JP4782254B2 - Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターとしての尿素誘導体 - Google Patents
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Description
発明の技術分野
本発明は、IMPDHを阻害する新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、IMPDH酵素活性を阻害するのに特によく適しており、そして結果としてIMPDH媒介性プロセスのための治療剤として、有利に用いられ得る。本発明はまた、本発明の化合物および関連する化合物を用いて、IMPDHの活性を阻害するための方法に関する。
発明の背景
生物におけるヌクレオチドの合成は、これらの生物において細胞が分割および複製するために必要とされる。哺乳動物におけるヌクレオチド合成は、２つの経路のうちの１つを通して達成され得る：新生経路または回収経路。異なる細胞型は、これらの経路を、異なる程度に使用する。
イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（IMPDH；EC 1.1.1.205）は、グアノシンヌクレオチドの新規合成に関与する酵素である。IMPDHは、イノシン-5’-モノホスフェート（IMP）のキサントシン-5’-モノホスフェート（XMP）へのNAD依存性酸化を触媒する（Jackson R.C.ら、Nature, 256, 331-333頁（1975））。
IMPDHは、真核生物、細菌、および原生動物において遍在性である（Y. NatsumedaおよびS.F. Carr, Ann. N.Y. Acad.,696, 88-93頁（1993））。原核生物の形態は、ヒト酵素と30〜40％の配列同一性を有する。種に関係なく、この酵素は、基質の順次（ordered）Bi-Bi反応系列および補因子結合および産物放出に従事する。まず、IMPは、IMPDHに結合する。これに、補因子NADの結合が続く。次いで、還元された補因子NADHが、生成物から放出され、続いて生成物XMPが放出される（S.F. Carrら、J. Biol. Chem., 268, 27286-90頁（1993）；E.W. Holmesら、Biochim. Biophys. Acta, 364, 209-217頁（1974））。この機構は、他の公知のNAD依存性デヒドロゲナーゼのほとんどの機構（これは、ランダムな順序の基質添加を有するかまたは基質の前に結合するNADを必要とするかのいずれかである）と異なる。
ヒトIMPDHの２つのイソ型（I型およびII型と称される）は、同定および配列決定されている（F.R. CollartおよびE. Huberman, J. Biol. Chem., 263, 15769-15772（1988）；Y. Natsumedaら、J. Biol. Chem., 265, 5292-5295頁（1990））。各々は、514アミノ酸であり、そしてこれらは、84％の配列同一性を有する。IMPDH I型およびII型の両方は、溶液中で、56kDaのサブユニット分子量を有する活性な四量体を形成する（Y. Yamadaら、Biochemistry, 27, 2737-2745頁（1988））。
グアノシンヌクレオチドの新規合成、およびそれゆえのIMPDHの活性は、ＢおよびＴリンパ球において、特に重要である。これらの細胞は、回収経路ではなく新規経路に依存し、マイトジェンまたは抗原に対する増殖応答を開始するために必要な有意なレベルのヌクレオチドを生成する（A.C. Allisonら、Lancet II, 1179,(1975)およびA.C. Allisonら、Ciba Found. Symp., 48, 207,(1977)）。従って、IMPDHは、免疫系を選択的に阻害し、また他の細胞の増殖を阻害しない、魅力的な標的である。
免疫抑制は、例えば、ホスファターゼカルシニューリン（シクロスポリンおよびFK-506によって阻害される）；ピリミジンの生合成に関与する酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（レフルノミド（leflunomide）およびブレキュイナー（brequinar）によって阻害される）；キナーゼFRAP（ラパマイシン（rapamycin）によって阻害される）；および熱ショックタンパク質hsp70（デオキシスペルグアリン（deoxyspergualin）によって阻害される）を含む種々の酵素を阻害することによって達成されている（B. D. Kahan, Immunological Reviews, 136, 29-49頁（1993）；R. E. Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), S275-S286頁（1993））。
IMPDHのインヒビターもまた、公知である。米国特許第5,380,879号および同第5,444,072号、ならびにPCT公開WO 94/01105およびWO 94/12184は、ミコフェノール酸（MPA）およびヒトIMPDH I型（Ki=33nM）およびII型（Ki=９nM）の強力かつ非競合的かつ可逆的なインヒビターとしてその誘導体のいくつかを記載する。MPAは、マイトジェンまたは抗原に対するＢおよびＴ細胞の応答を阻害することが例示されている（A. C. Allisonら、Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63,（1993））。
MPAのような免疫抑制剤は、移殖片拒絶および自己免疫疾患の処置における薬剤として有用である（R. E. Morris, Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26,(1996)）。しかし、MPAは、所望でない薬理学的な特徴（例えば、胃腸毒性および乏しいバイオアベイラビリティ）によって特徴づけられる（L. M. Shawら、Therapeutic Drug Monitoring, 17, 690-699頁,(1995)）。
チアゾフリン（tiazofurin）、リバビリン、およびミゾリビンのようなヌクレオシドアナログもまた、IMPDHを阻害する（L. Hedstromら、Biochemistry, 29,849-854頁（1990））。これらの化合物（これは、IMPDHの競合インヒビターである）は、この酵素に対する特異性の欠乏を受ける。
ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate mofetil）（インビボで、遊離MPAを迅速に遊離するプロドラッグ）は、最近、腎臓移植後の急性腎臓同種移殖片拒絶を防ぐことが認められた（L. M. Shawら、Therapeutic Drug Monitoring, 17, 690-699頁,（1995）；H. W. Sollinger, Transplantation, 60, 225-232頁（1995））。しかし、いくつかの臨床的観察は、この薬剤の治療能力を制限する（L. M. Shawら、Therapeutic Drug Monitoring, 17, 690-699頁,(1995)）。MPAは、インビボで、不活化グルクロニドに迅速に代謝される（A.C., AllisonおよびE.M. Eugui, Immunological Reviews, 136, ５-28頁（1993）。次いで、グルクロニドは、胃腸管におけるMPAの蓄積を生じる腸肝再生を経験する。ここでは、グルクロニドは免疫系におけるそのIMPDH阻害活性を発揮し得ない。これは、薬剤のインビボでの効力を、効果的に低下させる一方、その所望でない胃腸の副作用を増加させる。
IMPDHは、他の代謝事象において役割を果たすこともまた、公知である。増加したIMPDH活性は、迅速に増殖するヒト白血病性細胞株および他の腫瘍細胞株において観察されており、抗ガンならびに免疫抑制化学療法のための標的としてIMPDHを示す（M. Nagaiら、Cancer Res., 51, 3886-3890頁、（1991））。ＩＭＰＤＨはまた、平滑筋細胞の増殖において役割を果たすことが示されており、IMPDHのインヒビター（例えば、MPAまたはラパマイシン）は、再狭窄または他の過剰増殖性血管疾患を予防することにおいて有用であり得ることを示した（C. R. Gregoryら、Transplantation, 59, 655-61頁（1995）；PCT公開WO 94/12184；およびPCT公開WO 94/01105）。
さらに、IMPDHは、いくつかのウイルス細胞株におけるウイルス複製における役割を果たすことが示されている（S.F. Carr, J. Biol. Chem., 268, 27286-27290頁（1993））。リンパ球および腫瘍細胞株に類似して、回収経路よりはむしろ新規経路が、ウイルス複製のプロセスにおいて重要であることが示唆される。
IMPDHインヒビターリバビリンは、現在、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）およびＢ型肝炎ウイルス（HBV）感染および疾患の処置について評価されている。リバビリンは、HBVおよびHCV処置におけるインターフェロンの持続性の効果を増強する。しかし、リバビリンの治療的能力は、その単独治療（monotherapy）および幅広い細胞毒性における持続性の応答の欠乏によって制限される。
従って、改善された薬理学的な特性を有する強力なIMPDHインヒビターの必要性が残る。このようなインヒビターは、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗血管過剰増殖性薬剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、および抗ウイルス剤としての治療的能力を有する。
発明の要旨
本発明は、IMPDHのインヒビターとして有用な化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独または他の治療剤または予防剤（例えば、移殖片拒絶および自己免疫疾患の処置または予防のための、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗菌剤、および免疫抑制剤）との組合せで使用され得る。さらに、これらの化合物は、単独または他の薬剤との組合せで、抗ウイルス、抗腫瘍、抗ガン、抗炎症剤、抗真菌剤、介癬治療性の免疫抑制化学療法、および再狭窄性の治療レジメのための治療剤および予防剤として、有用である。
本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに更なるIMPDH化合物を免疫抑制剤とともに含む複数成分の組成物を提供する。本発明はまた、IMPDHの阻害のための、本発明の化合物ならびに他の関連する化合物の使用法を提供する。
本発明の化合物、ならびに本発明の方法におけるこれらの使用は、MPAおよびその誘導体とは異なる代謝プロフィールを示す。この差異のために、本発明の方法および本明細書中で使用される化合物は、IMPDH媒介疾患のための治療としての利点を提供し得る。これらの利点は、増加する全体の治療的利点および有害な副作用の減少を含む。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載の本発明が、より完全に理解され得るために、以下の詳細な説明を示す。説明において、以下の略語が使用される：
指示語 試薬またはフラグメント
Ac アセチル
Me メチル
Et エチル
Bn ベンジル
CDI カルボニルジイミダゾール
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EtOAc 酢酸エチル
THF テトラヒドロフラン
以下の用語は、本明細書中で使用される：
それとは逆に特に示されない限り、本明細書中で使用される用語「-SO2-」および「-S(O)2-」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、Sに連結する両方の付加基）をいい、そしてスルフィン酸エステルではない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルをいう。
用語「免疫抑制剤」は、免疫応答阻害活性を有する化合物または薬物をいう。このような薬剤の例としては、シクロスポリンA、FK506、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ATAG、インターフェロン、およびミゾリビンが挙げられる。
用語「インターフェロン」は、α、β、およびガンマ形態を含むがこれに限定されない、インターフェロンの全ての形態をいう。
IMPDH媒介性疾患は、IMPDH酵素がこれらの疾患の代謝経路における調節的な役割を果たす任意の疾患状態をいう。IMPDH媒介性疾患の例としては、移殖片拒絶および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、および炎症性腸疾患）ならびに炎症性疾患、ガン、ウイルス増殖疾患、および血管疾患が挙げられる。
例えば、本発明の化合物、組成物、およびそれらの使用方法は、移殖片拒絶の処置（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸、ならびに皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片）および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼瘡、糖尿病、密蝋石性（mellitus）重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症（seborrhoea）、肺炎、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ベーチェットまたはシェーグレン症候群（ドライアイ／マウス）、悪性または免疫溶血性（immunohaemolytic）貧血、特発性副腎不全、多腺性自己免疫症候群、および糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、白斑（viteligo）（皮膚の色素脱色）、自己免疫性甲状腺炎、および肺胞炎、炎症性疾患（例えば、変形性関節症）、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成年呼吸性疾患症候群の処置、ならびにガンおよび腫瘍（例えば、固形腫瘍、リンパ種、および白血病）、血管疾患（例えば、再狭窄、狭窄症、および関節硬化症）およびDNAおよびRNAウイルス増殖疾患（例えば、レトロウイルス疾患）およびヘルペスの処置に用いられ得る。
さらに、IMPDH酵素はまた、細菌中に存在し、それゆえ細菌の増殖を調節し得ることが公知である。本明細書中に記載のIMPDHインヒビター化合物、組成物、および方法自体は、単独または他の抗菌剤との組合せで、細菌感染の処置または予防に有用であり得る。
本明細書中で用いられる用語「処置」は、患者における特定の障害の徴候の緩和または特定の障害に関連する確認可能な測定の改善をいう。本明細書中で用いられるように、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。
用語「チオカルバメート」は、官能基N-SO2-Oを含む化合物をいう。
用語「HBV」、「HCV」、および「HGV」は、それぞれ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、およびＧ型肝炎ウイルスをいう。
１つの実施態様では、本発明は、哺乳動物においてIMPDH活性を阻害する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に以下の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する：
ここで：
Ａは、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖のアルキル、または(C2-C6)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから選択され；およびＡは、必要に応じて２個までの置換基を含み、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1またはR3から選択され、かつ、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1である；
Ｂは、飽和、不飽和、または部分的に飽和の、単環式または二環式の環系であり、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして、以下の式から選択される：
ここで、各Ｘは、適切な原子価を完成するのに必要な水素原子の数であり；そしてＢは、必要に応じて３個までの置換基を含み、
ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、そして
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；そして
Ｄは、C(O)、C(S)、またはS(O)2から選択され；
ここで：
各R1は、独立して、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、R6、または(CH2)n-Yから選択され；
ここで、ｎは、０、１、または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、
から選択され、
各R2は、独立して、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、あるいは(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから選択され；そして各R2は、必要に応じて、２個までの置換基を含み、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R4、およびR5から選択され、そして
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1である；
R3は、環当たり５員または６員からなる単環式または二環式の環系から選択され、ここで、該環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳヘテロ原子のいずれかに隣接するCH2は、必要に応じてC(O)で置換され；そして各R3は、必要に応じて、３個までの置換基を含み、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、かつ
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；
各R4は、独立して、
から選択され、
各R5は、環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系であり、ここで、該環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するCH2は、C(O)で置換され得；そして各R5は、必要に応じて３個までの置換基を含み、その各々は、存在する場合、R1である；
各R6は、独立して、Ｈ、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、または(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルから選択され；そして
各R6は、必要に応じて、R7である置換基を含み；
R7は、環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系であり、ここで、該環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するCH2は、C(O)で置換され得；そして各R7は、必要に応じて、Ｈ、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニル、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、または(CH2)n-Zから独立して選択される２個までの置換基を含み；
ここで、ｎは０、１、または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、
から選択され、そして
R8は、アミノ保護基であり；そして
ここで、A、R2、またはR6のいずれかにおける炭素原子のいずれかは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NH、またはN(C1-C4)-アルキルで置換される。
用語「置換された」は、所定の構造における１個以上の水素基を、特定の群から選択される基で置換することを意味する。１以上の水素基が、同じ特定の群から選択される置換基で置換され得る場合、該置換基は、全ての位置において同一であるかまたは異なるかのいずれかであり得る。
用語「環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系」は、５員または６員の単環、ならびに８員、９員、および10員の二環構造を意味し、ここで、各環内の各結合は、化学的に実行可能な任意の飽和の程度を有し得る。このような構造が置換基を含有する場合、これらの置換基は、他に特定されない限り、環系の任意の位置に存在し得る。
記載のように、このような環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み得る。これらのヘテロ原子は、得られる化合物が化学的に安定である限り、これらの環系中の炭素原子のいずれかと置換し得る。
用語「ここで、各Ｘは、適切な原子価を完成するのに必要な水素原子の数であり」は、Ｘが、Ｘが結合する環原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ）の性質（identity）に依存して、２個の隣接する環原子の性質に依存して、そしてＸが結合する環原子と２個の隣接する環原子との間の結合の性質（単結合、二重結合、または三重結合）に依存して、０個、１個、または２個の水素原子であることを意味する。本質的に、この定義は、水素以外の任意の置換基をＸから除外することを意味する。
用語「アミノ保護基」は、窒素原子に結合し得る適切な化学基を意味する。用語「保護された」は、指定された官能基が、適切な化学基（保護基）に結合する場合を意味する。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis,第２版、John Wiley and Sons（1991）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1994）；L. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1995）に記載され、これらは本発明で使用される特定の化合物において例示される。
別の実施態様では、本発明は、以下の式（II）の化合物を投与することにより、哺乳動物においてIMPDHを阻害する方法を提供する：
ここで、ＢおよびＤは、上記の通りである。
より好ましくは、式(I)または(II)の化合物を用いる方法において、成分Ｂは、０個〜２個の置換基を含む。別の実施態様によれば、本発明は、哺乳動物においてIMPDHを阻害する方法を提供し、該方法は、化合物（I）または（II）を使用し、ここで、Ｂは、R5により定義される基から選択される少なくとも単一の基を含む。好ましくは、本実施態様において、Ｂは、少なくとも１個の置換基（これもまた単環式芳香環である）を含む単環式芳香環である。
本発明はまた、IMPDHを阻害するのに有用な化合物を提供する。１つの実施態様によれば、IMPDH阻害化合物は、式(III)を有する：
ここで、Ａ、Ｂ、およびＤは上記の通りであり；
Ｅは、酸素またはイオウであり；そして
ＧおよびＧ’は、独立して、R1または水素から選択される。
別の実施態様によれば、本発明は、式(IV)の化合物を提供する：
ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、およびＧ’は、上記の通りであり、そしてＢ’は、飽和、不飽和、または部分的に飽和の、単環式または二環式の環系であり、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして、以下の式から選択される：
ここで、各Ｘは、適切な原子価を完成するのに必要な水素原子の数であり；そしてＢ’は、必要に応じて３個までの置換基を含み、
ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、かつ
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；ここで、Ｘ、R1、R2、R4、およびR5は、上記の通りである。
本発明から除外されるものは、式(IV)の化合物であって、ＢおよびＢ’が同時に非置換フェニルである化合物、およびＢが非置換フェニルでありかつＢ’がトリクロロフェニル、トリブロモフェニル、またはトリヨードフェニルである化合物である。
好ましくは、式（IV）の化合物において、ＢおよびＢ’は、それぞれ少なくとも１個の置換基を含むフェニル基である。これらの化合物は、以下の式(V)で表される：
ここで、ＫはR1またはR4から選択され；そしてＪは、R1、R2またはR4から選択される。
式(V)の好ましい化合物は、Ｄが-C(O)-である化合物、Ｅが酸素である化合物；ＪがNR6C(O)R5またはNR6C(O)R6、好ましくはNR6C(O)R6、より好ましくはN(CH3)C(O)R6、そしてより好ましくはN(CH3)C(O)(CH3)である化合物；Ｋが(CH2)n-Y、好ましくはOCH3（すなわち、ｎが０であり、ＹがOR6であり、かつR6がCH3である）である化合物；およびＧが水素である化合物である。式(V)のより好ましい化合物は、以下のような化合物である：
Ｅは、酸素であり
Ｊは、NR6C(O)R5またはNR6C(O)R6であり；
Ｋは、(CH2)n-Yであり；そして
Ｇは、水素である。
式(V)のさらにより好ましい化合物は、以下のような化合物である：
Ｄは、-C(O)-であり；
Ｅは、酸素であり；
Ｊは、NR6C(O)R6であり；
Ｋは、OCH3であり；そして
Ｇは、酸素である。
このような化合物の中で最も好ましいのは、ＪがN(CH3)C(O)R6である化合物である。
別の好ましい化合物は、式Ｖの化合物であって、ＪがR2である化合物、Ｄが-C(O)-である化合物、Ｅが酸素である化合物、ＪがR4で置換されたR2である化合物（好ましくは、R4はNR6C(O)OR5またはNR6C(O)OR6であり、より好ましくはR4はNR6C(O)OR5であり、より好ましくはR4はNHC(O)OR5であり、そしてより好ましくは、R4はNHC(O)O-3-テトラヒドロフラニルである）、Kが(CH2)n-Yであり、好ましくはKがOCH3である化合物、Gが水素である化合物、ならびに以下のような化合物である：
Ｄは、-C(O)-であり；
Ｅは、酸素であり；
Ｋは、OCH3であり；そして
Ｇは、水素である。
あるいは、他の好ましい化合物には、以下の式VIの化合物：
ＫがOCH3である式VIの化合物、およびGが水素である式VIの化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、式Ｖの化合物であって、KがR1またはR4から選択され；JがR1、R2、R4、およびR9から選択され、ここで、R1、R2、およびR4は、上記の通りであり、R9は、独立して、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、あるいは(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり；各R9は、必要に応じて、NR6C(O)OR10から選択される２個までの置換基を含み、ここで、R6は上記の通りであり、そしてR10は、(C1-C5)-直鎖または分枝鎖のアルキルであって、必要に応じて、NR6R8、SR6、SO2R6、-(CH2)n-SR6、-(CH2)n-OR6、およびOR6から選択される２個までの置換基を含む、アルキル（ここで、ｎ、R6、およびR8は上記の通りである）である、化合物である。
他の実施態様では、好ましい化合物は、以下の式VIIの化合物である：
ここで、Kは、R1およびR4から選択され；
B、R1およびR4は、上記で定義された通りであり；そして
Dは、C(O)、C(S)、またはS(O)2から選択される。
式VIIのより好ましい化合物は、Dが-C(O)-である化合物、BがNR6C(O)R6、NR6C(O)R5、CH2NR6C(O)OR6、およびCH2NR6C(O)OR5からなる群から選択される１〜２の置換基で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NR6C(O)OR6およびCH2NR6C(O)OR5からなる群から選択される１〜２の置換基で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NR6C(O)OR5で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NHC(O)OR5で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NHC(O)O-3-テトラヒドロフリルで置換される単環式芳香環である化合物、Kが(CH2）-Yである化合物、KがOCH3である化合物、ならびに以下のような化合物である：
Bは、CH2NHC(O)O-3-テトラヒドロフリルで置換される単環式芳香環であり；そして
Kは、OCH3である。
あるいは、本発明の他の好ましい化合物には、以下の式VIIIの化合物が挙げられる：
ここで、Kは、R1およびR4から選択され、ここで、R1およびR4は上記の通りであり；そして
Dは、C(O)、C(S)、またはS(O)2から選択される。
別の実施態様は、式IXの化合物である：
ここで：
Dは、C(O)、C(S)、およびS(O)2から選択され；
Kは、R1およびR4から選択され；そして
Jは、R1、R2、およびR4から選択される。
式IXのより好ましい化合物には、Dが-C(O)-である化合物、JがNR6C(O)R5またはNR6C(O)R6である化合物、JがNR6C(O)R6である化合物、JがN(CH3)C(O)R6である化合物、JがN(CH3)C(O)CH3である化合物、Ｋが(CH2)n-Yである化合物、ＫがOCH3である化合物、および以下のような化合物である：
KがOCH3であり；そして
JがN(CH3)C(O)CH3である。
表IA、IB、およびIIBは、本発明の好ましい個別の化合物、ならびに本発明の組成物および方法において用いられる好ましい化合物を列挙する。表IIAは、本発明の方法において用いられる好ましい化合物を列挙する。
表IIAの化合物は式(II)の化合物に対応し、ここで該B成分の１つが２つの置換基、Q1およびQ2を有するフェニルである。式(II)によれば：
Q1は、R1、R2、R4、またはR5から選択され；そして
Q2は、R1またはR4から選択される。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに別々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含まれる。各立体異性炭素は、RまたはS配置をとり得る。
本発明によって想定される置換基および改変基の組み合わせは、安定な化合物を生じるもののみである。本明細書中で使用される用語「安定性」は、製造可能なほど十分な安定性を有しており、かつ十分な期間で化合物の統合性を保持しており、本明細書中に記載される目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与、あるいはアフィニティークロマトグラフィー適用(application)における使用)のために有用である化合物を示す。代表的には、このような化合物は、40℃以下の温度で、水分の非存在下または他の化学的に反応性である条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。
本明細書中で記載のように、式Ｉ〜IXの化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグを含むよう定義される。「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与時に本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与された場合に(例えば、経口投与化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることによって)、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親の種に対して生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグは、水溶性または腸膜を通過する能動輸送を増強する基が、式Ｉ〜IXの構造に付与された誘導体を含む。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。適切な酸の塩の例は、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。他の酸(例えば、シュウ酸)は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用である塩の調製に用いられ得る。
適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN-(C1-4アルキル)4 +の塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化も想定する。水または油溶性または分散可能な生成物は、このような４級化によって得られ得る。
本発明の化合物は、従来技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの化合物は容易に利用可能な出発物質から便利に合成される。
一般に、式(I)〜(IX)の化合物は、一般的合成スキーム１〜３に例示される方法によって便利に得られる。
一般的合成スキーム１(下記を参照のこと)において、X-置換アニリンは、所望の尿素を得るための標準的な条件下でY-置換フェニルイソシアネートと反応する。このプロセスでは、XおよびYは、芳香族環上の任意の位置で、上記の式Ｉ〜IXの化合物に関して列挙された環状置換基によって例示される、１つ以上の独立置換基(または、それらの適切に保護された改変基)であり得る。
一般的合成スキーム２(上記を参照のこと)において、置換ベンズアルデヒド(ここでは、2-メトキシ-4-ニトロ-置換)は、次にトシルメチルイソシアニドで処理され、生じたオキサゾールを得、次いで接触還元によって還元され、所望のアニリンを得る。このアニリンとイソシアネート(ここでは、m-トリルイソシアネート)の標準的な条件下での反応は、所望の尿素を生じる。
代わりの合成経路は、一般的合成スキーム３(上記を参照のこと)に例示される。置換ベンズアルデヒド(ここでは、4-ニトロ置換)は、一般的合成スキーム２に示されるように、対応するオキサゾリルアニリンに変換される。このアニリンは、標準的な条件下で、置換安息香酸(ここでは、3-メチル置換)およびカルボン酸活性化薬剤(例えば、ジフェニルホスホリルアジド)で処理され、所望の尿素を得る。
当業者によって理解されるように、上記合成スキームは、本出願で記載および請求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的な列挙を含むことは意図されない。さらなる方法は、当業者に明らかである。さらに、上記の種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、配列または順序を変えて行われ得る。
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するような適切な機能性を付加することにより修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、そして所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリティを増加し、注射による投与を可能にするために溶解度を増加し、代謝を変化し、そして排泄速度を変化する修飾を含む。
本発明の新規な化合物は、IMPDHについての優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、IMPDH酵素を標的化しそして阻害し得る。阻害は種々の方法により測定され得る。この方法には、例えば、IMPデヒドロゲナーゼHPLCアッセイ（IMPおよびNADからのXMPおよびNADHの酵素的産生を測定する）およびIMPデヒドロゲナーゼ分光測定アッセイ（NADからのNADHの酵素的産生を測定する）を含む。[C.Monteroら、Clinica Chimica Acta, 238, 169-178頁(1995)を参照のこと]。
本発明の薬学的組成物は、式(I)、(II)、もしくは(VII)の化合物、または薬学的に受容可能なその塩；免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、もしくは抗血管過剰増殖化合物から選択されるさらなる薬剤；および任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。本発明の代替化合物は、式(III)〜(IX)の化合物または薬学的に受容可能なその塩；および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。このような組成物は、必要に応じて、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される、さらなる薬剤を含み得る。
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物と共に患者に投与され得るキャリアまたはアジュバントをいい、これらは、本発明の化合物の薬理学的活性を破壊せず、そして治療的量の化合物を送達するに十分な用量で投与される場合に毒性でない。
本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤(self-emulsifying)薬物送達系(SEDDS)（例えば、dα-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート）、薬学的投与形態において使用される界面活性剤（例えば、Tweenまたは他の類似のポリマー送達マトリックス）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂）が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン）もしくは他の可溶化された誘導体もまた、式I〜IXの化合物の送達を増強するために有効に使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣的に、または埋め込まれたリザーバーを介して投与され得る。本発明者らは、経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性である薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。いくつかの場合では、処方物のpHは、処方される化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩衝液を用いて調製され得る。本明細書中で使用される用語、非経口的には、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜包内、胸骨内(intrasternal)、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が挙げられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用調製物の形態（例えば、滅菌注射用水溶液または油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80）および懸濁剤を使用する当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール）中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的のために、任意の無刺激性の(bland)不揮発性油（合成モノまたはジグリセリドを含む）が利用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は注射剤の調製において有用であり、通常の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）である場合、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて有用である。これらの油の溶液または懸濁液もまた、薬学的に受容可能な投与形態（例えば、乳濁液および／または懸濁液）において通常使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv.に記載されるもの）または類似のアルコール、あるいはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含む。他の通常使用される界面活性剤（例えば、TweenもしくはSpanおよび／または他の類似の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投与形態の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、処方物の目的のために使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態（カプセル、錠剤、乳濁液、および水性の懸濁液、分散剤および溶液を含むが、これらに限定されない）で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合では、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液および／または乳濁液が経口的に投与される場合、活性成分は油相中に懸濁されるかまたは溶解され得、これは乳化剤および／または懸濁剤と混合される。所望であれば、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温では固形であるが直腸温度では液体であり、それ故、直腸で融解して活性化合物を放出する）とを混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらには限定されない。
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合に、特に有用である。皮膚への局所的な適用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁されるかまたは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤と共に処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらには限定されない。あるいは、薬学的組成物は、適切な乳化剤を有するキャリア中に懸濁されるかまたは溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームと共に処方され得る。適切なキャリアには、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール(cetearyl alcohol)、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらには限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物によりまたは適切な浣腸処方物で、下部消化管へ局所的に適用され得る。局所的な経皮性パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、経鼻のエアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、当該分野で周知の技術に従って調製され、そして当該分野で公知のベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の溶解剤もしくは分散剤を利用して生理食塩水中の溶液として調製され得る。
１日あたり約0.01mg/kgと約100mg/kgとの間の、好ましくは１日あたり約0.5mg/kgと75mg/kgとの間の本明細書中に記載されるIMPDH阻害化合物の投与量レベルが、IMPDH媒介疾患の予防および処置のための単独療法および／または組み合わせ療法において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜約５回、あるいは連続注入(continuous infusion)として投与される。このような投与は、慢性的なまたは急性的な療法として使用され得る。キャリア物質と組み合わせられて単一の投与形態を生成し得る活性成分の量は、処置される群および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（重量％）を含む。好ましくは、このような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含む。
本発明の組成物が式(Ｉ)〜(IX)のIMPDHインヒビターと１つ以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、IMPDHインヒビターおよびさらなる薬剤の両方は、単独治療レジメンにおいて通常に投与される投薬量の約10〜100％の間、そしてより好ましくは約10〜80％の間の投薬量レベルで存在すべきである。さらなる薬剤は、複数用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合された、単一投薬形態の一部であり得る。
１つの実施態様に従って、本発明の薬学的組成物はさらなる免疫抑制剤を含む。さらなる免疫抑制剤の例には、シクロスポリンＡ、FK506、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ATAG、インターフェロン、およびミゾリビンが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施態様に従って、本発明の薬学的組成物は抗癌剤をさらに含み得る。抗癌剤の例には、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン類、インターフェロン、およびチオキサンテン類が含まれるが、これらに限定されない。
さらに別の実施態様に従って、本発明の薬学的組成物は抗ウイルス剤をさらに含み得る。抗ウイルス剤の例には、サイトベン(Cytovene)、ガンシクロビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、リバビリン、d4T、ddI、AZT、およびアシクロビルが含まれるが、これらに限定されない。
なおさらに別の実施態様に従って、本発明の薬学的組成物は抗血管過剰増殖剤をさらに含み得る。抗血管過剰増殖剤の例には、HMG-CoA還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン）、トロンボキサンA2合成酵素インヒビター、エイコサペンタエン酸、シプロステン、トラピジル、ACEインヒビター、低分子量ヘパリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、および5-(3’-ピリジニルメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレートが含まれるが、これらに限定されない。
患者の状態が改善すれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が、必要な場合に投与され得る。続いて、投与用量または投与頻度、あるいはその両方が、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得、症状が所望のレベルまで軽減された場合に処置は中止され得る。しかし、患者は、任意の疾患症状の再発に基づいて長期的に、断続的な処置を必要とし得る。
当業者に認識されるように、上記用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者についての特定の用量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、感染の重症度および経過、感染に対する患者の傾向、および処置医の判断を含む種々の因子に依存する。
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物におけるIMPDH媒介疾患を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記の任意の薬学的組成物および組み合わせをその哺乳動物に投与する工程を包含する。薬学的組成物が活性成分として本発明のIMPDHインヒビターのみを含む場合、このような方法は、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、または抗血管過剰増殖剤から選択される薬剤をその哺乳動物に投与する工程をさらに包含し得る。このようなさらなる薬剤は、IMPDHインヒビター組成物の投与前か、投与と同時か、または投与後にその哺乳動物に投与され得る。
好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における免疫応答を抑制するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸、および皮膚の同種移植片、ならびに心臓弁の異種移植片）、移植片対宿主疾患、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼蒼、糖尿病、頬炎、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、肺炎、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（ドライアイ/マウス）、悪性貧血または免疫溶血性貧血、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、白斑（皮膚の色素脱色）、自己免疫性甲状腺炎、および肺胞炎。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる免疫抑制剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる免疫抑制剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。このような方法は、例えば、以下によって引き起こされるDNAおよびRNAウイルス疾患を処置または予防するのに有用である：HTLV-1およびHTLV-2、HIV-1およびHIV-2、上咽頭癌ウイルス、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ライノウイルス、ならびにヘルペスウイルス（例えば、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペス１型、２型、または６型ウイルス）（米国特許第5,380,879号を参照のこと）。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる抗ウイルス剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる抗ウイルス剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
さらに別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における血管細胞過剰増殖を阻害するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：再狭窄、狭窄、関節硬化、および他の過剰増殖血管性疾患。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる抗血管過剰増殖剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる抗血管過剰増殖剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
さらに別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における腫瘍または癌を阻害するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：腫瘍および悪性腫瘍（例えば、リンパ種、白血病、および他の形態の癌）。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる抗腫瘍剤または抗癌剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる抗腫瘍剤または抗癌剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
さらに別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における炎症および炎症性疾患を阻害するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸困難症候群。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、抗炎症剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は単に例示の目的であり、本発明の方法をいかなる方法で限定するとも解釈されない。
一般の材料および方法
全ての温度は摂氏で記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.25mmの厚さのE.Merckシリカゲル60 F254板、および示された溶媒系での溶出を用いて行った。化合物の検出は、板を適切な可視化剤（例えば、エタノール中のホスホモリブデン酸の10%溶液、またはエタノール中のニンヒドリンの0.1%溶液）で処理し、続いて加熱し、および／または適切な場合にはUV光またはヨウ素蒸気に曝すことによって行った。分析HPLCは、Rainin Mycrosorb-MV、5μシアノ逆相カラム、3.9mm×150mmを用い、流速0.1mL/分および溶媒勾配5-100%の水(TFA 0.1%)中のアセトニトリル(TFA 0.1%)で行った。HPLC保持時間を数分間記録した。NMRスペクトルデータをBruker AMX500を用いて示した溶媒中で得た。
IMPデヒドロゲナーゼHPLCアッセイは、発明者らのIMPおよびNADからのXMPおよびNADHの酵素的な生産の標準条件に従う。ただし、全ての４つの成分を分離するために、高圧液体クロマトグラフィー(イオンペアリング（ion pairing）試薬を用いたC18カラムによる)を利用する。次いで、反応の程度を得られた生成物ピーク面積から決定する。このアッセイは、290-340nMの間のUV-可視領域に顕著な吸収を有する化合物の阻害プロフィールを決定するのに特に有用である。
反応混合物は、代表的には、KPi 0.1M; pH8.0、KCl 0.1M、EDTA 0.5mM、DTT 2mM、ならびにIMPおよびNAD各0.2mMを含む。この溶液を、37℃で10分間、インキュベートする。反応を、酵素を最終濃度20-100nMまで添加することによって、開始しそして１０分間進行させる。所定の時間後、ミコフェノール酸を最終濃度0.01mMまで添加して反応をクエンチする。
転化の程度を、大きさ4.6×10mmのRainin Mycrosorb ODSカラムC18-200および0-30%メタノール勾配の0.1M KPi pH6.0中の硫酸テトラブチルアンモニウム(5mM)溶媒系を用いたHPLCによって15分かけてモニターする。類似の溶媒系が以前にハロ-IMP誘導体の精製に用いられている。（L.C. AntionioおよびJ.C.Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759(1994)。）254nMに設定したUV-モニターを４つの成分を検出するために用い、生成物ピークを基質の転化の程度を決定するために積算する。
インヒビターの分析のために、対象の化合物をDMSO中に最終濃度20mMまで溶解し、最初のアッセイ混合物に所望の体積濃度2-5%(v/v)で添加する。反応を酵素の添加によって開始し、１０分後、上記のようにクエンチする。HPLC分析後、生成物面積を使用し、DMSOのみを含み試験化合物を含まないコントロールアッセイに対する転化の程度を決定する。IC50またはKi値を転化率対濃度曲線のHendersonの強束縛式への非線型最小二乗法フィッティングによって決定する。（P.J.F.Henderson, Biochem. J., 127, 321(1972)。）
本発明者らは、IMPDHに対する各化合物の阻害定数をMagasanikによって最初に報告された方法の改良方法を用いて測定した。（B.Magasanik, H.S.Moyed, およびL.B.Gehring J.Biol.Chem., 226,339頁(1957)）。
式Ｉ-IXの化合物がIMPDHを阻害できる限り、それらはIMPDH媒介疾患の処置に対して明白に臨床的有用である。これらの試験は、インビボでIMPDHを阻害する化合物の能力を予見する。
実験の部
代表的な実施例の合成：
実施例１
化合物１の合成
CH2Cl2 250μL中4-(5-オキサゾリル)-アニリン25mg(156μmol)の溶液に常温でベンジルイソシアネート50μL(400μmol)を添加した。一晩、撹拌の後、濾過とヘキサン/CH2Cl2 3:1のすすぎにより、１を純粋な形態で収量21mg(46%)で単離した。
実施例２
化合物４３の合成
氷酢酸(46mL)、無水酢酸(46mL、485mmol)および2-クロロ-4-ニトロトルエン(5g、29.1mmol)の溶液に０℃で濃H2SO4(6.9mL)を滴下した。添加完了後、CrO3(8.08g、80.8mmol)を少しずつ６０分かけて滴下した。さらに０℃で１５分撹拌の後、反応混合物を氷上に注ぎ、そして得られた沈殿物を濾過によって単離し、冷H2Oですすいだ。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中15〜50%EtOAc勾配で溶出する）でB1 2.02g(24%、回収出発材料基準で40%)を白色固体として得た。1H NMRは所望の構造と一致した。
化合物B1をエタノール/水1:1(20mL)中に溶解し、濃H2SO4(2mL)で処理し、そして１時間環流した。常温に冷却の後、反応物をジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル性溶液を水で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮し黄色の固体を得た。精製された生成物を熱Et2O/ヘキサンからの２回の再結晶によって得て、B2 620mg(47.6%)を明黄色の結晶固体として収集した。1H NMRは所望の構造に一致した。
メタノール(13mL)中のB2(200mg、1.2mmol)、トシルメチルイソシアニド(236mg、1.2mmol)、および粉末化K2CO3(172mg、1.2mmol)を環流下９０分間加熱し、次いで、一晩常温で撹拌した。乾燥まで濃縮の後、混合物をCH2Cl2および水の間に分配した。有機物を分離し、0.5N HCl、水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空で除去し、粗黄色固形物を得た。精製された生成物B3をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中0〜2.5%CH3OH勾配で溶出する）、および再結晶(CH2Cl2/ヘキサン)によって、収量3.3g(68%)で明黄色の結晶性固体として得た。1H NMRは、所望の構造に一致した。
エタノール(7.5mL)中のB3(150mg、0.67mmol)の溶液をSnCl2・2H2O(過剰; 約5当量)で処理し、そして環流下３０分間、加熱した。混合物を常温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N NaOHで分配した。有機物を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。精製された生成物B4をフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中0〜0.5%CH3OH勾配で溶出する）によって、収量54mg(41.5%)で明黄色のオイルとして得た。1H NMRは、所望の構造に一致した。
CH2Cl2 1mL中のB4 20mg(103μmol)の溶液に常温でm-トリルイソシアネート20μLを添加した。一晩、撹拌の後、純粋な形態の43を、濾過とEtOAc/ヘキサンのすすぎにより、収量25mg(74%)で単離した。
実施例３
化合物５６の合成
C1(8.14g、51%)を2-メチル-5-ニトロアニソール(10.0g、60mmol)から上記のB1の調製と全く同様の様式で調製した。1H NMRは、所望の構造に一致した。
ジオキサン(100mL)中のC1(81.94g、307mmol)の撹拌懸濁液を濃HCl(20mL)で処理し、そして環流下、一晩加熱した。常温に冷却後、生成物C2が明黄色の結晶性固体として、収量40.65g(73.1%)で沈澱した。濾液を体積約80mLまで濃縮し、そして生成物結晶の第２の製品を溶液にヘキサンの添加によって収量8.91g(16.0%)で得た。1H NMRおよびTLC分析によれば両方のバッチは同じであり、そして所望の材料に一致した。C2の全収量は、49.56g(89.1%)であった。
C2(456mg、2.51mmol)、トシルメチルイソシアニド(490mg、2.51mmol)およびK2CO3(347mg、251mmol)の溶液をメタノール中に溶解し、そして加熱し1.5時間環流した。次いで、生成混合物を真空で濃縮し、CH2Cl2中に再溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして再び真空で濃縮した。精製された生成物C3を再結晶(Et2O/ヘキサン)によって収量375mg(68%)で得た。1H NMRは所望の構造に一致した。
EtOAc(150mL)中のC3(4.214g、19.1mmol)の溶液を10%Pd/C(1.05g、C3の25wt%)で処理し、40psi H2(g)(Parr水素化装置)の条件に一晩供した。反応混合物を濾過しそして真空で濃縮した。純粋な生成物C4をフラッシュクロマトグラフィー（30〜40% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出する）によって収量3.4g(93%)で得た。1H NMRは所望の構造に一致した。
CH2Cl2(1mL)中のC4(25mg、0.131mmol)の溶液にトル(toll)イソシアネート(25μL、0.197mmol)を常温で添加した。一晩撹拌の後、56を、濾過とCH2Cl2すすぎによって純粋な形態で収量42mg(74%)で単離した。
実施例４
化合物５９の合成
ジクロロエタン(5mL)中C4(75mg、0.394mmol)の溶液に、3-ニトロフェニルイソシアネート(97mg、0.591mmol)を常温で添加した。一晩撹拌後、D1を、濾過とCH2Cl2すすぎによって純粋な形態で収量110.3mg(79%)で単離した。1H NMRは、所望の構造に一致した。
EtOH(20mL)中のD1(95mg、0.268mmol)の撹拌懸濁液に、SnCl2・2H2O(302mg、1.34mmol)を添加した。反応混合物を環流に1.5時間供し、その際溶解が起こった。溶液を常温に冷却し、EtOAcで希釈し、2N NaOHおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空で濃縮した。純粋な生成物59をフラッシュクロマトグラフィー（2.5〜5% CH2Cl2中のMeOHの勾配で溶出する）によって得て、続いて所望の物質を若干不純な画分から収量15.7mg(18%)で、選択的結晶化した。
実施例５
化合物１１３の合成
3-アミノベンジルアミン(826mg、6.87mmol)およびトリエチルアミン(2.39mL、17.18mmol)の溶液をジ-t-ブチルジカーボネート(1.50g、6.87mmol)で処理し、そして混合物を常温で２時間撹拌した。次いで、反応物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(aq)、水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空で濃縮した。純粋なE1をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中のEtOAc 25%で溶出する）により収量200mg(46%)で得た。1H NMRは所望の構造に一致した。
C4(150mg、0.789mmol)および1,1-ジカルボニルイミジアゾール(160mg、0.986mmol)の溶液をTHF(5mL)中で合わせ、そして６時間、常温で撹拌した。イミダゾールの沈澱が見られた。次いで、これにE1(351mg、1.58mmol)およびN,N-ジメチルアミノピリジン(97mg、0.789mmol)を添加し、そして混合物を一晩環流し、均質な溶液を得た。常温に冷却後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、KHSO4(aq)、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。純粋な113をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20〜30〜35%アセトンの勾配で溶出する）により収率164mg(47%)で得た。
実施例６
化合物７０の合成
CH2Cl2(3mL)中の3-クロロ-4-シアノアニリン(500mg、7.76mmol)およびm-トリルイソシアネート(1.0mL、3.17mmol)の溶液を一晩常温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして純粋な70をMPLC（CH2Cl2中のMeOH 1%で溶出する）により収率285mg(31%)で得た。
実施例７
化合物１０８の合成
ピリジン(35mL)中の3,4,5-トリメトキシアセトフェノン(9.2g、43.4mmol)の溶液にセレニウムジオキシド(6.3g、56.7mmol)を添加し、そして得られた溶液を環流下一晩加熱した。反応混合物を常温に冷却し、ケイソウ土を通して濾過し、そして濃縮し暗茶色のオイルを得た。これを酢酸エチル中に溶解し、そして1.0N HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。塩基性の水層をエーテルで希釈し、そして濃HClで酸性にした。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、暗黄色の固体8.4gを得た。次いでこの物質の酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化でG1(6.8g)を淡黄色の固体として得た。1H NMRは、所望の構造に一致した。
THF(5mL)中の59(64mg、0.20mmol)、G1(300mg、1.20mmol)およびEDC(300mg、1.6mmol)の混合物を一晩常温で撹拌した。反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして真空で濃縮した。純粋な108をMPLC（CH2Cl2中の0〜1% MeOH勾配系で溶出する）により、収量37.4mg(35%)で得た。
実施例８
化合物１１５の合成
CH2Cl2(5mL)中の59(300mg、1.58mmol)およびm-トルイソチオシアネート(2.0mL、14.7mmol)の溶液を常温で一晩撹拌した。反応を完結までさせ、追加のm-トルイソチオシアネート(1.0mL、7.4mmol)を添加しそして混合物を加熱し３時間環流した。反応物を真空で濃縮し、そして115をMPLC（CH2Cl2中の0〜5% EtOAcで溶出する）により純粋な形態で収量210mg(39%)で得た。
実施例９
化合物９７の合成
ニトロアニリン（1.0ｇ、7.13mmole）のCH2Cl2（25mL）溶液を、ピリジン（2.9mL、36mmole）および無水トリフルオロ酢酸（５mL、36mmole）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応物を、さらにCH2Cl2で希釈し、１Ｎ HClおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空下で濃縮し、I1を白色固体として得た（1.61ｇ、95％）。1H NMRは、所望の構造と一致した。
NaH（60％オイル分散体；34mg、1.42mmole）のTHF（10mL）スラリー（０℃）にI1（200mg、0.85mmole）のTHF（10mL）溶液を添加し、混合物を１時間攪拌した。これにヨウ化メチル（100μL、1.7mmole）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％EtOAcで溶出する）により純粋なI2を、黄色固体として得た（163mg（66％））。1H NMRは、所望の構造と一致した。
I2（163mg、0.66mmole）のエタノール（５mL）溶液を、Pd/C（20mg）で処理し、H2（１気圧）に３時間供した。反応物を濾過し、真空下で濃縮し、I3をワックス状固体として得た（120mg、84％）。1H NMRは、所望の構造と一致した。
トリホスゲン（31mg、0.104mmole）のジクロロエタン（１mL）溶液に、B4（50mg、0.260mmole）およびジイソプロピルエチルアミン（67mg、518mmole）のジクロロエタン（５mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、I3（50mg、0.230mmole）で処理し、一晩攪拌した。反応混合物全体を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の１％MeOHで溶出する）にかけ、純粋な97を８mg（７％）の収率で得た。
実施例１０
化合物１１１の合成
59（50mg、0.154mmole）およびトリエチルアミン（31mg、0.308mmole）のDMF（0.5mL）溶液を、フェニルアセチルクロライド（25mg、0.169mmole）を滴下して処理し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3(水溶液)および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。純粋な111を、フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中の２％MeOHで溶出する）により42mg（62％）の収量で単離した。
実施例１１
化合物１０２の合成
2-メチル-5-ニトロ安息香酸（15ｇ、82.8mmole）のDMF（75mL）溶液を、ヨウ化メチル（6.7mL、107.64mmole）、次いで粉末K2CO3（17.2ｇ、124.2mmole）（極度に発熱する）で処理し、懸濁液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、EtOAcと水との間に分配し、有機物を分離し、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮し、純粋形態のK1をオフホワイト固体として得た（15.86ｇ、98％）。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K2（4.09ｇ、16.2％）を、上記のB1の調製と類似の方法でK1（15.86ｇ、81.3mmole）から調製した。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K2（2.5ｇ、8.03mmole）のジオキサン（10mL）溶液を、濃HCl（0.5mL）で処理し、そして混合物を、２時間加熱環流した。追加の濃HCl（0.5mL）を添加し、そして反応物を３時間以上環流した。混合物を、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20〜30〜50％ Et2Oの勾配で溶出する）により純粋なK3を1.14ｇ（68％）の収量で得た。さらに、215mg（11.8％）の水和アルデヒドを単離した。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K3（300mg、1.43mmole）のベンゼン（５mL）溶液を、1,3-プロパンジオール（114μL、1.573mmole）およびp-TsOH・H2O（27mg、0.14mmole）で処理し、そして混合物を、4.5時間、Dean-Starkを用いて環流し、水を除去した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcと希NaHCO3との間で分配し、有機物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20〜25％ Et2Oの勾配で溶出する）により純粋なK4を324mｇ（84.5％）の収量でオフホワイトの結晶性固体として得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K4（289mg、1.08mmole）のTHF（５mL）溶液（０℃）を、DIBAL溶液（CH2Cl2中1.0Ｍ；2.7mL、2.7mmole）を滴下して処理し、40分間攪拌した。反応物を、飽和ロッシェル塩溶液（10mL）の添加によりクエンチし、EtOAcで希釈し、そして30分間攪拌した。有機物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮して、白色結晶性固体として250mg（97％）のK5を得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K5（250mg、1.05mmole）のCH2Cl2（４mL）溶液（０℃）を、ピリジン（110μL、1.37mmole）、ベンゾイルクロライド（146μL、1.26mmole）および4-DMAP（触媒）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、0.5Ｎ HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、10％ EtOAcで溶出する）により純粋なK6を340mg（99％）の収量で白色固体として得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K6（326mg、0.99mmole）のジオキサン（７mL）溶液を、2.0Ｎ HCl（５mL）で処理し、混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％ Et2Oで溶出する）により純粋なK7を208mg（77.5％）の収量で白色固体として得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K7（208mg、0.729mmole）のMeOH（６mL）溶液を、K2CO3（101mg、0.765mmole）およびTosMIC（149mg、0.765mmole）で処理し、溶液を、60℃で１時間加熱した。反応物を、真空下で濃縮し、CH2Cl2に再溶解し、そして1.0Ｎ NaOH（飽和NaHCO3で希釈される）で洗浄した。水性部分をCH2Cl2で逆抽出（back-extract）し、有機物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、10−50％アセトンの勾配で溶出する）により純粋なK8を70mg（44％）の収量で得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
無水酢酸（1.5mL）およびピリジン（1.0mL）中のK8（70mg、0.318）の溶液を、4-DMAP（触媒）で処理し、室温で３時間攪拌した。混合物を、CH2Cl2で希釈し、1.0Ｎ HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮し、K9を82mg（98％）の収量で淡黄色固体として得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K9（80mg、0.305mmole）の乾燥EtOH（４mL）溶液を、SnCl2・2H2O（241mg、1.07mmole）で処理し、混合物を、60℃で50分間加熱した。反応物を、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20−30％アセトンの勾配で溶出する）により純粋なK10を52mg（73.4％）の収量で淡黄色固体として得た。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K10（52mg、0.224mmole）のジクロロメタン（２mL）溶液を、m-トリルイソシアネート（43μL、0.336mmole）で処理し、室温で一晩加熱した。混合物を、CH2Cl2：ヘキサン（２：１）で希釈し、濾過し、そして同じ溶媒系ですすぎ、K11を白色固体として得た（67mg、82％）。1H NMRは、所望の構造と一致した。
K11（33mg、0.09mmole）のMeOH（２mL）溶液を、1.0Ｎ NaOH（135μL、0.135mmole）で処理し、室温で1.5時間攪拌した。反応物を、1.0Ｎ HCl（135μL）の添加により中和し、真空下で濃縮した。白色固体を水およびCH2Cl2：ヘキサン（２：１）ですすぎ、真空下で乾燥し、102を白色固体として得た（20mg、68％）。
実施例１２
化合物１０６の合成
C4（50mg、0.263mmole）のTHF（２mL）溶液を、CDI（53mg、0.330mmole）で処理し、室温で４時間攪拌した。これに、1-アセチル-6-アミノインドール（93mg、0.526mmole、Sigma Chemical Co.）および4-DMAP（35mg、0.289mmole）を添加し、そして混合物を一晩環流した。EtOAc（100mL）で希釈し、５％ KHSO4、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空下で濃縮した。EtOAcに再溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、そして真空下で再濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、50−60％アセトンの勾配で溶出する）により純粋な106を37mg（36％）の収量で白色固体として得た。
実施例１３
CH2Cl2（１mL）中の113（実施例５から）（250mg、5.76mmol）の懸濁液を、室温で、数当量のトリフルオロ酢酸を滴下して処理し、90分間攪拌した。得られた溶液を真空下でストリッピングし、CH2Cl2およびメタノールで粉末化した。濾過により純粋な生成物168を、収量258mg（99％）で単離した。1H NMRは、所望の構造と一致した。
21mLのCH2Cl2/DMF（20：１(容積)）中の168（250mg、0.55mmole）の懸濁液を、トリエチルアミン（193μL、1.38mmol）で処理し、均一になるまで室温で攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、（Ｓ）3-テトラヒドロフラニル-N-オキシスクシンイミジルカーボネート（635mg、0.608mmol）で処理し、室温まで加温しながら一晩攪拌させた。混合物を、酢酸エチル（500mL）に注ぎ、NaHCO3(水溶液)（２×）、水（２×）、およびブライン（１×）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下でストリッピングした。純粋な生成物120を粉末化（30mL CH2Cl2、100mLエーテル）により212mg（85％）の収量で単離した。1H NMRは、所望の構造と一致した。
実施例１４
IMPDH活性阻害アッセイ
本発明者らは、以下のプロトコルにを用いて表IIIに列挙された化合物の阻害定数を測定した：
IMP脱水素酵素活性を、以下のMagasanikにより最初に報告された方法［Magasanik, B. Moyed, H.S. およびGehring L.B.（1957）J. Biol. Chem. 226, 339］をもとにアッセイした。酵素活性を、NADH（ε340は6220M-1cm-1）の形成に起因する340nmでの吸光度の増加をモニタリングすることにより分光光度的に測定した。反応混合物は、0.1Ｍ Tris pH8.0、0.1Ｍ KCl、３mM EDTA、２mM DTT、0.1Ｍ IMPおよび酵素（IMPDHヒトII型）を15〜50nM濃度で含有した。この溶液を、37℃で10分間インキュベートする。反応を、NADの最終濃度0.1Ｍまでの添加により開始し、その初速度（initial rate）を、340nmの吸光度の10分間の直線的増加により測定する。標準的分光光度計（光路長１cm）での読みとりのために、キュベット中の最終容量は1.0mlである。アッセイはまた、96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットに合わせた；この場合には、全試薬の濃度を同じに保ち、そして最終容量を200μLに減少させる。
インヒビター分析のために、問題の化合物を、最終濃度20mMになるまでDMSOに溶解し、酵素とのプレインキュベーションのために最初のアッセイ混合物に最終濃度２〜５％（v/v）で添加する。反応を、NADの添加により開始し、初速度を上記のように測定する。Ｋi決定は、種々の量のインヒビターの存在下での初速度（initial velocity）を測定し、Hendersonのタイト結合（tight-binding）式（Henderson, P.J.F.（1972）Biochem. J. 127, 321）を用いてデータをフィッティングすることにより行う。
これらの結果を表IIIに示す。Ｋi値をnMで示す。カテゴリー「Ａ」は0.01〜50nm活性を示し、カテゴリー「Ｂ」は51〜1000nm活性を示し、カテゴリー「Ｃ」は1001〜10,000nm活性を示し、カテゴリー「Ｄ」は10,000nmを越える活性を示す。表記「ND」は、所定の化合物が試験されなかった場合に使用される。
実施例１５
抗ウイルスアッセイ
化合物の抗ウイルス効率は、種々のインビボおよびインビトロアッセイで評価され得る。例えば、化合物はインビトロウイルス複製アッセイで試験され得る。インビトロアッセイは、全細胞または単離された細胞成分を使用し得る。インビボアッセイは、ウイルス疾患のための動物モデルを含む。このような動物モデルの例は、HBVまたはHCV感染のための齧歯類動物モデル、HBV感染のためのマーモットモデル、およびHCV感染のためのチンパンジーモデルを含むが、これらに限定されない。
本発明者らは、本発明の多くの実施態様を記載するが、本発明者らの基本的な解釈が、本発明の生成物および方法を用いる他の実施態様を提供するために改変され得ることは明白である。従って、本発明の範囲が、実施例により提示された特定の実施態様ではなく、添付の請求の範囲により規定されるべきであることは明白である。
本発明は、IMPDHを阻害する新規なクラスの化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、IMPDH酵素活性を阻害するのに特によく適しており、そして結果としてIMPDH媒介性プロセスのための治療剤として、有利に用いられ得る。本発明はまた、本発明の化合物および関連する化合物を用いて、IMPDHの活性を阻害するための方法に関する。
発明の背景
生物におけるヌクレオチドの合成は、これらの生物において細胞が分割および複製するために必要とされる。哺乳動物におけるヌクレオチド合成は、２つの経路のうちの１つを通して達成され得る：新生経路または回収経路。異なる細胞型は、これらの経路を、異なる程度に使用する。
イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（IMPDH；EC 1.1.1.205）は、グアノシンヌクレオチドの新規合成に関与する酵素である。IMPDHは、イノシン-5’-モノホスフェート（IMP）のキサントシン-5’-モノホスフェート（XMP）へのNAD依存性酸化を触媒する（Jackson R.C.ら、Nature, 256, 331-333頁（1975））。
IMPDHは、真核生物、細菌、および原生動物において遍在性である（Y. NatsumedaおよびS.F. Carr, Ann. N.Y. Acad.,696, 88-93頁（1993））。原核生物の形態は、ヒト酵素と30〜40％の配列同一性を有する。種に関係なく、この酵素は、基質の順次（ordered）Bi-Bi反応系列および補因子結合および産物放出に従事する。まず、IMPは、IMPDHに結合する。これに、補因子NADの結合が続く。次いで、還元された補因子NADHが、生成物から放出され、続いて生成物XMPが放出される（S.F. Carrら、J. Biol. Chem., 268, 27286-90頁（1993）；E.W. Holmesら、Biochim. Biophys. Acta, 364, 209-217頁（1974））。この機構は、他の公知のNAD依存性デヒドロゲナーゼのほとんどの機構（これは、ランダムな順序の基質添加を有するかまたは基質の前に結合するNADを必要とするかのいずれかである）と異なる。
ヒトIMPDHの２つのイソ型（I型およびII型と称される）は、同定および配列決定されている（F.R. CollartおよびE. Huberman, J. Biol. Chem., 263, 15769-15772（1988）；Y. Natsumedaら、J. Biol. Chem., 265, 5292-5295頁（1990））。各々は、514アミノ酸であり、そしてこれらは、84％の配列同一性を有する。IMPDH I型およびII型の両方は、溶液中で、56kDaのサブユニット分子量を有する活性な四量体を形成する（Y. Yamadaら、Biochemistry, 27, 2737-2745頁（1988））。
グアノシンヌクレオチドの新規合成、およびそれゆえのIMPDHの活性は、ＢおよびＴリンパ球において、特に重要である。これらの細胞は、回収経路ではなく新規経路に依存し、マイトジェンまたは抗原に対する増殖応答を開始するために必要な有意なレベルのヌクレオチドを生成する（A.C. Allisonら、Lancet II, 1179,(1975)およびA.C. Allisonら、Ciba Found. Symp., 48, 207,(1977)）。従って、IMPDHは、免疫系を選択的に阻害し、また他の細胞の増殖を阻害しない、魅力的な標的である。
免疫抑制は、例えば、ホスファターゼカルシニューリン（シクロスポリンおよびFK-506によって阻害される）；ピリミジンの生合成に関与する酵素ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（レフルノミド（leflunomide）およびブレキュイナー（brequinar）によって阻害される）；キナーゼFRAP（ラパマイシン（rapamycin）によって阻害される）；および熱ショックタンパク質hsp70（デオキシスペルグアリン（deoxyspergualin）によって阻害される）を含む種々の酵素を阻害することによって達成されている（B. D. Kahan, Immunological Reviews, 136, 29-49頁（1993）；R. E. Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), S275-S286頁（1993））。
IMPDHのインヒビターもまた、公知である。米国特許第5,380,879号および同第5,444,072号、ならびにPCT公開WO 94/01105およびWO 94/12184は、ミコフェノール酸（MPA）およびヒトIMPDH I型（Ki=33nM）およびII型（Ki=９nM）の強力かつ非競合的かつ可逆的なインヒビターとしてその誘導体のいくつかを記載する。MPAは、マイトジェンまたは抗原に対するＢおよびＴ細胞の応答を阻害することが例示されている（A. C. Allisonら、Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63,（1993））。
チアゾフリン（tiazofurin）、リバビリン、およびミゾリビンのようなヌクレオシドアナログもまた、IMPDHを阻害する（L. Hedstromら、Biochemistry, 29,849-854頁（1990））。これらの化合物（これは、IMPDHの競合インヒビターである）は、この酵素に対する特異性の欠乏を受ける。
ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate mofetil）（インビボで、遊離MPAを迅速に遊離するプロドラッグ）は、最近、腎臓移植後の急性腎臓同種移殖片拒絶を防ぐことが認められた（L. M. Shawら、Therapeutic Drug Monitoring, 17, 690-699頁,（1995）；H. W. Sollinger, Transplantation, 60, 225-232頁（1995））。しかし、いくつかの臨床的観察は、この薬剤の治療能力を制限する（L. M. Shawら、Therapeutic Drug Monitoring, 17, 690-699頁,(1995)）。MPAは、インビボで、不活化グルクロニドに迅速に代謝される（A.C., AllisonおよびE.M. Eugui, Immunological Reviews, 136, ５-28頁（1993）。次いで、グルクロニドは、胃腸管におけるMPAの蓄積を生じる腸肝再生を経験する。ここでは、グルクロニドは免疫系におけるそのIMPDH阻害活性を発揮し得ない。これは、薬剤のインビボでの効力を、効果的に低下させる一方、その所望でない胃腸の副作用を増加させる。
IMPDHは、他の代謝事象において役割を果たすこともまた、公知である。増加したIMPDH活性は、迅速に増殖するヒト白血病性細胞株および他の腫瘍細胞株において観察されており、抗ガンならびに免疫抑制化学療法のための標的としてIMPDHを示す（M. Nagaiら、Cancer Res., 51, 3886-3890頁、（1991））。ＩＭＰＤＨはまた、平滑筋細胞の増殖において役割を果たすことが示されており、IMPDHのインヒビター（例えば、MPAまたはラパマイシン）は、再狭窄または他の過剰増殖性血管疾患を予防することにおいて有用であり得ることを示した（C. R. Gregoryら、Transplantation, 59, 655-61頁（1995）；PCT公開WO 94/12184；およびPCT公開WO 94/01105）。
さらに、IMPDHは、いくつかのウイルス細胞株におけるウイルス複製における役割を果たすことが示されている（S.F. Carr, J. Biol. Chem., 268, 27286-27290頁（1993））。リンパ球および腫瘍細胞株に類似して、回収経路よりはむしろ新規経路が、ウイルス複製のプロセスにおいて重要であることが示唆される。
IMPDHインヒビターリバビリンは、現在、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）およびＢ型肝炎ウイルス（HBV）感染および疾患の処置について評価されている。リバビリンは、HBVおよびHCV処置におけるインターフェロンの持続性の効果を増強する。しかし、リバビリンの治療的能力は、その単独治療（monotherapy）および幅広い細胞毒性における持続性の応答の欠乏によって制限される。
従って、改善された薬理学的な特性を有する強力なIMPDHインヒビターの必要性が残る。このようなインヒビターは、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗血管過剰増殖性薬剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、および抗ウイルス剤としての治療的能力を有する。
発明の要旨
本発明は、IMPDHのインヒビターとして有用な化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独または他の治療剤または予防剤（例えば、移殖片拒絶および自己免疫疾患の処置または予防のための、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗菌剤、および免疫抑制剤）との組合せで使用され得る。さらに、これらの化合物は、単独または他の薬剤との組合せで、抗ウイルス、抗腫瘍、抗ガン、抗炎症剤、抗真菌剤、介癬治療性の免疫抑制化学療法、および再狭窄性の治療レジメのための治療剤および予防剤として、有用である。
本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに更なるIMPDH化合物を免疫抑制剤とともに含む複数成分の組成物を提供する。本発明はまた、IMPDHの阻害のための、本発明の化合物ならびに他の関連する化合物の使用法を提供する。
本発明の化合物、ならびに本発明の方法におけるこれらの使用は、MPAおよびその誘導体とは異なる代謝プロフィールを示す。この差異のために、本発明の方法および本明細書中で使用される化合物は、IMPDH媒介疾患のための治療としての利点を提供し得る。これらの利点は、増加する全体の治療的利点および有害な副作用の減少を含む。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載の本発明が、より完全に理解され得るために、以下の詳細な説明を示す。説明において、以下の略語が使用される：
指示語 試薬またはフラグメント
Ac アセチル
Me メチル
Et エチル
Bn ベンジル
CDI カルボニルジイミダゾール
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EtOAc 酢酸エチル
THF テトラヒドロフラン
以下の用語は、本明細書中で使用される：
それとは逆に特に示されない限り、本明細書中で使用される用語「-SO2-」および「-S(O)2-」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、Sに連結する両方の付加基）をいい、そしてスルフィン酸エステルではない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルをいう。
用語「免疫抑制剤」は、免疫応答阻害活性を有する化合物または薬物をいう。このような薬剤の例としては、シクロスポリンA、FK506、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ATAG、インターフェロン、およびミゾリビンが挙げられる。
用語「インターフェロン」は、α、β、およびガンマ形態を含むがこれに限定されない、インターフェロンの全ての形態をいう。
IMPDH媒介性疾患は、IMPDH酵素がこれらの疾患の代謝経路における調節的な役割を果たす任意の疾患状態をいう。IMPDH媒介性疾患の例としては、移殖片拒絶および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、および炎症性腸疾患）ならびに炎症性疾患、ガン、ウイルス増殖疾患、および血管疾患が挙げられる。
例えば、本発明の化合物、組成物、およびそれらの使用方法は、移殖片拒絶の処置（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸、ならびに皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片）および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼瘡、糖尿病、密蝋石性（mellitus）重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症（seborrhoea）、肺炎、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ベーチェットまたはシェーグレン症候群（ドライアイ／マウス）、悪性または免疫溶血性（immunohaemolytic）貧血、特発性副腎不全、多腺性自己免疫症候群、および糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、白斑（viteligo）（皮膚の色素脱色）、自己免疫性甲状腺炎、および肺胞炎、炎症性疾患（例えば、変形性関節症）、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成年呼吸性疾患症候群の処置、ならびにガンおよび腫瘍（例えば、固形腫瘍、リンパ種、および白血病）、血管疾患（例えば、再狭窄、狭窄症、および関節硬化症）およびDNAおよびRNAウイルス増殖疾患（例えば、レトロウイルス疾患）およびヘルペスの処置に用いられ得る。
さらに、IMPDH酵素はまた、細菌中に存在し、それゆえ細菌の増殖を調節し得ることが公知である。本明細書中に記載のIMPDHインヒビター化合物、組成物、および方法自体は、単独または他の抗菌剤との組合せで、細菌感染の処置または予防に有用であり得る。
本明細書中で用いられる用語「処置」は、患者における特定の障害の徴候の緩和または特定の障害に関連する確認可能な測定の改善をいう。本明細書中で用いられるように、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。
用語「チオカルバメート」は、官能基N-SO2-Oを含む化合物をいう。
用語「HBV」、「HCV」、および「HGV」は、それぞれ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、およびＧ型肝炎ウイルスをいう。
１つの実施態様では、本発明は、哺乳動物においてIMPDH活性を阻害する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に以下の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する：
Ａは、(C1-C6)-直鎖または分枝鎖のアルキル、または(C2-C6)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから選択され；およびＡは、必要に応じて２個までの置換基を含み、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1またはR3から選択され、かつ、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1である；
Ｂは、飽和、不飽和、または部分的に飽和の、単環式または二環式の環系であり、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そして、以下の式から選択される：
ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、そして
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；そして
Ｄは、C(O)、C(S)、またはS(O)2から選択され；
ここで：
各R1は、独立して、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、R6、または(CH2)n-Yから選択され；
ここで、ｎは、０、１、または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、
各R2は、独立して、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、あるいは(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから選択され；そして各R2は、必要に応じて、２個までの置換基を含み、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R4、およびR5から選択され、そして
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1である；
R3は、環当たり５員または６員からなる単環式または二環式の環系から選択され、ここで、該環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳヘテロ原子のいずれかに隣接するCH2は、必要に応じてC(O)で置換され；そして各R3は、必要に応じて、３個までの置換基を含み、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、かつ
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；
各R4は、独立して、
各R5は、環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系であり、ここで、該環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するCH2は、C(O)で置換され得；そして各R5は、必要に応じて３個までの置換基を含み、その各々は、存在する場合、R1である；
各R6は、独立して、Ｈ、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、または(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルから選択され；そして
各R6は、必要に応じて、R7である置換基を含み；
R7は、環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系であり、ここで、該環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するCH2は、C(O)で置換され得；そして各R7は、必要に応じて、Ｈ、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニル、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、または(CH2)n-Zから独立して選択される２個までの置換基を含み；
ここで、ｎは０、１、または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、
R8は、アミノ保護基であり；そして
ここで、A、R2、またはR6のいずれかにおける炭素原子のいずれかは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NH、またはN(C1-C4)-アルキルで置換される。
用語「置換された」は、所定の構造における１個以上の水素基を、特定の群から選択される基で置換することを意味する。１以上の水素基が、同じ特定の群から選択される置換基で置換され得る場合、該置換基は、全ての位置において同一であるかまたは異なるかのいずれかであり得る。
用語「環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系」は、５員または６員の単環、ならびに８員、９員、および10員の二環構造を意味し、ここで、各環内の各結合は、化学的に実行可能な任意の飽和の程度を有し得る。このような構造が置換基を含有する場合、これらの置換基は、他に特定されない限り、環系の任意の位置に存在し得る。
記載のように、このような環系は、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み得る。これらのヘテロ原子は、得られる化合物が化学的に安定である限り、これらの環系中の炭素原子のいずれかと置換し得る。
用語「ここで、各Ｘは、適切な原子価を完成するのに必要な水素原子の数であり」は、Ｘが、Ｘが結合する環原子（Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳ）の性質（identity）に依存して、２個の隣接する環原子の性質に依存して、そしてＸが結合する環原子と２個の隣接する環原子との間の結合の性質（単結合、二重結合、または三重結合）に依存して、０個、１個、または２個の水素原子であることを意味する。本質的に、この定義は、水素以外の任意の置換基をＸから除外することを意味する。
用語「アミノ保護基」は、窒素原子に結合し得る適切な化学基を意味する。用語「保護された」は、指定された官能基が、適切な化学基（保護基）に結合する場合を意味する。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis,第２版、John Wiley and Sons（1991）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1994）；L. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1995）に記載され、これらは本発明で使用される特定の化合物において例示される。
別の実施態様では、本発明は、以下の式（II）の化合物を投与することにより、哺乳動物においてIMPDHを阻害する方法を提供する：
より好ましくは、式(I)または(II)の化合物を用いる方法において、成分Ｂは、０個〜２個の置換基を含む。別の実施態様によれば、本発明は、哺乳動物においてIMPDHを阻害する方法を提供し、該方法は、化合物（I）または（II）を使用し、ここで、Ｂは、R5により定義される基から選択される少なくとも単一の基を含む。好ましくは、本実施態様において、Ｂは、少なくとも１個の置換基（これもまた単環式芳香環である）を含む単環式芳香環である。
本発明はまた、IMPDHを阻害するのに有用な化合物を提供する。１つの実施態様によれば、IMPDH阻害化合物は、式(III)を有する：
Ｅは、酸素またはイオウであり；そして
ＧおよびＧ’は、独立して、R1または水素から選択される。
別の実施態様によれば、本発明は、式(IV)の化合物を提供する：
ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、かつ
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；ここで、Ｘ、R1、R2、R4、およびR5は、上記の通りである。
本発明から除外されるものは、式(IV)の化合物であって、ＢおよびＢ’が同時に非置換フェニルである化合物、およびＢが非置換フェニルでありかつＢ’がトリクロロフェニル、トリブロモフェニル、またはトリヨードフェニルである化合物である。
好ましくは、式（IV）の化合物において、ＢおよびＢ’は、それぞれ少なくとも１個の置換基を含むフェニル基である。これらの化合物は、以下の式(V)で表される：
式(V)の好ましい化合物は、Ｄが-C(O)-である化合物、Ｅが酸素である化合物；ＪがNR6C(O)R5またはNR6C(O)R6、好ましくはNR6C(O)R6、より好ましくはN(CH3)C(O)R6、そしてより好ましくはN(CH3)C(O)(CH3)である化合物；Ｋが(CH2)n-Y、好ましくはOCH3（すなわち、ｎが０であり、ＹがOR6であり、かつR6がCH3である）である化合物；およびＧが水素である化合物である。式(V)のより好ましい化合物は、以下のような化合物である：
Ｅは、酸素であり
Ｊは、NR6C(O)R5またはNR6C(O)R6であり；
Ｋは、(CH2)n-Yであり；そして
Ｇは、水素である。
式(V)のさらにより好ましい化合物は、以下のような化合物である：
Ｄは、-C(O)-であり；
Ｅは、酸素であり；
Ｊは、NR6C(O)R6であり；
Ｋは、OCH3であり；そして
Ｇは、酸素である。
このような化合物の中で最も好ましいのは、ＪがN(CH3)C(O)R6である化合物である。
別の好ましい化合物は、式Ｖの化合物であって、ＪがR2である化合物、Ｄが-C(O)-である化合物、Ｅが酸素である化合物、ＪがR4で置換されたR2である化合物（好ましくは、R4はNR6C(O)OR5またはNR6C(O)OR6であり、より好ましくはR4はNR6C(O)OR5であり、より好ましくはR4はNHC(O)OR5であり、そしてより好ましくは、R4はNHC(O)O-3-テトラヒドロフラニルである）、Kが(CH2)n-Yであり、好ましくはKがOCH3である化合物、Gが水素である化合物、ならびに以下のような化合物である：
Ｄは、-C(O)-であり；
Ｅは、酸素であり；
Ｋは、OCH3であり；そして
Ｇは、水素である。
あるいは、他の好ましい化合物には、以下の式VIの化合物：
本発明の別の実施態様は、式Ｖの化合物であって、KがR1またはR4から選択され；JがR1、R2、R4、およびR9から選択され、ここで、R1、R2、およびR4は、上記の通りであり、R9は、独立して、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、あるいは(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり；各R9は、必要に応じて、NR6C(O)OR10から選択される２個までの置換基を含み、ここで、R6は上記の通りであり、そしてR10は、(C1-C5)-直鎖または分枝鎖のアルキルであって、必要に応じて、NR6R8、SR6、SO2R6、-(CH2)n-SR6、-(CH2)n-OR6、およびOR6から選択される２個までの置換基を含む、アルキル（ここで、ｎ、R6、およびR8は上記の通りである）である、化合物である。
他の実施態様では、好ましい化合物は、以下の式VIIの化合物である：
B、R1およびR4は、上記で定義された通りであり；そして
Dは、C(O)、C(S)、またはS(O)2から選択される。
式VIIのより好ましい化合物は、Dが-C(O)-である化合物、BがNR6C(O)R6、NR6C(O)R5、CH2NR6C(O)OR6、およびCH2NR6C(O)OR5からなる群から選択される１〜２の置換基で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NR6C(O)OR6およびCH2NR6C(O)OR5からなる群から選択される１〜２の置換基で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NR6C(O)OR5で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NHC(O)OR5で置換される単環式芳香環である化合物、BがCH2NHC(O)O-3-テトラヒドロフリルで置換される単環式芳香環である化合物、Kが(CH2）-Yである化合物、KがOCH3である化合物、ならびに以下のような化合物である：
Bは、CH2NHC(O)O-3-テトラヒドロフリルで置換される単環式芳香環であり；そして
Kは、OCH3である。
あるいは、本発明の他の好ましい化合物には、以下の式VIIIの化合物が挙げられる：
Dは、C(O)、C(S)、またはS(O)2から選択される。
別の実施態様は、式IXの化合物である：
Dは、C(O)、C(S)、およびS(O)2から選択され；
Kは、R1およびR4から選択され；そして
Jは、R1、R2、およびR4から選択される。
式IXのより好ましい化合物には、Dが-C(O)-である化合物、JがNR6C(O)R5またはNR6C(O)R6である化合物、JがNR6C(O)R6である化合物、JがN(CH3)C(O)R6である化合物、JがN(CH3)C(O)CH3である化合物、Ｋが(CH2)n-Yである化合物、ＫがOCH3である化合物、および以下のような化合物である：
KがOCH3であり；そして
JがN(CH3)C(O)CH3である。
表IA、IB、およびIIBは、本発明の好ましい個別の化合物、ならびに本発明の組成物および方法において用いられる好ましい化合物を列挙する。表IIAは、本発明の方法において用いられる好ましい化合物を列挙する。
Q1は、R1、R2、R4、またはR5から選択され；そして
Q2は、R1またはR4から選択される。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得、従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに別々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含まれる。各立体異性炭素は、RまたはS配置をとり得る。
本発明によって想定される置換基および改変基の組み合わせは、安定な化合物を生じるもののみである。本明細書中で使用される用語「安定性」は、製造可能なほど十分な安定性を有しており、かつ十分な期間で化合物の統合性を保持しており、本明細書中に記載される目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与、あるいはアフィニティークロマトグラフィー適用(application)における使用)のために有用である化合物を示す。代表的には、このような化合物は、40℃以下の温度で、水分の非存在下または他の化学的に反応性である条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。
本明細書中で記載のように、式Ｉ〜IXの化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグを含むよう定義される。「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与時に本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与された場合に(例えば、経口投与化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることによって)、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加するものであるか、あるいは親の種に対して生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグは、水溶性または腸膜を通過する能動輸送を増強する基が、式Ｉ〜IXの構造に付与された誘導体を含む。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを含む。適切な酸の塩の例は、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。他の酸(例えば、シュウ酸)は、それ自体では薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用である塩の調製に用いられ得る。
適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN-(C1-4アルキル)4 +の塩を含む。本発明はまた、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化も想定する。水または油溶性または分散可能な生成物は、このような４級化によって得られ得る。
本発明の化合物は、従来技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの化合物は容易に利用可能な出発物質から便利に合成される。
一般に、式(I)〜(IX)の化合物は、一般的合成スキーム１〜３に例示される方法によって便利に得られる。
一般的合成スキーム１(下記を参照のこと)において、X-置換アニリンは、所望の尿素を得るための標準的な条件下でY-置換フェニルイソシアネートと反応する。このプロセスでは、XおよびYは、芳香族環上の任意の位置で、上記の式Ｉ〜IXの化合物に関して列挙された環状置換基によって例示される、１つ以上の独立置換基(または、それらの適切に保護された改変基)であり得る。
代わりの合成経路は、一般的合成スキーム３(上記を参照のこと)に例示される。置換ベンズアルデヒド(ここでは、4-ニトロ置換)は、一般的合成スキーム２に示されるように、対応するオキサゾリルアニリンに変換される。このアニリンは、標準的な条件下で、置換安息香酸(ここでは、3-メチル置換)およびカルボン酸活性化薬剤(例えば、ジフェニルホスホリルアジド)で処理され、所望の尿素を得る。
当業者によって理解されるように、上記合成スキームは、本出願で記載および請求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的な列挙を含むことは意図されない。さらなる方法は、当業者に明らかである。さらに、上記の種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、配列または順序を変えて行われ得る。
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するような適切な機能性を付加することにより修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、そして所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加し、経口アベイラビリティを増加し、注射による投与を可能にするために溶解度を増加し、代謝を変化し、そして排泄速度を変化する修飾を含む。
本発明の新規な化合物は、IMPDHについての優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、IMPDH酵素を標的化しそして阻害し得る。阻害は種々の方法により測定され得る。この方法には、例えば、IMPデヒドロゲナーゼHPLCアッセイ（IMPおよびNADからのXMPおよびNADHの酵素的産生を測定する）およびIMPデヒドロゲナーゼ分光測定アッセイ（NADからのNADHの酵素的産生を測定する）を含む。[C.Monteroら、Clinica Chimica Acta, 238, 169-178頁(1995)を参照のこと]。
本発明の薬学的組成物は、式(I)、(II)、もしくは(VII)の化合物、または薬学的に受容可能なその塩；免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、もしくは抗血管過剰増殖化合物から選択されるさらなる薬剤；および任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。本発明の代替化合物は、式(III)〜(IX)の化合物または薬学的に受容可能なその塩；および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。このような組成物は、必要に応じて、免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖化合物から選択される、さらなる薬剤を含み得る。
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物と共に患者に投与され得るキャリアまたはアジュバントをいい、これらは、本発明の化合物の薬理学的活性を破壊せず、そして治療的量の化合物を送達するに十分な用量で投与される場合に毒性でない。
本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤(self-emulsifying)薬物送達系(SEDDS)（例えば、dα-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート）、薬学的投与形態において使用される界面活性剤（例えば、Tweenまたは他の類似のポリマー送達マトリックス）、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂）が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン）もしくは他の可溶化された誘導体もまた、式I〜IXの化合物の送達を増強するために有効に使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、膣的に、または埋め込まれたリザーバーを介して投与され得る。本発明者らは、経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性である薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る。いくつかの場合では、処方物のpHは、処方される化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩衝液を用いて調製され得る。本明細書中で使用される用語、非経口的には、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜包内、胸骨内(intrasternal)、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が挙げられる。
薬学的組成物は、滅菌注射用調製物の形態（例えば、滅菌注射用水溶液または油性懸濁液）であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80）および懸濁剤を使用する当該分野で公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、1,3-ブタンジオール）中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得る。利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的のために、任意の無刺激性の(bland)不揮発性油（合成モノまたはジグリセリドを含む）が利用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は注射剤の調製において有用であり、通常の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）である場合、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて有用である。これらの油の溶液または懸濁液もまた、薬学的に受容可能な投与形態（例えば、乳濁液および／または懸濁液）において通常使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv.に記載されるもの）または類似のアルコール、あるいはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含む。他の通常使用される界面活性剤（例えば、TweenもしくはSpanおよび／または他の類似の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投与形態の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、処方物の目的のために使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態（カプセル、錠剤、乳濁液、および水性の懸濁液、分散剤および溶液を含むが、これらに限定されない）で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合では、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性の懸濁液および／または乳濁液が経口的に投与される場合、活性成分は油相中に懸濁されるかまたは溶解され得、これは乳化剤および／または懸濁剤と混合される。所望であれば、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤が添加され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温では固形であるが直腸温度では液体であり、それ故、直腸で融解して活性化合物を放出する）とを混合することにより調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらには限定されない。
本発明の薬学的組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合に、特に有用である。皮膚への局所的な適用のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁されるかまたは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤と共に処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらには限定されない。あるいは、薬学的組成物は、適切な乳化剤を有するキャリア中に懸濁されるかまたは溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームと共に処方され得る。適切なキャリアには、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール(cetearyl alcohol)、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらには限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸坐剤処方物によりまたは適切な浣腸処方物で、下部消化管へ局所的に適用され得る。局所的な経皮性パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の薬学的組成物は、経鼻のエアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、当該分野で周知の技術に従って調製され、そして当該分野で公知のベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の溶解剤もしくは分散剤を利用して生理食塩水中の溶液として調製され得る。
１日あたり約0.01mg/kgと約100mg/kgとの間の、好ましくは１日あたり約0.5mg/kgと75mg/kgとの間の本明細書中に記載されるIMPDH阻害化合物の投与量レベルが、IMPDH媒介疾患の予防および処置のための単独療法および／または組み合わせ療法において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜約５回、あるいは連続注入(continuous infusion)として投与される。このような投与は、慢性的なまたは急性的な療法として使用され得る。キャリア物質と組み合わせられて単一の投与形態を生成し得る活性成分の量は、処置される群および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約95％の活性化合物（重量％）を含む。好ましくは、このような調製物は、約20％〜約80％の活性化合物を含む。
本発明の組成物が式(Ｉ)〜(IX)のIMPDHインヒビターと１つ以上のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、IMPDHインヒビターおよびさらなる薬剤の両方は、単独治療レジメンにおいて通常に投与される投薬量の約10〜100％の間、そしてより好ましくは約10〜80％の間の投薬量レベルで存在すべきである。さらなる薬剤は、複数用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合された、単一投薬形態の一部であり得る。
１つの実施態様に従って、本発明の薬学的組成物はさらなる免疫抑制剤を含む。さらなる免疫抑制剤の例には、シクロスポリンＡ、FK506、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ATAG、インターフェロン、およびミゾリビンが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施態様に従って、本発明の薬学的組成物は抗癌剤をさらに含み得る。抗癌剤の例には、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン類、インターフェロン、およびチオキサンテン類が含まれるが、これらに限定されない。
さらに別の実施態様に従って、本発明の薬学的組成物は抗ウイルス剤をさらに含み得る。抗ウイルス剤の例には、サイトベン(Cytovene)、ガンシクロビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、リバビリン、d4T、ddI、AZT、およびアシクロビルが含まれるが、これらに限定されない。
なおさらに別の実施態様に従って、本発明の薬学的組成物は抗血管過剰増殖剤をさらに含み得る。抗血管過剰増殖剤の例には、HMG-CoA還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン）、トロンボキサンA2合成酵素インヒビター、エイコサペンタエン酸、シプロステン、トラピジル、ACEインヒビター、低分子量ヘパリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、および5-(3’-ピリジニルメチル)ベンゾフラン-2-カルボキシレートが含まれるが、これらに限定されない。
患者の状態が改善すれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が、必要な場合に投与され得る。続いて、投与用量または投与頻度、あるいはその両方が、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで低減され得、症状が所望のレベルまで軽減された場合に処置は中止され得る。しかし、患者は、任意の疾患症状の再発に基づいて長期的に、断続的な処置を必要とし得る。
当業者に認識されるように、上記用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者についての特定の用量および処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、感染の重症度および経過、感染に対する患者の傾向、および処置医の判断を含む種々の因子に依存する。
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物におけるIMPDH媒介疾患を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記の任意の薬学的組成物および組み合わせをその哺乳動物に投与する工程を包含する。薬学的組成物が活性成分として本発明のIMPDHインヒビターのみを含む場合、このような方法は、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、または抗血管過剰増殖剤から選択される薬剤をその哺乳動物に投与する工程をさらに包含し得る。このようなさらなる薬剤は、IMPDHインヒビター組成物の投与前か、投与と同時か、または投与後にその哺乳動物に投与され得る。
好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における免疫応答を抑制するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：移植片拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸、および皮膚の同種移植片、ならびに心臓弁の異種移植片）、移植片対宿主疾患、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼蒼、糖尿病、頬炎、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、肺炎、眼ブドウ膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（ドライアイ/マウス）、悪性貧血または免疫溶血性貧血、特発性副腎不全、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、白斑（皮膚の色素脱色）、自己免疫性甲状腺炎、および肺胞炎。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる免疫抑制剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる免疫抑制剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。このような方法は、例えば、以下によって引き起こされるDNAおよびRNAウイルス疾患を処置または予防するのに有用である：HTLV-1およびHTLV-2、HIV-1およびHIV-2、上咽頭癌ウイルス、HBV、HCV、HGV、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ライノウイルス、ならびにヘルペスウイルス（例えば、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペス１型、２型、または６型ウイルス）（米国特許第5,380,879号を参照のこと）。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる抗ウイルス剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる抗ウイルス剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
さらに別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における血管細胞過剰増殖を阻害するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：再狭窄、狭窄、関節硬化、および他の過剰増殖血管性疾患。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる抗血管過剰増殖剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる抗血管過剰増殖剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
さらに別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における腫瘍または癌を阻害するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：腫瘍および悪性腫瘍（例えば、リンパ種、白血病、および他の形態の癌）。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、さらなる抗腫瘍剤または抗癌剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与するさらなる工程を包含する。
あるいは、この方法は、式Ｉ〜IXの化合物；さらなる抗腫瘍剤または抗癌剤、および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
さらに別の好ましい実施態様において、これらの方法は、哺乳動物における炎症および炎症性疾患を阻害するのに有用である。このような方法は、以下を含む疾患を処置または予防するのに有用である：骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸困難症候群。
これらの方法は、式Ｉ〜IXのいずれかの化合物および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。好ましい実施態様において、この特定の方法は、抗炎症剤および薬学的に受容可能なアジュバントを含む組成物をその哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明がより完全に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は単に例示の目的であり、本発明の方法をいかなる方法で限定するとも解釈されない。
一般の材料および方法
全ての温度は摂氏で記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.25mmの厚さのE.Merckシリカゲル60 F254板、および示された溶媒系での溶出を用いて行った。化合物の検出は、板を適切な可視化剤（例えば、エタノール中のホスホモリブデン酸の10%溶液、またはエタノール中のニンヒドリンの0.1%溶液）で処理し、続いて加熱し、および／または適切な場合にはUV光またはヨウ素蒸気に曝すことによって行った。分析HPLCは、Rainin Mycrosorb-MV、5μシアノ逆相カラム、3.9mm×150mmを用い、流速0.1mL/分および溶媒勾配5-100%の水(TFA 0.1%)中のアセトニトリル(TFA 0.1%)で行った。HPLC保持時間を数分間記録した。NMRスペクトルデータをBruker AMX500を用いて示した溶媒中で得た。
IMPデヒドロゲナーゼHPLCアッセイは、発明者らのIMPおよびNADからのXMPおよびNADHの酵素的な生産の標準条件に従う。ただし、全ての４つの成分を分離するために、高圧液体クロマトグラフィー(イオンペアリング（ion pairing）試薬を用いたC18カラムによる)を利用する。次いで、反応の程度を得られた生成物ピーク面積から決定する。このアッセイは、290-340nMの間のUV-可視領域に顕著な吸収を有する化合物の阻害プロフィールを決定するのに特に有用である。
反応混合物は、代表的には、KPi 0.1M; pH8.0、KCl 0.1M、EDTA 0.5mM、DTT 2mM、ならびにIMPおよびNAD各0.2mMを含む。この溶液を、37℃で10分間、インキュベートする。反応を、酵素を最終濃度20-100nMまで添加することによって、開始しそして１０分間進行させる。所定の時間後、ミコフェノール酸を最終濃度0.01mMまで添加して反応をクエンチする。
転化の程度を、大きさ4.6×10mmのRainin Mycrosorb ODSカラムC18-200および0-30%メタノール勾配の0.1M KPi pH6.0中の硫酸テトラブチルアンモニウム(5mM)溶媒系を用いたHPLCによって15分かけてモニターする。類似の溶媒系が以前にハロ-IMP誘導体の精製に用いられている。（L.C. AntionioおよびJ.C.Wu, Biochemistry, 33, 1753-1759(1994)。）254nMに設定したUV-モニターを４つの成分を検出するために用い、生成物ピークを基質の転化の程度を決定するために積算する。
インヒビターの分析のために、対象の化合物をDMSO中に最終濃度20mMまで溶解し、最初のアッセイ混合物に所望の体積濃度2-5%(v/v)で添加する。反応を酵素の添加によって開始し、１０分後、上記のようにクエンチする。HPLC分析後、生成物面積を使用し、DMSOのみを含み試験化合物を含まないコントロールアッセイに対する転化の程度を決定する。IC50またはKi値を転化率対濃度曲線のHendersonの強束縛式への非線型最小二乗法フィッティングによって決定する。（P.J.F.Henderson, Biochem. J., 127, 321(1972)。）
本発明者らは、IMPDHに対する各化合物の阻害定数をMagasanikによって最初に報告された方法の改良方法を用いて測定した。（B.Magasanik, H.S.Moyed, およびL.B.Gehring J.Biol.Chem., 226,339頁(1957)）。
式Ｉ-IXの化合物がIMPDHを阻害できる限り、それらはIMPDH媒介疾患の処置に対して明白に臨床的有用である。これらの試験は、インビボでIMPDHを阻害する化合物の能力を予見する。
実験の部
代表的な実施例の合成：
実施例１
化合物１の合成
化合物４３の合成
化合物５６の合成
化合物５９の合成
化合物１１３の合成
化合物７０の合成
化合物１０８の合成
化合物１１５の合成
化合物９７の合成
化合物１１１の合成
化合物１０２の合成
化合物１０６の合成
実施例１４
IMPDH活性阻害アッセイ
本発明者らは、以下のプロトコルにを用いて表IIIに列挙された化合物の阻害定数を測定した：
IMP脱水素酵素活性を、以下のMagasanikにより最初に報告された方法［Magasanik, B. Moyed, H.S. およびGehring L.B.（1957）J. Biol. Chem. 226, 339］をもとにアッセイした。酵素活性を、NADH（ε340は6220M-1cm-1）の形成に起因する340nmでの吸光度の増加をモニタリングすることにより分光光度的に測定した。反応混合物は、0.1Ｍ Tris pH8.0、0.1Ｍ KCl、３mM EDTA、２mM DTT、0.1Ｍ IMPおよび酵素（IMPDHヒトII型）を15〜50nM濃度で含有した。この溶液を、37℃で10分間インキュベートする。反応を、NADの最終濃度0.1Ｍまでの添加により開始し、その初速度（initial rate）を、340nmの吸光度の10分間の直線的増加により測定する。標準的分光光度計（光路長１cm）での読みとりのために、キュベット中の最終容量は1.0mlである。アッセイはまた、96ウェルマイクロタイタープレートフォーマットに合わせた；この場合には、全試薬の濃度を同じに保ち、そして最終容量を200μLに減少させる。
インヒビター分析のために、問題の化合物を、最終濃度20mMになるまでDMSOに溶解し、酵素とのプレインキュベーションのために最初のアッセイ混合物に最終濃度２〜５％（v/v）で添加する。反応を、NADの添加により開始し、初速度を上記のように測定する。Ｋi決定は、種々の量のインヒビターの存在下での初速度（initial velocity）を測定し、Hendersonのタイト結合（tight-binding）式（Henderson, P.J.F.（1972）Biochem. J. 127, 321）を用いてデータをフィッティングすることにより行う。
これらの結果を表IIIに示す。Ｋi値をnMで示す。カテゴリー「Ａ」は0.01〜50nm活性を示し、カテゴリー「Ｂ」は51〜1000nm活性を示し、カテゴリー「Ｃ」は1001〜10,000nm活性を示し、カテゴリー「Ｄ」は10,000nmを越える活性を示す。表記「ND」は、所定の化合物が試験されなかった場合に使用される。
抗ウイルスアッセイ
化合物の抗ウイルス効率は、種々のインビボおよびインビトロアッセイで評価され得る。例えば、化合物はインビトロウイルス複製アッセイで試験され得る。インビトロアッセイは、全細胞または単離された細胞成分を使用し得る。インビボアッセイは、ウイルス疾患のための動物モデルを含む。このような動物モデルの例は、HBVまたはHCV感染のための齧歯類動物モデル、HBV感染のためのマーモットモデル、およびHCV感染のためのチンパンジーモデルを含むが、これらに限定されない。
本発明者らは、本発明の多くの実施態様を記載するが、本発明者らの基本的な解釈が、本発明の生成物および方法を用いる他の実施態様を提供するために改変され得ることは明白である。従って、本発明の範囲が、実施例により提示された特定の実施態様ではなく、添付の請求の範囲により規定されるべきであることは明白である。
Claims (36)
- 以下の式の化合物であって：
ここで：
Ｅは、酸素であり；
Ｇ、およびＧ’は、独立して、Ｒ1またはＨから選択され；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｂは、フェニレンであり；
Ｂ’は、フェニルであり；
ＢおよびＢ’はそれぞれ、置換されていないか、または、３個までの置換基で置換され、
ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R2、R4、またはR5から選択され、
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1またはR4から選択され、そして
該置換基の第３の置換基は、存在する場合、R1であり；そして
ここで、
各R1は、独立して、R6、または(CH2)n-Yから選択され；
ここで、ｎは、０、１、または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＳＲ6、Ｓ（Ｏ）Ｒ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＨ2、ＮＨＲ6、Ｎ（Ｒ6）2、ＮＲ6Ｒ8、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ6、またはＯＲ6から選択され；
各R2は、独立して、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、あるいは(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルから選択され；そして各R2は、置換されていないか、または、２個までの置換基で置換され、ここで：
該置換基の第１の置換基は、存在する場合、R1、R4、およびR5から選択され、そして
該置換基の第２の置換基は、存在する場合、R1である；
各R4は、独立して、
から選択され、
各R5は、環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系であり、ここで、該環系は、置換されていないか、あるいは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子で置換され、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するCH2は、C(O)で置換され得；そして各R5は、置換されていないか、または、３個までの置換基で置換され、その各々は、存在する場合、R1である；
各R6は、独立して、Ｈ、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、または(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニルから選択され；そして
各R6は、置換されていないか、または、R7である置換基で置換され；
R7は、環当たり５員〜６員からなる単環式または二環式の環系であり、ここで、該環系は、置換されていないか、あるいは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される４個までのヘテロ原子で置換され、そしてここで、該Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接するCH2は、C(O)で置換され得；そして各R7は、置換されていないか、あるいは、Ｈ、(C1-C4)-直鎖または分枝鎖のアルキル、(C2-C4)-直鎖または分枝鎖のアルケニル、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、または(CH2)n-Zから独立して選択される２個までの置換基で置換され；
ここで、ｎは０、１、または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、
から選択され、そして
R8は、アミノ保護基である。 - 以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
ここで：
Ｋは、R1およびR4から選択され；そして
Ｊは、R1、R2、およびR4から選択される。 - Ｄが-C(O)である、請求項２に記載の化合物。
- ＪがNR6C(O)R5またはNR6C(O)R6である、請求項２に記載の化合物。
- ＪがNR6C(O)R6である、請求項４に記載の化合物。
- ＪがN(CH3)C(O)R6である、請求項５に記載の化合物。
- Ｋが(CH2)n-Yである、請求項２に記載の化合物。
- ＫがOCH3である、請求項７に記載の化合物。
- Ｇが水素である、請求項２に記載の化合物。
- 請求項６に記載の化合物であって、
ここで：
Ｄが-C(O)-であり；
ＫがOCH3であり；そして
Ｇが水素である、化合物。 - ＪがR2である、請求項２に記載の化合物。
- Ｊが、R4で置換されたR2である、請求項１１に記載の化合物。
- R4がNR6C(O)OR5またはNR6C(O)OR6である、請求項１２に記載の化合物。
- Ｋが(CH2)n-Yである、請求項１１に記載の化合物。
- ＫがOCH3である、請求項１４に記載の化合物。
- 請求項１１に記載の化合物であって、
ここで：
Ｄが-C(O)-であり；
ＫがOCH3であり；そして
Ｇが水素である、化合物。 - 以下の化合物：
からなる群から選択される、化合物。 - 以下の式を有する、請求項１７に記載の化合物：
- 以下を含む、薬学的組成物：
ａ．以下の式の化合物であって：
ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＧ’が、請求項１で定義された通りである、化合物；
ｂ．免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖剤から選択される付加的薬剤；
ｃ．薬学的に受容可能なアジュバント。 - 以下を含む、薬学的組成物：
ａ．請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物；および
ｂ．薬学的に受容可能なアジュバント。 - 免疫抑制剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、または抗血管過剰増殖剤から選択される付加的薬剤を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項１９または２１に記載の組成物であって、該組成物が、哺乳動物における免疫応答を抑制するために使用され、そしてここで、前記付加的薬剤が、免疫抑制剤である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項２０に記載の組成物であって、該組成物が、哺乳動物における免疫応答を抑制するために使用される、組成物。
- 前記イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、自己免疫疾患である、請求項２３または２４に記載の組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項１９または２１に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、ウイルス性疾患であり、そしてここで、前記付加的薬剤が、抗ウイルス剤である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項２０に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、ウイルス性疾患である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項１９または２１に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、血管疾患であり、そしてここで、前記付加的薬剤が、抗血管過剰増殖剤である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項２０に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、血管疾患である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項１９または２１に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、ガンであり、そしてここで、前記付加的薬剤が、抗ガン剤である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項２０に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、ガンである、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項１９または２１に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、炎症性疾患であり、そしてここで、前記付加的薬剤が、抗炎症剤である、組成物。
- 哺乳動物においてイノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患を処置または予防するために使用される請求項２０に記載の組成物であって、該イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ媒介疾患が、炎症性疾患である、組成物。
- Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患を処置するために使用される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患がＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項３４に記載の組成物。
- 前記疾患がＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項３４に記載の組成物。
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