ES2657955T3 - Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o sal del mismo - Google Patents

Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o sal del mismo Download PDF

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ES2657955T3 ES13778349.4T ES13778349T ES2657955T3 ES 2657955 T3 ES2657955 T3 ES 2657955T3 ES 13778349 T ES13778349 T ES 13778349T ES 2657955 T3 ES2657955 T3 ES 2657955T3
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Masaru Takasaki
Toshiaki Tsujino
Shintarou Tanabe
Megumi Ookubo
Kimihiko Sato
Atsushi Hirai
Daisuke Terada
Shinsuke Inuki
Shinsuke Mizumoto
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1):**Fórmula** R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R4a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R17a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, con la condición de que R17a puede formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente que puede estar sustituido junto con R4a, el átomo de nitrógeno al que se une R4a y el átomo de carbono al que se une R17a, R17b y R18b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, con la condición de que R17b y R18b pueden formar C(>=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados, o R17b y R18b pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de carbono al que están enlazados, R9a representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados), R12a representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, X2a representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo hidrocarburo alicíclico divalente se selecciona entre 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, biciclo(3,2,1)octileno, biciclo(2,2,0)hexileno y biciclo(5,2,0)nonileno, o un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo hidrocarburo aromático divalente se selecciona entre fenileno, indenileno, naftileno, fluorenileno, fenantrenileno, antrileno y pirenileno, y X3a representa un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido o N(R22)-C(>=O) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino seleccionado entre un grupo aril(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo aril(alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo) o una sal del mismo.

Description

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Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o sal del mismo Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o a una sal del mismo tal como se expone en las reivindicaciones, que es útil como un inhibidor de tirosina cinasa 3 de tipo Fms.
Antecedentes de la técnica
La tirosina cinasa 3 de tipo Fms (FLT3) es una proteína que pertenece a la clase III de las tirosina cinasas de tipo receptor, y tiene cinco motivos de tipo inmunoglobulina en el dominio extracelular del extremo N-terminal, y dos dominios de cinasa en el extremo C-terminal. La expresión de FLT3 se observa en células precursoras CD34 positivas de la médula ósea humana y precursores de células dendríticas, y desempeña un importante papel para la proliferación, la diferenciación, etcétera., de esas células (documento no de patente 1). Además, el ligando (FL) de FLT3 se expresa en células estromáticas de la médula ósea y linfocitos T, y es una de las citocinas que afecta a la citogénesis de muchos tipos de sistemas hematógenos, y estimula la proliferación de células madre, de células precursoras, de células dendríticas y de células citolíticas naturales a través de interacciones con otros factores de crecimiento.
La FLT3 se dimeriza tras la unión de FL y se activa mediante autofosforilación. Como resultado, se induce la fosforilación de PI3 así como de AKT y ERK en vía de transducción de la señal. La FLT3 desempeña un importante papel para la proliferación y la diferenciación de células hematopoyéticas.
En la médula ósea normal, la expresión de FLT3 se limita a células precursoras tempranas, pero en el carcinoma sanguíneo, la FLT3 se expresa a una alta concentración, o FLT3 provoca una mutación y contribuye por lo tanto a la proliferación y a la alteración maligna del carcinoma a través de la activación de la vía de transducción de la señal mencionada anteriormente. El carcinoma sanguíneo incluye, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LP), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T en adulto, síndrome mielodisplásico (SMD) y trastorno mieloproliferativo (TMP).
En cuanto a la LMA entre los diversos tipos de carcinoma sanguíneo, varias terapias existentes son eficaces para una determinada medida, pero frecuentemente se observan recaídas y resistencia, y sigue siendo un carcinoma intratable ya que la tasa de supervivencia a cinco años para ese carcinoma es de alrededor del 24 % (en los Estados Unidos) (documento no de patente 2). Una de las causas de la recaída y de la resistencia del mismo es la mutación genética de las células de la LMA, y especialmente, la mutación genética de la FLT3 se confirma con mayor frecuencia. Se sabe que la mutación genética de FLT3 incluye la mutación de duplicación interna en tándem (DIT) observada cerca de la membrana (documento no de patente 3) y la mutación de activación del resto de tirosina cinasa (documento no de patente 4), y la FLT3 se activa de manera constante incluso en ausencia del ligando para acelerar la proliferación de las células cancerosas.
Se ha documentado que la mutación DIT, en particular, se observa en aproximadamente el 30 % de los pacientes de LMA, y el pronóstico vital de los pacientes que tienen esta mutación es malo (documento no de patente 5).
Se cree que la supresión tanto de la activación de FLT3 como de su activación por mutación genética es importante para el tratamiento de LMA y la mejora del pronóstico, y se lleva a cabo el desarrollo del inhibidor de FLT3.
Por ejemplo, AC220 (Ambit) es un compuesto que inhibe de manera selectiva una tirosina cinasa de tipo III (FLT3, c- KIT, Fms, PDGFR), y se desarrolla con LMA dirigida (documento de patente 1).
Además, los fármacos que muestran una sostenibilidad superior también se están desarrollando uniendo covalentemente un compuesto inhibidor de este tipo a una proteína biológica. Por ejemplo, se ha documentado Afatinib (BIBW2992) como un inhibidor de EGFR que tiene un grupo acrílico en la molécula (documento de patente 2).
Referencias anteriores de la técnica Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2007/109120A2
Documento de patente 2: Publicación japonesa de patente no revisada (Kohyo) N.° 2009-515851 Documento de patente 3: WO2006/135713
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Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Brown P. et al., European Journal of Cáncer, vol. 40, pp.707-721, 2004 Documento no de patente 2: American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, pp.9-24, 2012 Documento no de patente 3: Yokota S. et al., Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997 Documento no de patente 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, pp.265-273, 2005 Documento no de patente 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp.2555-2563, 2002
Sumario de la invención
Objetivo que debe conseguirse por la invención
Es muy deseado un compuesto para su uso como un inhibidor de FLT3 útil como agente terapéutico para AML. Medios para alcanzar el objetivo
Los inventores de la presente divulgación realizaron diversas investigaciones para resolver el problema mencionado anteriormente, como resultado, descubrieron que un compuesto representado por la fórmula general [1]:
[Fórmula 1]
imagen1
(en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo alquinilo C2.6 que puede estar sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2.6 que puede estar sustituido o un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, o R2 y R3 pueden unirse entre sí para formar un enlace atómico, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino, m de R5 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci_6 que puede estar sustituido, m de R6 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R5 y R6 unidos al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para formar un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo N(R13)-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino), un grupo (alquilen C1-3)- O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R13)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), n de R7 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, n de R8 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R7 y R8 unidos al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para formar un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo N(R14)-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R14)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), R9 representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un
grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y R16
representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un
grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados), R10 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, R11 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, R12 representa un grupo alquilo C1-6
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que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo carbamoílo que puede estar sustituido, X1 representa un grupo representado por la fórmula general [2]:
[Fórmula 2]
-X4-X5- [2]
(en la fórmula, X4 representa un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula general [3]
[Fórmula 3]
imagen2
[3]
(en la fórmula, p de R17 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o un R17 seleccionado entre p de R17 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo (alquilen C1-3)-O que puede estar sustituido, un grupo (alquilen C1-3)-N(R19) que puede estar sustituido (en la fórmula, R19 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R19)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), p de R18 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para formar un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo N(R20)-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R20 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino), un grupo (alquilen C1-3)- O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R20)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), y p representa un número entero de 1 a 6), o un enlace atómico, y X5 representa un átomo de oxígeno, N(R21) (en la fórmula, R21 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino, o R21 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido), c(=O), C(=O)-N(R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) o un enlace atómico), X2 representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, X3 representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo S(O)q-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, q representa 0, 1 o 2), un grupo N(R22)- (alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1- 6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino), N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), o un enlace atómico, Z1 representa átomo de nitrógeno o C(R23) (en la fórmula, R23 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido), m representa un número entero de 0 a 6, y n representa un número entero de 0 a 6) o una sal del mismo es útiles como un inhibidor de FLT3, y cumplió la presente divulgación.
La presente divulgación proporciona lo siguiente.
(1) Un compuesto representado por la fórmula general [1] definido anteriormente o una sal del mismo.
(2) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (1), en el que Z1 es un átomo de nitrógeno.
(3) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (1) o (2), en el que X3 es un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido o N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1- 6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino).
(4) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (1) o (2), en el que X3 es un grupo etinileno.
(5) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4), en el que R1 es un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
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(6) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4), en el que R1 es un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di(alquil C1-6)amino.
(7) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (6), en el que R9 es N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados).
(8) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (7), en el que R15 es un átomo de hidrógeno, y R16 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
(9) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (8), en el que R11 es un átomo de hidrógeno, y R12 es un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido.
(10) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (8), en el que R11 es un átomo de hidrógeno, y R12 es un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolilo que puede estar sustituido, un grupo tienilo que puede estar sustituido, un grupo oxazolilo que puede estar sustituido, un grupo tiazolilo que puede estar sustituido, un grupo isotiazolilo que puede estar sustituido, un grupo indazolilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, un grupo quinolilo que puede estar sustituido, un grupo isoquinolilo que puede estar sustituido, un grupo cinnolinilo que puede estar sustituido, un grupo ftalazinilo que puede estar sustituido, un grupo quinoxalinilo que puede estar sustituido, un grupo benzofuranilo que puede estar sustituido o un grupo benzotiazolilo que puede estar sustituido.
(11) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (10), en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
(12) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (10), en el que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(13) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (12), en el que X2 es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido.
(14) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (13), en el que X1 es un grupo representado por la fórmula general [2]:
[Fórmula 4]
-X4-X5- [2]
(en la fórmula, X4 representa un grupo representado por la fórmula general [3]
[Fórmula 5]
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(en la fórmula, p de R17 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, p de R18 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, y p representa un número entero de 1 a 6), y X5 representa C(=O)-N(R21) (en la fórmula, R21 representa un átomo de hidrógeno)).
(15) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (14), en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
(16) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (15), en el que R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno.
(17) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (16), en el que R10 es un átomo de hidrógeno.
La presente invención proporciona lo siguiente:
(18) Un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1):
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según se estable en las reivindicaciones o una sal del mismo.
(19) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (18), en el que R2a es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, el sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido puesto que R2a es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3 o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3, y el grupo de sustituyentes A-3 consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo que puede estar protegido mediante un grupo protector de hidroxilo según se establece en la reivindicación 2, y un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo.
(20) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (18) o (19), en el que R4a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
(21) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (18) a (20), en el que R17a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
(22) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (18) a (21), en el que R17b y R18b son un grupo alquilo C1-6, o R17b y R18b forman C(=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados.
(23) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (18) a (22), en el que R9a es N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados).
(24) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (18) a (23), en el que R12a es un grupo arilo que puede estar sustituido.
(25) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (18) a (24), en el que X2a es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido.
(26) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (18) a (25), en el que X3a es un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido, preferentemente un grupo etinileno.
(27) Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (26).
(28) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), que es para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con FLT3.
(29) La composición farmacéutica de acuerdo con (27), que es para su uso en el tratamiento de leucemia mieloide aguda.
(30) La presente divulgación también proporciona un inhibidor de FLT3 que contiene el compuesto o sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (26).
La presente invención también proporciona lo siguiente:
(a) Un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1) definida anteriormente o una sal del mismo, que es para su uso como un fármaco.
(b) Un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1) o una sal del mismo, que es para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con la FLT3, preferentemente, para su uso en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LP), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T en adulto, síndrome mielodisplásico (SMD) y trastorno mieloproliferativo (TMP), más preferentemente para su uso en el tratamiento de LMA o de LPA, aún más preferentemente para su uso en el tratamiento de LMA.
(c) Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1) o una sal del mismo junto con un aditivo farmacéuticamente aceptable.
(d) Uso de un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1) o una sal del mismo para la fabricación de
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un fármaco para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con FLT3, preferentemente, para su uso en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LP), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T en adulto, síndrome mielodisplásico (SMD) y trastorno mieloproliferativo (tMp), más preferentemente para su uso en el tratamiento de LMA o de LPA, aún más preferentemente para su uso en el tratamiento de LMA.
(e) Un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1) o una sal del mismo para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con FLT3, preferentemente para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LP), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T en adulto, síndrome mielodisplásico (SMD) y trastorno mieloproliferativo (TMP), más preferentemente para el tratamiento de LMA o de LPA, aún más preferentemente para el tratamiento de LMA, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto representado por la fórmula general [1]-(1) o dicha sal del mismo a un sujeto (un mamífero, incluyendo al ser humano) que necesite tal tratamiento.
Efecto de la invención
El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno o una sal del mismo de la presente invención tiene una actividad antitumoral superior, y es útil como un inhibidor de FLT3.
Mejor modo de realizar la invención
A continuación, la presente invención se explicará en detalle.
Los términos usados para la presente invención tienen los siguientes significados a menos que se especifique especialmente.
El átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El grupo alquilo C1-6significa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo y grupos hexilo.
El grupo alquilo C1-3 significa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
El grupo alquenilo C2-6 significa un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado, tal como grupos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 1,3-butadienilo, pentenilo y hexenilo.
El grupo alquinilo C2-6 significa un grupo alquinilo C2-6 lineal o ramificado, tal como grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El grupo cicloalquilo C3-8 significa grupos cicloalquilo C3-8, tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El grupo arilo significa un grupo fenilo o naftilo.
El grupo ar(alquilo C1-6) significa un grupo ar(alquilo C1-6), tal como grupos bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo.
El grupo alcoxi C1-6 significa un grupo alquiloxi C1-6 lineal, ramificado o cíclico, tal como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, ciclobutoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El grupo alcoxi C1-3 significa un grupo metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
El grupo (alcoxi C1-6)-(alquilo C1-6) significa un grupo (alquiloxi C1-6 )-(alquilo C1-6), tal como grupos metoximetilo y 1- etoxietilo.
El grupo ar(alcoxi C1-6)-(alquilo C1-6) significa un grupo ar(alquiloxi C1 -6)-(alquilo C1-6), tal como grupos benciloximetilo y fenetiloximetilo.
El grupo alcanoílo C2-6 significa un grupo alcanoílo C2-6 lineal o ramificado, tal como grupos acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo y pivaloílo.
El grupo aroílo significa un grupo benzoílo o naftoílo.
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El grupo heterociclilcarbonilo significa un grupo nicotinoílo, tenoílo, pirrolidinocarbonilo o furoílo.
El grupo aminoacetilo (a-sustituido) significa un grupo aminoacetilo (a-sustituido) obtenido a partir de un aminoácido (los ejemplos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina), de los cuales, el término N puede estar protegido.
El grupo acilo significa un grupo formilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoílo, un grupo ftaloílo, un grupo alcanoílo C2-6, un grupo aroílo, un grupo heterociclilcarbonilo o un grupo aminoacetilo (a-sustituido).
El grupo acil(alquilo C1-6) significa un grupo acil(alquilo C1-6), tal como grupos acetilmetilo, benzoilmetilo y 1- benzoiletilo.
El grupo aciloxi(alquilo C1-6) significa un grupo aciloxi(alquilo C1-6), tal como grupos acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, benzoiloximetilo y 1-(benzoiloxi)etilo.
El grupo alcoxicarbonilo C1-6 significa un grupo alquiloxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, tal como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y 1,1-dimetilpropoxicarbonilo.
El grupo ar(alcoxi C1-6)carbonilo significa un grupo ar(alquil C1-6)oxicarbonilo, tal como grupos benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo.
El grupo ariloxicarbonilo significa un grupo feniloxicarbonilo o naftiloxicarbonilo.
El grupo alquilamino C1-6 significa un grupo alquilamino C1-6 lineal o ramificado, tal como grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino y hexilamino.
El grupo alquilamino C1-3 significa un grupo metilamino, etilamino, propilamino o isopropilamino.
El grupo di(alquil C1-6)amino significa un grupo di(alquil C1-6)amino lineal o ramificado, tal como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil)(metil)amino", y (metil)(propil)amino.
El grupo di(alquil C1-3)amino significa un grupo di(alquil C1-3)amino lineal o ramificado, tal como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, (metil)(etil)amino", y (metil)(propil)amino.
El grupo alquilsulfonilo C1-6 significa grupos alquilsulfonilo C1-6, tales como grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo.
El grupo arilsulfonilo significa un grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo o naftalenosulfonilo.
El grupo alquilsulfoniloxi C1-6 significa grupos alquilsulfoniloxi C1-6, tales como grupos metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi. El grupo arilsulfoniloxi significa un grupo bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.
El grupo alquilsulfonilamino C1-6 significa grupos alquilsulfonilamino C1-6, tales como grupos metilsulfonilamino y etilsulfonilamino.
El grupo amino cíclico significa un grupo amino cíclico que tiene un anillo que contiene uno o más átomos de nitrógeno como heteroátomos, que pueden contener adicionalmente uno o más átomos seleccionados entre átomos de oxígeno y átomos de azufre, tales como azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidinilo, tetrahidropiridilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, homopiperazinilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y quinuclidinilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico que contiene únicamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo constituyente del anillo, tales como grupos azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, piridilo, homopiperidinilo, octahidroazocinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, homopiperazinilo, triazolilo y tetrazolilo.
El grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico significa un grupo tetrahidrofuranoílo, furanilo, tetrahidropiranilo o piranilo.
El grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico significa un grupo tienilo.
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El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno monocíclico que contiene únicamente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos constituyentes en el anillo, tales como grupos oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y morfolinilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre monocíclico que contiene únicamente un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos constituyentes del anillo, tales como grupos tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiomorfolinilo, 1- oxidotiomorfolinilo y 1, 1 -dioxidotiomorfolinilo.
El grupo heterocíclico monocíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico, un grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno monocíclico o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre monocíclico.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico que contiene únicamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo constituyente del anillo, tal como grupos indolinilo, indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolopiridinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinolidinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, dihidroquinoxalinilo, quinoxalinilo, naftilidinilo, purinilo, pteridinilo y quinuclidinilo.
El grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico que contiene únicamente un átomo de oxígeno como heteroátomo constituyente del anillo, tal como grupos 2,3- dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromanilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3- benzodioxanilo y 1,4-benzodioxanilo.
El grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico que contiene únicamente un átomo de azufre como heteroátomo constituyente del anillo, tal como grupos 2,3- dihidrobenzotienilo y benzotienilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno bicíclico que contiene únicamente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos constituyentes del anillo, tales como grupos benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzomorfolinilo, dihidropiranopiridilo, dihidrodioxinopiridilo y dihidropiridoxadinilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre bicíclico que contiene únicamente un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos constituyentes del anillo, tales como grupos benzotiazolilo, benzoisotiazolilo y benzotiadiazolilo.
El grupo heterocíclico bicíclico significa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico, un grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y oxígeno bicíclico o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno y azufre bicíclico.
El grupo heterocíclico significa un grupo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico.
El grupo C1-6 significa un grupo alquileno C1-6 lineal o ramificado, tal como grupos metileno, etileno, propileno, butileno y hexileno.
El grupo C2.6 significa un grupo alquileno C2.6 lineal o ramificado, tal como grupos etileno, propileno, butileno y hexileno.
El grupo alquileno C1-3 significa un grupo metileno, etileno o propileno.
El grupo alquenileno C2-6 significa un grupo alquenileno C2-6 lineal o ramificado, tal como grupos vinileno, propenileno, butenileno y pentenileno.
El grupo alquinileno C2-6 significa un grupo alquinileno C2.6 lineal o ramificado, tal como grupos etinileno, propinileno, butinileno y pentinileno.
El grupo hidrocarburo alicíclico divalente significa un grupo formando eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo hidrocarburo alicíclico, tal como grupos 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3- ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, biciclo(3,2,1)octileno, biciclo(2,2,0)hexileno y biciclo(5,2,0)nonileno.
El residuo hidrocarburo alicíclico divalente de 4, 5 o 6 miembros significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un anillo hidrocarburo alicíclico de 4, 5 o 6 miembros, tal como grupos 1,2-ciclobutileno, 1,3-
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ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, biciclo(3,2,1)octileno y biciclo(2,2,0)hexileno.
El grupo hidrocarburo aromático divalente significa un grupo formado eliminando dos átomos de hidrógeno de un anillo hidrocarburo aromático, tal como grupos fenileno, indenileno, naftileno, fluorenileno, fenantrenileno, antrileno y pirenileno.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente significa un grupo formado retirando dos átomos de hidrógeno de un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, tal como azetidindiilo, pirrolidindiilo, pirrolinadiilo, piperidindiilo, tetrahidropiridindiilo, homopiperidindiilo, imidazolidindiilo, imidazolinadiilo, pirazolidindiilo, piperazinadiilo y homopiperazinadiilo.
El grupo heterocíclico divalente significa un grupo formado retirando dos átomos de hidrógeno de un anillo heterocíclico, tal como grupos pirrolinadiilo, furandiilo, tiofenodiilo, pirazinadiilo, piridindiilo y pirimidindiilo.
El grupo sililo significa un grupo trimetilsililo, trietilsililo o tributilsililo.
Los ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 y un grupo arilsulfoniloxi. El grupo alquilsulfoniloxi C1-6 y un grupo arilsulfoniloxi pueden estar sustituidos.
El grupo protector de amino puede ser cualquier grupo que puede usarse como un grupo protector habitual de un grupo amino. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos específicos incluyen un grupo ar(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ar(alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo.
El grupo protector de imino puede ser cualquier grupo que puede usarse como un grupo protector habitual de un grupo imino. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 696-868, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos específicos incluyen un grupo ar(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ar(alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo.
El grupo protector de hidroxilo puede ser cualquier grupo que puede usarse como un grupo protector habitual de un grupo hidroxilo. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis,
4a edición, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo ar(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), un grupo ar(alcoxi C1 _6)(alquilo C1- 6), un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ar(alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo y un grupo tetrahidropiranilo.
El grupo protector de carboxilo puede ser cualquier grupo que puede usarse como un grupo protector habitual de un grupo carboxilo. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, los grupos mencionados en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Los ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo arilo, un grupo ar(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1- 6)(alquilo C1-6), un grupo ar(alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), un grupo acil(alquilo C1-6), un grupo aciloxi(alquilo C1-6) y un grupo sililo.
El hidrocarburo halogenado significa cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano.
El éter significa éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol o éter dietílico de dietilenglicol.
El alcohol significa metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o 2-metil-2-propanol.
La cetona significa acetona, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona o metil isobutil cetona.
El éster significa acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo.
La amida significa N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona.
El nitrilo significa acetonitrilo o propionitrilo.
El sulfóxido significa dimetilsulfóxido o sulfolano.
El hidrocarburo aromático significa benceno, tolueno o xileno.
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La base inorgánica significa hidróxido sódico, hidróxido potásico, terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio.
La base orgánica significa trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (DBU), 4- dimetilaminopiridina o N-metilmorfolina.
El catalizador de paladio significa paladio metálico, tal como paladio/carbono y negro de paladio; una sal de paladio inorgánico, tal como cloruro de paladio; una sal de paladio orgánico, tal como acetato de paladio; un complejo de paladio orgánico, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), dicloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), (E)-di(p-acetato)bis(o-(di-o-tolilfosfino)bencil)dipaladio (II) y
tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0); o un complejo de paladio orgánico inmovilizado por polímero, tal como bis(acetato)trifenilfosfinapaladio (II) soportado por polímero y di(acetato)diciclohexilfenilfosfinapaladio (II) soportado por polímero.
El ligando significa una trialquilfosfina, tal como trimetilfosfina y tri-terc-butilfosfina; una tricicloalquilfosfina, tal como triciclohexilfosfina; una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina y tritolilfosfina; un trialquilfosfito, tal como trimetilfosfito, trietilfosfito y tributilfosfito; un tricicloalquilfosfito, tal como triciclohexilfosfito; un triarilfosfito, tal como trifenilfosfito; una sal imidazolio, tal como cloruro de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolio; una dicetona, tal como acetilacetona y octafluoroacetilacetona; una amina, tal como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y triisopropilamina; 1,1 '-bis- (difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 4,5'-bis(difenilfosfino)- 9,9'-dimetilxanteno o 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo.
Los ejemplos de la sal del compuesto de Fórmula [1 ]-(1) incluyen una sal conocida habitualmente de un grupo básico, tal como un grupo amino o un grupo ácido, tal como un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo.
Los ejemplos de la sal del grupo básico incluyen sales con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; sales con un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los ejemplos de la sal de un grupo ácido, incluyen sales con un metal alcalino, tal como sodio o potasio; sales con un metal alcalinotérreo, tal como calcio o magnesio; sales de amonio; y sales con una base orgánica que contiene nitrógeno, tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina y N,N'- dibenciletilendiamina.
Entre las sales mencionadas anteriormente, los ejemplos preferidos de la sal incluyen sales farmacológicamente aceptables.
El compuesto de la presente divulgación es un compuesto representado por la fórmula general [1]:
imagen5
que los definidos anteriormente).
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6 que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R1 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido. El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3.
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R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido. El grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo metilo que puede estar sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, grupo alquenilo C2-6 o grupo alquinilo C2-6 como R2 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo acilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilsulfonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilsulfonilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
El grupo de sustituyentes A consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes B, y un grupo oxo.
El grupo de sustituyentes B consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico y un grupo oxo.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, el grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o el grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido como R2 es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1, un grupo di(alquil C^amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferentemente un átomo de bromo.
El grupo alquilamino C1-6 es preferentemente un grupo alquilamino C1-3, más preferentemente un grupo metilamino o un grupo etilamino, adicional y preferentemente un grupo metilamino.
El grupo di(alquil C1-6)amino es preferentemente un grupo di(alquil C1-3)amino, más preferentemente un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino o un grupo (metil)(etil)amino, adicional y preferentemente un grupo dimetilamino.
El grupo heterocíclico es preferentemente un grupo azetidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo.
El grupo de sustituyentes A-1 consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo. El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
R2 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1 y un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilamino C1-6 y un grupo di(alquil C1-6)amino, adicional y
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preferentemente un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo di(alquil Ci-6)amino.
El grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di(alquil C1-6)amino mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3 sustituido con un grupo di(alquil C1-3)amino, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo sustituido con un grupo di(alquil C1-3)amino, adicional y preferentemente un grupo di(alquil C1-3)aminometilo.
El grupo di(alquil C1-3)aminometilo es preferentemente un grupo dietilaminometilo o un grupo dimetilaminometilo, más preferentemente un grupo dimetilaminometilo.
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, y R2 y R3 pueden unirse entre sí para formar un enlace atómico. R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6, o R2 y R3 se unen preferentemente entre sí para formar un enlace atómico, y R3 es más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 como R3 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo alquilo C1-6.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 como R4 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
m de R5 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
m de R6 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R^y R6 unidos al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para formar un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo N(R13)-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R13)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) y R6 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
n de R7 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
n de R8 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R7 y R8 unidos al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para formar un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo N(R14)-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R14)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), y R8 representa preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R5, R6, R7 o R8 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
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Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C2.6, grupo O-(alquileno C1.6), grupo N(R13)-(alqu¡leno C1-6) (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) o grupo (alquilen C1-3)-N(R13-(alquileno C1-3) (en la fórmula, R13 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) formado por R5 y R6 que se unen juntos, puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R13 o R14 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C2-6, grupo O-(alquileno C1-6), un grupo N(R14)-(alquileno C1-6) (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) o grupo (alquilen C1-3)-N(R14)-(alquileno C1-3) (en la fórmula, R14 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) formado por R7 y R8 que se unen juntos, puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
R9 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente), preferentemente un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos
anteriormente), más preferentemente un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), adicional y preferentemente N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente).
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, grupo cicloalquilo C3-8, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6 o grupo heterocíclico como R9 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2.6 o un grupo cicloalquilo C3.8 como R15 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede
estar protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo o un grupo heterocíclico como R16 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo cicloalquilo C3-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo acilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilsulfonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilsulfonilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo amino cíclico formado por R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
Los ejemplos preferidos del grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido mencionado anteriormente como R9 incluyen grupo alcoxi no sustituidos, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo pentoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo ciclobutoxi y un grupo ciclopentoxi, más preferentemente un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y un grupo ciclopropoxi.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico que puede estar sustituido como R9 incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo piperazinilo, un grupo triazolilo, un grupo morfolinilo, etc. Los
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ejemplos preferidos del sustituyente del grupo heterocíclico incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-3, tal como un grupo metilo.
R15 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3, y el grupo cicloalquilo C3-8 es preferentemente un grupo ciclopropilo.
R16 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, particular y preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi; un grupo di(alquil C1-3)amino, tal como dimetilamino; un grupo arilo, tal como un grupo fenilo; y un grupo heterocíclico, tal como un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tienilo y un grupo morfolinilo, y los ejemplos más preferidos incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; y un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi. Además, también puede usarse preferentemente un grupo alquilo C1-6 que no tienen ningún sustituyente.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo etilo o un grupo propilo, adicional y preferentemente un grupo propilo.
Los ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen aquellos que no tienen ningún sustituyente. Por ejemplo, se prefieren un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo y un grupo ciclopentilo, y se prefiere más un grupo ciclopropilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo arilo que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-3, tal como un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo propilo; y un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi. Además, también puede usarse preferentemente un grupo arilo que no tiene ningún sustituyente. El grupo arilo mencionado anteriormente es preferentemente un grupo fenilo.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico que puede estar sustituido incluyen un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi. Además, también puede usarse preferentemente un grupo heterocíclico que no tiene ningún sustituyente. El grupo heterocíclico mencionado anteriormente es preferentemente un grupo piridilo o un grupo quinolilo.
R10 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, grupo cicloalquilo C3-8, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6 o grupo heterocíclico como R10 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo arilo que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor y un átomo de cloro, y el grupo arilo es preferentemente un grupo fenilo.
R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6 o un grupo cicloalquilo C3-8 como R11 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo
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de sustituyentes A, un grupo alquilamino Ci-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
R12 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo carbamoílo que puede estar sustituido, preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo arilo que puede estar sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, grupo cicloalquilo C3-8, grupo arilo, un grupo heterocíclico o grupo carbamoílo como R12 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo acilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilsulfonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alquilsulfonilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, grupo arilo que puede estar sustituido, grupo heterocíclico que puede estar sustituido o grupo carbamoílo que puede estar sustituido como R12 es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-2, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-2, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-2, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-2, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-2, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-2.
El grupo de sustituyentes A-2 consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterocíclico.
El grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido como R12 es preferentemente un grupo alquilo C1-6 sustituido, más preferentemente un grupo alquilo C1-3 sustituido, adicional y preferentemente un grupo metilo sustituido o un grupo etilo sustituido.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 sustituido es preferentemente un grupo hidroxilo; un grupo heterocíclico, tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo; o un grupo di(alquil C1-6)amino, tal como un grupo dimetilamino. En particular, se prefiere un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo heterocíclico, tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo.
El grupo arilo que puede estar sustituido como R12 es preferentemente un grupo arilo sustituido, más preferentemente un grupo fenilo sustituido.
El sustituyente del grupo fenilo sustituido es preferentemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo amino protegido con un grupo acilo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-6 y un grupo cicloalquilo C3-8; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo heterocíclico, más preferentemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; o un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, adicional y preferentemente un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, particular y preferentemente un grupo ciano.
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El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen un grupo ciclopropilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo pirazolilo y un grupo triazolilo.
Cuando el grupo arilo es un grupo fenilo, se prefiere que el grupo fenilo no tenga ningún sustituyente en la posición o, pero que tenga un sustituyente en la posición m y/o p, se prefiere más que el grupo fenilo no tenga ningún sustituyente en la posición o, pero que tenga un sustituyente en la posición m o p, y todavía se prefiere más que el grupo fenilo tenga un sustituyente únicamente en la posición p.
Los sustituyentes preferidos en la posición m o la posición p son como se han descrito anteriormente.
El grupo heterocíclico que puede estar sustituido como R12 es preferentemente un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolilo que puede estar sustituido, un grupo tienilo que puede estar sustituido, un grupo oxazolilo que puede estar sustituido, un grupo tiazolilo que puede estar sustituido, un grupo isotiazolilo que puede estar sustituido, un grupo indazolilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, un grupo quinolilo que puede estar sustituido, un grupo isoquinolilo que puede estar sustituido, un grupo cinnolinilo que puede estar sustituido, un grupo ftalazinilo que puede estar sustituido, un grupo quinoxalinilo que puede estar sustituido, un grupo benzofuranilo que puede estar sustituido, o un grupo benzotiazolilo que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo indazolilo que puede estar sustituido, o un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo piridilo que puede estar sustituido.
El sustituyente del grupo piridilo que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilamino C1-6 o un grupo heterocíclico, más preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilamino C1-6 es preferentemente un grupo metilamino, un grupo etilamino o un grupo propilamino, más preferentemente un grupo metilamino o un grupo etilamino, adicional y preferentemente un grupo metilamino.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo morfolinilo.
Cuando R12 es un grupo piridilo que puede estar sustituido, este es preferentemente un grupo piridilo representado por la siguiente fórmula [I]-(1) o [I]-(2):
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(en la fórmulas, R24, R25, R26 y R27 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilamino C1-6 o un grupo heterocíclico, y *
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representa la posición de unión), más preferentemente un grupo piridilo representado por la fórmula [I]-(2).
Los ejemplos preferidos de R24, R25, R26 y R27 son iguales a los mencionados anteriormente como un sustituyente del grupo piridilo que puede estar sustituido. Se prefiere más que uno de R24 y R25, o uno de R26 y R27 represente un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo piridilo que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6; un grupo alcoxi C1-6; o un grupo di(alquil C1-6)amino, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6; o un grupo alcoxi C1- 6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del grupo di(alquil C1-6)amino incluyen un grupo di(alquil C1-3)amino, tal como un grupo dimetilamino.
Cuando R12 es un grupo indazolilo que puede estar sustituido, este es preferentemente un grupo indazolilo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas [II]-(1) a [II]-(4):
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(en la fórmula, R28, R30, R32 y R34 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6, R29, R31, R33 y R35 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1- 6; un grupo alcoxi C1-6; o un grupo di(alquil C1-6)amino, y * representa la posición de unión), más preferentemente un grupo indazolilo representado por la fórmula [II]-(1) o [II]-(2), adicional y preferentemente un grupo indazolilo representado por la fórmula [II]-(1).
El grupo alcoxi C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El átomo de halógeno es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
Los ejemplos preferidos del grupo di(alquil C^amino incluyen un grupo di(alquil C1-3)amino, tal como un grupo dimetilamino.
R , R , R y R representan preferentemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxietilo, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
R , R , R y R representan preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo indazolilo que puede estar sustituido es preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede
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estar sustituido con un grupo alcoxi C1.e; o un grupo alcoxi C1-6.
El grupo alcoxi C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Cuando R12 es un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, R12 es preferentemente un grupo pirazolopiridinilo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas [III]-(1) a [III]-(4):
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(en la fórmula, R36, R38, R40 y R42 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6, R37, R39, R41 y R43 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6; o un grupo alcoxi C1-6, y * representa la posición de unión), más preferentemente un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III]- (1) o [III]-(2), adicional y preferentemente un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [I II]-(2).
El grupo alcoxi C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
R36, R38, R40 y R42 son preferentemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo o un grupo metoxi, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
R37, R39, R41 y R43 son preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo pirazolilo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tienilo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo ciano y un grupo heterocíclico, tal como grupo carbamoílo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo oxazolilo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo butilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tiazolilo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo ciano.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo isotiazolilo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo benzotiazolilo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo metilo.
Como el grupo isoquinolilo que puede estar sustituido, un grupo cinnolinilo que puede estar sustituido, un grupo ftalazinilo que puede estar sustituido, un grupo quinoxalinilo que puede estar sustituido y un grupo benzofuranilo que puede estar sustituido como R12, también se prefieren aquellos que no tienen ningún sustituyente.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo carbamoílo que puede estar sustituido como R12 incluyen un grupo heterocíclico, tal como un grupo piridilo.
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X1 es un grupo representado por la fórmula general [2]: [Fórmula 11]
-X4-X5- [2]
(en la fórmula, X4 y X5 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente).
X4 es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, un grupo representado por la fórmula general [3]:
[Fórmula 12]
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(en la fórmula, R17, R18 y p tienen los mismos significados que los definidos anteriormente) o un enlace atómico.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo hidrocarburo aclicíclico divalente, grupo hidrocarburo aromático divalente o grupo heterocíclico divalente como X4 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
Cuando X4 es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, los ejemplos preferidos del grupo hidrocarburo alicíclico divalente incluyen un grupo ciclohexileno, y también se prefiere un grupo hidrocarburo alicíclico no sustituido.
Cuando X4 es un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, los ejemplos preferidos del grupo hidrocarburo aromático divalente incluyen un grupo fenileno, y también se prefiere un grupo hidrocarburo aromático no sustituido.
Cuando X4 es un grupo heterocíclico divalente, los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico divalente incluyen un grupo piridindiilo, y también se prefiere un grupo heterocíclico no sustituido.
Cuando X4 es un grupo representado por la fórmula general [3]:
[Fórmula 13]
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(en la fórmula, R , R y p tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), p de R son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o un R17 entre p de R17 puede unirse con R4 para formar un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo (alquilen C1-3)- O que puede estar sustituido, un grupo (alquilen C1-3)-N(R19) que puede estar sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R19)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), p de R18 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R17 y R18 unidos al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para formar un grupo alquileno C2-6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo N(R20)-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido, o un grupo (alquilen C1-3)-N(R20)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), y p tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
p de R17 son iguales o diferentes, y representan preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o se une con R4 para representar un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo (alquilen C1-3)-N(R19)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
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El grupo alquilo Ci-6 del grupo alquilo Ci-6 que puede estar sustituido mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, más preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, adicional y preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, particular y preferentemente un grupo metilo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R17 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido. Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi; y un grupo arilo, tal como un grupo fenilo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C1-6, un grupo (alquilen C1-3)-O, un grupo (alquilen C1-3)-N(R19) (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) o un grupo (alquilen C1-3)-N(R1'9)-(alquileno C1-3 ) (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) formado por R4 y R17 que se unen entre sí, puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
El grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido formado por R17 junto con R4 es preferentemente un alquileno C1-3, más preferentemente un grupo etileno.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-3, tal como un grupo metilo; y un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi.
El alquileno C1-3 del grupo (alquilen C1-3)-N(R19)-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) formado por R17 junto con R4 es preferentemente un grupo alquileno C1-3, más preferentemente un grupo etileno o un grupo trimetileno. Además, también se prefiere un grupo (alquilen C1-3)-N(R19)-(alquileno C1-3) no sustituido (en la fórmula, R19 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
p de R18 son iguales o diferentes, y representan preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, o R17 y R18 que se unen al mismo átomo de carbono, pueden unirse entre sí para representar un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C2-6, grupo O-(alquileno C1-6), grupo N(R20)-(alquileno C1-6) (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) o grupo (alquilen C1-3)-N(R20)-(alquileno C1-3) (en la fórmula, R20 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) formado por R17 y R18 que se unen entre sí, puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R18 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, y un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6 como R19 o R20 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
El grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido formado por R17 junto con R4 mencionado anteriormente es preferentemente un alquileno C1-3, más preferentemente un grupo etileno.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-3, tal como un grupo metilo; y un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi.
El grupo alquileno C1-3 del grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) que puede estar sustituido formado por R17 y R18 que se unen al mismo átomo de carbono y que se unen entre sí es preferentemente un grupo etileno. Además, también se prefiere un grupo (alquilen C1-3)-O-(alquileno C1-3) no sustituido.
X5 representa un átomo de oxígeno, N(R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), C(=O), C(=O)-N(R21) (en la fórmula, R21 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente)
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o un enlace atómico.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo Ci-6, grupo alquenilo C2-6 o grupo alquinilo C2-6 como R21 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
R de N(R ) es preferentemente un átomo de hidrógeno, o R se une preferentemente con R para formar un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido.
El grupo alquileno C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquileno C1-3, más preferentemente un grupo etileno o un grupo trimetileno.
R21 de C(=O)-N(R21) es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C1-6 formado por R4 y R21 que se unen entre sí, puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
p es un número entero de 1 a 6, preferentemente un número entero de 1 a 4, más preferentemente un número entero de 1 a 3, adicional y preferentemente 1 o 2, particular y preferentemente 1.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, grupo alquenilo C2-6 o grupo alquinilo C2-6 como R22 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido y un grupo hidroxilo que puede estar protegido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquilo C1-6, grupo cicloalquilo C3-8, grupo arilo, grupo alcoxi C1-6 o grupo heterocíclico como R23 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
X2 es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C1-6, grupo hidrocarburo alicíclico divalente, grupo hidrocarburo aromático divalente o grupo heterocíclico divalente como X2 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A y un grupo oxo.
Cuando X2 es a C1-6 grupo alquileno que puede estar sustituido, el grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido es preferentemente un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo trimetileno, más preferentemente un grupo trimetileno.
El sustituyente del grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido es preferentemente un grupo oxo o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo alquilo C1-3, adicional y preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, particular y preferentemente un grupo metilo. Además, como el grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, se prefiere un grupo alquileno C1-6 no sustituido.
Cuando X2 es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, el grupo hidrocarburo alicíclico divalente del grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido es preferentemente un grupo ciclobutileno, un grupo ciclopentileno o un grupo ciclohexileno, más preferentemente un grupo ciclobutileno o un grupo ciclohexileno, adicional y preferentemente un grupo ciclobutileno.
El grupo ciclobutileno mencionado anteriormente es preferentemente
[Fórmula 14]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
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[Fórmula 15]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión). El grupo ciclopentileno es preferentemente
[Fórmula 16]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
[Fórmula 17]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
[Fórmula 18]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión). El grupo ciclohexileno es preferentemente
[Fórmula 19]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
[Fórmula 20]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), todavía más preferentemente
[Fórmula 21]
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Además, como el grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, se prefiere un grupo hidrocarburo alicíclico divalente no sustituido.
Cuando X2 es un grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido, el grupo hidrocarburo aromático del grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido es preferentemente un grupo fenileno.
El grupo fenileno mencionado anteriormente es preferentemente
[Fórmula 22]
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Cuando X2 es un grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido, el sustituyente del grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo alcoxi C1-6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
Además, como el grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, se prefiere un grupo hidrocarburo aromático divalente no sustituido.
Cuando X2 es un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, el grupo heterocíclico del grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido es preferentemente un grupo pirrolidindiilo, un grupo piperidindiilo, un grupo tetrahidropiridindiilo, un grupo piridindiilo, un grupo isoxazoldiilo, un grupo oxadiazoldiilo, un grupo benzoimidazoldiilo o un grupo benzooxazoldiilo, más preferentemente un grupo pirrolidindiilo, un grupo piperidindiilo, un grupo tetrahidropiridindiilo, un grupo piridindiilo, un grupo isoxazoldiilo o un grupo oxadiazoldiilo, adicional y preferentemente un grupo piperidindiilo, un grupo tetrahidropiridindiilo o un grupo piridindiilo, particular y preferentemente un grupo piridindiilo.
Además, como el grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido, se prefiere un grupo heterocíclico divalente no sustituido.
X3 es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenileno C2.6 que puede estar sustituido, un grupo alquinileno C2.6 que puede estar sustituido, un grupo O-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido, un grupo S(O)q-(alquileno C1-6) que puede estar sustituido (en la fórmula, q representa 0, 1 o 2), un grupo N(R22)-(alquileno C1- 6) que puede estar sustituido (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), N(R22)- C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) o un enlace atómico.
Independientemente de los tipos de los otros sustituyentes, el grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6, un grupo alquinileno C2-6, grupo O-(alquileno C1-6), un grupo S(O)q-(alquileno C1-6) o un grupo N(R22)-(alquileno C1-6) (en la fórmula, R22 y q tienen los mismos significados que los definidos anteriormente) como X3 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo oxo.
Se prefieren los compuestos en los que X3 es un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido o N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), y se prefieren más los compuestos en los que X3 es un grupo etinileno.
X3 es preferentemente un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6, un grupo alquinileno C2-6, un grupo S(O)q- (alquileno C1-6) (en la fórmula, q tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) o un enlace atómico, más preferentemente un grupo alquinileno C2-6 o N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), adicional y preferentemente un grupo alquinileno C2-6.
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Como para X3, el grupo alquileno Ci-6 es preferentemente un grupo etileno, el grupo alquenileno C2-6 es preferentemente un grupo etenileno, el grupo alquinileno C2-6 es preferentemente un grupo etinileno, el grupo alquileno C1-6 del grupo O-(alquileno C1-6) es preferentemente un grupo metileno, el grupo alquileno C1-6 del grupo S(O)q-(alquileno C1-6) (en la fórmula, q tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) es preferentemente un grupo metileno, q es preferentemente un número entero de 0, el grupo alquileno C1-6 del grupo N(R22)-(alquileno C1-6) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) es preferentemente un grupo metileno, R22 del grupo N(R22)-(alquileno C1-6) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) es preferentemente un átomo de hidrógeno, y R22 de N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Z1 es átomo de nitrógeno o C(R23) (en la fórmula, R23 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), preferentemente un átomo de nitrógeno.
m es un número entero de 0 a 6, preferentemente un número entero de 0 a 3, más preferentemente un número
entero de 0 a 2, adicional y preferentemente un número entero de 0 o 1, particular y preferentemente un número
entero de 0.
n es un número entero de 0 a 6, preferentemente un número entero de 0 a 3, más preferentemente un número
entero de 0 a 2, adicional y preferentemente un número entero de 0 o 1, particular y preferentemente un número
entero de 0.
Como el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general [1], los compuestos preferidos incluyen los siguientes compuestos.
Se prefieren los compuestos en los que R1 es un átomo de hidrógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, se prefieren más los compuestos en los que R2 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, y se
prefieren adicionalmente los compuestos en los que R2 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo di(alquil C1-
6)amino.
Se prefieren los compuestos en los que R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar
sustituido, y se prefieren más los compuestos en los que R3 es un átomo de hidrógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar
sustituido, y se prefieren más los compuestos en los que R4 es un grupo C1-6.
Se prefieren los compuestos en los que R5, R6, R7 y R8 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y se prefieren más los compuestos en los que R5, R6, R7 y R8 son átomos de hidrógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R9 es N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente).
Se prefieren los compuestos en los que R10 es un átomo de hidrógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R11 es un átomo de hidrógeno.
Se prefieren los compuestos en los que R12 es un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, se prefieren los compuestos en los que R12 es un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo oxazolilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolilo que puede estar sustituido, un grupo tiazolilo que puede estar sustituido, un grupo isoquinolilo que puede estar sustituido o un grupo cinnolilo que puede estar sustituido.
Se prefieren los compuestos en los que X1 es -X4-X5-(en la fórmula, X4 y X5 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), y se prefieren más los compuestos en los que X1 es -X4-X5-(en la fórmula, X4 representa un grupo representado por la fórmula general [3]:
[Fórmula 23]
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(en la fórmula, R17, R18 y p tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), y X5 representa C(=O)- NH).
Se prefieren los compuestos en los que X2 es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, y se prefieren más los compuestos en los que X2 es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente de anillo de 4, 5 o 6 miembros que puede estar sustituido.
Se prefieren los compuestos en los que Z1 es un átomo de nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención se representan mediante la siguiente fórmula general [1]-(1):
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(en la fórmula, R2a, R4a, R17a, R17b, R18b, R9a, R12a, X2a y X3a tienen el mismo significado que se especifica en la
reivindicación 1).
R2a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
El grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo metilo que puede estar sustituido.
El sustituyente en el grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido como R2a es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3 o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferentemente un átomo de bromo.
El grupo alquilamino C1-6 es preferentemente un grupo alquilamino C1-3, más preferentemente un grupo alquilamino C1-2, adicional y preferentemente un grupo metilamino.
El grupo di(alquil C1-6)amino es preferentemente un grupo di(alquil C1-3)amino, más preferentemente un grupo di(alquil C1-2)amino, adicional y preferentemente un grupo dimetilamino.
El grupo heterocíclico es preferentemente un grupo azetidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo.
El grupo de sustituyentes A-3 consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo que puede estar protegido y un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido como R2a es más preferentemente un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1 o un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-1, todavía más preferentemente un grupo alquilamino C1-6 o un grupo di(alquil C1-6)amino, adicional y preferentemente un grupo di(alquil C1-6)amino.
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Como el grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo di(alquil Ci-6)amino mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3 sustituido con un grupo di(alquil C1-3)amino, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo sustituido con un grupo di(alquil C1-3)amino, adicional y preferentemente un grupo di(alquil C1-3)aminometilo.
El grupo di(alquil C1-3)aminometilo es preferentemente un grupo dietilaminometilo o un grupo dimetilaminometilo, más preferentemente un grupo dimetilaminometilo.
R4a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo alquilo C1-6.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
R17a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, con la condición de que R17a puede formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente que puede estar sustituido junto con R4a, el átomo de nitrógeno al que se une R4a y el átomo de carbono al que se une R17a, y R17a es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo alquilo C1-6.
Además, cuando R17a es un grupo alquilo C1-6, este es preferentemente
[Fórmula 25]
imagen22
R17a
(en la fórmula, * es la posición de unión en el lado del átomo de nitrógeno, y ** es la posición de unión en el lado del átomo de carbono).
El grupo alquilo C1-6 del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, más preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, adicional y preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, particular y preferentemente un grupo metilo.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-6, tal como un grupo metoxi; o un grupo arilo, tal como un grupo fenilo.
El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente que puede estar sustituido formado por R17a, R4a, el átomo de nitrógeno al que se une R4a y el átomo de carbono al que se une R17a, que se unen juntos, es preferentemente un grupo azetidindiilo, un grupo pirrolidindiilo, un grupo piperidindiilo, un grupo homopiperidindiilo, un grupo piperazinadiilo o un grupo homopiperazinadiilo, más preferentemente un grupo azetidindiilo o un grupo pirrolidindiilo.
El sustituyente del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-3, tal como un grupo metilo; o un grupo alcoxi C1-6, tal como un grupo metoxi. Además, también se prefiere un grupo heterocíclico no sustituido que contiene nitrógeno divalente.
R17b y R18b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, con la condición de que, R17b y R18b pueden formar C(=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados, o y R18b puede formar un grupo heterocíclico divalente que puede estar sustituido junto con el átomo de carbono al que están enlazados, preferentemente R17b y R18b representan un grupo alquilo C1-6, o R17b y R18b forman C(=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados, más preferentemente R17b y R18b forman C(=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El grupo heterocíclico es preferentemente un grupo tetrahidropiranodiilo. Además, como el grupo heterocíclico que puede estar sustituido, también se prefiere un grupo heterocíclico no sustituido.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo hidroxilo; o un grupo alcoxi C1-6, tal como un grupo metoxi.
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R9a es un grupo alquilo Ci-6 que puede estar sustituido, un grupo alcoxi Ci-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), preferentemente un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), más preferentemente un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido o N(R15)(R16), adicional y preferentemente N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente).
Los ejemplos preferidos del grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido mencionado anteriormente incluyen aquellos que no tienen ningún sustituyente, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo ciclobutoxi, un grupo ciclopentiloxi, etc., preferentemente un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y un grupo ciclopropoxi.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico que puede estar sustituido incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo piperazinilo, un grupo triazolilo, un grupo morfolinilo, etc. Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo heterocíclico incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-3, tal como un grupo metilo.
R de N(R )(R ) (en la fórmula, R y R tienen los mismos significados que los definidos anteriormente) es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-3, y los ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen ciclopropilo.
R16 de N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 y R16 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente) es preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, particular y preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi; un grupo di(alquil C1-3)amino, tal como dimetilamino; un grupo arilo, tal como un grupo fenilo; y un grupo heterocíclico, tal como un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tienilo y un grupo morfolinilo, y este es preferentemente un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor; o un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi. Además, también puede usarse preferentemente un grupo alquilo C1-6 que no tienen ningún sustituyente.
El grupo alquilo C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo etilo o un grupo propilo, adicional y preferentemente un grupo propilo.
Los ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen aquellos que no tienen ningún sustituyente. Por ejemplo, se prefiere dicho grupo cicloalquilo C3-5 como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo y grupo ciclopentilo, y se prefiere más un grupo ciclopropilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo heterocíclico que puede estar sustituido incluyen un grupo alcoxi C1-3, tal como un grupo metoxi y un grupo etoxi. Además, también puede usarse preferentemente un grupo heterocíclico que no tiene ningún sustituyente. El grupo heterocíclico es preferentemente un grupo piridilo o un grupo quinolilo.
R12a es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, preferentemente un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo arilo que puede estar sustituido.
El sustituyente en el grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido como R12a es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-4, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-4, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-4, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-4, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-4, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-4.
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El grupo de sustituyentes A-4 consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1.6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterocíclico.
El grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido como R12a es preferentemente un grupo alquilo C1-6 sustituido, más preferentemente un grupo alquilo C1-3 sustituido, adicional y preferentemente un grupo metilo sustituido o un grupo etilo.
El sustituyente del grupo alquilo C1-6 sustituido es preferentemente un grupo hidroxilo; un grupo heterocíclico, tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo; o un grupo di(alquil C1-6)amino, tal como un grupo dimetilamino. En particular, se prefiere un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo heterocíclico, tal como un grupo piridilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo morfolinilo.
El grupo arilo que puede estar sustituido as R12a es preferentemente un grupo arilo sustituido, más preferentemente un grupo fenilo sustituido.
El sustituyente del grupo fenilo sustituido es preferentemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo amino protegido con un grupo acilo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-6 y un grupo cicloalquilo C3-8; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo heterocíclico, más preferentemente un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo heterocíclico; o un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, adicional y preferentemente un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, particular y preferentemente un grupo ciano.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo C3-8 incluyen un grupo ciclopropilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo pirazolilo y un grupo triazolilo.
Cuando el grupo arilo es un grupo fenilo, se prefiere que el grupo fenilo no tenga ningún sustituyente en la posición o, pero que tenga un sustituyente en la posición m y/o p, se prefiere más que el grupo fenilo no tenga ningún sustituyente en la posición o, pero que tenga un sustituyente en la posición m o p, y todavía se prefiere más que el grupo fenilo tenga un sustituyente únicamente en la posición p.
Los sustituyentes preferidos en la posición m o la posición p son como se han descrito anteriormente.
El grupo heterocíclico que puede estar sustituido como R12a es preferentemente un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolilo que puede estar sustituido, un grupo tienilo que puede estar sustituido, un grupo oxazolilo que puede estar sustituido, un grupo tiazolilo que puede estar sustituido, un grupo isotiazolilo que puede estar sustituido, un grupo indazolilo que puede estar sustituido, un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, un grupo quinolilo que puede estar sustituido, un grupo isoquinolilo que puede estar sustituido, un grupo cinnolinilo que puede estar sustituido, un grupo ftalazinilo que puede estar sustituido, un grupo quinoxalinilo que puede estar sustituido, un grupo benzofuranilo que puede estar sustituido o un grupo benzotiazolilo que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo piridilo que puede estar sustituido, un grupo indazolilo que puede estar sustituido o un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, adicional y preferentemente un grupo piridilo que puede estar sustituido.
El sustituyente del grupo piridilo que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilamino C1-6 o un grupo heterocíclico, más preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
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El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilamino C1-6 es preferentemente un grupo metilamino, un grupo etilamino o un grupo propilamino, más preferentemente un grupo metilamino o un grupo etilamino, adicional y preferentemente un grupo metilamino.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico incluyen un grupo morfolinilo.
Cuando R12a es un grupo piridilo que puede estar sustituido, este es preferentemente un grupo piridilo representado por la siguiente fórmula [I]-(1) o [I]-(2):
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(en la fórmulas, R24, R25, R26 y R27 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), más preferentemente un grupo piridilo representado por la fórmula [I]-(2).
Los ejemplos preferidos de R24, R25, R26 y R27 son iguales a los mencionados anteriormente como un sustituyente del grupo piridilo que puede estar sustituido. Se prefiere más que uno de R24 y R25, o uno de R26 y R27 sea un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo piridilo que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6; un grupo alcoxi C1-6; o un grupo di(alquil C1-6)amino, más preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6; o un grupo alcoxi C1- 6.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del grupo di(alquil C1-6)amino incluyen un grupo di(alquil C1-3)amino, tal como un grupo dimetilamino.
Cuando R12a es un grupo indazolilo que puede estar sustituido, este es preferentemente un grupo indazolilo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas [II]-(1) a [II]-(4):
[Fórmula 27]
imagen24
(en la fórmula, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 y * tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), más preferentemente un grupo indazolilo representado por la fórmula [II]-(1) o [II]-(2), adicional y preferentemente un grupo indazolilo representado por la fórmula [II]-(1).
El grupo alcoxi C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
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El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El átomo de halógeno es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
Los ejemplos preferidos del grupo di(alquil C1-6)amino incluyen un grupo di(alquil C^amino, tal como un grupo dimetilamino.
R , R , R y R representan preferentemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo metoxietilo, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
R , R , R y R representan preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
El sustituyente del grupo indazolilo que puede estar sustituido es preferentemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-6; o un grupo alcoxi C1-6.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
Cuando R12a es un grupo pirazolopiridinilo que puede estar sustituido, R12a es preferentemente un grupo pirazolopiridinilo representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas [III]-(1) a [III]-(4):
[Fórmula 28]
imagen25
anteriormente), más preferentemente un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III]-(1) o [III]-(2), adicional y preferentemente un grupo pirazolopiridinilo representado por la fórmula [III]-(2).
El grupo alcoxi C1-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
R36, R38, R40 y R42 representan preferentemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-3, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxietilo o un grupo metoxi, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
R37, R39, R41 y R43 representan preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6, más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, adicional y preferentemente un átomo de hidrógeno.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo pirazolilo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tienilo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo ciano y un grupo heterocíclico, tal como grupo carbamoílo.
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Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo oxazolilo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo butilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo tiazolilo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo ciano.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo isotiazolilo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo metilo.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo benzotiazolilo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo alquilo C1-6, tal como un grupo metilo.
Como el grupo isoquinolilo que puede estar sustituido, un grupo cinnolinilo que puede estar sustituido, un grupo ftalazinilo que puede estar sustituido, un grupo quinoxalinilo que puede estar sustituido y un grupo benzofuranilo que puede estar sustituido como R12a, también se prefieren aquellos que no tienen ningún sustituyente.
Los ejemplos preferidos del sustituyente del grupo carbamoílo que puede estar sustituido como R12a incluyen un grupo heterocíclico, tal como un grupo piridilo.
X2a es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, en el que el grupo hidrocarburo alicíclico divalente se selecciona entre 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, biciclo(3,2,1)octileno, biciclo(2,2,0)hexileno y biciclo(5,2,0)nonileno, o un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, en el que el grupo hidrocarburo aromático divalente se selecciona entre fenileno, indenileno, naftileno, fluorenileno, fenantrenileno, antrileno y pirenileno; preferentemente un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, más preferentemente un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido.
Cuando X2a es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, el grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido es preferentemente un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo trimetileno, más preferentemente un grupo trimetileno.
El sustituyente del grupo alquileno C1-6 del grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido es preferentemente un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un grupo alquilo C1-3, adicional y preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, particular y preferentemente un grupo metilo. Además, como el grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido, se prefiere un grupo alquileno C1-6 no sustituido.
Cuando X2a es un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, el grupo hidrocarburo alicíclico divalente del grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido es un grupo ciclobutileno, un grupo ciclopentileno o un grupo ciclohexileno, más preferentemente un grupo ciclobutileno o un grupo ciclohexileno, adicional y preferentemente un grupo ciclobutileno.
El grupo ciclobutileno mencionado anteriormente es preferentemente
[Fórmula 29]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
[Fórmula 30]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión). El grupo ciclopentileno es preferentemente
[Fórmula 31]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
[Fórmula 32]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión), más preferentemente
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[Fórmula 33]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión). 15 El grupo ciclohexileno es preferentemente
[Fórmula 34]
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[Fórmula 35]
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[Fórmula 36]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión).
35 Además, como el grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, se prefiere un grupo hidrocarburo alicíclico divalente no sustituido.
Cuando X2a es un grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido, el grupo hidrocarburo aromático del grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido es preferentemente un grupo fenileno.
El grupo fenileno mencionado anteriormente es preferentemente
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[Fórmula 37]
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(en la fórmula, * representa la posición de unión).
Cuando X2a es un grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido, el sustituyente del grupo hidrocarburo aromático que puede estar sustituido es preferentemente un átomo de halógeno; un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno; o un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
El átomo de halógeno mencionado anteriormente es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferentemente un átomo de flúor.
El grupo alquilo C1-6 es preferentemente un grupo alquilo C1-3, más preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo, adicional y preferentemente un grupo metilo.
El grupo alcoxi C1-6 es preferentemente un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo propoxi, más preferentemente un grupo metoxi o un grupo etoxi, adicional y preferentemente un grupo metoxi.
Además, como el grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, se prefiere un grupo hidrocarburo aromático divalente no sustituido.
X3a es un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido o N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), preferentemente un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido.
El grupo alquinileno C2-6 mencionado anteriormente es preferentemente un grupo etinileno, R22 de N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) es preferentemente un átomo de hidrógeno.
Además, como el grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido, se prefiere un grupo alquinileno C2-6 no sustituido.
Los ejemplos de compuestos preferidos entre los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos.
- (S,E)-N-(3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 2-12]
- (S,E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 3-1]
- (E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)octamido)ciclohexil)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 3-4]
- (S,E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dietilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 4-8]
- (S,E)-2-((4-Carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanoamido)propil)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 5-1]
- (S,E)-N-(3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 6-9]
- (S,E)-2-(Cinnolin-6-ilamino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida [Compuesto N.° 6-11]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-1]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-3]
- (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanoamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida [Compuesto N.° 7-4]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-5]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)- N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-8]
- (E)-N-(2-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-4-(dimetilamino)- N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-9]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-
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oxobutan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-17]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-20]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-21]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-((4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-22]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)- N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-24]
- (S,E)-N-(5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-33]
- (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciclopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-42]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-
1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-56]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2- il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-62]
- (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-66]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-72]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-73]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-80]
- (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-81]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-82]
- (2S,4R)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-83]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)azetidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-86]
- (2S,4S)-N-(5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2- butenoil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 7-87]
- (E)-N-(2-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-4-(dimetilamino)- N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 7-88]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 8-1]
- (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(Dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida [Compuesto N.° 8-2]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 9-1]
- (s, E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-penti n-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 9-12]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 9-13]
- (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciclopropilamino)-2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-
2- il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 9-15]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Compuesto N.° 9-30]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(4-((3-metoxipropil)amino)-2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 9-31]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(4-((3-metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 9-32]
- (2S,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(4-((3-metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4- il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 9-34]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 9-35]
- (2s,4S)-1-((E)-4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 9-37]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2- oxoetil)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 9-38]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-3]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-morfolinopirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-
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oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-5]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)- 2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-21]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino))-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-25]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-Cianofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-29]
- (S,E)-4-(Dimetilamino))-N-(1-((5-(4-(etilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-53]
- (S,E)-N-(1-((5-(4-(Ciclopropilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 10-54]
- (S,E)-4-(Dimetilamino))-N-metil-N-(1-((5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-
1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Compuesto N.° 10-56]
- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 10-66]
- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-4-(etilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 10-67]
- (S,E)-N-(5-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 10-68]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-1]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-8]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-
2- il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-9]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-13]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan- 2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-14]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan- 2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-15]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-16]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-19]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-Cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 13-20]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 14-4]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 14-6]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-5]
- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-8]
- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(Ciclopropilamino)-2-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-9]
- (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(Ciclopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-10]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-13]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-14]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-15]
- (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-Cianofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 15-16]
- (E)-4-(Dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 21-32]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Compuesto N.° 22-1]
- (S,E)-N-(1-((5-(2-(Benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida [Compuesto N.° 22-6]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 22-31]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-
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(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 22-43]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-(2-metoxietil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 22-44]
- (S,E)-4-(Dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida [Compuesto N.° 22-51]
- (S,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 22-56]
- (s,E)-1-(4-(Dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metoxi-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida [Compuesto N.° 22-57]
Cuando hay isómero ópticos, isómeros geométricos o tautómeros de los compuestos de la fórmula general [1]-(1) y sales de los mismos, estos entran dentro del ámbito de la presente invención, y anhídridos, solvatos, hidratos y cristales de diversas formas de los mismos también entran dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general [1]-(1) tienen una actividad de inhibición de FLT3 superior, y son útiles para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con FLT3. El tratamiento se refiere a tratamiento profiláctico, tratamiento terapéutico, etc.
El tratamiento profiláctico se refiere a un tratamiento para inhibir la aparición, reducir el riesgo de aparición, retrasar la aparición, etc.
El tratamiento terapéutico se refiere a un tratamiento para mejorar una enfermedad o afección diana, o suprimir (mantener o retrasar) el empeoramiento de la enfermedad o afección.
La enfermedad o afección relacionada con FLT3 se refiere a cualquiera de las enfermedades y afecciones que se pueden tratar inhibiendo la FLT3. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia indiferenciada aguda (LIA), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LP), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T en adulto, síndrome mielodisplásico (SMD) y trastorno mieloproliferativo (TMP, la LMA y la LPA son los ejemplos preferidos, y la LMA es un ejemplo más preferido.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general [1]-(1) son también útiles como moléculas de partida, prototipos moleculares o intermediarios para la búsqueda de un compuesto útil para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades relacionadas con FLT3.
A continuación, se explicarán los métodos para preparar los compuestos de la presente divulgación e invención.
Los compuestos de la presente divulgación e invención se preparan mediante una combinación de métodos conocidos per se y, por ejemplo, se pueden preparar mediante los métodos de preparación mostrados a continuación.
[Método de preparación 1]
[Fórmula 38]
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(1-1) Los compuestos de la fórmula general [5] pueden prepararse realizando la desprotección de un compuesto de la fórmula general [4].
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Esta reacción puede realizarse mediante, por ejemplo, el método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
(1-2) Puesto que los compuestos de la fórmula general [6a], por ejemplo, ácido crotónico, ácido 4- dimetilaminocrotónico, etc. son conocidos.
Los compuestos de la fórmula general [1] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [5] con un compuesto de la fórmula general [6a] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido, y una base.
Esta reacción puede realizarse mediante, por ejemplo, el método descrito en Chemical Reviews, vol. 97, p. 2243, 1997, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides, o Tetrahedron, vol. 60, p. 2447, 2004, Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis.
El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción, y los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos, y estos disolventes pueden usarse en forma de una mezcla.
Los ejemplos preferidos del disolvente incluyen amidas, y se prefiere más N,N-dimetilformamida.
Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [5].
Los ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base que debe usarse puede ser de una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [5].
Los ejemplos del agente de condensación usados para esta reacción incluyen, por ejemplo, carbodiimidas, tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; compuestos de carbonilo, tales como carbonildiimidazol; azidas de ácido, tales como difenilfosforilazida; cianuros de ácido, tales como cianuro de dietilfosforilo; 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3- tetrametiluronio; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, etc.
Los ejemplos del haluro de ácido usado para esta reacción incluyen, por ejemplo, haluros de ácido carboxílico, tales como cloruro de acetilo y cloruro de trifluoroacetilo; haluros de ácido sulfónico, tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de para-toluenosulfonilo; ésteres de ácido clorofórmico, tales como cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo, etc.
La cantidad del compuesto de fórmula general [6a] que debe usarse no está particularmente limitada, y puede ser una cantidad de 1 a 10 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [5].
Esta reacción puede realizarse de -30 a 150 °C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 30 minutos a 48 horas. (1-3) Puesto que los compuestos de fórmula general [6b], por ejemplo, cloruro de ácido acrílico y demás son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [1] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [5] con un compuesto de la fórmula general [6b] en presencia de una base.
Los compuestos de fórmula general [6b] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [6a] con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similar.
El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, hidrocarburos aromáticos y acetonitrilo, y también puede usarse una mezcla de estos disolventes.
Los ejemplos preferidos del disolvente incluyen amidas, y se prefiere N,N-dimetilformamida.
Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [5].
Los ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base que debe usarse puede ser de una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [5].
Esta reacción puede realizarse de -30 a 150 °C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 30 minutos a 48 horas.
A continuación, se explicará el método para preparar los compuestos de fórmula general [4], que son materiales de partida para la producción de los compuestos de la presente invención.
[Método de preparación 2]
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[Fórmula 39]
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significados que los definidos anteriormente).
(2-1) Puesto que los compuestos de fórmula general [7], por ejemplo, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y demás son conocidos.
Como los compuestos de fórmula general [8], por ejemplo, propilamina y demás son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [9] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [7] con un compuesto de la fórmula general [8] en presencia de una base.
El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos, y también puede usarse una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos del disolvente preferido incluyen éteres, y se prefiere más tetrahidrofurano.
Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [7].
La cantidad del compuesto de fórmula general [8] que debe usarse puede ser una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [7]. Los ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base que debe usarse puede ser de una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [7].
Esta reacción puede realizarse de -30 a 150 °C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 30 minutos a 48 horas. (2-2) Puesto que los compuestos de fórmula general [10], por ejemplo, 4-(2-aminoetil)piridina, 4- aminobenzamida, etc. son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [11] pueden prepararse oxidando un compuesto de la fórmula general [9] con un peroxi ácido, y después haciendo reaccionar el material resultante con un compuesto de la fórmula general [10] en presencia de una base.
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El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos, y también puede usarse una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos del disolvente preferido incluyen amidas, y se prefiere más N-metilpirrolidona.
Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [9].
Los ejemplos del peroxi ácido usado para esta reacción incluyen peróxido de hidrógeno, ácido peracético y ácido meta-cloroperbenzoico, y se prefiere más ácido meta-cloroperbenzoico.
La cantidad del peroxi ácido que debe usarse puede ser una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [9].
La cantidad del compuesto de fórmula general [10] que debe usarse puede ser una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [9]. Los ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base que debe usarse puede ser de una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [9].
Esta reacción puede realizarse de -30 a 150 °C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 30 minutos a 48 horas. (2-3) Los compuestos de la fórmula general [12] pueden prepararse realizando la desprotección de un compuesto de la fórmula general [11].
Esta reacción puede realizarse por el método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
(2-4) Puesto que los compuestos de la fórmula general [13a], por ejemplo, 1,3-fenilenodiamina, 1,3- ciclohexanodiamina, 1,3-diaminopentano, etc. son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [14] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [12] con un compuesto de la fórmula general [13a] en presencia de un agente de condensación.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2).
(2-5) Puesto que los compuestos de fórmula general [13b], por ejemplo, N-Boc-1,3-propanodiamina, 1 -bencil-3- aminopirrolidina, y etc. son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [13b] pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula general [13a] por un método similar al método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de fórmula general [14] también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [12] con un compuesto de la fórmula general [13b] en presencia de un agente de condensación, y después realizando la desprotección del compuesto resultante.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2) y el método de preparación (1-1).
(2-6) Puesto que los compuestos de fórmula general [15], por ejemplo, N-Boc-L-alanina, etc. son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [4a] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [14] con un compuesto de la fórmula general [15] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2). [Método de preparación 3]
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definidos anteriormente).
(3-1) Los compuestos de fórmula general [16] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [13a] con un compuesto de la fórmula general [15] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2).
(3-2) Los compuestos de fórmula general [4a] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [16] con un compuesto de la fórmula general [12] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2).
[Método de preparación 4]
[Fórmula 41]
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1 9 10 11 b 1
(En la fórmula, L representa un grupo saliente; y R , R , R , R y Z tienen los mismos significados que los definidos anteriormente).
(4-1) Los compuestos de fórmula general [17] pueden prepararse oxidando un compuesto de la fórmula general [9] con un peroxi ácido, y después haciendo reaccionar el material resultante con amoniaco.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (2-2).
(4-2) Puesto que los compuestos de fórmula general [18], por ejemplo, 4-bromobenzonitrilo, etc. son conocidos.
Los compuestos de fórmula general [11a] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [17] con un compuesto de la fórmula general [18] en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base.
El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos, y también puede usarse una mezcla de estos disolventes.
Los ejemplos preferidos del disolvente incluyen éteres, y se prefiere más 1,4-dioxano. Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [17].
La cantidad del catalizador que debe usarse puede ser una cantidad molar de 0,001 a 2 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,01 a 0,5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [17].
La cantidad del ligando que puede usarse puede ser una cantidad molar de 0,001 a 2 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,01 a 0,5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [17].
Los ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas.
La cantidad de la base que debe usarse puede ser de una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [17].
Esta reacción puede realizarse de 0 a 150 °C, preferentemente de 20 a 120 °C, durante 30 minutos a 48 horas.
Para esta reacción, puede usarse un reactor de microondas.
[Método de preparación 5]
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[Fórmula 42]
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(En la fórmula, Y2 representa un grupo saliente; y R4, R5, R6 los mismos significados que los definidos anteriormente).
R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, X2, X4, Y1, Z1
m y n tienen
(5-1) Los compuestos de fórmula general [20] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [19] con un compuesto de la fórmula general [8].
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (2-1).
(5-2) Los compuestos de fórmula general [21] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [20] con un compuesto de la fórmula general [10].
El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos, y también puede usarse una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos del disolvente preferido incluyen amidas, y se prefiere más N-metilpirrolidona.
Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [20].
La cantidad del compuesto de fórmula general [10] que debe usarse puede ser una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [20].
Para esta reacción, se usa preferentemente un ácido protónico.
Como el ácido protónico, se prefiere ácido alcanforsulfónico.
La cantidad del ácido protónico que debe usarse puede ser una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [20].
Esta reacción puede realizarse de -30 a 150 °C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 30 minutos a 48 horas. (5-3) Los compuestos de fórmula general [23] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [21] con un compuesto de la fórmula general [22] en presencia de un catalizador de paladio, una sal de cobre y una base. El disolvente usado para esta reacción no está particularmente limitado, siempre que se seleccione un disolvente que no afecte a la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos, y también puede usarse una mezcla de estos disolventes.
Los ejemplos preferidos del disolvente incluyen amidas, y se prefiere más N,N-dimetilformamida.
Aunque la cantidad del disolvente que debe usarse no está particularmente limitada, esta puede ser una cantidad de 1 a 500 veces (v/w) con respecto al compuesto de fórmula general [21].
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La cantidad del compuesto de fórmula general [22] que debe usarse puede ser una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [21].
La cantidad del catalizador usado puede ser una cantidad molar de 0,0001 a 2 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,001 a 0,2 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [21].
Los ejemplos de la sal de cobre usada para esta reacción incluyen cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) y acetato de cobre (II).
La cantidad de la sal de cobre que debe usarse puede ser una cantidad molar de 0,0001 a 2 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,001 a 0,2 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [21]. Los ejemplos de la base usada para esta reacción incluyen bases orgánicas.
La cantidad de la base que debe usarse puede ser una cantidad molar de 0,1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces, con respecto al compuesto de la fórmula general [21].
Esta reacción puede realizarse de -30 a 150 °C, preferentemente de 0 a 100 °C, durante 30 minutos a 48 horas. (5-4) Los compuestos de la fórmula general [24] pueden prepararse realizando la desprotección de un compuesto de la fórmula general [23].
Esta reacción puede realizarse por el método descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, pp. 790-793, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
(5-5) Los compuestos de fórmula general [4b] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [24] con un compuesto de la fórmula general [15] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2).
[Método de preparación 6] [Fórmula 43]
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(En la fórmula, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 definidos anteriormente).
R12, Ra, X2, X4, Z1
m y n tienen los mismos significados que los
(6-1) Los compuestos de fórmula general [26] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [25] con un compuesto de la fórmula general [15] en presencia de un agente de condensación o un haluro de ácido.
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (1-2).
(6-2) Los compuestos de fórmula general [4b] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [26] con un compuesto de la fórmula general [21].
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (5-3).
[Método de preparación 7]
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[Fórmula 44]
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(En la fórmula, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 anteriormente).
R12, X2, Y2, Z1
m y n tienen los mismos significados que los definidos
(7-1) Los compuestos de fórmula general [27] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [20] con un compuesto de la fórmula general [22].
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (5-3).
(7-2) Los compuestos de fórmula general [23] pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general [27] con un compuesto de la fórmula general [10].
Esta reacción puede realizarse de una manera similar al método de preparación (5-2).
Cuando hay isómeros (por ejemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc.) de los compuestos usados en los métodos de preparación mencionados anteriormente, también pueden usarse estos isómeros.
Además, cuando hay solvatos, hidratos y cristales de diversas formas de los mismos, también pueden usarse estos, hidratos y cristales de diversas formas.
Como para los compuestos usados en los métodos de preparación mencionados anteriormente que tienen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo similares, estos grupos pueden protegerse con grupos protectores habituales antes y después de las reacciones, los grupos protectores pueden eliminarse por un método conocido.
Los compuestos obtenidos mediante los métodos de preparación mencionados anteriormente pueden derivar en otros compuestos mediante reacciones conocidas per se tales como condensación, adición, oxidación, reducción, reordenamiento, sustitución, halogenación, deshidratación, hidrólisis o una combinación apropiada de éstas.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como un fármaco, se pueden mezclar de manera opcional con aditivos farmacéuticos usados normalmente para la preparación de fármacos, tales como excipientes, vehículos, diluyentes, estabilizantes, conservantes, agentes tamponadores, correctores, agentes de suspensión, emulsionantes, agentes aromatizantes, agentes de disolución, colorantes y espesantes, así como otros principios activos. Los fármacos se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral mediante un método convencional en forma de comprimido, cápsula, preparación de partículas finas, jarabe, gránulos, píldora, suspensión, emulsión, solución, preparación en polvo, supositorio, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, parche, pomada, inyección o similares. El método de administración, la dosis y la frecuencia de administración se pueden elegir de manera apropiada en función de la edad, el peso y los síntomas de los pacientes. Los compuestos se pueden administrar normalmente por vía oral o por vía parenteral (por ejemplo, inyección, infusión por goteo, administración a la parte del recto, etc.) a un adulto a una dosis diaria de 0,01 a 1000 mg/kg una vez al día o varias veces al día como partes divididas.
A continuación, se explicará la utilidad de los compuestos típicos de la presente divulgación e invención con referencia a los siguientes ejemplos de ensayo.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de inhibición de FLT3
El ensayo de inhibición de la FLT3 se realizó para los compuestos de la presente divulgación e invención mediante el método descrito a continuación.
Para el ensayo de inhibición enzimática de FLT3, se usó proteína FLT3 humana (región intracelular, aa 564 a 993)
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fusionada con glutatión S-transferasa (GST) producida usando un sistema de expresión de baculovirus.
Se dejó reposar a 25 °C durante 15 minutos una mezcla de reacción en un volumen de 9 pl que contiene la proteína FLT3 y un compuesto de ensayo de una concentración predeterminada (1,2 pg de FLT3, HePeS 100 mM, MgCh 10 mM, NaCl 25 mM, BSA al 0,01 %. DTT 1 mM a pH 7,5). Después, se añadieron 3 pl (concentración final de 0,25 pM) de un péptido de sustrato, biotina-AAA-AEEEEYFELVAKKK (Toray Industries), y 3 pl (concentración final de 50 pM) de ATP (Sigma-Aldrich) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 2 minutos, y después se dejó reposar adicionalmente a 25 °C durante 30 minutos para permitir la reacción enzimática.
Después, se añadieron a la mezcla de reacción 30 pl de una solución de terminación de reacción enzimática que contienen estreptavidina-Xlent (Cisbio) y Mab PT66-K (Cisbio) (5 pg/ml de estreptavidina, 0,19 pg/ml de PT66-K, HEPES 30 mM (pH 7,0), KF 150 mM, eDtA 75 mM, BSA al 0,15 %, Tween 20 al 0,075 %) para detener la reacción enzimática y la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora para permitir la reacción antígeno-anticuerpo. Después, la fosforilación del péptido de sustrato se midió midiendo el tiempo de descomposición de la fluorescencia a 615 nm y a 665 nm usando Envision (PerkinElmer).
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de inhibición de la proliferación de células de leucemia
Se realizó un ensayo de inhibición de la proliferación de células de leucemia para los compuestos de la presente divulgación e invención usando las cepas de células de leucemia MV4-11 (Número de ATCC, CRL-9591) y Molm-13 (Número de DSMZ, ACC554).
El ensayo de inhibición de la proliferación de células de leucemia se realizó mediante el método descrito a continuación.
Con el fin de medir la inhibición de la proliferación que se logra con un compuesto, el recuento de células totales se cuantificó sobre la base de la concentración de ATP celular total usando el reactivo ATPlite (PerkinElmer) que utiliza luciferasa de luciérnaga. Las células Molm-13 o MV4-11 se añadieron al medio RPMI que contiene penicilina y estreptomicina (pen/estrep) y FBS al 10 % a una densidad de 2 x 105 células/ml, y se inocularon 50 pl (10.000 células) de la suspensión celular en cada pocillo de una placa de 96 pocillos (Corning).
A las células se le añadió una solución diluida de manera seriada de un compuesto do de DMSO al 0,1 % (disolvente de control) en un volumen de 50 pl, y después se cultivaron las células durante 72 horas en condiciones estándar de proliferación celular (37 °C, CO2 al 5 %) para permitir la proliferación de las células. Con el fin de medir la proliferación de las células totales, se añadió el mismo volumen de la mezcla de reacción ATPlite a cada pocillo de acuerdo con las instrucciones adjuntas con ATPlite, y después se midió el recuento de luminiscencia del pocillo (unidad de luz relativa, ULR).
La señal de ULR observada con el disolvente de control de DMSO tras 72 horas de cultivo se definió como una señal que indica una inhibición del 0 %, y el valor de IG50 para la inhibición de la proliferación se corresponde con una concentración de un compuesto que proporciona una inhibición del 50 % basada en la proliferación de las células totales contenidas en el disolvente de control de DMSO. Cada punto de datos se obtuvo de las muestras por duplicado. Los valores de IG50 se calcularon mediante el ajuste de regresión no lineal (modelo de ajuste (205)) de acuerdo con una ecuación sigmoidal de dosis-reacción usando el programa informático XLfit.
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 1]
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS)
Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11
Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
IC50
0,01 a 0,1 pM
Evaluación
Evaluación
Evaluación
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0,1 a 1 pM
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Mayor de 1 pM
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[Tabla 2]
Compuesto n.° (*: comparativo)
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
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2-27*
+ + + +
2-28*
+ + +
2-29*
+ + + +
3-1
+ + + + + + + + +
3-2
+ + + + + + +
3-3
+ + + + + + +
3-4
+ + + + + + + + +
3-6*
+ + + + -
3-7
+ + + + + + +
[Tabla 31
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
3-8
+ + + + + + +
3-9
+ + + + + + +
3-10*
+ + + + +
3-11*
+ + + + ++ + +
3-12
+ + + + + + +
3-13
+ + + + + + +
3-15
+ + + + +
3-17
+ + + + -
3-18*
+ + + - -
3-19
+ + + + + +
3-20
+ + + + + +
3-21
+ + + + +
3-24
+ + + + + +
3-25
+ + + + + +
3-27
+ + + + + + +
3-28
+ + + + +
3-29
+ + + + + + +
3-30
+ + + + ++ + +
3-31
+ + + + +
4-1
+ + + + + + +
4-2
+ + + + + + + + +
4-3
+ + + + ++ + + +
4-4
+ + + + ++ + + +
4-5
+ + + + ++ + + +
4-7
+ + + + + + + + +
4-8
+ + + + ++ + + +
4-9
+ + + + ++ + + +
4-10
+ + + + ++ + + +
4-13
+++ + + + +
4-14
+ + + + + + + + +
4-15
+ + + + + +
5-1
+ + + + ++ + + +
5-2
+ + + + + + +
5-3
+ + + + + + +
5-4
+ + + + +
5-5
+ + + + + + +
6-1
+ + + + ++ + +
6-2
+ + + + +
6-3
+ + + + + + +
6-4
+ + + + ++ + + +
6-5
+ + + + + + +
6-6
+ + + + ++ + + +
6-7
+ + + + + + +
6-8
+ + + + ++ + + +
6-9
+ + + + ++ + + +
6-10A
+ + + + + +
6-10B
+ + + + + + + + +
6-11
+ + + + + + + + +
[Tabla 41
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
6-12
+ + + + + +
6-13
+ + + + +
6-14
+ + + + ++ + +
6-15
+ + + + +
6-16*
+ + + + +
6-17*
+ + + +
6-18*
+ + + + + + +
6-19*
+ + + + + +
6-21*
+ + + +
6-23*
+ + + +
7-1
+ + + + ++ + + +
7-2
+ + + + ++ + + +
7-3
+ + + + ++ + + +
7-4
+ + + + ++ + + +
7-5
+ + + + + + + + +
7-6
+ + + + + + +
7-7
+ + + + ++ + + +
7-8
+ + + + + + + + +
7-9
+ + + + + + + + +
7-10
+ + + + + + +
7-11
+ + + + + + +
7-12
+ + + +
7-14
+ + + + ++ + +
7-15
+ + + ++ + + +
7-16
+ + + ++ + + +
7-17
+ + + + ++ + + +
7-18
+ + + + + + +
7-19
+ + + + + + + + +
7-20
+ + + + ++ + + +
7-21
+ + + + ++ + + +
7-22
+ + + + + + + + +
7-23
+ + + + + + + +
7-24
+ + + + ++ + + +
7-25*
+ + + + + + + +
7-27*
+ + + + + + + +
7-28
+ + + + ++ + + +
7-29*
+ + + + + +
7-31
+ + + + + + + + +
7-32
+ + + + ++ + + +
7-33
+ + + + + + + + +
7-34
+ + + + + + + + +
7-35
+ + + + + + + + +
7-36
+ + + + ++ + +
7-37
+ + + + ++ + + +
7-38
+ + + + + + +
7-39
+ + + + ++ + + +
7-40
+ + + + + + + + +
7-41
+ + + + + + + + +
[Tabla 51
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
7-42
+ + + + ++ + + +
7-43*
+ + + + ++ + + +
7-44
+ + + + + + + + +
7-45
+ + + + + + + + +
7-46
+ + + + + + + +
7-47
+ + + + ++ + + +
7-48
+ + + + ++ + + +
7-49
+ + + + ++ + + +
7-50
+ + + + + + + + +
7-51
+ + + + ++ + + +
7-52
+ + + + ++ + + +
7-53
+ + + + + + + +
7-54
+ + + ++ + + +
7-55
+ + + + + + + + +
7-56
+ + + + + + + + +
7-57
+ + + + ++ + + +
7-58
+ + + + ++ + + +
7-59
+ + + + + + + + +
7-60
+ + + + ++ + + +
7-61
+ + + + + + + + +
7-62
+ + + + ++ + + +
7-63
+ + + + ++ + + +
7-64
+ + + + + + + + +
7-65
+ + + + + + + + +
7-66
+ + + + ++ + + +
7-67
+ + + + + + + + +
7-68
+ + + + + + + + +
7-69
+ + + + + + + + +
7-70
+ + + + ++ + + +
7-71
+ + + + ++ + + +
7-72
+ + + + ++ + + +
7-73
+ + + + + + + + +
7-74
+ + + + ++ + + +
7-75
+ + + + ++ + + +
7-76
+ + + + ++ + + +
7-77
+ + + + ++ + + +
7-78
+ + + + + + + +
7-79
+ + + + ++ + + +
7-80
+ + + + ++ + + +
7-81
+ + + + + + + + +
7-82
+ + + + + + + + +
7-83
+ + + + ++ + + +
7-84
+ + + + ++ + + +
7-85
+ + + + ++ + + +
7-86
+ + + + ++ + + +
7-87
+ + + + ++ + + +
7-88
+ + + + ++ + + +
7-89
+ + + + + + + + +
[Tabla 61
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
7-90
+ + + + +
7-91
+ + + + +
7-92
+ + + + + + + + +
7-93
+ + + + ++ + + +
7-94
+ + + + + +
7-95*
+ + - -
7-96*
+ + + -
8-1
+ + + + + + + + +
8-2
+ + + + + + + + +
8-3
+ + + + ++ + +
8-4
+ + + + + + +
8-5
+ + + + + + +
8-6
+ + + + + + + + +
8-7
+ + + + ++ + +
8-9*
+ + + + + + +
8-10
+ + + + ++ + +
8-11
+ + + + + + + + +
8-12
+ + + + + + +
8-13
+ + + + + + +
8-14*
+ + + + ++ + +
8-15
+ + + +
8-16
+ + + + +
8-18*
+ + + + + + +
8-19*
+ + + + + + +
8-20*
+ + + + +
8-21
+ + + +
8-22
+ + + + + + +
8-23
+ + + + + + +
9-1
+ + + + ++ + + +
9-2
+ + + + + + +
9-3
+ + + + ++ + +
9-4
+ + + + + + +
9-5
+ + + + + + +
9-6
+ + + + ++ + + +
9-7
+ + + + + + + + +
9-8
+ + + ++ + + +
9-9
+ + + + ++ + + +
9-10
+ + + + + + + + +
9-11
+ + + + + + + + +
9-12
+ + + + ++ + + +
9-13
+ + + + + + + + +
9-14
+ + + + + + + + +
9-15
+ + + + ++ + + +
9-16
+ + + + ++ + + +
9-17
+ + + + + + + + +
9-18
+ + + + ++ + + +
9-19
+ + + + + + + + +
9-20
+ + + + + + + + +
[Tabla 71
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
9-21
+ + + + ++ + +
9-22
+ + + + + + + +
9-23
+ + + + +
9-25
+ + + + ++ + + +
9-26
+ + + + ++ + + +
9-27
+ + + + ++ + + +
9-28
+ + + + + + + + +
9-29
+ + + + ++ + + +
9-30
+ + + + ++ + + +
9-31
+ + + + + + + + +
9-32
+ + + + + + + + +
9-33
+ + + + ++ + + +
9-34
+ + + + ++ + + +
9-35
+ + + + ++ + + +
9-36
+ + + + ++ + + +
9-37
+ + + + ++ + + +
9-38
+ + + + ++ + + +
9-39
+ + + + ++ + + +
9-40
+ + + + + +
10-1
+ + + + + + + +
10-2
+ + + + ++ + + +
10-3
+ + + + ++ + + +
10-4
+ + + + + + + + +
10-5
+ + + + + + + + +
10-6
+ + + + ++ + + +
10-7
+ + + + + + + + +
10-8
+ + + + + + + +
10-9
+ + + + + + +
10-10
+ + + + ++ + + +
10-11
+ + + + + + + +
10-12
+ + + + ++ + +
10-13
+ + + + + + + + +
10-14
+ + + + + + + + +
10-15
+ + + + + + + + +
10-16
+ + + + ++ + + +
10-17
+ + + + ++ + +
10-18
+ + + + + + + + +
10-19
+ + + + ++ + + +
10-20
+ + + + + + + + +
10-21
+ + + + ++ + + +
10-22
+ + + + ++ + + +
10-23
+ + + + ++ + + +
10-24
+ + + + ++ + + +
10-25
+ + + + + + + + +
10-26
+ + + + ++ + +
10-27
+ + + + ++ + + +
10-28
+ + + + + + + +
10-29
+ + + + + + + + +
[Tabla 81
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
10-30
+ + + + + + + +
10-31
+ + + + ++ + +
10-32
+ + + + ++ + + +
10-33
+ + + + + + + + +
10-34
+ + + + ++ + + +
10-35
+ + + + + + + +
10-36
+ + + + + + + + +
10-37
+ + + + ++ + + +
10-38
+ + + + ++ + +
10-39
+ + + + + + + + +
10-40
+ + + + ++ + + +
10-41
+ + + + + + + + +
10-42
+ + + + ++ + + +
10-43
+ + + + + + +
10-44
+ + + + + + + + +
10-45
+ + + + + + + + +
10-46
+ + + + ++ + + +
10-47
+ + + + + + + + +
10-48
+ + + + + + + + +
10-49
+ + + + + + + + +
10-50
+ + + + ++ + + +
10-51
+ + + + ++ + + +
10-52
+ + + + ++ + + +
10-53
+ + + + + + + + +
10-54
+ + + + ++ + + +
10-55
+ + + + ++ + + +
10-56
+ + + + ++ + + +
10-57
+ + + + ++ + + +
10-58
+ + + + + + + + +
10-59
+ + + + ++ + + +
10-60
+ + + + ++ + + +
10-61
+ + + + + + + + +
10-62
+ + + + + + + + +
10-63
+ + + + ++ + + +
10-64
+ + + + ++ + + +
10-65
+ + + + ++ + + +
10-66
+ + + + ++ + + +
10-67
+ + + + ++ + + +
10-68
+ + + + ++ + + +
10-69
+ + + + ++ + + +
10-70
+ + + + ++ + + +
10-71
+ + + + + + + + +
10-72
+ + + + ++ + + +
10-73
+ + + + ++ + + +
10-74
+ + + + + + + + +
10-75
+ + + + + + + + +
11-1
+ + + + + +
11-3
+ + + +
[Tabla 91
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
11-8
+ + + + + + +
11-9
+ + + + + + +
11-10
+ + + + + + + +
11-11
+ + + + + + +
12-1
+ + + + + + + + +
12-2
+ + + + ++ + +
12-3
+ + + + ++ + + +
12-5
+ + + + + + +
12-6
+ + + + +
12-9
+ + + + + + +
12-10
+ + + + + +
12-11
+ + + + + +
12-12
+ + + + + + +
12-13
+ + + + + + + + +
12-14
+ + + + ++ + + +
13-1
+ + + + ++ + + +
13-2
+ + + + + + +
13-3
+ + + + + + + +
13-4
+ + + + ++ + + +
13-5
+ + + + ++ + + +
13-6
+ + + + ++ + + +
13-7
+ + + + ++ + + +
13-8
+ + + + ++ + + +
13-9
+ + + + ++ + + +
13-10
+ + + + ++ + + +
13-11
+ + + + ++ + + +
13-12
+ + + + + + + + +
13-13
+ + + + ++ + + +
13-14
+ + + + ++ + + +
13-15
+ + + + + + + + +
13-16
+ + + + + + + + +
13-17
+ + + + ++ + + +
13-18
+ + + + + + + + +
13-19
+ + + + + + + + +
13-20
+ + + + ++ + + +
13-21
+ + + + ++ + + +
13-22
+ + + + + + + + +
14-1
+ + + + ++ + + +
14-2
+ + + + + + + + +
14-3
+ + + + + + + + +
14-4
+ + + + + + + + +
14-5
+ + + + ++ + + +
14-6
+ + + + ++ + + +
15-1
+ + + + + + + + +
15-2
+ + + + ++ + +
15-3
+ + + + + + + + +
15-4
+ + + + ++ + + +
15-5
+ + + + ++ + + +
[Tabla 101
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
15-6
+ + + + ++ + + +
15-7
+ + + + + + + + +
15-8
+ + + + + + + + +
15-9
+ + + + + + + + +
15-10
+ + + + ++ + + +
15-11
+ + + + ++ + + +
15-12
+ + + + ++ + + +
15-13
+ + + + + + + + +
15-14
+ + + + ++ + + +
15-15
+ + + + ++ + + +
15-16
+ + + + + + + + +
16-1*
+ + + + + +
16-2*
+ + + + + +
16-3*
+ + + + +
17-1*
+ + + + ++ + + +
17-2*
+ + + + ++ + + +
17-3*
+ + + + + + +
18-1
+ + + + + + +
18-2
+ + + + + + + +
19-1*
+ + + + +
20-1*
+ + + ++ + + +
20-2
+ + + + + +
20-3
+ + + + + + + +
20-4
+ + + + + + +
21-1
+ + + + + + + + +
21-2
+ + + + + + + + +
21-3
+ + + + + + + + +
21-4
+ + + + ++ + +
21-5
+ - +
21-6
+ + + + ++ + + +
21-7
+ + + + + + + + +
21-8
+ + + + + +
21-9
+ + + + ++ + + +
21-10
+ + + + + + +
21-12
+ + + + ++ + + +
21-13
+ + + + + + + + +
21-14
+ + + + + + +
21-15
+ + + + ++ + +
21-16
+ + + + + + + + +
21-17
+ + + + + + + +
21-18
+ + + + + +
21-19
+ + + + ++ + + +
21-20
+ + + + ++ + + +
21-21
+ + + + ++ + + +
21-22
+ + + + ++ + + +
21-27
+ + + + ++ + + +
21-28
+ + + + ++ + + +
21-29
+ + + + ++ + + +
[Tabla 111
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
21-30
+ + + + ++ + + +
21-31
+ + + + + + + + +
21-32
+ + + + ++ + + +
21-33
+ + + + + + + + +
21-34
+ + + + ++ + + +
21-35
+ + + + + + +
21-36
+ + + + + + + + +
21-37
+ + + + + + + + +
21-38
+ + + + ++ + + +
21-39
+ + + + + + + + +
21-40
+ + + + + + + + +
21-41
+ + + + + + + + +
21-42
+ + + + ++ + + +
21-43
+ + + + ++ + + +
21-44
+ + + + + + +
21-45
+ + + + + + + + +
21-46
+ + + + ++ + + +
21-47
+ + + + ++ + + +
21-48
+ + + + + + + +
21-49
+ + + ++ + + +
21-50
+ + + + + + + + +
21-51
+ + + + ++ + + +
21-52
+ + + + ++ + + +
21-53
+ + + + + + + + +
21-54
+ + + + +
21-55
+ + + + ++ + + +
21-56
+ + + +
22-1
+ + + + ++ + + +
22-2
+ + + + ++ + + +
22-3
+ + + + + + +
22-4
+ + + + ++ + + +
22-5
+ + + + +
22-6
+ + + + ++ + + +
22-7
+ + + + + + +
22-8
+ + + + ++ + +
22-9
+ + + + + + +
22-10
+ + + + + + + + +
22-11
+ + + + + + + + +
22-12
+ + + + ++ + + +
22-13
+ + + + +
22-14
+ + + + + + + + +
22-15
+ + + + + + +
22-16
+ + + + + +
22-17
+ + + + + + + + +
22-18
+ + + + ++ + + +
22-19
+ + + + + + + + +
22-20
+ + + + + + + + +
22-22
+ + + + + + + + +
[Tabla 121
Compuesto n.°
Actividad de inhibición enzimática de FLT3 (TS) Efecto de inhibición de la proliferación de células MV4-11 Efecto de inhibición de la proliferación de células MOLM13
22-23
+ + + + + + + + +
22-24
+ + + + + +
22-25
+ + + + ++ + + +
22-26
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Los compuestos de la presente invención y divulgación tuvieron una actividad de inhibición de FLT3 superior y actividad de inhibición de proliferación de cepas de células de leucemia.
5
Ejemplos
A continuación, la presente invención se explicará con referencia a ejemplos y ejemplos comparativos (*) como se ha indicado anteriormente. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
10
A menos que se indique especialmente, se usó un sistema de purificación automático, ISOLERA (producido por Biotage), para la purificación por cromatografía en columna.
A menos que se indique especialmente, se usó un cartucho SNAP KP-Sil (producido por Biotage) como el vehículo 15 para la cromatografía en columna sobre gel de sílice, y se usó un cartucho SNAP KP-NH (producido por Biotage) como el vehículo para cromatografía básica en columna sobre gel de sílice.
Las proporciones de mezcla de los eluyentes se indican en términos de proporción en volumen. Por ejemplo, una indicación de "eluyente, de 75 a 0 % de hexano en acetato de etilo" significa que un eluyente consistente en 75 % de
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hexano y 25 % de acetato de etilo se cambió de un modo continuo a un eluyente consistente en 0 % de hexano y 100 % de acetato de etilo al final.
Como sintetizador de microondas, se usó Initiator Sixty (producido por Biotage).
Como reactor de hidrogenación de flujo continuo, se usó H-Cube (producido por ThalesNano).
Como sistema de purificación por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), se usó SFC30 (producido por Waters).
Los espectros de RMN se midieron usando tetrametilsilano como patrón interno y Bruker AV300 (producido por Bruker), y todos los valores 5 se indican en términos de ppm.
Los espectros de EM se midieron usando un sistema CL/EM ACQUITY SQD (producido por Waters).
Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Boc: terc-butoxicarbonilo DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado TBS: terc-butildimetilsililo
[Ejemplo 1]
(1)
[Fórmula 45]
imagen45
(Al)
A una solución de éster etílico del ácido 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (11,6 g) en tetrahidrofurano (100 ml), se añadieron trietilamina (8,4 ml) y propilamina (5,1 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener éster etílico del ácido 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin- 5-carboxílico oleoso (A1, 11,7 g).
RMN 1H (CDClj) 5 8,61 (1H, s), 8,27 (1H, s a), 4,32 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,55-3,48 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,73-1,60 (2H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,3Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(2)
imagen46
A una solución de éster etílico del ácido 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (A1, 9,0 g) en N- metilpirrolidona (88 ml), se añadió en porciones ácido meta-cloroperbenzoico (del 70 al 75 % en peso, 10,8 g) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (del 70 al 75 % en peso, 2,5 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en N-metilpirrolidona (35 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (11,9 ml) y 4- (2-aminoetil)piridina (6,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua (400 ml). El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener éster etílico del ácido 4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A2, 9,2 g) en forma de un sólido de color
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amarillo.
(3)
imagen47
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A2, 9,2 g), etanol (115 ml), tetrahidrofurano (58 ml) e hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (115 ml) se agitó a 40 °C durante 4 horas, y después se agitó adicionalmente a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió ácido clorhídrico acuoso 12 mol/l (19,5 ml) a la mezcla (pH de 5 a 6), y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5- carboxílico (A3, 9,3 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M-H): 300,3
(4)
[Fórmula 48]
imagen48
A una suspensión de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3, 1,12 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (843 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (595 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas (Mezcla de reacción A).
A una solución de 1,3-fenilenodiamina (1,73 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió la Mezcla de reacción A mencionada anteriormente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener N-(3-aminofenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (A4, 950 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 5 9,50 (1H, s a), 8,74 (1H, s a), 8,56-8,42 (3H, m), 7,37 (1H, s a), 7,25 (2H, d, J = 5,3Hz), 6,98-6,88 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,27 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,02 (2H, s), 3,58-3,50 (2H, m), 3,44-3,34 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,62-1,50 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3Hz)
(5)
[Fórmula 49]
imagen49
A N-Boc-L-alanina (57 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg), se añadió N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (153 |jl) y N-(3-aminofenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (A4, 98 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se
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añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 98 a 90 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (1-oxo-1-((3-(4-(propilamino)-2-((2- (piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo oleoso (A5, 137 mg).
EM m/z (M+H): 563,4
(6)
[Fórmula 50]
imagen50
A una solución de (1-oxo-1-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5- carboxamido)fenil)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (A5, 137 mg) en cloroformo (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió acetato de etilo, y el material sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5- carboxamida (A6, 75 mg) en forma de un sólido de color blanco.
(7)
[Fórmula 51]
imagen51
A una solución de (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5- carboxamida (A6, 23,1 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadieron trietilamina (28 pl) y cloruro de acriloílo (6 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de acriloílo (2 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener (S)-N-(3-(2- (acrililamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (1-1*, 8,9
mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,44-8,36 (3H, m), 7,91 (1H, s), 7,36-7,24 (5H, m), 6,36 (1H, dd, J = 17,2, 9,9 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 17,2, 2,6Hz), 5,69 (1H, dd, J = 9,6, 2,3Hz), 4,60-4,52 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,46 (2H, s a), 2,99 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,72-1,60 (2H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
(8)
[Fórmula 52]
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A una solución de (S)-N-(3-(2-aminopropanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5- carboxamida (A6, 21 mg), clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (16 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-
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dimetilaminopropil)carbodiimida (38 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió trietilamina (40 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, 95 % de cloroformo/5 % de metanol) para obtener (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-2-butenamido)propanamido)fenil)-4- (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (l-2*, 11 mg). RMN 1H (CüCl3) 5: 9,15 (1H, s a), 8,66 (1H, s a), 8,50-8,49 (2H, m), 8,35-8,32 (2H, m), 7,69 (1H, s a), 7,42-7,40 (1H, m), 7,22-7,19 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 5,3Hz), 6,89-6,84 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,50 (1H, s a), 4,75 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,72-3,67 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,03 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,22 (6H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 2]
(1)
[Fórmula 53]
imagen53
A N-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilactamaida (302 mg) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el documento US6344465B1, se añadieron ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3, 627 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (545 mg) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (377 mg), N,N-dimetilformamida (15 ml) y trietilamina (766 pl) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 40 minutos usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 97 a 96 % de acetato de etilo en metanol) para obtener 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(3-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)fenil)pirimidin-5-
carboxamida (A7, 186 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 8,89 (1H, s a), 8,49 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,35 (1H, s), 7,82-7,28 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 7,6Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,68 (1H, s a), 5,35 (1H, s a), 3,75-3,65 (2H, m), 3,48-3,40 (2H, m), 3,36 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 8,9Hz), 1,67-1,62 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
(2)
[Fórmula 54]
imagen54
A una solución de 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(3-(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido)fenil)pirimidin-5- carboxamida (A7, 186 mg) en metanol (4 ml) y agua (2 ml), se añadió carbonato potásico (92 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 13 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener N-(3-(metilamino)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (A8, 141 mg).
EM m/z (M-H): 406,3
(3) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (4), Se obtuvieron los Intermedios (A9) a (A12).
imagen55
(4) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (5), Se obtuvieron los Intermedios (A13) a (A20). 5 ____________________________[Tabla 14]________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
A13
i 0 i^li 0 H EM m/z (M+H): 563,4
A14
H ° ° H H \'XN^kJ H EM m/z (M+H): 555,4
A15
H ° ° b0^n^n-^^n'\í^n 1 H H -
A16
H 0 0 H H In^n^Xd H EM m/z (M+H): 543,4
A17
1 0 S 0 Boo^N‘^^N'^v^v'N'^V^N rí^N H H Xa-JÜ H EM m/z (M+H): 557,5
A18
" 8 'Y'! 8 T H EM m/z (M+H): 563,4
A19
i f h s hí H -
A20
i { i ? Vi 0 HN^ H -
(5) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6), Se obtuvieron los Intermedios (A21) a (A28).
[Tabla 15]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
A21
i ° f^i) 0 H EM m/z (M+H): 463,3
A22
0 { 'i 0 H EM m/z (M+H): 455,4
A23
o f^>¡ o 1 H H -
A24
0 S 0 N N -
A25
| 0 i-'1' 0 HN^" H H H -
A26
p N'«^sh o N N -
A27
1 ( 0 °''Y5^Sj] 0 HIT h?ns^nJ<s^nÁsJsín H H Ia.-'-JCj1 H -
A28
I 0 0 H H H EM m/z (M+H): 493,3
[Ejemplo 3]
5
De la misma manera que la del Ejemplo 1, (7) o el Ejemplo 1, (8), Se obtuvieron los Compuestos (1-3) a (1-12).
[Tabla 161
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
1-3
1 O 0 HN^ H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,52-8,46 (2H, m), 8,31 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,44-7,36 (1H, m), 7,25-7,14 (4H, m), 6,63 (1H, dd, J = 16,8, 10,2Hz), 6,39 (1H, d, J = 16,5Hz), 5,80 (1H, d, J = 10,2Hz), 4,17 (2H, s), 3,68 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,43 (2H, s), 3,25 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,70-1,60 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
1-4
h ° r i ° or-vvtXoo H EM m/z [M+H]: 509,4
1-5
H 2 s 5 | " V„~JvJ H RMN 1H (CDCla) 5: 8,62 (1H, s a), 8,53-8,52 (2H, m), 8,23 (1H, s a), 8,04 (1H, s a), 7,65 (1H, s), 7,48-7,33 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 3,0Hz), 6,94 (1H, d, J = 10,1Hz), 6,68 (1H, s), 6,24-6,14 (2H, m), 5,63 (1H, d, J = 9,9Hz), 5,46 (1H, s a), 3,88 (2H, d, J = 4,0Hz), 3,72-3,70 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 3,32 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,70-1,66 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
1-6
H g ( fl r^N 3 H H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,85 (1H, s a), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,29 (1H, s), 7,38 (1H, s a), 7,15 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,92 (1H, s a), 6,57 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,32 (1H, dd, J = 17,0, 2,0Hz), 6,20 (1H, dd, J = 17,0, 10,0Hz), 5,71 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 5,36 (1H, s a), 4,05 (2H, dd, J = 5,3, 2,6Hz), 3,90-3,71 (2H, m), 3,68 (2H, c, J = 6,8Hz), 3,48-3,35 (2H, m), 2,92 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,95-1,80 (1H, m), 1,70-1,35 (5H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,6Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 171
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
1-7
1 o S o uX 3 H H H RMN 1H (CDCh) 5: 8,86 (1H, s a), 8,51 (2H, dd, J = 4,6, 1,3Hz), 8,33 (1H, s), 7,47 (1H, s a), 7,16 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,62 (1H, dd, J = 16,8, 10,2Hz), 6,426,33 (2H, m), 5,79 (1H, dd, J = 10,2, 1,7Hz), 5,23 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 14,2Hz), 3,95 (1H, d, J = 14,2Hz), 3,86-3,77 (2H, m), 3,68 (2H, c, J = 6,8Hz), 3,41 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,22 (3H, s), 2,94-2,83 (3H, m), 1,90-1,78 (1H, m), 1,71-1,31 (5H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,4Hz)
1-8
H í s 1 5 H H IN^N-Jo H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,42 (3H, d, J = 5,3Hz), 8,23 (2H, s a), 7,71 (1H, s), 7,34-7,31 (2H, m), 7,20-7,17 (1H, m), 6,78-6,75 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,16 (1H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,47-3,40 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,85 (6H, s), 2,23 (3H, s), 1,68-1,63 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
1-9
1 f h j °Y\ 2 Hí ' I H H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,70 (1H, s a), 8,52-8,51 (2H, m), 8,42-8,39 (2H, m), 8,33 (1H, s a), 8,27 (1H, s a), 7,52-7,49 (1H, m), 7,14-7,13 (2H, m), 6,94-6,84 (3H, m), 6,05 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,25 (1H, s), 4,15 (2H, s a), 3,86 (3H, s), 3,67 (2H, s a), 3,44 (2H, s a), 3,07 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,90 (2H, t, J = 5,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,67-1,62 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
1-10
i f 1 o °^^¡1 ° HN^ 1 S H H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,65 (2H, s a), 8,52 (2H, d, J = 4,3Hz), 8,29-8,25 (2H, m), 7,85 (1H, s a), 7,46 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,16 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,00-6,93 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,32 (1H, s a), 4,21 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,70-3,68 (2H, m), 3,43 (2H, s a), 3,22 (3H, s), 3,17-3,11 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 181
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
1-11
0 S O HN^ 1 1 H H VN-Jo H RMN 1H (CDCls) 5: 8,86 (1H, s a), 8,51 (2H, dd, J = 4,3, 1,7Hz), 8,30 (1H, s), 7,45 (1H, s a), 7,16 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,94 (1H, s a), 6,84 (1H, dt, J = 15,6, 6,1Hz), 6,74 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,06 (1H, d, J = 15,6Hz), 5,50 (1H, s a), 4,04 (2H, t, J = 5,0Hz), 3,853,64 (4H, m), 3,42 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,06 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,92 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,24 (6H, s), 1,91-1,82 (1H, m), 1,71-1,37 (5H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,4Hz)
1-12
1 0 f 0 H/ 1 i h h H RMN 1H (CDCls) 5: 8,87 (1H, s a), 8,51 (2H, dd, J = 4,6, 1,3Hz), 8,33 (1H, s), 7,51 (1H, s a), 7,16 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,49-6,40 (2H, m), 5,35 (1H, s a), 4,16 (1H, d, J = 14,5Hz), 3,92 (1H, d, J = 14,5Hz), 3,84-3,72 (2H, m), 3,68 (2H, c, J = 6,8Hz), 3,44 (2H, t, J = 10,6Hz), 3,21 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,94-2,79 (3H, m), 2,26 (6H, s), 1,88-1,80 (1H, m), 1,70-1,33 (5H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Ejemplo 4]
5
(1)
[Fórmula 55]
imagen56
(Bl)
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solución de N-Boc-glicina (3,50 g) en N,N-dimetilactamaida (20 ml), se añadió carbonildiimidazol (3,34 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora (Mezcla de reacción A).
A una solución de 1,3-fenilenodiamina (3,24 g) en N,N-dimetilactamaida (20 ml), se añadió gota a gota la Mezcla de reacción A a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener (2-((3-aminofenil)amino)-2- oxoetil)carbamato de terc-butilo oleoso (B1, 3,20 g).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,98 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,44 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,22 (1H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,69 (2H, s a), 1,48 (9H, s)
(2)
imagen57
A una suspensión de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3, 301 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (162 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de N,N-diisopropiletilamina (511 pl) y (2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (B1, 292 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 93 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)etil)carbamato de terc-butilo oleoso (B2, 437 mg).
EM m/z (M-H): 547,2
(3)
[Fórmula 57]
imagen58
De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) y el Ejemplo 1, (7), Se obtuvo N-(3-(2-
(acrililamido)acetamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (2-1) a partir de (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (B2).
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,43 (2H, dd, J = 4,5, 1,5Hz), 8,38 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,38-7,21 (5H, m), 6,33 (1H, dd, J = 17,1, 9,8Hz), 6,28 (1H, dd, J = 17,1, 2,1 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 9,6, 2,4Hz), 4,08 (2H, s), 3,78-3,62 (2H, m), 3,573,41 (2H, a), 3,01 (2H, t, J = 7,2Hz), 1,76-1,53 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,5Hz)
(4)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen59
A ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3, 452 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- d¡met¡lam¡noprop¡l)carbodi¡m¡da (575 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (405 mg), se añadió N,N- dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (765 pl) y N-Boc-1,3- propanodiamina (330 mg) a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 95 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc- butilo (B3, 481 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (M+H): 458,4
(5)
imagen60
A una solución de (3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (B3, 281 mg) en cloroformo (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 85 a 70 % de acetato de etilo en metanol) para obtener N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (B4, 142 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) 5: 8,89 (1H, s a), 8,51 (2H, dd, J = 6,0, 1,5Hz), 8,09 (1H, s), 8,09 (1H, s a), 7,15 (2H, d, J = 6,0Hz), 5,37 (1H, s a), 3,67 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,52-3,41 (4H, m), 2,91 (4H, t, J = 6,6Hz), 1,74-1,59 (6H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,5Hz)
(6)
[Fórmula 60]
imagen61
(B4) (B5)
A N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (B4, 57 mg), N-Boc- glicina (44 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (127 mg) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (102 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml) y trietilamina (46 pl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 95 a 90 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin- 4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butilo amorfo (B5, 83 mg). EM m/z (M+H): 515,4
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen62
De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) y el Ejemplo 1, (7), Se obtuvo N-(3-(2-(acr¡l¡lam¡do)octamido)prop¡l)-4- (prop¡lam¡no)-2-((2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-5-carboxam¡da (2-2) a partir de (2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-((2- (p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡do)prop¡l)am¡no)et¡l)carbamato de terc-butilo (B5). RMN 1H (CDCy 5: 8,78 (1H, s a), 8,49 (2H, dd, J = 4,3, 1,7Hz), 8,20 (1H, s), 7,30 (1H, s a), 7,20-7,10 (4H, m), 6,30 (1H, dd, J = 17,0, 2,0Hz), 6,20 (1H, dd, J = 17,0, 10,0Hz), 5,68 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 5,61 (1H, s a), 4,01 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,68 (2H, c, J = 6,8Hz), 3,46-3,29 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,75-1,59 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 5]
(1)
[Fórmula 62]
imagen63
A una solución de N-Boc-p-alanina (1,00 g) en N,N-dimetilactamaida (5 ml), se añadió carbonildiimidazol (888 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de 1,3-fenilenodiamina (1,15 g) en N,N-dimetilactamaida (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (3-((3- aminofenil)am¡no)-3-oxoprop¡l)carbamato de terc-butilo (B6, 978 mg). RMN 1H (CDCh) 5: 7,65 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,07 (2H, t, J = 7,9Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,19 (1H, s), 3,70 (1H, s a), 3,48-3,46 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 5,9Hz), 1,43 (9H, s)
(2)
imagen64
Usando N-Boc-D-alanina, se obtuvo (1-((3-aminofenil)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (R)-terc-butilo amorfo (B7) de la misma manera que la del Ejemplo 5, (1).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,19 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,95 (1H, s a), 4,32-4,20 (1H, m), 3,69 (2H, s a), 1,46 (9H, s), 1,42 (3H, d, J = 6,6Hz)
(3)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen65
A una solución de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)isobutírico (203 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (211 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (149 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (510 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de 1,3-fenilenodiamina (260 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1-((3- aminofenil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (B8, 195 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (M+H): 294,2 (4)
[Fórmula 65]
imagen66
A N-Boc-N-metil-L-alanina (1,02 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,92 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,35 g), se añadió N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de N,N- diisopropiletilamina (2,6 ml) y 1,3-fenilenodiamina (1,35 g) en N,N-dimetilformamida (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 60 a 25 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-aminofenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo amorfo (B9, 967 mg).
EM m/z (M+H): 294,2 (5)
[Fórmula 66]
imagen67
A una solución de 5-cloro-1,3-fenilenodiamina (1,22 g), N-Boc-glicina (500 mg) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2- etoxi-2-oxoetilidenoaminoxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (1,83 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió N- metilmorfolina (628 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 130 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((3-amino-5-clorofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (B10, 273 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (M+H): 300,1, 303,1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen68
Usando 4,6-dimetil-1,3-fenilenodiamina, se obtuvo (2-((5-amino-2,4-dimetilfenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc- butilo oleoso (B11) de la misma manera que la del Ejemplo 5, (5).
RMN 1H (CDCh) 5: 7,83 (1H, s a), 7,37 (1H, s), 6,84 (1H, s), 5,17 (1H, s a), 3,91 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,54 (2H, s a), 2,13 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,48 (9H, s)
(7)
[Fórmula 68]
imagen69
A una solución de N-(3-nitrofenil)etilendiamina (1,0 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Journal of Organic Chemistry, 1992, vol. 57, pp. 6257-6265 y 4-dimetilaminopiridina (674 mg) en acetonitrilo (10 ml), se añadieron trietilamina (3,8 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 13 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 80 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)(3-nitrofenil)carbamato de terc-butilo oleoso (B12, 1,0 g).
(8)
[Fórmula 69]
imagen70
A una suspensión de paladio al 10 %-carbono (500 mg) en metanol (4 ml), se añadió (2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)(3-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (B12, 500 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos en una atmósfera de hidrógeno. A la mezcla de reacción, se añadió metanol, el material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 75 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (3-aminofenil)(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (B13, 140 mg). EM m/z (M+H): 352,3
(9)
[Fórmula 70]
imagen71
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-yodocrotónico (310 mg) sintetizado de acuerdo con el método
10
15
20
25
30
35
40
45
descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, pp. 1107-1131 en tetrahidrofurano (3 ml), se añadió morfolina (200 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-morfolino-2-butenoato de (E)-terc-butilo (B 14, 180 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 6,85-6,80 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 15,9Hz), 3,86-3,62 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 3,0Hz), 2,60-2,35 (4H, m), 1,51 (9H, s)
(10)
[Fórmula 71]
O'''''-'! o i o
(R14) (R15)
A 4-morfolino-2-butenoato de (E)-terc-butilo (B14, 179 mg), se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora y 40 minutos a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió tolueno a la mezcla y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió acetato de etilo. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con cloroformo y después se secó a presión reducida para obtener clorhidrato del ácido (E)-4-morfolino-2-butenoico (B15) (134 mg). RMN 1H (DMSO-d6) 5: 6,89-6,84 (1H, m), 6,18 (1H, d, J = 15,9Hz), 3,94-3,92 (4H, m), 3,16-2,92 (2H, m), 2,58-2,44 (4H, m)
(11)
[Fórmula 72]
imagen72
imagen73
imagen74
(B1Ó)
Usando N-metilpiperazina, se obtuvo clorhidrato del ácido (E)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-butenoico (B16) de la misma manera que la del Ejemplo 5, (9) y el Ejemplo 5, (10).
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 6,91-6,73 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,00-3,00 (10H, m), 2,82 (3H, s)
(12)
[Fórmula 73]
9 I ^ HN"S o i HN-'S o
(B17)
Usando 2,6-dimetilpiperazina, se obtuvo clorhidrato del ácido (E)-4-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-2-butenoico (B17) se obtuvo de la misma manera que la del Ejemplo 5, (9) y el Ejemplo 5, (10).
(13)
[Fórmula 74]
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
(BI8)
Usando 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)piperazina, se obtuvo clorhidrato del ácido (E)-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)-2-butenoico (B18) de la misma manera que la del Ejemplo 5, (9) y el Ejemplo 5, (10).
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 6,87-6,82 (1H, m), 6,24 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,51-3,17 (14H, m)
(14) Usando ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3), Se obtuvieron los Intermedios (B19) a (B25) de la misma manera que la del Ejemplo 4, (2).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
B19
H R fj H EM m/z (M+H): 563,5
B20
H EM m/z (M+H): 577,5
B21
X ^ H -
B22
H -
B23
0 r^Yl 0 Soc^s^U. J^kNAYAN ^ " " " H -
B24
H f]1 ñ Hp^ =u - H EM m/z (M+H): 635,5
B25
H EM m/z (M+H): 577,3
(15) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6), Se obtuvieron los Intermedios (B28) a (B34). 5 ____________________________[Tabla 20]_________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
B28
0 Q HN^''' ll:^" "Mv-JO H -
B29
0 0 H^" Xvj© H EM m/z (M+H): 477,3
B30
Cl 0 r^Jj 0 HN^ ¿r.,, H -
B31
H -
5
10
15
20
25
B32
o j'í'Yi 0 UN****" H H H -
B33
H EM m/z (M+H): 435,4
B34
* " " H EM m/z (M+H): 477,2
(16)
[Fórmula 75]
imagen79
(A3) (B35)
Usando ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3), se obtuvo (2(4-(propilamino)-2- ((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)etil)carbamato de terc-butilo (B35) de la misma manera que la del Ejemplo 4, (4).
EM m/z (M+H): 444,3
(17)
imagen80
Usando (2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)etil)carbamato de terc-butilo (B35), se obtuvo N-(2-aminoetil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (B40) de la misma manera que la del Ejemplo 4, (5).
EM m/z (M+H): 344,3
(18)
imagen81
Usando N-(2-aminoetil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (B40), se obtuvieron (2- oxo-2-((2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)etil)amino)etil)carbamato de terc-butilo
(B36) y (3-oxo-3-((2-(4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)etil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (B37) de la misma manera que la del Ejemplo 4, (6).
(19)
5 [Fórmula 78]
imagen82
Usando ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3), se obtuvo (2-(3-(4- 10 (propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamido)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (B38) de la misma manera que la del Ejemplo 4, (4).
(20) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6), Se obtuvieron los Intermedios (B41) a (B44).
[Tabla 21]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
B41
H H H -
B42
H 8 I h H EM m/z (M+H): 415,3
B43
M H EM m/z (M+H): 436,3
B44
i 0 0 h h H -
15
[Ejemplo 6]
De la misma manera que la del Ejemplo 1, (7) o el Ejemplo 1, (8), Se obtuvieron los Compuestos (2-3) a (2-29).
20
'Tabla 22]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
2-3
" í l^i ü “f 'Y"T RMN 1H (CDCla) 5: 8,73 (1H, s a), 8,49 (2H, d, J = 3,0Hz), 8,29 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,42-7,34 (1H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,34 (1H, d, J = 16,2Hz), 6,18 (1H, dd, J = 16,8, 10,2Hz), 5,72 (1H, d, J = 10,2Hz), 4,64 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,48-3,38 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,72-1,60 (2H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-4
» í r^i u “f H RMN 1H (CDCla) 5: 9,30 (1H, s), 8,65 (1H, s a), 8,49 (2H, d, J = 5,8Hz), 8,34-8,22 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,26-7,12 (4H, m), 6,53 (1H, s), 6,30 (1H, d, J = 17,2Hz), 6,14 (1H, dd, J = 17,2, 10,2Hz), 5,66 (1H, dd, J = 10,2, 1,7Hz), 5,55 (1H, s a), 3,70-3,60 (2H, m), 3,42 (2H, s a), 2,89 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,68-1,58 (8H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-5
ci C' h fS u Hí 0 H H H RMN 1H (CDCl3+CD3OD) 5: 8,47 (2H, dd, J = 4,3, 1,7Hz), 8,30 (1H, s), 7,62 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,52 (1H, t, J = 1,7Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,22 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,35 (1H, dd, J = 17.0, 2,0Hz), 6,24 (1H, dd, J = 17,0, 10,0Hz), 5,74 (1H, dd, J = 10.0, 2,0Hz), 4,07 (2H, s), 3,69 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,45 (2H, s a), 2,96 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,70-1,61 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-6
h ? YY s N H RMN 1H (CDCla) 5: 8,65 (1H, s a), 8,52 (2H, dd, J = 4,3, 1,7Hz), 8,35 (1H, s), 8,32 (1H, s a), 7,93 (1H, s a), 7,83 (1H, s a), 7,15 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,03 (1H, s a), 7,00 (1H, s), 6,35 (1H, dd, J = 17,0, 2,0Hz), 6,18 (1H, dd, J = 17,0, 10,0Hz), 5,70 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 5,36 (1H, s a), 4,08 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,69 (2H, c, J = 6,8Hz), 3,42 (2H, a), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,16 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,68-1,58 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 231
Compuesto
N.°
Estructura
Datos fisicoquímicos
2-7
imagen83
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,41-8,39 (3H, m), 7,91 (1H, s), 7,31-7,24 (5H, m), 6,23-6,19 (2H, m), 5,64 (1H, dd, J = 7,3, 4,6Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,45 (2H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,69-2,60 (2H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-8
EM m/z [M+H]: 489,3
2-9
2-10
imagen84
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,42-8,39 (3H, m), 7,91-7,90 (1H, m), 7,34-7,22 (5H, m), 6,81 (1H, dt, J = 15,9, 6,6Hz), 6,19 (1H, d, J = 15,9Hz), 4,10-4,07 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,47-3,43 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,28 (6H, s), 1,67-1,62 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,42-8,39 (3H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,34-7,08 (5H, m), 6,78-6,73 (1H, m), 6,08 (1H, d, J = 15,2Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,49-3,46 (2H, m), 3,09 (2H, d, J 6,6Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,62 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,24 (6H, s), 1,67-1,62 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-11
imagen85
RMN 1H (CDCla) 5: 9,55 (1H, s a), 8,68 (1H, s a), 8,53 (2H, d, J = 4,6Hz), 8,25 (1H, s a), 7,80 (1H, s a), 7,70 (1H, s a), 7,31-7,22 (5H, m), 6,90-6,87 (1H, m), 6,00 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,94 (1H, s a), 5,26 (1H, s a), 3,71-3,69 (2H, m), 3,49-3,44 (2H, m),
3,07 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,95-2,90 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,64-1,63 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
2-12
| 0 i^ji 0 HN^ 1 0 - H H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,89 (1H, s), 8,66 (1H, s a), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,22 (1H, s a), 8,08 (1H, s a), 7,79 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,26-7,12 (4H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,64 (1H, s a), 5,29 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,67 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,43 (2H, s a), 3,09 (2H, d, J = 4,6Hz), 3,03 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,26 (6H, s), 1,70-1,58 (2H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-13
H ° S O o H H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,42-8,39 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 3,3Hz), 7,34-7,22 (5H, m), 6,80 (1H, dt, J = 15,4, 6,4Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9Hz), 4,08 (2H, s), 3,703,67 (6H, m), 3,43-3,38 (2H, m), 3,17 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,49-2,48 (4H, m), 1,67-1,63 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-14
H S fi sH/ .O 5 H H H RMN 1H (CDCla) 5: 9,29 (1H, s a), 8,67 (2H, s a), 8,48-8,45 (2H, m), 8,38 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,377,18 (5H, m), 6,84-6,82 (1H, m), 6,01 (1H, d, J = 15,9Hz), 5,78 (1H, s a), 5,36 (1H, s a), 4,08 (2H, s a), 3,66 (2H, s a), 3,41 (2H, s a), 3,07-3,06 (2H, m), 2,912,87 (2H, m), 2,45-2,41 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,991,96 (4H, m), 1,63 (2H, s a), 0,96-0,90 (3H, m)
2-15
h j f\ a wf Vn-^Y^n^-n-V^» ff'n «y o h h ly^O RMN 1H (CD3OD) 5: 8,41-8,40 (3H, m), 7,91-7,90 (1H, m), 7,34-7,22 (5H, m), 6,81 (1H, dt, J = 15,6, 6,4Hz), 6,21 (1H, d, J = 15,9Hz), 4,08 (2H, s), 3,70-3,61 (2H, m), 3,48-3,41 (2H, m), 3,16 (2H, d, J = 6,4Hz), 2,942,87 (6H, m), 1,71-1,59 (4H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 251
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
2-16
H u f^l u HO—10 J H H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,42-8,40 (3H, m), 7,91-7,88 (1H, m), 7,32-7,28 (5H, m), 6,83-6,78 (1H, m), 6,21 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,07-4,06 (2H, m), 3,653,60 (4H, m), 3,44 (2H, s a), 3,19-3,17 (2H, m), 3,01-2,97 (2H, m), 2,88-2,54 (10H, m), 1,66-1,63 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 14,5Hz)
2-17*
H 0 H RMN 1H (CDCls) 5: 8,75 (1H, s a), 8,50 (2H, dd, J = 4,3, 1,7Hz), 7,99 (1H, s a), 7,15 (3H, d, J = 5,9Hz), 6,79 (1H, s a), 6,29 (1H, dd, J = 17,0, 2,0Hz), 6,11 (1H, dd, J = 17,0, 10,0Hz), 5,81 (1H, s a), 5,64 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 3,67 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,54 (4H, s a), 3,48-3,38 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,70-1,58 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-18
O O HN^ H1 H H RMN 1H (CDCI3+CD3OD) 5: 8,76 (1H, s a), 8,48 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,15 (1H, s), 7,51 (1H, s a), 7,31 (1H, s a), 7,22 (1H, s a), 7,13 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,31-6,11 (2H, m), 5,78 (1H, s a), 5,65 (1H, dd, J = 9,9, 2,0Hz), 3,95 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,66 (2H, c, J = 6,9Hz), 3,46-3,39 (4H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,06-2,04 (2H, m), 1,69-1,57 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-19
U u 0 HN^ H H II 1 nrnr"^AiuX) H RMN 1H (CDCl3+CD3OD) 5: 8,79 (1H, s a), 8,49 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,16 (1H, s), 7,36 (1H, s a), 7,15 (3H, t, J = 5,9Hz), 6,96 (1H, s a), 6,25-6,02 (2H, m), 5,81 (1H, s a), 5,58 (1H, d, J = 9,9Hz), 3,68 (2H, d, J = 6,9Hz), 3,57 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,51-3,38 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,46 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,13 (2H, s), 1,68-1,60 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-20
H U ^ s h H RMN 1H (CDCb) 5: 8,64 (1H, s a), 8,52 (3H, d, J = 5,9Hz), 8,20 (1H, s a), 7,76 (1H, s a), 7,29-7,23 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,29-6,14 (2H, m), 5,67 (1H, d, J = 9,9Hz), 5,41 (1H, s a), 4,09 (2H, t, J = 5,0Hz), 3,78-3,67 (4H, m), 3,47-3,44 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,71-1,64 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 261
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
2-21
0 O Hhf H RMN 1H (CDCI3+CD3OD) 5: 8,79 (1H, s a), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,20 (1H, s), 7,14 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,13 (1H, s a), 6,37 (1H, s a), 6,34-6,08 (2H, m), 5,67 (1H, d, J = 9,9Hz), 5,58 (1H, s a), 3,68 (2H, c, J = 6,9Hz), 3,45-3,38 (4H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,04 (2H, t, J = 3,0Hz), 1,77-1,59 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-23
0 0 H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,20 (1H, s a), 7,15 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,63 (1H, dd, J = 16,5, 10,6Hz), 6,37 (1H, dd, J = 16,8, 1,7Hz), 5,77 (1H, dd, J = 10,6, 2,0Hz), 4,06 (2H, s), 3,67 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,46-3,28 (6H, m), 3,21 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,74-1,60 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
2-24
H 0 0 1 S H H H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,78 (1H, s a), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,21 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,05 (2H, s a), 6,92-6,81 (1H, m), 6,73 (1H, s a), 6,04 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,41 (1H, s a), 4,00 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,72-3,68 (2H, m), 3,50-3,32 (6H, m), 3,06 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,24 (6H, s), 1,90 (2H, s a), 1,73-1,59 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-25*
0 O H " H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,93-8,87 (1H, m), 8,42 (2H, dd, J = 3,6, 1,2Hz), 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,42-7,13 (7H, m), 6,44 (1H, dd, J = 12,6, 7,5Hz), 6,36 (1H, dd, J = 12,6, 1,5Hz), 5,77 (1H, dd, J = 7,2, 1,5Hz), 3,70 (2H, t, J = 5,1Hz), 3,56-3,38 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 5,1Hz), 1,74-1,56 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 5,7Hz)
5
10
15
20
25
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
2-26*
H O HN"^ H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,11 (1H, s), 8,98-8,84 (1H, m), 8,76-8,62 (1H, m), 8,45 (2H, dd, J = 4,5, 1,8Hz), 8,42 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,53 (1H, s), 7,34-7,21 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,41 (1H, dd, J = 16,8, 9,9 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 17,1, 2,1 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 9,9, 2,1Hz), 4,37 (2H, d, J = 4,8Hz), 3,60-3,41 (2H, m), 3,44-3,26 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,2Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,5Hz)
2-27*
O O H o U H H EM m/z (M+H): 517,2
2-28*
t / O O HN H H Inan~V H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,47-8,37 (3H, m), 8,23 (1H, s), 8,28-8,10 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,50-6,34 (2H, m), 5,81 (1H, dd, J = 8,4, 3,5Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,53-3,41 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,1Hz), 1,74-1,56 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
2-29*
H O 0 iTV^N "Si N i^N U H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,40 (2H, dd, J = 4,6, 1,7Hz), 8,21 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 0,9Hz), 7,39-7,16 (5H, m), 6,33 (1H, dd, J = 17,1, 9,6Hz), 6,26 (1H, dd, J = 16,8, 2,3Hz), 5,69 (1H, dd, J = 9,6, 2,3Hz), 4,64-4,56 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4,13 (2H, s), 3,65 (2H, t, J = 7,1Hz), 3,483,36 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,1Hz), 1,711,56 (2H, m), 0,96 (3H, J = 7,8 Hz)
[Ejemplo 7]
(1)
[Fórmula 79]
imagen86
A una solución de éster etílico del ácido 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (A1,7,0 g) en cloroformo (100 ml), se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (del 70 al 75 % en peso, 13,5 g) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloroformo a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en N-metilpirrolidona (100 ml), se añadieron 4- aminobenzamida (5,3 g) y ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (19,1 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en agua enfriada con hielo. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C1, 8,1 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 344,2
(2)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen87
A una solución de 2-((4-carbamo¡lfen¡l)am¡no)-4-(prop¡lam¡no)pir¡m¡d¡n-5-carbox¡lato de etilo (C1, 8,0 g) en tetrahidrofurano (240 ml) y metanol (240 ml), se añad¡eron agua (40 ml) e h¡dróx¡do sód¡co acuoso 5,0 mol/l (48 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo, después se añadió ácido clorhídrico acuoso 12 mol/l a la mezcla hasta que el pH de la mezcla se volvió 2, y la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (2000 ml). El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener ácido 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C2, 4,0 g) en forma de un sólido de color blanco.
(3)
[Fórmula 81]
imagen88
A una solución de éster etílico del ácido 2-(metiltio)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (A1, 11,7 g) en N- metilpirrolidona (90 ml), se añadió ácido metacloroperbenzoico (del 70 al 75 % en peso, 20,8 g) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (23,9 ml) y amoniaco acuoso al 10 % (60,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml). El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener 2-amino-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (c3, 8,0 g). EM m/z (M+H): 225,1
(4)
[Fórmula 82]
imagen89
A una solución de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (1,14 g) y 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (1,45 g) en 1,4-dioxano (150 ml), se añadieron 2-amino-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C3, 5,61 g), 4-bromobenzonitrilo (6,83 g) y carbonato de cesio (24,40 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 11 horas y 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió acetato de etilo y el material sólido se recogió por filtración para obtener 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C4, 2,68 g).
EM m/z (M+H): 326,1
(5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen90
A una solución de 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C4, 0,90 g) en etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (2,8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió ácida. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener ácido 2-((4- cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C5, 738 mg).
EM m/z (M+H): 298,2
(6)
[Fórmula 84]
imagen91
A una solución de 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C4, 800 mg) en tetrahidrofurano (25 ml) y metanol (25 ml), se añadieron agua (2 ml) e hidróxido sódico acuoso 4,0 mol/l (8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 55 °C durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 35 % (8 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico acuoso 3,0 mol/l hasta que la mezcla de reacción se neutralizó. El material sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener ácido 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C2, 500 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 316,2
(7)
[Fórmula 85]
imagen92
A ácido 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C2, 400 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (970 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (780 mg), se añadieron N,N- dimetilformamida (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (430 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió 1,3-fenilenodiamina (418 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 95 % de acetato de etilo/5 % de metanol) para obtener N-(3-aminofenil)-2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (C6, 272 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 406,2
(8)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen93
A N-(3-aminofenil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (C6, 272 mg), N-Boc-N- metil-L-alanina (164 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (515 mg) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (411 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (228 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 98 a 95 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C7, 339 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 591,3
(9)
imagen94
A ácido 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C5, 297 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (383 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (270 mg), se añadió N,N- dimetilformamida (7,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron N,N-diisopropiletilamina (697 pl) y (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (B9, 323 mg) a la mezcla a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó adicionalmente a 50 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 40 a 10 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-
il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C8, 325 mg).
EM m/z (M+H): 573,3
(10)
imagen95
A una solución de (1-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C8, 173 mg) en etanol (4 ml) y dimetilsulfóxido (2 ml), se añadieron hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (0,45 ml) y peróxido de hidrógeno acuoso al 35 % (87 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió agua (15 ml). El material sólido se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C7, 102
5
10
15
20
25
30
35
40
mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (M+H): 591,3
(11)
imagen96
Usando ácido 2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C2) y (1-((3-aminofenil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (B9), se obtuvo (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C7) en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que la del Ejemplo 7, (9).
EM m/z (M+H): 591,3
(12)
imagen97
Usando (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C7), se obtuvo (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (3-1) en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) y el Ejemplo 1, (8).
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,02 (1H, s), 9,95 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,83 (1H, s a), 8,72 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,36-7,14 (4H, m), 6,70-6,52 (2H, m), 5,14-5,06 (1H, m), 3,52-3,42 (2H, m), 3,08-3,02 (5H, m), 2,15 (6H, s), 1,72-1,58 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 8]
(1)
imagen98
A una solución de N-Boc-N-metil-L-alanina (200 mg), 2-aminobencilamina (240 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (755 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (603 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (355 |jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 9 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 75 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((2-aminobencil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo oleoso (C9, 47 mg).
5
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30
35
40
EM m/z (M+H): 308,2
(2)
imagen99
Usando 1,2-fenilenodiamina, se obtuvo (1-((2-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C10) de la misma manera que la del Ejemplo 8, (1).
EM m/z (M+H): 294,2
(3)
imagen100
A una solución de N-Boc-etanolamina (477 mg) en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió hidruro sódico (118 mg, 60 % en peso) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción, se añadió bromuro de 2-nitrobencilo (500 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y después se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2- ((2-nitrobencil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo oleoso (C11, 154 mg).
(4)
imagen101
A una solución de (2-((2-nitrobencil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (C11, 154 mg) en etanol (5 ml) y agua (1 ml), se añadieron polvo de hierro (174 mg) y cloruro de amonio (167 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, 75 % de hexano/25 % de acetato de etilo) para obtener (2-((2-aminobencil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo oleoso (C12, 60 mg).
EM m/z (M+H): 267,2
(5)
[Fórmula 95]
imagen102
A una solución de trifluoropiruvato de metilo (500 mg) y 3-nitroanilina (442 mg) en cloruro de metileno (32 ml), se añadió tetracloruro de titanio (350 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,35 g) a temperatura ambiente y la
5
10
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25
30
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45
50
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 20 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 3,3,3-trifluoro-2- ((3-nitrofenil)amino)propanoato de metilo (C13, 391 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,13 (1H, dt), 7,81 (1H, t), 7,59 (1H, t), 7,28-7,23 (1H, m), 3,78 (3H, s)
(6)
[Fórmula 96]
imagen103
(C13) (C14)
A una solución de 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propanoato de metilo (C13, 297 mg) en etanol (10 ml), se añadió borohidruro sódico (121 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propan-1-ol (C14, 197 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,65 (1H, dd), 7,55 (1H, t), 7,35 (1H, t), 7,01 (1H, dd), 4,16-3,90 (3H, m)
(7)
[Fórmula 97]
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(C14) (0 5)
A una solución de 3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propan-1-ol (C14, 171 mg), ftalimida (201 mg) y trifenilfosfina (305 mg) en tetrahidrofurano (7 ml), se añadió una solución al 40 % de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (526 pl) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)isoindolin-1,3-diona (C15, 209 mg). RMN 1H (CDCh) 5: 7,90-7,69 (4H, m), 7,50 (1H, dd), 7,43 (1H, t), 7,22 (1H, t), 6,90 (1H, dd), 4,50-4,35 (1H, m), 4,19-4,00 (2H, m)
(8)
[Fórmula 98]
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A una solución de 2-(3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)isoindolin-1,3-diona (C15, 209 mg) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (132 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 19 horas. El material insoluble se retiró por filtración y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 3,3,3-trifluoro-N2-(3-nitrofenil)propano-1,2-diamina (C16, 106 mg).
(9)
[Fórmula 99]
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A una solución de 3,3,3-trifluoro-N2-(3-nitrofenil)propano-1,2-diamina (C16, 106 mg) en tetrahidrofurano (4 ml), se añadieron trietilamina (90 pl) y dicarbonato de di-terc-butilo (140 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (3,3,3-trifluoro-2-((3-nitrofenil)amino)propil)carbamato de terc-
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butilo (C17, 202 mg). RMN 1H (CDCI3) 5: 7,63 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,32 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 4,98-4,76 (1H, m), 3,68-3,44 (2H, m), 1,55 (9H, s)
(10)
[Fórmula 100]
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A paladio al 10 %-carbono (50 mg) y formiato amónico (135 mg), se añadió una solución de (3,3,3-trifluoro-2-((3- nitrofenil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (C17, 100 mg) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-((3-aminofenil)amino)-3,3,3- trifluoropropil)carbamato de terc-butilo (C18, 45 mg).
EM m/z (M+H): 320,1
(11)
[Fórmula 101]
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A una solución de N-Boc-glicina (571 mg) en tetrahidrofurano (16 ml), se añadieron cloroformiato de isobutilo (428 |jl) y N-metilmorfolina (358 |jl) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió 4-nitro-1,2-fenilenodiamina (500 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió ácido acético (16 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((6-nitro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (C19, 782 mg).
EM m/z (M+H): 293,1
(12)
[Fórmula 102]
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A paladio al 10 %-carbono (50 mg) y formiato amónico (228 mg), se añadió una solución de ((6-nitro-1H- benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (C19, 106 mg) en metanol (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ((6-amino-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)carbamato de terc-butilo (C20, 100 mg).
EM m/z (M+H): 263,2
(13)
[Fórmula 103]
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A una solución de 1-Boc-3-piperidinona (256 mg) y 3-nitroanilina (190 mg) en cloruro de metileno (7 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (438 mg) y ácido acético (80 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 3-((3-nitrofenil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (C21,229 mg).
EM m/z (M+H): 322,1
(14)
[Fórmula 104]
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(C21) (C22)
A paladio al 10 %-carbono (100 mg), se añadió una solución de 3-((3-nitrofenil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc- butilo (C21, 229 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (4 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 3-((3- aminofenil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (C22, 211 mg).
EM m/z (M+H): 292,2
(15)
[Fórmula 105]
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A una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-pirrolidinona (220 mg) y 3-nitroanilina (164 mg) en cloruro de metileno (3 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (375 mg) y ácido acético (67 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 3-((3-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (C23, 210 mg).
(16)
[Fórmula 106]
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A paladio al 10 %-carbono (100 mg), se añadió una solución de 3-((3-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc- butilo (C23, 210 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 3-((3- aminofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (C24, 231 mg).
EM m/z (M+H): 278,2
(17)
[Fórmula 107]
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(C25)
A una solución de N-Boc-hexahidro-1H-azepin-4-ona (141 mg) y 3-nitroanilina (91 mg) en cloruro de metileno (3 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (210 mg) y ácido acético (38 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se
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agitó a la misma temperatura durante 10 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 4-((3-nitrofenil)amino)azepano-1-carboxilato de terc-butilo (C25, 157 mg).
EM m/z (M+H): 336,2
(18)
[Fórmula 108]
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(C25) (C26)
A paladio al 10 %-carbono (30 mg), se añadió una solución de 4-((3-nitrofenil)amino)azepano-1-carboxilato de terc- butilo (C25, 78 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-((3- aminofenil)amino)azepano-1-carboxilato de terc-butilo (C26, 64 mg).
(19)
[Fórmula 109]
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A una solución de 1-Boc-hexahidro-1,4-diazepina (150 mg), 3-bromonitrobenceno (125 mg) y carbonato de cesio (507 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (26 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 4-(3-nitrofenil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo (C27, 15 mg). EM m/z (M+H): 322,1
(20)
[Fórmula 110]
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A paladio al 10 %-carbono (10 mg), se añadió una solución de 4-(3-nitrofenil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc- butilo (C27, 15 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-(3-aminofenil)-1,4-diazepano- 1-carboxilato de terc-butilo (C28, 12 mg).
EM m/z (M+H): 292,2
(21)
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A una suspensión de cinc (962 mg) en tetrahidrofurano (25 ml), se añadieron cloruro de trimetilsililo (1 gota) y bromodifluoroacetato de etilo (2,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 minutos a reflujo con
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calentamiento. A la mezcla de reacción, se añadió 3-nitrobenzaldehído (695 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 60 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2,2-difluoro-3-hidroxi-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo (C29, 1,02 g). RMN 1H (CDCh) 5: 8,37-8,34 (1H, s a), 8,288,24 (1H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,60 (1H, t), 5,38-5,27 (1H, m), 7,36 (2H, c), 1,34 (3H, t)
(22)
[Fórmula 112]
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A una solución de 2,2-difluoro-3-hidroxi-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo (C29, 1,02 g) en cloruro de metileno (22 ml), se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (1,6 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo (C30, 1,19 g).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,36 (2H, m), 7,81-7,77 (1H, m), 7,69-7,62 (1H, m), 6,05-5,82 (1H, m), 4,41 (2H, c), 1,38 (3H, t)
(23)
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A una solución de 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo (C30, 1,19 g) en etanol (43 ml), se añadió borohidruro sódico (811 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-ol (C31,829 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,36-8,28 (2H, m), 7,82-7,77 (1H, m), 7,64 (1H, t), 5,98-5,74 (1H, m), 4,19-3,84 (2H, m)
(24)
[Fórmula 114]
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(C31) (C32)
A una suspensión de 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-ol (C31,500 mg), sulfato sódico anhidro (500 mg) y piridina (256 pl) en cloruro de metileno (20 ml), se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (521 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron ácido cítrico acuoso al 10 % y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener trifluorometanosulfonato de 2,2,3-trifluoro- 3-(3-nitrofenil)propilo (C32, 709 mg).
(25)
[Fórmula 115]
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A trifluorometanosulfonato de 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propilo (C32, 709 mg) y ftalimida potásica (1,07 g), se añadió N-metilpirrolidona (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)isoindolin-1,3-diona (C33, 531 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,37-8,27 (2H, m), 7,95-7,75 (5H, m), 7,63 (1H, t), 5,98-5,62 (1H, m), 4,41-4,26 (2H, m)
(26)
[Fórmula 116]
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A una solución de 2-(2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)isoindolin-1,3-diona (C33, 531 mg) en etanol (4 ml) y tetrahidrofurano (4 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (349 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. El material insoluble se retiró por filtración y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-amina (C34, 224 mg).
(27)
[Fórmula 117]
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A una solución de 2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propan-1-amina (C34, 224 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadieron trietilamina (200 pl) y dicarbonato de di-terc-butilo (313 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2,2,3-trifluoro-3-(3- nitrofenil)propil)carbamato de terc-butilo (C35, 182 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,33-8,27 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,63 (1H, t), 5,78-5,54 (1H, m), 3,96-3,58 (2H, m), 1,47 (9H, s)
(28)
[Fórmula 118]
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A paladio al 10 %-carbono (40 mg), se añadió una solución de (2,2,3-trifluoro-3-(3-nitrofenil)propil)carbamato de terc- butilo (C35, 80 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (3-(3-aminofenil)-2,2,3- trifluoropropil)carbamato de terc-butilo (C36, 88 mg).
EM m/z (M+H): 305,1
(29)
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A una solución de (2-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (50 mg) y 3- ((benciloxicarbonil)amino)propionaldehído (60 mg) en cloruro de metileno (3 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro
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sódico (83 mg) y ácido acético (15 |jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((3- ((benciloxicarbonil)amino)propil)amino)-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (C37, 93 mg).
EM m/z (M+H): 380,3
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[Fórmula 120]
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(C37)
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(C38)
A paladio al 10 %-carbono (50 mg), se añadió una solución de (2-((3-((benciloxicarbonil)amino)propil)amino)-2- metilpropil)carbamato de terc-butilo (C37, 93 mg) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-((3- aminopropil)amino)-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (C38, 56 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 3,06 (2H, d), 2,80 (2H, t), 2,60 (2H, t), 1,68-1,55 (2H, m), 1,06 (6H, s)
(31)
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A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-1,2-ciclohexanodiamina (200 mg) y 3- ((benciloxicarbonil)amino)propionaldehído (65 mg) en cloruro de metileno (4 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (133 mg) y ácido acético (18 jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((3- ((benciloxicarbonil)amino)propil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (C39, 137 mg).
EM m/z (M+H): 406,3
(32)
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A paladio al 10 %-carbono (50 mg), se añadió una solución de (2-((3- ((benciloxicarbonil)amino)propil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (C39, 137 mg) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-((3-aminopropil)amino)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (C40, 101 mg).
(33)
[Fórmula 123]
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A una suspensión de 2-fluoronitrobenceno (197 mg) y carbonato potásico (193 mg) en acetonitrilo (4 ml), se añadió 1,3-ciclohexanodiamina (480 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 horas y 30 minutos a
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15
20
25
30
35
reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 80 % acetato de etilo en metanol) para obtener N1-(2-nitrofenil)ciclohexano-1,3-diamina (C41, 162 mg).
EM m/z (M+H): 236,1
(34)
imagen133
A 2-cloro-3-nitropiridina (92 mg), (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo (102 mg) y carbonato potásico (161 mg), se añadió acetonitrilo (1,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (3-((3-nitropiridin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (C42, 186 mg).
EM m/z (M+H): 297,2
(35)
imagen134
A (3-((3-nitropiridin-2-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (C42, 53 mg), se añadieron una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en dioxano (2 ml) y agua (100 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió éter diisopropílico, el disolvente se retiró por decantación y después el residuo se secó a presión reducida para obtener clorhidrato de N1-(3-nitropiridin-2- il)propano-1,3-diamina (C43) (113 mg).
EM m/z (M+H): 197,1
(36) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (4) o el Ejemplo 7, (9), Se obtuvieron los Intermedios (C44) a (C46).
[Tabla 281
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C44
o hn' o H -
C45
U o O HN^ fYm H -
C46
h ° r^ii 0 H EM m/z (M+H): 559,3
(37) Usando los Intermedios (C45) y (C46), se obtuvieron los Intermedios (C47) y (C48) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (10).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C47
u 0 0 HN^ 0 soC'n^n-^^n'JI^n H H H EM m/z (M+H): 563,3
C48
u 0 ro 0 ~ H H H EM m/z (M+H): 577,3
5
(38) Usando Los intermedios (C44), se obtuvieron los Intermedios (C49) y (C50) de la misma manera que la del Ejemplo 1, (5).
[Tabla 30]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C49
H 0 0 HN^ 0 H -
C50
1 0 r^''s| 0 hn"-^ 0 NH2 H H H EM m/z (M+H): 583,4
(39) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6), Se obtuvieron los Intermedios (C51) a (C55). 10 ____________________________[Tabla 31]_________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C51
0 0 HU^ 0 j#í^Y^rJH2 H EM m/z (M+H): 469,3
C52
Q [^''1 Q p B “^X£Tm- H EM m/z (M+H): 483,3
C53
1 ° ° ° H EM m/z (M+H): 491,3
C54
0 ° ° H H H -
imagen135
(40) De la misma manera que la del Ejemplo 7, (7), Se obtuvieron los Intermedios (C56) y (C57).
[Tabla 321
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C56
0 0 v Vnjut H -
C57
"!"Y> 0 HM^ 0 H -
5
(41) De la misma manera que la del Ejemplo 7, (11), Se obtuvieron los Intermedios (C58) a (C76).
[Tabla 331
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C58
u 0 0 0 H -
C59
O 0 . iíífvír'NH2 BoCn^NH H X^Xj i S H -
C60
o o £ H H -
C61
O O jOmiuy* H -
C62
H CF3 [5=^ 0 0 boc'n^n'1:^n-JIY^n rí^Y^'NH2 H -
C63
°HN^ 0 boc-nh H H Vn-£J H -
C64
Boc fS 1**^ 0 HIT 0 N I^Y™a H -
C65
Boc [ /*-, f#^ O HBT O u'aJ^'S^NXrA^ H -
[Tabla 341
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C66
Boc, J r-, o h/ 0 H | N H H H -
C67
_ jOl ri “~'VJ H \ab£J H -
C68
h y f\ l V fí!!ifVA‘NH2 T « \anXJ H -
C69
H \/ ° HN^ 0 Boc-N^N'^^N'JV^N NH; H H H -
C70
i^> 0 hn"^ 0 Yj™ H H -
C71
O HN"^" 0 H H TnA,U -
C72
O O Y^n^nV^n r^ir nh2 NO, H H H -
C73
|j''% O 0 Y'n^v^n'V>n r#í?slr'NH3 » H I ^NJ<J H -
imagen136
5
(42) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (6), Se obtuvieron los Intermedios (C77) a (C92).
[Tabla 36]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C77
0 0 0 H EM m/z (M+H): 491,2
C78
0 O HN VH ' V^T i 5 H -
C79
O HN"^ 0 JvV h Vn-u £ H H -
C80
A"'j| 0 HN^ 0 Th' II 1V NH: H -
C81
CF3 A"| 0 HN^ 0 H H l A Ju H -
C82
YYjL. i X 1 H2N N''^^N''AArN A>r'NH2 H H l A JLJ H -
C83
h r rNi A it i H H Ia JUf H -
C84
„ / (N~1 f^\1 ° HH ° H H l A JUí H -
[Tabla 371
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C85
HN^N |^?,,'|| o o \—AN-^^N-^Sr^N AFr'NH2 H H l A XJ H -
C86
^.jCklx HN J H lili H -
C87
F F A'-jj o 0 H2NAyAANAAN a/"NH2 T H V.XJ H -
C88
. . 0 hn"^ o HiNvA^N'^^NAvA.N fí*;!rvYsNhl2 H H l A JUI H -
C89
['^''1 0 0 H -
C90
fxv'| Q HN'* 0 H -
C91
u u 0 O 0 XXa""- H EM m/z (M+H): 503,2
C92
0 HN^ 0 hnO h VnXJ H -
(43) Usando los Intermedios (C72) a (C74), Se obtuvieron los Intermedios (C93) a (C95) de la misma manera que la del Ejemplo 8, (10).
5
[Tabla 38]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
C93
rj''% o o ■k H H H -
C94
f* p, o o Ih2H h H -
C95
rj^N 0 HNT 0 H -
[Ejemplo 9]
De la misma manera que la del Ejemplo 7, Se obtuvieron los Compuestos (3-2) a (3-31).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
3-2
H g r'-'i ff f ° H H X^XJ H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,77 (1H, s), 9,03 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,52 (1H, s), 8,33-8,29 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,92-7,78 (6H, m), 7,15 (1H, s), 6,32 (1H, dd, J = 16,8, 10,2Hz), 6,08 (1H, dd, J = 16,8, 2,6Hz), 5,60 (1H, dd, J = 10,2, 2,6Hz), 3,75-3,38 (6H, m), 1,98-1,94 (1H, m), 1,76-1,56 (5H, m), 1,35-1,03 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-3
h u O u 1 1 i H H l A XJ H RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,26 (1H, s), 7,85-7,78 (4H, m), 6,80 (1H, dt, J = 15,2, 6,4Hz), 6,08 (1H, d, J = 15,2Hz), 3,93-3,82 (4H, m), 3,49 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,18-3,11 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,75-1,61 (4H, m), 1,30-1,01 (9H, m)
3-4
1 O O HN^ 0 ^n--^^nX^nAX-nAXn 1 s H H InanAJ H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,76 (1H, s), 9,04 (1H, t, J = 5,3Hz), 8,52 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 25,1,7,9Hz), 7,88-7,78 (6H, m), 7,15 (1H, s), 6,61-6,31 (2H, m), 3,95 (2H, d, J = 15,9Hz), 3,75-3,38 (4H, m), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,15 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,96 (1H, d, J = 12,6Hz), 1,75-1,56 (5H, m), 1,34-1,15 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-5
Ij^l 0 0 WSr^N (Xt NH, H wt* 1 g H RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,49 (1H, s), 7,80 (4H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,31-7,25 (2H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 10,6, 4,8Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,9Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,15 (2H, d, J = 4,6Hz), 2,31 (6H, s), 1,70 (2H, dd, J = 13,9, 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-6*
h r ''N'^^YNY^| ° HIT ° H l A AJ H RMN 1H (CDCl3+CD3OD) 5: 8,48 (1H, s), 7,87-7,78 (4H, m), 7,64-7,51 (4H, m), 6,89 (1H, dt, J = 15,4, 6,3Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,4Hz), 3,52 (2H, dd, J = 12,9, 6,9Hz), 3,18 (2H, d, J = 7,3Hz), 2,33 (6H, s), 1,79-1,67 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-7
| 0 0 HN^ 0 B,'-'^V'ANXXNJkAN jÍ^Y^NH;. ° = H H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,56 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,907,83 (4H, m), 7,31-7,29 (3H, m), 6,32 (1H, dt, J = 6,3, 1,7Hz), 6,10 (1H, c, J = 6,3Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,45 (2H, dd, J = 6,3, 1,7Hz), 3,11 (3H, s), 1,78-1,66 (2H, m), 1,46 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 401
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
3-8
h 0 0 0 N H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,07 (1H, s), 10,03 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,83 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,72 (1H, s), 8,48 (1H, t, J = 5,9Hz), 8,06 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,36-7,14 (4H, m), 6,36 (1H, dd, J = 17,2, 9,9 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 17,2, 2,6Hz), 5,64 (1H, dd, J = 9,9, 2,0Hz), 3,98 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,47 (2H, c, J = 6,6Hz), 1,72-1,58 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-9
| O Asj| O HN^ O 0 - AXXA H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,01 (1H, s), 9,94-9,84 (2H, m), 8,83 (1H, s a), 8,72 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,36-7,16 (4H, m), 6,766,66 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,16-5,04 (1H, m), 3,47 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,04 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,72-1,58 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
3-10*
ilXJCX Vx ^1 0 = H H l x XJ H RMN 1H (DMSO-da) 5: 10,04-9,94 (2H, m), 9,88 (1H, s), 8,83 (1H, s a), 8,72 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,36-7,16 (4H, m), 5,21 (1H, s), 5,10-4,90 (2H, m), 3,52-3,42 (2H, m), 3,00 (3H, s a), 1,87 (3H, s), 1,70-1,60 (2H, m), 1,48-1,38 (3H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-11*
*_ I O ***'¡1 0 HN^ O H EM m/z [M+H]: 557,3
3-12
H 0 1^11 0 0 'í^."vVXYj¡ - amh¡ H EM m/z [M+H]: 588,3
3-13
n O X} O HN^ 0 i!#!'Y'^'nhí 1 II /\ H H 1 ° H EM m/z [M+H]: 602,3
[Tabla 411
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
3-14
o o i o ■ V'n'Xn nh, ^^anVh h V.'U 1 o H RMN 1H (CDCI3) 5: 9,07 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,3Hz), 8,54 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,76 (4H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,6Hz), 7,23-7,14 (2H, m), 6,90 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,21 (1H, s a), 5,26 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,04-3,02 (5H, m), 2,42 (1H, s a), 2,20 (6H, s), 1,66 (2H, dt, J = 14,4, 7,0Hz), 1,44 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
3-15
0 HN^ 0 i 0 V^N^Sl N II H I 1 J £ H H RMN 1H (CDCI3) 5: 10,44 (1H, s), 9,06 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,92 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,75-7,74 (5H, m), 7,58 (1H, t, J = 6,3Hz), 7,35-7,23 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,90 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,16 (1H, s a), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,38-4,18 (2H, m), 3,51 (2H, dd, J = 13,2, 6,6Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,89 (3H, s), 2,70 (1H, s a), 2,26 (6H, s), 1,77-1,64 (2H, m), 1,37-1,30 (3H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
3-16
rí#!''j| O HN^ O H H 1 VnX1 1 0 H RMN 1H (CDCI3+CD3OD) 5: 8,38 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,82 (4H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,6Hz), 6,75 (1H, dt, J = 15,6, 6,1Hz), 5,95 (1H, d, J = 15,6Hz), 4,67 (2H, s), 3,65 (2H, t, J = 5,0Hz), 3,563,49 (4H, m), 3,01 (2H, t, J = 3,3Hz), 2,21 (6H, s), 1,79-1,67 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
3-17
H íFt fh u íí i o h h l x JUí H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,53 (1H, s), 7,86 (4H, s a), 7,41-7,35 (2H, m), 7,11-7,04 (1H, m), 6,51-6,46 (1H, m), 6,03 (1H, dt), 5,44 (1H, d), 4,97-4,76 (3H, m), 3,53 (2H, t), 3,06 (2H, d), 2,21 (6H, s), 1,771,66 (2H, m), 1,04 (3H, t)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
3-18*
x / IT i 0 H llJJ H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,59 (1H, s), 7,97-7,88 (1H, m), 7,86 (4H, d), 7,53-7,46 (1H, m), 7,39-7,31 (1H, m), 6,84 (1H, dt), 6,18 (1H, dt), 3,53 (2H, t), 3,173,08 (2H, m), 3,24 (2H, t), 2,24 (6H, s), 1,82-1,59 (2H, m), 1,04 (3H, t)
3-19
1 cNi jfl i t i H H U A JL J H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,67 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,92 (2H, d), 7,33-6,89 (3H, m), 6,69-6,57 (1H, m), 6,51-6,40 (2H, m), 4,09-3,99 (3H, m), 3,59 (4H, m), 3,34-3,00 (2H, m), 2,13 (6H, s), 1,87-1,50 (6H, m), 1,03 (3H, t)
3-20
/ --N ,N-i O W O H H U JL JL II H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,64 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,92 (2H, d), 7,25-6,90 (3H, m), 6,79-6,67 (1H, m), 6,48-6,31 (2H, m), 4,11-3,39 (7H, m), 3,02 (2H, t), 2,18 (6H, s), 2,18-2,12 (2H, m), 1,77-1,67 (2H, m), 1,03 (3H, t)
3-21
/ "N^ ^ _ / N > 0 HNT 0 \—AnAInAjA,^ («Y'nh, H H HA XJ H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,63 (1H, s), 8,00 (2H, d), 7,92 (2H, d), 7,11-7,06 (1H, m), 7,05-7,0 (1H, m), 6,96-6,90 (1H, m), 6,81-6,69 (1H, m), 6,57 (1H, dt), 6,36 (1H, d), 3,82-3,40 (7H, m), 3,04 (2H, d), 2,17 (6H, s), 2,08-2,03 (4H, m), 1,80-1,66 (4H, m), 1,04 (3H, t)
3-22
\ 0 HnA 0 ,A>ow¡W“' u H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,56 (1H, s), 8,01 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,24-7,19 (1H, m), 7,15-7,03 (2H, m), 6,60-6,51 (3H, m), 3,87-3,43 (10H, m), 3,06-2,94 (2H, m), 2,17 (6H, s), 1,74 (2H, dt), 1,41 (2H, dd), 1,03 (3H, t)
3-23
n F. F 1=^ 0 HN^ 0 1 o T h VNJU H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,73 (1H, s), 8,01 (2H, d), 7,94 (2H, d), 7,60-7,52 (1H, m), 7,47-7,40 (1H, m), 7,27-7,22 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,18 (1H, m), 5,83 (1H, m), 4,00-3,84 (1H, m), 3,83-3,69 (1H, m), 3,61-3,53 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,17 (6H, s), 1,811,67 (2H, m), 1,03 (3H, t)
3-24
1 o H H \\Kf H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,40 (1H, s), 7,86-7,83 (4H, s a), 6,75 (1H, dt), 6,13 (1H, d), 3,50 (2H, t), 3,39 (2H, t), 3,32-3,28 (2H, t), 3,09 (2H, d), 2,66 (2H, t), 2,23 (6H, s), 1,80-1,61 (4H, m), 1,10 (6H, s), 1,03 (3H, t)
[Tabla 431
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
3-25
0 HN^ 0 1 S H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,38 (1H, s), 7,86-7,83 (1H, s a), 6,73 (1H, dt), 6,18 (1H, d), 3,50 (2H, t), 3,40-3,31 (4H, m), 3,05 (2H, d), 2,31-2,11 (3H, m), 2,20 (6H, s), 1,801,45 (8H, m), 1,04-0,93 (4H, m), 1,03 (3H, t)
3-26
r^'l O O H H 1 l H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,45 (1H, s), 8,36 (4H, s), 6,74 (1H, dt), 6,08 (1H, d), 3,50 (2H, t), 3,41-3,28 (3H, m), 3,06 (2H, m), 2,32-2,10 (3H, m), 2,22 (6H, s), 1,80-1,63 (8H, m), 1,05-0,90 (4H, m), 1,03 (3H, t)
3-27
rj^i O HN''^ O 1 l H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,48 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,91 (2H, d), 7,33 (1H, dd), 7,04 (1H, t), 6,88 (1H, dt), 6,78 (1H, d), 6,63 (1H, t), 6,37 (1H, d), 4,09-3,98 (1H, m), 3,55-3,43 (3H, m), 3,07 (2H, d), 2,05 (6H, s), 1,96-1,50 (8H, m), 1,01 (3H, t)
3-28
rj^j O O vn^^Ymh H H 1 l H RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,51 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,91 (2H, d), 7,33 (1H, dd), 7,04 (1H, t), 6,88 (1H, dt), 6,78 (1H, d), 6,63 (1H, t), 6,37 (1H, d), 4,37-4,25 (1H, m), 3,90-3,77 (1H, m), 3,54-3,45 (2H, m), 3,07 (2H, d), 2,05 (6H, s), 1,96-1,50 (8H, m), 1,01 (3H, t)
3-29
rj^N O HN^ O H H Vn'U 1 5 H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,37 (1H, s), 7,93-7,90 (1H, m), 7,85-7,83 (4H, s a), 7,50-7,45 (1H, m), 6,90 (1H, dt), 6,63-6,56 (1H, m), 3,54-3,37 (4H, m), 3,23-3,12 (4H, m), 2,15 (6H, s), 1,98-1,83 (2H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,03 (3H, t)
3-30
,-r^I f \ | "f s H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,06-9,98 (2H, m), 9,88 (1H, s), 8,84 (1H, s a), 8,72 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,92-7,78 (5H, m), 7,34-7,14 (4H, m), 6,66-6,54 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,54-4,48 (1H, m), 3,74-3,58 (2H, m), 3,523,42 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,16 (6H, s), 2,001,86 (4H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
3-31
rn °° Vo ^xnjC^nh? 5 h RMN 1H (CD3COCD3) 5: 8,68 (1H, s), 8,01 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,47-7,43 (1H, m), 7,28-7,17 (2H, m), 6,81-6,59 (3H, m), 3,83-3,72 (4H, s a), 3,61-3,52 (2H, m), 3,253,16 (4H, s a), 3,05 (2H, d), 2,19 (6H, s), 1,74 (2H, dt), 1,03 (3H, t)
[Ejemplo 10]
[Fórmula 126]
imagen137
A una solución de (S,E)-N-(3-(2-(4-bromo-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida (3-7, 100 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió piperazina (135 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 40 minutos. El disolvente se 10 evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, 85 % de acetato de etilo/15 % de metanol) para obtener (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(N- metil-4-(piperazin-1-il)-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (4-1, 57 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDQ3+CD3OD) 5: 8,45 (1H, s), 7,84-7,76 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,32-7,23 (2H, m), 6,95 (1H, dt, 15 J = 15,2, 6,3Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,28 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,18 (2H, d, J = 6,3Hz), 3,07 (3H, s), 2,90-2,85 (4H, m), 2,48 (4H, s a), 1,78-1,66 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 11]
20 De la misma manera que la del Ejemplo 10, Se obtuvieron los Compuestos (4-2) a (4-15).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
4-2
| O O HN^ O h o - H h l x JU H RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,46 (1H, s), 7,907,75 (5H, m), 7,42-7,27 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 14,5Hz), 6,46 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,50-3,28 (4H, m), 3,08 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,73-1,63 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
4-3
1 o [íírv|l ° HN^ o ' o £ H H Vn^J H RMN 1H (CDCb+CDaOD) 5: 8,45 (1H, s), 7,807,75 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 6,6Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,0, 5,9Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,29 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,21 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,07 (3H, s), 2,52-2,45 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,71-1,63 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,12-0,90 (6H, m)
4-4
1 l ° ° ° H s £ H H VAJ H RMN 1H (CDCb+CDsOD) 5: 8,46 (1H, s), 7,847,75 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,34-7,24 (2H, m), 7,00 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,29 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,51-3,39 (4H, m), 3,08 (3H, s), 1,77-1,65 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,15 (9H, s), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
4-5
0 r**'* 0 hJ 0 HOxí“^T"TjLBJaB-\>.NjaA""‘ H RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,45 (1H, s), 7,847,75 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,30-7,24 (2H, m), 6,83 (1H, dt, J = 15,9, 5,1Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9Hz), 5,27 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,46-4,38 (1H, m), 3,72-3,66 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,23-3,27 (2H, m), 3,07 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,78-1,66 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
4-6
1 i ° f^\ ° m/ ° '“^H'^^N-YAN-^AnVSN r^T'NH, 1 Jl I H H 1 H EM m/z [M+H]: 659,4
[Tabla 451
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
4-7
1 | O ° o x s s h H VAJr H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,56 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,89-7,82 (4H, m), 7,30-7,23 (3H, m), 6,87 (1H, dt, J = 15,0, 7,0Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,353,30 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,10-3,01 (2H, m), 1,71 (2H, dt, J = 14,5, 7,3Hz), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,06-1,01 (15H, m)
4-8
1 o r*íí''ji O HN ^ o > s £ H H H RMN 1H (CDCb+CD3OD) 5: 8,44 (1H, s), 7,827,75 (5H, m), 7,46 (1H, dt, J = 4,5, 2,2Hz), 7,317,27 (2H, m), 6,99 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,30 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,28 (2H, d, J = 6,3Hz), 3,07 (3H, s), 2,56 (4H, c, J = 7,3Hz), 1,76-1,64 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,08-0,99 (9H, m)
4-9
| O |ííí''í| O O i 5 ^ « h \rxHXJ H RMN 1H (CDCI3+CD3OD) 5: 8,45 (1H, s), 7,917,76 (5H, m), 7,43 (1H, s), 7,34-7,28 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 14,5Hz), 6,49 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,29 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,65-3,27 (6H, m), 3,07 (3H, s), 2,70-2,43 (2H, m), 2,32 (3H, s), 1,72-1,67 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
4-10
| O p^jj O HN^ 0 ííí?^V^’nH' h 0 ¿ H h IL x X* J N N ^ H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,55 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,89-7,82 (4H, m), 7,30-7,28 (3H, m), 6,86 (1H, dt, J = 15,6, 5,9Hz), 6,63 (1H, d, J = 15,6Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, dd, J = 9,9, 4,6Hz), 4,44 (1H, dd, J = 9,9, 4,6Hz), 3,54-3,46 (4H, m), 3,16 (3H, s), 2,95 (1H, t, J = 4,6Hz), 2,86 (1H, t, J = 4,6Hz), 1,78-1,65 (2H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
4-11
| O O HN^ O O = H H ( i I 1 H RMN 1H (CDCI3+CD3OD) 5: 8,44 (1H, s), 7,827,76 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,31-7,22 (2H, m), 7,02 (1H, dt, J = 15,2, 5,1Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,29 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,53-3,43 (4H, m), 3,08 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 461
Compuesto
N.°
Estructura
Datos fisicoquímicos
4-12
imagen138
EM m/z [M+H]: 645,5
4-13
imagen139
RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,47 (1H, s), 7,82-7,79 (5H, m), 7,38-7,33 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,56-3,48 (4H, m), 3,22 (2H, c, J = 9,0Hz), 3,10 (3H, s), 1,78-1,66 (2H, m), 1,45 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz)
4-14
4-15
imagen140
RMN 1H (CDCla) 5: 8,43 (1H, s), 7,80-7,73 (5H, m),
7.43 (1H, t, J = 2,3Hz), 7,27 (2H, d, J = 5,3Hz), 6,91 (1H, dd, J = 15,2, 7,9Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,2Hz),
5.30 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,49-3,43 (2H, m), 3,17-3,02 (4H, m), 2,26 (6H, s), 1,74-1,62 (2H, m), 1,43 (3H, d,
J = 7,3Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,42 (1H, s), 7,80-7,73 (5H, m),
7.43 (1H, d, J = 3,3Hz), 7,28 (2H, t, J = 5,9Hz), 6,83 (1H, dd, J = 15,2, 9,2Hz), 6,34 (1H, d, J = 15,2Hz),
5.30 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,48-3,40 (2H, m), 3,09 (3H, s), 2,88-2,78 (1H, m), 2,27 (6H, d, J = 2,6Hz), 1,721,64 (3H, m), 1,55-1,43 (4H, m), 1,00 (3H, t, J =
7,6Hz), 0,88 (3H, dt, J = 7,4, 3,1 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
[Ejemplo 12]
(1)
imagen141
A ácido 2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C5, 328 mg), N-Boc-1,3-propanodiamina (289 pl), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (846 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (676 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (10 ml) y trietilamina (306 pl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 50 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (D1,224 mg) en forma de un sólido de color blanco.
(2)
imagen142
A una solución de (3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (D1, 220 mg) en etanol (4 ml) y dimetilsulfóxido (4 ml), se añadieron hidróxido sódico acuoso 1,0 mol/l (2,4 ml) y peróxido de hidrógeno acuoso al 35 % (750 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió agua. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener (3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (D2, 195 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (M+H): 472,3
(3)
imagen143
A una suspensión de (3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (D2, 190 mg) en cloroformo (8 ml) y metanol (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener trifluoroacetato de N-(3-aminopropil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- carboxamida (D3) (280 mg).
EM m/z (M+H): 372,3
(4)
5
10
15
20
25
30
imagen144
(D3) (D4)
A trifluoroacetato de N-(3-aminopropil)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (D3) (100 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (47 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (128 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (102 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml) y trietilamina (116 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (D4, 103 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 557,3
(5)
[Fórmula 131]
imagen145
H
(5-1)
Usando (1-((3-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (D4), se obtuvo (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamido)propanoamido)propil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (5-1) en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) y el Ejemplo 1, (8).
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 9,76 (1H, s), 9,05 (1H, s a), 8,50 (1H, s), 8,28 (1H, s a), 7,88-7,78 (6H, m), 7,15 (1H, s), 6,666,50 (2H, m), 4,99 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,46-3,39 (2H, m), 3,25-2,75 (10H, m), 2,14 (6H, s), 1,66-1,61 (4H, m), 1,301,22 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 13]
(1) Usando Los intermedios (D3), se obtuvieron los Intermedios (D5) y (D6) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (4).
[Tabla 47]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
D5
1 O O O B“'N~AS H EM m/z (M+H): 543,4
imagen146
(2) Usando los Intermedios (D4) a (D6), Se obtuvieron los Compuestos (5-2) a (5-5) de la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) a (8).
5 __________________________________________[Tabla 48]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
5-2
1 0 0 HN^ 0 í h h VJu H EM m/z (M+H): 497,4
5-3
I O O 0 o = h h VAX H RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,34 (1H, s), 7,80 (4H, s), 6,63 (1H, dd, J = 16,5, 10,6Hz), 6,35 (1H, d, J = 16,5Hz), 5,80 (1H, d, J = 10,6Hz), 5,15 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,38-3,29 (6H, m), 3,06 (3H, s), 1,75-1,68 (4H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
5-4
H 0 0 HN"'^ 0 1 s * h H X^XJ H RMN 1H (CDCla+CDaOD) 5: 8,37 (1H, s), 7,83 (4H, d, J = 2,6Hz), 6,80 (1H, dt, J = 15,6, 6,4Hz), 6,09 (1H, d, J = 15,6Hz), 4,47 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,36-3,28 (4H, m), 3,19-3,10 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,801,63 (4H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
5-5
1 0 0 HtjX' o 1 1 H H XkXJ H RMN 1H (CDCl3+CD3OD) 5: 8,35 (1H, s), 7,86-7,80 (4H, m), 6,90-6,81 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,09 (2H, s), 3,50 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,36-3,31 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,18-3,08 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,76-1,61 (4H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 14]
(1)
imagen147
A una suspensión de (1-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1- 15 oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (C8, 325 mg) en 1,4-dioxano (6 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió acetato de etilo al residuo obtenido y el material sólido se recogió por filtración para obtener diclorhidrato de (S)-2-((4-cianofenil)amino)-N-(3-(2- (metilamino)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E1) (302 mg).
20 EM m/z (M+H): 473,2
(2)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen148
A una solución de diclorhidrato de (S)-2-((4-cianofenil)amino)-N-(3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E1) (58 mg), clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (33 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (38 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió N,N- diisopropiletilamina (174 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida. El material sólido obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 98 a 88 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-2-((4-cianofenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-
(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (6-1,41 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 5: 8,84 (1H, s), 8,79 (1H, s a), 8,38 (1H, s), 7,85 (2H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,50 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,30-7,24 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,99 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,30 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,52-3,42 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 4,6Hz), 3,03 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,76-1,66 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 6,9Hz)
[Ejemplo 15]
(1)
imagen149
Usando (2-((3-aminofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (B1) y ácido 2-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxílico (C5), se obtuvo (2-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- carboxamido)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (D8) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (1). (2)
[Fórmula 135]
imagen150
Usando (2-((3-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (D8), se obtuvo N-(3-(2-(acrililamido)acetamido)fenil)-2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- carboxamida (6-2) en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) y el Ejemplo 1, (7).
EM m/z [M+H]: 499,3 [Ejemplo 16]
(1) Usando Los intermedios (C3), se obtuvo el Intermedio (E2) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (4).
Usando los Intermedios (A1), se obtuvo el Intermedio (E3) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (1).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
E2
0 HN^ ^°Vn a H -
E3
0 HN^ H EM m/z (M+H): 319,2
5
(2) Usando los Intermedios (E2) y (E3), se obtuvieron los Intermedios (E27) y (E28) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (5).
[Tabla 50]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
E27
0 hn"^ ho^Y^n J^h H EM m/z (M+H): 298,1
E28
0 HN^ H EM m/z (M+H): 290,1
10
(3) Usando los Intermedios (E27) y (E28), se obtuvieron los Intermedios (E29) y (E30) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (9).
[Tabla 51]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
E29
1 0 0 ^N^Yi A H EM m/z (M+H): 573,3
E30
i 0 0 HN^ H EM m/z (M+H): 566,3
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen151
Usando (1-((3-(2-((3-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-
il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E29), se obtuvo (S,E)-2-((3-cianofenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil- 2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (6-3) en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que la del Ejemplo 14, (1) y el Ejemplo 14, (2).
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,03 (1H, s), 10,00 (1H, s), 9,95 (1H, s), 8,86 (1H, s a), 8,73 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,36-7,20 (3H, m), 6,68-6,54 (2H, m), 5,14-5,06 (1H, m), 3,46 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,05 (5H, s a), 2,15 (6H, s), 1,70-1,58 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 17]
[Fórmula 137]
imagen152
Usando (1-((3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-
il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E30), se obtuvo (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (6-4) en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que la del Ejemplo 14, (1) y el Ejemplo 14, (2).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,86 (1H, s), 8,76 (1H, s a), 8,37 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,84-7,78 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,28-7,10 (4H, m), 6,98 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,75-6,68 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,30 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,52-3,44 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 4,6Hz), 3,03 (3H, s), 2,26 (6H, s), 1,74-1,64 (2H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 18]
(1)
[Fórmula 138]
imagen153
Usando 6-bromoisoquinolina, se obtuvo 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E4) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (4).
EM m/z (M+H): 352,2 (2)
5
10
15
20
25
imagen154
Usando 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E4), se obtuvo ácido 2- ((¡soqu¡nol¡n-6-¡l)am¡no)-4-(prop¡lam¡no)pir¡m¡d¡n-5-carboxíl¡co (E31) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (5).
EM m/z (M+H): 324,2
(3)
[Fórmula 140]
imagen155
Usando ácido 2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E31), se obtuvo (3-(2-((isoquinolin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E32) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (1).
EM m/z (M+H): 480,3
(4)
[Fórmula 141]
imagen156
Usando (3-(2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E32), se obtuvo N-(3-aminopropil)-2-((isoquinolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E33) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (3).
(5) De la misma manera que la del Ejemplo 12, (4), Se obtuvieron los Intermedios (E34) a (E38).
[Tabla 52]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
E34
H O O Boc'N---- H EM m/z (M+H): 537,3
E35
1 O O HN'^' Boc'N'— N N -
E36
H o o r*íí'Y''^N A H H InanJUU H -
E37
1 0 0 HN''^ Boc'N>r^N'^-^N'^f^!'N |ííí!SY^'N s H H H -
E38
1 o [í^ o s H H VNJJO H EM m/z (M+H): 599,3
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 1 o el Ejemplo 14, Se obtuvieron los Compuestos (6-5) a (6-9).
[Tabla 531
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
6-5
0 O HU^ ° H H lNANJÜU H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,02 (1H, s), 9,11 (2H, s a), 8,62 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,40-8,30 (3H, m), 8,027,92 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 8,9, 1,7Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,32 (1H, dd, J = 17,2, 9,9 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 17,2, 2,6Hz), 5,61 (1H, dd, J = 10,2, 2,3Hz), 3,76 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,56-3,46 (2H, m), 3,28-3,20 (2H, m), 3,18-3,08 (2H, m), 1,74-1,60 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
6-6
I 0 O HN^ I H H l^JsÁJ H RMN 1H (CDCla) 5: 9,10 (1H, s), 9,01 (1H, s a), 8,488,42 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,70 (1H, s a), 7,62 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,45 (1H, s a), 6,97 (1H, s a), 6,64 (1H, dd, J = 16,8, 10,2Hz), 6,40 (1H, dd, J = 16,5, 2,0Hz), 5,80 (1H, dd, J = 10,2, 1,7Hz), 4,08 (2H, s), 3,58-3,50 (2H, m), 3,44-3,34 (4H, m), 3,22 (3H, s), 1,82-1,70 (4H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,3Hz)
6-7
H 0 0 HN^ H RMN 1H (CDCla) 5: 9,07 (1H, s), 9,03 (1H, t, J = 5,6Hz), 8,51 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,14 (1H, s a), 7,84 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,71 (1H, s a), 7,62 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,22 (1H, t, J = 6,3Hz), 6,87 (1H, s), 6,28 (1H, dd, J = 17,2, 2,0Hz), 6,17 (1H, dd, J = 16,8, 9,6Hz), 5,63 (1H, dd, J = 9,9, 2,0Hz), 3,53 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,46-3,36 (4H, m), 1,80-1,70 (4H, m), 1,61 (6H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz)
6-8
I 0 O HN^ 1 2 = H H VNXjU H EM m/z (M+H): 576,3
6-9
imagen157
H
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,13 (1H, s), 10,06 (1H, s), 9,95 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,88 (1H, s a), 8,77 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,9Hz), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,38-7,22 (3H, m), 6,70-6,54 (2H, m), 5,16-5,06 (1H, m), 3,56 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,05 (3H, s), 2,14 (6H, s), 1,78-1,64 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 19]
(1)
5
[Fórmula 142]
imagen158
10 Usando 6-bromoftalazina, se obtuvo 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E5) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (4).
EM m/z (M+H): 353,2
(2)
15
[Fórmula 143]
imagen159
Usando 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E5), se obtuvo ácido 2-((ftalazin-6- 20 il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E39) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (5).
EM m/z (M+H): 325,2
(3)
25
[Fórmula 144]
imagen160
Usando ácido 2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E39), se obtuvo (3-(2-((ftalazin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E40) de la misma manera que 30 la del Ejemplo 12, (1).
EM m/z (M+H): 481,3
(4)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen161
Usando (3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E40), se obtuvo N-(3-aminopropil)-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E41) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (3).
EM m/z (M+H): 381,3
(5)
[Fórmula 146]
imagen162
Usando N-(3-aminopropil)-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E41), se obtuvo metil(2-oxo-2-((3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (E42) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (4).
EM m/z (M+H): 552,3
(6)
[Fórmula 147]
imagen163
Usando metil(2-oxo-2-((3-(2-((ftalazin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (E42), se obtuvo N-(3-(2-(N-metilacrililamido)octamido)propil)-2-((ftalazin-6-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-carboxamida (6-10A) de la misma manera que la del Ejemplo 1.
EM m/z [M+H]: 506,3
[Ejemplo 20]
(1)
[Fórmula 148]
imagen164
Usando 6-bromocinnolina, se obtuvo 2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E6) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (4).
EM m/z (M+H): 353,2
5
10
15
20
25
30
35
imagen165
Usando 2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E6), se obtuvo ácido 2-((cinnolin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E43) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (5).
(3)
imagen166
Usando ácido 2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E43), se obtuvo (3-(2-((cinnolin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E44) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (1).
(4)
[Fórmula 151]
imagen167
Usando (3-(2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E44), se obtuvo N-(3-aminopropil)-2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E45) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (3).
(5)
[Fórmula 152]
imagen168
Usando N-(3-aminopropil)-2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E45), se obtuvo (1-((3- (2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E46) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (4).
(6)
imagen169
10
Usando ácido 2-((cinnolin-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E43), se obtuvo (1-((3-(2-((cinnolin-6- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E47) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (9).
(7) Usando los Intermedios (E46) y (E47), se obtuvieron los Compuestos (6-10B) y (6-11) de la misma manera que la del Ejemplo 1 o el Ejemplo 14.
[Tabla 54
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
6-10B
O O HN' H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,24 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,58 (1H, s), 8,40-8,30 (2H, m), 8,08 (1H, dd), 7,93 (1H, d), 3,57-3,38 (4H, m), 3,35-2,98 (5H, m), 2,93 (3H, s), 2,15 (6H, s), 1,75-1,60 (4H, m), 1,23 (3H, d), 0,99 (3H, t)
6-11
| 0 O 1 5 ^ H H H RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,35 (1H, s), 10,10 (1H, s), 9,96 (1H, s), 9,18 (1H, d), 8,89 (1H, t), 8,79 (1H, s), 8,71 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,14-8,09 (2H, m), 7,95 (1H, d), 7,37-7,22 (3H, m), 6,66-6,54 (2H, m), 3,57 (2H, c), 3,07-3,02 (5H, s a), 2,16 (6H, s), 2,16-2,11 (1H, m), 1,71 (2H, dt), 1,36 (3H, d), 1,00 (3H, t)
[Ejemplo 21]
15 (1)
[Fórmula 154]
imagen170
20
A una solución de 2-amino-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (C3, 5,00 g) y piridina (2,2 ml) en N,N- dimetilformamida (45 ml), se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (3,1 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron piridina (1,0 ml) y cloroformiato de fenilo (1,5 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura 25 durante 40 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua. El material sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener 2-((fenoxicarbonil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E7, 2,89 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z [M+H]: 345,2
(2)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen171
A 2-((fenoxicarbonil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E7, 2,89 g) y 4-aminopiridina (3,16 g), se añadió N,N-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml). El material sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, acetato de etilo) para obtener 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E8, 830 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z [M+H]: 345,2
(3)
[Fórmula 156]
imagen172
Usando 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E8), se obtuvo ácido 4- (propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxílico (E48) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (5). EM m/z (M+H): 317,2
(4)
[Fórmula 157]
imagen173
Usando ácido 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxílico (E48), se obtuvo (3-(4-(propilamino)- 2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E49) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (1).
EM m/z (M+H): 473,3
(5)
[Fórmula 158]
imagen174
Usando (3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxamido)propil)carbamato de terc-butilo (E49), se obtuvo N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxamida (E50) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (3).
(6)
imagen175
10
Usando N-(3-aminopropil)-4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxamida (E50), se obtuvo metil(2-oxo-2-((3-(4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxamido)propil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (E51) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (4).
EM m/z (M+H): 544,3
(7)
[Fórmula 160]
imagen176
15
20
Usando ácido 4-(propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxílico (E48), se obtuvo metil(1-oxo-1-((3-(4- (propilamino)-2-(3-(piridin-4-il)ureido)pirimidin-5-carboxamido)fenil)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (E52) de la misma manera que la del Ejemplo 7, (9).
EM m/z (M+H): 592,3
(8) De la misma manera que la del Ejemplo 1 o el Ejemplo 14, Se obtuvieron los Compuestos (6-12) a (6-15).
[Tabla 55]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
6-12
| O O I H H InanxnJO H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,47-8,46 (1H, m), 8,39-8,38 (2H, m), 7,63-7,62 (2H, m), 6,81-6,62 (1H, m), 6,27-6,21 (1H, m), 5,78-5,72 (1H, m), 4,12-3,99 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,21 (3H, s), 3,143,04 (2H, m), 1,93-1,64 (4H, m), 1,14-0,90 (3H, m)
6-13
1 0 0 HN^' 1 0 H H InXnXnJ^ H H RMN 1H (CDCla) 5: 11,66 (1H, s a), 9,12 (1H, s a), 8,448,42 (3H, m), 7,85-7,71 (1H, m), 7,38 (2H, s a), 7,247,11 (1H, m), 6,91-6,89 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,10 (2H, s), 3,41-3,28 (6H, m), 3,22 (3H, s), 3,13-3,08 (2H, m), 2,47 (1H, s a), 2,24 (6H, s), 1,721,65 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 6,3Hz)
6-14
| 0 0 HN^ 1 ü £ H H 1 i 1 Jj H H EM m/z [M+H]: 603,3
6-15
H j? 1 n=H H I 1 1 1 J H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,65 (1H, s), 8,38 (2H, d, J = 4,6Hz), 7,94 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 4,6Hz), 7,38-7,24 (3H, m), 6,82 (1H, dt, J = 15,4, 6,4Hz), 6,16 (1H, d, J = 15,9Hz), 4,61 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,17-3,13 (2H, m), 2,29 (6H, s), 1,80-1,70 (2H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,06 (3H, t, J = 8,0Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
[Ejemplo 23]
(1)
[Fórmula 161]
imagen177
A una solución de ácido 4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxílico (A3, 90 mg) en N,N- dimetilformamida (2 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (45 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (153 pl) y 1-bencil-3- aminopirrolidina (53 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida. El material sólido obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (E9, 117 mg).
EM m/z (M+H): 460,3
(2)
[Fórmula 162]
imagen178
A una suspensión de paladio al 10 %-carbono (12 mg) en metanol (1 ml), se añadió una solución de formiato amónico (64 mg) y N-(1-bencilpirrolidin-3-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (E9, 117 mg) en metanol (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 horas y 30 minutos a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió metanol a la mezcla. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(propilamino)-2- ((2-(piridin-4-il)etil)amino)-N-(pirrolidin-3-il)pirimidin-5-carboxamida (E10, 85 mg).
(3)
[Fórmula 163]
imagen179
Usando 4-amino-1-bencilpiperazina, se obtuvo N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (E11) de la misma manera que la del Ejemplo 23, (1).
EM m/z (M+H): 474,4
(4)
imagen180
10
Usando N-(1-bencilpiperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (E11), se obtuvo N-(piperidin-4-il)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida (E12) de la misma manera que la del Ejemplo 23, (2).
EM m/z (M+H): 384,3
(5) Usando los Intermedios (E10) y (E12), se obtuvieron los Intermedios (E53) y (E54) de la misma manera que la del Ejemplo 12, (4).
[Tabla 56]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
E53
Boc \ HN>0 i T o (^n H H -
E54
H °n f Boc'N----0 HtT r^N H -
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 1, Se obtuvieron los Compuestos (6-16) a (6-19). 15 ________________________________________ [Tabla 57]_______________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
6-16*
=\ /—i O H H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,40 (2H, d, J = 6,4Hz), 8,24 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 6,4Hz), 6,68-6,50 (1H, m), 6,32-6,20 (1H, m), 5,785,68 (1H, m), 4,60-4,44 (1H, m), 4,00-3,26 (8H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,36-2,16 (1H, m), 2,12-1,94 (1H, m), 1,64 (2H, c, J = 7,3Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
6-17*
HN>,.n i r o I RMN 1H (CDCla) 5: 8,76 (1H, s a), 8,49 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,16 (1H, s a), 7,13 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,12-7,04 (1H, m), 6,95 (1H, s a), 6,29 (1H, d, J = 17,2Hz), 6,18 (1H, dd, J = 17,2, 9,9 Hz), 5,65 (1H, d, J = 9,9Hz), 5,62-5,44 (1H, m), 4,68-4,56 (1H, m), 4,164,06 (1H, m), 4,00-3,84 (1H, m), 3,80-3,38 (8H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,36-2,08 (2H, m), 1,72-1,58 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
6-18*
O S O HN^ H RMN 1H (CDCla) 5: 8,70 (1H, s a), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,05 (1H, s a), 7,15 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,59 (1H, dd, J = 16,5, 10,6Hz), 6,27 (1H, dd, J = 16,5, 2,0Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,69 (1H, dd, J = 10,2, 1,7Hz), 5,30 (1H, s), 4,70-4,60 (1H, m), 4,20-4,06 (1H, m), 4,05-3,96 (1H, m), 3,68 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,42 (2H, s a), 3,28-3,14 (1H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,862,76 (1H, m), 2,16-1,98 (2H, m), 1,72-1,58 (2H, m), 1,50-1,36 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
6-19*
imagen181
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,70 (1H, s a), 8,51 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,02 (1H, s a), 7,15 (2H, d, J = 5,9Hz), 6,79 (1H, s a), 6,31 (1H, dd, J = 16,8, 1,7Hz), 6,19 (1H, dd, J = 17,2, 9,9 Hz), 5,93 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,68 (1H, dd, J = 9,9, 2,0Hz), 5,36 (1H, s a), 4,59 (1H, d, n J = 13,9Hz), 4,26-4,04 (3H, m), 3,79 (1H, d, J = 12,6Hz), 3,68 $ (2H, c, J = 6,6Hz), 3,42 (2H, s a), 3,18 (1H, t, J = 11,6Hz), 2,942,78 (3H, m), 2,18-2,02 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,52-1,36 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 24]
(1)
[Fórmula 165]
imagen182
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (160 mg) en tetrahidrofurano (14 ml), se añadió 2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E3, 450 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió hidruro de litio y aluminio (80 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de sal de la Rochell a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 90 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 212 mg).
EM m/z (M+H): 277,2
(2)
[Fórmula 166]
imagen183
A una solución de (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 26 mg) en cloroformo (2 ml), se añadió dióxido de manganeso (41 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carbaldehído (E14, 26 mg).
EM m/z (M+H): 275,1
(3)
[Fórmula 167]
imagen184
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una solución de N-Boc-N-metil-L-alanina (561 mg) en tetrahidrofurano (14 ml), se añadieron cloroformiato de isobutilo (362 |jl) y N-metilmorfolina (303 |jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió 3-benciloxianilina (500 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-(benciloxi)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E15, 903 mg).
EM m/z (M+H): 385,2
(4)
[Fórmula 168]
imagen185
A paladio al 10 %-carbono (100 mg), se añadió una solución de (1-((3-(benciloxi)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E15, 166 mg) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y 30 minutos en una atmósfera de hidrógeno. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (1-((3-hidroxifenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E16, 136 mg). EM m/z (M+H): 295,2
(5)
[Fórmula 169]
imagen186
A una solución de (1-((3-hidroxifenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E16, 68 mg), una solución de (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 50 mg) y trifenilfosfina (52 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), se añadió una solución al 40 % de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (86 jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-((2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metoxi)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc- butilo (E17, 54 mg).
EM m/z (M+H): 553,3
(6)
[Fórmula 170]
imagen187
A una solución de (1-((3-aminofenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (B9, 28 mg) y 2- ((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carbaldehído (E14, 24 mg) en cloruro de metileno (2 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (28 mg) y ácido acético (50 jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso
5
10
15
20
25
30
35
40
45
saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 60 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-(((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)metil)amino)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E18, 33 mg).
EM m/z (M+H): 552,3
(7)
[Fórmula 171]
imagen188
A una solución de (2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metanol (E13, 20 mg) y 3-nitrotiofenol (17 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadieron tributilfosfina (36 pl) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (28 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron tributilfosfina (36 pl) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (28 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 8 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y después el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener N2-(3-fluorofenil)-5-(((3-nitrofenil)tio)metil)- N4-propilpirimidin-2,4-diamina (E19, 19 mg) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (M+H): 414,3
(8)
[Fórmula 172]
imagen189
etanol (4 ml) y acetato de etilo (8 ml), se añadió cloruro de estaño (II) (739 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-(((3-aminofenil)tio)metil)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (E20). EM m/z (M+H): 384,3
(9)
[Fórmula 173]
imagen190
Boc-N-metil-L-alanina (179 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (169 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (119 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (2,5 ml) y N,N- diisopropiletilamina (299 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 40 °C durante 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna
5
sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 28 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-(((2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)metil)tio)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc- butilo oleoso (E21, 47 mg). EM m/z (M+H): 569,4
(10) De la misma manera que la del Ejemplo 1 o el Ejemplo 14, Se obtuvieron los Compuestos (6-20) a (6-22).
[Tabla 58]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
6-20*
H RMN 1H (CDCla) 5: 7,78 (1H, s), 7,77-7,75 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,25-6,90 (4H, m), 6,71-6,63 (1H, m), 6,46-6,39 (1H, m), 5,48 (1H, dt), 5,28 (1H, d), 4,88 (2H, s), 3,52-3,43 (3H, m), 3,11 (2H, d), 3,01 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,74-1,62 (2H, m), 1,43 (3H, d), 1,00 (3H, t)
6-21*
1 ° í^l 1 5 = H H 1 A LX N N F H RMN 1H (CDCla) 5: 7,85-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,26-7,07 (3H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 6,82-6,76 (1H, m), 6,71-6,63 (1H, m), 6,50-6,43 (1H, m), 5,83-5,73 (1H, m), 5,33-5,24 (1H, m), 4,06 (2H, d), 3,49-3,40 (3H, m), 3,11 (3H, d), 3,01 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,711,57 (2H, m), 1,42 (3H, d), 0,96 (3H, t)
6-22*
1 O HN^ H RMN 1H (CDCls) 5: 8,88 (1H, s), 7,78 (1H, dt, J = 11,5, 2,0Hz), 7,71 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,36-6,95 (7H, m), 6,65 (1H, td, J = 8,3, 2,0Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,45 (1H, t, J = 5,3Hz), 5,28 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,92 (2H, s), 3,55-3,45 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,77-1,63 (2H, m), 1,42 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 25]
10 (1)
[Fórmula 174]
imagen191
15
A una solución de 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (E3, 247 mg) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (0,78 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (0,39 ml) a 50 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20 temperatura ambiente y después se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió ácida. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener ácido 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E22, 130 mg). EM m/z (M+H): 290,1
(2)
25
[Fórmula 175]
imagen192
5
10
15
20
25
30
35
40
A ácido 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxílico (E22, 19 mg), se añadió cloruro de tionilo (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió tolueno a la mezcla. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cloruro de 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carbonilo (E23) en forma de un sólido de color blanco.
(3)
[Fórmula 176]
imagen193
A cloruro de 2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carbonilo (E23) obtenido anteriormente y 2-amino- 5-nitrofenol (15 mg), se añadió 1,4-dioxano (1,5 ml) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 210 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 20 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-((3-fluorofenil)amino)-N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-4-
(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E24, 11 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (M+H): 427,3
(4)
[Fórmula 177]
imagen194
A 2-((3-fluorofenil)amino)-N-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida (E24, 11 mg) y
monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (15 mg), se añadió xileno (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 155 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 80 % de acetato de etilo en metanol). Al material sólido obtenido, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió acetato de etilo y el material sólido se recogió por filtración para obtener N2-(3-fluorofenil)-5-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (E25) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (M+H): 409,3
(5)
[Fórmula 178]
imagen195
5
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15
20
25
30
35
A una solución de N2-(3-fluorofenil)-5-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-il)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (E25) obtenida anteriormente en etanol (1,5 ml) y acetato de etilo (1,5 ml), se añadió cloruro de estaño (II) (49 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener 5-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-il)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4- diamina (E26).
(6)
[Fórmula 179]
imagen196
Usando 5-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-il)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (E26), se obtuvo (1-((2-(2- ((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oxazol-6-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E55) de la misma manera que la del Ejemplo 1, (5).
(7)
[Fórmula 180]
imagen197
Usando (1-((2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oxazol-6-il)amino)-1-oxopropan-2-
il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (E55), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)benzo[d]oxazol-6-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (6-23)* de la misma manera que la del Ejemplo 1, (6) y el Ejemplo 1, (8).
RMN 1H (CDCla) 5: 9,00-8,93 (2H, m), 8,79 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,88 (1H, d, J = 10,6Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,27-7,13 (4H, m), 7,02 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,74 (1H, td, J = 7,9, 2,0Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,405,26 (1H, m), 3,71-3,61 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,05 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,88-1,75 (2H, m), 1,46 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 35]
(1)
5
10
15
20
25
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45
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A una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina (5,77 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el documento WO2008/155140A1 y N,N-diisopropiletilamina (7,86 ml) en tetrahidrofurano (83 ml), se añadió propilamina (3,55 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l, agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina oleosa (F1, 6,44 g).
EM m/z (M+H): 298,3
(2)
[Fórmula 182]
imagen199
A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 596 mg) y 3-fluoroanilina (1,11 g) en N- metilpirrolidona (10 ml), se añadió ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (2,32 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó de 40 a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado a la mezcla de reacción. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener N2-(3-fluorofenil)-5- yodo-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 685 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 373,0
(3)
[Fórmula 183]
imagen200
A una solución de N2-(3-fluorofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 2,50 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (472 mg) y yoduro de cobre (I) (256 mg) en N,N-dimetilformamida (60 ml), se añadieron trietilamina (4,7 ml) y N-(4-pentinil)ftalimida (2,15 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron hexano y acetato de etilo. El material sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin- 1,3-diona (F3, 1,44 g) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (M+H): 458,8
(4)
5
10
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40
45
imagen201
A una solución de 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (F3, 2,51 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (10 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (5,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos a reflujo con calentamiento. A la mezcla de reacción, se añadió etanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió éter diisopropílico, el material insoluble se retiró por filtración y después se añadió agua al filtrado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F4, 1,10 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 328,2
(5)
[Fórmula 185]
imagen202
A una solución de 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F4, 91 mg), N-Boc-N- metil-L-alanina (113 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (107 mg) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (75 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (194 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 75 a 25 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo oleoso (F5, 103 mg).
EM m/z (M+H): 513,3
(6)
imagen203
A una solución de (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (F5, 103 mg) en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida (F6) (94 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 413,2
(7)
5
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25
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35
40
45
imagen204
A una solución de clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (307 mg) en N,N-dimet¡lformam¡da (9 ml), se añadió N-metilmorfolina (682 |jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Después, se añadió cloroformiato de isobutilo (204 jl) a la mezcla en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió diclorhidrato de (S)-N-(5-(2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida (F6) (300 mg) en
refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (10 gotas) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 90 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (7-1,208 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,26-7,16 (1H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 7,08-7,04 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 7,9, 2,3Hz), 6,59-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31-6,22 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,55-3,47 (2H, m), 3,49-3,39 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,81-1,69 (2H, m), 1,71-1,64 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,9Hz)
[Ejemplo 36]
(1)
[Fórmula 188]
imagen205
A una solución de ciclobutanol (117 jl) en tetrahidrofurano (2 ml), se añadió terc-butoxipotasio (100 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (Mezcla de reacción A).
A una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina (205 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió la Mezcla de reacción A mencionada anteriormente en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-cloro-4-ciclobutoxi-5-yodopirimidina (F7).
EM m/z (M+H): 311,0 (2)
[Fórmula 189]
imagen206
A una solución de alcohol 2-etinilbencílico (1,00 g), ftalimida (2,20 g) y trifenilfosfina (3,96 g) en tetrahidrofurano (30 ml), se añadió una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 mol/l) en tolueno (7,9 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 96 a 66 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(2-etinilbencil)isoindolin-1,3-diona (F8, 1,44 g) en forma de un sólido de color naranja
5
10
15
20
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30
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40
pálido.
EM m/z (M+H): 262,2 (3)
[Fórmula 190]
imagen207
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (3) a (6), se obtuvo diclorhidrato de (S)-N-(2-((2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)bencil)-2-(metilamino)propanamida (F9) a partir de 2-(2-etinilbencil)isoindolin-1,3- diona (F8).
EM m/z (M+H): 461,4
(4)
[Fórmula 191]
imagen208
Se preparó una solución de diclorhidrato de (S)-N-(2-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)bencil)-2-(metilamino)propanamida (F9) (50 mg) en metanol (5 ml) y se realizó hidrogenación a temperatura ambiente y con un caudal de 1 ml/minuto en un reactor de hidrogenación de tipo flujo ajustado con un cartucho de paladio al 10 %-carbono. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener diclorhidrato de (S)-N-(2-(2-(2- ((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etil)bencil)-2-(metilamino)propanamida (F10) (43 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 465,4
(5)
[Fórmula 192]
imagen209
de paladio (II) (3 mg) en acetonitrilo (1,5 ml), se añadió trietilamina (68 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se agitó a 80 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (E)-5- (3-aminostiril)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F11, 14 mg).
EM m/z (M+H): 364,3
(6)
5
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25
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40
45
imagen210
A una solución de 3,3-dimetil-4-pentin-1-ol (6,3 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp. 308-320, trifenilfosfina (29,4 g) y ftalimida (16,5 g) en tetrahidrofurano (200 ml), se añadió gota a gota una solución 2,2 mol/l de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (51 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron acetato de etilo, el material insoluble se retiró por filtración y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-(3,3-dimetil-4-pentin-1- il)isoindolin-1,3-diona (F12, 7,1 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 242,1
(7)
[Fórmula 194]
imagen211
A una solución de 2-(2-metil-3-butin-2-il)malonato de dietilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp. 308-320 (3,3 g), A N2-(3-fluorofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidin-2,4- diamina (F2, 868 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (161 mg) y yoduro de cobre (I) (88 mg) en N,N- dimetilformamida (15 ml), se añadió trietilamina (1,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (132 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 94 a 64 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-2-metil-3-butin-2-il)malonato de dietilo (F13, 803 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (M+H): 471,4
(8)
[Fórmula 195]
imagen212
A 2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-2-metil-3-butin-2-il)malonato de dietilo (F13, 400 mg) y bromuro sódico (437 mg), se añadieron agua (140 pl) y dimetilsulfóxido (10 ml) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 190 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 94 a 64 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
pentinoato de etilo (F14, 64 mg).
EM m/z (M+H): 399,4
(9)
imagen213
A una solución de 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentinoato de etilo (F14, 120 mg) en tetrahidrofurano (4 ml), se añadió hidruro de litio y aluminio (114 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y después se añadió sulfato sódico acuoso saturado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 28 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil- 4-pentin-1-ol (F15, 75 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (M+H): 357,3
(10)
[Fórmula 197]
imagen214
A una solución de 5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentin-1-ol (F15, 75 mg), ftalimida (93 mg) y trifenilfosfina (165 mg) en tetrahidrofurano (3,5 ml), se añadió una solución 1,9 mol/l de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (332 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 92 a 52 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2- (5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-3,3-dimetil-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (F16, 129 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 486,4
(11)
[Fórmula 198]
imagen215
(Fl) (F222)
A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1,46,3 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se añadió una solución 9,8 mol/l de metilamina en metanol (0,5 ml) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 40 a 27 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-yodo-N2-metil-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F222, 32,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 293,1
(12) Usando 2,4-dicloro-5-yodopirimidina, se obtuvieron los Intermedios (F17) a (F22) y los Intermedios (F176) a
[Tabla 591
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F17
JCÚ tX -
F18
XX -
F19
jx~ Tx EM m/z (M-H): 363,0
F20
JO" XX -
F21
XX -
F22
A HN -
F176
*X EM m/z (M-H): 308,0
F177
/ Xx, EM m/z (M+H): 299,0
F178
J 'ti. EM m/z (M+H): 285,0
F179
Tx EM m/z (M+H): 299,0
F180
HN ^ 'tí. EM m/z (M+H): 284,0
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F181
HN^ A EM m/z (M+H): 298,0
F182
HN^ EM m/z (M+H): 270,0
F183
A EM m/z (M+H): 350,0
F184
kXO EM m/z (M+H): 346,0
F185
sA-V 'nA EM m/z (M+H): 364,0
F186
HN ^ A. EM m/z (M+H): 314,0
5
(13) De la misma manera que la del Ejemplo 35, (2) o el Ejemplo 36, (11), Se obtuvieron los Intermedios (F23) a (F39), los Intermedios (F187) a (F234) y los Intermedios (F327).
[Tabla 61]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F23
HN"^ O ’AxA- H -
F24
HN''^ TXXk, H -
F25
HN""^ H EM m/z (M+H): 380,2
F26
TaXX, H -
F27
jOO TaA H -
F28
HN^ "<Xo' H EM m/z (M+H): 373,1
F29
„xr Tlva, H -
F30
o l'vXl t l a XJ i H -
[Tabla 621
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F31
jy TaXX, H -
F32
'tXCC H -
F33
HN^ H -
F34
rr°' 'yS f^VF H -
F35
HN"^ 'yS H -
F36
'Y^n l a JUL H -
F37
A HN 'V"n f^YCN H -
F38
tíux: H -
F39
HN H -
[Tabla 631
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F187
"dXCC H EM m/z (M+H): 421,3
F188
A HN "íXxX H EM m/z (M+H): 389,4
F189
HN''^ Ti-cr H EM m/z (M+H): 394,1
F190
i 'íXXX H EM m/z (M-H): 383,2
F191
i x jO H EM m/z (M+H): 409,1
F192
HN^ r= N l'Ti N rYN" l A JUJ N H EM m/z (M+H): 409,1
F193
/ , HN rN k A Al N í Y ll A 1 J H EM m/z (M+H): 409,1
F194
HN"^ F ’yS H EM m/z (M+H): 459,2
F195
’Ta j03 H \ EM m/z (M+H): 409,1
[Tabla 641
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F196
H EM m/z (M+H): 409,1
F197
'Ai N l A JUL H EM m/z (M+H): 409,1
F198
hn^\7 xA<r H -
F199
/ XkO™ H EM m/z (M+H): 381,1
F200
H|^ í H 'Y^n /rN" H EM m/z (M+H): 403,1
F201
HN''^ 'Ta jTEs> H EM m/z (M+H): 412,1
F202
H EM m/z (M+H): 436,1
F203
'vS f'Y' 1n/An^n H EM m/z (M+H): 370,1
F204
i 'yS fr H EM m/z (M+H): 384,1
[Tabla 651
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F205
0J "&£k H EM m/z (M+H): 360,2
F206
j 'tk&~ H EM m/z (M+H): 367,1
F207
A "Axi, H EM m/z (M+H): 374,1
F208
A "íA-cr H EM m/z (M+H): 381,1
F209
/ T^XNXXF H EM m/z (M+H): 360,2
F210
H ^'0> ' 0 EM m/z (M+H): 467,1
F211
/„ lo- HN N-n In(i N r^ii l A XJ N H EM m/z (M+H): 467,2
F212
/ ) 0 H EM m/z (M+H): 467,2
F213
'y^n Aíi l a JUL v- EM m/z (M+H): 467,2
[Tabla 661
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F214
HN^ tra H EM m/z (M+H): 359,1
F215
HN^ 'Y^w fY™ H EM m/z (M+H): 366,1
F216
A HN H EM m/z (M+H): 371,2
F217
HlA 'v^n l A JUL H EM m/z (M+H): 373,1
F218
HN^ YO"' H -
F219
HN^ H EM m/z (M+H): 352,1
F220
HN^ YxcC H EM m/z (M+H): 375,1
F221
HN^ "¿k-CO H EM m/z (M+H): 395,1
F222
'^V H EM m/z (M+H): 293,1
[Tabla 671
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F223
HN^ '^XXK H EM m/z (M+H): 345,1
F224
HN^ 'V>n f r':K X'\kJ H -
F225
H EM m/z (M+H): 357,1
F226
jf T-v H EM m/z (M+H): 345,1
F227
jrr°" H EM m/z (M+H): 385,1
F228
aro H EM m/z (M+H): 341,1
F229
HN^ 't^JCrF H EM m/z (M-H): 343,1
F230
xo* V.- H EM m/z (M+H): 359,1
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F231
A HN H EM m/z (M+H): 371,1
F232
A HN H EM m/z (M+H): 378,1
F233
HN ^ f H F EM m/z (M+H): 399,1
F234
HN'' F l'f>. jCX^ H \ EM m/z (M+H): 399,1
F327
fV0' ^ N HN ^ H -
(14) De la misma manera que la del Ejemplo 35, (3), se obtuvieron los Intermedios (F40) a (F56) y los Intermedios (F235) a (F241).
5
[Tabla 69]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F40
HN 0 r\\ n H EM m/z (M+H): 483,2
F41
H -
F42
1 ^ H EM m/z (M+H): 465,3
F43
iu_ oA XUxF H -
F44
i jCú H -
F45
i J H EM m/z (M+H): 458,3
F46
i JT W^o Cl H -
F47
0 N N EM m/z (M+H): 511,4
[Tabla 701
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F48
, jX hn^ W^o lX xx H -
F49
1 J oX^Xx xx°" H -
F50
\ J \aXX H -
F51
i _ JCT xuX H -
F52
i J Afí’"%vX Hi n f\\ AA f*Y' u^° VX H -
F53
0 H -
F54
1 J H -
F55
1 HN^ &Tyi xx°" H -
F56
■-■«•Ov Hf H^cXxr H -
F235
O joc°' V*kN'**^F H EM m/z (M-H): 504,3
[Tabla 711
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F236
0 ^ d^YS1! JOl k'NA‘N'^AF H -
F237
0 ^ o^r^V'x XX H EM m/z (M+H): 437,3
F238
0 ^ J V-L n o-n H EM m/z (M+H): 445,3
F239
D r^y-X hn^ L ,N i c ^ XXXT H EM m/z (M+H): 430,3
F240
o ^ (P^S'xQ*' H EM m/z (M+H): 437,3
imagen216
(15) De la misma manera que la del Ejemplo 35, (4), Se obtuvieron los Intermedios (F57) a (F73), los Intermedios (F242) a (F248) y los Intermedios (F328).
5 ______________________________[Tabla 72]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F57
H EM m/z (M+H): 353,2
F58
i N H -
F59
Hx CN VNXXC" H EM m/z (M+H): 335,3
F60
QJO 1 H -
F61
V.XX, H -
F62
__ c XkO H -
F63
jCT -
imagen217
[Tabla 731
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F65
jCt0' V.XX, H -
F66
H -
F67
X F xva H -
F68
HNja0' V-„XT H -
F69
"X „ TXCX H -
F70
1 WOi, H -
F71
Hf^F vXXp H -
F72
V.XX, H -
imagen218
[Tabla 741
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F242
H EM m/z (M+H): 376,3
F243
J* v,/aF H EM m/z (M+H): 300,2
F244
l. HN^ H2N i XUX H EM m/z (M+H): 307,2
F245
■Y^'n o-n V„A>- H -
F246
i_| M---^ HN'' '^>Xr' H EM m/z (M+H): 300,3
F247
■~^6uo- H EM m/z (M+H): 307,3
F248
"/ CH VNXJ H EM m/z (M+H): 307,3
F328
fycu H EM m/z (M+H): 309,3
[Fórmula 199]
imagen219
5 Usando 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F57), se obtuvo (2-((5-(2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (F74) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (5).
(17)
10 [Fórmula 200]
imagen220
Usando (2-((5-(2-((4-carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de 15 terc-butilo (F74), se obtuvo diclorhidrato de 4-((5-(5-(2-aminoactamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida (F75) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6).
(18)
[Fórmula 201]
20
imagen221
Se preparó una solución mixta de diclorhidrato de 4-((5-(5-(2-aminoactamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin- 2-il)amino)benzamida (F75) (100 mg) en metanol (60 ml) y ácido acético (4 ml), y se realizó hidrogenación a 25 temperatura ambiente y un caudal de 1 ml/minuto en un reactor de hidrogenación de tipo flujo ajustado con un cartucho de paladio al 10 %-carbono. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 4- ((5-(5-(2-aminoactamido)pentil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F76) (90 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 414,3 30 (19)
[Fórmula 202]
imagen222
35
Usando ((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (F56), se obtuvo diclorhidrato de 4-((5-(((1S,3R)-3-aminociclohexil)etinil)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-2- il)amino)benzonitrilo (F77) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6).
(20) De la misma manera que la del Ejemplo 35, (5), se obtuvieron los Intermedios (F78) a (F126), los Intermedios 40 (F249) a (F287) y los Intermedios (F329) y (F330).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F78
H s ^ "^xXcr^ H -
F79
1 o / Hf 5" TxnXxcn H -
F80
1 x f 1 H EM m/z (M+H): 538,3
F81
i o r ; "^tXxr H EM m/z (M+H): 520,4
F82
i 0 Ü1 Boc'NV^N'^>^ ? ‘ H -
F83
XX— ‘1 TA H -
F84
1 i / ■^íua' H EM m/z (M+H): 499,4
F85
l o / BCC'^N--^ T r.M H^tXrr” H EM m/z (M+H): 506,4
F86
1 0 / H EM m/z (M+H): 541,5
F87
1 0 { HV Y TiA H EM m/z (M+H): 555,5
F88
i o r •V XXO, H -
[Tabla 761
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F89
1 1 / ^ H -
F90
‘ ■ iXo, H -
F91
1 0 / H EM m/z (M+H): 566,5
F92
, i / H EM m/z (M+H): 552,5
F93
1 o / H -
F94
i o r Boc^'A^N^ HV y xua H -
F95
11 AO, H -
F96
1 &XC H -
F97
, s / -H ^ifS j H -
F98
.AW^ H -
[Tabla 771
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F99
1 0 í hn £ H tS rr°' H -
F100
i - / “^íiA H -
F101
1 0 i^ji jaF H -
F102
1 0 \/ J E0C'NVAN'OC HN H -
F103
1 0 boc^'A--^ • "^ua, H -
F104
1 o f b0c'ny^n^^ hv I^XT H EM m/z (M+H): 520,4
F105
Boc u 0 J H EM m/z (M+H): 532,4
F106
i o r - "^k-Cr H -
F107
JyUX1^ H -
F108
Boc M 0 \ Xr0N H -
[Tabla 781
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F109
u / H -
F110
rN =A HN' LJ H rrCN H -
F111
^ ° f "^&Xr H -
F112
'Y'0 f u^xNxr H -
F113
i 0 / H -
F114
' ? A ‘ •^íi.rc H -
F115
CX, 0 / Boc^N^N^ rN ■^■xxr H -
F116
H 0 ) b« hV,-n~>V "X c„ v H -
F117
Boo u O r Í.AX.n---------HN^ a" XUX H -
[Tabla 791
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F118
?°&S í rNfAN'—^ Hy u A A, H -
F119
Boc L, 9 J yJ H ti N C*\ H -
F120
Boc u O \ HV yJ « irvCN H -
F121
Boc y 0 \ Fh xux H -
F122
BOC u 0 f yJ H rrCN H -
F123
Boc, H N J TUX H -
F124
FV B ri XX H -
F125
BOC u 0 J -V'^ívr -
F126
1 I / vxi.& H -
[Tabla 801
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F249
1 ° Bcc^V^N^^ HN— 4" xxx H EM m/z (M+H): 561,2
F250
h i? f 7 „K ■ -tj.fr H -
F251
H1 / ^N‘ H ll N boc 1 JL H EM m/z (M+H): 555,4
F252
H1 f o*Xjn'%/n% 7 '^N H Xl N f^í1 Boc l JL X H EM m/z (M+H): 555,4
F253
o r \ y^A HN^ W H ^ii N 605 H EM m/z (M+H): 562,4
F254
. _4Í_ J 0kU |^ycn 'boc U JL JL 3 H EM m/z (M+H): 562,4
F255
1 i Boc'V^N^^ "i ■-■ Xí,jcr H -
F256
1 I / „ ,N, HN Boc' 'Y N ^ 1 „„ J, H VAn ,^VCN H -
F257
x r Boc N i _ H EM m/z (M+H): 534,4
[Tabla 811
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F258
A, „ / BDC i lXjQt H EM m/z (M+H): 548,4
F259
H° / HO t N X m H EM m/z (M+H): 541,4
F260
H° / \-n H Ti n Boc L JL JL JL H EM m/z (M+H): 541,4
F261
H1 L "‘Cfa-'S*. >y» boc H. X. JL JJ H EM m/z (M+H): 548,4
F262
H O f Boc H EM m/z (M+H): 548,4
F263
^ 8 / Boc N 1 H EM m/z (M+H): 548,5
F264
0 f HV ^Xf H EM m/z (M+H): 562,4
F265
H? - Hí »«H Ti jOl N N F H EM m/z (M+H): 515,4
F266
H 0 Pfc/^N^V HI1 ' ^N. H T'h Boc U JL L I H EM m/z (M+H): 527,4
F267
Hf V-N. H ^T| N |¿T| Boc L JL JL JL H EM m/z (M+H): 513,4
[Tabla 821
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F268
O \-N H TTi Bm 0 JL JL JL H EM m/z (M+H): 522,4
F269
Boc H 2 HN^ H EM m/z (M-H): 502,4
F270
Boc, H L ^ kl tT. .✓V XV HN a" uA, H EM m/z (M+H): 497,4
F271
i ° r Boc'NV^N-^^ HV = H o-n H EM m/z (M+H): 500,4
F272
Boc. hÍ / /y h7 H O'N H EM m/z (M+H): 512,4
F273
h£ hn^ FvZ'r^VF Boc ^ JLI N N H EM m/z (M+H): 515,4
F274
..."í F HX XlXX H EM m/z (M+H): 515,4
F275
hS ✓ o k/X"N hji H EM m/z (M+H): 527,5
F276
0 ^•{fXVÍ, X«XJ H EM m/z (M+H): 527,5
F277
hS „ HOw'''v'X'’N^'^X^ H| V-n. H ^vii N rXr' Boc U J L U H EM m/z (M+H): 513,4
[Tabla 831
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F278
0 X-n H Ti n fy B0C H EM m/z (M+H): 513,4
F279
D "f . - XXXX H EM m/z (M+H): 483,4
F280
V-N. H ^An ^ON Boc H EM m/z (M+H): 522,4
F281
1 0 - HlX Boc N i ■XXr H EM m/z (M+H): 478,4
F282
1 0 . _n,JL hn'' Boc N 1 H EM m/z (M+H): 471,4
F283
0 / ' x^xr" H EM m/z (M+H): 478,5
F284
h ? S' "^XT H EM m/z (M+H): 492,5
F285
fYf B“ H EM m/z (M+H): 511,4
F286
0 YY N V\ 1 - F v-N H Ti N b“ V»^ H EM m/z (M+H): 533,4
F287
H1 f '-_N1 Ti N i^h boc LL Jl H EM m/z (M+H): 525,4
[Tabla 841
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F329
O fsA fYcti H H H EM m/z (M+H): 480,5
F330
H H EM m/z (M+H): 494,5
(21) De la misma manera que la del Ejemplo 35, (6), se obtuvieron los Intermedios (F127) a (F175), los Intermedios 5 (F288) a (F326) y los Intermedios (F331) y (F332).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F127
0 / H -
F128
i ^ / HNYAN-'-'>*t HV ¿ H i^N H -
F129
1 A f * " H EM m/z (M+H): 438,3
F130
1 0 / hv ‘ ^-,cr H EM m/z (M+H): 420,4
F131
i 0 ti 1 '^Juo, H -
F132
1 " Tx^f H -
F133
i 0 / H EM m/z (M+H): 399,3
F134
i 0 / Ao'” H EM m/z (M+H): 406,4
F135
i ° / H -
F136
imagen223
imagen224
[Tabla 861
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F137
1 I / a-^íuo, H -
F138
1 I f ‘'ó UA -
F139
5 H -
F140
1 I / nN^A HN 0 k H ii ™ r ir ^ H -
F141
1 0 / hn^JI* hn' 0 H ^Sp^N H -
F142
1 - r hnJIn^ v" VUOL, H -
F143
1 X f S^VaQ, H -
F144
i 0 j¿V°v = H H -
F145
i ° / s h f^Y '' i a JUl N IST^^F H -
F146
i 0 í * "^,-a H -
F147
■ t^,a: H -
[Tabla 871
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F148
1 o f H -
F149
1 A X H H -
F150
1 o fhnX hn^An^A^An ^ 1 H VN£XF H -
F151
1 A Y X 1 H TI XX H -
F152
1 0 hnYAn'~'~">%1 hn—p $ H^CiNjaF H -
F153
1 A X í H ^VCN XtXJ H -
F154
<3 » nr0" H -
F155
i o f - "^tXcr H -
F156
HN-^ s h H -
F157
H H 9 f Vi H ^VCN H -
F158
HH¡ / H -
[Tabla 881
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F159
H H » ^H^rXxr H -
F160
>9 / "^cXjCT H -
F161
Vo f M^tXxr H -
F162
i 0 / 5 h^xhxx: H -
F163
i u A “ TS.-OC H -
F164
Ol, o f H -
F165
0 / N'^Xxr H -
F166
síab^^h/ a H XUO, H -
F167
hhS í rN-fAN--^s w CJh xua, H -
F168
yJ H f inana^af H -
[Tabla 891
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F169
mX VJ « Xl„ f-sr» f \^NXj h -
F170
<atí-»'-^"Xr y h xux H -
F171
vJ H rvCN f' XnanXJí H -
F172
H 9 / H -
F173
H -
F174
HH» H -
F175
1 1 / s-^ixxr H -
F288
1 0 ‘ tkCC; H EM m/z (M+H): 461,3
F289
0 / "^¿xcr H -
[Tabla 901
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F290
HÍ í H,| x V-nh h 1i n f^ H EM m/z (M+H): 455,3
F291
hS hn/ H7 V-NH H Ti n í^ll V.-U.P H EM m/z (M+H): 455,3
F292
„ r i>vc" Vn-U H EM m/z (M+H): 462,3
F293
Vnh h ^ÍI n V„AJ H EM m/z (M+H): 462,3
F294
1 1 / H -
F295
I / HN/ Ah|í^>v HN r N t$x ),, H r^YCN 0H l a Jjí N N H -
F296
S ° / "^AXX H -
F297
A O / -^dxxr H -
F298
H0 j Hj| \— NH H TT^N (4^>i H EM m/z (M+H): 441,3
[Tabla 911
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F299
Ho f Ht¡ V-NM H |^n Vn^F H EM m/z (M+H): 441,3
F300
HN^ H EM m/z (M+H): 448,3
F301
H0 „/ Vi H {S-yCN V«v H EM m/z (M+H): 448,3
F302
''""i i / xr H -
F303
0 f HN^NH1 t>„a~ H -
F304
O Hj| \~NH H X'íl VAX H EM m/z (M+H): 415,3
F305
0(/Vf^'NA^V Hlí ' \—H ti N i^íi lN/ÁN^F H -
F306
>s^i hn" V-nh h Y*n fVl WF H -
F307
H 0 V-NH H VXV H EM m/z (M+H): 422,3
F308
O NjA HN^ a H rxXl H -
[Tabla 921
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F309
0 N jA Hn" r~X N ^ í&n i a" TXV H -
F310
1 I f HrV^N^^ hÍ - H A>n 0.n Vm-O- H EM m/z (M+H): 400,4
F311
- / hnJ \—* H Y^N o-N. H EM m/z (M+H): 412,3
F312
h 0 \-NH H ^Sí^N f^VF V«JvT H EM m/z (M+H): 415,3
F313
H? „ V-nh h V,JvT H EM m/z (M+H): 415,3
F314
hn. VNJvJ H EM m/z (M+H): 427,4
F315
0 /“■cTb'^vX ^ H EM m/z (M+H): 427,4
F316
H? . HJL nh H N r^Y V„-U H EM m/z (M+H): 413,3
F317
4 IZ i ^ /)— z y-1 \ 12 TI EM m/z (M+H): 413,3
F318
0 a H EM m/z (M+H): 383,3
[Tabla 931
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
F319
H 0 r^VCN V«-u H EM m/z (M+H): 422,2
F320
i 0 ' tí-jct H EM m/z (M+H): 378,3
F321
i 0 Hf H xinxtf H EM m/z (M+H): 371,3
F322
o r H -
F323
0 / H -
F324
H O \-NH H ^Sr^N f^YF VA* H EM m/z (M+H): 411,3
F325
0 R /vAA HN^ XJ n i _ F V-NH H V«Jv» H EM m/z (M+H): 433,3
F326
f Hi V-NH H ^Sl^N f^Ü \^kXF H EM m/z (M+H): 425,3
F331
H H -
F332
o [5!í!Y^m ^ H H -
[Ejemplo 37]
5
De la misma manera que la del Ejemplo 35, Se obtuvieron los Compuestos (7-2) a (7-96).
[Tabla 941
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-2
'.wX-------t*. í l 1 ° H RMN 1H (CD3OD) 5: 7,88 (1H, s), 7,81 (4H, s), 6,81-6,76 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 15,9Hz), 3,91 (2H, s), 3,55-3,46 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,13 (2H, dd, J = 6,6, 1,3Hz), 2,52 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,77-1,69 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-3
1 1 / H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,41-8,32 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,377,34 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,81 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,52-6,24 (2H, m), 5,21 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,54-3,41 (4H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,02 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,73 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-4
H EM m/z (M+H): 549,3
7-5
1 o / 2 h^tX-£T H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,05 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,3Hz), 6,71 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,44-6,42 (2H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,49-3,45 (4H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,01 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,77-1,66 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-6
i g JO H RMN 1H (CDCla) 5: 8,21 (1H, s), 7,71 (1H, dt, J = 11,7, 2,3Hz), 7,29-7,21 (1H, m), 7,14-7,06 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73 (1H, dt, J = 8,3, 2,3Hz), 6,57-6,47 (1H, m), 6,47-6,35 (1H, m), 5,29-5,15 (2H, m), 3,40 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,14-3,04 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,562,44 (4H, m), 2,32-2,18 (8H, m), 1,94-1,67 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6Hz)
[Tabla 95]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-7
1 0 jfjí^ H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,84 (1H, dd, J = 4,3, 1,7Hz), 8,38-8,31 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,10-8,02 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 7,63-7,54 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,3, 4,3Hz), 7,31 (1H, s), 7,217,14 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,756,59 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,59-3,46 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 5,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,86-1,74 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
7-8
1 i f H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,60-7,52 (2H, m), 7,04-6,90 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,57 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,03 (1H, s a), 4,03 (2H, s), 3,50-3,40 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,821,64 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-9
11 f H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,20 (1H, s), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59 (1H, s a), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,27 (1H, s a), 4,04 (2H, s), 3,543,40 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,66 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-10
1 ° f H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 11,9Hz), 7,22-6,88 (4H, m), 6,68 (1H, t, J = 8,3Hz), 6,46-6,41 (3H, m), 4,52 (1H, d, J = 11,2Hz), 3,543,41 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,05 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,37-2,27 (7H, m), 1,761,66 (4H, m), 1,00 (6H, t, J = 7,3Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6Hz)
7-11
1 i f Y^&XX, H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,83 (1H, dt, J = 12.1, 2,3Hz), 7,25-7,07 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15.2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,3, 2,3Hz), 6,51 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,33 (1H, t, J = 5,9Hz), 5,11 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,54-3,42 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,45 (2H, d, J = 7,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,79-1,59 (6H, m), 1,56-1,43 (1H, m), 1,03-0,90 (9H, m)
[Tabla 961
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-12
1 0 / " N N ^ "V ^ H^&ja H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,83 (1H, dt, J = 12.1, 2,1 Hz), 7,38 (1H, s), 7,20 (1H, c, J = 7,7Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,92 (1H, dt, J = 15.2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,3, 1,8Hz), 6,53 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,46-6,37 (2H, m), 4,63 (1H, d, J = 11,2Hz), 3,53-3,40 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 2,1Hz), 3,05 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,21-2,05 (2H, m), 1,78-1,66 (4H, m), 1,43-1,31 (1H, m), 1,02-0,85 (9H, m)
7-13
1 1 f RMN 1H (CDCI3) 5: 7,93 (1H, s), 7,83 (1H, dt, J = 12.1, 2,1 Hz), 7,32-7,09 (8H, m), 6,87 (1H, dt, J = 15.2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,53 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,35-6,30 (2H, m), 5,33 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,57-3,31 (5H, m), 3,08-2,94 (6H, m), 2,32 (2H, t, J = 5,0Hz), 2,25 (6H, s), 1,81-1,63 (4H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-14
1 0 jfyCN H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,44 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,00-7,91 (3H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,307,17 (2H, m), 7,12-7,06 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,75 (1H, dt, J = 8,3, 2,4Hz), 6,676,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,58-3,45 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 4,6Hz), 2,98 (3H, s), 2,56-2,46 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,84-1,70 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
7-15
1 1 / H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,03 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,52 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,54-3,40 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,07 (6H, s a), 2,99 (3H, s), 2,49-2,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,77-1,68 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-16
1 1 f l a JUi i N N H RMN 1H (CDCls) 5: 7,97 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,34 (1H, s), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,69 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,13 (1H, s a), 4,04 (2H, s), 3,523,40 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,07 (6H, s), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,66 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 97]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-17
1 í / H RMN 1H (CDCl3) 5: 7,95 (1H, s), 7,83 (1H, dt, J = 12.1, 2,3Hz), 7,26-7,17 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15.2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,1, 2,3Hz), 6,56 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32 (1H, t, J = 5,6Hz), 4,91 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,543,41 (4H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,041,65 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-18
1 A / ^ v^tXa H RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,83 (1H, dt, J = 12,1, 2,2Hz), 7,36 (1H, s), 7,21 (1H, c, J = 7,7Hz), 7.10 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,1, 2,2Hz), 6,58 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,33 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,01 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,54-3,40 (4H, m), 3.10 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,96-1,60 (6H, m), 1,351,21 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-19
i o rv- 5 "^XXX, H RMN 1H (CDCla) 5: 8,39 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,22 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 9,2, 2,6Hz), 7,56 (1H, dt, J = 11,7, 2,3Hz), 7,16 (1H, c, J = 7,5Hz), 7,06 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,6, 2,3Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,66 (1H, dt, J = 8,3, 2,3Hz), 6,64-6,55 (1H, m), 6,46-6,35 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,96 (3H, s), 3,51 (2H, c, J = 6,2Hz), 3,09 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,95 (3H, s), 2,52-2,42 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,80-1,69 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 7,0Hz)
7-20
1 o / 5 H^tX£C H RMN 1H (CDCls) 5: 7,93 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J = 13,9, 2,6Hz), 7,08-7,00 (1H, m), 6,98-6,86 (3H, m), 6,59-6,49 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,266,16 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,51-3,40 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,801,62 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 98
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-21
1 1 / y- rf H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,40 (1H, s), 8,25-8,19 (2H, m), 7,95 (1H, s), 7,00-6,85 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,49-3,40 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,01 (3H, s), 2,462,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,77-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,5Hz)
7-22
i o jfT°^ p ¿ V.,.- H RMN 1H (CDCla) 5: 8,39-8,17 (2H, m), 8,17-8,05 (2H, m), 8,09 (2H, s), 7,53-7,41 (2H, m), 6,96-6,73 (4H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,82 (3H, s), 3,57-3,41 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,60-2,42 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,88-1,68 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,2Hz)
7-23
i 0 / '•n-^íVnvJ1'n'^^s h? „ 1 o = H N í^Y°'' Vm-U H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,24 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,6, 2,6Hz), 7,93 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,79 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,57-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,206,09 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,92 (3H, s), 3,50-3,37 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,801,66 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,8Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-24
1 I / v n'^yn Hy H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,81 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,26-7,16 (1H, m), 7,11-7,07 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,6, 2,6Hz), 6,62-6,55 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,20-6,10 (1H, m), 4,04 (2H, s), 3,55-3,46 (2H, m), 3,48-3,40 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,13 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,29 (6H, s), 1,86-1,75 (2H, m), 1,76-1,64 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-25*
H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,51-7,45 (1H, m), 7,28-7,18 (4H, m), 7,14-7,08 (2H, m), 6,93-6,85 (1H, m), 6,70 (1H, td, J = 8,6, 2,6Hz), 6,48-6,40 (1H, m), 6,34 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,21 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,65 (1H, dd, J = 15,2, 7,2Hz), 4,53 (1H, dd, J = 15,2, 6,6Hz), 3,603,49 (2H, m), 3,06 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,88 (3H, s), 2,24 (6H, s), 1,83-1,69 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-26*
HN^ l 0 = H H RMN 1H (CDCl3) 5: 7,84 (1H, dt, J = 12,5, 2,6Hz), 7,70 (1H, s), 7,25-7,04 (7H, m), 6,98-6,91 (1H, m), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,64 (1H, td, J = 8,6, 2,6Hz), 6,39 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,66-5,58 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,45-3,34 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,652,55 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,65-1,54 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-27*
1 0 |í51''! HN^ 1 1 £ H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,83 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,84 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,74 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,31-7,09 (4H, m), 7,00 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,80 (2H, s), 6,67 (1H, td, J = 7,9, 2,0Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,48-5,25 (2H, m), 5,26-5,15 (1H, m), 3,57-3,47 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,05 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,82-1,69 (2H, m), 1,45 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-28
i ° \/ J 1 oS" XvCX H RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,27-7,16 (1H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 7,9, 2,0Hz), 6,60-6,51 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,11-6,00 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,55-3,47 (2H, m), 3,49-3,35 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,75-1,62 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,341,24 (2H, m), 1,30 (6H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-29*
H o o 1 3 H X*JJ H RMN 1H (CD3OD) 5: 7,80 (4H, s), 7,60 (1H, s), 6,78 (1H, dt, J = 15,9, 6,6Hz), 6,14 (1H, d, J = 15,9Hz), 3,88 (2H, s), 3,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,11 (2H, dd, J = 6,6, 1,3Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,721,67 (2H, m), 1,61-1,51 (4H, m), 1,41-1,35 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1001
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-31
1 0 H RMN 1H (CDCls) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (1H, dt, J = 12.1, 2,1Hz), 7,21 (1H, dt, J = 8,3, 6,6Hz), 7,17 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,1Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15.2, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,3, 2,1Hz), 6,656,60 (1H, m), 6,60-6,52 (1H, m), 6,45-6,40 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,60 (2H, dt, J = 47,3, 5,6Hz), 3,71 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,46 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 2,21-2,04 (2H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
7-32
1 X / WYnyV^, hV 1 ° xxCN H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,60-7,48 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60 (1H, s a), 6,48-6,34 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,56-3,40 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,50-2,38 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,88-1,64 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-33
.N^°Hg / N WÍA„^V HlX ' U fYw H RMN 1H (CDCla) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,53-7,44 (2H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,45 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,68 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,74-3,32 (6H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,52-2,43 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,89-1,65 (8H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4Hz)
7-34
1 0 / hV pn '^-"^clXT H RMN 1H (CDCla) 5: 7,97 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,70 (1H, s a), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60 (1H, s a), 6,48-6,42 (2H, m), 4,92 (1H, t, J = 7,9Hz), 3,53-3,42 (4H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 2,04-1,92 (1H, m), 1,78-1,65 (5H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Tabla 1011
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-35
° : H H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,45 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,47-6,37 (1H, m), 6,34 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,61 (1H, s), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,64 (1H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,87-2,77 (1H, m), 2,67-2,52 (1H, m), 2,35-2,21 (7H, m), 2,05-1,93 (1H, m), 1,921,75 (2H, m), 1,47-0,99 (7H, m), 0,98-0,87 (2H, m), 0,72-0,61 (2H, m)
7-36
.n-W’h y / Cr H Tr™ H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,50-7,36 (2H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,45 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,68 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,73-3,32 (6H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,6Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,90-1,65 (8H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-37
H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,19 (1H, s), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,55-6,30 (3H, m), 5,20 (1H, d, J = 4,6Hz), 3,99-3,87 (1H, m), 3,57-3,36 (4H, m), 3,14-3,00 (3H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,95-1,20 (10H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz)
7-38
0 f U H TrCN H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,16 (1H, s), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,55-6,30 (3H, m), 5,20 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,99-3,87 (1H, m), 3,57-3,36 (4H, m), 3,14-3,00 (3H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,95-1,20 (10H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz)
7-39
imagen225
imagen226
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, s), 6,98 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,85 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29 (1H, s a), 4,02 (2H, s), 3,57-3,41 (6H, m), 3,12-3,07 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,65 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 102]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-40
'Y' 0 f H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, s), 7,09 (1H, s a), 6,98-6,89 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,38 (1H, s a), 4,31-4,20 (1H, m), 3,97 (2H, s), 3,52-3,42 (4H, m), 3,12-3,07 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,28 (6H, s), 1,80-1,65 (4H, m), 1,26 (6H, d, J = 6,9Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-41
1 1 /" * H^cXa: H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,92 (1H, ddd, J = 12,6, 7,6, 1,7 Hz), 7,12-6,96 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,48 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 6,34-6,25 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,52-3,40 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,79-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-42
1 ? A 1 H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,06 (1H, dd, J = 14,2, 2,3Hz), 7,95 (1H, s), 7,10-7,01 (2H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,88 (1H, t, J = 9,2Hz), 6,60-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,21 (1H, s), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,41 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,91-2,80 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,69 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,93-0,86 (2H, m), 0,72 (2H, c, J = 5,3Hz)
7-43*
^ 9 / H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,37-7,18 (6H, m), 7,08-6,99 (1H, m), 6,69 (1H, s a), 6,48 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29 (1H, s a), 4,73 (2H, s), 4,01 (2H, s), 3,49-3,36 (4H, m), 3,09-3,01 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,0Hz), 2,26 (6H, s), 1,84-1,66 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 103]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-44
H q 1 ° v riNxr H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,26 (1H, s a), 6,89 (1H, dt, J = 15,2, 5,3Hz), 6,53 (1H, s a), 6,42 (1H, s a), 6,25 (1H, s a), 6,02 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 8,9, 3,6Hz), 3,54-3,46 (5H, m), 3,41 (3H, s), 3,07 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,50 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,841,68 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-45
'x' RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 12,1Hz), 7,47-7,41 (1H, m), 7,24-7,16 (1H, m), 7,10-7,07 (1H, m), 7,08-7,05 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, td, J = 8,1, 2,4Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32-6,28 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,70-3,63 (1H, m), 3,59-3,45 (4H, m), 3,46-3,33 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,55-2,48 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,22-1,97 (2H, m), 1,88-1,69 (1H, m), 1,82-1,65 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 6,6Hz)
7-46
J CJh tía H RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 11,9Hz), 7,24-7,17 (1H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 7,08-7,05 (1H, m), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, td, J = 8,3, 2,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,38-6,33 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,93 (1H, d, J = 13,2Hz), 3,54-3,42 (4H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,90-1,80 (2H, m), 1,82-1,65 (6H, m), 1,58-1,47 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-47
r" m H RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,85-7,78 (1H, m), 7,27-7,17 (2H, m), 7,10-7,06 (1H, m), 7,067,03 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, td, J = 8,1, 2,2Hz), 6,27 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,20-6,14 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 53,5Hz), 4,834,76 (1H, m), 3,98 (1H, dd, J = 20,5, 12,6Hz), 3,70 (1H, ddd, J = 32,4, 12,2, 3,6 Hz), 3,52-3,39 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,90-2,70 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,45-2,25 (1H, m), 2,26 (6H, s), 1,85-1,74 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1041
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-48
j? f CJ H [TV- H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,30-6,26 (1H, m), 6,28 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,33 (1H, d, J = 52,8Hz), 4,834,76 (1H, m), 3,99 (1H, dd, J = 20,1, 12,2Hz), 3,70 (1H, ddd, J = 32,4, 12,2, 3,6 Hz), 3,50-3,43 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,89-2,69 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,45-2,28 (1H, m), 2,26 (6H, s), 1,851,73 (2H, m), 1,75-1,64 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-49
V^0HÍ / V-* H [f^i F" H EM m/z (M+H): 554,4
7-50
^ í Í N\ HV \J h iTYCN H EM m/z (M+H): 561,4
7-51
P o / —N LJ H ' TI JÜL ^hr'hT^^F H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,03-8,00 (1H, m), 7,96 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 12,1Hz), 7,25-7,16 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 7,04-7,00 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, td, J = 8,3, 2,2Hz), 6,25-6,17 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,95 (1H, dd, J = 9,2, 6,6Hz), 4,17-4,09 (2H, m), 3,58-3,37 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,81-2,70 (1H, m), 2,52-2,40 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,85-1,75 (2H, m), 1,78-1,65 (2H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-52
X^0" H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,06-7,99 (1H, m), 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,257,20 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,37-6,30 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,95 (1H, dd, J = 9,2, 6,6Hz), 4,20-4,11 (2H, m), 3,62-3,33 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,81-2,70 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,50-2,40 (1H, m), 2,26 (6H, s), 1,851,75 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 1051
Compuest o N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-53
fT h xx H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 13,0Hz), 7,28-7,16 (2H, m), 7,16-7,06 (1H, m), 7,07-6,97 (1H, m), 7,06-7,02 (1H, m), 6,71-6,64 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,21-6,17 (1H, m), 4,88 (1H, dd, J = 9,2, 4,6Hz), 4,07-3,80 (2H, m), 3,54-3,40 (4H, m), 3,24-3,05 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,0Hz), 2,58-2,43 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,83-1,73 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-54
- í? X ÍJ H n iTVcn H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,25-7,21 (1H, m), 7,15-7,09 (1H, m), 7,01 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,37-6,31 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,88 (1H, dd, J = 9,6, 5,0Hz), 4,10-3,80 (2H, m), 3,533,43 (4H, m), 3,18-3,05 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,57-2,44 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,73 (2H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-55
1 1 x 1 ° y^TX-ü' H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,21 (1H, s a), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,64 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35 (1H, s a), 5,22 (1H, t, J = 7,3Hz), 3,80 (2H, d, J = 7,3Hz), 3,51-3,41 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,11-3,04 (5H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,70 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-56
imagen227
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 13,5, 2,3Hz), 7,10-7,03 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,2Hz), 6,86 (1H, s a), 6,61-6,48 (2H, m), 6,42 (1H, dt, J = 15,2, 1,3Hz), 5,18 (1H, c, J = 6,8Hz), 4,59 (2H, dt, J = 47,1, 5,6Hz), 3,87 (3H, s), 3,69 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,45 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 2,21-2,02 (2H, m), 1,79-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,8Hz)
[Tabla 106]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-57
H f H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,51 (1H, s a), 6,87 (1H, dt, J = 15,3, 6,0Hz), 6,62 (1H, s a), 6,54 (1H, s a), 6,13 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,02 (1H, d, J = 15,3Hz), 4,01 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,57-3,42 (4H, m), 3,06 (2H, d, J = 6,0Hz), 2,51 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,25 (6H, s), 1,87-1,76 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-58
J' ' V-N H ^ V-nJO-, N" / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,86-7,78 (1H, m), 7,36-7,29 (1H, m), 7,25-7,16 (1H, m), 7,117,05 (1H, m), 7,04-7,01 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,1, 2,2Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,27-6,22 (1H, m), 4,73 (1H, dd, J = 8,6, 4,0Hz), 4,23-4,16 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,6, 5,9Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,6, 4,6Hz), 3,53-3,41 (2H, m), 3,43-3,30 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,73-2,64 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 2,06-1,91 (1H, m), 1,80-1,67 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-59
Ho H f r H N" t EM m/z (M+H): 566,4
7-60
H V f N / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,36-7,31 (1H, m), 7,26-7,23 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,39-6,33 (1H, m), 6,28 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,73 (1H, dd, J = 8,3, 4,3Hz), 4,22-4,15 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,6, 5,9Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,6, 4,6Hz), 3,52-3,41 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,72-2,64 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 2,02-1,92 (1H, m), 1,81-1,67 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 107]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-61
h/ *crh^Vn ^cn ^ X^J N — ! EM m/z (M+H): 573,4
7-62
1 x f -^cXxr H RMN 1H (CDCb) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,22 (1H, s a), 6,97 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,66 (1H, s a), 6,47 (1H, d, J = 15,0Hz), 6,23 (1H, s a), 5,05 (1H, t, J = 5,0Hz), 4,16-3,95 (2H, m), 3,52-3,45 (4H, m), 3,14-3,10 (5H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,83-1,65 (5H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,8Hz)
7-63
1 x ^ 1 o J7 H ^s¡^N XrCN °“ Vn-u H RMN 1H (CDCb) 5: 7,99 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,17 (1H, s a), 6,97 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,57 (1H, s a), 6,51 (1H, d, J = 15,0Hz), 6,24 (1H, s a), 4,86 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,47-4,38 (1H, m), 3,52-3,45 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,13-3,08 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,28 (6H, s), 1,82-1,59 (5H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,2Hz)
7-64
^ i / "^íXjCT H RMN 1H (CDCb) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,18 (1H, s a), 6,97 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,86 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,0Hz), 6,26 (1H, s a), 4,02 (2H, s), 3,52-3,39 (6H, m), 3,11 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,81-1,63 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,2Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,2Hz)
7-65
■A j? / 1 3 H f^YCN VAX H RMN 1H (CDCb) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,23 (1H, s a), 6,97 (2H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,0Hz), 6,27 (1H, s a), 4,03 (2H, s), 3,54-3,40 (4H, m), 3,28 (2H, d, J = 7,2Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,0Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,131,90 (1H, m), 1,81-1,66 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,93 (6H, d, J = 6,6Hz)
[Tabla 1081
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-66
ül H / H Ti N r VXJb T H N" / RMN 1H (CDCb) 5: 7,95 (1H, s), 7,85-7,78 (1H, m), 7,367,30 (1H, m), 7,24-7,17 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 7,087,05 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, td, J = 8,3, 2,4Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,24-6,17 (1H, m), 4,76 (1H, dd, J = 8,3, 5,0Hz), 4,70-4,64 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J = 10,6, 5,0Hz), 3,56 (1H, dd, J = 10,6, 5,0Hz), 3,55-3,37 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,72-2,63 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,28-2,22 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,03-1,92 (1H, m), 1,82-1,63 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-67
Vo •XA N" / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,84-7,78 (1H, m), 7,747,69 (1H, m), 7,26-7,16 (1H, m), 7,15-7,11 (1H, m), 7,157,09 (1H, m), 6,97 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,71-6,63 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,04-5,98 (1H, m), 5,62-5,55 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,53-4,46 (1H, m), 3,77-3,67 (2H, m), 3,52-3,42 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,50 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,45-2,38 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,18-2,09 (1H, m), 1,85-1,76 (2H, m), 1,741,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-68
Ho / y^ycr N"* / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7.57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,36-7,28 (1H, m), 7,31-7,23 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,34-6,28 (1H, m), 6,29 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,76 (1H, dd, J = 8,3, 5,0Hz), 4,70-4,64 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J = 10,9, 5,6Hz), 3.57 (1H, dd, J = 10,6, 4,6Hz), 3,51-3,41 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,72-2,63 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28-2,21 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,04-1,94 (1H, m), 1,80-1,66 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1091
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-69
HX / V-N H tAn y H N" / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,76-7,69 (1H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,41-7,38 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,27 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,14-6,08 (1H, m), 5,605,54 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,53-4,47 (1H, m), 3,79-3,66 (2H, m), 3,51-3,42 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,50 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,46-2,37 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,20-2,09 (1H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 1,75-1,63 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
7-70
0 f 1 0 H XYcn H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,26 (1H, s a), 6,97 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,86 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,0Hz), 6,29 (1H, s a), 4,02 (2H, s), 3,52-3,40 (6H, m), 3,11 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,27 (6H, s), 1,81-1,56 (6H, m), 1,39-1,26 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,5Hz)
7-71
—^ 0 / % K1 N ^N '^/V Hrí H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,34 (1H, s a), 6,97 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,87 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,0Hz), 6,29 (1H, s a), 4,02 (2H, s), 3,52-3,41 (6H, m), 3,10 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,47 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,27 (6H, s), 1,79-1,58 (6H, m), 1,37-1,23 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,5Hz)
7-72
0 r H N"" / EM m/z (M+H): 526,4
imagen228
[Tabla 1101
Compuesto
N.°
Estructura
Datos fisicoquímicos
7-74
imagen229
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,84-7,78 (1H, m), 7,76-7,70 (1H, m), 7,26-7,16 (1H, m), 7,20-7,15 (1H, m), 7,19-7,13 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,71-6,64 (1H, m), 6,27 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,126,06 (1H, m), 5,67-5,60 (1H, m), 4,80 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,53-4,47 (1H, m), 3,79-3,67 (2H, m), 3,533,45 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,08 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,46-2,38 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,20-2,09 (1H, m), 1,88-1,73 (2H, m)
7-75
imagen230
EM m/z (M+H): 533,4
7-76
imagen231
RMN 1H (CDCla) 5: 8,39 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,67-7,59 (2H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,52-6,49 (1H, m), 6,34 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,69 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,73-3,66 (1H, m), 3,58-3,42 (3H, m), 3,12-3,08 (5H, m), 2,49-2,31 (3H, m), 2,26 (6H, s), 2,21-1,85 (3H, m), 1,78-1,73 (2H, m)
7-77
imagen232
RMN 1H (CDCh) 5: 7,95 (1H, s), 7,85-7,79 (1H, m), 7,45 (1H, s a), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 6,6Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,00-6,92 (2H, m), 6,70-6,65 (1H, dt, J = 8,1, 1,8Hz), 6,39-6,30 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,71-3,64 (1H, m), 3,59-3,37 (3H, m), 3,113,09 (5H, m), 2,55-2,43 (4H, m), 2,27 (6H, s), 1,881,71 (4H, m)
7-78
imagen233
RMN 1H (CDCh) 5: 8,22 (1H, s), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,49 (2H, m), 6,43 (2H, d, J = 15,2Hz), 6,18 (1H, s), 5,20 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,563,32 (4H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,86-1,66 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-79
/ \ hv VJ H 0'n. H RMN 1H (CDCla) 5: 8,21 (1H, s), 7,41 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,97 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,34 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,18 (1H, s), 4,69 (1H, dd, J = 6,6, 3,3Hz), 3,75-3,34 (6H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,55-2,50 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,28 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,22-1,96 (2H, m), 1,92-1,61 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
7-80
LL f . LL EM m/z (M+H): 526,5
7-81
0 . hn" F,'"C T M 1 r- >oh xx rr X H N"* f RMN 1H (CDCla) 5: 7,93 (1H, s), 7,63-7,56 (2H, m), 7,44-7,38 (1H, m), 7,24-7,21 (1H, m), 7,03-6,96 (2H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,27 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,17-6,12 (1H, m), 5,34 (1H, d, J = 52,8Hz), 4,84-4,77 (1H, m), 3,98 (1H, dd, J = 20,1, 12,2Hz), 3,73 (1H, ddd, J = 32,4, 12,2, 3,6 Hz), 3,51-3,41 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,04 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,872,67 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,42-2,29 (1H, m), 2,26 (6H, s), 1,83-1,72 (2H, m)
7-82
\ H N"“ / EM m/z (M+H): 538,5
7-83
hS „ ^ V.XJ N" / RMN 1H (CDCla) 5: 7,93 (1H, s), 7,62-7,55 (2H, m), 7,37-7,32 (1H, m), 7,04-6,96 (2H, m), 7,04-6,99 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,27-6,20 (1H, m), 4,74 (1H, dd, J = 8,3, 5,0Hz), 4,23-4,16 (1H, m), 3,76 (1H, dd, J = 10,6, 5,0Hz), 3,58 (1H, dd, J = 10,9, 5,0Hz), 3,49-3,40 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,06 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,72-2,64 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 2,02-1,93 (1H, m), 1,82-1,73 (2H, m)
[Tabla 1121
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-84
H-- Vaxt N / RMN 1H (CDCls) 5: 7,90 (1H, s), 7,80-7,74 (1H, m), 7,657,57 (2H, m), 7,52-7,49 (1H, m), 7,04-6,95 (2H, m), 7,016,95 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,27 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,09-6,05 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,524,47 (1H, m), 3,79-3,66 (2H, m), 3,54-3,44 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,04 (3H, d, J = 5,3Hz), 2,49 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,41-2,37 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,20-2,10 (1H, m), 1,87-1,74 (2H, m)
7-85
HI - N" / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,92 (1H, s), 7,62-7,55 (2H, m), 7,327,24 (1H, m), 7,15-7,11 (1H, m), 7,05-6,95 (2H, m), 6,976,89 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29-6,24 (1H, m), 4,77 (1H, dd, J = 7,9, 4,6Hz), 4,71-4,65 (1H, m), 3,77 (1H, dd, J = 10,6, 4,6Hz), 3,57 (1H, dd, J = 10,9, 4,6Hz), 3,503,40 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,06 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,76-2,66 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,362,33 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,04-1,93 (1H, m), 1,80-1,73 (2H, m)
7-86
0 X¡^aJCr RMN 1H (CDCI3) 5: 8,06-7,99 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,627,55 (2H, m), 7,13-7,10 (1H, m), 7,00 (2H, dd, J = 8,6, 8,6Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,29-6,20 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,95 (1H, dd, J = 9,2, 6,6Hz), 4,19-4,11 (2H, m), 3,59-3,39 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,06 (3H, d, J = 5,3Hz), 2,81-2,70 (1H, m), 2,49 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,48-2,40 (1H, m), 2,26 (6H, s), 1,841,75 (2H, m)
7-87
0 v° Y; XX r H n— / EM m/z (M+H): 533,5
[Tabla 1131
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-88
1 0 hn" ^ H xXxr H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,73 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,41-6,28 (1H, m), 4,06 (2H, s), 3,55-3,41 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,12-3,07 (5H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,801,72 (2H, m)
7-89
1 0 H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,93 (1H, s), 7,63-7,55 (2H, m), 7,30 (1H, s a), 7,02-6,89 (3H, m), 6,73 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,17-6,14 (1H, m), 4,05 (2H, s), 3,54-3,41 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,05 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,80-1,71 (2H, m)
7-90
1 0 ° f " H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,74 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,33 (1H, s a), 5,94 (1H, d, J = 15,0Hz), 4,21 (2H, s), 3,55-3,44 (4H, m), 3,35 (3H, s a), 3,05 (2H, d, J = 6,0Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,0Hz), 2,25 (6H, s), 1,78-1,66 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,5Hz)
7-91
H fl / H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,73 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,37 (1H, s a), 5,98 (1H, d, J = 15,0Hz), 4,22 (2H, s), 3,46-3,27 (7H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,0Hz), 2,28-2,22 (8H, m), 1,87-1,83 (2H, m), 1,74-1,67 (2H, m), 1,0 (3H, t, J = 7,5Hz)
imagen234
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,93 (1H, s), 7,62-7,55 (2H, m), 7,13-7,07 (1H, m), 7,03-6,95 (2H, m), 6,97-6,92 (1H, m), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,31-6,25 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,59-4,53 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 9,9, 7,3Hz), 3,51-3,43 (2H, m), 3,16-3,05 (1H, m), 3,08 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,05 (3H, d, J = 5,3Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 2,24-2,18 (2H, m), 2,20-2,08 (1H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,11 (3H, d, J = 5,9Hz)
[Tabla 114]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
7-93
0 hn' f>V-n h f^YF £5 N"- / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,94 (1H, s), 7,61-7,54 (2H, m), 7,14-7,09 (1H, m), 7,05-6,97 (2H, m), 7,03-6,98 (1H, m), 6,88-6,85 (1H, m), 6,22-6,17 (1H, m), 6,21 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,89 (1H, dd, J = 9,6, 5,0Hz), 4,09-3,80 (2H, m), 3,52-3,45 (2H, m), 3,23-3,06 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,06 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,58-2,44 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,811,73 (2H, m)
7-94
H1 í '—N H N N"" / RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,85-7,79 (1H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,25-7,17 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 7,01-6,96 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,71-6,62 (1H, m), 6,36-6,29 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,68 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,70-3,63 (1H, m), 3,59-3,45 (4H, m), 3,44-3,35 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,54-2,49 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,17-1,95 (2H, m), 1,87-1,81 (1H, m), 1,85-1,66 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
7-95*
H H H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,82 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,67 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,75 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,17 (1H, d, J = 11,0Hz), 5,95 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,77 (1H, dt, J = 11,0, 6,0Hz), 5,59 (1H, s a), 3,92-3,85 (2H, m), 3,50-3,39 (4H, m), 3,14-3,00 (5H, m), 2,48-2,38 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,75-1,64 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,5Hz)
7-96*
HN^ h u fXj í nr lo H H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,82 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,68 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,72 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,16 (1H, d, J = 11,0Hz), 5,96 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,79 (1H, dt, J = 11,0, 6,0Hz), 5,66 (1H, s a), 3,90-3,88 (2H, m), 3,46-3,39 (2H, m), 3,32-3,28 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,00 (3H, s a), 2,27 (6H, s), 2,22-2,18 (2H, m), 1,84-1,80 (2H, m), 1,72-1,65 (2H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,5Hz)
5
[Ejemplo 38]
(1)
[Fórmula 203]
imagen235
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A N-Boc-N-metil-L-alanina (2,03 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,81 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,70 g), se añadió N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (5,2 ml) y 3-etinilanilina (1,17 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-etinilfenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (G1, 626 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 10,04-9,86 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,70-4,30 (1H, m), 4,18 (1H, s), 2,85 (3H, s), 1,46-1,26 (12H, m)
(2)
[Fórmula 204]
imagen236
A N2-(3-fluorofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 186 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg) y yoduro de cobre (I) (19 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (5 ml), trietilamina (348 pl) y (1-((3- etinilfenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (G1, 166 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 35 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo oleoso (G2, 265 mg).
EM m/z (M+H): 547,2
(3)
[Fórmula 205]
imagen237
A una solución de (1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (G2, 265 mg) en 1,4-dioxano (4 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se recristalizó en un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol para obtener (S)-N-(3-((2- ((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G3, 105 mg).
EM m/z (M+H): 447,2
(4)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen238
A (S)-N-(3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G3, 67 mg), clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (50 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (105 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 13 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 94 % de acetato de etilo en metanol). El material sólido obtenido se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((3-((2- ((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (8-1, 50 mg). RMN 1H (CDCla) 5: 8,84 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J = 12,1, 2,1Hz), 7,74 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,32-7,18 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,00 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,70 (1H, td, J = 8,3, 2,2Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,62 (1H, s a), 5,30 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,56-3,48 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,03 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,76-1,72 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(5) Usando ácido 4-pentinoico, se obtuvieron los Intermedios (G52) a (G54) de la misma manera que la del Ejemplo 38, (1).
[Tabla 115]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
G52
Boc |_| ^ -
G53
1 w ° Boc' NN' H ™ -
G54
1 0 H ^ -
(6)
[Fórmula 207]
imagen239
A 2-amino-6-etinilpiridina (G55, 203 mg) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el documento WO2012/052451A, N-Boc-N-metil-L-alanina (524 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (1,31 g), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml) y N,N-dimetilformamida (4,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 45 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1-((6-etinilpiridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de terc-butilo (G56, 180 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 304,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Ejemplo 39]
(1)
[Fórmula 208]
imagen240
A una solución de N-Boc-glicina (129 mg) en tetrahidrofurano (3,5 ml), se añadieron cloroformiato de isobutilo (97 |jl) y N-metilmorfolina (81 jl) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió 4-yodobenceno-1,2-diamina (200 mg) sintetizada de acuerdo con el método descrito en WO2010/065668A1 en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió ácido acético (3,5 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((6-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (G4, 216 mg).
EM m/z (M+H): 374,0
(2)
[Fórmula 209]
imagen241
A una suspensión de ((6-yodo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (G4, 216 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (40 mg) y yoduro de cobre (I) (22 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), se añadieron trietilamina (243 jl) y trimetilsililacetileno (96 jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((6-((trimetilsilil)etinil)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (G5, 82 mg).
EM m/z (M+H): 344,1
(3)
[Fórmula 210]
imagen242
A ((6-((trimetilsilil)etinil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (G5, 82 mg) y carbonato potásico (99 mg), se añadió metanol (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((6-etinil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)metil)carbamato de terc-butilo (G6, 62 mg).
EM m/z (M+H): 272,1
(4)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen243
(G7)
A una solución de 4-pentinal (631 mg) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento US4877779A1 y (2-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (328 mg) en cloruro de metileno (10 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (921 mg) y ácido acético (99 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 80 % acetato de etilo en metanol) para obtener (2-metil-2-((4-pentin-1-il)amino)propil)carbamato de terc-butilo (G7, 172 mg).
EM m/z (M+H): 255,5
(5)
[Fórmula 212]
YY'-*""’ ---------------►
ÍG81
A una suspensión de (2-amino-2-metilpropil)carbamato de terc-butilo (1,98 g) y sulfato sódico anhidro (3,00 g) en tolueno (5 ml), se añadió benzaldehído (1,07 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 11 horas a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-(bencilidenoamino)-2-metilpropil)carbamato de (E)-terc-butilo (G8).
EM m/z (M+H): 277,3
(6)
[Fórmula 213]
imagen244
A una solución de (2-(bencilidenoamino)-2-metilpropil)carbamato de (E)-terc-butilo (G8) obtenido anteriormente en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron yodometano (1,96 ml) e hidruro sódico (60 % en peso, 1,26 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió yodometano (1,00 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-(bencilidenoamino)-2-metilpropil)(metil)carbamato de (E)-terc-butilo (G9, 3,17 g).
(7)
[Fórmula 214]
_________- >r°Y^NH2
(G9) (G10)
A una solución de (2-(bencilidenoamino)-2-metilpropil)(metil)carbamato de (E)-terc-butilo (G9, 3,17 g) en tetrahidrofurano (25 ml), se añadió ácido cítrico acuoso al 5 % (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica y el extracto se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión
5
10
15
20
25
30
35
40
45
reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-amino-2-metilpropil)(metil)carbamato de terc-butilo (G10, 506 mg).
EM m/z (M+H): 203,2
(8)
[Fórmula 215]
imagen245
A una suspensión de 4-((5-yodo-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (F25, 289 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (53 mg) y yoduro de cobre (I) (28 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml), trietilamina (322 pl), se añadieron 4-pentin-1-ol (304 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (88 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua, y el material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 4- ((5-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (G11, 195 mg).
EM m/z (M+H): 336,3
(9)
[Fórmula 216]
imagen246
A una solución de 4-((5-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (G11, 124 mg) en cloruro de metileno (4 ml), se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (313 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y tiosulfato sódico acuoso al 10 %. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-((5-(5-oxo-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (G12, 300 mg).
EM m/z (M+H): 334,3
(10)
[Fórmula 217]
imagen247
A una solución de 4-((5-(5-oxo-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (G12, 300 mg) y (2- amino-2-metilpropil)(metil)carbamato de terc-butilo (G10, 112 mg) en cloruro de metileno (4 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (195 mg) y ácido acético (21 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 80 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (2-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-metilpropil)(metil)carbamato de terc-butilo (G13, 80 mg).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
EM m/z (M+H): 520,5
(11)
imagen248
A una solución de ácido 4-cianotetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico (1,69 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 1942, vol. 64, p. 1672 en tetrahidrofurano (20 ml) y terc- butanol (80 ml), se añadieron difenilfosfonilazida (2,32 ml) y trietilamina (1,51 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-cianotetrahidro-2H-piran-4- il)carbamato de terc-butilo (G14, 1,38 g).
EM m/z (M+H): 227,2
(12)
[Fórmula 219]
H H
(G14) (GIS)
A una suspensión de (4-cianotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (G14, 210 mg) y cloruro de cobalto (II) (241 mg) en metanol (9 ml), se añadió borohidruro sódico (175 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro de cobalto (II) (241 mg) y borohidruro sódico (175 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 mol/l. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (G15, 195 mg).
(13)
[Fórmula 220]
imagen249
A una suspensión de (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (G15, 195 mg) y carbonato sódico (449 mg) en acetona (5 ml) y agua (2 ml), se añadió cloruro de benciloxicarbonilo (241 |jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (4- (((benciloxicarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (G16, 141 mg). EM m/z (M+H): 365,3
(14)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen250
A una solución de (4-(((benciloxicarbonil)amino)metil)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (G16, 141 mg) en cloruro de metileno (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de bencilo (G17, 106 mg).
EM m/z (M+H): 265,2
(15)
[Fórmula 222]
imagen251
A una solución de ((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de bencilo (G17, 106 mg) y 4-pentinal (34 mg) en cloruro de metileno (4 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (205 mg) y ácido acético (22 pl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((4-((4-pentin-1-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)carbamato de bencilo (G18, 74 mg).
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,38-7,30 (5H, m), 5,10 (2H, s), 3,73-3,64 (4H, m), 3,22 (2H, d), 2,59 (2H, dt), 2,31 (2H, dt), 2,17 (1H, d), 1,69-1,45 (6H, m)
(16)
[Fórmula 223]
imagen252
A una solución de 2-ciano-4-metoxi-2-(2-metoxietil)butanoato de metilo (1,13 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en European Journal of Organic Chemistry, 2005, vol. 20, pp. 4313-4321 en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 1,0 mol/l (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hexano y terc-butil metil éter. La capa acuosa se separó y se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ácido 2-ciano-4-metoxi-2-(2- metoxietil)butírico (G19, 957 mg).
(17)
[Fórmula 224]
imagen253
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solución de ácido 2-ciano-4-metoxi-2-(2-metoxietil)butírico (G19, 957 mg) en tetrahidrofurano (8 ml) y terc- butanol (32 ml), se añadieron difenilfosfonilazida (1,63 ml) y trietilamina (1,00 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido, se añadieron acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (3-ciano-1,5- dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butilo (G20, 519 mg).
EM m/z (M+H): 273,3
(18)
[Fórmula 225]
imagen254
(G20) (G21)
A una suspensión de (3-ciano-1,5-dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butilo (G20, 192 mg) y cloruro de cobalto (II) (183 mg) en metanol (7 ml), se añadió borohidruro sódico (134 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidróxido sódico acuoso 1,0 mol/l. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (3-(aminometil)-1,5- dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butilo (G21,275 mg).
(19)
[Fórmula 226]
imagen255
A una suspensión de (3-(aminometil)-1,5-dimetoxipentan-3-il)carbamato de terc-butilo (G21,275 mg) e hidrogenocarbonato sódico (400 mg) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (4 ml), se añadió carbonato de 9-fluorenilmetil succinimidilo (261 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-metoxi-2-(2-metoxietil)butano-1,2- diil)dicarbamato de terc-butil (9H-fluoren-9-il)metilo (G22, 269 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,77 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,40 (2H, t), 7,31 (2H, t), 4,41-4,35 (2H, m), 4,24 (1H, t), 3,52-3,42 (4H, m), 3,33-3,29 (4H, m), 2,17 (6H, s), 1,43 (9H, s)
(20)
[Fórmula 227]
imagen256
A una solución de (4-metoxi-2-(2-metoxietil)butano-1,2-diil)dicarbamato de terc-butil (9H-fluoren-9-il)metilo (G22, 269 mg) en cloruro de metileno (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-amino-4-metoxi-2-(2-metoxietil)butil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (G23, 186 mg).
EM m/z (M+H): 399,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen257
A una solución de (2-amino-4-metoxi-2-(2-metoxietil)butil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (G23, 186 mg) y 4- pentinal (42 mg) en cloruro de metileno (5 ml), se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (247 mg) y ácido acético (26 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 60 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-metoxi-2-(2-metoxietil)-2-((4-pentin-1- il)amino)butil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (G24, 102 mg).
EM m/z (M+H): 465,4
(22)
[Fórmula 229]
imagen258
Se preparó una solución de (S)-4-((5-((3-(2-(metilamino)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2- il)amino)benzamida (G25, 47 mg) sintetizada de la misma manera que la del Ejemplo 38, (1) a (3) en una mezcla de ácido acético (2,5 ml) y metanol (80 ml), y se realizó hidrogenación a temperatura ambiente y un caudal de 1 ml/minuto en un reactor de hidrogenación de tipo flujo ajustado con un cartucho de paladio al 10 %-carbono. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (S)-4-((5-(3-(2-(metilamino)propanoamido)fenetil)-4- (propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (G26, 38 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 476,2
(23)
[Fórmula 230]
imagen259
(G27)
A una solución de 3-etinilanilina (100 mg) y N-Boc-2-aminoacetaldehído (407 mg) en acetato de etilo (5 ml) y cloruro de metileno (5 ml), se añadieron ácido acético (2 gotas) y triacetoxiborohidruro sódico (543 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron N-Boc-2-aminoacetaldehído (200 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (200 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, 75 % de hexano/25 % de acetato de etilo) para obtener (2-((3-etinilfenil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (G27). EM m/z (M+H): 261,1
(24)
imagen260
5 Usando 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1), se obtuvo 5-yodo-N4-propil-N2-(2-(piridin-4-il)etil)pi rimidin-2,4- diamina (G28) de la misma manera que la del Ejemplo 36, (11).
(25) De la misma manera que la del Ejemplo 38, (2), se obtuvieron los Intermedios (G29) a (G37) y los Intermedios (G57) a (G64).
10 _________________________________________[Tabla 116]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
G29
H EM m/z (M+H): 572,3
G30
H -
G31
«r-a / o H -
G32
h A / H EM m/z (M+H): 530,2
G33
h/ = H r^N H EM m/z (M+H): 558,3
G34
Ba-NhT^"'S 2 H -
G35
H -
G36
H -
G37
H -
G57
Boc, H j hn ^X/'nXXf H EM m/z (M-H): 523,4
[Tabla 1171
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
G58
. •■'X/— X H xXxr H EM m/z (M+H): 534,4
G59
—x "/ H^\X,XX H EM m/z (M+H): 527,2
G60
i 9 XI A hn * H rr v.-cj H -
G61
I 0 r^'ji \ á H rr H -
G62
i 0 XI j 4" xaxxf H EM m/z (M+H): 548,4
G63
1 ° / „ /N^^st,JL^. HKT Boc ^ N ^ i " T¿»£X H EM m/z (M+H): 499,4
G64
, 0 / Boc ^ N I A xw H EM m/z (M+H): 506,4
(26) De la misma manera que la del Ejemplo 38, (3), Se obtuvieron los Intermedios (G38) a (G47), los Intermedios (G65) a (G72) y los Intermedios (G74).
[Tabla 118]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
G38
H EM m/z (M+H): 472,2
G39
M H -
G40
H ^ -/ = H -
G41
H -
G42
h^nX)^ hn-f H -
G43
T¡UCr^ H -
G44
"f 8 H -
G45
■^XXf H -
G46
0 / ■ H -
G47
imagen261
imagen262
imagen263
[Tabla 1191
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
G65
H h V f H EM m/z (M+H): 425,3
G66
| W O \ HN^X HN H H EM m/z (M+H): 434,4
G67
XX. "¡f xxa H EM m/z (M+H): 427,3
G68
1 £ fx A i H VX|N f^YCN H EM m/z (M+H): 453,3
G69
i ° kki í »^AJk "f i " ^v*» i"vCN VA" H EM m/z (M+H): 455,3
G70
4 H iXa H EM m/z (M+H): 448,3
G71
1 o / hn " ua, H EM m/z (M+H): 399,3
G72
1 1 ^ EM m/z (M+H): 406,3
G74
i 0 fA HN X JL JL HN'' H xka H EM m/z (M+H): 405,3
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen264
Usando N2-(3-fluorofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F2), se obtuvo 5-((5-amino-2-fluorofenil)etinil)-N2-(3- fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (G48) de la misma manera que la del Ejemplo 38, (2).
(28)
[Fórmula 233]
imagen265
Usando 5-((5-amino-2-fluorofenil)etinil)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (G48), se obtuvo (1-((4-fluoro- 3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butilo (G49) de la misma manera que la del Ejemplo 1, (5).
(29)
[Fórmula 234]
imagen266
Usando (1-((4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-
il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (G49), se obtuvo (S)-N-(4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G50) de la misma manera que la del Ejemplo 38, (3).
(30)
[Fórmula 235]
imagen267
Usando (S)-N-(4-fluoro-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-
(metilamino)propanamida (G50), se obtuvo (S)-N-(4-fluoro-3-(2-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etil)fenil)-2-(metilamino)propanamida (G51) de la misma manera que la del Ejemplo 36, (4) o el Ejemplo 38, (22).
[Ejemplo 40]
(1) De la misma manera que la del Ejemplo 1, (7), Ejemplo 1, (8) o el Ejemplo 35, (7), Se obtuvieron los Compuestos (8-2) a (8-23).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
8-2
1 u n / 1 o - H rí#fV^NHs l A Xj H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,03 (1H, s), 7,83 (4H, s), 7,79 (1H, s a), 7,51-7,47 (1H, m), 7,34-7,29 (2H, m), 6,84-6,76 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,21-3,12 (5H, m), 2,28 (6H, s), 1,74-1,69 (2H, m), 1,48 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-3
^ys«f o ^ H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,05 (1H, s), 7,84-7,80 (1H, m), 7,84 (4H, s), 7,50-7,48 (1H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 6,37-6,27 (2H, m), 5,72 (1H, dd, J = 9,9, 5,0Hz), 4,10 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 7,6Hz), 1,751,71 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
8-4
1 u H / H ° HN^ 0 l^Nír'NHí I A XJ N N H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,03 (1H, s), 7,83 (4H, s), 7,60 (2H, dd, J = 9,2, 2,6Hz), 7,50-7,47 (2H, m), 6,86-6,76 (1H, m), 6,20 (1H, d, J = 15,5Hz), 4,09 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,75-1,70 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-5
- jfx / VAX H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,03 (1H, s), 7,83 (4H, s), 7,10 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,84-6,63 (4H, m), 6,08 (1H, d, J = 15,2Hz), 3,53-3,46 (4H, m), 3,37-3,22 (2H, m), 3,14-3,09 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,751,70 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-6
i ° r^n J H RMN 1H (CDCl3+CD3OD) 5: 8,41 (2H, dd, J = 4,6, 2,0Hz), 7,86 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,33-7,20 (4H, m), 6,87-6,66 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 13,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,193,12 (5H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,28 (6H, s), 1,72-1,59 (2H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-7
i ° rrF f '«'vv^Ak, Hí 1 £ H tx rx Sl^N^^F H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,86 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,81 (1H, dt, J = 11,7, 2,1Hz), 7,70 (1H, dd, J = 5,9, 2,6Hz), 7,47-7,39 (1H, m), 7,26-6,96 (5H, m), 6,71 (1H, td, J = 8,1, 2,4Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,75 (1H, t, J = 4,6Hz), 5,26 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,58-3,47 (2H, m), 3,13 (2H, d, J = 6,3Hz), 3,03 (3H, s), 2,29 (6H, s), 1,79-1,68 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
8-8
i ° frF hn^" 1 ° £ H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,74 (1H, s), 7,80 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,69 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 6,6, 2,6Hz), 7,32-7,08 (4H, m), 7,05-6,93 (2H, m), 6,65 (1H, td, J = 8,6, 2,0Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,26 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,95-4,85 (1H, m), 3,53-3,44 (2H, m), 3,14-3,08 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,84-2,76 (2H, m), 2,61-2,53 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,75-1,64 (2H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-9*
VnÍTC^OL o H TI jCj NH2 H RMN 1H (CD3OD) 5: 8,06 (1H, s), 7,84 (4H, s), 7,54-7,31 (3H, m), 6,90-6,78 (1H, m), 6,23-6,14 (1H, m), 4,70 (2H, s), 3,54 (2H, t), 3,17-3,13 (2H, m), 2,29 (6H, s), 1,74 (2H, dt), 1,03 (3H, t)
8-10
' O H H RMN 1H (CD3OD) 5: 7,90 (1H, s), 7,82-7,80 (4H, s a), 6,76 (1H, dt), 6,14 (1H, dt), 3,47 (2H, t), 3,32-3,28 (2H, t), 3,09 (2H, dd), 2,73 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,15 (6H, s), 1,81-1,61 (4H, m), 1,16 (6H, s), 1,00 (3H, t)
8-11
i 5 H r^T IL X Ti N hT^4^ H RMN 1H (CD3OD) 5: 7,90 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,58 (2H, d), 6,81-6,69 (1H, m), 6,60 (1H, d), 3,50-3,42 (4H, m), 3,16-3,12 (2H, m), 2,80-2,71 (2H, m), 2,61-2,53 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,24 (3H, s), 1,81-1,61 (4H, m), 1,13 (6H, s), 0,98 (3H, t)
8-12
-O / "NHy g 1 ° H ii N TrN' H RMN 1H (CDCla) 5: 7,90 (1H, s), 7,80-7,80 (4H, s a), 7,77 (1H, dt), 6,16 (1H, d), 3,85-3,55 (8H, m), 3,36-3,32 (2H, m), 3,12 (2H, d), 2,66-2,58 (2H, t), 2,26 (6H, s), 1,80-1,48 (8H, m), 1,00 (3H, t)
8-13
V' / »» 5 1 O H fT['NI H RMN 1H (CDCls) 5: 7,90 (1H, s), 7,80-7,80 (4H, s a), 7,77 (1H, dt), 6,16 (1H, d), 3,62-3,52 (8H, m), 3,34 (6H, s), 3,36-3,32 (2H, m), 3,12 (2H, d), 2,66-2,58 (2H, t), 2,26 (6H, s), 1,80-1,48 (8H, m), 1,00 (3H, t)
[Tabla 1221
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
8-14*
1 íí ? N H RMN 1H (CD3OD) 5: 7,90 (1H, s), 7,81-7,77 (4H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,20 (1H, t, J = 7,6Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,85-6,75 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,45 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,10 (3H, s), 2,86-2,83 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,71-1,66 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-15
^ TI XX H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,93 (1H, s), 7,86-7,74 (2H, m), 7,29-7,14 (2H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,1, 2,4Hz), 6,33-6,25 (1H, m), 6,24-6,14 (1H, m), 4,43-4,31 (1H, m), 3,66-3,40 (5H, m), 3,30-3,18 (1H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 2,07-1,88 (4H, m), 1,80-1,64 (2H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz)
8-16
" T7XX H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,07 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,29-7,22 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,3, 5,9Hz), 6,53-6,42 (2H, m), 3,46 (2H, dd, J = 14,5, 5,9Hz), 3,41 (2H, s), 3,20 (3H, s), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,37 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,28 (6H, s), 1,81-1,68 (2H, m), 1,46 (6H, s), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
8-17
I \y 0 j H XAXX, H RMN 1H (CDCla) 5: 8,03 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,82 (1H, dt, J = 12,1, 2,0Hz), 7,31-7,23 (1H, m), 7,20 (1H, dt, J = 8,3, 6,6Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,3, 2,0Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 6,0Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,3, 2,0Hz), 6,46 (1H, dt, J = 15,2, 1,7Hz), 6,35 (1H, t, J = 6,3Hz), 3,47 (2H, dd, J = 14,9, 6,3Hz), 3,41 (2H, s), 3,19 (3H, s), 3,10 (2H, dd, J = 6,0, 1,7Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,36 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,65 (2H, m), 1,45 (6H, s), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 1231
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
8-18*
1 ü A A 1 ° Á H AA rrCN H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,87-8,83 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,41-7,37 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,04 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,51-6,41 (1H, m), 6,146,11 (1H, m), 5,40 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,13 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,04 (3H, s), 2,94-2,83 (1H, m), 2,28 (6H, s), 1,44 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99-0,88 (2H, m), 0,78-0,68 (2H, m)
8-19*
1 0 77 f 1 ° 1 H AA fY™ H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,83 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,32 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,03 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,51-6,41 (1H, m), 6,09-5,97 (1H, m), 5,40 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,59-3,47 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,04 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,831,64 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
8-20*
| O \ | J i H * H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,78 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,81 (1H, dt, J = 11,7, 2,3Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,29-7,18 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 7,9, 2,3Hz), 7,03 (1H, dt, J = 15,3, 5,9Hz), 6,71 (1H, dt, J = 8,3, 2,3Hz), 6,51-6,39 (1H, m), 5,98-5,87 (1H, m), 5,48-5,33 (1H, m), 3,61-3,45 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,04 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,83-1,67 (2H, m), 1,44 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
8-21
i 0 / 0 TXXX H RMN 1H (CDCla) 5: 7,93 (1H, s), 7,86-7,76 (1H, m), 7,31-7,15 (2H, m), 7,14-7,06 (1H, m), 6,95-6,77 (2H, m), 6,67 (1H, dt, J = 8,3, 2,0Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31-6,22 (1H, m), 3,66-3,56 (2H, m), 3,53-3,42 (4H, m), 3,13-3,03 (5H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,44 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,811,66 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1241
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
8-22
1 o / 1 ° H xxxr H RMN 1H (CDCla) 5: 7,94 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,61-7,47 (3H, m), 6,97-6,81 (2H, m), 6,486,34 (2H, m), 3,66-3,57 (2H, m), 3,53-3,40 (4H, m), 3,14-3,04 (5H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,45 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,81-1,64 (2H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz)
8-23
i 0 XXi 1 ° H N H RMN 1H (CDCls) 5: 8,94 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,847,79 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,32-7,13 (5H, m), 7,00 (1H, dt, J = 15,3, 5,7Hz), 6,73-6,68 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,59 (1H, s a), 4,17 (2H, s), 3,26 (3H, s), 3,16-3,12 (5H, m), 2,28 (6H, s)
[Ejemplo 41]
5
(1)
[Fórmula 236]
10
imagen268
A una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina (5,00 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el documento WO2008/155140A1 en tetrahidrofurano (50 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (3,49 ml) y pirrolidina (1,65 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la 15 mezcla de reacción, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener 2-cloro-5-yodo-4-(pirrolidin-1-il)pirimidina (H1, 4,49 g).
EM m/z (M+H): 310,1
(2)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen269
A una suspensión de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,02 g) y yoduro de cobre (I) (558 mg) en N,N- dimetilformamida (90 ml), se añadieron trietilamina (10,2 ml), 2-cloro-5-yodo-4-(pirrolidin-1-il)pirimidina (H1, 4,49 g) y N-(4-pentinil)ftalimida (4,65 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, después se secó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El material sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener 2-(5-(2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (H2, 3,66 g). EM m/z (M+H): 395,2
(3)
[Fórmula 238]
imagen270
A una solución de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (835 mg) y 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (1,06 g) en 1,4-dioxano (125 ml), se añadieron 2-(5-(2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin- 1,3-diona (H2, 3,60 g), 4-aminobenzonitrilo (2,69 g) y carbonato de cesio (8,90 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 90 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió agua. El material sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para obtener 4-((5-(5-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (H3).
EM m/z (M+H): 477,3
(4)
[Fórmula 239]
imagen271
A una solución de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(pi rrolidin-1 -il)pirimidi n-2-il)amino)benzonitrilo (H3) obtenido anteriormente en tetrahidrofurano (80 ml) y etanol (80 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (16 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 98 a 85 % de acetato de etilo en metanol) para obtener 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (H4, 2,64 g).
EM m/z (M+H): 347,3
(5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen272
A una solución de 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (H4, 2,64 g), N- Boc-N-metil-L-alanina (3,10 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,92 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,06 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,98 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 30 a 5 % de hexano en acetato de etilo). El material sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano, y después se secó a presión reducida para obtener (1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin- 1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (H5, 2,39 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 532,5
(6)
[Fórmula 241]
imagen273
A una solución de (1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (H5, 2,39 g) en 1,4-dioxano (40 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de (S)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4- (pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida (H6) (2,36 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M-H): 430,4
(7)
[Fórmula 242]
imagen274
A una solución de diclorhidrato de (S)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2- (metilamino)propanamida (H6) (252 mg) y clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (331 mg) en N,N- dimetilformamida (8 ml), se añadieron N-metilmorfolina (660 pl) y cloroformiato de isobutilo en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (5 gotas) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 90% de acetato de etilo en metanol). El material sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano y después se secó a presión reducida para obtener (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (9-1, 132 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 5: 8,03 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,30 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,84 (4H, s a), 3,42-3,26 (2H, m), 3,10 (2H,
5
10
15
20
25
30
d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 2,00-1,94 (4H, m), 1,78-1,72 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6Hz)
[Ejemplo 42]
(1)
[Fórmula 243]
imagen275
Usando N-metilpropilamina y 4-aminobenzoato de metilo, se obtuvo 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4- (metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzoato de metilo (H7) de la misma manera que la del Ejemplo 41. EM m/z (M+H): 512,4
(2)
[Fórmula 244]
imagen276
A una solución de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzoato de metilo (H7, 634 mg) en tetrahidrofurano (6,2 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (3,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió ácida. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener ácido 2-((5-(2-((4-carboxifenil)amino)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamoil)benzoico (H8, 526 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 516,4
(3)
[Fórmula 245]
imagen277
5
10
15
20
25
30
A una solución de ácido 2-((5-(2-((4-carboxifenil)amino)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)carbamoil)benzoico (H8, 200 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (297 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (210 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N- diisopropiletilamina (541 pl) y ciclopropilamina (215 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua. El material sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener un sólido de color blanco (218 mg).
A una solución del sólido de color blanco (218 mg) obtenido anteriormente en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (0,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración y después se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 88 % de acetato de etilo en metanol) para obtener 4-((5-(5-amino-1- pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-ciclopropilbenzamida (H9, 112 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 407,4
(4)
[Fórmula 246]
imagen278
Usando metilamina, se obtuvo 4-((5-(5-amino-1-pentin-1-il)-4-(metil(propil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N- metilbenzamida (H10) de la misma manera que la del Ejemplo 42, (3).
(5) Usando 2,4-dicloro-5-yodopirimidina, se obtuvieron los Intermedios (H11) a (H14) de la misma manera que la del Ejemplo 41, (1).
[Tabla 125]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H11
N tX -
H12
-X "ÚL -
H13
'Y^n ^rAci -
H14
'Ti -
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 41, (2), se obtuvieron los Intermedios (H15) a (H23) y los Intermedios
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H15
1 0 H 1 11 N ^N^CI -
H16
0 ^N^CI EM m/z (M+H): 397,1
H17
1 / 1 f\\ 1| N ^N^CI -
H18
jf 11 N _ ° ^N^CI -
H19
^N^CI -
H20
0 ^ EM m/z (M+H): 413,3
H21
f\\ ^N^CI -
H22
i ^oc fyX0 ^"n^ci -
H23
°. y A ^N^CI -
H125
Q ^ IL ''n'^'ci EM m/z (M+H): 355,2
(7) De la misma manera que la del Ejemplo 41, (3), se obtuvieron los Intermedios (H25) a (H47) y los Intermedios (H126) a (H130).
[Tabla 127]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H25
i 0 H -
H26
0 H -
H27
o H EM m/z (M+H): 472,2
H28
° / ''ir 0 Q+o ifx fjNH! H -
H29
0 f\X ^St^n i^m X=/ o 1 A JL JL H -
H30
i ^0 /""i_L N (í^N \=/ o» 1 JL I JL H -
H31
/Vi i^n \=/ O l JL JL A kN^NAsAF H -
H32
1 ^ m \^n í^n \=/V l JL JLjl H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H33
% ^Si N f^N \=/° l A L JL H -
H34
0 HN^ >S!!fsY‘^fN r^N \=/^o (1 J I JL H -
H35
0 '^N^' Í~'V-L ^Si!t:SsTÍ^,N f^N \=/ 0 l ¿L JL JL H -
H36
0 ''V^' I^N W^o 11 X JL JL H -
H37
% ^OC J vX ^Si n í^n \=/ 0 U JL I JL H -
H38
0 /"VX I^N \—/x> [1 JL I JL H -
H39
0 y mí Ó\^\tl¿X H -
H40
0 HN^ oXT^VxXx H -
H41
1 HN^ ^rxin H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H42
% A OA Ti Jfl„ kN^N^NA0^ H -
H43
xxCN H -
H44
í y / cKXxxr H -
H45
oX^&xr H -
H46
1 ^ j* /Vi Ti N íí#f'ii F \=/*o 1 JL A JL JL H -
H47
rll^v/ F OA H -
H126
VA N s-H \xNXj~ H EM m/z (M+H): 461,3
H127
° ^ /""VA i^N '='° %'^'N'^^'O'' H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H128
I H -
H129
0 Ht¡1 H EM m/z (M+H): 443,3
H130
1 J —Ahjl / X=/ N0 [ I I ,N H EM m/z (M+H): 462,3
5
(8) De la misma manera que la del Ejemplo 41, (4), se obtuvieron los Intermedios (H48) a (H70) y los Intermedios (H131) a (H135).
[Tabla 131]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H48
0 —a n H -
H49
V- n H -
H50
xco, H EM m/z (M+H): 342,2
H51
■^SÍo1- H EM m/z (M+H): 367,3
H52
J' V«Jv^F H -
H53
C°D rN H -
H54
Q 1 ^Nl 1N r^N Vn^Af H -
H55
^"■^v T r^N LnanJíj^f H -
[Tabla 1321
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H56
A./ VJUf H -
H57
A h2n—^ X r^N H -
H58
,, FIN'"''------^ r^N H -
H59
H,N-^ HÍ^F r^N H -
H60
H.K-OC «I/ rí^N Vn>U>f H -
H61
v A HN r^N H -
H62
HM^OC H -
H63
A H XvUF H -
H64
A T«X H -
[Tabla 1331
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H65
A j" ii N X'ii H -
H66
H -
H67
u k,-^3C HN^ HíN^NA rr- H -
H68
v A H.N-OC 1 CN xiNxr H -
H69
XaXXá H -
H70
'■ . w H -
H131
S-N H -
H132
i H EM m/z (M+H): 371,3
[Tabla 1341
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H133
I ^ H -
H134
^-r^'N r^N H EM m/z (M+H): 313,3
H135
La a'n H EM m/z (M+H): 332,3
(9) De la misma manera que la del Ejemplo 41, (5), se obtuvieron los Intermedios (H71) a (H97) y los Intermedios 5 (H136) a (H146).
[Tabla 135]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H71
i ° ft H -
H72
1 o / ‘ " H -
H73
1 o f H EM m/z (M+H): 527,3
H74
i ° / H EM m/z (M+H): 552,4
H75
i 5 O H EM m/z (M+H): 550,4
H76
l 0 í H EM m/z (M+H): 592,5
H77
i - / H EM m/z (M+H): 566,5
H78
i o / = H AA r^N V.M H -
H79
i ° Ó Boc'NvA^S^ T = H AA r^N ^nA'^A H -
H80
1 0 O * H AA I^N -
H81
1 ° / Boc^ HV = H AA í^N ^nA^A H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H82
eA-vY £ H Ti n VA H -
H83
' ? A = H 1n r^N H EM m/z (M+H): 512,4
H84
1 ° HN^O- = H >Sn*N r^N H -
H85
1 0 Boc'^N^-^^ HN^-F = H TPN |^N H -
H86
i ° r " h^inOf H -
H87
= H ^if^N [^N H -
H88
BOC-^N^OC HN^ = H N ^ H -
H89
'í 1 ^cXjuf H -
H90
i ? A * H^Xxx H -
H91
i A £ H tíxa H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H92
' í A BOC'^N^^ HV = h r^i H -
H93
■ i / 1 h ^ól.joc H -
H94
JvV\ mf 5 a aXxt H -
H95
.«tá-..>c A * Xi„£X H -
H96
i o r Bcc'^N^^. HV 5 " Tk&X H -
H97
l o / Bpc^vA^^ Hí p 5 " AAjOO H -
H136
1 i / = H S'N H -
H137
i ° hn—o- lNAN.Lv H -
H138
Boc |_| 0 /T'n^ h.—o- vj h %AN-AA0^ H -
H139
Boc H 9 _ . . n-SA..^^-^ un' v 'O / T N v 1 vJ H N^n «*' u A JLa ^ N N O H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H140
Boc |_j O VJ H f^N H -
H141
BOC y 0 J ^ T VJ H |^N H EM m/z (M+H): 538,5
H142
Boc „ O J HV iJ H H(? ^''0'' H EM m/z (M+H): 554,4
H143
Boc i. 0 J vj h YN rN F< H EM m/z (M+H): 556,4
H144
1 1 / H VAv H EM m/z (M+H): 512,4
H145
B»^ Hf £ H N H EM m/z (M+H): 498,4
H146
1 1 ^ to'NA^v Hi / £ H ^Y^n sH L Í i ,N H EM m/z (M+H): 517,4
5
(10) De la misma manera que la del Ejemplo 41, (6), se obtuvieron los Intermedios (H98) a (H124) y los Intermedios (H147) a (H157).
[Tabla 139]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H98
i ° C°] l 1 “ xux H -
H99
1 0 f 1" H -
H100
1 ° / 4' m H EM m/z (M+H): 427,3
H101
1 0 f ‘ '^,0^ H EM m/z (M+H): 452,4
H102
i 0 C~\ H EM m/z (M+H): 450,4
H103
i V v í H EM m/z (M+H): 492,5
H104
1 0 / -
H105
1 0 / i H ^Sí^N I^N V^F H -
[Tabla 1401
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H106
i ° ú V á H Ti w H -
H107
i 0 O V í H N H -
H108
i 0 í ¿ H Ti n r^N V-fMf H -
H109
lwF H -
H110
' n A HV '= H 1| N f''' H -
H111
1 0 7^°' H -
H112
1 0 7^F ‘ xxxx H -
H113
1 i / * H ^Sr^N i^n H -
H114
1 0 \/ J á H f^n H -
H115
h"A^ 7^ ¿ H V- r^N H -
[Tabla 1411
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H116
1 0 \/ J hn ‘ XUX H -
H117
I S A 1 "^ciux H -
H118
I S A hn-an'^v 7 ‘ ^>kXX H -
H119
i u A ‘' m h -
H120
1 ° / H -
H121
1 0 ./ j HNVAN^V Hí * H^t>NjCr H -
H122
"íJí-.^X *' W H -
H123
1 0 / *H T^joa H -
H124
, i / ‘ -^tXee H -
H147
1 I f - H s-n Vn-^ H -
[Tabla 1421
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
H148
1 ° hm—o- £ H (S^ti H -
H149
H H ?, A A - CT H X>N VAv H -
H150
h h 9 MÍAN^-^ hn—0 VJ H f^N H -
H151
H H ° A A ^ MjJv yv HN'^v^V'0 /Ynn^\ I \J H f" ^n'^n^^'o'' H -
H152
hnf cr« f" n H EM m/z (M+H): 438,3
H153
H H 9 ^ H& k A Ajk. ^ H EM m/z (M+H): 454,4
H154
yj h rí^N f" kNANAyk0^ H -
H155
1 1 / H VAV H EM m/z (M+H): 412,4
H156
1 0 £ H H -
H157
i ° r H| , £ H sy L JL jL .N H EM m/z (M+H): 417,4
[Ejemplo 43]
5
De la misma manera que la del Ejemplo 41, Se obtuvieron los Compuestos (9-2) a (9-40).
[Tabla 1431
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-2
i ° ú 1 ° = H y, N fh 1'N'AM'J^Acn H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,16 (1H, s a), 8,12 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,60 (1H, s a), 7,41-7,35 (1H, m), 7,25 (1H, s a), 7,02-6,89 (1H, m), 6,67 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,99-3,93 (4H, m), 3,83-3,76 (4H, m), 3,48-3,23 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,71 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz)
9-3
i u ^ f 1 5 = H ^ H RMN 1H (CDCla) 5: 8,22 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,74-7,19 (3H, m), 6,93-6,85 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,20 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,39-3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,12-3,10 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,77-1,67 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,6 Hz)
9-4
■ í 0 T = H TI XX H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,16 (1H, s a), 8,13 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 7,6, 1,7Hz), 7,40-7,26 (4H, m), 6,64-6,33 (2H, m), 5,79 (1H, dd, J = 10,2, 1,7Hz), 5,16 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,99-3,93 (4H, m), 3,833,76 (4H, m), 3,44-3,24 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,9Hz), 1,81-1,72 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
9-5
1 u - / 1 »5 'Ta H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,03 (1H, s), 7,76-7,68 (1H, m), 7,24-7,16 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,98-6,88 (1H, m), 6,67 (1H, dt, J = 8,3, 2,0Hz), 6,58 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,70 (2H, m), 3,42-3,32 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,12-3,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,80-1,64 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-6
1 o / ''y s 1 0 - H ^\p^N EM m/z (M+H): 563,5
9-7
i O 'r'-’VsV-'^vi. ^J- 1 0 - ll p || NH2 H RMN 1H (CDCla) 5: 8,02 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,0, 6,1 Hz)), 6,57 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,84 (4H, s), 3,42-3,28 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 2,00-1,92 (4H, m), 1,75 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Tabla 1441
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-8
1 ° / H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,03 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,61 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,0, 6,1 Hz)), 6,64 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,38-6,32 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,70 (2H, m), 3,42-3,30 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,09 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,94-2,84 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,64 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,6Hz), 0,88-0,82 (2H, m), 0,64-0,58 (2H, m)
9-9
l 0 / Y í 1 0 £ H vxjCm H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,04 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,16 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,0, 5,9Hz), 6,53 (1H, s a), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,12-6,04 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,79-3,70 (2H, m), 3,42-3,32 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01 (3H, d, J = 5,0Hz), 2,98 (3H, s), 2,46-2,38 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,80-1,68 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-10
1 0 / ' S = H f^U VAS H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,50 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,17 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,97-6,88 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 15Hz), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,753,65 (2H, m), 3,39-3,32 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,02 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,84-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz)
9-11
i ° 0 I l = H \f4N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,15 (1H, s), 8,01 (1H, d, 5,9 Hz), 7,83 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,17 (1H, dd, J = 4,6, 2,6Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, t, J = 5,3Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,05-3,96 (4H, m), 3,83-3,79 (4H, m), 3,45-3,23 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, 7,3 Hz), 2,25 (6H, s), 1,83-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
9-12
i i o 1 o ^ H ^Sf^N N V„Ta H RMN 1H (CDCla) 5: 8,26 (1H, s), 8,06-7,94 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,23-7,14 (1H, m), 7,01-6,81 (2H, m), 6,43 (1H, d, 15,2Hz), 5,27-5,13 (1H, m), 4,05-3,62 (4H, m), 3,46-3,26 (2H, m), 3,19-3,07 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,51-2,36 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,00 (4H, s a), 1,86-1,64 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Tabla 1451
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-13
1 0 í hjl 1 4 í H H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,99 (1H, s), 7,97 (2H, t, J = 3,0Hz), 7,69 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,966,89 (2H, m), 6,59 (1H, t, J = 5,3Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,23 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,60-3,38 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,03 (3H, s), 2,53-2,37 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,83-1,61 (4H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,2Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-14
¿ I *H H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,57 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,14 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,93 (1H, dt, 15,2, 5,9Hz), 6,80 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,43 (1H, d, 15,0Hz), 6,40 (1H, s), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,81-3,72 (2H, m), 3,43-3,24 (2H, m), 3,15-3,03 (3H, m), 3,01 (3H, s), 2,69-2,55 (1H, m), 2,41 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,26 (6H, s), 1,831,64 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00-0,88 (5H, m), 0,76-0,71 (2H, m)
9-15
1 f A ^ ^ . N v X HN 1 O = H ^rT'N f'n VXx H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,30 (1H, s), 8,02-7,95 (3H, m), 7,17-7,10 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,70 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,51 (1H, s), 6,44 (1H, dt, J = 15,2, 1,7Hz), 5,20 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,44 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,02 (3H, s), 2,92-2,81 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,69 (2H, m), 1,38 (3H, d, J = 6,8Hz), 0,960,90 (2H, m), 0,79-0,74 (2H, m)
imagen279
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,24 (1H, s), 8,01-7,96 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,18 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,81-6,65 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,20 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,65 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,43 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,35 (3H, s), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,02 (3H, s), 2,49-2,40 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,01-1,97 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Tabla 146]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-17
' O = H f^N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,30 (1H, s), 7,167,09 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,896,80 (1H, m), 6,61-6,51 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, dt, J = 47,3, 5,6Hz), 3,73 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,53-3,40 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,52-2,37 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,22-2,05 (2H, m), 1,78-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
9-18
, 1 / TYfV’-a—vY. r„ H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,52 (1H, s), 7,98 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,17 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,83 (1H, t, J = 6,3Hz), 6,59 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,94 (1H, t, J = 7,9Hz), 3,54-3,42 (4H, m), 3,13-3,08 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 2,06-1,95 (1H, m), 1,77-1,67 (5H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-19
1 0 \/ r 1 ¿ = H Y,) V.-0-f H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,30 (1H, s), 7,127,06 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,646,53 (1H, m), 6,47-6,36 (1H, m), 6,32-6,22 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,59-3,36 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,781,64 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-20
1 O - H r^N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,02 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,38 (1H, s), 7,127,04 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,616,51 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,09 (1H, s), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,51-3,37 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,87-2,82 (1H, m), 2,27 (6H, s), 1,66 (2H, t, J = 9,6Hz), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,01-0,88 (2H, m), 0,77-0,67 (2H, m)
[Tabla 1471
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-21
0 / 0 - Ti N 1*11 H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,37 (1H, dt, J = 11,7, 2,3Hz), 8,34-8,31 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,98 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,64-6,55 (1H, m), 6,46-6,37 (1H, m), 6,24-6,15 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,57-3,35 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,79-1,61 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,30 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-22
1 s A >/^N''^nF H RMN 1H (CDCla) 5: 8,67 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,00 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,626,51 (1H, m), 6,48-6,38 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,91-2,80 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,69 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95-0,89 (2H, m), 0,790,72 (2H, m)
9-23
I í A 1 °5 H RMN 1H (CDCla) 5: 8,48 (1H, dd, J = 8,3, 2,3Hz), 8,05 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,70 (1H, c, J = 8,3Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57-6,51 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,3Hz), 6,46-6,37 (1H, m), 6,34 (1H, s), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,93-2,81 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,68 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,90-0,84 (2H, m), 0,77-0,72 (2H, m)
9-24
1 y A 1 5 = H ^ ^N^N'HAo'' H RMN 1H (CDCls) 5: 8,12 (1H, d, J = 7,9Hz), 8,02 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,53 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57-6,48 (1H, m), 6,466,38 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,24 (1H, s), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,87 (3H, s), 3,42 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,94-2,83 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,69 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,90-0,84 (2H, m), 0,77-0,70 (2H, m)
[Tabla 1481
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-25
1 1 / H RMN 1H (CDCls) 5: 8,11 (1H, dd, J = 12,6, 2,0Hz), 7,97 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,6, 7,3Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,63-6,49 (2H, m), 6,48-6,38 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,563,39 (4H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,81-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,0Hz)
9-26
1 0 \/ J 5 H^xXxr H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,23 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,52 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,22-6,10 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,53-3,39 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,781,62 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-27
-n-^ynvIn^>: hn^ 1' w H RMN 1H (CDCla) 5: 8,00 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,33 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,50 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,00 (1H, s), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,55-3,32 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,90-2,79 (1H, m), 2,27 (6H, s), 1,66 (2H, t, J = 7,6Hz), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 (3H, s), 1,29 (3H, s), 0,94-0,84 (2H, m), 0,74-0,69 (2H, m)
9-28
l o / 5 h^&aaf H RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,28-7,14 (2H, m), 7,05 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,6, 2,0Hz), 6,57-6,48 (1H, m), 6,53 (1H, t, J = 74,3Hz), 6,48-6,37 (1H, m), 6,27-6,18 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, c, J = 6,3Hz), 3,43 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,84-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1491
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-29
l 0 / H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 7,9, 2,0Hz), 7,09-6,86 (4H, m), 6,60-6,49 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,21-6,08 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,50 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,43 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,79-1,62 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
9-30
1 1 f hn 1 o = H S-N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,01 (1H, s), 7,01-6,88 (1H, m), 6,84-6,70 (1H, m), 6,69-6,58 (1H, m), 6,57-6,33 (2H, m), 5,27-5,15 (1H, m), 3,97-3,86 (1H, m), 3,80-3,61 (2H, m), 3,59-3,36 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,02 (3H, s), 2,52-2,41 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,91-1,66 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz)
9-31
1 ° 1 0 = H I^n H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (2H, s a), 7,41-7,13 (2H, m), 7,11-6,88 (2H, m), 6,70-6,51 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 14,5Hz), 5,19 (1H, s a), 3,93 (3H, s), 3,793,61 (2H, m), 3,61-3,51 (2H, m), 3,51-3,39 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 2,14-1,67 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6Hz)
9-32
VJ H f^N H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (2H, s a), 7,23-7,09 (1H, m), 7,09-6,86 (2H, m), 6,48-6,36 (1H, m), 6,366,18 (2H, m), 5,54 (1H, s a), 4,90-4,42 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,86-3,43 (8H, m), 3,36 (3H, s), 3,11 (2H, s a), 2,52 (2H, s a), 2,26 (6H, s), 2,22-1,51 (8H, m)
9-33
,0 <JJ H HOV t X XX „ N N^^O H RMN 1H (CDCla) 5: 7,98 (2H, s a), 7,31-7,13 (2H, m), 7,13-6,87 (3H, m), 6,60 (1H, s a), 6,33 (1H, d, J = 13,9Hz), 4,68 (1H, s a), 3,93 (3H, s), 3,77-3,45 (10H, m), 3,36 (3H, s), 3,12 (2H, s a), 2,49 (2H, s a), 2,27 (6H, s), 2,10-1,50 (6H, m)
[Tabla 1501
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-34
\--í H f^N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,03-7,93 (2H, m), 7,14-6,96 (3H, m), 6,95-6,82 (1H, m), 6,63-6,40 (1H, m), 6,36-6,12 (2H, m), 5,47-5,18 (1H, m), 4,88-4,51 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,81-3,41 (8H, m), 3,36 (3H, s), 3,13-3,05 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 5,3Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,03-1,90 (2H, m), 1,84-1,70 (2H, m), 1,68-1,56 (2H, m)
9-35
J / H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,547,41 (1H, m), 7,41-7,24 (1H, m), 7,21-7,06 (1H, m), 7,06-6,86 (2H, m), 6,52-6,09 (2H, m), 4,69 (1H, s a), 3,92 (3H, s), 3,83-3,28 (6H, m), 3,11 (2H, s), 2,49 (2H, s a), 2,27 (6H, s), 2,18-1,51 (8H, m), 1,00 (3H, t, J = 5,9Hz)
9-36
^W’hA f Hd' H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,06-7,93 (2H, m), 7,85 (1H, s a), 7,43-7,27 (2H, m), 7,11-6,88 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,04 (1H, s), 5,68 (1H, s), 4,79 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,51 (1H, s a), 3,92 (3H, s), 3,843,66 (2H, m), 3,59-3,38 (4H, m), 3,12 (2H, s a), 2,50 (2H, t, J = 5,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,92-1,59 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
9-37
9 / wi Hy V H f'n H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (2H, s), 7,42-7,23 (2H, m), 7,19-6,84 (2H, m), 6,50-6,12 (2H, m), 5,48-5,16 (1H, m), 4,92-4,50 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,90-3,36 (5H, m), 3,21-2,89 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 5,6Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,51 (6H, m), 1,02 (3H, t, J = 6,9Hz)
9-38
i 0 / 1 S H VAv H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00-7,96 (2H, m), 7,35-7,25 (2H, m), 7,06-6,89 (2H, m), 6,66 (1H, s a), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,22 (1H, s a), 4,04 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,59-3,40 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,93-1,64 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
5
10
15
20
25
30
[Tabla 1511
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
9-39
1 ° 1 o = H H RMN 1H (CDCla) 5: 7,98 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,96 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,02 (1H, dd, J = 5,9, 2,0Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,63 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,45-6,40 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,93 (3H, s), 3,48-3,40 (2H, m), 3,15-3,08 (5H, m), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,70 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,8Hz)
9-40
o / L JL L n Si-'St'-n H RMN 1H (CDCla) 5: 8,33 (1H, s a), 6,97-6,92 (2H, m), 6,66-6,53 (2H, m), 6,45-6,40 (2H, m), 5,28-5,11 (1H, m), 3,67-3,53 (1H, m), 3,53-3,37 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,68 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,88-1,53 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 44]
(1)
[Fórmula 247]
imagen280
A una solución de alcohol bencílico (10,4 ml) en tetrahidrofurano (100 ml), se añadió terc-butoxipotasio (6,2 g) en una atmósfera de nitrógeno con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 40 minutos a reflujo con calentamiento (Mezcla de reacción A).
A una solución de 2,4-dicloro-5-yodopirimidina (13,7 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el documento WO2008/155140A1 en N,N-dimetilformamida (100 ml), se añadió gota a gota la Mezcla de reacción A mencionada anteriormente a una temperatura por debajo de 10 °C y la mezcla se agitó durante 2 horas en refrigeración con hielo. A la mezcla de reacción, se añadió agua (800 ml). El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se recristalizó en acetonitrilo y se secó a presión reducida para obtener 4- (benciloxi)-2-cloro-5-yodopirimidina (J1, 10,3 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 347,0
(2)
[Fórmula 248]
imagen281
A una solución de 4-(benciloxi)-2-cloro-5-yodopirimidina (J1, 158 mg) en N-metilpirrolidona (2,5 ml), se añadieron 3- fluoroanilina (66 pl) y ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (159 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas y después se agitó a 80 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato
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sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(benciloxi)-N-(3-fluorofenil)-5-yodopirimidin-2-amina (J2, 60 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 422,0
(3)
[Fórmula 249]
imagen282
A una solución de 4-(benciloxi)-N-(3-fluorofenil)-5-yodopirimidin-2-amina (J2, 60 mg) y N-(4-pentinil)ftalimida (76 mg) en N,N-dimetilformamida (500 pl), se añadieron trietilamina (98 pl), yoduro de cobre (I) (14 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-(5-(4-(benciloxi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)isoindolin-1,3-diona (J3, 69 mg) en forma de un sólido de color verde pálido.
EM m/z (M+H): 507,2
(4)
[Fórmula 250]
imagen283
A 2-(5-(4-(benciloxi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)isoindolin-1,3-diona (J3, 69 mg), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y después se secó a presión reducida para obtener 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-hidroxipirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (J4, 62 mg) en forma de un sólido de color rosa pálido. EM m/z (M+H): 417,1
(5)
[Fórmula 251]
imagen284
A 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-hidroxipirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (J4, 36 mg), se añadió oxicloruro de fósforo (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo, y después se añadió acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se
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45
evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y después se secó a presión reducida para obtener 2-(5-(4-cloro-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)isoindolin-1,3-diona (J5, 21 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 435,1
(6)
[Fórmula 252]
imagen285
A una solución de 2-(5-(4-cloro-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (J5, 124 mg) en 1,4-dioxano (2 ml), se añadieron trietilamina (119 pl) y 3-metoxipropilamina (88 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (J6, 90 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 488,2
(7)
[Fórmula 253]
imagen286
A una solución de 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3- diona (J6, 90 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) y etanol (0,5 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (100 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración y después se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió ácida. La capa acuosa se separó, se añadió hidróxido sódico acuoso 3,0 mol/l hasta que la mezcla se volvió ácida y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N2-(3- fluorofenil)-N4-(3-metoxipropil)pirimidin-2,4-diamina (J7, 55 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 358,2
(8)
[Fórmula 254]
imagen287
A una solución de 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-N2-(3-fluorofenil)-N4-(3-metoxipropil)pirimidin-2,4-diamina (J7, 55 mg), N-Boc-N-metil-L-alanina (63 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (59 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (42 mg) en N,N-dimetilformamida (700 pl), se añadió N,N-diisopropiletilamina (108 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener (1-((5-(2-((3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
fluorofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (J8, 84 mg).
EM m/z (M+H): 543,1
(9)
[Fórmula 255]
imagen288
A (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (J8, 81 mg), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4- dioxano (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y después se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3- metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida (J9) (55 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 443,3
(10)
[Fórmula 256]
imagen289
A una solución de clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (61 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml), se añadieron N-metilmorfolina (135 pl) y cloroformiato de isobutilo (40 pl) en refrigeración con hielo, después se añadió más cantidad de diclorhidrato de (S)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)- 4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida (J9) 55 mg) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (10 gotas) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5- il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (10-1,45 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J = 12,1, 2,1 Hz), 7,26-7,15 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz)), 7,05 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,60-6,50 (1H, m), 6,50-6,36 (2H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,64 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,42 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,35 (3H, s), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 2,01-1,93 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 45]
(1)
[Fórmula 257]
imagen290
A una solución de 4-(benciloxi)-2-cloro-5-yodopirimidina (J1,2,02 g) y 4-aminobenzamida (3,97 g) en N- metilpirrolidona (20 ml), se añadió ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (6,76 g) a temperatura ambiente y la mezcla
5
10
15
20
25
30
35
40
45
se agitó a 60 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y después se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo y metanol, y después se secó a presión reducida para obtener 4-((4-(benciloxi)-5- yodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J10, 3,05 g) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 447,2
(2)
[Fórmula 258]
imagen291
A 4-((4-(benciloxi)-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J10, 2,84 g), se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó de 40 a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto de éter diisopropílico y cloroformo y después se secó a presión reducida para obtener 4-((4- hidroxi-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J11, 1,35 g) en forma de un sólido de color pardo.
EM m/z (M+H): 357,1
(3)
[Fórmula 259]
imagen292
A 4-((4-hidroxi-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzamida (J11, 1,35 g), se añadió oxicloruro de fósforo (14 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en hielo, y después se añadió acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto de éter diisopropílico y cloroformo, y después se secó a presión reducida para obtener 4-((4-cloro-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J12, 764 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 357,0
(4)
[Fórmula 260]
imagen293
A una solución de 4-((4-cloro-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J12, 53 mg) y N-(4-pentinil)ftalimida (47 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadieron trietilamina (103 pl), yoduro de cobre (I) (14 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con cloroformo y después se secó a presión reducida para obtener 4-((4-cloro-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J13, 44 mg) en forma de un sólido de color blanco.
5
10
15
20
25
30
EM m/z (M+H): 442,2
(5)
[Fórmula 261]
imagen294
A una solución de 4-((4-doro-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J13, 41 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml), se añadieron 4-fluoroanilina (79 |jl) y trietilamina (115 |jl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto de cloroformo y metanol, y después se secó a presión reducida para obtener 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-2- il)amino)benzonitrilo (J14, 32 mg) en forma de un sólido de color verde pálido.
EM m/z (M+H): 517,3
(6)
[Fórmula 262]
imagen295
De la misma manera que la del Ejemplo 44, (7) a (10), se obtuvo (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-((4- fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (10-2) a partir de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J14). RMN 1H (CDCla) 5: 8,26 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,59 (2H, dd, J = 8,6, 4,6Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,45 (1H, s a), 7,07 (2H, t, J = 8,6Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,0, 6,1Hz), 6,67-6,57 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J = 15,0, 1,3Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,54-3,49 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,95 (3H, s), 2,54-2,43 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,81-1,68 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 7,0Hz)
(7)
[Fórmula 263]
imagen296
5 A una solución de 4-((4-cloro-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J12, 25 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (37 pl) y una solución 2,0 mol/l de metilamina en tetrahidrofurano (105 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción, se añadió agua (5 ml). El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener 4-((5-yodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (F224, 27 mg).
10
(8)
[Fórmula 264]
15
imagen297
Usando 4-((5-yodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (F224) y metil(1-oxo-1-(4-pentin-1-ilamino)propan- 2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (U4), se obtuvo (1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (J17) de la misma manera que la del Ejemplo 38, (2). 20 EM m/z (M+H): 492,4
(9) Usando Los intermedios (J12), se obtuvieron los Intermedios (J18) a (J23) de la misma manera que la del Ejemplo 45, (7).
[Tabla 152]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J18
HN^ H EM m/z (M+H): 366,1
J19
HN^ "fc.xr H EM m/z (M+H): 392,1
J20
'TXxr H EM m/z (M+H): 406,1
J21
txcr H EM m/z (M+H): 410,1
J22
''foXT H EM m/z (M+H): 396,1
J23
"tXxr H EM m/z (M+H): 410,1
(10) Usando los Intermedios (J18) a (J23), se obtuvieron los Intermedios (J24) a (J29) de la misma manera que la del Ejemplo 45, (8).
5 _____________________________[Tabla 153]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J24
1 0 J Boc 'n v I ! H EM m/z (M+H): 506,4
J25
i o rj • Ao~ H EM m/z (M+H): 532,4
J26
1 0 H EM m/z (M+H): 546,4
J27
i ° r°" HV * H EM m/z (M+H): 550,4
J28
1 u J B0C'NV^N--^ Hí ^ H EM m/z (M+H): 536,4
J29
r°- 1 0 J Boc'N'r^'N'~^~^ V 4 H EM m/z (M+H): 550,4
(11) Usando 4-(benciloxi)-2-cloro-5-yodopirimidina (11), se obtuvieron los Intermedios (J30) a (J33) de la misma manera que la del Ejemplo 45, (1) a (3).
[Tabla 154]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J30
ci f 'ixo> H EM m/z (M+H): 385,9
J31
Cl 'Ta-CC- H \ EM m/z (M+H): 385,9
J32
□i cy-o"""~ H EM m/z (M+H): 444,0
J33
zTCo M ~ IZ o i EM m/z (M+H): 444,0
5
(12) Usando los Intermedios (J30) a (J33), se obtuvieron los Intermedios (J34) a (J39) de la misma manera que la del Ejemplo 45, (8).
[Tabla 155]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J34
1 ° 1 - H EM m/z (M+H): 526,3
J35
1 ° ‘ "^íX,0> H \ EM m/z (M+H): 526,3
J36
i í? o r~ y v° H EM m/z (M+H): 584,4
J37
i 0 ‘ h y~o o EM m/z (M+H): 584,4
J38
^ H ? ov „ /N't n'^v ? v°w H EM m/z (M+H): 596,4
imagen298
(13) Usando los Intermedios (J34) a (J39), se obtuvieron los Intermedios (J40) a (J63) de la misma manera que la del Ejemplo 45, (7).
5 _____________________________[Tabla 156]______________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J40
1 ° H EM m/z (M+H): 521,4
J41
1 £ J Boc >r N 1 i * “ XI-OO H EM m/z (M+H): 535,5
J42
' £ A 1H XW» H EM m/z (M+H): 547,5
J43
1 ° 5 H XI.JOC» H EM m/z (M+H): 579,5
J44
1 ° „N. JL HN^ Boc 1 ‘ " H \ EM m/z (M+H): 521,5
J45
i 0 J 1 EM m/z (M+H): 535,5
J46
1 £ A 4 XXnXK" H \ EM m/z (M+H): 547,5
J47
1 0 b.c'n^n^ 7~~~o- EM m/z (M+H): 579,5
J48
1 0 1" xxa> H EM m/z (M+H): 507,4
J49
imagen299
EM m/z (M+H): 521,5
[Tabla 1571
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J50
„ o*' i ° j HV H *H H EM m/z (M+H): 565,5
J51
1 0 "H rirr* EM m/z (M+H): 507,4
J52
1 S J Boc r N T&s, 1 ‘" Xv0^ EM m/z (M+H): 521,5
J53
i o r°" Hf á H TIO?» H H EM m/z (M+H): 565,5
J54
H i? ^ H EM m/z (M+H): 519,5
J55
Boc H 0 J H EM m/z (M+H): 533,5
J56
r^o- BOC H M J a XvOC" H EM m/z (M+H): 577,5
J57
00 Ci H M ^ wjAn^x^ un ^ H itbi. rr- H H EM m/z (M+H): 519,3
J58
Boc 0 J ^ H lA jOCN H H EM m/z (M+H): 533,3
imagen300
[Tabla 1581
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
J60
ü A H -
J61
i i A ■H H H -
J62
H -
J63
Boc H í? A ^ H Ti jQc% H H -
[Ejemplo 46]
5
(1)
[Fórmula 265]
10
imagen301
Usando 4-((4-cloro-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J13), se obtuvo 4- ((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J15) de la misma manera que la del Ejemplo 45, (5).
15 EM m/z (M+H): 481,3 (2)
[Fórmula 266]
imagen302
A una suspensión de 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-2- il)amino)benzonitrilo (J15, 51 mg) en cloruro de metileno (1 ml), se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
(188 |jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. El material sólido se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo y después se secó a presión reducida para obtener 4-((4-(azetidin-1-il)-5-(5-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J16, 48 mg) en forma de un sólido de color amarillo 5 pálido.
EM m/z (M+H): 463,3
[Ejemplo 47]
10 De la misma manera que la del Ejemplo 44 y el Ejemplo 45, se obtuvieron los Compuestos (10-3) a (10-75).
[Tabla 159]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-3
o fy0'' 5 H^cXa, H RMN 1H (CDCla) 5: 8,11 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,65 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,54-7,50 (2H, m), 7,217,11 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,04-6,87 (4H, m), 6,65 (1H, dt, J = 8,3, 2,3Hz), 6,60-6,52 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,84 (3H, s), 3,47 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,09 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,95 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,811,73 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz)
10-4
o 1 • * " xX-a H RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,81 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,26-7,15 (2H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 6,73-6,55 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,67-3,54 (2H, m), 3,51-3,35 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,46-2,39 (4H, m), 2,27 (6H, s), 2,25 (6H, s), 1,91-1,70 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6Hz)
10-5
i ° C°D ' °5 H RMN 1H (CDCls) 5: 8,11 (1H, s), 7,61 (1H, dt, J = 11,7, 2,1Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,13-7,04 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,70 (1H, dt, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,65-6,54 (1H, m), 6,47-6,35 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,00-3,90 (4H, m), 3,85-3,75 (4H, m), 3,43-3,23 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,71 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-6
rO i 0 i hÍ 1 »1H H RMN 1H (CDCls) 5: 7,97 (1H, s), 7,78 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,28 (1H, s), 7,25-7,15 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 7,6, 2,0Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73-6,57 (2H, m), 6,49-6,35 (2H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,75-3,68 (4H, m), 3,64 (2H, c, J = 5,9Hz), 3,42 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,13-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,59-2,49 (4H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,73 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-7
,o 9 ' »s H XiXxF H RMN 1H (CDCls) 5: 7,97 (1H, s), 7,87 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, dt, J = 8,3, 6,6Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,3, 2,0Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,3, 2,0Hz), 6,626,51 (2H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 11,6, 3,6Hz), 3,52-3,32 (6H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 2,13-2,02 (1H, m), 1,80-1,66 (4H, m), 1,49-1,30 (5H, m)
[Tabla 1601
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-8
r^N 1 I J 1 ° = H XXx XX H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,01 (1H, s), 7,65 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,24 (1H, dt, J = 8,6, 6,2Hz), 7,18-7,08 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,70 (1H, dt, J = 8,6, 2,3Hz), 6,63-6,56 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 5,21 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,93-3,81 (2H, m), 3,603,43 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,01 (3H, s), 2,82 (2H, c, J = 6,4Hz), 2,46-2,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,80-1,65 (2H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-9
i ° f"\ 1 ° = H Xx XX H RMN 1H (CDCla) 5: 7,98 (1H, s), 7,75-7,66 (1H, m), 7,23-7,16 (4H, m), 7,00-6,86 (3H, m), 6,72-6,65 (1H, m), 6,58-6,48 (2H, m), 6,42 (1H, dt, J = 15,0, 1,7Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 3,493,35 (2H, m), 3,23 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,11-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,75-1,67 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-10
N i XX a “^óux H RMN 1H (CDCla) 5: 8,02 (1H, s), 7,67 (1H, dt, J = 11,7, 2,1Hz), 7,25-7,13 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 7,9, 2,1Hz)), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,66 (1H, dt, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,61-6,52 (1H, m), 6,46-6,37 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,74-3,61 (4H, m), 3,45-3,25 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3 Hz), 2,99 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,62 (6H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,94 (6H, t, J = 7,0Hz)
10-11
i ° ex 1 ° - H^óux H RMN 1H (CDCls) 5: 8,12 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,64 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,27 (1H, s), 7,22-7,12 (3H, m), 7,06 (1H, dd, J = 7,6, 2,3Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73-6,56 (2H, m), 6,41 (1H, dt, J = 15,2, 1,7Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,46 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,14-3,04 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,37 (3H, s), 2,26 (6H, s), 1,82-1,73 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Tabla 1611
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-12
i o jfT^ H RMN 1H (CDCls) 5: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,68 (1H, dt, J = 11,7, 2,3Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,30-7,11 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 7,9, 2,3Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,66 (1H, dt, J = 8,1, 2,3Hz), 6,62-6,52 (1H, m), 6,47-6,35 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,46 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99-2,88 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,73 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, s), 1,27 (3H, s)
10-13
i 0 1 ■s ^ N A ^ ° 5 HTXXT H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,30 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,51 (1H, m), 6,476,31 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,60-3,50 (2H, m), 3,45 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,56 (5H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99 (6H, d, J = 7,0Hz)
10-14
1 0 /% 1 " ^X.XT H RMN 1H (CDCla) 5: 7,79 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,547,48 (2H, m), 7,17-7,11 (2H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,61-6,51 (1H, m), 6,49-6,36 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,12-4,05 (2H, m), 3,633,37 (4H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,50-2,34 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,21-2,12 (2H, m), 1,82-1,64 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-15
i ° T ^; "^t^jcr H RMN 1H (CDCla) 5: 8,05 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,60-7,46 (3H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,66-6,55 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,70 (2H, d, J = 7,3Hz), 3,47-3,24 (5H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,50-2,35 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,20-2,07 (1H, m), 1,84-1,69 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,93 (6H, d, J = 7,0Hz)
10-16
i ^ ^ * H^kxr H RMN 1H (CDCh) 5: 8,04 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,50 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,0, 6,1Hz), 6,66-6,57 (1H, m), 6,486,35 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,72-3,61 (4H, m), 3,46-3,22 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 6,1, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,60 (6H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (6H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1621
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-17
l 0 0 1 ° " Xxcr' H RMN 1H (CDCh) 5: 8,09 (1H, s), 7,52-7,42 (2H, m), 7,12-6,88 (4H, m), 6,70-6,59 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,02 (2H, s), 3,97-3,88 (4H, m), 3,83-3,74 (4H, m), 3,35 (2H, dd, J = 13,2, 6,6Hz), 3,19 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,45 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,72 (2H, m)
10-18
, 0 9 H RMN 1H (CDCh) 5: 7,95 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,04-6,88 (3H, m), 6,69-6,57 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,36-6,23 (1H, m), 4,03 (2H, s), 3,99 (2H, dd, J = 11,2, 3,3Hz), 3,54-3,28 (6H, m), 3,20 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,10-1,90 (1H, m), 1,84-1,60 (4H, m), 1,47-1,26 (2H, m)
10-19
1 0 jfY°" H^frxrf H RMN 1H (CDCh) 5: 8,08 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,567,41 (4H, m), 7,11 (1H, s), 6,98-6,87 (5H, m), 6,736,59 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,03 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,47 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,17 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,52 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,84-1,75 (2H, m)
10-20
i o xNj- H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,39 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,10 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 9,2, 2,6Hz), 7,49-7,38 (2H, m), 7,03 (1H, s), 6,97-6,89 (3H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,68-6,58 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,03 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,52 (2H, c, J = 6,2Hz), 3,17 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,51 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,87-1,67 (2H, m)
10-21
i ° 1 ” H^(X.0F H RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s), 7,58-7,52 (2H, m), 7,04-6,90 (4H, m), 6,65-6,54 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,46-6,36 (1H, m), 4,57 (2H, m), 4,03 (2H, s), 3,66 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,45 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,20 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,16-1,98 (2H, m), 1,80-1,67 (2H, m)
10-22
i 1 \f >^YnA^V V 1° Tk& H RMN 1H (CDCla) 5: 8,00 (1H, s), 7,52-7,46 (2H, m), 7,05-6,86 (4H, m), 6,70-6,59 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,03 (2H, s), 3,69-3,61 (4H, m), 3,36 (2H, c, J = 6,8Hz), 3,19 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,43 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,83-1,61 (6H, m), 0,91 (6H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 1631
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-23
1 0 CY ' °; H^tXxr H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,14 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,717,63 (2H, m), 7,51-7,47 (4H, m), 7,32 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 7,9Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,66-6,54 (1H, m), 6,47-6,35 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,55-3,42 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,96 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,40 (3H, s), 2,26 (6H, s), 1,85-1,71 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-24
1 0 Y H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,63-6,54 (1H, m), 6,516,37 (2H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,44 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,13-1,97 (1H, m), 1,80-1,67 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (6H, d, J = 6,6Hz)
10-25
1 0 1 5 = h r^vCN H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,62 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 9,2Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,65-6,54 (1H, m), 6,486,36 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,43 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,01 (3H, s), 2,92-2,81 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,69 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,91-0,85 (2H, m), 0,79-0,70 (2H, m)
10-26
1 0 hn—o- H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,60-7,52 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,04-6,88 (3H, m), 6,59 (1H, s a), 6,46-6,34 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,99 (3H, s), 3,60 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,51 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,42 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,35 (3H, s), 3,123,08 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,98-1,88 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz)
10-27
1 ° 1 • "^íXXT H RMN 1H (CDCla) 5: 7,94 (1H, s), 7,60-7,53 (2H, m), 7,22 (1H, s), 7,04-6,88 (3H, m), 6,69 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,34-6,24 (1H, m), 4,04 (2H, s), 3,59 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,51 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,42 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,35 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,12-3,04 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,98-1,88 (2H, m), 1,82-1,73 (2H, m)
[Tabla 1641
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-28
1 ° cS H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,07 (1H, s), 7,51-7,46 (2H, m), 7,08-6,88 (4H, m), 6,55 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,98-3,90 (4H, m), 3,44-3,24 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,52-2,40 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,82-1,70 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6Hz)
10-29
1 0 H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,47 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,81-6,70 (1H, m), 6,646,52 (1H, m), 6,43 (1H, dt, J = 15,2, 1,7Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,59 (2H, dt, J = 47,3, 5,6Hz), 3,72 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,46 (2H, c, J = 6,6Hz), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,7Hz), 3,00 (3H, s), 2,502,38 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,22-2,02 (2H, m), 1,781,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-30
1 0 1 ° ; H frF H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,37 (1H, s), 8,21 (1H, dt, J = 11,2, 4,1Hz), 7,94 (1H, s), 7,34 (1H, s a), 6,98-6,86 (2H, m), 6,53 (2H, s a), 6,42 (1H, dt, J = 15,2, 1,7Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,60 (2H, c, J = 6,2Hz), 3,54-3,39 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 4,6Hz), 2,99 (3H, s), 2,53-2,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,97-1,89 (2H, m), 1,83-1,71 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-31
1 0 hn-^o" 1 1 H tS rv H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,37 (1H, s), 8,24-8,18 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,38 (1H, s), 6,99-6,86 (2H, m), 6,65 (1H, s a), 6,47 (2H, d, J = 15,2Hz), 4,04 (2H, s), 3,62-3,40 (6H, m), 3,35 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,113,08 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,96-1,88 (2H, m), 1,82-1,74 (2H, m)
10-32
imagen303
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,29-8,15 (4H, m), 7,58 (1H, dt, J = 11,0, 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,29-7,22 (2H, m), 6,97-6,79 (3H, m), 6,57 (1H, t, J = 6,3Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,90 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,60-3,43 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 6,3, 2,1Hz), 2,99 (3H, s), 2,46 (2H, dt, J = 6,4, 2,4Hz), 2,27 (6H, s), 2,06-1,62 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 165]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-33
fXf 1 0 J H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,26 (1H, s), 8,21 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,04 (1H, s), 7,18 (2H, s a), 6,99-6,88 (2H, m), 6,58 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,26-4,12 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,432,41 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,72 (2H, s a), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz)
10-34
1 0 V hn-^f H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,34 (1H, s), 8,25-8,19 (1H, m), 7,96 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,99-6,87 (2H, m), 6,66 (1H, s a), 6,54 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,66 (1H, t, J = 5,6Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,6Hz), 3,68 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,46 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,27 (6H, s), 2,17-1,99 (2H, m), 1,75-1,68 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-35
F , 0 y ,T - H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,27 (1H, s), 8,20 (1H, dt, J = 8,8, 3,5Hz), 8,02 (1H, s), 7,32 (1H, s a), 7,22 (1H, s a), 6,98-6,88 (2H, m), 6,57 (1H, s a), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,90 (1H, t, J = 7,6Hz), 4,24-4,16 (2H, m), 3,50 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,11 (2H, d, J = 6,0Hz), 2,99 (3H, s), 2,41 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,28 (6H, s), 2,021,96 (1H, m), 1,73-1,69 (3H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3Hz)
10-36
I o H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,26 (1H, s), 8,19 (1H, dt, J = 8,8, 3,5Hz), 8,03 (1H, s), 7,30 (1H, s a), 7,06 (1H, s a), 6,99-6,88 (2H, m), 6,63 (1H, s a), 6,47 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,25-4,14 (2H, m), 4,03 (2H, s), 3,50 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,20 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,46 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,28 (6H, s), 1,78-1,70 (2H, m)
10-37
1 ° jTT°" 1 ° H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,23 (1H, dt, J = 8,8, 3,5Hz), 8,13 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 6,6Hz), 7,42 (1H, s), 6,95-6,87 (3H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8,8, 3,5Hz), 6,59 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,89 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,84 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,95 (3H, s), 2,47 (2H, s), 2,27 (6H, s), 2,00-1,61 (4H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 1661
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-38
¿ i 0 H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,04 (1H, s), 7,54-7,46 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,04-6,87 (3H, m), 6,57 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,883,82 (4H, m), 3,40-3,26 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,58 (8H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,8Hz)
10-39
/Vo- 1 “^" V/XT H RMN 1H (CDCla) 5: 8,40 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,19 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 8,6, 2,6Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 7,23 (1H, s), 6,98-6,88 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,60 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,89 (1H, t, J = 7,6Hz), 3,96 (3H, s), 3,57-3,45 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,95 (3H, s), 2,48-2,43 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,04-1,86 (1H, m), 1,78-1,60 (3H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz)
10-40
/Y°" ^ 5 "^íYcr H RMN 1H (CDCla) 5: 8,41 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,15 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 8,6, 2,6Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 6,98-6,88 (4H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,58 (1H, s a), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,96 (3H, s), 3,50 (2H, c, J = 6,2Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,95 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,76 (2H, c, J = 6,2Hz), 1,32 (3H, d, J = 7,3Hz)
10-41
F i 1 ó 'N-%AfNVAN'N-Y | s "^dxxr H RMN 1H (CDCls) 5: 8,12 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,23 (1H, s a), 6,94 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,54 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,15 (1H, c, J = 6,6Hz), 4,99-4,82 (1H, m), 4,12 (2H, t, J = 13,2Hz), 3,90 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 2,99 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,27 (6H, s), 2,03-1,92 (4H, m), 1,821,64 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,5Hz)
10-42
i ° cS -5 - xtXcr H RMN 1H (CDCls) 5: 8,11 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,55 (1H, s a), 6,42 (2H, d, J = 15,0Hz), 5,16 (1H, c, J = 6,6Hz), 4,21 (2H, t, J = 13,2Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 2,99 (3H, s), 2,52-2,39 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,811,71 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,2Hz)
[Tabla 1671
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-43
o ° 1 H RMN 1H (CDCls) 5: 8,16 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,23 (1H, s a), 6,94 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,55 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,16 (1H, c, J = 6,6Hz), 4,04 (4H, t, J = 6,0Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 2,99 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,27 (6H, s), 2,15-2,02 (4H, m), 1,82-1,64 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,5Hz)
10-44
1 ° cP 5 "^X-CT H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,16 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,23 (1H, s a), 6,94 (1H, dt, J = 15,0, 6,0Hz), 6,52 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,0Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,2Hz), 4,00 (2H, t, J = 11,4Hz), 3,91 (2H, t, J = 5,4Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 2,98 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,27 (6H, s), 2,17-2,04 (2H, m), 1,94-1,86 (2H, m), 1,83-1,68 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6Hz)
10-45
i ° H RMN 1H (CDCl3) 5: 7,97 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,54-7,48 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67-6,37 (3H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,53-3,40 (2H, m), 3,163,06 (5H, m), 3,01 (3H, s), 2,49-2,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,83-1,67 (2H, m), 1,38 (3H, d, J = 6,9Hz)
10-46
l 0 J ' °i H^ixr H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,65-7,55 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68-6,55 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,38-6,29 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,64-3,52 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,4Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,67 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 1681
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-47
1 0 £3 H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,52-7,45 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,64-6,52 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,36-6,23 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,68-4,51 (1H, m), 3,52-3,40 (2H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,51-2,35 (4H, m), 2,27 (6H, s), 2,21-2,06 (2H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,3Hz)
10-48
| O jT"\ hV ^ H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,44-7,35 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,50 (1H, m), 6,47-6,38 (1H, m), 5,96-5,82 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,48-4,33 (1H, m), 3,50-3,34 (2H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,27 (6H, s), 2,17-2,03 (2H, m), 1,86-1,55 (8H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz)
10-49
1 0 J 1 H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,83-7,72 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,72-6,52 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,68-3,57 (2H, m), 3,56-3,47 (2H, m), 3,47-3,38 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,15-3,05 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,02-1,90 (2H, m), 1,84-1,68 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz)
10-50
r°" l ° J ^ 4 “^tXxr H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,45-7,37 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67-6,53 (1H, m), 6,45-6,34 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,67 (2H, m), 3,67-3,58 (2H, m), 3,48-3,34 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,14-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,52-2,37 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,84-1,67 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
10-51
r0^ i ° j 1 »4 tX-cr H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,07 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,46-7,36 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,66-6,52 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,453,20 (8H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,27 (6H, s), 1,84-1,66 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,9Hz)
[Tabla 1691
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-52
1 0 1 °1 H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,13 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,54 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 6,28-6,19 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 3,53-3,37 (2H, m), 3,15-3,05 (5H, m), 3,00 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,67 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-53
1 u J "NM Va HJ / 1 0 1 " TW H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,12 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,03 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,51 (1H, m), 6,47-6,36 (1H, m), 6,12-6,03 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,06 (3H, s), 3,64-3,50 (2H, m), 3,50-3,37 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,3Hz)
10-54
1 L A ^4 H^Xxx> H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,34 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,98 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,16 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,51 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 6,20-6,14 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 3,48-3,37 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,94-2,83 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,79-1,67 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,94-0,83 (2H, m), 0,810,71 (2H, m)
10-55
1 ° ^ 4 H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,13 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,97 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,08 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,53 (1H, m), 6,47-6,31 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 3,68-3,58 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,48-3,38 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 2,02-1,91 (2H, m), 1,82-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
[Tabla 1701
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-56
1 ° ' ° ‘ h^x„jO> H \ RMN 1H (CDCla) 5: 8,40 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,20 (1H, s), 7,016,88 (2H, m), 6,61-6,52 (1H, m), 6,48-6,33 (2H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,53-3,40 (2H, m), 3,18 (3H, d, J = 4,6Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,81-1,71 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-57
i 0 J 1 ° 8 " T^XI> H \ RMN 1H (CDCla) 5: 8,36 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 7,01-6,86 (2H, m), 6,61-6,50 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,33-6,23 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,04 (3H, s), 3,74-3,61 (2H, m), 3,54-3,39 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,67 (2H, m), 1,431,31 (6H, m)
10-58
i 51 A 1 ° ? " X1.JCO H 1 RMN 1H (CDCls) 5: 8,36 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,31-7,24 (1H, m), 7,03-6,89 (2H, m), 6,59-6,48 (1H, m), 6,47-6,38 (1H, m), 6,29-6,22 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 6,8Hz), 4,02 (3H, s), 3,49-3,38 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,04-2,93 (4H, m), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,69 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,8Hz), 0,95-0,83 (2H, m), 0,83-0,74 (2H, m)
10-59
1 0 1 °SH ^&XX> H \ RMN 1H (CDCls) 5: 8,31 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,29 (1H, s), 7,006,87 (2H, m), 6,62-6,51 (1H, m), 6,48-6,36 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,05 (3H, s), 3,78-3,68 (2H, m), 3,53 (2H, t, J = 5,9Hz), 3,49-3,38 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 2,061,94 (2H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
10-60
1 0 'N'^YNVAN'^X HX H H EM m/z (M+H): 518,5
10-61
1 i J -n'^YnvAn'^^ hÍ h 1 °a TUI> H EM m/z (M+H): 532,5
[Tabla 1711
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-62
1 ° J hX h 1 °s H EM m/z (M+H): 576,5
10-63
1 ° 1 °1" XinjO> H H EM m/z (M+H): 518,5
10-64
' Í J 1 IiH tim H H EM m/z (M+H): 532,5
10-65
' i ^ 4 “XXx» H H EM m/z (M+H): 576,5
10-66
vO H EM m/z (M+H): 530,5
10-67
—''.%V „ ^ XvCO H EM m/z (M+H): 544,5
10-68
a" X-0> H EM m/z (M+H): 588,5
10-69
,o ^ H TI JÜCn H H EM m/z (M+H): 530,5
10-70
^ ^XhÍÍ J ^ Ya jfX H H EM m/z (M+H): 544,5
[Tabla 1721
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
10-71
'-N^^f0HÍ HN^0" N N lA HN a rx m H H RMN 1H (CDCl3:CD3ÜD = 10:1) 5: 8,39 (1H, s), 7,97-7,86 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,78-3,63 (2H, m), 3,63-3,50 (2H, m), 3,50-3,22 (7H, m), 3,18-3,09 (2H, m), 2,58-2,42 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,20-1,64 (8H, m)
5
10
15
20
25
10-72
i ? M 1 °' H XxNXX> H EM m/z (M+H): 544,5
10-73
1 1 A H VI 0> H H -
10-74
cr" XinjO> H RMN 1H (CDCl3:CD3ÜD = 10:1) 5: 8,39 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 8,9, 2,0Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,9Hz), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,59-4,51 (2H, m), 3,80-3,51 (2H, m), 3,50-3,26 (2H, m), 3,18-3,07 (2H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,30 (6H, s), 2,22-1,88 (4H, m), 1,871,60 (2H, m), 0,96-0,82 (2H, m), 0,78-0,68 (2H, m)
10-75
.y-WhS hn/^ \ 7 ^ H iljfK> \'AN/V'N H H EM m/z (M+H): 556,5
[Ejemplo 48]
(1)
[Fórmula 267]
imagen304
A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1, 1,45 g), N-(4-pentinil)ftalimida (2,08 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (171 mg) y yoduro de cobre (I) (47 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml), se añadió trietilamina (3,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora y 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (K1,2,00 g).
(2)
[Fórmula 268]
imagen305
A una solución de 2-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (K1,2,0 g) en etanol (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (2,6 ml) a temperatura ambiente y la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l. El material insoluble se retiró por filtración y después se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 95 a 93 % de acetato de etilo en metanol) para obtener 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina oleosa (K2, 510 mg).
EM m/z (M+H): 253,1
(3)
[Fórmula 269]
imagen306
A una solución de 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina (K2, 510 mg), N-Boc-N-metil-L- alanina (493 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,16 g) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (930 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (690 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((5-(2-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (K3, 380 mg).
EM m/z (M+H): 537,3
(4)
[Fórmula 270]
imagen307
A (1-((5-(2-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (K3, 50 mg), se añadió una solución 2,0 mol/l de metilamina en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 40 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener metil(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)carbamato de (S)-terc-butilo oleoso (K4, 35 mg).
EM m/z (M+H): 433,3
(5)
[Fórmula 271]
imagen308
5
10
15
20
25
30
A una solución de metil(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)carbamato de (S)-terc-butilo (K4, 35 mg) en 1,4-dioxano (1 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos.
El disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se secó a presión reducida para obtener diclorhidrato de (S)-2-(metilamino)-N-(5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)propanamida (K5).
(6)
[Fórmula 272]
imagen309
A una solución de clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (67 mg) y N-metilmorfolina (90 pl) en N,N- dimetilformamida (1 ml), se añadió cloroformiato de isobutilo (43 pl) en refrigeración con hielo, se añadió adicionalmente una solución de diclorhidrato de (S)-2-(metilamino)-N-(5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)- 4-pentin-1-il)propanamida (K5) obtenida anteriormente en N,N-dimetilformamida (2 ml) a la mezcla, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 99 a 96 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-(metilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin- 1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida oleosa (11-1,9 mg).
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,86 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 6,1Hz), 6,50 (1H, s a), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,90 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 5,04 (1H, s a), 3,47-3,37 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 6,1Hz), 2,98-2,94 (6H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,59 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 49]
(1) Usando (1-((5-(2-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (K3), se obtuvieron los Intermedios (K6) a (K13), (K22) y (K23) de la misma manera que la del Ejemplo 48, (4).
[Tabla 173]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
K6
I 0 / H EM m/z (M+H): 475,4
K7
I 0 / H -
K8
I ® / Bcc'NYAN^^fc "i = H -
K9
1 0 / a H ll A N N H -
K10
1 o / -
K11
i o r h? = h ^-o / H -
K12
1 I o H -
K13
i ° C°D ■ ■ Xcor H -
K22
, í / Boc . N i £ " Ttñl- l'N'^N^=íf<0'<LF H EM m/z (M+H): 579,4
K23
1 í / A ^ HN BotT 1 ' XrA; H f^f EM m/z (M+H): 563,4
(2) De la misma manera que la del Ejemplo 48, (5), se obtuvieron los Intermedios (K14) a (K21), (K24) y (K25). _____________________________[Tabla 174]_____________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
K14
1 0 í H -
K15
i ° r i w H -
K16
1 o f hntV~xx -
K17
1 i / " vi A N N H -
K18
1 o / hntV^VXh -
K19
1 - / hn ‘ T-VJ-f H -
K20
i i o hm^n^ V p H -
K21
i ° C°) "“-^N------^ ? ‘ ■ X5..JCT H -
K24
i o r HN. X /x HN^ Y nN I 5 " XXX^ H -
K25
1 X / hn^n-vv hX = H ^N^"n rr^i \AnXXF H p -
(3) De la misma manera que la del Ejemplo 48, (6), se obtuvieron los Compuestos (11-2) a (11-11).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
11-2
1 ° / ° " H RMN 1H (CDCl3) 5: 7,80 (1H, s), 6,89 (1H, dt, J = 15,2, 5,6Hz), 6,52 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,92 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,09 (1H, s a), 3,473,37 (4H, m), 3,00 (2H, d, J = 5,6Hz), 2,98 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,77-1,59 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
11-3
1 - / i 5 = h ^an Vn^ H RMN 1H (CDCla) 5: 7,85 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,52 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,89 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,02 (1H, s a), 3,483,36 (6H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,59 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,3Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
11-4
1 0 / 1 5 £ H RMN 1H (CDCla) 5: 7,84 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,51 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,91 (1H, s a), 5,18 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,46-3,37 (4H, m), 3,20 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,91-1,59 (5H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,96 (9H, t, J = 6,6Hz)
11-5
1 ° / ' ° = H TI A N N H RMN 1H (CDCls) 5: 7,91 (1H, s), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,53 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,88 (1H, s a), 5,21-5,12 (2H, m), 3,45-3,37 (4H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,78-2,70 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,78-1,59 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,6Hz), 0,76 (2H, dt, J = 7,0, 4,0Hz), 0,52 (2H, dt, J = 7,0, 4,0 Hz)
11-6
i 0 / T^Vir—vX RMN 1H (CDCls) 5: 7,82 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,55 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,93 (1H, s a), 5,37 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,463,37 (4H, m), 3,24 (2H, d, J = 6,6Hz), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,76-1,59 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,8Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,6Hz), 0,94 (9H, s)
[Tabla 1761
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
11-7
1 i / 1 1 £ H o H RMN 1H (CDCls) 5: 8,02 (1H, s), 6,99-6,88 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,54 (1H, s a), 6,41 (1H, dd, J = 15,2, 5,3Hz), 6,33 (1H, s a), 5,22-5,13 (1H, m), 3,52-3,43 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,99 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,771,65 (7H, m), 1,35 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
11-8
1 í o 1 °‘" xw H RMN 1H (CDCls) 5: 8,48 (1H, s), 8,14-8,08 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,81 (1H, s a), 6,97-6,82 (2H, m), 6,71 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,80 (4H, s a), 3,43-3,26 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,482,37 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,93 (4H, s a), 1,791,70 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz)
5
10
15
20
25
11-9
. i ú ' ° JCT N N H RMN 1H (CDCla) 5: 8,39 (1H, s), 8,11-8,00 (2H, m), 7,91-7,78 (1H, m), 6,97-6,82 (2H, m), 6,74 (1H, s), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,28-5,11 (1H, m), 4,06-3,87 (4H, m), 3,87-3,70 (4H, m), 3,473,20 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,54-2,36 (2H, m), 2,26 (6H, s), 1,83-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz)
11-10
1 I / ^ p H RMN 1H (CDCla) 5: 8,39 (1H, s), 7,99-7,94 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,1, 6,0Hz), 6,77-6,68 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,1Hz), 6,28 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,21 (1H, c, J = 6,5Hz), 3,59-3,41 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,01 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,79-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,5Hz), 0,98 (3H, t, J = 6,9Hz)
11-11
1 0 RMN 1H (CDCh) 5: 8,09-7,89 (2H, m), 7,60-7,35 (1H, m), 7,25 (2H, s), 7,03-6,88 (1H, m), 6,84 (1H, s a), 6,62 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,27 (1H, s a), 5,22-5,19 (1H, m), 3,62-3,37 (4H, m), 3,18-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, s a), 2,27 (6H, s), 2,14-1,62 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,00 (3H, t, J = 6,9Hz)
[Ejemplo 50]
(1)
[Fórmula 273]
imagen310
A una solución de 5-(5-amino-1-pentin-1-il)-2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina (K2, 505 mg) y N-Boc-N-metil-L- alanina (270 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (635 mg) y N,N-diisopropiletilamina (378 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche a la misma temperatura. A la mezcla de reacción, se añadieron carbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, 50 % de hexano/50 % de acetato de etilo) para obtener (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)- terc-butilo (L1,660 mg).
EM m/z (M+H): 438,3
(2)
imagen311
A una solución de (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (L1, 57 mg) y ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (150 mg) en N-
5
10
15
20
25
30
35
40
metilpirrolidona (1 ml), se añadió anilina (60 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 50 a 25 % de hexano en acetato de etilo) para obtener metil(1-oxo-1-((5-(2- (fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo oleoso (L2, 52 mg).
(3)
imagen312
Usando metil(1-oxo-1-((5-(2-(fenilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (L2), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-oxo-1-((5-(2-(fenilamino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)propan-2-il)-2-butenamida (12-1) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7).
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,95 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,34-7,27 (2H, m), 7,01-6,80 (2H, m), 6,63 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,18 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,19 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,53-3,40 (4H, m), 3,11-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,72 (1H, s a), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,79-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
(4)
[Fórmula 276]
imagen313
A una solución de (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (L1, 910 mg) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en dioxano (7 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de (S)-N-(5-(2-cloro-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-(metilamino)propanamida (L3).
EM m/z (M+H): 338,2
(5)
[Fórmula 277]
imagen314
A una solución de clorhidrato del ácido 4-dimetilaminocrotónico (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron N-metil-morfolina (2,3 ml) y cloroformiato de isobutilo (0,8 ml) en refrigeración con hielo, se añadió adicionalmente una solución de clorhidrato de (S)-N-(5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-2-
5
10
15
20
25
30
(metilamino)propanamida (L3) obtenida anteriormente en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 90 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-N-(1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (L4, 610 mg).
EM m/z (M+H): 449,4
(6)
[Fórmula 278]
imagen315
A una solución de (S,E)-N-(1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (L4, 20 mg) y 3-cloroanilina (28 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), se añadió ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (52 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió dietilamina hasta que la mezcla se volvió básica. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice para obtener (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-clorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (12-2, 4 mg). RMN 1H (CDCh) 5: 8,03 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,24-7,21 (1H, m), 7,02-6,97 (3H, m), 6,52-6,44 (2H, m), 6,28 (1H, s a), 5,21-5,18 (1H, m), 3,503,47 (4H, m), 3,13 (3H, d, J = 7,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,46-2,42 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,74-1,66 (4H, m), 1,39-1,35 (3H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 51]
(1) Usando (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de
(S)-terc-butilo (L1), se obtuvieron los Compuestos (12-3) a (12-12) de la misma manera que la del Ejemplo 50.
[Tabla 177]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
12-3
l - / 1 “ 5 H RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s a), 7,59-7,54 (2H, m), 7,12 (1H, s a), 7,06-6,95 (2H, m), 6,58-6,40 (2H, m), 6,17 (1H, s a), 5,92 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,20-5,17 (1H, m), 3,55-3,33 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,77-1,63 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,6 Hz)
12-4
1 X / ^1 H RMN 1H (CDCla) 5: 7,84 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,51 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,91 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,93 (1H, s a), 3,82-3,72 (1H, m), 3,44-3,38 (4H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,76-1,59 (8H, m), 1,461,14 (9H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3Hz)
12-5
1 X f 1 °4 V :;r H RMN 1H (CDCh) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,53 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,32 (1H, s a), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,58 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31 (1H, s a), 5,19 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,53-3,44 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,871,64 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
12-6
1 I _o,F, V.-U H RMN 1H (CDCl3) 5: 7,95 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,16-7,13 (3H, m), 7,02-6,76 (1H, m), 6,57 (1H, s a), 6,42 (1H, dd, J = 15,2, 1,3Hz), 6,23 (1H, s a), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,483,43 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,79-1,64 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
12-7
1 1 ? l g £ h fl' H RMN 1H (CDCla) 5: 7,94 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 7,9Hz), 7,23-7,18 (3H, m), 6,95-6,92 (2H, m), 6,50-6,43 (1H, m), 6,11 (1H, s), 5,19-5,17 (1H, m), 3,49-3,45 (4H, m), 3,13-3,10 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,88-2,86 (1H, m), 2,46-2,44 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,86-1,66 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,25 (6H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
12-8
1 1 /* 2 "^cXjoty H RMN 1H (CDCla) 5: 7,94 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,15-6,94 (4H, m), 6,51-6,43 (2H, m), 6,14 (1H, s a), 5,19 (1H, s a), 3,49-3,46 (4H, m), 3,13-3,10 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,45-2,42 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,17 (3H, s), 1,67-1,63 (4H, m), 1,38-1,35 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
12-9
1 i / T 2 "^xXcr H RMN 1H (CDCls) 5: 7,93 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,25-7,22 (1H, s a), 7,11 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 6,51 (1H, s a), 6,43 (1H, d, J = 15,9Hz), 6,14 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,50-3,44 (4H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,77-1,67 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz)
12-10
1 i / 'í—rYa'^a, n H F RMN 1H (CDCls) 5: 8,55-8,52 (1H, m), 7,98 (1H, s), 7,11-7,06 (3H, m), 6,94-6,91 (2H, m), 6,496,44 (2H, m), 6,22 (1H, s a), 5,19-5,17 (1H, m), 3,59-3,37 (4H, m), 3,15-3,12 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,46-2,42 (2H, m), 2,29 (6H, s), 1,72-1,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1791
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
12-11
1 1 f hn H RMN 1H (CDCls) 5: 8,03 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, t, J = 5,6Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30 (1H, s a), 6,11 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,29 (2H, s), 4,04 (2H, s), 3,50-3,40 (4H, m), 3,20 (2H, s), 3,09 (3H, t, J = 5,6Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,811,63 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
5
10
15
20
25
30
12-12
imagen316
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,66 (3H, t, J = 8,3Hz), 7,45 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,006,91 (2H, m), 6,59 (1H, s a), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,10 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,51 (2H, s), 4,03 (2H, s), 3,50-3,41 (4H, m), 3,20 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,68 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 52]
(1)
imagen317
A una solución de 4-(2-cIoro-5-yodopirimidin-4-iI)morfoIina (H11,300 mg), (1-((3-etiniIfeniI)amino)-1-oxopropan-2- iI)(metiI)carbamato de (S)-terc-butiIo (G1,558 mg), dicIoruro de bis(trifeniIfosfina)paIadio (II) (32 mg) y yoduro de cobre (I) (9 mg) en N,N-dimetiIformamida (5 mI), se añadió trietiIamina (640 pI) a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó a Ia misma temperatura durante 2 horas. A Ia mezcIa de reacción, se añadieron agua y acetato de etiIo. La capa orgánica se separó, se Iavó sucesivamente con agua y cIoruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre suIfato sódico anhidro y eI disoIvente se evaporó a presión reducida. EI residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en coIumna sobre geI de síIice (eIuyente, de 85 a 70 % de hexano en acetato de etiIo) para obtener (1-((3-((2-cIoro-4-morfoIinopirimidin-5-iI)etiniI)feniI)amino)-1-oxopropan-2- iI)(metiI)carbamato de (S)-terc-butiIo (L5, 437 mg).
(2)
[FórmuIa 280]
imagen318
A (1-((3-((2-cIoro-4-morfoIinopirimidin-5-iI)etiniI)feniI)amino)-1-oxopropan-2-iI)(metiI)carbamato de (S)-terc-butiIo (L5, 437 mg), 4-(2-aminoetiI)piridina (214 mg), tris(dibenciIidenoacetona)dipaIadio (0) (80 mg), 4,5'- bis(difeniIfosfino)-9,9'-dimetiIxanteno (101 mg) y carbonato de cesio (856 mg), se añadió 1,4-dioxano (10 mI) a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcIa de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después eI materiaI insoIubIe se retiró por fiItración a través de Cerita y después eI disoIvente se evaporó a presión reducida. EI residuo obtenido se purificó por cromatografía en coIumna sobre geI de síIice (eIuyente, 95 % de acetato de etiIo/5 % de metanoI) para obtener metiI(1-((3-((4-morfoIino-2-((2-(piridin- 4-iI)etiI)amino)pirimidin-5-iI)etiniI)feniI)amino)-1-oxopropan-2-iI)carbamato de (S)-terc-butiIo (L6, 104 mg).
(3)
5
10
15
20
25
30
imagen319
Usando metil(1-((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-
il)carbamato de (S)-terc-butilo (L6), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((3-((4-morfolino-2-((2-(piridin- 4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida (12-13) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7).
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,40 (2H, d, J = 5,9Hz), 8,00 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,30-7,24 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,87-6,70 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,16 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,94 (4H, t, J = 4,3Hz), 3,76 (4H, t, J = 4,3Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,15 (5H, m), 2,93 (3H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6Hz)
(4)
imagen320
Usando 2-cloro-5-yodo-4-(N-metil-N-propilamino)pirimidina (H12), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((3- ((4-(metil(propil)amino)-2-((2-(piridin-4-il)etil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida (12-14) de la misma manera que la del Ejemplo 52, (1) a (3).
RMN 1H (CD3OD) 5: 8,40 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,93 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 7,9Hz), 7,32-7,25 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,87-6,72 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,16 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,6Hz), 3,63 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,30 (3H, s), 3,19-3,15 (5H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,28 (6H, s), 1,79-1,67 (2H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 53]
(1)
imagen321
A (S,E)-N-(1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N- metil-2-butenamida (L4, 30 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (18 pl), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (6,1 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (7,7 mg) y carbonato de cesio (65 mg), se añadió 1,4-dioxano (2 ml) a
temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después la mezcla se agitó a 150 °C durante 30 minutos usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después el material insoluble se retiró por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, 95 % 5 de acetato de etilo/5 % de metanol) para obtener (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2- morfolinoetil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida oleosa (1215, 2,9 mg).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,92 (1H, s), 6,98 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,43 (2H, d, J = 15,2Hz), 6,15 (1H, s a), 5,75 (1H, s a), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,47-3,36 (4H, m), 3,14 (6H, s), 3,00-2,95 (5H, m), 2,73 (2H, 10 t, J = 5,9Hz), 2,52-2,43 (8H, m), 1,76-1,60 (4H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(2) De la misma manera que la del Ejemplo 53, (1), se obtuvieron los Compuestos (12-16) a (12-19).
[Tabla 180]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
12-16
i o r ^^N/r^OLN *Vt> RMN 1H (CD3OD) 5: 7,71 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,72 (1H, dt, J = 15,0, 8,6Hz), 3,92 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,75-3,37 (10H, m), 3,252,93 (10H, m), 2,80 (1H, t, J = 7,9Hz), 2,50 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,38-2,32 (1H, m), 1,90-1,64 (5H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz)
12-17
1 o f 1 l = H H RMN 1H (CDCla) 5: 7,91 (1H, s), 6,98 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,51 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,74 (1H, s a), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,64 (3H, t, J = 6,6Hz), 3,47-3,35 (6H, m), 3,14 (6H, s), 3,07-2,92 (5H, m), 2,66 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,6Hz), 1,50-1,26 (12H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz)
12-18
i ° / 1 o = H H 1 RMN 1H (CDCls) 5: 7,92 (1H, s), 6,99 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,51-6,41 (2H, m), 5,75 (1H, s a), 5,18 (2H, c, J = 7,3Hz), 3,47-3,36 (6H, m), 3,14 (6H, s), 2,98 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 5,9Hz), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,36 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,24 (6H, s), 1,76-1,64 (6H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz)
12-19
' í / 1 °! h ; RMN 1H (CDCls): 8,32 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,00-6,80 (3H, m), 6,57-6,47 (1H, m), 6,42 (1H, dd, J = 15,2, 1,7Hz), 6,28-6,19 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,41 (2H, c, J = 7,3Hz), 3,65-3,55 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,15-2,95 (5H, m), 2,492,41 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
15 [Ejemplo 54]
(1)
[Fórmula 284]
imagen322
A una solución de ácido (1R*,3S*)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexanocarboxílico (M1,3,00 g) en forma de un racemato sintetizado de acuerdo con el método descrito en Chemistry A European Journal, 2005, 11, pp. 6543-6551 en cloruro de metileno (30 ml), se añadió carbonildiimidazol (2,60 g) en refrigeración con hielo y la
5
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mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N- diisopropiletilamina (2,72 ml) y clorhidrato de metoxiamina (1,56 g) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ((1S*,3R*)-3-(metoxi(metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo oleoso (M2, 3,60 g).
EM m/z (M+H): 287,0
(2)
[Fórmula 285]
imagen323
A una solución de ((1S*,3R*)-3-(metoxi(metil)carbamoil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (M2, 200 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), se añadió hidruro de litio y aluminio (80 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió sulfato sódico acuoso saturado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente 30 minutos y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida.
A una solución del residuo obtenido anteriormente y (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dietilo (126 pl) en metanol (6,5 ml), se añadió carbonato potásico (193 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 35 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 96 a 80 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S*,3R*)-3-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (M3, 119 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 224,2
(3)
[Fórmula 286]
imagen324
A una solución de N -(3-fluorofenil)-5-yodo-N -propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 100 mg), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg) y yoduro de cobre (I) (10 mg) en N,N-dimetilformamida (2,7 ml), se añadieron trietilamina (188 pl) y ((1S*,3R*)-3-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (M3, 90 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 45 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio saturado y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 94 a 60 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S*,3R*)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (M4, 130 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (M+H): 468,4
(4)
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40
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imagen325
A una solución de ((1S*,3R*)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (M4, 130 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4- dioxano (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron 1,4-dioxano (2 ml) y una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4- dioxano (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener diclorhidrato de 5-(((1R*,3S*)-3-aminociclohexil)etinil)-N2- (3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (M5).
EM m/z (M+H): 368,3
(5)
[Fórmula 288]
imagen326
A una solución de diclorhidrato de 5-(((1R*,3S*)-3-aminociclohexil)etinil)-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4- diamina (M5) obtenido anteriormente, N-Boc-N-metil-L-alanina (114 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (107 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg) en N,N- dimetilformamida (3 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (286 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 20 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc- butilo (M6, 113 mg).
EM m/z (M+H): 553,5
(6)
[Fórmula 289]
imagen327
A una solución de ((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (M6, 113 mg) en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 45 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y al residuo obtenido, se añadió acetato de etilo. El material sólido se recogió por filtración y después se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (S)-N-((1S*,3R*)-3- ((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)-2-(metilamino)propanamida (M7, 27 mg).
5
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15
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25
30
35
EM m/z (M+H): 453,4
(7)
imagen328
Usando un aparato de purificación de cromatografía de fluidos supercríticos (columna, CHIRALPAKIA), se separaron estereoisómeros de (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclohexil)-2-(metilamino)propanamida (M7, 27 mg) para obtener (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-
fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)-2-(metilamino)propanamida (M8, 13,2 mg) y (S)-N- ((1R,3S)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)-2-(metilamino)propanamida (M9, 11,6 mg).
EM m/z (M+H): 453,4
(8)
[Fórmula 291]
imagen329
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (7), se obtuvo (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (131) a partir de (S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)-2- (metilamino)propanamida (M8).
RMN 1H (CDCla) 5: 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J = 11,8, 2,0Hz), 7,20 (1H, dd, J = 7,9, 6,6Hz), 7,11-7,03 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,3, 2,2Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,28 (1H, d, J = 8,6Hz), 5,51-5,43 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,74-3,72 (1H, m), 3,52-3,44 (3H, m), 3,11 (3H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (4H, s), 2,68-2,56 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,06-1,96 (1H, m), 1,88-1,78 (1H, m), 1,80-1,61 (2H, m), 1,43-1,20 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(9)
imagen330
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (7), se obtuvo (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1R,3S)-3-((2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (13-2) a partir de (S)-N-((1 R,3S)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)-2- (metilamino)propanamida (M9). RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,27-7,16 (1H, m), 7,20-7,13 (1H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, dt, J = 8,3, 2,2Hz), 6,43 (1H, d, J =
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50
15,2Hz), 6,30-6,23 (1H, m), 5,48 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,79-3,69 (1H, m), 3,52-3,43 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,67-2,55 (1H, m), 2,31-2,19 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,06-1,83 (4H, m), 1,76-1,64 (2H, m), 1,43-1,10 (4H, m), 1,33 (2H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 8,0Hz)
[Ejemplo 55]
(1)
[Fórmula 293]
imagen331
A una solución de ácido (1 S*,3S*)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclobutanocarboxílico (M10, 500 mg) en cloruro de metileno (5 ml), se añadieron carbonildiimidazol (490 mg), N,N-diisopropiletilamina (510pl) y clorhidrato de metoxiamina (293 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ((1S*,3S*)-3-(metoxi(metil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (M11,510 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 259,0 (2)
[Fórmula 294]
tO '
(Mil)
~A °
(MI 2)
A una solución de ((1S*,3S*)-3-(metoxi(metil)carbamoil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (M11,510 mg) en tetrahidrofurano (6,5 ml), se añadió hidruro de litio y aluminio (261 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 25 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron sulfato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida.
A una solución del residuo obtenido anteriormente y (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (414 |jl) en metanol (20 ml), se añadió carbonato potásico (636 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, 94-80 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S*,3S*)-3-etinilciclobutil)carbamato de terc-butilo (M12, 207 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 196,1
(3)
[Fórmula 295]
H H
(M13) (MI 4)
A una suspensión de ((1S,3R)-3-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (M13, 1,0 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, pp.8846-8855, N-óxido de 4- metilmorfolina (1,1 g) y sulfato sódico anhidro (2,0 g) en cloruro de metileno (20 ml), se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (81 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, acetato de etilo) para obtener ((1S,3R)-3-(formilciclopentil)carbamato de terc-butilo oleoso (M14, 583 mg).
5
10
15
20
25
X<A„0,cho______
H H
(M14) (M15)
A una solución de ((1S,3R)-3-(formilciclopentil)carbamato de terc-butilo (M14, 583 mg) y (1-diazo-2- oxopropil)fosfonato de dimetilo (608 pl) en metanol (20 ml), se añadió carbonato potásico (746 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 15 minutos, y después se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 96 a 80 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S,3R)-3-etinilciclopentil)carbamato de terc-butilo (M15, 465 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 210,1
(5) Usando ((1S*,3R*)-3-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (M3), ((1S*,3S*)-3-etinilciclobutil)carbamato de terc- butilo (M12), ((1S,3R)-3-etinilciclopentil)carbamato de terc-butilo (M15) o ((1S,3R)-3-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (P0), se obtuvieron los Intermedios (M16) a (M23) y los Intermedios (M50) a (M59) de la misma manera que la del Ejemplo 54, (3).
[Fórmula 297]
imagen332
[Tabla 181]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M16
H -
M17
6“'N*Q>. *<[ H -
M18
H -
M19
B0C'N*Q^s HVf H r^n ^N*lvN''kACN H -
M20
H XKZX H EM m/z (M+H): 440,3
M21
H S" b«'nYi / HN TUT“ H -
[Tabla 1821
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M22
-
M23
boc. r\ ^CN N H -
M50
H Boc V\ ^ UL HN XvO, H EM m/z (M+H): 412,3
M51
H Boc'Vt ^ hn H EM m/z (M+H): 419,3
M52
H HN VNXXCN H EM m/z (M+H): 419,3
M53
H Boc,NV\ ^ HN xuc H EM m/z (M+H): 442,3
M54
Bdc Névi HN XUX H EM m/z (M+H): 447,3
M55
Boo'n*YT UV HN XUOr' H EM m/z (M+H): 440,3
M56
H b°c'nVv ✓ U-iw hn H EM m/z (M+H): 412,3
[Tabla 1831
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M57
H xux H EM m/z (M+H): 445,4
M58
hn-CT H EM m/z (M+H): 424,4
M59
H EM m/z (M+H): 425,4
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 54, (4), se obtuvieron los Intermedios (M24) a (M31) y los Intermedios 5 (M60) a (M69).
[Tabla 184]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M24
■'XCcr H -
M25
HN J XXnXI H -
M26
■"Xiíxr H -
M27
imagen333
[Tabla 1851
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M28
xXxx, H EM m/z (M+H): 340,2
M29
Hn 1¡XNXTCN H -
M30
1—\ HN-" ____^ N H -
M31
_,CN N H -
M60
H2NV__^ HN^ VXXF H -
M61
H¿V-\ HN^ XUX H -
M62
'*Q'vX X^XX H -
M63
HzNVa HN^ xxxc H EM m/z (M+H): 342,1
M64
HÍV\ / XXX -
H
[Tabla 1861
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M65
HiVv / TX-O" H EM m/z (M+H): 340,3
M66
i \r\ IZ 0 TI EM m/z (M+H): 312,2
M67
H EM m/z (M+H): 345,3
M68
"■"*0. ,xf ' H -
M69
h2nv- fr°^ H -
(7) De la misma manera que la del Ejemplo 54, (5), se obtuvieron los Intermedios (M32) a (M39) y los Intermedios 5 (M70) a (M79).
[Tabla 187]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M32
iXXJCL i ,,, 4 H X^N7rCN H -
M33
4" X7J0T H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M34
B0C.U¡.Mj3L «f H -
M35
boc'^n’CL hn f * H ii N iOi H -
M36
1 ¿ Ulw HM ua H EM m/z (M+H): 525,4
M37
Boc'n-^yny^ f 1 0 I XUO" H -
M38
, o „ r boí-n^JC 0V HNV ^ 1 S^O-, N H -
M39
, o r b«'\^ r\ hn cn , IT^^JCÍ N H -
M70
tux H EM m/z (M+H): 497,4
M71
^“'N'^rVv - 1 0 VA^ HN AXXT H EM m/z (M+H): 504,4
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M72
xux, H EM m/z (M+H): 504,4
M73
-tY-tw xxxc H EM m/z (M+H): 527,4
M74
B0C'N\M / 1 ^ HNT H EM m/z (M+H): 532,4
M75
• Nwr H EM m/z (M+H): 525,4
M76
xw H EM m/z (M+H): 497,4
M77
v„jaCN H EM m/z (M+H): 530,5
M78
■AVjO' Xv H EM m/z (M+H): 509,5
M79
!”V'" H EM m/z (M+H): 510,4
(8) De la misma manera que la del Ejemplo 54, (6), se obtuvieron los Intermedios (M40) a (M47) y los Intermedios (M80) a (M89).
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M40
>¡y*XL 1 H -
M41
™Jí.n.CL k H -
M42
""'Tn’Ov h’{ H xXxr H -
M43
h^nJO>^ = H l^N Xll ^'X'N''XXCN H -
M44
-iY-o^v' VÍ.ÍX, H EM m/z (M+H): 425,3
M45
htV*cVh/ X¿n£T H -
M46
, o r N H -
M47
, o r HN J ¡—V UN ,-CN N H -
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M80
iVv H -
M81
1 ^ UL hn iX-cr H -
M82
"'Vv H -
M83
HN'r'V\ ^ 1 ° Hí TXXC H -
M84
*Vv\ / ° “v x k^XK. H -
M85
txjd" H EM m/z (M+H): 425,4
M86
hn^YnVt ^ H EM m/z (M+H): 397,4
M87
m'W\ ^ 1 U U-iw HI\T xxxi. H EM m/z (M+H): 430,4
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M88
XI- H EM m/z (M+H): 409,4
M89
H EM m/z (M+H): 410,4
(9) Usando (S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)-2-
(metilamino)propanamida (M40), se obtuvieron los Intermedios (M48) y (M49) de la misma manera que la del 5 Ejemplo 54, (7).
[Tabla 193]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
M48
1 JCT H -
M49
¿ h ^vCN M -
[Ejemplo 56]
10
De la misma manera que la del Ejemplo 54, se obtuvieron los Compuestos (13-3) a (13-22).
[Tabla 194]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
13-3
i 0 r^i í | g £ H H RMN 1H (CDCla) 5: 7,98 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,18-7,12 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31-6,21 (1H, m), 5,55-5,44 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 6,6Hz), 3,83-3,63 (1H, m), 3,53-3,40 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,712,52 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,28-2,19 (1H, m), 2,051,80 (3H, m), 1,76-1,62 (2H, m), 1,48-1,11 (4H, m), 1,32 (3H, d, J = 8,9Hz), 1,02 (3H, t, J = 6,6Hz)
13-4
^n-"nXY''vJI-n*0'V "T 1 " Ti.XT H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,17 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,34-6,25 (1H, m), 5,55-5,45 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,83-3,65 (1H, m), 3,52-3,41 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,71-2,54 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,25-2,37 (1H, m), 2,10-1,93 (1H, m), 1,89-1,75 (2H, m), 1,77-1,63 (2H, m), 1,48-1,27 (4H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,0Hz)
13-5
1 J £ h ^An ^Vf VNw H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,37 (1H, s), 8,21-8,13 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,08-7,03 (1H, m), 6,98-6,89 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,9, 3,6Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,46 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,79-3,65 (1H, m), 3,49-3,39 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,67-2,55 (1H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,04-1,95 (1H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 1,721,62 (2H, m), 1,50-1,26 (4H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 1951
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
13-6
° H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,46 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,54-5,46 (1H, m), 4,01 (2H, s), 3,813,71 (1H, m), 3,51-3,42 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,10 (3H, d, J = 5,9Hz), 2,68-2,58 (1H, m), 2,32-2,24 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,05-1,81 (3H, m), 1,75-1,64 (2H, m), 1,47-1,10 (3H, m), 1,01 (3H, t, J = 6,6Hz)
13-7
hn f 1 3 - H H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,31 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,617,54 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 7,9Hz), 7,267,22 (1H, m), 7,14-7,10 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,51 (1H, t, J = 5,6Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,79-3,67 (1H, m), 3,52-3,43 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,70-2,55 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,98 (1H, m), 1,89-1,76 (2H, m), 1,77-1,64 (2H, m), 1,50-1,24 (4H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,3Hz)
13-8
hn/ Ia! XI H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (1H, s), 7,84-7,75 (1H, m), 7,27-7,17 (1H, m), 7,11-7,09 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73-6,64 (1H, m), 6,66-6,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,57-5,46 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,54-3,44 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,84-2,70 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,14-1,98 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3Hz)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
13-9
„^XNVvn / ' 0 L xixr H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,01 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,26-7,22 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67-6,60 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,61-5,51 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,53-3,42 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,84-2,70 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,162,00 (2H, m), 1,76-1,65 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
13-10
RMN 1H (CDCla) 5: 8,00 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 11,9Hz), 7,26-7,17 (1H, m), 7,12-7,05 (2H, m), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 8,3, 2,6Hz), 6,62-6,56 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,74-5,65 (1H, m), 5,13 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,284,19 (1H, m), 3,52-3,43 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,49-2,38 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,08-1,94 (2H, m), 1,94-1,50 (4H, m), 1,76-1,64 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
13-11
N H RMN 1H (CDCla) 5: 8,02 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,22-7,18 (1H, m), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,65-6,58 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,78-5,73 (1H, m), 5,13 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,30-4,19 (1H, m), 3,50-3,42 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,492,39 (1H, m), 2,26 (6H, s), 2,11-1,94 (2H, m), 1,901,55 (4H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz)
13-12
7”\ HN/ wCN O £ fl N H RMN 1H (CDCls) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,39-7,35 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,53-6,47 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,55-5,48 (1H, m), 5,12 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,41-4,30 (1H, m), 3,51-3,42 (2H, m), 3,15-3,01 (1H, m), 3,12 (2H, d, J = 4,6Hz), 2,98 (3H, s), 2,29 (6H, s), 2,22-1,88 (4H, m), 1,791,64 (2H, m), 1,46-1,23 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Tabla 1971
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
13-13
• V H RMN 1H (CDCls) 5: 7,98 (1H, s), 7,84-7,76 (1H, m), 7,25-7,18 (1H, m), 7,15-7,12 (1H, m), 7,13-7,09 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,72-6,65 (1H, m), 6,68-6,63 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,56-5,51 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,32-4,23 (1H, m), 3,22 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,11 (3H, d, J = 4,6Hz), 3,00 (3H, s), 2,98-2,90 (1H, m), 2,80-2,73 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,17-2,01 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz)
13-14
1 * '-V 7 XtjO" H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,58-7,52 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,76-6,69 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,61-5,55 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,33-4,23 (1H, m), 3,16 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,10 (3H, d, J = 4,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,98-2,88 (1H, m), 2,84-2,66 (2H, m), 2,32 (6H, s), 2,17-2,05 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0Hz)
13-15
'1'^Aí'lía*Ov™'- XX n^T-tu H RMN 1H (CDCla) 5: 8,34 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,657,59 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,0, 7,0Hz), 7,357,30 (1H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73-6,67 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,61-5,55 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,34-4,23 (1H, m), 3,22 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,11 (3H, d, J = 4,6Hz), 3,00 (3H, s), 2,99-2,89 (1H, m), 2,83-2,71 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,17-2,05 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz)
13-16
1 ° xS»l 7 xuoc H RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s), 7,79-7,71 (1H, m), 7,12-7,09 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 6,99-6,90 (1H, m), 6,94-6,86 (1H, m), 6,67-6,63 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,54-5,50 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,32-4,23 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,24 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,09 (3H, d, J = 4,0Hz), 3,00 (3H, s), 2,97-2,87 (1H, m), 2,81-2,73 (2H, m), 2,39 (6H, s), 2,15-2,05 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Tabla 1981
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
13-17
Xiíx H RMN 1H (CDCh) 5: 8,33 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,627,55 (1H, m), 7,59-7,53 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 7,9Hz), 7,28-7,23 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73-6,66 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,62-5,55 (1H, m), 5,14 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,33-4,23 (1H, m), 3,53-3,47 (2H, m), 3,29 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01 (3H, s), 3,00-2,89 (1H, m), 2,83-2,72 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,17-2,05 (2H, m), 1,77-1,68 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
13-18
f 1 A V-X hn' x/xr' H RMN 1H (CDCh) 5: 7,97 (1H, s), 7,60-7,52 (2H, m), 7,10-7,07 (1H, m), 7,04-6,96 (2H, m), 6,99-6,89 (1H, m), 6,68-6,62 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,505,44 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,32-4,23 (1H, m), 3,48-3,41 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,97-2,88 (1H, m), 2,81-2,71 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,12-2,00 (2H, m), 1,73-1,64 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
13-19
1 íí T H TV*n H RMN 1H (CDCh) 5: 7,97 (1H, s), 7,61-7,54 (2H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 7,05-6,96 (2H, m), 6,99-6,89 (1H, m), 6,72-6,66 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,485,43 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,32-4,23 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,07 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,98-2,87 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,81-2,71 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,13-1,99 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0Hz)
5
10
15
20
25
13-20
imagen334
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,73 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,537,48 (1H, m), 7,36-7,31 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,0, 7,0Hz), 7,27-7,23 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,73-6,63 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,68-5,65 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,33-4,23 (1H, m), 3,14 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,962,89 (1H, m), 2,92-2,82 (1H, m), 2,84-2,68 (2H, m), 2,30 (6H, s), 2,11-2,02 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04-0,98 (2H, m), 0,72-0,66 (2H, m)
[Tabla 199]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
13-21
jCT Xv H RMN 1H (CDCla) 5: 8,04 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,08-6,84 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,09-4,98 (1H, m), 4,37-4,20 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 4,6Hz), 3,05-2,90 (7H, m), 2,87-2,69 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,21-1,99 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0Hz)
13-22
„Nxr H RMN 1H (CDCla) 5: 8,42-8,35 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,95-7,82 (1H, m), 7,02-6,88 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,71-6,61 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,09-4,97 (1H, m), 4,35-4,21 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 4,6Hz), 3,042,87 (7H, m), 2,87-2,69 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,212,01 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0Hz)
[Ejemplo 57]
(1)
imagen335
Usando ácido (1R,3S)-N-Boc-3-aminociclohexanocarboxílico sintetizado de acuerdo con el método descrito en Journal of the American Chemical Society, 2003, 125, pp.2844-2845, se obtuvo ((1S,3R)-3-
etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (P0) de la misma manera que la del Ejemplo 54, (1) y (2).
A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1,78 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (18 mg) y yoduro de cobre (I) (10 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron trietilamina (181 |jl) y ((1S,3R)-3-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (P0, 70 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 94 a 60 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S,3R)-3-((2-cloro-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (P1,83 mg).
EM m/z (M+H): 393,3
(2)
5
10
15
20
25
30
35
imagen336
A ((1S,3R)-3-((2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (P1, 155 mg), 4- amino-2-fluoropiridina (89 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (36 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'- dimetilxanteno (45 mg) y carbonato de cesio (381 mg), se añadió 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después la mezcla se agitó a 150 °C durante 1 hora usando un sistema de reacción de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (P2).
EM m/z (M+H): 469,4
(3)
[Fórmula 300]
imagen337
A una solución de ((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (P2) obtenido anteriormente en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida.
A una solución del residuo obtenido anteriormente, N-Boc-N-metil-L-alanina (163 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (153 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (108 mg) en N,N- dimetilformamida (3 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (408 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 20 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (P3, 32 mg).
EM m/z (M+H): 554,4
(4)
imagen338
Usando ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1- 5 oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (P3), se obtuvo (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2- fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (14-1) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,02-7,97 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,10 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35-6,29 (1H, m), 5,59-5,52 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,81-3,65 (1H, m), 3,52-3,44 10 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,69-2,57 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,97 (1H, m),
1,88-1,78 (2H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,40-1,27 (5H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 6,6Hz)
[Ejemplo 58]
15 (1) De la misma manera que la del Ejemplo 57, (1), Se obtuvieron los Intermedios (P4) a (P6).
[Tabla 200]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
P4
b°'-n*CL 7 -
P5
r0vi Ai \^CI -
P6
H r'" B-'NY\ j VA^. HN 71 EM m/z (M+H): 365,2
(2) De la misma manera que la del Ejemplo 57, (2), se obtuvieron los Intermedios (P7) a (P10) y los Intermedios 20 (P15).
[Tabla 201]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
P7
H VnJUf H -
P8
r°^ BoC'N^V Y H -
P9
H S* Boc,N4cV hn^ H -
P10
H -
P15
H S boc'n‘cv/ H EM m/z (M+H): 453,4
(3) De la misma manera que la del Ejemplo 57, (3), se obtuvieron los Intermedios (P11) a (P14) y los Intermedios (P16).
5 _______________________________[Tabla 202]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
P11
Boc'”'A*CL H -
P12
= H Yn i^N H -
P13
Boe„ X ^NU _ nr Vi Yf'Y (^N Vn-O-p H -
P14
rS H -
imagen339
(4) De la misma manera que la del Ejemplo 57, (4), se obtuvieron los Compuestos (14-2) a (14-6).
[Tabla 2031
Compuesto
N.°
Estructura
Datos fisicoquímicos
14-2
imagen340
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,02-7,97 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,41-7,38 (1H, m), 7,12-7,06 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,69-5,63 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,77-3,68 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,0Hz), 2,98 (3H, s), 2,65-2,55 (1H, m), 2,33-2,27 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,94 (1H, m), 1,87-1,78 (2H, m), 1,39-1,25 (1H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,25 (3H, t, J = 6,2Hz), 1,15-1,01 (1H, m), 1,00-0,94 (2H, m), 0,70-0,65 (2H, m)
14-3
imagen341
RMN 1H (CDCla) 5: 8,13 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,00-3,93 (4H, m), 3,84-3,78 (4H, m), 3,78-3,66 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,65-2,52 (1H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,01-1,92 (1H, m), 1,87-1,77 (2H, m), 1,40-1,04 (4H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0Hz)
14-4
imagen342
RMN 1H (CDCla) 5: 8,03 (1H, s 5,9Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,13-7,09 (1H, m), 6,95 (1H, dt, 6,72-6,65 (1H, m), 6,43 (1H, d, 5,58 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = (1H, m), 3,54-3,45 (2H, m), 3,11 3,03-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,16-2,01 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,03 (3H
), 8,00 (1H, d, J = 7,49-7,46 (1H, m), J = 15,2, 5,9Hz), J = 15,2Hz), 5,677,0 Hz), 4,37-4,20 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,86-2,71 (2H, m), 1,79-1,68 (2H, m),
, t, J = 7,3Hz)
14-5
imagen343
RMN 1H (CDCls) 5: 8,11 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,36 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,00-3,88 (4H, m), 3,86-3,64 (5H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,52 (1H, m), 2,32-2,20 (7H, m), 2,02-1,74 (3H, m), 1,45-0,86 (7H, m)
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
14-6
f 1 ° XV X H RMN 1H (CDCla) 5: 8,00 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,07 (1H, s), 7,01-6,87 (2H, m), 6,67-6,60 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,56 (1H, t, J = 6,6Hz), 5,15 (1H, c, J = 6,7Hz), 4,36-4,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,543,44 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,85-2,69 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,10 (2H, dt, J = 17,8, 9,5Hz), 1,78-1,64 (4H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,7Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 59]
5 (1)
[Fórmula 302]
imagen344
10 A una solución de 2,4-dicloro-5-yodop¡r¡m¡dina (500 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y N,N-dimet¡lformamida (4 ml), se añadió una solución 5,0 mol/l de metóxido sódico en metanol (360 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener 2-cloro-5-yodo-4-metox¡p¡r¡m¡d¡na (Q1, 460 mg).
15 RMN 1H (CDCl3) 5: 8,59 (1H, s), 4,08 (3H, s)
(2)
imagen345
20
A una solución de 2-cloro-5-yodo-4-metox¡p¡r¡m¡d¡na (Q1, 101 mg), ((1S,3R)-3-et¡n¡lc¡clohex¡l)carbamato de terc- butilo (P0, 100 mg), dicloruro de bis^rifenilfosfina^aladio (II) (26 mg) y yoduro de cobre (I) (14 mg) en N,N- dimetilformamida (3 ml), se añadió trietilamina (258 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso 25 saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((1S,3R)-3-((2-cloro-4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-butilo (Q2, 118 mg).
30 EM m/z (M+H): 366,2 (3)
[Fórmula 304]
imagen346
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solución de ((1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Q2, 118 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de (1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexanoamina (Q3).
EM m/z (M+H): 266,2
(4)
[Fórmula 305]
imagen347
A una solución de N-Boc-N-metil-L-alanina (195 mg) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), se añadieron N- metilmorfolina (246 pl) y cloroformiato de isobutilo (105 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución de clorhidrato de (1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexanoamina (Q3) en N,N-dimetilformamida (2 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (Q4, 120 mg).
EM m/z (M+H): 451,3
(5)
imagen348
A una solución de ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de terc-butilo (Q4, 32 mg) en N-metilpirrolidona (0,5 ml), se añadieron 4-aminobenzonitrilo (42 mg) y ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico (81 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 7 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 25 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-metoxipirimidin-5- il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (Q5, 11 mg).
EM m/z (M+H): 533,4
(6)
5
10
15
20
25
imagen349
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7), se obtuvo (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)- 4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (15-1) a partir de ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-metoxipirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de terc-butilo (Q5).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,22 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,61 (2H, d, J = 9,2Hz), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30-6,24 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 6,6Hz), 4,05 (3H, s), 3,82-3,65 (1H, m), 3,13 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,67-2,58 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,02-1,75 (4H, m), 1,42-1,31 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,21-1,01 (1H, m)
[Ejemplo 60]
(1)
[Fórmula 308]
Ci hn"'
imagen350
(Q6)
Se obtuvo 2-cloro-5-yodo-N-metilpirimidin-4-amina (Q6) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (1). EM m/z (M+H): 270,0
(2) De la misma manera que la del Ejemplo 59, (2), se obtuvieron los Intermedios (Q7), (Q8), (Q25) y (Q26).
[Tabla 205]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
Q7
^N^CI -
Q8
H Boc'N\-\ A HN^ A*. EM m/z (M+H): 363,2
Q25
H Boc V\ ^ - HN EM m/z (M+H): 383,2
imagen351
(3) De la misma manera que la del Ejemplo 59, (3), se obtuvieron los Intermedios (Q9), (Q10), (Q27) y (Q28). ___________________________[Tabla 206]___________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
Q9
'“•°vX -
Q10
HaVv A Uv HN' EM m/z (M+H): 263,1
Q27
HsNrv HN F Va EM m/z (M+H): 283,2
Q28
h2n^ HN Vi. EM m/z (M+H): 295,2
5
(4) De la misma manera que la del Ejemplo 59, (4), se obtuvieron los Intermedios (Q11) a (Q13), (Q29) y (Q30). _____________________________[Tabla 207]______________________________
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
Q11
■-W^vX sAci -
Q12
Boc'NW\ A 1 VJw Hl\r VX, EM m/z (M+H): 448,3
Q13
VA» -
Q29
1 ° ''V T xx EM m/z (M+H): 468,3
Q30
Xx, EM m/z (M+H): 480,3
(5) De la misma manera que la del Ejemplo 59, (5), se obtuvieron los Intermedios (Q14) a (Q24) y los Intermedios (Q31) a (Q34).
5 _________________________________[Tabla 208]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
Q14
Boc'N^n*U^ ?' 4 H xxaF H -
Q15
* M xiucf H -
Q16
BOC'^-XXX f 4 H XXOiF H -
Q17
ewXXXJ'v „„ 1H xw H -
Q18
HN-' Boc >r I 4 H XXOiF H -
Q19
Boc'n^YKVA j\ 1 HI'T m H -
Q20
Boc‘n'*y^v\ A 1 0 T XUCT" H -
Q21
i ¿ IX ™ TXCrF H EM m/z (M+H): 523,4
Q22
Bog'n'*YííV\ ^ l 0 HN x^joc H -
[Tabla 2091
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
Q23
itySx hX \XXK H -
Q24
Bo¿ H¡ XX HN^ xxcr H -
Q31
Wvi ^ . 1 ° 'X T VX), H EM m/z (M+H): 543,4
Q32
| \ “Oy"^? XUCr" H EM m/z (M+H): 550,4
Q33
‘AVr Xi,a, H EM m/z (M+H): 555,4
imagen352
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 59, (6), se obtuvieron los Compuestos (15-2) a (15-16).
[Tabla 2101
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
15-2
°* H H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,38 (1H, s), 8,21-8,13 (1H, m), 8,20 (1H, s), 7,12-7,03 (1H, m), 6,98-6,86 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30-6,23 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,00 (3H, s), 3,80-3,66 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,69-2,55 (1H, m), 2,33-2,26 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,95 (1H, m), 1,88-1,75 (2H, m), 1,63-1,30 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,14-1,02 (1H, m)
15-3
1 ° £ H^Vx N H RMN 1H (CDCla) 5: 8,40 (1H, s), 8,23-8,15 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,08-7,00 (1H, m), 6,98-6,89 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,9, 3,6Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35-6,29 (1H, m), 5,47-5,39 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,80-3,65 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,05 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,55 (1H, m), 2,35-2,31 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,08-1,95 (1H, m), 1,90-1,60 (2H, m), 1,40-1,34 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,16-1,04 (1H, m)
15-4
H RMN 1H (CDCla) 5: 8,21 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 11,2Hz), 7,28-7,21 (1H, m), 7,16-7,10 (2H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,77-6,69 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29-6,22 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,04 (3H, s), 3,82-3,65 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,66-2,58 (1H, m), 2,33-2,27 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,06-1,95 (1H, m), 1,90-1,75 (2H, m), 1,39-1,30 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,14-1,02 (1H, m)
15-5
\'^Vnv^nWv °iH TUT H RMN 1H (CDCls) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,28-7,21 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,52-5,42 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,79-3,67 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,09 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,662,58 (1H, m), 2,37-2,25 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,081,96 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,50-1,25 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 8,3Hz), 1,16-1,04 (1H, m)
[Tabla 2111
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
15-6
Hf ' °iH H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J = 12,6, 2,0Hz), 7,26-7,18 (1H, m), 7,14-7,09 (1H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 8,1, 2,2Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,45-5,37 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,68 (1H, m), 3,12 (3H, s), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,55 (1H, m), 2,34-2,27 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,97 (1H, m), 1,92-1,57 (3H, m), 1,50-1,20 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,19-1,01 (1H, m)
15-7
a 1 l IA HN^ xxxx H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,11 (1H, d, J = 9,9Hz), 8,01 (1H, s), 7,26-7,16 (1H, m), 7,16-7,12 (1H, m), 7,10-7,04 (1H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 7,9, 2,0Hz), 6,64-6,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,62-5,58 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,90-2,80 (1H, m), 2,81-2,70 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,13-1,97 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,98-0,92 (2H, m), 0,70-0,64 (2H, m)
15-8
,A 1 0 Hí RMN 1H (CDCI3) 5: 8,03 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,32-7,29 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67-6,61 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,66-5,61 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,87-2,79 (1H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,13-1,99 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95-0,89 (2H, m), 0,71-0,64 (2H, m)
15-9
xxx H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (1H, s), 7,70-7,63 (2H, m), 7,03-6,95 (2H, m), 6,99-6,94 (1H, m), 6,98-6,89 (1H, m), 6,63-6,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,575,51 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01-2,85 (1H, m), 2,97 (3H, s), 2,86-2,78 (1H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,14-1,95 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,91-0,84 (2H, m), 0,67-0,62 (2H, m)
[Tabla 212]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
15-10
Avvl,'N^YNY1 1 ° 7 XAJOC' H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,05 (1H, d, J = 14,2Hz), 7,98 (1H, s), 7,07-7,01 (1H, m), 7,00-6,97 (1H, m), 7,006,91 (1H, m), 6,93-6,85 (1H, m), 6,64-6,57 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,58-5,55 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 6,8Hz), 4,35-4,20 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99-2,88 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,87-2,77 (1H, m), 2,84-2,69 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,13-1,97 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,96-0,90 (2H, m), 0,68-0,63 (2H, m)
15-11
H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,11 (1H, d, J = 12,6Hz), 8,01 (1H, s), 7,68-7,60 (1H, m), 7,25-7,16 (1H, m), 7,177,13 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,98 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,71-6,64 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,63-5,59 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 5,9Hz), 4,34-4,20 (1H, m), 3,72-3,63 (1H, m), 3,57-3,47 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97-2,85 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,80-2,68 (2H, m), 2,53-2,45 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,17-2,02 (2H, m), 2,10-1,96 (2H, m), 1,84-1,72 (1H, m), 0,96-0,93 (2H, m), 0,700,65 (2H, m)
15-12
^ N~Sf'NV'V ^X0HI i H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,03 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,70-7,65 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,38-7,35 (1H, m), 6,97 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,67-5,64 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 6,6Hz), 4,33-4,21 (1H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,56-3,48 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97-2,86 (1H, m), 2,87-2,79 (1H, m), 2,83-2,69 (2H, m), 2,53-2,45 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,17-2,04 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,86-1,71 (1H, m), 0,950,88 (2H, m), 0,70-0,66 (2H, m)
[Tabla 2131
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
15-13
m H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,00 (1H, s), 7,79-7,71 (1H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 7,12-7,07 (1H, m), 7,05-7,02 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,69 (1H, td, J = 8,3, 2,0Hz), 6,64-6,57 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,79-5,71 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,64 (2H, dt, J = 46,9, 5,2Hz), 4,33-4,23 (1H, m), 3,75-3,66 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,97-2,88 (1H, m), 2,82-2,72 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,19-2,10 (2H, m), 2,10-2,02 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz)
15-14
1 l XX HN^^F xx-cr H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,02 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,24-7,21 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,65-6,61 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,83-5,77 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,64 (2H, dt, J = 47,6, 5,3Hz), 4,34-4,22 (1H, m), 3,74-3,68 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,97-2,89 (1H, m), 2,82-2,73 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,17-2,10 (2H, m), 2,10-2,01 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz)
15-15
jQl H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,99 (1H, s), 7,81-7,74 (1H, m), 7,25-7,17 (1H, m), 7,11-7,07 (1H, m), 7,06-7,03 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 8,4, 2,2Hz), 6,67-6,60 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,01-5,95 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 6,9Hz), 4,32-4,23 (1H, m), 3,67-3,59 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,36 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,982,89 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,81-2,73 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,15-2,02 (2H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,9Hz)
15-16
imagen353
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,01 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,25-7,21 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67-6,62 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,09-6,04 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 6,8Hz), 4,32-4,24 (1H, m), 3,67-3,58 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,37 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,98-2,89 (1H, m), 2,81-2,73 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,16-2,04 (2H, m), 1,98-1,90 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,8Hz)
[Ejemplo 61]
(1)
5
[Fórmula 309]
imagen354
(Rl)
10 A una solución de N-Boc-glicina (175 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadieron N-metilmorfolina (165 |jl) y cloroformiato de isobutilo (131 jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió 3-bromofenetilamina (100 jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el 15 disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-((3-bromofenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (R1, 290 mg).
EM m/z (M+H): 357,1
(2)
20 [Fórmula 310]
imagen355
A una solución de (2-((3-bromofenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (R1, 290 mg) en dimetilsulfóxido (40 25 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (618 mg), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (99 mg) y acetato potásico (478 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-oxo-2-((3-(4,4,5,5-tetrametil- 30 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (R2).
(3)
[Fórmula 311]
35
imagen356
A una solución de 4-((5-yodo-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (F23, 55 mg) y (2-oxo-2-((3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (R2) obtenida anteriormente en dimetoxietano y agua (5/1, 1 ml), se añadieron bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (10 mg) y 40 carbonato sódico (44 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas y 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico
5
10
15
20
25
30
35
40
anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, 91 % de cloroformo/9 % de metanol) para obtener (2-((3-(2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)fenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (R3, 123 mg).
(4)
[Fórmula 312]
imagen357
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7), se obtuvo (E)-4-((5-(3-(2-(2-(4-(dimetilamino)-2- butenamido)octamido)etil)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida (16-1)* a partir de (2-((3-(2-((4- carbamoilfenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)fenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (R3).
RMN 1H (CD3OD) 5: 7,86-7,82 (4H, m), 7,71 (1H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,27-7,20 (3H, m), 6,75-6,68 (1H, m), 6,11 (1H, d, J = 15,2Hz), 3,83 (2H, s), 3,59-3,37 (4H, m), 3,13 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,69-1,65 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
(5)
[Fórmula 313]
imagen358
(R4)
A una solución de N-Boc-glicina (325 mg) en tetrahidrofurano (3 ml), se añadieron N-metilmorfolina (1,0 ml) y cloroformiato de isobutilo (244 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió clorhidrato de 4-yodobencilamina (250 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-((4-yodobencil)amino)-2- oxoetil)carbamato de terc-butilo (R4, 430 mg).
EM m/z (M+H): 391,1
(6)
[Fórmula 314]
imagen359
(R5)
A una solución de N-Boc-glicina (175 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), se añadieron N-metilmorfolina (165 pl) y cloroformiato de isobutilo (131 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió 2-(4-bromofenil)etilamina (100 pl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-((4-bromofenetil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (R5).
(7) Usando los Intermedios (R4) y (R5), se obtuvieron los Intermedios (R6) y (R7) de la misma manera que la del
Ejemplo 61, (2).
[Tabla 2141
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
R6
H 0 H XA-cy 4iC -
R7
H Boc'n^Vn^V> H ° U-B.v -
5 (8) Usando los Intermedios (R6) y (R7), se obtuvieron los Intermedios (R8) y (R9) de la misma manera que la del
Ejemplo 61, (3).
[Tabla 215]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
R8
H l f boc''N'-'"A'n hn^ ° L^5í!ln!,N |¡iíVU'NH! H EM m/z (M+H): 534,3
R9
H f H -
10
(9) Usando los Intermedios (R8) y (R9), se obtuvieron los Compuestos (16-2) y (16-3) de la misma manera que la del Ejemplo 61, (4).
[Tabla 216]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
16-2*
» u r 1 • ,,XV^ i-i RMN 1H (CD3OD) 5: 7,84 (4H, s), 7,68 (1H, s), 7,40-7,33 (4H, m), 6,80 (1H, dt, J = 15,2, 6,6Hz), 6,16 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,44 (2H, s), 3,97 (2H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,68-1,63 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
16-3*
1 U H ( ^N’^^AN^YNv^ir^i hn^ o ■ • H RMN 1H (CD3OD) 5: 7,84 (4H, s), 7,68 (1H, s), 7,34-7,28 (4H, m), 6,78-6,73 (1H, m), 6,13 (1H, d, J = 15,2Hz), 3,87 (2H, s), 3,73-3,54 (2H, m), 3,49-3,39 (2H, m), 3,12-3,08 (2H, m), 2,90-2,82 (2H, m), 2,25 (6H, s), 1,68-1,63 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
15 [Ejemplo 62]
5
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A una solución de N2-(3-fluorofenil)-5-yodo-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (F2, 500 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (94 mg) y yoduro de cobre (I) (51 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron trietilamina (934 pl) y trimetilsililacetileno (285 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 95 a 85 % de hexano en acetato de etilo) para obtener N2-(3-fluorofenil)-N4-propil-5-((trimetilsilil)etinil)pi rimidin- 2,4-diamina (S 1, 509 mg).
EM m/z (M+H): 343,2
(2)
[Fórmula 316]
imagen361
A una solución de N2-(3-fluorofenil)-N4-propil-5-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-2,4-diamina (S1, 509 mg) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió carbonato potásico (246 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 94 a 60 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 5-etinil-N2-(3-fluorofenil)-N4- propilpirimidin-2,4-diamina (S2, 226 mg).
EM m/z (M+H): 271,2
(3)
[Fórmula 317]
imagen362
nitropropiloxi)silano (S3, 146 mg) sintetizada de acuerdo con el método descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 2011,54, pp.7280-7288 en tolueno (1 ml), se añadieron isocianato de fenilo (36 pl) y trietilamina (46 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 horas y 40 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron isocianato de fenilo (36 pl) y trietilamina (46 pl), y la mezcla se agitó adicionalmente a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)isoxazol-5-il)-N2-(3- fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (S4, 22 mg).
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EM m/z (M+H): 472,3
(4)
imagen363
A una
diamina (S4, 22 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió una solución 1,0 mol/l de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (69 |jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 5 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etanol (S5, 5,3 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 358,2
(5)
[Fórmula 319]
imagen364
A una solución de 2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etanol (S5, 5,3 mg), ftalimida (10,9 mg) y trifenilfosfina (19,4 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió una solución 1,9 mol/l de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (39 jl) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 35 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 84 a 35 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)- 4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etil)isoindolin-1,3-diona (S6, 8,9 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 487,3
(6)
5
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20
25
imagen365
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (4) a (7), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(5-(2-((3- fluorofen¡l)am¡no)-4-(prop¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡soxazol-3-il)et¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)-N-met¡l-2-butenam¡da (17-1)* a partir de 2-(2-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-3-il)etil)isoindolin-1,3- diona (S6).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,26 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 11,9Hz), 7,29-7,20 (1H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 7,16-7,10 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,76-6,67 (1H, m), 6,72-6,64 (1H, m), 6,61-6,56 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,26 (1H, s), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,71-3,57 (2H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,80-1,69 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(7)
imagen366
A 5-etinil-N2-(3-fluorofenil)-N4-propilpirimidin-2,4-diamina (S2, 62,4 mg) y (2-azidoetil)carbamato de terc-butilo (S 18, 51,6 mg), se añadieron terc-butanol (0,6 ml), agua (0,6 ml), N,N-dimetilformamida (1,2 ml), ascorbato sódico (9,15 mg) y sulfato de cobre (3,69 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (S19, 32,5 mg).
EM m/z (M+H): 457,4
(8)
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imagen367
Usando (2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)carbamato de terc- butilo (S19), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(4-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida (17-2)* de la misma manera que la del Ejemplo 54, (4) a (6) y el Ejemplo 54, (8).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,55-8,45 (1H, m), 8,18 (1H, s), 7,87 (1H, dt, J = 11,9, 2,3Hz), 7,82 (1H, s), 7,29-7,04 (3H, m), 6,87 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,81-6,72 (1H, m), 6,68 (1H, dt, J = 8,1, 2,3Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,05 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,64-4,46 (2H, m), 3,92-3,76 (1H, m), 3,76-3,52 (3H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,94 (3H, s), 2,22 (6H, s), 1,85-1,70 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(9)
imagen368
A una solución de éster etílico del ácido 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (5,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadieron alcohol bencílico (2,66 ml) e hidruro sódico (60 % en peso, 946 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo oleoso (S25, 5,37 g).
EM m/z (M+H): 305,2
(10)
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A una solución de 4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (S25, 3,02 g) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (1,51 g) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (300 ml) y acetato de etilo (200 ml). El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 70 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol oleoso (S26, 818 mg).
EM m/z (M+H): 263,2
(11)
[Fórmula 325]
imagen370
A una solución de (4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (S26, 818 mg) en tolueno (30 ml), se añadió dióxido de manganeso (8,13 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después el material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído oleoso (S20, 666 mg).
EM m/z (M+H): 261,2
(12)
[Fórmula 326]
imagen371
A una solución de 4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído (S20, 223 mg) en piridina (4,0 ml), se añadió clorhidrato de hidroxilamina (95,8 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído oxima (S21,233 mg).
EM m/z (M+H): 276,2
(13)
[Fórmula 327]
imagen372
A una solución de 4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carbaldehído oxima (S21,705 mg) en N,N-dimetilformamida (6,0 ml), se añadieron piridina (20,6 pl) y N-clorosuccinimida (471 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se
5
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agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió una solución de N-(3-butinil)ftalimida (765 mg) y trietilamina (603 pl) en tetrahidrofurano (8,5 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua y cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2-(2-(3-(4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolin-1,3-diona (S22, 439 mg).
EM m/z (M+H): 473,3
(14)
[Fórmula 328]
imagen373
A una solución de 2-(2-(3-(4-(benciloxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolin-1,3-diona (S22, 329 mg) en N-metilpirrolidona (4,0 ml), se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (del 70 al 75 % en peso, 561 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. A una solución del sólido de color blanco obtenido en N-metilpirrolidona (4,0 ml), se añadieron 3-fluoroanilina (267 pl) y ácido (1S)- (+)-10-alcanforsulfónico (648 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2-(2-(3-(4-(benciloxi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)isoxazol-5- il)etil)isoindolin-1,3-diona (S23, 235 mg) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (M+H): 536,4
(15)
imagen374
Usando 2-(2-(3-(4-(benciloxi)-2-((3-fluorofenil)amino)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolin-1,3-diona (523), se obtuvo 2-(2-(3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolin-1,3-diona (524) de la misma manera que la del Ejemplo 44, (4) a (6).
EM m/z (M+H): 487,5
(16)
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imagen375
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (4) a (7), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((2-(3-(2-((3- fluorofen¡l)am¡no)-4-(prop¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡soxazol-5-il)et¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)-N-met¡l-2-butenam¡da (17-3)* a partir de 2-(2-(3-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)isoxazol-5-il)etil)isoindolin-1,3- diona (S24).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,23 (1H, s), 7,97-7,89 (1H, m), 7,85 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,30-7,18 (2H, m), 7,18-7,11 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,81-6,66 (2H, m), 6,41-6,31 (2H, m), 5,14 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,73-3,46 (4H, m), 3,10-2,97 (4H, m), 2,94 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz)
[Ejemplo 63]
(1)
[Fórmula 331]
imagen376
A una solución de 2-cloro-4-amino-5-yodopiridina (252 mg) sintetizada de acuerdo con el método descrito en el documento EP2108641A1 y 4-dimetilaminopiridina (241 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadieron trietilamina (208 pl) y dicarbonato de di-terc-butilo (273 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos, y después se agitó durante 2 horas a reflujo con calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 60 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-cloro- 5-yodopiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (S8, 239 mg). EM m/z (M+H): 355,0
(2)
imagen377
A una solución de (2-cloro-5-yodopiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (S8, 239 mg) y yoduro de propilo (131 pl) en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-metilpirrolidona (3 ml), se añadió hidruro sódico (60 % en peso, 80 mg) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-cloro- 5-yodopiridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo (S9, 155 mg). EM m/z (M+H): 397,1
(3)
[Fórmula 333]
imagen378
A una solución de (2-cloro-5-yodopiridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo (S9, 155 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (27 mg) y yoduro de cobre (I) (15 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadieron trietilamina (137 pl) y 4-butin-1-ol (72 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y después se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua, cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente, de 60 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-cloro-5-(5-hidroxi-1-pentin-1 -il)pi ridi n-4- il)(propil)carbamato de terc-butilo (S10, 88 mg).
EM m/z (M+H): 353,2
(4)
[Fórmula 334]
imagen379
A (2-cloro-5-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo (S10, 88 mg), 4-aminobenzonitrilo (59 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (22 mg), 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (29 mg) y carbonato de cesio (203 mg), se añadió 1,4-dioxano (2,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((4-cianofenil)amino)-5-(5- hidroxi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo (S11, 17 mg).
EM m/z (M+H): 435,3
(5)
[Fórmula 335]
imagen380
A una solución de (2-((4-cianofenil)amino)-5-(5-hidroxi-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
(S11, 17 mg), ftalimida (12 mg) y trifenilfosfina (21 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió una solución 2,2 mol/ml de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (36 |jl) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 40 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (2-((4-cianofenil)amino)-5-(5-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-1 -pentin-1 -il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo (S12, 20 mg).
EM m/z (M+H): 564,4
(6)
[Fórmula 336]
imagen381
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (4) a (7), se obtuvo (S,E)-N-(1-((5-(6-((4-cianofenil)amino)-4- (propilamino)piridin-3-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (18-1) a partir de (2-((4-cianofenil)amino)-5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)piridin-4-il)(propil)carbamato de terc-butilo (S12).
[Ejemplo 64]
(1)
[Fórmula 337]
imagen382
A una solución de 4,6-dicloronicotinato de etilo (S13, 1,0 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento US200549419A1 y N,N-diisopropiletilamina (2,37 ml) en acetonitrilo (10 ml), se añadió propilamina (0,90 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, 90 % de hexano/10 % de acetato de etilo) para obtener 6-cloro-4-(propilamino)nicotinato de etilo (S14, 1,1 g).
(2)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen383
A una solución de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (80 mg) y 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (100 mg) en 1,4-dioxano (5 ml), se añadieron 6-cloro-4-(propilamino)nicotinato de etilo (S14, 210 mg), 3-fluoroanilina (193 mg) y carbonato de cesio (565 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó de 80 a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Florisil. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 60 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nicotinato de etilo (S15, 247 mg).
EM m/z (M+H): 318,1
(3)
[Fórmula 339]
imagen384
A una solución de 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nicotinato de etilo (S15, 247 mg) en etanol (3 ml) y tetrahidrofurano (1,5 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (0,78 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió hidróxido sódico acuoso 2,0 mol/l (0,39 ml) a 50 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió ácido clorhídrico acuoso 1,0 mol/l a la mezcla de reacción hasta que la mezcla se volvió ácida. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener ácido 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nicotínico (S16, 130 mg).
EM m/z (M+H): 290,1
(4)
[Fórmula 340]
imagen385
A una solución de ácido 6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nicotínico (S16, 87 mg), (1-((3-aminofenil)amino)- 1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (B9, 115 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg) en N,N- dimetilformamida (2 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (157 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 40 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado a la mezcla de reacción. El material sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 75 a 35 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((3-(6-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)nicotinamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (S17, 123 mg).
EM m/z (M+H): 565,3
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen386
De la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7), se obtuvo (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-6-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nicotinamida (18-2) a partir de (1-((3-(6-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)nicotinamido)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (S17).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,73 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,13 (1H, s a), 7,82 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,38-7,16 (5H, m), 7,06-6,94 (2H, m), 6,79-6,72 (1H, m), 6,66 (1H, s), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,03 (1H, s), 5,31 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,14-3,04 (4H, m), 3,02 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,72-1,64 (2H, m), 1,43 (3H, d, J = 6,6Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 65]
(1)
[Fórmula 342]
imagen387
A una solución de 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (1,00 g) en dimetilsulfóxido (10 ml), se añadieron N,N- diisopropiletilamina (1,07 ml) y propilamina (0,51 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,07 ml) y propilamina (0,51 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-cloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T1,776 mg). EM m/z (M+H): 186,1, 188,1
(2)
[Fórmula 343]
imagen388
A una suspensión de 2-cloro-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T1,200 mg) en ácido acético (4 ml), se añadió N- yodosuccinimida (485 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrogenosulfito sódico acuoso saturado,
5
10
15
20
25
30
35
40
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, 90-75 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-cloro-5-yodo-6-metil-N-propilpirimidin- 4-amina (T2,252 mg).
EM m/z (M+H): 312,0, 314,0
(3)
[Fórmula 344]
imagen389
A una solución de 2-cloro-5-yodo-6-metil-N-propilpirimidin-4-amina (T2, 150 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron N-(4-pentinil)ftalimida (133 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (34 mg), yoduro de cobre
(I) (18 mg) y trietilamina (334 pl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 45 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 70 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 2-(5-(2-cloro-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)isoindolin-1,3-diona (T3, 131 mg).
EM m/z (M+H): 397,2, 399,2
(4)
[Fórmula 345]
imagen390
A una solución de 2-(5-(2-cloro-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)isoindolin-1,3-diona (T3, 65 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadieron 4-aminobenzonitrilo (29 mg), carbonato de cesio (133 mg), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (30 mg) y 4,5'-bis(difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (38 mg) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y después usando un sistema de reacción de microondas, la mezcla se agitó a 160 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (T4, 72 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 479,3
(5)
5
10
imagen391
Usando 4-((5-(5-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-pentin-1-il)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (T4), se obtuvo (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-metil-6-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (19-1)* de la misma manera que la del Ejemplo 35, (4) a
(7). 1
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,77 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,21 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,50 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32-6,22 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,54-3,39 (4H, m), 3,143,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,49 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,37 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,82-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz)
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 65, (1) a (5), se obtuvieron los Compuestos (19-2) a (19-5).
[Tabla 217
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
19-2*
1 o / Hrf 1 S A H RMN 1H (CDCla) 5: 7,98-7,85 (2H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,48-7,33 (3H, m), 7,32 (1H, s), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,54-6,34 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,42-3,28 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,87-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4Hz)
19-3*
1 1 / I l = H -yCN RMN 1H (CDCla) 5: 7,78 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,577,48 (1H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,45-7,35 (1H, m), 7,33-7,08 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,50-6,36 (3H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,59-3,49 (2H, m), 3,30-3,22 (2H, m), 3,133,08 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,36-2,28 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,83-1,54 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4Hz)
19-4*
1 0 / EM m/z (M+H): 641,4, 643,4
5
10
15
20
25
30
35
40
19-5*
imagen392
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,86 (1H, dt, J = 12,2, 2,3Hz), 7,24-7,15 (1H, m), 7,10-7,04 (1H, m), 7,02-6,88 (2H, m), 6,70-6,60 (1H, m), 6,60-6,47 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,22-6,07 (1H, m), 5,245,12 (1H, m), 3,55-3,37 (4H, m), 3,13-3,08 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,53-2,45 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,80-1,64 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Ejemplo 66]
(1)
[Fórmula 347]
imagen393
A una solución de 4-((4-cloro-5-yodopirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (J12, 100 mg) y (4-pentinil)carbamato de terc-butilo (77 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (20 mg), trietilamina (195 pl) y yoduro de cobre (I) (11 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material sólido obtenido se lavó con una mezcla de hexano y acetato de etilo (5:1), y después se secó al aire para obtener (5-(4-cloro-2-((4- cianofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamato de terc-butilo (T5, 73 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 412,4, 414,2
(2)
[Fórmula 348]
imagen394
A una solución de (5-(4-cloro-2-((4-cianofenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamato de terc-butilo (T5, 30 mg) en 1,4-dioxano (146 pl), se añadieron carbonato sódico acuoso 1,0 mol/l (146 pl), ácido fenilborónico (10 mg), trifenilfosfina (2 mg) y acetato de paladio (II) (1 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 90 a 55 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-fenilpirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)carbamato de terc-butilo (T6, 31 mg).
EM m/z (M+H): 454,3
(3)
[Fórmula 349]
imagen395
5
10
15
20
25
30
35
40
De la misma manera que la del Ejemplo 54, (4) a (6) y el Ejemplo 35, (7), se obtuvo (S,E)-N-(1-((5-(2-((4- c¡anofen¡l)am¡no)-4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-pent¡n-1-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-N-met¡l-2-butenam¡da (20-1)* a part¡r de (5-(2-((4-c¡anofen¡l)am¡no)-4-fen¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-pent¡n-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (T6).
RMN 1H (CDCh) 5: 8,57 (1H, s), 8,12-8,05 (2H, m), 7,83 (2H, d, J = 10,9Hz), 7,62 (2H, d, J = 10,9Hz), 7,55-7,45 (4H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,55-6,45 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,16 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,40-3,17 (2H, m), 3,13-3,06 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,68 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,9Hz)
[Ejemplo 67]
(1)
imagen396
A una soluc¡ón de (5-(4-cloro-2-((4-c¡anofen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-pent¡n-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (T5, 30 mg) y p¡razol (7 mg) en N-met¡lp¡rrol¡dona (1 ml), se añad¡ó carbonato de ces¡o (71 mg) a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se añad¡eron agua y acetato de et¡lo a la mezcla de reacc¡ón. La capa orgán¡ca se separó, se lavó con cloruro sód¡co acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, y el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente, de 90 a 40 % de hexano en acetato de et¡lo) para obtener (5-(2-((4-c¡anofen¡l)am¡no)-4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4- pent¡n-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (T7, 20 mg).
EM m/z (M+H): 444,3 (2)
[Fórmula 351]
imagen397
De la m¡sma manera que la del Ejemplo 54, (4) a (6) y el Ejemplo 35, (7), se obtuvo (S,E)-N-(1-((5-(2-((4- c¡anofen¡l)am¡no)-4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-pent¡n-1-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)-4-(d¡met¡lam¡no)-N-met¡l-2- butenam¡da (20-2) a part¡r de (5-(2-((4-c¡anofen¡l)am¡no)-4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-pent¡n-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (t7).
RMN 1H (CDCh) 5: 8,67-8,60 (2H, m), 7,88-7,83 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,62-7,59 (1H, m), 6,89 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,80-6,67 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,6, 1,0Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,54-3,32 (2H, m), 3,07 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,25 (6H, s), 1,93-1,72 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz)
[Ejemplo 68]
Usando (5-(4-cloro-2-((4-c¡anofen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-4-pent¡n-1-¡l)carbamato de terc-but¡lo (T5), se obtuv¡eron los Compuestos (20-3) y (20-4) de la m¡sma manera que la del Ejemplo 67.
5
10
15
20
25
30
35
Compuesto
N.°
Estructura
Datos fisicoquímicos
20-3
i o 1 || N„ ,N H RMN 1H (CDCla) 5: 8,73 (1H, s), 8,03 (2H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,9Hz), 7,70-7,62 (1H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,9Hz), 6,90 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68-6,57 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,17 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,54-3,33 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,25 (6H, s), 1,88-1,75 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,9Hz)
20-4
* N—a i y 4 ,n H RMN 1H (CDCla) 5: 9,32 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,69-7,60 (3H, m), 7,00-6,83 (1H, m), 6,70-6,60 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,16 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,51-3,28 (2H, m), 3,12-3,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,90-1,75 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,9Hz)
[Ejemplo 69]
(1)
imagen398
A ((1S,3R)-3-etinilciclohexil)carbamato de terc-butilo (P0, 1,4 g), se añadió una solución 4,0 mol/l de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener clorhidrato de (1S,3R)-3-etinilciclohexanoamina (U1) en forma de un sólido de color blanco. Al clorhidrato de (1S,3R)-3-etinilciclohexanoamina (U1) obtenido anteriormente, N-Boc- N-metil-L-alanina (1,9 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,8 g) y monohidrato de 1- hidroxibenzotriazol (1,28 g), se añadieron N,N-dimetilformamida (16 ml) y N,N-diisopropiletilamina (5,4 ml) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 88 a 50 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((S)-1-(((1S,3R)-3-etinilciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo oleoso (U2, 2,0 g).
(2)
imagen399
A 3-((5-yodo-4-(metilamino)pirimidin-2-il)amino)benzonitrilo (F219, 30 mg), ((S)-1-(((1S,3R)-3-etinilciclohexil)amino)- 1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (U2, 39,5 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5,96 mg) y yoduro de cobre (I) (3,24 mg), se añadieron N,N-dimetilformamida (1 ml) y trietilamina (59 pl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso saturado, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente, de 84 a 25 % de hexano en acetato de etilo) para obtener ((S)-1-(((1S,3R)-3- ((2-((3-c¡anofen¡l)am¡no)-4-(met¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡n¡l)c¡clohex¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-il)(met¡l)carbamato de terc-butilo (U3, 27,4 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do.
EM m/z (M+H): 532,4 5 (3)
[Fórmula 354]
imagen400
10 Usando ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (u3), se obtuvo (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (21-1) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,33 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,66-7,61 (1H, m), 7,40-7,32 (2H, m), 7,27-7,21 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J 15 = 15,2, 5,9Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,43-6,35 (1H, m), 5,50-5,43 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,77-3,68
(1H, m), 3,13 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,10 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,56 (1H, m), 2,43-2,27 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,07-1,98 (1H, m), 1,88-1,78 (2H, m), 1,44-1,24 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,04 (1H, m)
(4) De la misma manera que la del Ejemplo 69, (1), Se obtuvieron los Intermedios (U4) y (U5).
20
[Tabla 219]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U4
1 0 Boc' N N i H ™ -
U5
Boc H O -
(5) De la misma manera que la del Ejemplo 69, (2), Se obtuvieron los Intermedios (U6) a (U56).
[Tabla 220]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U6
i y .a H EM m/z (M+H): 529,4
U7
i ° / H EM m/z (M+H): 534,3
U8
1 0 H EM m/z (M+H): 525,2
U9
Io f / a ,N____HN N'N Bot N l-l EM m/z (M+H): 549,4
U10
l ° C -V¡~vi, X-' N N N EM m/z (M+H): 549,4
U11
i 9 f / „ HN ir-N i H^XlN ÍJn H EM m/z (M+H): 549,4
U12
1 0 f H EM m/z (M+H): 599,5
[Tabla 2211
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U13
1 0 / Bcc^'Al-------^ H5 4 H^Xxx^ EM m/z (M+H): 549,4
U14
1 1 / 1 H TW- H EM m/z (M+H): 549,4
U15
1 I / VAn\\ H ^N-n EM m/z (M+H): 549,5
U16
1 0 Boc'n^n^^, HV'^V „w 1H H EM m/z (M+H): 532,4
U17
B.1'"-vA»'CL / 1 “ H EM m/z (M+H): 561,4
U18
1 « / -',TX!~VI i S i N N H EM m/z (M+H): 543,4
U19
1 1 / ■" X^Xr> H EM m/z (M+H): 552,4
U20
1 o / H EM m/z (M+H): 576,4
U21
i ° r BOc'n^n^^ Hy 1 “ Tx„jOT H EM m/z (M+H): 510,4
[Tabla 2221
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U22
1 - / ^ rVv'''vvIX h EM m/z (M+H): 524,4
U23
te'"vJ'N>CL y 4 " XvClF H EM m/z (M+H): 540,4
U24
xxx H EM m/z (M+H): 547,4
U25
■«-“ Á-Oy X 4 H XXX H EM m/z (M+H): 554,4
U26
XXyf'1' 4 XX0 H EM m/z (M+H): 561,4
U27
H EM m/z (M+H): 554,4
U28
1 í X á H TXXX> h y<f~~ o EM m/z (M+H): 607,4
U29
^ o Boc >r N f * j. ~ X) N H EM m/z (M+H): 607,4
U30
, o / ) "í y° ‘ " XW" H EM m/z (M+H): 607,4
[Tabla 2231
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U31
1 0 í *'NrV~>a " vi XX Xn'n °A EM m/z (M+H): 607,4
U32
B.b-XnJCL rJ X¡UX H EM m/z (M+H): 539,4
U33
■..'"yvCxV 5" x^xr H EM m/z (M+H): 546,4
U34
..■'yiíCL X ‘" XXXX H EM m/z (M+H): 551,4
U35
‘ " XXXX H EM m/z (M+H): 553,4
U36
X 5 H xxxr H EM m/z (M+H): 560,4
U37
,ivA Xj-L HN^ Bflc i _ a' W H EM m/z (M+H): 555,4
U38
1 i 1 Boc' 1 _ * TW“ H EM m/z (M+H): 520,4
U39
i o r * "^¿UOO H -
[Tabla 2241
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U40
TTAY' H EM m/z (M+H): 473,4
U41
Boc i “ H H EM m/z (M+H): 537,4
U42
»-iA'0>V"X!r 5 "TI. H EM m/z (M+H): 525,4
U43
i ° jct0" B A ‘ Ti.-, H EM m/z (M+H): 525,4
U44
H EM m/z (M-H): 519,5
U45
5 T\XX H EM m/z (M+H): 553,5
U46
Boc'^rjJ^W Hf 5 T T H EM m/z (M+H): 525,4
U47
Boc H íí ,, H EM m/z (M+H): 527,4
U48
B°c, H íí X‘xnjOtf H EM m/z (M+H): 497,4
U49
'x.'-XX H EM m/z (M-H): 539,4
[Tabla 2251
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
U50
Boc H íí ^ <J H fYCN H EM m/z (M+H): 504,4
U51
5 H Tur H EM m/z (M+H): 551,5
U52
‘ “ XvO» H EM m/z (M+H): 558,5
U53
i ° Cí°" V«' H EM m/z (M+H): 497,4
U54
1 ° «í" / 1 H F EM m/z (M+H): 539,5
U55
1 0 Boc'NVJl'N'^^. "f f 1H H \ EM m/z (M+H): 539,5
U56
1 ° ^ hn- s "^X£X H EM m/z (M+H): 485,4
(6) De la misma manera que la del Ejemplo 69, (3), se obtuvieron los Compuestos (21-2) a (21-52). 5
[Tabla 2261
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-2
1 u A * H^Xxx H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,24 (1H, ddd, J = 13,8, 7,2, 2,4Hz), 7,96 (1H, s), 7,12-6,88 (4H, m), 6,57-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29 (1H, s), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,42 (2H, c, J = 6,4Hz), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,90-2,80 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95-0,85 (2H, m), 0,79-0,68 (2H, m)
21-3
1 X / 0 5 "^cXjOC H RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,577,46 (2H, m), 7,17 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57-6,48 (1H, m), 6,47-6,34 (2H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,55-3,38 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,80-1,67 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
21-4
1 0 hX"v ‘ H RMN 1H (CDCla) 5: 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, dt, J = 11,9, 2,0Hz), 7,35-7,07 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,67 (1H, dt, J = 8,3, 2,0Hz), 6,626,52 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 6,32-6,20 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,50-3,36 (4H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,70 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,01-0,83 (1H, m), 0,59-0,49 (2H, m), 0,37-0,28 (2H, m)
21-5
i ?, f / 'n^Vn^v 7 Ti i i = h V7 II a XJ H RMN 1H (CDCls) 5: 8,09-7,99 (3H, m), 7,41-7,32 (1H, m), 7,27-7,23 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,95 (1H, dt, J = 14,9, 5,9Hz), 6,57-6,48 (1H, m), 6,47-6,38 (1H, m), 6,29-6,21 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,07 (3H, s), 3,58-3,40 (4H, m), 3,14-3,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,50-2,40 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,82-1,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Tabla 2271
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-6
1 X / n- H RMN 1H (CDCls) 5: 8,15 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 6,9, 2,0Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,09-7,02 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,49 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,23-6,12 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s), 3,45-3,38 (4H, m), 3,133,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,50-2,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-7
1 ?, f / Xnn ° = VI Jj N N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,97 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,24 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 7,02-6,87 (2H, m), 6,586,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,20-6,11 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,2Hz), 4,19 (3H, s), 3,553,37 (4H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,502,37 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,80-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-8
i 0 / 'n'vv^n'vx Ht¡ ] r'' l o - H N rYN~~ v»-w H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,18 (1H, dd, J = 15,0, 2,0Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,95 (1H, s), 7,74-7,61 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68-6,54 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35-6,25 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,90-3,81 (4H, m), 3,523,40 (4H, m), 3,40-3,32 (4H, m), 3,14-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,50-2,38 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,821,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-9
1 o / "n/vyn^n'^\ Hy 1 °4 H vxo H \ RMN 1H (CDCla) 5: 8,31 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,35-7,28 (1H, m), 7,01-6,87 (2H, m), 6,62-6,51 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30-6,20 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 6,9Hz), 4,04 (3H, s), 3,65-3,54 (2H, m), 3,50-3,39 (2H, m), 3,13-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,84-1,68 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Tabla 228]
21-10
1 0 r H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,18 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,16-7,07 (2H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,17-6,04 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,1Hz), 4,17 (3H, s), 3,60-3,50 (2H, m), 3,48-3,38 (2H, m), 3,12-3,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,66 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-11
1 0 r 1 0 i H Vn l x Vi N H /n-n RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,6, 7,6Hz), 6,98-6,86 (2H, m), 6,576,46 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,17-6,06 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,13 (3H, s), 3,473,35 (2H, m), 3,22-3,12 (2H, m), 3,12-3,05 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,78-1,66 (2H, m), 1,50-1,37 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,75 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-12
1 0 H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,64-7,52 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,65-6,56 (1H, m), 6,48-6,36 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,51-3,36 (4H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,29-1,16 (1H, m), 0,60-0,50 (2H, m), 0,370,27 (2H, m)
21-13
' °í -^tiNxr H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,22 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,30-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31-6,24 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,78-3,70 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,65-2,56 (1H, m), 2,322,26 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,04-1,96 (1H, m), 1,931,82 (2H, m), 1,86-1,78 (2H, m), 1,48-1,25 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,14-1,05 (1H, m), 1,09 (3H, t, J = 8,9Hz)
[Tabla 2291
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-14
1 I / 1 l k " H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98-7,85 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,80-6,73 (1H, m), 6,566,46 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,226,12 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,47-4,35 (1H, m), 3,52-3,37 (4H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 3,03 (3H, d, J = 5,0Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,58 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
21-15
1 1 / 1 0 s H iTX JCCS> H EM m/z (M+H): 563,4
21-16
1 0 r H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,75-8,68 (2H, m), 8,02 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,2Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 9,2, 2,6Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,6Hz), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,48 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,42-6,32 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,1Hz), 3,93 (3H, s), 3,62-3,51 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,68 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-17
1 x f 1 T.C H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,62 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,6, 2,6Hz), 7,95 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,99-6,93 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57-6,47 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25-6,15 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,53-3,38 (4H, m), 3,14-3,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,4Hz)
imagen401
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,45 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,94 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,00-6,87 (2H, m), 6,58-6,47 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25-6,15 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,573,38 (4H, m), 3,12-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,52-2,38 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (6H, s), 1,83-1,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 2301
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-19
H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,20 (1H, s), 7,72-7,65 (1H, m), 7,28-7,21 (1H, m), 7,14-7,09 (1H, m), 7,12-7,09 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,72 (1H, td, J = 8,1, 2,2Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,28-6,23 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,47 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,72 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,65-2,57 (1H, m), 2,32-2,26 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,06-1,96 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37-1,26 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,04 (1H, m)
21-20
4" T^xr H RMN 1H (CDCla) 5: 8,23 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,34-7,31 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32-6,25 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,46 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,70 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,65-2,58 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,05-1,96 (1H, m), 1,87-1,78 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,381,25 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,04 (1H, m)
21-21
'n'n/Vn'^Xv H RMN 1H (CDCla) 5: 8,18 (1H, s), 7,72-7,65 (1H, m), 7,28-7,19 (1H, m), 7,17-7,14 (1H, m), 7,13-7,08 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,72 (1H, td, J = 8,3, 2,2Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29-6,21 (1H, m), 5,38-5,30 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,70 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,64-2,56 (1H, m), 2,32-2,25 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,06-1,96 (1H, m), 1,86-1,74 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 6,6Hz), 1,39-1,25 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,04 (1H, m)
21-22
'N'"^rrTi"0> X 1 oi“ Tur H RMN 1H (CDCla) 5: 8,21 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,29-7,25 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30-6,23 (1H, m), 5,37-5,28 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,79-3,69 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,64-2,57 (1H, m), 2,322,26 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,95 (1H, m), 1,871,77 (2H, m), 1,43 (6H, d, J = 5,9Hz), 1,39-1,31 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,04 (1H, m)
[Tabla 2311
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-23
1 ° * H H o^° EM m/z (M+H): 618,5
21-24
1 I /"N HV TN, 1 o — H Vil IL A XJ N N H EM m/z (M+H): 618,5
21-25
--------"í"^ ’V-' H EM m/z (M+H): 618,5
21-26
1 o / 1 ° = H XX v- -
21-27
^ uí 1 ^I„XXF H RMN 1H (CDCb) 5: 7,96 (1H, s), 7,82-7,74 (1H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,27-7,21 (1H, m), 7,14-7,09 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,72-6,64 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,37-6,31 (1H, m), 5,43-5,35 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,68 (1H, m), 3,61-3,50 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,57 (1H, m), 2,34-2,27 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,07-1,95 (1H, m), 1,88-1,78 (2H, m), 1,41-1,27 (3H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,3Hz), 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,05 (1H, m)
21-28
1H H RMN 1H (CDCb) 5: 7,98 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,62-7,57 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,40-6,35 (1H, m), 5,475,41 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,783,70 (1H, m), 3,59-3,49 (2H, m), 3,18 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,01 (3H, s), 2,68-2,58 (1H, m), 2,36-2,28 (1H, m), 2,34 (6H, s), 2,08-1,96 (1H, m), 1,89-1,77 (2H, m), 1,47-1,24 (3H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,15-1,05 (1H, m)
[Tabla 2321
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-29
H RMN 1H (CDCla) 5: 8,15-8,08 (1H, m), 7,97 (1H, s), 7,37-7,33 (1H, m), 7,25-7,16 (1H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 8,3, 2,2Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35-6,28 (1H, m), 5,61-5,57 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,78-3,68 (1H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,99 (3H, s), 2,88-2,81 (1H, m), 2,67-2,56 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,36-2,26 (1H, m), 2,03-1,95 (1H, m), 1,871,79 (2H, m), 1,47-1,28 (3H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,05 (1H, m), 0,98-0,88 (2H, m), 0,700,63 (2H, m)
21-30
1" T;,úf H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,82-7,74 (1H, m), 7,29-7,25 (1H, m), 7,25-7,17 (1H, m), 7,13-7,07 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 8,3, 2,0Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35-6,28 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,34-4,23 (1H, m), 3,79-3,69 (1H, m), 3,21 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,68-2,58 (1H, m), 2,38-2,27 (1H, m), 2,36 (6H, s), 2,05-1,97 (1H, m), 1,89-1,77 (2H, m), 1,47-1,24 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,15-1,05 (1H, m)
21-31
hA ‘ H H RMN 1H (CDCla) 5: 7,97 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,66-7,63 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,41-6,35 (1H, m), 5,29-5,24 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,32-4,20 (1H, m), 3,79-3,70 (1H, m), 3,19 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,662,58 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 2,34 (6H, s), 2,051,97 (1H, m), 1,88-1,79 (2H, m), 1,47-1,27 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,31 (6H, d, J = 6,6Hz), 1,14-1,04 (1H, m)
21-32
Hí" n oi TXXC H RMN 1H (CDCla) 5: 7,94 (1H, s), 7,77-7,70 (1H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 6,97-6,87 (1H, m), 6,94-6,85 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,37-6,30 (1H, m), 5,43-5,35 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,87 (3H, s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,07 (3H, d, J = 5,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,64-2,56 (1H, m), 2,43-2,29 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,09-1,98 (1H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,43-1,24 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,151,02 (1H, m)
[Tabla 2331
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-33
1 ° 1 1 r,(i * "^tXcr H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,98 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,49-7,46 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,54 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,88-5,83 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,38-4,28 (1H, m), 3,46-3,39 (2H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,29 (6H, s), 1,80-1,72 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (6H, d, J = 6,6Hz)
21-34
1 1 ^ 1 ° 5 " TW H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,02 (1H, d, J = 1,3Hz), 7,95 (1H, t, J = 2,3Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,53 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 2,6Hz), 6,93 (1H, dt, J = 15,1, 6,0Hz), 6,79 (1H, s), 6,71 (1H, s a), 6,42 (1H, d, J = 15,1Hz), 6,17 (1H, t, J = 5,9Hz), 5,19 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,54-3,37 (4H, m), 3,10 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,82-1,62 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,2Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
21-35
H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,87 (1H, s), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,32-5,20 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,88-4,77 (1H, m), 3,81-3,63 (1H, m), 3,473,34 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,02-2,90 (6H, m), 2,67-2,53 (1H, m), 2,33-2,19 (7H, m), 2,071,95 (1H, m), 1,89-1,74 (2H, m), 1,70-1,57 (2H, m), 1,40-1,18 (6H, m), 1,14-1,02 (1H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)
21-36
o = h ^yS H RMN 1H (CDCla) 5: 8,01 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,05 (1H, s), 6,98-6,84 (3H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,08-4,96 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,80-3,68 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,01-2,92 (6H, m), 2,72-2,59 (1H, m), 2,39-2,17 (7H, m), 2,10-1,77 (3H, m), 1,48-1,25 (6H, m), 1,18-1,02 (1H, m)
21-37
WA’0>v'0r H RMN 1H (CDCla) 5: 8,03 (1H, s), 7,67-7,55 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,09-6,99 (2H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,31 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,10-5,00 (1H, m), 3,87-3,68 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,022,91 (6H, m), 2,72-2,58 (1H, m), 2,42-2,23 (7H, m), 2,12-1,75 (3H, m), 1,51-1,20 (6H, m), 1,18-1,04 (1H, m)
[Tabla 2341
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-38
1 0 fj0" ^•rV-r'XC H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,01 (1H, s), 7,66-7,53 (3H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 6,6Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,2Hz), 6,56-6,47 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,04-4,93 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,50-3,38 (2H, m), 3,37-3,26 (2H, m), 3,09 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,97 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,84-1,69 (2H, m), 1,63-1,51 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz)
21-39
H,m 1 0 = H Yn ^ w H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,91 (1H, s), 7,41-7,22 (5H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,66-5,55 (1H, m), 5,13 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,02-4,89 (1H, m), 4,724,64 (2H, m), 3,81-3,62 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,03-2,85 (6H, m), 2,66-2,48 (1H, m), 2,322,16 (7H, m), 2,12-1,70 (3H, m), 1,45-1,16 (6H, m), 1,14-0,85 (1H, m)
21-40
1 ° 5 H^lBjOrF H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,94 (1H, s), 7,59-7,53 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 7,04-6,95 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,37-6,31 (1H, m), 5,47-5,39 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,78-3,68 (1H, m), 3,48-3,40 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,56 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,96 (1H, m), 1,89-1,77 (2H, m), 1,74-1,61 (2H, m), 1,45-1,25 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,16-1,02 (1H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,3Hz)
imagen402
RMN 1H (CDCI3) 5: 7,95 (1H, s), 7,60-7,54 (2H, m), 7,04-6,96 (2H, m), 6,97-6,87 (1H, m), 6,96-6,91 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,34-6,27 (1H, m), 5,40-5,35 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,763,68 (1H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,06 (3H, d, J = 5,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,65-2,56 (1H, m), 2,34-2,25 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,98 (1H, m), 1,88-1,78 (2H, m), 1,40-1,28 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,15-1,04 (1H, m)
[Tabla 235]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-42
H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,92 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J = 14,2, 2,3Hz), 7,49 (1H, t, J = 5,9Hz), 7,17 (1H, s a), 7,11-7,08 (1H, m), 7,01-6,86 (2H, m), 6,36-6,30 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,87 (3H, s), 3,68 (1H, dt, J = 9,1, 2,4Hz), 3,55-3,41 (3H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,07 (3H, d, J = 4,6Hz), 2,482,43 (3H, m), 2,26 (6H, s), 1,96 (3H, s a), 1,78-1,73 (2H, m)
21-43
^ w H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,93 (1H, s), 7,63-7,55 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 5,9Hz), 7,30 (1H, s a), 7,03-6,91 (3H, m), 6,35-6,28 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,71-3,64 (1H, m), 3,56-3,38 (3H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,05 (3H, d, J = 5,1Hz), 2,48-2,43 (3H, m), 2,26 (6H, s), 2,10 (3H, s a), 1,78-1,73 (2H, m)
21-44
'í^4V°vXCr’ i»<v H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,93 (1H, s), 7,36-7,23 (1H, m), 7,15-7,00 (2H, m), 7,00-6,85 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,27 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,70-5,55 (1H, m), 5,13 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,00-4,86 (1H, m), 4,74-4,62 (2H, m), 3,78-3,61 (1H, m), 3,09 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,01-2,86 (6H, m), 2,67-2,51 (1H, m), 2,34-2,19 (7H, m), 2,08-1,71 (3H, m), 1,49-1,19 (6H, m), 1,15-0,97 (1H, m)
21-45
' O H i*pYcn H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,71 (1H, s a), 7,56 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,51 (1H, t, J = 5,9Hz), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,54 (1H, s a), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,69 (1H, d, J = 6,6Hz), 3,72-3,65 (1H, m), 3,59-3,36 (3H, m), 3,12-3,07 (5H, m), 2,49-2,26 (3H, m), 2,26 (6H, s), 1,97 (3H, s a), 1,80-1,71 (2H, m)
21-46
1 0 ‘ H^ó.„xr H RMN 1H (CDCI3) 5: 7,96 (1H, s), 7,69-7,63 (2H, m), 7,04-6,98 (1H, m), 7,03-6,95 (2H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,336,26 (1H, m), 5,53-5,50 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,68 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,85-2,77 (1H, m), 2,64-2,55 (1H, m), 2,31-2,24 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,95 (1H, m), 1,88-1,75 (2H, m), 1,41-1,24 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,15-1,02 (1H, m), 0,92-0,84 (2H, m), 0,67-0,59 (2H, m)
[Tabla 2361
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-47
1 °=" T^N lOl H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,74 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,877,84 (1H, m), 7,59-7,53 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 7,6, 7,6Hz), 7,27-7,22 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,53-6,45 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,65-5,62 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,69 (1H, m), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,87-2,80 (1H, m), 2,65-2,56 (1H, m), 2,372,28 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,06-1,95 (1H, m), 1,891,76 (2H, m), 1,42-1,22 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-1,07 (1H, m), 1,05-0,97 (2H, m), 0,740,65 (2H, m)
21-48
o fy0" 1 o = H H RMN 1H (CDCla) 5: 8,01 (1H, s), 7,69-7,55 (3H, m), 6,99-6,81 (3H, m), 6,57-6,49 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J = 15,2, 1,3Hz), 5,18 (1H, c, J = 6,8Hz), 5,11-4,98 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,52-3,38 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,01-2,89 (6H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,26 (6H, s), 1,87-1,62 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,8Hz)
21-49
1 ° 1 ° ~ jOCn H F RMN 1H (CDCla) 5: 8,20 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,95 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0Hz), 7,14-7,05 (1H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,61-6,51 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,34-6,24 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,52-3,39 (2H, m), 3,15-3,06 (5H, m), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,68 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,0Hz)
21-50
1 0 1 ° = H j0^n H \ RMN 1H (CDCls) 5: 8,35 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,31 (1H, s), 7,01-6,84 (2H, m), 6,64-6,54 (1H, m), 6,48-6,38 (2H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,52-3,41 (2H, m), 3,17 (3H, d, J = 5,3Hz), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,01 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,83-1,70 (2H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,0Hz)
[Tabla 2371
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-51
| o ^ i i = h Vn-U H RMN 1H (CDCls) 5: 7,94 (1H, s), 7,61-7,55 (2H, m), 7,04-6,96 (2H, m), 6,98-6,94 (1H, m), 6,98-6,89 (1H, m), 6,57-6,51 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,286,22 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,51-3,38 (2H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,07 (3H, d, J = 5,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,27 (6H, s), 1,77-1,69 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0Hz)
imagen403
RMN 1H (CDCI3) 5: 8,19 (1H, s), 7,72-7,66 (1H, m), 7,28-7,21 (1H, m), 7,14-7,11 (1H, m), 7,14-7,09 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,72 (1H, td, J = 8,3, 2,0Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,29-6,22 (1H, m), 5,16 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,79-3,70 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,65-2,56 (1H, m), 2,32-2,25 (1H, m), 2,27 (6H, s), 2,03-1,96 (1H, m), 1,91-1,81 (2H, m), 1,86-1,77 (2H, m), 1,38-1,26 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,101,03 (1H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(7)
imagen404
A 6-((5-(5-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanoamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-
il)amino)-1H-indazol-1-carboxilato de (S,E)-etilo (21-23, 17,3 mg), se añadieron tetrahidrofurano (1,0 ml) e hidróxido de litio acuoso 1,0 mol/l (1,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 100 a 90 % de acetato de etilo en metanol) para obtener (S,E)-N-(1-((5-(2-((1H-indazol-6-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin- 5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida (21-53, 9,8 mg) en forma de un 15 sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (CDCla) 5: 10,6-10,2 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,03-7,92 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,50-7,40 (1H, m), 7,17-7,05 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,78-6,64 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,26-6,12 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,57-3,38 (4H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,83-1,65 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
(8) Usando los Compuestos (21-24) a (21-26), se obtuvieron los Compuestos (21-54) a (21-56) de la misma manera 20 que la del Ejemplo 69, (7).
[Tabla 238]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
21-54
1 i / ' ° ‘ " H RMN 1H (CDCla) 5: 10,9-10,6 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 7,6Hz), 8,04 (1H, s), 7,82-7,68 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 7,9Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,50 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32-6,20 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,2Hz), 3,59-3,40 (4H, m), 3,163,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,28 (6H, s), 1,85-1,58 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
21-55
1 1 / a H RMN 1H (CDCls) 5: 10,5-10,0 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,48-7,37 (2H, m), 7,167,05 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,636,50 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25-6,08 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,65-3,37 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,61 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
5
10
15
20
25
30
35
imagen405
RMN 1H (CDCI3) 5: 12,7-12,3 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,52-7,43 (1H, m), 7,37-7,29 (1H, m), 7,12-7,03 (2H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,70-6,58 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,326,24 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,53-3,35 (4H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,58 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Ejemplo 70]
(1)
imagen406
A una solución de 2-cloro-5-yodo-N-propilpirimidin-4-amina (F1,2,00 g) y metil(1-oxo-1-(4-pentin-1-ilamino)propan-2- il)carbamato de (S)-terc-butilo (U4, 2,16 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadieron trietilamina (4,67 ml), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,47 g) y yoduro de cobre (I) (0,26 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas y después se agitó adicionalmente a 45 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro sódico acuoso saturado y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 30 % de hexano en acetato de etilo) para obtener (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (V1,2,49 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
EM m/z (M+H): 438,3
(2)
imagen407
A una solución de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (1,0 mg) en 1,4-dioxano (0,86 ml), se añadió 2- (diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenilo (1,5 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron (1-((5-(2-cloro-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato de (S)-terc-butilo (V1, 12,5 mg), 2-metil-4-aminopiridina (4,0 mg) y carbonato de cesio (19 mg) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El material insoluble se retiró por filtración a través de Cerita y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente, de 80 a 0 % de hexano en acetato de etilo) para obtener metil(1-((5-(2-((2-metilpi ridin-4- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (V2, 5,6 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
EM m/z (M+H): 510,4
(3)
[Fórmula 358]
imagen408
Usando metil(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2- 5 il)carbamato de (S)-terc-butilo (V2), se obtuvo (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida (22-1) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7).
RMN 1H (CDCla) 5: 8,30 (1H, d, J = 5,6Hz), 7,98 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,6, 2,0Hz), 7,077,00 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,48 (1H, m), 6,47-6,35 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,60-3,40 10 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,36
(3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
(4) De la misma manera que la del Ejemplo 70, (1), Se obtuvieron los Intermedios (V3) a (V5).
[Tabla 239]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V3
EM m/z (M+H): 503,4
V4
O f HN^ " u EM m/z (M+H): 450,3
V5
■ " EM m/z (M+H): 494,3
15
(5) De la misma manera que la del Ejemplo 70, (2), Se obtuvieron los Intermedios (V6) a (V59).
[Tabla 240]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V6
. o / H EM m/z (M+H): 546,4
V7
. i / * tXoo H EM m/z (M+H): 546,4
V8
1 ° / ■ H^ÓUCO H EM m/z (M+H): 547,4
V9
1 i / Boc 1 tl 4 H^t>Nxxy H EM m/z (M+H): 560,5
V10
1 o / A HKT Eoc V VN | 1 " H EM m/z (M+H): 552,4
V11
bAA~^ T * H EM m/z (M+H): 566,4
V12
1 A f D ^N-A hn f Boc Y N ^ TSi. = H jS fn H EM m/z (M+H): 514,4
V13
1 1 /* Boc'NA^^^ X VnX'N H EM m/z (M+H): 530,4
V14
1 A /" Boc'^N-^^ HV /"Y- H EM m/z (M+H): 593,5
[Tabla 2411
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V15
1 I f 4 tXjCOp H '—-y' EM m/z (M+H): 593,5
V16
1 - / „ HN^ . Boc N T&s 1 / " jOCn H N—, / EM m/z (M+H): 592,5
V17
1 o / " J¿CN H JH-~ EM m/z (M+H): 610,5
V18
1 i / - ci rr> H O — EM m/z (M+H): 623,5
V19
1 1 / HV v*\ 1 “^ZXT H EM m/z (M+H): 561,5
V20
i » / »«-Nr‘S~~^Ot ^JT> ■ w H EM m/z (M+H): 562,4
V21
i - í H EM m/z (M+H): 562,4
V22
1 A / b«'nvAn'^^ h7 á H UAr- N N N -fc, H u=/ EM m/z (M+H): 561,5
V23
= H H N*í/ EM m/z (M+H): 562,4
[Tabla 2421
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V24
l 0 / hv ■ " TaJCA,, H wN EM m/z (M+H): 562,4
V25
1 ° r A ^ HhT Boc Y VN/^\s, 1 " H ur- H EM m/z (M+H): 499,4
V26
i o r Boc'Tn^-^ HV CN H EM m/z (M+H): 527,4
V27
1 I / ,hJ. JL HN , BOt ¿ TI £X> N A H O^. EM m/z (M+H): 579,5
V28
i o r H \ EM m/z (M+H): 579,5
V29
1 o / H? / s H EM m/z (M+H): 550,5
V30
1 1 / ,V' V„-Cty EM m/z (M+H): 564,5
V31
1 1 I" H 0-. EM m/z (M+H): 580,5
V32
Boc u O \ H 0- EM m/z (M+H): 591,5
V33
Bot u0 J N 2A HN^ , W H EM m/z (M+H): 561,5
[Tabla 2431
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V34
eoc. h t f ^ H TI jOCn H \ EM m/z (M+H): 561,5
V35
Boc O J cr h fty EM m/z (M+H): 605,5
V36
te. HÍ f O nt'n'X/%^ hn y-ow ^ xXxx> H EM m/z (M+H): 619,5
V37
Bcc u O J H l^X XX"N cT0 EM m/z (M+H): 619,5
V38
i ° / ^N. A \-\K ,^-v Bcc N 1 ti / >>— 4 "XXO> H EM m/z (M+H): 594,5
V39
1 i / Hí rv- s "^iy^ EM m/z (M+H): 608,5
V40
Boc |_| 0 \ Ñ-iAN^-^^ Hrfl o- tr" ra. j0^b H \ EM m/z (M+H): 591,5
V41
Boc H O \ Ñj/A hn^ , H EM m/z (M+H): 562,5
V42
Boc H O J <cfr^x « ,fv- vaí> H EM m/z (M+H): 606,5
V43
Bot 0 J >4^n-^-^Sw T / vT H xr^N rV\, EM m/z (M+H): 576,5
[Tabla 2441
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V44
Bog H O \ UN rv- n EM m/z (M+H): 620,5
V45
eoc H 9 J -------- v*f , H O — EM m/z (M+H): 592,5
V46
, o f Boc'^N^N. VV 1 H Ti^r? H O- EM m/z (M+H): 637,6
V47
' i / " <T'~ EM m/z (M+H): 637,5
V48
1 o / * H TI jO^" H \---/ EM m/z (M+H): 623,5
V49
1 - f - 7 N H * Ti/i? EM m/z (M+H): 550,5
V50
„ V°N_- 4 ^CuOr H O — EM m/z (M+H): 638,5
V51
Bot u í? J O / " hn^ Vo H 0~. EM m/z (M+H): 649,5
V52
Boc n{ J 7 o' ^ H jTl^N N n y^r- EM m/z (M+H): 649,5
V53
EM m/z (M+H): 635,6
imagen409
imagen410
[Tabla 2451
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V54
Soc u 0 J HfsT EM m/z (M+H): 562,5
V55
u9 \ U rY* VNWfN H O— EM m/z (M+H): 578,5
V56
' 1 / ,IVL A HN p Boc' i f ;H H \ EM m/z (M+H): 567,5
V57
^ H n ^ ^ u j0^n H \ EM m/z (M+H): 579,5
V58
1 ° f H F EM m/z (M+H): 567,3
V59
Boc i. Q \ H F EM m/z (M+H): 579,5
(6) Usando Los intermedios (V3), se obtuvieron los Intermedios (V60) y (V61) de la misma manera que la del 5 Ejemplo 36, (11).
[Tabla 2461
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V60
1 o H EM m/z (M+H): 498,4
imagen411
(7) Usando Los intermedios (V5), se obtuvieron los Intermedios (V62) a (V65) de la misma manera que la del Ejemplo 35, (2).
5 ______________________________[Tabla 247]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
V62
«C'0' * TX0, H EM m/z (M+H): 569,4
V63
á TXXX H EM m/z (M+H): 569,4
V64
á H i4" H EM m/z (M+H): 576,4
V65
0N 4 H Txxr H EM m/z (M+H): 576,4
(8) De la misma manera que la del Ejemplo 35, (6) y (7), se obtuvieron los Compuestos (22-2) a (22-61).
[Tabla 248]
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-2
l - / 1 1 * uoo H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,77 (1H, dd, J = 4,0, 1,5Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,10-7,96 (3H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,9, 2,3Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,3, 4,0Hz), 7,30-7,21 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,50 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,38-6,27 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,63-3,51 (2H, m), 3,50-3,39 (2H, m), 3,143,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,86-1,68 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-3
1 1 / 'n'VynvJI'n'^V HV 1 * "^ÓuOO H RMN 1H (CDCla) 5: 8,87 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,07-7,98 (2H, m), 7,78-7,72 (1H, m), 7,63-7,40 (3H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,64-6,50 (1H, m), 6,50-6,33 (2H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,64-3,51 (2H, m), 3,513,40 (2H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,87-1,67 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-4
1 A f 5 H^k£0 H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,76 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,107,82 (3H, m), 7,55-7,45 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,63-6,51 (1H, m), 6,48-6,30 (2H, m), 5,20 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,64-3,53 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,13-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,68 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-5
1 A /” s "^x„joy RMN 1H (CDCla) 5: 8,33 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,037,85 (3H, m), 7,70 (1H, dd, J = 9,1, 2,5Hz), 7,287,15 (2H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,606,48 (1H, m), 6,46-6,38 (1H, m), 6,35-6,22 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,62-3,50 (2H, m), 3,50-3,37 (2H, m), 3,14-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,86-1,66 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 2491
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-6
1 1 / HV s H^fXxx:> H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,84 (1H, s), 8,69 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,05-7,94 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,9, 2,3Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,62-6,50 (1H, m), 6,48-6,37 (1H, m), 6,37-6,25 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,583,38 (4H, m), 3,14-3,05 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,67 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-7
1 A /* 1 0 £ H XXV- H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,28 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,97 (1H, s), 7,75-7,60 (2H, m), 7,17-7,08 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,59-6,48 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25-6,10 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,58-3,37 (4H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,85-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-8
1 - / 1 " 1 H O 1nAn-^n H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,42-8,29 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,97 (1H, s), 7,28-7,20 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,48 (1H, m), 6,48-6,37 (2H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,673,38 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,28 (6H, s), 1,85-1,61 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-9
1 A / 1 0 = H vX-Q H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,55 (1H, dd, J = 2,0, 2,0Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,96 (1H, s), 7,27-7,20 (1H, m), 7,11-7,02 (1H, m), 7,00-6,89 (1H, m), 6,58-6,39 (2H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,57-3,39 (4H, m), 3,17-3,08 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,29 (6H, s), 1,83-1,65 (4H, m), 1,38 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Tabla 2501
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-10
1 i / v N'AAy N Va n 1 o - H N f^VN. H RMN 1H (CDCl3) 5: 8,15 (1H, s), 7,99-7,85 (2H, m), 7,50-7,32 (2H, m), 7,24-7,13 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,65-6,54 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,25-6,11 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 6,9Hz), 4,59-4,43 (2H, m), 3,88-3,75 (2H, m), 3,57-3,35 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,15-3,05 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,51-2,39 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,85-1,60 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-11
1 o / 5 H '---' EM m/z (M+H): 604,5
22-12
1 - / hn' ,^T . N H ^N-- EM m/z (M+H): 603,5
22-13
1 o / ' ° ~ H J¿Qn H N— / EM m/z (M+H): 621,5
22-14
1 A f ' N-^^Y Hf r' ' ” 1 H O-, RMN 1H (CDCla) 5: 8,08 (1H, s), 7,98-7,88 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,9, 2,0Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,16-7,10 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,63-6,53 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,20-6,10 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,37-4,23 (2H, m), 4,06 (3H, s), 3,803,70 (2H, m), 3,68-3,35 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,15-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,50-2,37 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,85-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-15
1 o / ' ° 1 H^TÍU)r H EM m/z (M+H): 572,5
[Tabla 2511
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-16
i o / 1 ° ‘ N H EM m/z (M+H): 573,5
22-17
l ° / 1 "^xXor ^ H EM m/z (M+H): 573,5
22-18
1 i / 'T~\n H uj EM m/z (M+H): 572,5
22-19
, i / 1 °1 N N N ^ H N =J RMN 1H (CDCl3) 5: 8,77 (1H, s), 8,00-7,92 (1H, m), 7,79 (2H, s), 7,73-7,64 (1H, m), 7,47-7,32 (2H, m), 7,23-7,15 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,48 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,24-6,14 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 6,8Hz), 3,66-3,52 (2H, m), 3,52-3,37 (2H, m), 3,15-3,06 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,53-2,40 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,84-1,61 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-20
1 1 / 1 0 = H H w EM m/z (M+H): 573,5
22-21
' 1 f ^N^nV H RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s), 7,30-7,20 (2H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,56-6,43 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,14-6,01 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,80 (3H, s), 3,54-3,36 (4H, m), 3,13-3,06 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,80-1,60 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,4Hz)
[Tabla 2521
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-22
1 x / H RMN 1H (CDCla) 5: 8,22 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,32-7,25 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,91-6,82 (1H, m), 6,62-6,52 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,19 (1H, c, J = 6,9Hz), 3,70-3,59 (2H, m), 3,53-3,43 (2H, m), 3,15-3,08 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,52-2,42 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,871,69 (4H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-23
1 ° I ''n'^^YNVJJ"n^—^ hn^n 1 O á H H RMN 1H (CDCls) 5: 8,51 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,077,94 (2H, m), 7,87 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,62-6,53 (1H, m), 6,46-6,34 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,08-4,95 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,48 (2H, c, J = 6,2Hz), 3,09 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,01-2,90 (6H, m), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,81-1,67 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0Hz)
22-24
1 o ' ° ‘ " lÓX N N H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,53 (1H, d, J = 2,0Hz), 8,138,02 (2H, m), 7,91 (1H, s), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,62-6,53 (1H, m), 6,46-6,36 (1H, m), 5,28-5,22 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,92 (3H, s), 3,54-3,42 (2H, m), 3,10 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,96 (3H, s), 2,77-2,67 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,26 (6H, s), 1,81-1,68 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,83-0,73 (2H, m), 0,57-0,48 (2H, m)
22-25
1 i í H5 / 1 ° 8 H XI £X> H O—. RMN 1H (CDCI3) 5: 8,07-8,03 (1H, m), 7,97-7,85 (1H, m), 7,45-7,35 (1H, m), 7,20-7,04 (2H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,58-6,47 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,23-6,12 (1H, m), 5,20 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,07 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,58-3,37 (4H, m), 3,17-3,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,57-2,37 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,88-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
[Tabla 2531
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-26
1 0 / ^ HV 01 01H xi£r> H \ RMN 1H (CDCI3) 5: 8,16-8,05 (1H, m), 8,02-7,93 (1H, m), 7,52-7,44 (1H, m), 7,35-7,28 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,87-6,78 (1H, m), 6,60-6,51 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,306,19 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 6,9Hz), 4,06 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,63-3,38 (4H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,63-2,48 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,86-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-27
1 ° / "'i / 1 ° 1 H EM m/z (M+H): 561,5
22-28
1 0 / 1 0 Á H p^VN- N H \ RMN 1H (CDCI3) 5: 8,58-8,43 (2H, m), 8,00-7,91 (1H, m), 7,23-7,13 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,60-6,48 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,28-6,18 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,07 (3H, s), 3,57-3,37 (4H, m), 3,14-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,52-2,38 (2H, m), 2,27 (6H, s), 1,72-1,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
22-29
1 0 / H O- RMN 1H (CDCI3) 5: 8,54-8,41 (2H, m), 7,97-7,90 (1H, m), 7,11-7,02 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,57-6,47 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,30-6,20 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 4,07 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,56-3,36 (4H, m), 3,16-3,07 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,50-2,38 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,85-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz)
imagen412
[Tabla 2541
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-31
J ' i / vJ H ^*V*n r^>rN. H RMN 1H (CDCI3) 5: 8,19-8,10 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,93-7,85 (1H, m), 7,50-7,37 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,9, 2,0Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,10-7,03 (1H, m), 6,95 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,37-6,27 (1H, m), 6,27-6,17 (1H, m), 4,73-4,62 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,73-3,61 (2H, m), 3,60-3,28 (6H, m), 3,10 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,52-2,40 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,16-1,61 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-32
j í N njLA. ^ HN ^ H ¡^x jQc^ H \ EM m/z (M+H): 572,5
22-33
f /NrLN'^^ T ^ H iC^L íDXn H \__/ RMN 1H (CDCla) 5: 8,30 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,48-7,38 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,33 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,28-6,17 (1H, m), 4,72-4,64 (1H, m), 4,51 (2H, t, J = 5,8Hz), 3,84 (2H, t, J = 5,8Hz), 3,75-3,33 (6H, m), 3,31 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 6,3Hz), 2,57-2,41 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,201,65 (8H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-34
S / Oy cr" H EM m/z (M+H): 630,5
22-35
^r^0»í / ^ H m H d^° EM m/z (M+H): 630,5
[Tabla 2551
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-36
' 0Í" TXA H RMN 1H (CDCl3) 5: 7,97 (1H, s), 7,76-7,69 (1H, m), 7,26-7,16 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 7,09-7,05 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,68 (1H, td, J = 8,3, 2,2Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,336,26 (1H, m), 5,83-5,77 (1H, m), 5,15 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,77-3,66 (1H, m), 3,74-3,69 (2H, m), 3,65-3,59 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,3Hz), 2,98 (3H, s), 2,66-2,57 (1H, m), 2,35-2,27 (1H, m), 2,29 (6H, s), 2,05-1,97 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,42-1,28 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16-1,04 (1H, m)
22-37
4 ' W H RMN 1H (CDCla) 5: 7,95 (1H, s), 7,55-7,49 (2H, m), 7,05-6,95 (2H, m), 6,97-6,88 (1H, m), 6,95-6,89 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,32-6,26 (1H, m), 5,78-5,73 (1H, m), 5,14 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,77-3,63 (1H, m), 3,69-3,63 (2H, m), 3,61-3,56 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,97 (3H, s), 2,66-2,57 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,06-1,95 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,451,26 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,15-1,04 (1H, m)
22-38
1 ° 1 H i^N r4! ^N^N^ON H RMN 1H (CDCla) 5: 8,28 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,66-7,60 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 7,9, 7,9Hz), 7,27-7,23 (1H, m), 6,93 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,54-6,48 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,90-5,83 (1H, m), 5,17 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,78-3,68 (1H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 3,673,60 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,12 (2H, d, J = 5,9Hz), 3,00 (3H, s), 2,66-2,56 (1H, m), 2,47-2,31 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,07-1,96 (1H, m), 1,88-1,76 (2H, m), 1,47-1,26 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,151,04 (1H, m)
[Tabla 2561
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-39
^4 H H RMN 1H (CDCls) 5: 7,99 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,2Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 6,92 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,2Hz), 6,35-6,28 (1H, m), 5,885,81 (1H, m), 5,14 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,783,65 (1H, m), 3,72-3,64 (2H, m), 3,64-3,58 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,98 (3H, s), 2,67-2,57 (1H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 2,28 (6H, s), 2,05-1,97 (1H, m), 1,89-1,77 (2H, m), 1,45-1,24 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,15-1,05 (1H, m)
22-40
1 X !Í 1 H RMN 1H (CDCl3:CD3OD = 10:1) 5: 8,65-8,52 (2H, m), 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, s), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,2Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,23-5,08 (1H, m), 4,75-4,65 (2H, m), 3,953,85 (2H, m), 3,53-3,30 (7H, m), 3,18-3,08 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,56-2,42 (2H, m), 2,30 (6H, s), 1,88-1,63 (4H, m), 1,37 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,99 (3H, t, J = 6,8Hz)
22-41
i o r "■n^Tn^7 N r^0- ‘ H^íX-Oq» RMN 1H (CDC^CDaOD = 10:1) 5: 8,58-8,50 (2H, m), 7,91 (1H, s), 6,92-6,75 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 15,9Hz), 5,21-5,10 (1H, m), 4,674,56 (2H, m), 3,92-3,82 (2H, m), 3,55-3,28 (7H, m), 3,23-2,97 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,532,42 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,88-1,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3Hz)
22-42
a tXoc^ EM m/z (M+H): 602,5
22-43
«f , ^“^iXXx> H EM m/z (M+H): 573,5
[Tabla 2571
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-44
H RMN 1H (CDCla:CDaOD = 10:1) 5: 8,60 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,96 (1H, s), 7,90 (1H, s), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,69 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,59-4,51 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,80-3,27 (9H, m), 3,25-3,09 (2H, m), 2,57-2,43 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,25-1,89 (4H, m), 1,88-1,60 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-45
N m «JL a HN \ / 1 l i / EM m/z (M+H): 587,5
22-46
\ <ntS^^A N C'0' RMN 1H (CDCl3:CDaOD = 10:1) 5: 8,55 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,90 (1H, s), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,61 (2H, t, J = 5,6Hz), 4,60-4,52 (1H, m), 3,86 (2H, t, J = 5,6Hz), 3,77-3,27 (9H, m), 3,20-3,07 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,53-2,42 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,22-1,89 (4H, m), 1,88-1,61 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-47
H O- EM m/z (M+H): 603,6
22-48
VV 1 1 s H TI jCO H O—. EM m/z (M+H): 648,6
22-49
1 A /" N x^v. j, N» /V AV HN n — >^X , 1 P 1 ° = H Vi iCc^1 H X~° EM m/z (M+H): 648,6
22-50
1 ° / AW?YNYJt'n'^X JL P" 1 o = H ti N rtfí:''¡r'^ ü 1 C JL. N h EM m/z (M+H): 634,6
[Tabla 2581
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-51
1 o / Hí h ' ° ‘ " RMN 1H (CDCl3:CD3ÜD = 10:1) 5: 8,58 (1H, s), 8,55 (1H, s), 7,91 (1H, s), 6,91 (1H, dt, J = 14,9, 6,3Hz), 6,44 (1H, d, J = 14,9Hz), 5,15 (1H, c, J = 7,6Hz), 3,55-3,22 (4H, m), 3,193,09 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,532,43 (2H, m), 2,29 (6H, s), 1,87-1,62 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3Hz)
22-52
i ° T * H^cX£x> H O—. EM m/z (M+H): 649,6
22-53
f o. r- cr“ Ta-Oa H O—- EM m/z (M+H): 660,6
22-54
O- TAX*T H cT0 EM m/z (M+H): 660,6
22-55
-WT T ' T P- ^ H T^X iO^N EM m/z (M+H): 646,6
22-56
EM m/z (M+H): 573,5
22-57
- °H § í 't hjl N h vJ H AVN- H O- EM m/z (M+H): 589,5
[Tabla 2591
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-58
l ° / n >N. A. HIST p n y n —i r 1 ° s H j0^n H \ RMN 1H (CDCla) 5: 8,27-8,22 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,30-7,23 (1H, m), 7,016,85 (2H, m), 6,59-6,50 (1H, m), 6,43 (1H, dt, J = 15,0, 1,3Hz), 6,34-6,26 (1H, m), 5,19 (1H, c, J = 7,0 Hz), 3,88 (3H, s), 3,63-3,52 (2H, m), 3,50-3,39 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 3,00 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,82-1,72 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
22-59
H \ RMN 1H (CDCla) 5: 8,27-8,23 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,47-7,40 (1H, m), 7,287,22 (1H, m), 6,97 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,6, 1,7Hz), 6,38-6,27 (2H, m), 4,724,64 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,71-3,33 (6H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,20-1,96 (2H, m), 1,88-1,70 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
22-60
1 ° / wÍ t 1 o = H ^nY^m r#í'y'N' I A JUUN H F RMN 1H (CDCh) 5: 8,25-8,19 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J = 9,2, 2,0Hz), 7,28-7,15 (2H, m), 6,94 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,58-6,49 (1H, m), 6,48-6,38 (1H, m), 6,32-6,22 (1H, m), 5,18 (1H, c, J = 7,3Hz), 3,90 (3H, s), 3,57-3,38 (4H, m), 3,11 (2H, dd, J = 5,9, 1,3Hz), 2,99 (3H, s), 2,44 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 1,81-1,65 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz)
22-61
H F RMN 1H (CDCla) 5: 8,26-8,20 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,47-7,34 (2H, m), 7,30-7,16 (2H, m), 6,96 (1H, dt, J = 15,2, 5,9Hz), 6,38-6,28 (2H, m), 4,71-4,63 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,73-3,30 (6H, m), 3,11 (2H, d, J = 5,9Hz), 2,47 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,27 (6H, s), 2,191,96 (2H, m), 1,89-1,66 (6H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz)
(9) De la misma manera que la del Ejemplo 40, (2), se obtuvieron los Compuestos (22-62) a (22-68). 5
[Tabla 2601
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-62
H EM m/z (M+H): 558,5
22-63
H S S ^H XI Xí> H H RMN 1H (CDC^:CD3OD = 10:1) 5: 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6, 1,7Hz), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,62-4,48 (1H, m), 3,57-3,47 (2H, m), 3,46-3,32 (4H, m), 3,23-3,15 (2H, m), 2,56-2,43 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,24-1,89 (4H, m), 1,86-1,63 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,4Hz)
22-64
1 o / 1 1 á H xx o> H O-— RMN 1H (CDCla:CDaOD = 10:1) 5: 8,16 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,9, 2,0Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,9Hz), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,15 (1H, c, J = 6,9Hz), 4,07 (3H, s), 3,55-3,45 (2H, m), 3,443,35 (2H, m), 3,17-3,09 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,54-2,40 (2H, m), 2,29 (6H, s), 1,88-1,63 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,3Hz), 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz)
22-65
1 1 / h7 p" 1 ° E H u jO^N EM m/z (M+H): 576,5
22-66
l o f H EM m/z (M+H): 577,5
[Tabla 2611
Compuesto N.°
Estructura Datos fisicoquímicos
22-67
i í N N * A. ^ HKr H O—. RMN 1H (CDCl3:CDaOD = 10:1) 5: 8,16 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,60-4,48 (1H, m), 4,07 (3H, s), 3,78-3,30 (6H, m), 3,13-3,05 (2H, m), 2,57-2,42 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,25-1,88 (4H, m), 1,87-1,60 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 6,9Hz)
22-68
l f RMN 1H (CDCla:CDaOD = 10:1) 5: 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,91 (1H, dt, J = 15,2, 6,3Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,2Hz), 4,61-4,42 (1H, m), 4,07 (3H, s), 3,80-3,33 (6H, m), 3,20-3,06 (2H, m), 2,57-2,44 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,22-1,88 (4H, m), 1,88-1,63 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 6,9Hz)

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto representado por la fórmula general [1]-(1):
    imagen1
    (en la fórmula,
    R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, R4a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido,
    R17a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, con la condición de que R17a puede formar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno divalente que puede estar sustituido junto con R4a, el átomo de nitrógeno al que se une R4a y el átomo de carbono al que se une R17a,
    R17b y R18b son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, con la condición de que R17b y R18b pueden formar C(=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados, o R17b y R18b pueden formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de carbono al que están enlazados,
    R representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido o N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados),
    R12a representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido,
    X2a representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo hidrocarburo alicíclico divalente se selecciona entre 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,2-ciclopentileno, 1,3-ciclopentileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno, 1,4-ciclohexileno, biciclo(3,2,1)octileno, biciclo(2,2,0)hexileno y biciclo(5,2,0)nonileno, o un grupo hidrocarburo aromático divalente que puede estar sustituido, en donde el grupo hidrocarburo aromático divalente se selecciona entre fenileno, indenileno, naftileno, fluorenileno, fenantrenileno, antrileno y pirenileno, y
    X3a representa un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido o N(R22)-C(=O) (en la fórmula, R22 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo protector de imino seleccionado entre un grupo aril(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1_e)(alquilo C1-6), un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo aril(alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo) o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2a es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, el sustituyente del grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido puesto que R2a es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilamino C1-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3, un grupo di(alquil C1-6)amino que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3 o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes A-3, y el grupo de sustituyentes A-3 consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo que puede estar protegido mediante un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo aril(alquilo C1-6), un grupo (alcoxi C1- 6)(alquilo C1-6), un grupo aril(alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo aril(alcoxi C1-6)carbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranoílo y un grupo tetrahidropiranilo, y un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo.
  3. 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R4a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  4. 4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R17a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.
  5. 5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R17b y R18b son iguales o diferentes y representan un grupo alquilo C1-6, o R17b y R18b forman C(=O) junto con el átomo de carbono al que están enlazados.
  6. 6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R9a es N(R15)(R16) (en la fórmula, R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, y R16 representa un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, o R15 y R16 pueden formar un grupo amino cíclico que puede estar sustituido junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados).
  7. 7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R12a es un grupo arilo que puede estar sustituido.
  8. 8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X2a es un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido o un grupo hidrocarburo alicíclico divalente que puede estar sustituido.
  9. 9. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que X3a es un grupo alquinileno C2-6 que puede estar sustituido, preferentemente un grupo etinileno.
  10. 10. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre
    (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)-2-((2-(piridin-4- il)etil)amino)pirimidin-5-carboxamida, (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-
    butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida, (E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)octamido)ciclohexil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida, (S,E)-2-((4-
    carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dietilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5- carboxamida, (S,E)-2-((4-carbamoilfenil)amino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-
    butenamido)propanoamido)propil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida, (S,E)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamido)propanamido)fenil)-2-(isoquinolin-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida, (S,E)-2-(cinnolin-6- ilamino)-N-(3-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)-4-(propilamino)pirimidin-5-carboxamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((3-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-
    1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(dimetilamino)-N-metil-2-
    butenamido)propanoamido)-1-pentin-1-il)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-
    cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2- butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-
    2- oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-(2-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-
    il)amino)-2-oxoetil)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxobutan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1- ((5-(2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-4- ((4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-
    (dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-N-(5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E)-N-(1-((5-(4-(ciclopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)- 4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3- fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-3-hidroxi-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3- fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4- (dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2- carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4- pentin-1-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-
    fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)- 2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4- metoxipirrolidin-2-carboxamida, (2S,4R)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-
    (metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-4-metoxipirrolidin-2-carboxamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5- (2-((4-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)azetidin-2-carboxamida, (2S,4S)-N-(5-(2-((4-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoropirrolidin-2- carboxamida, (E)-N-(2-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-
    (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-((5-((3-(2-(4-
    (dimetilamino)-N-metil-2-butenamido)propanamido)fenil)etinil)-4-(propilamino)pirimidin-2-il)amino)benzamida, (S,E)- N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4-(pirrolidin-1- il)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((2- fluoropiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(4-(ciclopropilamino)-2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)- 4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(4- ((3-metoxipropil)amino)-2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(4-((3-metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4-
    il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5- (4-((3-metoxipropil)amino)-2-((metoxipiridin-4-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E)-1-(4- (dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((2-metoxi piridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidi n-5-il)-4-pentin-1 -il)pi rrolidin-2- carboxamida, (2S,4S)-1-((E)-4-(dimetilamino)-2-butenoil)-4-fluoro-N-(5-(2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-
    (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1 -il)pirrolidin-2-carboxamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((2-metoxipiridin-4- il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N- (1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-((4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorofenil)amino)-4-morfolinopirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((5-(2-((4-fluorofenil)amino)-4-((3-
    fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-2-oxoetil)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-
    cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2- butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino))-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino))-N-(1-((5-(4-(etilamino)-2-((1-metil- 1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(4- (ciclopropilamino)-2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino))-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino))-N-metil-N-(1-((5-(2-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)-4- (metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2-butenamida, (S,E)-N-(5-(2-((1H-indazol-5-
    il)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E)-N- (5-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-4-(etilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidin-2- carboxamida, (S,E)-N-(5-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)-1-(4-
    (dimetilamino)-2-butenoil)pirrolidin-2-carboxamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-
    fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4- (dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1- (((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2- butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1- oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4-
    (metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4- (dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-4-(metilamino)pi rimidin-5- il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4- fluorofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N- ((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)- 4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-fluoropiridin-4-il)amino)-4- (propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-
    1- (((1S,3R)-3-((2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-
    metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-(metilamino)pirimidin-5-
    il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4- cianofenil)amino)-4-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-
    2- butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(ciclopropilamino)-2-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-5-
    il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4- (ciclopropilamino)-2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-
    fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-
    (((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-((3-fluoropropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-4- (dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluorofenil)amino)-4-((3-
    metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (E)-N-((S)-1-
    (((1S,3R)-3-((2-((4-cianofenil)amino)-4-((3-metoxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)ciclobutil)amino)-1-oxopropan-2-il)- 4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (E)-4-(dimetilamino)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)- 4-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil)ciclohexil)amino)-1-oxopropan-2-il)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N- metil-N-(1-((5-(2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2- butenamida, (S,E)-N-(1-((5-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-
    oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)-N-metil-2-butenamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H- indazol-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2- butenoil)-N-(5-(2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pi rimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2- carboxamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4- 5 (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida, (S,E)-4-(dimetilamino)-N-metil-N-(1-((5-(2-((3-metil-
    1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-2- butenamida, (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-4-
    (propilamino)pirimidin-5-il)-4-pentin-1-il)pirrolidin-2-carboxamida y (S,E)-1-(4-(dimetilamino)-2-butenoil)-N-(5-(2-((3- metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-5-il)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5-il)-4-penti n-1-il)pirrolidin-2-carboxamida.
    10
  11. 11. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición
    15 farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección
    relacionadas con FLT3.
  13. 13. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de leucemia mieloide aguda.
    20
  14. 14. El compuesto o la sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso como un inhibidor de FLT3.
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