf 0.31 (5% MeOH/CH2Cl2).
실시예 11
화합물 102의 합성
DMF(75 ㎖)중 2-메틸-5-니트로벤조산(15 g, 82.8 mmol) 용액을 메틸 요오드화물(6.7 ㎖, 107.64 mmol)로 처리한 후 분말 K2CO3(17.2 g, 124.2 mmol)로 처리하고(과다한 발열), 현탁액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하고 물과 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 진공에서 농축시켜, 회백색 고체로서 순수한 형태의 K1(15.86 g, 98%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
K2(4.09 g, 16.2%)는 전술한 바와 같이 B1의 제조 방법과 유사한 방법으로 K1(15.86 g, 81.3 mmol)으로부터 제조하였다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
디옥산(10 ㎖)중 K2(2.5 g. 8.03 mmol) 용액을 진한 염산(0.5 ㎖)으로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 추가의 진한 HCl(0.5 ㎖)을 첨가하고 반응물을 3시간 더 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축시켰다. 헥산중 20-30-50% Et2O 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 K3 1.14 g(68%)을 얻었다. 또한 수화된 알데히드 215 ㎎(11.8%)를 분리하였다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
벤젠(5 ㎖)중 K3(300 ㎎, 1.43 mmol) 용액을 1,3-프로판 디올(114 ㎕, 1.573 mmol) 및 p-TsOH·H2O(27 ㎎, 0.14 mmol)로 처리하고, 4.5 시간 동안 물을 딘-스타크(Dean-Stark)로 제거하면서 혼합물을 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, EtOAc 및 묽은 NaHCO3 사이에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산중 20%∼25% Et2O의 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 K4 324 ㎎(84.5%)을 회백색 결정질 고체로서 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
0℃에서 THF(5 ㎖)중 K4(289 ㎎, 1.08 mmol) 용액을 DIBAL(CH2Cl2중 1.0 M; 2.7 ㎖, 2.7 mmol) 용액으로 적가 처리하고 40분 동안 교반하였다. 포화 로첼(Rochelle) 염 용액(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시키고, EtOAc로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기물을 수거하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켜 250 ㎎(97%)의 K5를 백색 결정질 고체로서 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
0℃에서 CH2Cl2(4 ㎖)중 K5(250 ㎎, 1.05 mmol) 용액을 피리딘(110 ㎕, 1.37 mmol), 벤조일 클로라이드(146 ㎕, 1.26 mmol) 및 4-DMAP(촉매량)로 처리하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 0.5N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산중 10% EtOAc로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 K6을 백색 고체로서 340 ㎎(99%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
디옥산(7 ㎖)중 K6(326 ㎎, 0.99 mmol) 용액을 2.0 N HCl(5 ㎖)로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산중 30% Et2O로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 K7을 백색 고체로서 208 ㎎(77.5 %) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
MeOH(6 ㎖)중 K7(208 ㎎, 0.729 mmol) 용액을 K2CO3(101 ㎎, 0.765 mmol) 및 TosMIC(149 ㎎, 0.765 mmol)로 처리하고 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시키고, 1.0N NaOH로 세척하였다(포화 NaHCO3로 희석). 수성 부분을 CH2Cl2로 역추출하고, 유기물을 혼합하고 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 헥산중 10%∼50% 아세톤 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 K8 70 ㎎(44%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
아세트산 무수물(1.5 ㎖) 및 피리딘(1.0 ㎖)중 K8(70 ㎎, 0.318 mmol) 용액을 4-DMAP(촉매량)로 처리하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1.0 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켜 K9를 연황색 고체로서 82 ㎎(98%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
무수 EtOH(4 ㎖)중 K9(80 ㎎, 0.305 mmol) 용액을 SnCl2·2H2O(241 ㎎, 1.07 mmol)로 처리하고 혼합물을 60℃에서 50분간 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산중 20%∼30% 아세톤 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 K1O을 연황색 오일로서 52 ㎎(73.4%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
디클로로에탄(2 ㎖)중 K10(52 ㎎, 0.224 mmol) 용액을 m-톨릴 이소시아네이트(43 ㎕, 0.336 mmol)로 처리하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2:헥산(2:1)으로 희석하고, 여과시키고, 동일한 용매계로 세정하여 백색 고체로서 K11(67 ㎎, 82%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 구조의 것과 일치하였다.
MeOH(2 ㎖)중 K11(33 ㎎, 0.09 mmol) 용액을 1.0N NaOH(135 ㎕, 0.135 mmol)로 처리하고, 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1.0N HCl(135 ㎕)을 첨가하여 반응물을 중화시키고 진공에서 농축시켰다. 백색 고체를 물 및 CH2Cl2:헥산(2:1)으로 세정하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 102(20 ㎎, 68%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.29(s), 9.00(s), 8.42(s), 7.69(s), 7.55(m), 7.37(s), 7.33(s), 7.27(d), 7.16(t), 6.80(d), 5.39(t), 4.58(s), 2.28(s). Rf 0.13 (1:1 헥산/아세톤).
실시예 12
화합물 106의 합성
THF(2 ㎖)중 C4(50 ㎎, 0.263 mmol) 용액을 CDI(53 ㎎, 0.330 mmol)로 처리하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 여기에 1-아세틸-6-아미노인돌(93 ㎎, 0.526 mmol, 시그마 케미칼 컴패니) 및 4-DMAP(35 ㎎, 0.289 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. EtOAc(100 ㎖)로 희석하고, 5% KHSO4, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc에 재용해시키고 여과시켜 불용성 물질을 제거하고 진공에서 재농축시켰다. 헥산중 50%∼60% 아세톤의 구배로 용출시킨 속성 크로마토그래피를 통해 순수한 화합물 106을 백색 고체로서 37 ㎎(36%) 얻었다. 1NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.79(s), 8.74(s), 8.37(s), 8.11(s), 7.62(d), 7.47(s), 7.43(s), 7.30(d), 7.13(d), 7.14(d), 4.11(t), 3.94(s), 3.07(t), 2.17(s). Rf 0.14 (1:1 헥산/아세톤).
실시예 13
CH2Cl2(1 ㎖)중 113(실시예 5에서 얻음)(250 ㎎, 5.76 mmol) 현탁액을 수당량의 트리플루오로아세트산으로 적가하고, 90분 동안 교반하였다. 생성 용액을 진공에서 스트립핑하고 CH2Cl2 및 메탄올로 분쇄하였다. 여과시켜 순수한 생성물 168을 분리하여 258 ㎎(99%) 얻었다. 1H NMR은 원하는 생성물의 것과 일치하였다.
CH2Cl2/DMF(부피를 기준으로 20:1) 21 ㎖중 168(250 ㎎, 0.55 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민(193 ㎕, 1.38 mmol)으로 처리하고 균질물이 얻어질 때까지 상온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 (S) 3-테트라히드로푸라닐-N-옥시숙신이미딜 카르보네이트(635 ㎎, 0.608 mmol)로 처리하고, 상온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 붓고, NaHCO3(수성)(2회), 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 스트립핑하였다. 분쇄(30 ㎖ CH2Cl2, 100 ㎖ 에테르)하므로써 순수한 생성물 120을 분리하여 212 ㎎(85%)을 얻었다. 1H NMR은 원하는 생성물의 것과 일치하였다.
실시예 14
IMPDH 활성 억제 분석
본 발명자들은 하기의 프로토콜을 이용하여 표 3에 제시한 화합물의 억제 상수를 측정하였다.
IMP 탈수소효소 활성은 마가사니크에 의해 처음 보고된 방법을 응용하여 분석하였다. [마가사니크 비. 모이드, 에이치. 에스 및 게링 엘. 비. (1957) J. Biol. Chem. 226, 339]. NADH의 형성에 기인한 340 nm에서의 흡광도 증가를 모니터링하여 효소 활성을 분광광도계로 측정하였다(ε340은 6220 M-1㎝-1). 반응 혼합물은 0.1 M 트리스 pH 8.0, 0.1 M KCl, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.1 M IMP 및 효소(IMPDH 인간 2형)를 15 nM∼50 nM의 농도로 포함하였다. 이 용액을 10분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 최종 농도가 0.1 M이 되도록 NAD를 첨가하여 반응을 개시하고, 10 분동안 340 nm에서 흡광도의 선형 증가에 따라 초기 속도를 측정하였다. 표준 분광광도계(통로 길이 1㎝)에서 판독하기 위하여, 큐벳의 최종 부피는 1.0 ㎖였다. 또한 96웰 미량역가판 형태에 분석물을 적용시켰다; 이 경우 모든 시약의 농도는 동일하게 남아 있으며, 최종 부피는 200 ㎕로 감소한다.
억제제 분석을 위해, 최종 농도가 20 mM이 되도록 해당 화합물을 DMSO에 용해시키고, 2%∼5%(v/v)의 최종 부피에서 효소와 함께 예비 항온처리하기 위해서 초기 분석 혼합물에 첨가한다. NAD를 첨가하여 반응을 개시하고, 전술한 바와 같이 초기 속도를 측정한다. 억제제의 양을 다양하게 하고 헨더슨의 밀접 결합 방정식[헨더슨 피.제이.에프. (1972) Biochem. J. 127, 321]을 사용하여 데이타를 대입하여 초기 속도를 측정하므로써 Ki를 결정하였다.
이들 결과는 표 III에 제시되어 있다. Ki 값은 nM 단위로 표시한다. "A" 군은 0.01 nm∼50 nm 활성을, "B"군은 51 nm∼1000 nm 활성을, "C"군은 1001 nm∼10,000 nm의 활성을, "D"군은 10,000 nm 이상의 활성을 나타낸다. "ND"는 주어진 화합물을 시험하지 않은 경우 사용한다.
[표 III]
실시예 15
항바이러스 분석
화합물의 항바이러스 효과를 각종 시험관내 및 생체내 분석으로 평가할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 시험관내 바이러스 복제 분석으로 시험할 수 있다. 시험관내 분석은 전체 세포 또는 분리된 세포 성분을 사용할 수 있다. 생체내 분석은 바이러스 질병을 위한 동물 모델을 포함한다. 동물 모델의 예로는 HBV 또는 HCV 감염에 대한 설치류 모델, HBV 감염에 대한 우드척(Woodchuck) 모델 및 HCV 감염에 대한 챔팬지 모델이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 각종 구체예들을 기술하였지만, 기본 구성을 변형시켜 본 발명의 생성물과 방법을 이용한 기타 구체예들을 제공할 수 있다는 것은 분명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예에 제시된 특정 양태들보다는 청구 범위에 의해서 한정된다는 것을 이해해야 한다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 Ⅳ의 화합물:
    화학식 Ⅳ
    상기 식에서,
    B는 페닐렌이고;
    D는 C(O), C(S) 또는 S(O)2에서 선택되며;
    G 및 G'은 독립적으로 R1 또는 H로부터 선택되며;
    E는 O 또는 S이며; 그리고
    B'은 페닐이며;
    여기서 B 및 B'는 3개 이하의 치환기를 임의로 포함하며,
    이 때 제1 치환기는, 존재하는 경우, R1, R2, R4 또는 R5에서 선택되고,
    제2 치환기는, 존재하는 경우, R1 또는 R4에서 선택되며,
    제3 치환기는, 존재하는 경우, R1이고;
    D는 C(O), C(S) 또는 S(O)2에서 선택되며;
    여기서, 각 R1은 독립적으로 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, R6 또는 (CH2)n-Y에서 선택되고,
    이 때 n은 0, 1 또는 2이며;
    Y는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 또는 OR6에서 선택되고;
    각 R2는 독립적으로 (C1-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4)-직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐에서 선택되며; 각 R2는 2개 이하의 치환기를 임의로 포함하고,
    이 때 제1 치환기는, 존재하는 경우, R1, R4 및 R5 에서 선택되며,
    제2 치환기는, 존재하는 경우, R1이고;
    각 R4는 독립적으로 OR5, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OP(O)(OR6)2, SR6, SR5, S(O)R6, S(O)R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2NR5R6, SO3R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, NC(O)C(O)R6, NC(O)C(O)R5, NC(O)C(O)OR6, NC(O)C(O)N(R6)2, C(O)N(R6)2, C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR6)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, N(R6)2, NR6C(O)R1, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, N(OR6)R6, N(OR6)R5, P(O)(OR6)N(R6)2 및 P(O)(OR6)2에서 선택되며;
    각 R5는 1 고리당 5원 내지 6원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계이고, 상기 고리계는 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 상기 N, O 또는 S에 인접한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있고; 각 R5는 3개 이하의 치환기를 임의로 포함하며, 각각은 존재하는 경우, R1이며;
    각 R6은 독립적으로 H, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐에서 선택되고; 각 R6은 R7인 치환기를 임의로 포함하며;
    R7은 고리당 5원 내지 6원으로 구성된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계이고, 상기 고리계는 N, O 또는 S에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 임의로 포함하며, 상기 N, O 또는 S에 인접한 CH2는 C(O)로 치환될 수 있고; 각 R7은 H, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 (C2-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 또는 (CH2)n-Z에서 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기를 임의로 포함하며;
    이 때 n은 0, 1 또는 2이고;
    Z는 할로겐, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-알킬, SO(C1-C4)-알킬, SO2(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N[(C1-C4)-알킬]2, N[(C1-C4)-알킬]R8, COOH, C(O)O(C1-C4)-알킬 또는 O(C1-C4)-알킬에서 선택되며;
    R8은 -C(O)O-t-부틸, -C(O)O-메틸, -C(O)O-페닐, -C(O)O-(S)-3-테트라히드로푸란일, -C(O)O-2-피콜린일, -C(O)O-(S)-5-옥사졸리디논일메틸, -C(O)O-4-카르보메톡시페닐, -C(O)O-이소부틸, -C(O)O-알릴, -C(O)O-5-(1,3-디옥산일),-C(O)O-4-아세트아미도페닐,-C(O)O-2-퍼푸릴, -C(O)O-2-티오퍼푸릴, -C(O)O-2-메톡시에틸, -C(O)O-4-테트라히드로피란일, -C(O)O-시클로헥실, -C(O)O-시클로펜틸, -C(O)O-2-히드록시에틸, -C(O)O-시클로헥실메틸, -C(O)O-(R,S)-3-테트라히드로푸란일, -C(O)O-3-피리딜, -C(O)O-벤질, -C(O)O-3-(tBOC-아미노)프로필, -C(O)O-4-히드록시부틸, -C(O)O-5-히드록시펜틸, -C(O)O-(R,S)-2-피란일, -C(O)O-3-(N-tBOC)-피페리딘일, -C(O)O-(R)-3-(2-옥소-4,4-디메틸)푸란일, -C(O)O-3-메틸티오프로필, -C(O)O-4-[(2,2-디메틸)-1,3-디옥산일]메틸, -C(O)O-2-디-(히드록시메틸)에틸, -C(O)O-4-(N-tBOC)-피페리딘일메틸, -C(O)O-3-(N-tBOC)-피페리딘일메틸, -C(O)O-(디벤질옥시메틸)메틸, -C(O)O-디-(히드록시메틸)메틸, -C(O)O-2-(N-tBOC)-피페리딘일메틸, -C(O)O-3-피페리딘일-TFA, -C(O)O-(R,S)-(2-테트라히드로피란일)메틸, -C(O)O-4-피페리딘일메틸-TFA, -C(O)O-(R,S)-테트라히드로푸란일메틸, -C(O)O-3-메틸설포닐프로필, -C(O)O-3-피페리딘일메틸-TFA, -C(O)O-2-피페리딘일메틸-TFA, -C(O)O-(R,S)-3-테트라히드로티오페닐, -C(O)O-(R,S)-3-테트라히드로티오피란일, C(O)O-3-메톡시프로필, -C(O)-메틸, -S(O)2-시클로헥실, -S(O)2-메틸, -S(O)2-페닐, -C(O)-트리플루오로메틸, -C(O)O-3-피콜린일, -C(O)-디플루오로메틸, -C(O)-페닐 및 -C(O)-시클로펜틸메틸에서 선택되고;
    B가 비치환 페닐이고 B'상에 존재하는 모든 치환기가 Rl인 경우, 상기 Rl 치 환기 중 하나 이상은 클로로, 브로모 또는 요오도가 아니며; B 및 B'는 동시에 비치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물:
    화학식 Ⅴ
    상기 식에서,
    K는 제1항에서 정의된 R1 및 R4에서 선택되고;
    J는 제1항에서 정의된 R1, R2 및 R4에서 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, D가 -C(O)-인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, E가 산소인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, J가 NR6C(O)R5 또는 NR6C(O)R6인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, J가 NR6C(O)R6인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, J가 N(CH3)C(O)R6인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, K가 (CH2)n-Y인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, K가 OCH3인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, G가 수소인 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    D가 -C(O)-이고;
    E가 산소이며;
    K가 OCH3이고;
    G가 수소인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, J가 R2인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, E가 산소인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, J가 R4로 치환된 R2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4가 NR6C(O)OR5 또는 NR6C(O)OR6인 화합물.
  16. 제12항에 있어서, K가 (CH2)n-Y인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, K가 OCH3인 화합물.
  18. 제12항에 있어서,
    D가 -C(O)-이고;
    E가 산소이며;
    K가 OCH3이고;
    G가 수소인 화합물.
  19. 이하 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화합물:
  20. 하기 화학식으로 표시되는 것이 특징인 화합물.
  21. a. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물; 및
    b. 약학적 허용 보조제를 포함하며,
    이식 거부반응, HBV, HCV, HIV, 다발성 경화증, 유년기 당뇨병, 천식, 골관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡 곤란 증후군, 림프종, 백혈병, 재발협착증, 협착증 및 동맥경화증의 치료에 사용되는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제 또는 혈관 과증식 억제제로부터 선택된 추가의 제제를 더 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, HBV 또는 HCV의 치료에 사용되는 것이 특징인 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 추가의 제제가, 존재하는 경우, 리바비린인 것이 특징인 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 추가로 인터페론을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 인터페론이 인터페론-알파인 것이 특징인 약학 조성물.
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