TW201402555A - 含氮雜環化合物或其鹽 - Google Patents

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Kimihiko Sato
Atsushi Hirai
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Shinsuke INUKI
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Abstract

本發明之課題在於提供一種作為急性骨髓性白血病(AML)治療藥為有用的Fms類酪胺酸激酶3(FLT3)抑制劑。提供一種通式[1]所示之新穎的含氮雜環化合物或其鹽。本發明的化合物或其鹽可用作為用於處理與FLT3相關的疾病或狀態、例如用於處理急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)的醫藥組成物之有效成分。□

Description

含氮雜環化合物或其鹽
本發明關於作為Fms類酪胺酸激酶3抑制劑為有用之含氮雜環化合物或其鹽。
Fms類酪胺酸激酶3(FLT3)係屬於受容體型酪胺酸激酶的III型之蛋白質，於N末細胞外區域具有5個的似免疫球蛋白功能區結構模板(immnunoglobulin-like motif)，且於C末端具有2個的激酶區域(kinase domain)。FLT3係在正常的CD34陽性人類骨髓前軀細胞及樹狀祖細胞上被發現，對於此等細胞的增生‧分化等扮演著重要的角色(非專利文獻1)。又，FLT3的配位基(FL)係在骨髓間質細胞及T細胞發現，會對多數的造血系統的細胞發生造成影響，並且藉由與其他的成長因子的相互作用而為刺激幹細胞、前軀細胞、樹狀細胞及自然殺手細胞增生的細胞激素之一。
FLT3係在FL鍵結時進行二聚化，且經由自磷酸化而被活化。其結果會引起PI3及RAS經訊息傳遞路徑的AKT及ERK的磷酸化。FLT3對於造血細胞的增生‧分化扮演著重要的角色。
正常的骨髓中，FLT3的發現係受限於早期前軀細胞，但血液癌中，則可藉由以高濃度發現FLT3或著FLT3引起變異，經由上述經訊息傳遞路徑的活化而有助於癌的增生惡化。血液癌係包括例如：急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞淋巴腫(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、骨髓異形成症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)。
關於血液癌之中的AML，係藉由若干的現有療法，而發現有某程度的奏效但大多具有復發‧抵抗性，5年生存率為24%左右(美國)且仍為難治性的癌症(非專利文獻2)。其復發‧抵抗性的原因之一在於AML細胞的基因變異，其中已確認尤以FLT3的基因變異最為頻繁。已知FLT3基因變異係有在膜附近所觀察到的內源性串連複製突變(Internal Tandem Duplication(ITD))變異(非專利文獻3)及酪胺酸激酶部位的活化變異(非專利文獻4)，即便在配位基非存在下FLT3仍為恆常的活化，而會使得癌細胞的增生亢進。
已報告尤其是ITD變異係在AML患者中發現到約30%，在具有相同變異的患者中，其生命預後係為不良的(非專利文獻5)。
利用FLT3的活化及基因變異而使得抑制活化的雙 方，認為對於AML的治療及預後的改善為重要的，因此目前正進行FLT3抑制劑的開發。
例如，AC220(Ambit公司)為選擇性抑制III型酪胺酸激酶(FLT3、c-KIT、FMS、PDGFR)的化合物，且正進行以AML為對象的開發(專利文獻1)。
另一方面，正進行利用對生物體蛋白質進行共價鍵結，開發持續性優異的藥劑。例如，已報告有作為於分子內具有丙烯醯基之EGFR抑制劑的妥復克(Afatinib)(BIBW2992)(專利文獻2)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2007-109120A2
[專利文獻2]日本特表2009-515851
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Brown P等、European Journal of Cancer、第40卷、707-721頁、2004年
[非專利文獻2]American Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9-24頁、2012年
[非專利文獻3]Yokota S等、Leukemia、第11卷、1605-1609頁、1997年
[非專利文獻4]Choudhary C等、Blood、第106卷、265-273頁、2005年
[非專利文獻5]Kiyoi H等、Oncogene、第21卷、 2555-2563頁、2002年
作為AML治療藥有用的FLT3抑制劑係為所強烈需要的。
本案發明人等為解決上述問題而重複專心研究，結果發現了一種通式[1]所示之化合物或其鹽作為FLT3抑制劑為有用的，而完成了本發明。
(式中，R1表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，R2表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基，R3表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基，或R2及R3亦可一起形成結合鍵，R4表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基或亞胺基保護基，m個的R5為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，m個的R6為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或與同一碳結合鍵結的R5及R6亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R13)-C1-6伸烷基(式中，R13表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護 基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R13)-C1-3伸烷基(式中，R13具有與前述同樣的意思)，n個的R7為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，n個的R8為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或與同一碳結合鍵結的R7及R8亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R14)-C1-6伸烷基(式中，R14表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R14)-C1-3伸烷基(式中，R14具有與前述同樣的意思)，R9表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)，R10表示氫原子、鹵素原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基或亦可取代之雜環式基，R11表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R12表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之雜 環式基或亦可取代之胺甲醯基，X1表示通式[2] (式中，X4表示亦可取代之2價脂環式烴基、亦可取代之2價芳香族烴基、亦可取代之2價雜環式基，通式[3] (式中，p個的R17為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或從p個所選出之一個R17亦可與R4一起形成亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-O基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)基(式中，R19表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)，p個的R18為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或與同一碳結合鍵結的R17及R18亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R20)-C1-6伸烷基(式中，R20表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R20)-C1-3伸烷基(式中，R20具有與前述同樣的意思)，p表示1~6的整數)所示之基或結合鍵，X5表示氧原子、N(R21)(式中，R21表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基，或R21亦可與R4一起形成亦可取代之C1-6伸烷基)、C(=O)、C(=O)-N(R21)( 式中，R21具有與前述同樣的意思)或結合鍵)所示之基； X2表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之2價脂環式烴基、亦可取代之2價芳香族烴基或亦可取代之2價雜環式基，X3表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之C2-6伸烯基、亦可取代之C2-6伸炔基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之S(O)q-C1-6伸烷基(式中，q表示0、1或2)、亦可取代之N(R22)-C1-6伸烷基(式中，R22表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基)、N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)或結合鍵，Z1表示氮原子或C(R23)(式中，R23表示氫原子、鹵素原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基或亦可取代之雜環式基)，m表示0~6的整數，n表示0~6的整數)。
本發明係提供下述。
(1)一種上述所定義之通式[1]所示之化合物或其鹽。
(2)如(1)所記載的化合物或其鹽，其中Z1為氮原子。
(3)如(1)或(2)所記載的化合物或其鹽，其中X3為亦可取代之C2-6伸炔基或N(R22)-C(=O)(式中，R22表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基)。
(4)如(1)或(2)所記載的化合物或其鹽，其中X3為伸乙炔基。
(5)如(1)至(4)中任一項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子，R2為亦可取代之C1-6烷基。
(6)如(1)至(4)中任一項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子，R2為二(C1-6烷基)胺基所取代之C1-6烷基。
(7)如(1)至(6)中任一項之化合物或其鹽，其中R9為N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)。
(8)如(7)所記載的化合物或其鹽，其中R15為氫原子，R16為亦可取代之C1-6烷基。
(9)如(1)至(8)中任一項之化合物或其鹽，其中R11為氫原子，R12為亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基。
(10)如(1)至(8)中任一項之化合物或其鹽，其中R11為氫原子，R12為亦可取代之苯基、亦可取代之吡啶基、亦可取代之吡唑基、亦可取代之噻吩基、亦可取代之唑基、亦可取代之噻唑基、亦可取代之異噻唑基、亦可取代之吲唑基、亦可取代之吡唑并啶基、亦可取代之喹啉基、亦可取代之異喹啉基、亦可取代之啉基、亦可取代之呔基、亦可取代之喹喏啉基、亦可取代之苯并呋喃基或亦可取代之苯并噻唑基。
(11)如(1)至(10)中任一項之化合物或其鹽，其中R4為氫原子或亦可取代之C1-6烷基。
(12)如(1)至(10)中任一項之化合物或其鹽，其中R4 為氫原子或甲基。
(13)如(1)至(12)中任一項之化合物或其鹽，其中X2為亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價脂環式烴基。
(14)如(1)至(13)中任一項之化合物或其鹽，其中X1為通式[2] (式中，X4表示通式[3] (式中，p個的R17為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，p個的R18為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，p表示1~6的整數)所示之基，X5表示C(=O)-N(R21)(式中，R21表示氫原子))所示之基。
(15)如(1)至(14)中任一項之化合物或其鹽，其中R3為氫原子或亦可取代之C1-6烷基。
(16)如(1)至(15)中任一項之化合物或其鹽，其中R5、R6、R7及R8為氫原子。
(17)如(1)至(16)中任一項之化合物或其鹽，其中R10為氫原子。
(18)一種通式[1]-(1)所示之化合物或其鹽， (式中， R2a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，R4a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，R17a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，但，R17a亦可與R4a、R4a鍵結之氮原子、及R17a鍵結之碳原子一起形成亦可取代之2價含氮雜環式基，R17b及R18b為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，但，R17b及R18b亦可與彼等鍵結之碳原子一起形成C(=O)、或R17b及R18b亦可與彼等鍵結之碳原子一起形成亦可取代之雜環式基，R9a表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C1-6烷氧基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)，R12a表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，X2a表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之2價脂環式烴基或亦可取代之2價芳香族烴基，X3a表示亦可取代之C2-6伸炔基或N(R22)-C(=O)(式中，R22表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基)。
(19)如(18)所記載的化合物或其鹽，其中R2a為亦可 ，代之C1-6烷基，R2a的亦可取代之C1-6烷基的取代基為鹵素原子、羥基、亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基或亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之雜環式基；此處，取代基群A-3為鹵素原子、亦可保護之羥基及亦可以羥基取代之C1-6烷基。
(20)如(18)或(19)所記載的化合物或其鹽，其中R4a為氫原子或C1-6烷基。
(21)如(18)至(20)中任一項之化合物或其鹽，其中R17a為氫原子或C1-6烷基。
(22)如(18)至(21)中任一項之化合物或其鹽，其中R17b及R18b為C1-6烷基、或R17b及R18b為與彼等鍵結之碳原子一起形成的C(=O)。
(23)如(18)至(22)中任一項之化合物或其鹽，其中R9a為N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)。
(24)如(18)至(23)中任一項之化合物或其鹽，其中R12a為亦可取代之芳基。
(25)如(18)至(24)中任一項之化合物或其鹽，其中X2a 為亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價脂環式烴基。
(26)如(18)至(25)中任一項之化合物或其鹽，其中X3a為亦可取代之C2-6伸炔基。
(27)一種醫藥組成物，其含有(1)至(26)中任一項之化合物或其鹽。
(28)如(27)所記載的醫藥組成物，其係用於處理與FLT3相關的疾病或狀態。
(29)如(27)所記載的醫藥組成物，其係用於處理急性骨髓性白血病。
(30)一種FLT3抑制劑，其含有(1)至(26)中任一項之化合物或其鹽。
本發明又提供下述。
(a)一種上述所定義之通式[1]所示之化合物或其鹽，其係用於作為醫藥使用。
(b)如通式[1]所示之化合物或其鹽，其係用於處理與FLT3相關的疾病或狀態，較佳為用於處理急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)，慢性骨髓性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞淋巴腫(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、骨髓異形成症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)，更佳為用於處理AML及APL，再更佳為用於處理AML。
(c)一種醫藥組成物，其包含通式[1]所示之化合物或 其鹽，以及藥理學上容許的添加物。
(d)一種通式[1]所示之化合物或其鹽的用途，其係用於製造醫藥：用於處理與FLT3相關的疾病或狀態，較佳為用於處理急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)，慢性骨髓性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞淋巴腫(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、骨髓異形成症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)，更佳為用於處理AML及APL，再更佳為用於處理AML的醫藥。
(e)一種方法，其係用於處理與FLT3相關的疾病，較佳為用於處理急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞淋巴腫(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、骨髓異形成症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)，更佳為用於處理AML及APL，再更佳為用於處理AML的方法，其係包括對如此的處理所必須的對象(包含人類的哺乳動物)投予通式[1]所示之化合物或其鹽的治療上有效量的步驟。
本發明的含氮雜環化合物或其鹽係具有優異的抗腫瘤活性，作為FLT3抑制劑為有用的。
[實施發明之最佳形態]
以下，詳細說明本發明。
本發明中，若沒有特別地限制，各用語係具有以下的意思。
鹵素原子係意味著氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基係意味著甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基。
C1-3烷基係意味著甲基、乙基、丙基或異丙基。
C2-6烯基係意味著乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6烯基。
C2-6炔基係意味著乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6炔基。
C3-8環烷基係意味著環丙基、環丁基、環戊基及環己基等的C3-8環烷基。
芳基係意味著苯基或萘基。
烷C1-6烷基係意味著苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等的烷C1-6烷基。
C1-6烷氧基係意味著甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、第三丁氧基、環丁氧基、戊氧基及己氧基等的直鏈狀、環狀或支鏈狀的C1-6烷氧基。
C1-3烷氧基係意味著甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基係意味著甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等的C1-6烷基烷氧基C1-6烷基。
烷C1-6烷氧基C1-6烷基係意味著苯甲氧基甲基及苯乙氧基甲基等的烷C1-6烷基烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷醯基係意味著乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6烷醯基。
芳醯基係意味著苯甲醯基或萘甲醯基。
雜環式羰基係意味著菸鹼醯基、噻吩甲醯基、吡咯烷羰基或呋喃甲醯基。
(α-取代)胺基乙醯基係意味著亦可保護由胺基酸(可列舉甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、白胺酸異白胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺酸酸、麩醯胺酸酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、賴胺酸、組胺酸、羥離胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸等的胺基酸)誘導之N末端(α-取代)胺基乙醯基。
醯基係意味著甲醯基、丁二醯基、戊二醯基、順丁烯二醯基、酞醯基、C2-6烷醯基、芳醯基、雜環式羰基或(α-取代)胺基乙醯基。
醯基C1-6烷基係意味著乙醯基甲基、苯甲醯 基甲基及1-苯甲醯基乙基等的醯基C1-6烷基。
醯氧基C1-6烷基係意味著乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲基、苯甲醯氧基甲基及1-(苯甲醯氧基)乙基等的醯氧基C1-6烷基。
C1-6烷氧基羰基係意味著甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷基烷氧基羰基。
烷C1-6烷氧基羰基係意味著苯甲氧基羰基及苯乙氧基羰基等的烷C1-6烷基烷氧基羰基。
芳氧基羰基係意味著苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6烷胺基係意味著甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基及己基胺基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6烷胺基。
C1-3烷胺基係意味著甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基或異丙基胺基。
二(C1-6烷基)胺基係意味著二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁胺基、二(第三丁基)胺基、二戊基胺基、二己基胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C1-6烷基)胺基。
二(C1-3烷基)胺基係意味著二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C1-3烷基)胺基。
C1-6烷磺醯基係意味著甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等的C1-6烷磺醯基。
芳基磺醯基係意味著苯磺醯基、p-甲苯磺醯基或萘磺醯基。
C1-6烷磺醯氧基係意味著甲基磺醯氧基及乙基磺醯氧基等的C1-6烷磺醯氧基。
芳磺醯氧基係意味著苯磺醯氧基或p-甲苯磺醯氧基。
C1-6烷磺醯胺基係意味著甲基磺醯基胺基及乙基磺醯基胺基等的C1-6烷磺醯胺基。
環狀胺基係意味著含有一個以上的氮原子作為形成氮雜烷丁基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、高哌基、三唑基、四唑基、啉基、硫代啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及喹寧環基等該環的雜原子，以及亦可含有一個以上的氧原子或硫原子之環狀胺基。
單環的含氮雜環式基係意味著僅含有氮原子作為形成氮雜烷丁基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氫吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氫吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、吡基、哌基、嘧啶基、高哌基、三唑基及四唑基等該環的雜原子之單環的含氮雜環式基。
單環的含氧雜環式基係意味著四氫呋喃基、呋喃基、四氫哌喃基或哌喃基。
單環的含硫雜環式基係意味著噻吩基。
單環的含氮‧氧雜環式基係意味著僅含有氮原子及氧原子作為形成唑基、異唑基、二唑基及啉基等該環的雜原子之單環的含氮‧氧雜環式基。
單環的含氮‧硫雜環式基係意味著僅含有氮原子及硫原子作為形成噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、硫代啉基、1-氧化物硫代啉基及1,1-二氧化物硫代啉基等該環的雜原子之單環的含氮‧硫雜環式基。
單環的雜環式基係意味著單環的含氮雜環式基、單環的含氧雜環式基、單環的含硫雜環式基、單環的含氮‧氧雜環式基或單環的含氮‧硫雜環式基。
二環式的含氮雜環式基係意味著僅含有氮原子作為形成吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并啶基、喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹基、啉基、呔基、喹唑啉基、二氫喹喏啉基、喹喏啉基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基及喹寧環基等該環的雜原子之二環式的含氮雜環式基。
二環式的含氧雜環式基係意味著僅含有氧原子作為形成2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、異苯并二氫哌喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二烷基及1,4-苯并二烷基等該環的雜原子之二環式的含氧雜環式基。
二環式的含硫雜環式基係意味著僅含有硫原子作為形成2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等該環的雜原子之二環式的含硫雜環式基。
二環式的含氮‧氧雜環式基係意味著僅含有氮原子及氧原子作為形成苯并唑基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并啉基、二氫吡喃并吡啶基、二氫二英并吡啶基及二氫吡哆基等該環的雜原子之二環式的含氮‧氧雜環式基。
二環式的含氮‧硫雜環式基係意味著含有氮原子及硫原子作為形成苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等該環的雜原子之二環式的含氮‧硫雜環式基。
二環式的雜環式基係意味著二環式的含氮雜環式基、二環式的含氧雜環式基、二環式的含硫雜環式基、二環式的含氮‧氧雜環式基或二環式的含氮‧硫雜環式基。
雜環式基係意味著單環的雜環式基或二環式的雜環式基。
C1-6伸烷基係意味著亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6伸烷基。
C2-6伸烷基係意味著伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6伸烷基。
C1-3伸烷基係意味著亞甲基、伸乙基或伸丙基。
C2-6伸烯基係意味著伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6伸烯基。
C2-6伸炔基係意味著伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6伸炔基。
2價脂環式烴基係意味著從1,2-伸環丁基、1,3-伸環丁基、1,2-伸環戊基、1,3-伸環戊基、1,2-伸環 己基、1,3-伸環己基、1,4-伸環己基、雙環(3.2.1)伸辛基、雙環(2.2.0)伸己基及雙環(5.2.0)伸壬基等的脂環式烴環去除2個氫原子而形成的基。
2價4、5或6員環脂環式烴殘基係意味著從1,2-伸環丁基、1,3-伸環丁基、1,2-伸環戊基、1,3-伸環戊基、1,2-伸環己基、1,3-伸環己基、1,4-伸環己基、雙環(3.2.1)伸辛基及雙環(2.2.0)伸己基等的4、5或6員環脂環式烴環去除2個氫原子而形成的基。
2價芳香族烴基係意味著從伸苯基、伸茚基、伸萘基、伸茀基、伸菲基、伸蒽基及伸芘基等的芳香族烴環去除2個氫原子而形成的基。
2價含氮雜環式基係意味著從三亞甲亞胺二基、吡咯啶二基、二氫吡咯二基、哌啶二基、四氫吡啶二基、高哌啶二基、咪唑啶二基、咪唑啉二基、吡唑啶二基、哌二基及高哌二基等的含氮雜環去除2個氫原子而形成的基。
2價雜環式基係意味著從二氫吡咯二基、呋喃二基、噻吩二基、吡二基、吡啶二基及嘧啶二基等的雜環式環去除2個氫原子而形成的基。
矽烷基係意味著三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三丁基矽烷基。
脫離基可列舉鹵素原子、C1-6烷磺醯氧基及芳磺醯氧基。C1-6烷磺醯氧基及芳磺醯氧基係亦可取代。
胺基保護基係包含通常能作為胺基的保護基使用之所有的基，可列舉例如T.W.格林(T.W.Greene)等 、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中記載的基。具體而言，可列舉烷C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、烷C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷磺醯基、芳基磺醯基或矽烷基。
亞胺基保護基係包含通常能作為亞胺基的保護基使用之所有的基，可列舉例如T.W.格林(T.W.Greene)等、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~868頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中記載的基。具體而言，可列舉烷C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、烷C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷磺醯基、芳基磺醯基或矽烷基。
羥基保護基係包含通常能作為羥基的保護基使用之所有的基，可列舉例如T.W.格林(T.W.Greene)等、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16~299頁、2007年、約翰威立國際出版公司(JohnWiley & Sons,INC.)中記載的基。具體而言，可列舉例如C1-6烷基、C2-6烯基、烷C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烷C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、烷C1-6烷氧基羰基、C1-6烷磺醯基、芳基磺醯基、矽烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
羧基保護基係包含通常能作為羧基的保護基使用之所有的基，可列舉例如T.W.格林(T.W.Greene)等 、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533~643頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中記載的基。具體而言，可列舉C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、烷C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、烷C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基C1-6烷基、醯氧基C1-6烷基或矽烷基。
鹵化烴類係意味著二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醚類係意味著二乙基醚、二異丙基醚、二烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
醇類係意味著甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
酮類係意味著丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基異丁酮。
酯類係意味著乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
醯胺類係意味著N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺基或N-甲基吡咯啶酮。
腈類係意味著乙腈或丙腈。
亞碸類係意味著二甲基亞碸或環丁碸。
芳香族烴類係意味著苯、甲苯或二甲苯。
無機鹼係意味著氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
有機鹼係意味著三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲基胺基吡啶或N-甲基啉。
鈀觸媒係意味著鈀-碳及鈀黑等的金屬鈀；氯化鈀等的無機鈀鹽；乙酸鈀等的有機鈀鹽；肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物、(E)-二(μ-乙酸酯)雙(o-(二-o-甲苯基膦基)苯甲基)二鈀(II)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等的有機鈀錯合物以及聚合物載持雙(乙酸酯)三苯基膦鈀(II)及聚合物載持二(乙酸酯)二環己基苯基膦鈀(II)等的聚合物固定化有機鈀錯合物。
配位體係意味著三甲基膦及三-第三丁基膦等的烷基三烷基膦類；三環己基膦等的三環烷基膦類；三苯基膦及三甲苯基膦等的三芳基膦類；三甲基亞磷酸鹽、三乙基亞磷酸鹽及三丁基亞磷酸鹽等的烷基三烷基亞磷酸鹽類；三環己基亞磷酸鹽等的三環烷基亞磷酸鹽類；三苯基亞磷酸鹽等的三芳基亞磷酸鹽類；1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓等的咪唑鎓鹽；乙醯基丙酮及八氟乙醯基丙酮等的二酮類；三甲胺、三乙胺、三丙胺及三異丙胺等的胺類；1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯基、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基、2-(二-第三丁基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃以及2-(二-第三丁基膦基)聯苯基。
通式[1]的化合物的鹽可列舉通常已知的胺基等鹼性基、羥基及羧基等酸性基的鹽。
鹼性基的鹽可列舉例如：與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等礦物酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、天冬醯胺酸酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽；以及與甲烷甲磺酸磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。
酸性基的鹽可列舉例如：與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等的鹼土族金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基啉、二乙胺、二環己胺、普羅卡因、二苯甲胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺及N,N'-二苯甲基伸乙基二胺等含氮有機鹼的鹽等。
上述之鹽中，更佳的鹽可例舉藥理學上容許的鹽。
本發明的化合物為通式[1]所示之化合物。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X1、X2、X3、Z1、m及n具有與前述同樣的意思)
R1表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，較佳為氫原子。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R1的C1-6烷基亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基當中所選出之一個以上的基來取代。此處，C1-6烷基係較佳為C1-3烷基。
R2表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基，較佳為氫原子或亦可取代之C1-6烷基，更佳為亦可取代之C1-6烷基。此處，亦可取代之C1-6烷基係較佳為亦可取代之C1-3烷基，更佳為亦可取代之甲基或乙基，再更佳為亦可取代之甲基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R2的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基亦可以從：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基羰基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯胺基、及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基、當中所選出之一個以上的基來取代。
取代基群A：鹵素原子、氰基、亦可保護之 胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之C3-8環烷基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之芳基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基、亦可以從取代基群B中所選出之一個以上的基取代之雜環式基、氧代基。
取代基群B：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以鹵素原子或羥基取代之C1-6烷基、亦可以鹵素原子或羥基取代之C1-6烷氧基、芳基、雜環式基、氧代基。
R2的亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基之各自的取代基，分別較佳為鹵素原子、羥基、亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基或亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之雜環式基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子、氯原子或溴原子，更佳為溴原子。
C1-6烷胺基係較佳為C1-3烷胺基，更佳為甲基胺基或乙基胺基，再更佳為甲基胺基。
二(C1-6烷基)胺基係較佳為二(C1-3烷基)胺基，更佳為二甲基胺基、二乙基胺基或(甲基)(乙基)胺基，再更佳 為二甲基胺基。
雜環式基係較佳為氮雜烷丁基、哌基或啉基。
取代基群A-1為鹵素原子、亦可保護之羥基及亦可以羥基取代之C1-6烷基。此處，鹵素原子係較佳為氟原子、氯原子或溴原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R2係較佳為：亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基及亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基構成群組中所選擇之取代基取代的C1-6烷基，更佳為亦可以從C1-6烷胺基及二(C1-6烷基)胺基構成群組中所選擇之取代基取代的C1-6烷基，再更佳為亦可以二(C1-6烷基)胺基取代之C1-6烷基。
此處，亦可以二(C1-6烷基)胺基取代之C1-6烷基係較佳為亦可以二(C1-3烷基)胺基取代之C1-3烷基，更佳為亦可以二(C1-3烷基)胺基取代之甲基或乙基，再更佳為二(C1-3烷基)胺基甲基。
二(C1-3烷基)胺基甲基係較佳為二乙基胺基甲基或二甲基胺基甲基，更佳為二甲基胺基甲基。
R3表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基，R2及R3亦可一起形成結合鍵。R3係較佳為氫原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或R2及R3一起形成結合鍵，更佳為氫原子或C1-6烷基，再更佳為氫原子。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R3的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基中所選出之一個以上的基來取代。
R4表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基或亞胺基保護基，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為C1-6烷基。
此處，C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R4的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8環烷基係亦可以從：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之芳基、及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基當中所選出之一個以上的基來取代。
m個的R5為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為氫原子。
m個的R6為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基、或與同一碳結合鍵結之R5及R6亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R13)-C1-6伸烷基(式中，R13具有與前述同樣的意思)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R13)-C1-3伸烷基(式中，R13具有與前述 同樣的意思)，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為氫原子。
n個的R7為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為氫原子。
n個的R8為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基、或與同一碳結合鍵結之R7及R8亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R14)-C1-6伸烷基(式中，R14具有與前述同樣的意思)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R14)-C1-3伸烷基(式中，R14具有與前述同樣的意思)，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為氫原子。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R5、R6、R7或R8的C1-6烷基亦可以從：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之芳基及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基當中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R5及R6一起形成之C2-6伸烷基、O-C1-6伸烷基、N(R13)-C1-6伸烷基(式中，R13具有與前述同樣的意思)、C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基或C1-3伸烷基-N(R13)-C1-3伸烷基(式中，R13具有與前述同樣的意思)係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之 一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R13或R14的C1-6烷基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R7及R8一起形成之C2-6伸烷基、O-C1-6伸烷基、N(R14)-C1-6伸烷基(式中，R14具有與前述同樣的意思)、C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基或C1-3伸烷基-N(R14)-C1-3伸烷基(式中，R14具有與前述同樣的意思)係亦可以從：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
R9表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)，較佳為亦可取代之C1-6烷氧基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)，更佳為亦可取代之C1-6烷氧基或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)，再更佳為N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R9的C1-6烷基、C3-8環烷基、芳基、C1-6烷氧基或雜環式基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基當中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R15的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8環烷基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基當中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R16的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、芳基或雜環式基係亦可以從：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C3-6環烷基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之芳基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基羰基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯胺基及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基當中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R15及R16與彼等鍵結之氮原子一起形成的環狀胺基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
此處，R9的亦可取代之C1-6烷氧基可適當列舉未取代者，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙氧基、環丁氧基及環戊氧基等，較佳為乙氧基、丙氧基、丁氧基或環丙氧基。
R9的亦可取代之雜環式基，可適當列舉氮雜烷丁基、吡咯啶基、吡唑基、哌基、三唑基及啉基等。又，雜環式基的取代基可適當列舉氟等的鹵素原子及甲基等的C1-3烷基。
R15係較佳為氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亦可取代之C3-8環烷基，更佳為氫原子、C1-6烷基或C3-8環烷基，再更佳為氫原子。
此處，C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，C3-8環烷基為環丙基。
R16係較佳為亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，更佳為亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基或亦可取代之芳基，再更佳為亦可取代之C1-6烷基或亦可取代之C3-8環烷基，特佳為亦可取代之C1-6烷基。
亦可取代之C1-6烷基的取代基可適當列舉：氟原子等的鹵素原子；氰基；甲氧基等的C1-3烷氧基；二甲基胺基等的二C1-3烷胺基；苯基等的芳基；四氫哌喃基、噻吩基及啉基等的雜環式基，較佳為氟原子等的鹵素原子；或甲氧基等的C1-3烷氧基。此外，亦可適當使用不具有取代基之C1-6烷基。
此處，C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為乙基或丙 基，再更佳為丙基。
C3-8環烷基可適當列舉不具有取代基者，例如環丙基、環丁基或環戊基為佳，環丙基為更佳。
亦可取代之芳基的取代基可適當列舉氟原子等的鹵素原子；氰基；甲基、乙基及丙基等的C1-3烷基；甲氧基及乙氧基等的C1-3烷氧基。此外，亦可適當使用不具有取代基之芳基。此處，芳基係較佳為苯基。
亦可取代之雜環式基的取代基可適當列舉甲氧基及乙氧基等的C1-3烷氧基。此外，亦可適當使用不具有取代基之雜環式基。此處，雜環式基係較佳為吡啶基或喹啉基。
R10表示氫原子、鹵素原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基或亦可取代之雜環式基，較佳為氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亦可取代之芳基，更佳為氫原子或C1-6烷基，再更佳為氫原子。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R10的C1-6烷基、C3-8環烷基、芳基、C1-6烷氧基或雜環式基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基當中所選出之一個以上的基來取代。
亦可取代之芳基的取代基可適當列舉氟原子、氯原子等的鹵素原子，芳基係較佳為苯基。
R11表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，較佳為氫原子。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R11的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8環烷基，係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之芳基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基當中所選出之一個以上的基來取代。
R12表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之芳基、亦可取代之雜環式基或亦可取代之胺甲醯基，較佳為亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，更佳為亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，再更佳為亦可取代之芳基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R12的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、芳基、雜環式基或胺甲醯基，係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之胺甲醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之芳基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧 基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基羰基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷磺醯胺基及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基當中所選出之一個以上的基來取代。
R12的亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之雜環式基或亦可取代之胺甲醯基之各自的取代基，分別較佳為鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A-2中所選出之一個以上的基取代之胺甲醯基、亦可以從取代基群A-2中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群A-2中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A-2中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A-2中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基或亦可以從取代基群A-2中所選出之一個以上的基取代之雜環式基。
取代基群A-2為鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基及雜環式基。
R12的亦可取代之C1-6烷基係較佳為亦可取代 之C1-6烷基，更佳為亦可取代之C1-3烷基，再更佳為亦可取代之甲基或亦可取代之乙基。
亦可取代之C1-6烷基的取代基係較佳為羥基；吡啶基、吡咯啶基及啉基等的雜環式基；或二甲基胺基等的二(C1-6烷基)胺基。尤其是以亦可以吡啶基、吡咯啶基及啉基等的雜環式基取代之C1-6烷基為佳。
R12的亦可取代之芳基係較佳為亦可取代之芳基，更佳為亦可取代之苯基。
亦可取代之苯基的取代基係較佳為鹵素原子；氰基；藉由醯基保護之胺基；亦可以從C1-6烷基及C3-8環烷基中所選出之一個以上的基取代之胺甲醯基；亦可以從鹵素原子及雜環式基中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基；亦可以鹵素原子取代之C1-6烷氧基；或雜環式基，更佳為鹵素原子；氰基；亦可以從鹵素原子及雜環式基中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基；或亦可以鹵素原子取代之C1-6烷氧基，再更佳為氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，特佳為氰基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
C3-8環烷基係可適當列舉環丙基。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
雜環式基係可適當列舉吡唑基及三唑基。
芳基為苯基之情形中，苯基係在o-位不具有取代基、在m-位及/或p-位具有取代基為佳，在o-位不具有取代基、在m-位或p-位具有取代基為更佳，僅在p-位具有取代基為更佳。
m-位或p-位的更佳取代基係如上所述。
R12的亦可取代之雜環式基係較佳為亦可取代之吡啶基、亦可取代之吡唑基、亦可取代之噻吩基、亦可取代之唑基、亦可取代之噻唑基、亦可取代之異噻唑基、亦可取代之吲唑基、亦可取代之吡唑并啶基、亦可取代之喹啉基、亦可取代之異喹啉基、亦可取代之啉基、亦可取代之呔基、亦可取代之喹喏啉基、亦可取代之苯并呋喃基或亦可取代之苯并噻唑基，更佳為亦可取代之吡啶基、亦可取代之吲唑基或亦可取代之吡唑并啶基，再更佳為亦可取代之吡啶基。
亦可取代之吡啶基的取代基係較佳為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或雜環式基，更佳為鹵素原子或C1-6烷氧基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷胺基係較佳為甲基胺基、乙基胺基或丙基胺基，更佳為甲基胺基或乙基胺基，再更佳為甲基胺基。
雜環式基係可適當列舉啉基。
R12為亦可取代之吡啶基之情形中，較佳為下述式[I]-(1)或式[I]-(2)所示之吡啶基，更佳為式[I]-(2)所示之吡啶基。
(式中，R24、R25、R26及R27為相同或不同、表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或雜環式基，*為鍵結位置)
較佳的R24、R25、R26及R27係與上述亦可取代之吡啶基的取代基中所記載者相同。此處，R24及R25中的任一者、或R26及R27中的任一者為氫原子為更佳。
亦可取代之吡啶基的取代基係較佳為鹵素原子；亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基；或二(C1-6烷基)胺基，更佳為亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
二(C1-6烷基)胺基係可適當列舉二甲基胺基等的二 (C1-3烷基)胺基。
R12為亦可取代之吲唑基之情形中，較佳為下述式[II]-(1)~[II]-(4)所示之吲唑基，更佳為式[II]-(1)或[II]-(2)所示之吲唑基，再更佳為[II]-(1)所示之吲唑基。
(式中，R28、R30、R32及R34為相同或不同、表示氫原子；或亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基，R29、R31、R33及R35為相同或不同、表示氫原子；鹵素原子；亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基；或二(C1-6烷基)胺基，*為鍵結位置)
此處，C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
二(C1-6烷基)胺基係可適當列舉二甲基胺基等的二(C1-3烷基)胺基。
R28、R30、R32及R34係較佳為氫原子；或亦可以C1-3烷氧基取代之C1-3烷基，更佳為氫原子、甲基、乙基或甲氧基乙基，再更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
R29、R31、R33及R35係較佳為氫原子、C1-6烷基或C1-6 烷氧基，更佳為氫原子、甲基或甲氧基，再更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
亦可取代之吲唑基的取代基係較佳為亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
此處，C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R12為亦可取代之吡唑并啶基之情形中，較佳為下述式[III]-(1)~[III]-(4)所示之吡唑并啶基。更佳為式[III]-(1)或[III]-(2)所示之吡唑并啶基，再更佳為[III]-(2)所示之吡唑并啶基。
(式中，R36、R38、R40及R42為相同或不同、表示氫原子；或亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基，R37、R39、R41及R43為相同或不同、表示氫原子；亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；或C1-6烷氧基，*為鍵結位置)
此處，C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R36、R38、R40及R42係較佳為氫原子；或亦可以C1-3烷氧基取代之C1-3烷基，更佳為氫原子、甲基、乙 基、甲氧基乙基或甲氧基，再更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
R37、R39、R41及R43係較佳為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更佳為氫原子、甲基或甲氧基，再更佳為氫原子。
R12的亦可取代之吡唑基的取代基係可適當列舉甲基等的C1-6烷基。
R12的亦可取代之噻吩基的取代基係可適當列舉氰基、胺甲醯基等的雜環式基。
R12的亦可取代之唑基的取代基係可適當列舉丁基等的C1-6烷基。
R12的亦可取代之噻唑基的取代基係可適當列舉氰基。
R12的亦可取代之異噻唑基的取代基係可適當列舉甲基等的C1-6烷基。
R12的亦可取代之苯并噻唑基的取代基係可適當列舉甲基等的C1-6烷基。
R12的亦可取代之異喹啉基、亦可取代之啉基、亦可取代之呔基、亦可取代之喹喏啉基及亦可取代之苯并呋喃基，更佳係均為未取代者。
R12的亦可取代之胺甲醯基的取代基係可適當列舉吡啶基等的雜環式基。
X1為通式[2]所示之基。
(式中，X4及X5具有與前述同樣的意思)
X4表示亦可取代之2價脂環式烴基、亦可取代之2價芳香族烴基、亦可取代之2價雜環式基、通式[3]所示之基或結合鍵。
(式中，R17、R18及p具有與前述同樣的意思)
即使在其他的取代基為任一者的情形中，X4的2價脂環式烴基、2價芳香族烴基或2價雜環式基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
X4為亦可取代之2價脂環式烴基之情形中，2價脂環式烴基可適當列舉伸環己基，又，未取代之脂環式烴基亦佳。
X4為亦可取代之2價芳香族烴基之情形中，2價芳香族烴基可適當列舉伸苯基，又，未取代之芳香族烴基亦佳。
X4為2價雜環式基之情形中，2價雜環式基可適當列舉吡啶二基，又，未取代之雜環式基亦佳。
X4為通式[3]所示之基之情形中， (式中，R17、R18及p具有與前述同樣的意思)，p個的R17為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或從p個所選出之一個R17亦可與R4一起形成亦可取代之C1-6 伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-O基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)基(式中，R19具有與前述同樣的意思)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)，p個的R18為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基、或與同一碳結合鍵結之R17及R18亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R20)-C1-6伸烷基(式中，R20具有與前述同樣的意思)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R20)-C1-3伸烷基(式中，R20具有與前述同樣的意思)，p具有與前述同樣的意思)。
p個的R17為相同或不同，較佳為氫原子或亦可取代之C1-6烷基、或與R4一起形成亦可取代之C1-6伸烷基、或亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)。
此處，亦可取代之C1-6烷基的C1-6烷基係較佳為甲基、乙基、丙基或丁基，更佳為甲基、乙基或丙基，再更佳為甲基或乙基，特佳為甲基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R17的C1-6烷基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基當中所選出之一個以上的基來取代。亦可取代之C1-6烷基的取代基係可適當列舉氟原子等的鹵素原子；羥基；甲氧基等的C1-3烷氧基；及苯基等的芳基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R4 及R17一起形成之C1-6伸烷基、C1-3伸烷基-O基、C1-3伸烷基-N(R19)基(式中，R19具有與前述同樣的意思)、C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基或C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)，亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
與R4一起形成的亦可取代之C1-6伸烷基的C1-6伸烷基係較佳為C1-3伸烷基，更佳為伸乙基。
亦可取代之C1-6伸烷基的取代基係可適當列舉氟原子等的鹵素原子；羥基；甲基等的C1-3烷基；及甲氧基等的C1-3烷氧基。
與R4一起形成的亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)的C1-3伸烷基係較佳為C1-3伸烷基，更佳為伸乙基或三亞甲基。此外，未取代之C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)亦佳。
p個的R18為相同或不同，較佳為氫原子或亦可取代之C1-6烷基或與同一碳結合鍵結之R17及R18一起形成亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R17及R18一起形成之C2-6伸烷基、O-C1-6伸烷基、N(R20)-C1-6伸烷基(式中，R20具有與前述同樣的意思)、C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基或C1-3伸烷基-N(R30)-C1-3伸烷基(式中，R20具有與前述同樣的意思)，係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出 之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R18的C1-6烷基，係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之芳基及亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之雜環式基當中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R19或R20的C1-6烷基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基中所選出之一個以上的基來取代。
此處，R4一起形成的亦可取代之C1-6伸烷基的C1-6伸烷基係較佳為C1-3伸烷基，更佳為伸乙基。
亦可取代之C1-6伸烷基的取代基係可適當列舉氟原子等的鹵素原子；羥基；甲基等的C1-3烷基；及甲氧基等的C1-3烷氧基。
與同一碳結合鍵結的R17及R18一起形成的亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基的C1-3伸烷基係較佳為伸乙基。此外，未取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基亦佳。
X5表示氧原子、N(R21)(式中，R21具有與前述同樣的意思)、C(=O)、C(=O)-N(R21)(式中，R21具有與前述同樣的意思)或結合鍵。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R21的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係亦可以從鹵素原子、 氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基中所選出之一個以上的基來取代。
N(R21)的R21係較佳為氫原子、或與R4一起形成亦可取代之C1-6伸烷基。
此處，C1-6伸烷基係較佳為C1-3伸烷基，更佳為伸乙基或三亞甲基。
C(=O)-N(R21)的R21係較佳為氫原子。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R4及R21一起形成之C1-6伸烷基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
p為1~6的整數，較佳為1~4的整數，更佳為1~3的整數，再更佳為1或2，特佳為1。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R22的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基及亦可保護之羥基當中所選出之一個以上的基來取代。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，R23的C1-6烷基、C3-8環烷基、芳基、C1-6烷氧基或雜環式基係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
X2表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之2價脂環式烴基、亦可取代之2價芳香族烴基或亦可取代之2價雜環式基。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，X2 的C1-6伸烷基、2價脂環式烴基、2價芳香族烴基或2價雜環式基係亦可從：鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群A中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
X2為亦可取代之C1-6伸烷基之情形中，亦可取代之C1-6伸烷基的C1-6伸烷基係較佳為亞甲基、伸乙基或三亞甲基，更佳為三亞甲基。
亦可取代之C1-6伸烷基的C1-6伸烷基的取代基係較佳為氧代基或C1-6烷基，更佳為C1-3烷基，再更佳為甲基或乙基，特佳為甲基。此外，亦可取代之C1-6伸烷基為未取代之C1-6伸烷基為佳。
X2為亦可取代之2價脂環式烴基之情形中，亦可取代之2價脂環式烴基的2價脂環式烴基係較佳為伸環丁基、伸環戊基或伸環己基，更佳為伸環丁基或伸環己基，再更佳為伸環丁基。
此處，伸環丁基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)，其中較佳為 (式中，*為鍵結位置)。
伸環戊基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)，其中較佳為 (式中，*為鍵結位置)，更佳為 (式中，*為鍵結位置)。
伸環己基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)，其中較佳為 (式中，*為鍵結位置)，更佳為 (式中，*為鍵結位置)。
此外，亦可取代之2價脂環式烴基為未取代之2價脂環式烴基為佳。
X2為亦可取代之芳香族烴基之情形中，亦可取代之芳香族烴基的芳香族烴基係較佳為伸苯基。
此處，伸苯基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)。
X2為亦可取代之芳香族烴基之情形中，亦可 取代之芳香族烴基的取代基係較佳為鹵素原子；亦可以鹵素原子取代之C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
此外，亦可取代之2價芳香族烴基為未取代之2價芳香族烴基為佳。
X2為亦可取代之2價雜環式基之情形中，亦可取代之2價雜環式基的雜環式基係較佳為吡咯啶二基、哌啶二基、四氫吡啶二基、吡啶二基、異唑二基、二唑二基、苯并咪唑二基或苯并唑二基，更佳為吡咯啶二基、哌啶二基、四氫吡啶二基、吡啶二基、異唑二基或二唑二基，再更佳為哌啶二基、四氫吡啶二基或吡啶二基，特佳為吡啶二基。
此外，亦可取代之2價雜環式基為未取代之2價雜環式基為佳。
X3為亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之C2-6伸烯基、亦可取代之C2-6伸炔基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之S(O)q-C1-6伸烷基(式中，q表示0、1或2)、亦可取代之N(R22)-C1-6伸烷基(式中，R22具有與前述同樣的意思)、N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)或結合鍵。
即使在其他的取代基為任一者的情形中，X3的C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、O-C1-6伸烷基、S(O)q-C1-6伸烷基或N(R22)-C1-6伸烷基(式中，R22及q具有與前述同樣的意思)係亦可以從鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基及氧代基當中所選出之一個以上的基來取代。
X3為亦可取代之C2-6伸炔基或N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)之化合物為佳，伸乙炔基之化合物為更佳。
X3係較佳為C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、S(O)q-C1-6伸烷基(式中，q具有與前述同樣的意思)、N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)或結合鍵，更佳為C2-6伸炔基或N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)，再更佳為C2-6伸炔基。
關於X3，C1-6伸烷基係較佳為伸乙基，C2-6伸烯基係較佳為亞乙烯基，C2-6伸炔基係較佳為伸乙炔基，O-C1-6伸烷基的C1-6伸烷基係較佳為亞甲基，S(O)q-C1-6伸烷基(式中，q具有與前述同樣的意思)的C1-6伸烷基係較佳為亞甲基，q係較佳為0的整數，N(R22)-C1-6伸烷基(式中，R22具有與前述同樣的意思)的C1-6伸烷基係較佳為亞甲基，N(R22)-C1-6伸烷基(式中，R22具有與前述同樣的意思)的R22係較佳為氫原子，N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)的R22係較佳為氫原子。
Z1為氮原子或C(R23)(式中，R23具有與前述同樣的意思)，較佳為氮原子。
m為0~6的整數，較佳為0~3的整數，更佳為0~2的整數，再更佳為0~1的整數，特佳為0的整數。
n為0~6的整數，較佳為0~3的整數，更佳為0~2的整數，再更佳為0~1的整數，特佳為0的整數。
本發明的通式[1]的化合物中，更佳化合物可列舉以下的化合物。
R1為氫原子之化合物為佳。
R2為氫原子或亦可取代之C1-6烷基的化合物為佳，亦可取代之C1-6烷基的化合物為更佳，亦可以二(C1-6烷基)胺基取代之C1-6烷基的化合物為更佳。
R3為氫原子或亦可取代之C1-6烷基的化合物為佳，氫原子的化合物為更佳。
R4為氫原子或亦可取代之C1-6烷基的化合物為佳，C1-6烷基的化合物為更佳。
R5、R6、R7及R8為氫原子或C1-6烷基的化合物為佳，氫原子的化合物為更佳。
R9為N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)的化合物為佳。
R10為氫原子之化合物為佳。
R11為氫原子之化合物為佳。
R12為亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基的化合物為佳，亦可取代之苯基、亦可取代之吡啶基、亦可取代之唑基、亦可取代之吡唑基、亦可取代之噻唑基、亦可取代之異喹啉基或亦可取代之啉基的化合物為佳。
X1為-X4-X5-(式中，X4及X5具有與前述同樣的意思)的化合物為佳，-X4-X5-(式中，X4表示通式[3]所示之基， (式中，R17、R18及p具有與前述同樣的意思)，X5表示C(=O)-NH)的化合物為更佳。
X2為亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價脂環式烴基的化合物為佳，亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價4、5或6員環脂環式烴基的化合物為更佳。
Z1為氮原子的化合物為佳。
本發明的化合物為下述通式[1]-(1)所示之化合物為佳。
(式中，R2a、R4a、R17a、R17b、R18b、R9a、R12a、X2a、X3a具有與前述同樣的意思)
R2a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，較佳為亦可取代之C1-6烷基。
此處，亦可取代之C1-6烷基係較佳為亦可取代之C1-3烷基，更佳為亦可取代之甲基或乙基，再更佳為亦可取代之甲基。
R2a的亦可取代之C1-6烷基的取代基係較佳為 鹵素原子、羥基、亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基或亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之雜環式基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子、氯原子或溴原子，更佳為溴原子。
C1-6烷胺基係較佳為C1-3烷胺基，更佳為C1-2烷胺基，再更佳為甲基胺基。
二(C1-6烷基)胺基係較佳為二(C1-3烷基)胺基，更佳為二(C1-2烷基)胺基，再更佳為二甲基胺基。
雜環式基係較佳為氮雜烷丁基、哌基或啉基。
取代基群A-3為鹵素原子、亦可保護之羥基及亦可以羥基取代之C1-6烷基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子、氯原子或溴原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R2a的亦可取代之C1-6烷基的取代基係更佳為亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基或亦可以從取代基群A-1中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基，更佳為C1-6烷胺基或二(C1-6烷基)胺基，再更佳為二(C1-6烷基)胺基。
此處，亦可以二(C1-6烷基)胺基取代之C1-6烷基係較佳為亦可以二(C1-3烷基)胺基取代之C1-3烷基，更佳為亦可以二(C1-3烷基)胺基取代之甲基或乙基，再更佳為二 (C1-3烷基)胺基甲基。
二(C1-3烷基)胺基甲基係較佳為二乙基胺基甲基或二甲基胺基甲基，更佳為二甲基胺基甲基。
R4a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為C1-6烷基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R17a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，但，R17a亦可與R4a、R4a鍵結之氮原子、及與R17a鍵結之碳原子一起形成亦可取代之2價含氮雜環式基，較佳為氫原子或C1-6烷基，更佳為C1-6烷基。
此外，R17a為C1-6烷基之情形中，較佳為 (式中，*為氮原子側的鍵結位置、**為碳原子側的鍵結位置)。
此處，亦可取代之C1-6烷基的C1-6烷基係較佳為甲基、乙基、丙基或丁基，更佳為甲基、乙基或丙基，再更佳為甲基或乙基，特佳為甲基。
亦可取代之C1-6烷基的取代基係較佳為氟原子等的鹵素原子；羥基；甲氧基等的C1-6烷氧基；或苯基等的芳基。
與R17a、R4a、R4a鍵結之氮原子、及與R17a鍵結之碳原子一起形成的、亦可取代之2價含氮雜環式基的2價含氮雜環式基，係較佳為三亞甲亞胺二基、吡咯啶二 基、哌啶二基、高哌啶二基、哌二基或高哌二基，更佳為三亞甲亞胺二基或吡咯啶二基。
亦可取代之2價含氮雜環式基的取代基係較佳為氟原子等的鹵素原子；羥基；甲基等的C1-3烷基；或甲氧基等的C1-6烷氧基。此外，未取代者亦佳。
R17b及R18b為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，但，R17b及R18b亦可與彼等鍵結之碳原子一起形成C(=O)、或R17b及R18b亦可與彼等鍵結之碳原子一起形成亦可取代之2價雜環式基，較佳為R17b及R18b係C1-6烷基、或R17b及R18b為與彼等鍵結之碳原子一起形成的C(=O)，更佳為R17b及R18b為與彼等鍵結之碳原子一起形成的C(=O)。
此處，C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
雜環式基係較佳為四氫吡喃二基。此外，亦可取代之雜環式基為未取代者亦佳。
亦可取代之C1-6烷基的取代基係較佳為氟原子等的鹵素原子；羥基；或：甲氧基等的C1-6烷氧基。
R9a表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C1-6烷氧基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)，較佳為亦可取代之C1-6烷氧基或亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)，更佳為亦可取代之C1-6烷氧基或N(R15)(R16)，再更佳為N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)。
此處，亦可取代之C1-6烷氧基可適當列舉未取代者，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、環丙氧基、環丁氧基及環戊氧基等，較佳為乙氧基、丙氧基、丁氧基或環丙氧基。
亦可取代之雜環式基可適當列舉氮雜烷丁基、吡咯啶基、吡唑基、哌基、三唑基及啉基等。又，雜環式基的取代基可適當列舉氟等的鹵素原子及甲基等的C1-3烷基。
N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)的R15係較佳為氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亦可取代之C3-8環烷基，更佳為氫原子、C1-6烷基或C3-8環烷基，再更佳為氫原子。
此處，C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，C3-8環烷基可適當列舉環丙基。
N(R15)(R16)(式中，R15及R16具有與前述同樣的意思)的R16係較佳為亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，更佳為亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基或亦可取代之芳基，再更佳為亦可取代之C1-6烷基或亦可取代之C3-8環烷基，特佳為亦可取代之C1-6烷基。
亦可取代之C1-6烷基的取代基可適當列舉氟原子等的鹵素原子；氰基；甲氧基等的C1-3烷氧基；二甲基胺基等的二C1-3烷胺基；苯基等的芳基；四氫哌喃基、噻吩基及啉基等的雜環式基，較佳為氟原子等的鹵素原子；或甲氧基等的C1-3烷氧基。此外，亦可適當使用不具有取 代基的C1-6烷基。
此處，C1-6烷基係較佳為C1-6烷基，更佳為乙基或丙基，再更佳為丙基。
C3-8環烷基可適當列舉不具有取代基者，例如環丙基、環丁基環丁基及環戊基等的C3-5環烷基為佳，環丙基為更佳。
亦可取代之雜環式基的取代基可適當列舉甲氧基及乙氧基等的C1-3烷氧基。此外，亦可適當使用不具有取代基的雜環式基。此處，雜環式基係較佳為吡啶基或喹啉基。
R12a為亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，較佳為亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，更佳為亦可取代之芳基。
R12a的亦可取代之C1-6烷基的取代基係較佳為鹵素原子、氰基、亦可保護之胺基、亦可保護之羥基、亦可以從取代基群A-4中所選出之一個以上的基取代之胺甲醯基、亦可以從取代基群A-4中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基、亦可以從取代基群A-4中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷氧基、亦可以從取代基群A-4中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A-4中所選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基、及亦可以從取代基群A-4中所選出之一個以上的基取代之雜環式基。
取代基群A-4為鹵素原子、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基及雜環式基。
R12a的亦可取代之C1-6烷基係較佳為亦可取代之C1-6烷基，更佳為亦可取代之C1-3烷基，再更佳為亦可取代之甲基或乙基。
亦可取代之C1-6烷基的取代基係較佳為羥基；吡啶基、吡咯啶基及啉基等的雜環式基；或二甲基胺基等的二(C1-6烷基)胺基。尤其是亦可以吡啶基、吡咯啶基及啉基等的雜環式基取代之C1-6烷基為佳。
R12a的亦可取代之芳基係較佳為亦可取代之芳基，更佳為亦可取代之苯基。
亦可取代之苯基的取代基係較佳為鹵素原子；氰基；藉由醯基保護之胺基；亦可以從C1-6烷基及C3-8環烷基中所選出之一個以上的基取代之胺甲醯基；亦可以從鹵素原子及雜環式基中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基；亦可以鹵素原子取代之C1-6烷氧基；或雜環式基，更佳為鹵素原子；氰基；亦可以從鹵素原子及雜環式基中所選出之一個以上的基取代之C1-6烷基；或亦可以鹵素原子取代之C1-6烷氧基，再更佳為氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，特佳為氰基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
C3-8環烷基係可適當列舉環丙基。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
雜環式基係可適當列舉吡唑基及三唑基。
芳基為苯基之情形，苯基為在o-位不具有取代基、在m-位及/或p-位具有取代基為佳，在o-位不具有取代基、在m-位或p-位具有取代基為更佳，僅在p-位具有取代基為更佳。
m-位或p-位的更佳取代基係如上所述。
R12a的亦可取代之雜環式基係較佳為亦可取代之吡啶基、亦可取代之吡唑基、亦可取代之噻吩基、亦可取代之唑基、亦可取代之噻唑基、亦可取代之異噻唑基、亦可取代之吲唑基、亦可取代之吡唑并啶基、亦可取代之喹啉基、亦可取代之異喹啉基、亦可取代之啉基、亦可取代之呔基、亦可取代之喹喏啉基、亦可取代之苯并呋喃基或亦可取代之苯并噻唑基，更佳為亦可取代之吡啶基、亦可取代之吲唑基或亦可取代之吡唑并啶基，再更佳為亦可取代之吡啶基。
亦可取代之吡啶基的取代基係較佳為鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基或雜環式基，更佳為鹵素原子或C1-6烷氧基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷胺基係較佳為甲基胺基、乙基胺基或丙基胺基 ，更佳為甲基胺基或乙基胺基，再更佳為甲基胺基。
雜環式基係可適當列舉啉基。
R12a為亦可取代之吡啶基之情形中，較佳為下述式[I]-(1)或式[I]-(2)所示之吡啶基，更佳為式[I]-(2)所示之吡啶基。
(式中，R24、R25、R26及R27具有與前述同樣的意思)
較佳的R24、R25、R26及R27係與上述的亦可取代之吡啶基的取代基中所記載者相同。此處，R24及R25中的任一者，、或R26及R27中的任一者為氫原子為更佳。
亦可取代之吡啶基的取代基係較佳為鹵素原子；亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；C1-6烷氧基；或二(C1-6烷基)胺基，更佳為亦可以C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
二(C1-6烷基)胺基係可適當列舉二甲基胺基等的二(C1-3烷基)胺基。
R12a為亦可取代之吲唑基之情形中，較佳為下述式[II]-(1)~[II]-(4)所示之吲唑基，更佳為式[II]-(1)或[II]-(2)所示之吲唑基，再更佳為[II]-(1)所示之吲唑基。
(式中，R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35及*具有與前述同樣的意思)
此處，C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
二(C1-6烷基)胺基係可適當列舉二甲基胺基等的二(C1-3烷基)胺基。
R28、R30、R32及R34係較佳為氫原子；或亦可以C1-3烷氧基取代之C1-3烷基，更佳為氫原子、甲基、乙基或甲氧基乙基，再更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
R29、R31、R33及R35係較佳為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更佳為氫原子、甲基或甲氧基，再更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
亦可取代之吲唑基的取代基係較佳為亦可以 C1-6烷氧基取代之C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
此處，C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R12a為亦可取代之吡唑并啶基之情形中，較佳為下述式[III]-(1)~[III]-(4)所示之吡唑并啶基。更佳為式[III]-(1)或[III]-(2)所示之吡唑并啶基，再更佳為[III]-(2)所示之吡唑并啶基。
(式中，R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43及*具有與前述同樣的意思)
此處，C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
R36、R38、R40及R42係較佳為氫原子；或亦可以C1-3烷氧基取代之C1-3烷基，更佳為氫原子、甲基、乙基、甲氧基乙基或甲氧基，再更佳為氫原子或甲基，特佳為氫原子。
R37、R39、R41及R43係較佳為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更佳為氫原子、甲基或甲氧基，再更佳為氫原子。
R12a的亦可取代之吡唑基的取代基係可適當列舉甲基等的C1-6烷基。
R12a的亦可取代之噻吩基的取代基係可適當列舉氰基、胺甲醯基等的雜環式基。
R12a的亦可取代之唑基的取代基係可適當列舉丁基等的C1-6烷基。
R12a的亦可取代之噻唑基的取代基係可適當列舉氰基。
R12a的亦可取代之異噻唑基的取代基係可適當列舉甲基等的C1-6烷基。
R12a的亦可取代之苯并噻唑基的取代基係可適當列舉甲基等的C1-6烷基。
R12a的亦可取代之異喹啉基、啉基、呔基、喹喏啉基及苯并呋喃基係亦可為未取代者。
R12a的亦可取代之胺甲醯基的取代基係可適當列舉吡啶基等的雜環式基。
X2a為亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之2價脂環式烴基或亦可取代之2價芳香族烴基，較佳為亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價脂環式烴基，更佳為亦可取代之C1-6伸烷基。
X2a為亦可取代之C1-6伸烷基之情形中，亦可取代之C1-6伸烷基的C1-6伸烷基係較佳為亞甲基、伸乙基或三亞甲基，更佳為三亞甲基。
亦可取代之C1-6伸烷基的C1-6伸烷基的取代基係較佳為C1-6烷基，更佳為C1-3烷基，再更佳為甲基或乙基， 特佳為甲基。此外，亦可取代之C1-6伸烷基為未取代之C1-6伸烷基為佳。
X2a為亦可取代之2價脂環式烴基之情形中，亦可取代之2價脂環式烴基的2價脂環式烴基係較佳為伸環丁基、伸環戊基或伸環己基，更佳為伸環丁基或伸環己基，再更佳為伸環丁基。
此處，伸環丁基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)，其中較佳為 (式中，*為鍵結位置)。
伸環戊基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)，其中較佳為 (式中，*為鍵結位置)，更佳為 (式中，*為鍵結位置)。
伸環己基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)，其中較佳為 (式中，*為鍵結位置)，更佳為 (式中，*為鍵結位置)。
此外，亦可取代之2價脂環式烴基為未取代之2價脂環式烴基為佳。
X2a為亦可取代之芳香族烴基之情形中，亦可取代之芳香族烴基的芳香族烴基係較佳為伸苯基。
此處，伸苯基係較佳為 (式中，*為鍵結位置)。
X2a為亦可取代之芳香族烴基之情形中，亦可取代之芳香族烴基的取代基係較佳為鹵素原子；亦可以鹵素原子取代之C1-6烷基；或：亦可以鹵素原子取代之C1-6烷氧基。
此處，鹵素原子係較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
C1-6烷基係較佳為C1-3烷基，更佳為甲基或乙基，再更佳為甲基。
C1-6烷氧基係較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基，再更佳為甲氧基。
此外，亦可取代之2價芳香族烴基為未取代之2價芳香族烴基為佳。
X3a表示亦可取代之C2-6伸炔基或 N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)，較佳為亦可取代之C2-6伸炔基。
此處，C2-6伸炔基係較佳為伸乙炔基，N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)的R22係較佳為氫原子。
此外，亦可取代之C2-6伸炔基係未取代之C2-6伸炔基為佳。
本發明化合物之中，更佳化合物的範例可列舉以下的化合物。
‧(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號2-12]
‧(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號3-1]
‧(E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)乙醯胺基)環己基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號3-4]
‧(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二乙基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號4-8]
‧(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)丙基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號5-1]
‧(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺) 丙醯胺)苯基)-2-(異喹啉-6-基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號6-9]
‧(S,E)-2-(啉-6-基胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺[化合物編號6-11]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-1]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-3]
‧(S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺[化合物編號7-4]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-5]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-8]
‧(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-9]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丁 -2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-17]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-20]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((6-氟基吡啶-3-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-21]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((6-氟基吡啶-3-基)胺基)-4-((4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-22]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-24]
‧(S,E)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-33]
‧(S,E)-N-(1-((5-(4-(環丙基胺基)-2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-42]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-56]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧 啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-3-羥基-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-62]
‧(2S,4R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-羥基吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-66]
‧(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-72]
‧(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-73]
‧(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-80]
‧(2S,4R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-81]
‧(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-82]
‧(2S,4R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基 )-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-83]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)三亞甲亞胺-2-羧醯胺[化合物編號7-86]
‧(2S,4S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號7-87]
‧(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號7-88]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號8-1]
‧(S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)乙炔基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺[化合物編號8-2]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號9-1]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號9-12]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧 代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號9-13]
‧(S,E)-N-(1-((5-(4-(環丙基胺基)-2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號9-15]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基異噻唑-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺[化合物編號9-30]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(4-((3-甲氧基丙基)胺基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號9-31]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)胺基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號9-32]
‧(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)胺基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號9-34]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號9-35]
‧(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號9-37]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基) 胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號9-38]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-3]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-啉基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-5]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-21]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-25]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-29]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基))-N-(1-((5-(4-(乙基胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-53]
‧(S,E)-N-(1-((5-(4-(環丙基胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號10-54]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-N-(1-((5-(2-((1-甲基 -1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺[化合物編號10-56]
‧(S,E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號10-66]
‧(S,E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號10-67]
‧(S,E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號10-68]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-1]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-8]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-9]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺 基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-13]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-14]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-15]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-16]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-19]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號13-20]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編 號14-4]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號14-6]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-5]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-8]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(環丙基胺基)-2-((4-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-9]
‧(E)-N-((s)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(環丙基胺基)-2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-10]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-13]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-14]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-15]
‧(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號15-16]
‧(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號21-32]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺[化合物編號22-1]
‧(S,E)-N-(1-((5-(2-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺[化合物編號22-6]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號22-31]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號22-43]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號22-44]
‧(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺[化合物編號22-51]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號22-56]
‧(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺[化合物編號22-57]
通式[1]的化合物或其鹽中，於異構物(例如旋光異構物、幾何異構物及互變異構物等)存在之情形，本發明係包含此等的異構物者，且為包含無水物、溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶者。
本發明的通式[1]的化合物具有優異的FLT3抑制活性，處理與FLT3相關的疾病或狀態為有用的。此外，處理係意味著預防或治療等。
預防係意味著抑制發病、降低發病風險、延緩發病等。
治療係意味著對象的疾病或狀態的改善或進行的抑制(維持或延緩)等。
與FLT3相關的疾病或狀態係意味著藉由抑制FLT3而能處理的所有疾病或狀態。可列舉例如：急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞淋巴腫(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、骨髓異形成症候群(MDS)及骨髓增生性疾病(MPD)，AML及APL為佳，AML為更佳。
又，本發明的通式[1]的化合物作為為了探求用於FLT3相關疾病的預防或治療為有用的化合物之來源化合物、前身化合物或中間體為有用的。
接著，就本發明化合物之製造法加以說明。
本發明化合物係藉由組合原來周知的方法而製造的，例如可依照以下所示之製造法來進行製造。
[製造法1]
「式中，Ra具有胺基保護基或亞胺基保護基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X1、X2、X3、Z1、m及n具有與前述同樣的意思」
(1-1)
通式[5]的化合物係藉由讓通式[4]的化合物去保護而進行製造。
該反應係可利用例如T.W.格林(T.W.Greene)等、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)所記載的方法來進行。
(1-2)
通式[6a]的化合物已知有例如丁烯酸及4-二甲基胺基丁烯酸等。
通式[1]的化合物可在縮合劑或酸鹵化物的存在下，鹼的存在下，藉由使通式[5]的化合物與通式[6a]的化合物反應而進行製造。
該反應係可利用例如化學評論(Chemical Reviews)、第97卷、第2243頁、1997年、天然產物胜肽的化學合成：用於將非編碼胺基酸插入胜肽的偶合方法(Chemical Synthesis of Natural Product Peptides：Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides)或四面體(Tetrahedron)2004年、第60卷、第2447頁、有機合成中胜肽偶合試劑的近期發展(Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis)中所記載的方法來進行。
該反應中使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等溶劑亦可混合使用。
更佳的溶劑可列舉醯胺類，N,N-二甲基甲醯胺為更佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式[5]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
該反應中所使用的鹼可列舉無機鹼或有機鹼。
鹼的使用量只要相對於通式[5]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~10倍莫耳即可。
該反應中使用的縮合劑可列舉例如：N,N’-二環己基碳二亞胺及1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺等的碳二亞胺類；羰基二咪唑等的羰基類；疊氮磷酸二苯酯等的酸疊氮基類；氰化磷酸二乙酯等的酸氰化物類；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉；O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲陰離子=六氟磷酸鹽以及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陰離子=六氟磷酸鹽等。
該反應中使用的酸鹵化物可列舉例如：氯化乙醯及三氟乙醯氯等的羧酸鹵化物類；氯化甲烷甲磺醯磺醯基及對甲苯磺醯氯等的磺酸鹵化物類；氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯等的氯甲酸酯類等。
通式[6a]的化合物的使用量並未特別加以限制，只 要相對於通式[5]的化合物而言為1~10倍量(v/w)即可。
該反應只要在-30~150℃，較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(1-3)
通式[6b]的化合物已知有例如丙烯醯氯等。
通式[1]的化合物係可在鹼的存在下，藉由使通式[5]的化合物與通式[6b]的化合物反應而進行製造。
通式[6b]的化合物係可藉由使通式[6a]的化合物與亞硫醯氯或草醯氯等反應而進行製造。
在該反應使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯類、醯胺類、芳香族烴類及乙腈，此等溶劑亦可混合使用。
更佳的溶劑可列舉醯胺類，N,N-二甲基甲醯胺為佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式[5]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
該反應中使用的鹼係可列舉無機鹼或有機鹼。
鹼的使用量只要相對於通式[5]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應只要在-30~150℃，較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
接著，就本發明化合物的製造原料即通式[4]的化合物之製造法加以說明。
[製造法2]
「式中，Rb係具有羧基保護基；RC係具有胺基保護基；Y1係具有脫離基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Z1、m及n具有與前述同樣的意思」
(2-1)
通式[7]的化合物已知有例如4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙基等。
通式[8]的化合物已知有例如丙胺等。
通式[9]的化合物係可在鹼的存在下，藉由使通式[7]的化合物與通式[8]的化合物反應而進行製造。
該反應中使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等溶劑亦 可混合使用。
更佳的溶劑係可列舉醚類，四氫呋喃為更佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式[7]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
通式[8]的化合物的使用量只要相對於通式[7]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應中使用的鹼係可列舉無機鹼或有機鹼。
鹼的使用量只要相對於通式[7]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應只要在-30~150℃，較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(2-2)
通式[10]的化合物已知有例如4-(2-胺基乙基)吡啶及4-胺基苯甲醯胺等。
通式[11]的化合物係可藉由過酸讓通式[9]的化合物氧化之後，在鹼的存在下，與通式[10]的化合物反應而進行製造。
該反應中使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等溶劑亦可混合使用。
更佳的溶劑可列舉醯胺類，N-甲基吡咯啶酮為更佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式[9]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
該反應中使用的過酸係可列舉過氧化氫、過乙酸及間氯過氧苯甲酸，間氯過氧苯甲酸為更佳。
過酸的使用量只要相對於通式[9]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
通式[10]的化合物的使用量只要相對於通式[9]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應中使用的鹼係可列舉無機鹼或有機鹼。
鹼的使用量只要相對於通式[9]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應只要在-30~150℃，較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(2-3)
通式[12]的化合物係可藉由將通式[11]的化合物去保護而進行製造。
該反應係可利用T.W.格林(T.W.Greene)等、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533~643頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中所記載的方法來進行。
(2-4)
通式[13a]的化合物已知有例如1,3-苯二胺、1,3-環己烷二胺及1,3-二胺基戊烷等。
通式[14]的化合物係可藉由在縮合劑的存在下，讓通式[12]的化合物與通式[13a]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(1-2)來進行即可。
(2-5)
通式[13b]的化合物已知有例如N-Boc-1,3-丙二胺及1-苯甲基-3-胺基吡咯啶等。
又，通式[13b]的化合物係可依照T.W.格林(T.W.Greene)等、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696~926頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中所記載的方法，從通式[13a]的化合物來進行製造。
通式[14]的化合物亦可藉由在縮合劑的存在下，讓通式[12]的化合物與通式[13b]的化合物反應之後，去保護而進行製造。
該反應只要依照製造法(1-2)及製造法(1-1)來進行即可。
(2-6)
通式[15]的化合物已知有例如N-Boc-L-丙胺酸等。
通式[4a]的化合物係可藉由在縮合劑或酸鹵化物的存在下，讓通式[14]的化合物與通式[15]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(1-2)來進行即可。
[製造法3]
「式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Z1、m及n具有與前述同樣的意思」
(3-1)
通式[16]的化合物係可藉由在縮合劑或酸鹵化物的存在下，讓通式[13a]的化合物與通式[15]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(1-2)來進行即可。
(3-2)
通式[4a]的化合物係可藉由在縮合劑或酸鹵化物的存在下，讓通式[16]的化合物與通式[12]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(1-2)來進行即可。
[製造法4]
「式中，L1係具有脫離基；R9、R10、R11、Rb及Z1具有與前述同樣的意思」
(4-1)
通式[17]的化合物係可藉由過酸讓通式[9]的化合物氧化之後，使其與氨反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(2-2)來進行即可。
(4-2)
通式[18]的化合物已知有例如4-溴苄腈等。
通式[11a]的化合物係可藉由在鈀觸媒的存在下、配位體的存在下、鹼的存在下，讓通式[17]的化合物與通式[18]的化合物反應而進行製造。
該反應中使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等溶劑亦可混合使用。
更佳的溶劑係可列舉醚類，1,4-二烷為更佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式[17]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
觸媒的使用量只要相對於通式[17]的化合物而言為0.001~2倍莫耳，較佳為0.01~0.5倍莫耳即可。
配位體的使用量只要相對於通式[17]的化合物而言為0.001~2倍莫耳，較佳為0.01~0.5倍莫耳即可。
該反應中使用的鹼係可列舉無機鹼或有機鹼。
鹼的使用量只要相對於通式[17]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應只要在0~150℃，較佳為20~120℃實施30分鐘~48小時即可。
該反應係亦可使用微波反應裝置。
[製造法5]
「式中，Y2係具有脫離基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Y1、Z1、m及n具有與前述同樣的意思」
(5-1)
通式[20]的化合物係可藉由讓通式[19]的化合物與通式[8]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(2-1)來進行即可。
(5-2)
通式[21]的化合物係可藉由讓通式[20]的化合物與通式[10]的化合物反應而進行製造。
該反應中使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯 類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等溶劑亦可混合使用。
更佳的溶劑可列舉醯胺類，N-甲基吡咯啶酮為更佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式[20]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
通式[10]的化合物的使用量只要相對於通式[20]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
該反應中，使用質子酸為佳。
質子酸係以樟腦磺酸為佳。
質子酸的使用量只要相對於通式[20]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~10倍莫耳即可。
該反應只要在-30~150℃，較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(5-3)
通式[23]的化合物係可藉由在鈀觸媒的存在下、銅鹽的存在下、鹼的存在下，讓通式[21]的化合物與通式[22]的化合物反應而進行製造。
該反應中使用的溶劑只要不會對反應造成影響即可，並未特別加以限制，可列舉例如鹵素烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，此等溶劑亦可混合使用。
更佳的溶劑可列舉醯胺類，N,N-二甲基甲醯胺為更佳。
溶劑的使用量並未特別加以限制，只要相對於通式 [21]的化合物而言為1~500倍量(v/w)即可。
通式[22]的化合物的使用量只要相對於通式[21]的化合物而言為1~50倍莫耳，較佳為1~5倍莫耳即可。
觸媒的使用量只要相對於通式[21]的化合物而言為0.0001~2倍莫耳，較佳為0.001~0.2倍莫耳即可。
該反應中使用的銅鹽係可列舉氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)及乙酸銅(II)。
銅鹽的使用量只要相對於通式[21]的化合物而言為0.0001~2倍莫耳，較佳為0.001~0.2倍莫耳即可。
該反應中使用的鹼係可列舉有機鹼。
鹼的使用量只要相對於通式[21]的化合物而言為0.1~50倍莫耳，較佳為1~10倍莫耳即可。
該反應只要在-30~150℃，較佳為0~100℃實施30分鐘~48小時即可。
(5-4)
通式[24]的化合物係可藉由將通式[23]的化合物去保護而進行製造。
該反應係可按照T.W.格林(T.W.Greene)等、有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第790~793頁、2007年、約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons,INC.)中所記載的方法來進行。
(5-5)
通式[4b]的化合物係可藉由在縮合劑或酸鹵化物的存在下，讓通式[24]的化合物與通式[15]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(1-2)來進行即可。
[製造法6]
「式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、X2、X4、Z1、m及n具有與前述同樣的意思」
(6-1)
通式[26]的化合物係可藉由在縮合劑或酸鹵化物的存在下，讓通式[25]的化合物與通式[15]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(1-2)來進行即可。
(6-2)
通式[4b]的化合物係可藉由讓通式[26]的化合物與通式[21]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(5-3)來進行即可。
[製造法7]
「式中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X2、Y2、Z1、m及n具有與前述同樣的意思」
(7-1)
通式[27]的化合物係可藉由讓通式[20]的化合物與通式[22]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(5-3)來進行即可。
(7-2)
通式[23]的化合物係可藉由讓通式[27]的化合物與通式[10]的化合物反應而進行製造。
該反應只要按照製造法(5-2)來進行即可。
在上述之製造法所使用的化合物中，存在有異構物(例如，旋光異構物、幾何異構物及互變異構物等)的情形，亦可使用此等異構物。
又，在存在有溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶的情形，亦可使用此等溶劑合物、水合物及各種形狀的結晶。
在上述之製造法所使用的化合物中，例如具有胺基、羥基或羧基等的化合物係可預先以通常的保護基保護此等的基，反應後再以原來周知的方法脫離此等保護基。
在上述之製造法所使用的化合物，例如可藉由對其賦予縮合、加成、氧化、還原、轉位、取代、鹵化、脫水或水解等的原來周知的反應、或藉由適當組合此等反應，來誘導成其他化合物。
將本發明化合物作為醫藥使用的情形，通常 亦可適當混合適用於製劑化的賦形劑、載劑、稀釋劑、安定劑、保存劑、緩衝劑、矯味劑、懸浮劑、乳化劑、矯臭劑、溶解輔助劑、著色劑、黏稠劑等的醫藥品添加物、以及其他有效成分。此等係可依照常用的方法，以錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼附劑、軟膏劑或注射劑等的形態且以經口或非經口的方式投予。又投予方法、投予量及投予次數，可依照患者的年齡、體重及症狀來適當選擇。通常對於成人係利用經口或非經口(例如注射、點滴及朝直腸部位的投予等)投予，只要1天、將0.01~1000mg/kg分割成1次至數次來投予即可。
接著用以下的試驗例來說明本發明的代表性化合物的有用性。
試驗例1 FLT3抑制試驗
本發明化合物的FLT3抑制試驗係依照以下所記載的方法來進行。
FLT3酵素抑制試驗中，係利用使用桿狀病毒發現系統所產生的麩胱甘肽S-轉移酶(GST)融合人類FLT3蛋白質(細胞內領域564-993aa)(Carna Biosciences公司)。
以15分鐘25℃來靜置含有FLT3蛋白質與規定濃度之試驗化合物的9μL反應液(1.2μg FLT3、100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01% BSA、1mM DTT、pH7.5)。然後，分別添加基質胜肽Biotin-AAA-AEEEEYFELVAKKK(東麗公司)3μL(終濃度 0.25μM)、ATP(Sigma-Aldrich公司)3μL(終濃度50μM)，並振盪2分鐘後，進一步在25℃靜置30分鐘以進行酵素反應。
然後，藉由添加包含Streptavidin-Xlent(Cisbio公司)與Mab PT66-K(Cisbio公司)的酵素反應停止液(5μg/mL Streptavidin、0.19μg/mL PT66-K、30mM HEPES(pH7.0)、150mM KF、75mM EDTA、0.15% BSA、0.075% Tween20)30μL，且使酵素反應停止的同時，在室溫靜置1小時，以進行抗原抗體反應。然後，使用Envision(PerkinElmer公司)來測定615nm、665nm的時間分解螢光，且測定基質胜肽的磷酸化。
試驗例2 白血病細胞增生抑制試驗
使用白血病細胞株MV4-11(ATCC Number：CRL-9591)及Molm-13(DSMZ Number：ACC554)，來進行本發明化合物的白血病細胞增生抑制試驗。
白血病細胞增生抑制試驗係依照以下所記載的方法來進行。
以設定化合物所為之增生抑制為目的，採用使用螢火蟲螢光素酶之ATPlite(Perkin Elmer)試藥，基於全細胞ATP濃度來定量化全細胞數。將Molm-13或MV4-11細胞裝入已放入10%的盤尼西林/鏈黴素(penn/strep)、FBS而成之RPMI培養基中，將其調整為2 X 105個/ml，在96井盤(Corning公司)中每1個井當中播種每50μL(10,000個)細胞。
於前述細胞中加入50μL的化合物之階段稀釋液或 0.1%DMSO(溶劑對照)後，將前述細胞在標準的細胞增生條件(37℃,5% CO2)下培養增生72小時。以測定全細胞增生為目的，依照ATPlite的使用說明書，加入相當於各井體積的ATPlite反應液後，定量發光計算數(相對的光單位，RLU)。
關於增生抑制的GI50值，將培養72小時後的DMSO溶劑對照所顯示之RLU訊息定義為0%抑制，相當於其DMSO溶劑對照中導致全細胞增生的50%抑制之化合物液濃度。各數據點係藉由重複兩次的試樣而獲得。GI50值係使用XLfit軟體，藉由S形用量反應式之非線形回歸適合(Fit Model(205))而算出。
將結果示於以下。
本發明化合物係具有優異的FLT3抑制活性及白血病細胞株增生抑制活性。
[實施例]
接著列舉實施例來說明本發明，但本發明並 未受限於此等。
在沒有別記載的情形中，利用管柱層析法的精製係使用自動精製裝置ISOLERA(Biotage公司製)。
在沒有特別記載的情形中，利用矽膠管柱層析法的載劑係使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司製)，利用鹼性矽膠管柱層析法的載劑係使用SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司製)。
溶析液中的混合比為容量比。例如，「溶析液：75-0%己烷/乙酸乙酯」係意味著：讓75%己烷/25%乙酸乙酯的溶析液最終變化成0%己烷/100%乙酸乙酯的溶析液。
微波合成裝置係使用Initiator Sixty(Biotage公司製)。
流動式氫化反應裝置係使用H-Cube(ThalesNano公司製)。
超臨界流體層析法(SFC)分餾精製裝置係使用SFC30系統(Waters公司製)。
NMR質譜係使用四甲基矽烷作為內部基準，使用Bruker AV300(Bruker公司製)進行測定，以ppm顯示全δ值。
MS質譜係使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司製)來進行測定。
在各實施例中，各縮寫具有以下的意思。
Boc：tert-丁氧基羰基
DMSO-d6：重二甲基亞碸
TBS：第三丁基二甲基矽烷基
[實施例1]
(1)
在4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯11.6g的四氫呋喃100mL溶液中，於冰冷下加入三乙胺8.4mL及丙胺5.1mL，於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入1.0mol/L鹽酸水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到油狀的2-(甲硫基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)11.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H,s),8.27(1H,brs),4.32(2H,q,J=7.0Hz),3.55-3.48(2H,m),2.53(3H,s),1.73-1.60(2H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.6Hz).
(2)
在2-(甲硫基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)9.0g的N-甲基吡咯啶酮88mL溶液中，於冰冷下一點一點地加入間氯過氧苯甲酸(70-75%wt)10.8g，於室溫下攪拌45分鐘。於室溫下將間氯過氧苯甲酸(70-75%wt)2.5g加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反 應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。於所得殘留物的N-甲基吡咯啶酮35mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺11.9mL及4-(2-胺基乙基)吡啶6.3mL，於100℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物注入400mL的水中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到黃色固體的4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A2)9.2g。
(3)
將4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A2)9.2g、乙醇115mL、四氫呋喃58mL及2.0mol/L氫氧化鈉水溶液115mL的混合物於40℃攪拌4小時後，進一步於60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入12mol/L鹽酸水溶液19.5mL(pH5~6)，於減壓下餾去有機溶劑。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)9.3g。
MS m/z(M-H)：300.3
(4)
在4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)1.12g、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽843mg及1-羥基苯并三唑1水合物595mg的N,N-二甲基甲醯胺20mL懸浮液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺2.0mL，於40℃攪拌2小時(反應混合物A)。
在1,3-苯二胺1.73g的N,N-二甲基甲醯胺10mL溶液中，於室溫下加入前述的反應混合物A，於同一溫度下攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到白色固體的N-(3-胺基苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(A4)950mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.50(1H,brs),8.74(1H,brs),8.56-8.42(3H,m),7.37(1H,brs),7.25(2H,d,J=5.3Hz),6.98-6.88(2H,m),6.72(1H,d,J=9.2Hz),6.27(1H,d,J=9.2Hz),5.02(2H,s),3.58-3.50(2H,m),3.44-3.34(2H,m),2.88(2H,t,J=6.9Hz),1.62-1.50(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
(5)
在N-Boc-L-丙胺酸57mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽115mg及1-羥基苯并三唑1水合物81mg 中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺2mL，於同一溫度下攪拌2小時。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺153μL及N-(3-胺基苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(A4)98mg至反應混合物中，於同一溫度下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：98-90%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到油狀的(S)-第三丁基(1-側氧-1-((3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(A5)137mg。
MS m/z(M+H)：563.4
(6)
在(S)-第三丁基(1-側氧-1-((3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(A5)137mg的氯仿2mL溶液中，於室溫下加入三氟乙酸2mL，於同一溫度下攪拌3小時。於減壓下餾去溶劑，將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至所得之殘留物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中，濾取固形物，於減壓下使 其乾燥，得到白色固體的(S)-N-(3-(2-胺基丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(A6)75mg。
(7)
在(S)-N-(3-(2-胺基丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(A6)23.1mg的N,N-二甲基甲醯胺1mL溶液中，於冰冷下加入三乙胺28μL及丙烯醯氯6μL，於同一溫度下攪拌2小時。於反應混合物中於冰冷下加入丙烯醯氯2μL，於同一溫度下攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到白色固體的(S)-N-(3-(2-(丙烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(1-1)8.9mg。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.44-8.36(3H,m),7.91(1H,s),7.36-7.24(5H,m),6.36(1H,dd,J=17.2,9.9Hz),6.24(1H,dd,J=17.2,2.6Hz),5.69(1H,dd,J=9.6,2.3Hz),4.60-4.52(1H,m),3.69(2H,t,J=6.9Hz),3.46(2H,brs),2.99(2H,t,J=7.3Hz),1.72-1.60(2H,m),1.46(3H,d,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
(8)
在(S)-N-(3-(2-胺基丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(A6)21mg、4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽16mg及1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽38mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於室溫下加入三乙胺40μL，於50℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用水洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：95%氯仿/5%甲醇)精製所得之殘留物，得到(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(1-2)11mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H,brs),8.66(1H,brs),8.50-8.49(2H,m),8.35-8.32(2H,m),7.69(1H,brs),7.42-7.40(1H,m),7.22-7.19(2H,m),7.13(2H,d,J=5.3Hz),6.89-6.84(2H,m),6.02(1H,d,J=15.2Hz),5.50(1H,brs),4.75(1H,q,J=6.6Hz),3.72-3.67(2H,m),3.42(2H,s),3.03(2H,d,J=5.9Hz),2.91(2H,t,J=6.9Hz),2.22(6H,s),1.66-1.61(2H,m),1.44(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例2]
(1)
在依照US6344465B1所記載的方法所合成之N-(3-胺基苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基302mg、4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)627mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽545mg及1-羥基苯并三唑1水合物377mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺15mL及三乙胺766μL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於100℃攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入至飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：97-96%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-N-(3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(A7)186mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(1H,brs),8.49(2H,d,J=5.9Hz),8.35(1H,s),7.82-7.28(3H,m),7.16(2H,d,J=7.6Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz),6.68(1H,brs),5.35(1H,brs),3.75-3.65(2H,m),3.48-3.40(2H,m),3.36(3H,s),2.94(2H,t,J=8.9Hz),1.67-1.62(2H,m),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
(2)
在4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-N-(3-(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(A7)186mg的甲醇4mL及水2mL溶液中，於室溫下加入碳酸鉀92mg，於同一溫度下攪拌13小時30分鐘。於反應混合物中加入水及氯仿。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到N-(3-(甲基胺基)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(A8)141mg。
MS m/z(M-H)：406.3
(3)
利用與實施例1(4)同樣的手法，得到中間體(A9)~(A12)。
(4)
利用與實施例1(5)同樣的手法，得到中間體(A13)~(A20)。
(5)
利用與實施例1(6)同樣的手法，得到中間體(A21)~(A28)。
[實施例3]
利用與實施例1(7)或實施例1(8)同樣的手法，得到化合物(1-3)~(1-12)。
[實施例4]
(1)
在N-Boc-甘胺酸3.50g的N,N-二甲基乙醯胺基20mL溶液中，於室溫下加入羰基二咪唑3.34g，於同一溫度下攪拌1小時(反應混合物A)。
在1,3-苯二胺3.24g的N,N-二甲基乙醯胺基20mL溶液中，於室溫下滴下反應混合物A，於同一溫度下攪拌2小時。將飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂將其乾燥，於減壓下餾去溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到油狀的第三丁基(2-((3-胺基苯基)胺基)-2-氧代乙 基)胺基甲酸酯(B1)3.20g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H,s),7.12(1H,s),7.08(1H,t,J=7.9Hz),6.68(1H,d,J=7.9Hz),6.44(1H,d,J=7.9Hz),5.22(1H,s),3.90(2H,d,J=5.9Hz),3.69(2H,brs),1.48(9H,s).
(2)
在4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)301mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL懸浮液中，於室溫下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽211mg及1-羥基苯并三唑1水合物162mg，於同一溫度下攪拌2小時。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺511μL及第三丁基(2-((3-胺基苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(B1)292mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌5小時。將飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-93%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到油狀的第三丁基(2-側氧-2-((3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(B2)437mg。
MS m/z(M-H)：547.2
(3)
利用與實施例1(6)及實施例1(7)同樣的手法，從第三丁基(2-側氧-2-((3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(B2)來得到N-(3-(2-(丙烯醯胺)乙醯胺基)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(2-1)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(2H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.38(1H,s),7.93(1H,s),7.38-7.21(5H,m),6.33(1H,dd,J=17.1,9.8Hz),6.28(1H,dd,J=17.1,2.1Hz),5.71(1H,dd,J=9.6,2.4Hz),4.08(2H,s),3.78-3.62(2H,m),3.57-3.41(2H,br),3.01(2H,t,J=7.2Hz),1.76-1.53(2H,m),0.99(3H,t,J=7.5Hz).
(4)
在4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)452mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽575mg及1-羥基苯并三唑1水合物405mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺10mL，於40℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入N,N-二異丙基乙胺765μL及N-Boc-1,3-丙二胺330mg，於同一溫度下攪拌2 小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-95%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基(3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(B3)481mg。
MS m/z(M+H)：458.4
(5)
在第三丁基(3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(B3)281mg的氯仿2mL溶液中，於室溫下加入三氟乙酸2mL，於同一溫度下攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用氯仿將水層抽出3次。將有機層及抽出液混在一起，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：85-70%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到白色固體的N-(3-胺丙基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(B4)142mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(1H,brs),8.51(2H,dd,J=6.0,1.5Hz),8.09(1H,s),8.09(1H,brs),7.15(2H,d,J=6.0Hz),5.37(1 H,brs),3.67(2H,q,J=6.6Hz),3.52-3.41(4H,m),2.91(4H,t,J=6.6Hz),1.74-1.59(6H,m),0.98(3H,t,J=7.5Hz).
(6)
在N-(3-胺丙基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(B4)57mg、N-Boc-甘胺酸44mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽127mg及1-羥基苯并三唑1水合物102mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺2mL及三乙胺46μL，於同一溫度下攪拌7小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：95-90%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到非晶形狀的第三丁基(2-側氧-2-((3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(B5)83mg。
MS m/z(M+H)：515.4
(7)
利用與實施例1(6)及實施例1(7)同樣的手法，從第三丁基(2-側氧-2-((3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(B5)來得到N-(3-(2-(丙烯醯胺)乙醯胺基)丙基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(2-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(1H,brs),8.49(2H,dd,J=4.3,1.7Hz),8.20(1H,s),7.30(1H,brs),7.20-7.10(4H,m),6.30(1H,dd,J=17.0,2.0Hz),6.20(1H,dd,J=17.0,10.0Hz),5.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),5.61(1H,brs),4.01(2H,d,J=5.9Hz),3.68(2H,q,J=6.8Hz),3.46-3.29(6H,m),2.91(2H,t,J=6.9Hz),1.75-1.59(4H,m),0.98(3H,t,J=7.6Hz).
[實施例5]
(1)
在N-Boc-β-丙胺酸1.00g的N,N-二甲基乙醯胺基5mL溶液中，於室溫下加入羰基二咪唑888mg，於同一溫度下攪拌1小時20分鐘。於室溫下將1,3-苯二胺1.15g的N,N-二甲基乙醯胺基5mL溶液加入至於反應混合物中，於同一溫度下攪拌18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂將其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到第三丁基(3-((3-胺基苯基)胺基)-3-氧代丙基)胺基甲酸酯(B6)978mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H,s),7.14(1H,s),7.07(2H,t,J=7.9Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),5.19(1H,s),3.70(1H,brs),3.48-3.46(2H,m),2.56(2H,t,J=5.9Hz),1.43(9H,s).
(2)
使用N-Boc-D-丙胺酸，利用與實施例5(1)同樣的手法，得到非晶形狀的(R)-第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(B7)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(1H,s),7.14(1H,s),7.07(1H,t,J=7.9Hz),6.69(1H,d,J=7.9Hz),6.43(1H,d,J=7.9Hz),4.95(1H,brs),4.32-4.20(1H,m),3.69(2H,brs),1.46(9H,s),1.42(3H,d,J=6.6Hz).
(3)
在2-(第三丁氧基羰基胺基)異丁酸203mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽211mg及1-羥基苯并三唑1水合物149mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺510μL，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。於室溫下將1,3-苯二胺260mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液加入至於反應混合物中，於80℃攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂將其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(B8)195mg。
MS m/z(M+H)：294.2
(4)
在N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸1.02g、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽1.92g及1-羥基苯并三唑1水合物1.35g中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺15mL，於同一溫度下攪拌1小時。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺2.6mL及1,3-苯二胺1.35g的N,N-二甲基甲醯胺4mL溶液加入至反應混合物中，於40℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：60%-25%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到非晶形狀的(S)-第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(B9)967mg。
MS m/z(M+H)：294.2
(5)
在5-氯-1,3-苯二胺1.22g、N-Boc-甘胺酸500mg及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子六氟磷酸鹽1.83g的N,N-二甲基甲醯胺5mL溶液中，於室溫下加入N-甲基啉628μL，於130℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：70-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的第三丁基(2-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(B10)273mg。
MS m/z(M+H)：300.1,303.1
(6)
使用4,6-二甲基-1,3-苯二胺，利用與實施例5(5)同樣的手法，得到油狀的第三丁基(2-((5-胺基-2,4-二甲基苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(B11)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(1H,brs),7.37(1H,s),6.84(1H,s),5.17(1H,brs),3.91(2H,d,J=6.0Hz),3.54(2H,brs),2.13(3H,s),2.10(3H,s),1.48(9H,s).
(7)
在依照Journal of Organic Chemistry,1992,vol.57,p6257-6265所記載的方法所合成之N-(3-硝基苯基)伸乙基二胺1.0g及4-二甲基胺基吡啶674mg的乙腈10mL溶液中，於室溫下加入三乙胺3.8mL及二碳酸二-第三丁基4.8g，於同一溫度下攪拌13小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-80%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的第三丁基(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(3-硝基苯基)胺基甲酸酯(B12)1.0g。
(8)
在10%鈀-碳500mg的甲醇4mL懸浮液中，於室溫下加入第三丁基(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)(3-硝基苯基)胺基甲酸酯(B12)500mg，在氫氣環境下、室溫下攪拌1小時30分鐘。將甲醇加入至反應混合物中，用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：75-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物 ，得到第三丁基(3-胺基苯基)(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(B13)140mg。
MS m/z(M+H)：352.3
(9)
在依照Journal of Medicinal Chemistry,2005,vol.48,p1107-1131所記載的方法所合成之4-碘丁烯酸第三丁酯310mg的四氫呋喃3mL溶液中，於冰冷下加入啉200μL，於室溫下攪拌13小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到(E)-第三丁基4-啉基-2-丁烯酸酯(B14)180mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.85-6.80(1H,m),5.91(1H,d,J=15.9Hz),3.86-3.62(4H,m),3.10(2H,d,J=3.0Hz),2.60-2.35(4H,m),1.51(9H,s).
(10)
在(E)-第三丁基4-啉基-2-丁烯酸酯(B14)179mg中，於室溫下加入1.0mol/L鹽酸水溶液4mL，於加熱回流下，攪拌1小時40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入甲苯，於減壓下餾去溶劑。將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中。濾取固形物，用氯仿洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到(E)-4-啉基-2-丁烯酸(B15)鹽酸鹽134mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.89-6.84(1H,m),6.18(1H,d,J=15.9Hz),3.94-3.92(4H,m),3.16-2.92(2H,m),2.58-2.44(4H,m).
(11)
使用N-甲基哌，利用與實施例5(9)及實施例5(10)同樣的手法，得到(E)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-丁烯酸(B16)鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.91-6.73(1H,m),6.20(1H,d,J=15.2Hz),4.00-3.00(10H,m),2.82(3H,s).
(12)
使用2,6-二甲基哌，利用與實施例5(9)及實施例5(10)同樣的手法，得到(E)-4-(3,5-二甲基哌-1-基)-2-丁烯酸(B17)鹽酸鹽。
(13)
使用1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)哌，利用與實施例5(9)及實施例5(10)同樣的手法，得到(E)-4-(4-(2-羥基乙基)哌-1-基)-2-丁烯酸(B18)鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.87-6.82(1H,m),6.24(1H,d,J=15.2Hz),4.51-3.17(14H,m).
(14)
使用4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)，利用與實施例4(2)同樣的手法，得到中間體(B19)~(B25)。
(15)
實施例1(6)同樣的手法，得到中間體(B28)~(B34)。
(16)
使用4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)，利用與實施例4(4)同樣的手法，得到第三丁基(2(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)乙基)胺基甲酸酯(B35)。
MS m/z(M+H)：444.3
(17)
使用第三丁基(2-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)乙基)胺基甲酸酯(B35)，利用與實施例4(5)同樣的手法，得到N-(2-胺基乙基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(B40)。
MS m/z(M+H)：344.3
(18)
使用N-(2-胺基乙基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(B40)，利用與實施例4(6)同樣的手法，得到第三丁基(2-側氧-2-((2-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)乙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(B36)及第三丁基(3-側氧-3-((2-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)乙基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(B37)。
(19)
使用4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧 啶-5-羧酸(A3)，利用與實施例4(4)同樣的手法，得到第三丁基(2-(3-(4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯氧基)乙基)胺基甲酸酯(B38)。
(20)
利用與實施例1(6)同樣的手法，得到中間體(B41)~(B44)。
[實施例6]
實施例1(7)或實施例1(8)同樣的手法，得到化合物(2-3)~(2-29)。
[實施例7]
(1)
在2-(甲硫基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)7.0g的氯仿100mL溶液中，於冰冷下加入間氯過氧苯甲酸(70-75%wt)13.5g，於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物予以冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿。分離有機層，用氯仿將水層抽出。將有機層及抽出液混在 一起，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。所得殘留物的N-甲基吡咯啶酮100mL溶液中，於室溫下加入4-胺基苯甲醯胺5.3g及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸19.1g，於110℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物注入至冰水中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下乾燥，得到白色固體的乙基2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C1)8.1g。
MS m/z(M+H)：344.2
(2)
在乙基2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C1)8.0g的四氫呋喃240mL及甲醇240mL溶液中，於室溫下加入水40mL及5.0mol/L氫氧化鈉水溶液48mL，於60℃攪拌3小時。將反應混合物予以冰冷後，加入12mol/L鹽酸水溶液直至pH2為止，將反應混合物注入至2000mL的冰水中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C2)4.0g。
(3)
在2-(甲硫基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸乙酯(A1)11.7g的N-甲基吡咯啶酮90mL溶液中，於冰冷下加入間氯過氧苯甲酸(70-75%wt)20.8g，於室溫下攪拌40分鐘。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺23.9mL及10%氨水溶液60.0mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌1小時。將反應混合物注入至400mL的水中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到乙基2-胺基-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C3)8.0g。
MS m/z(M+H)：225.1
(4)
在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)1.14g及4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃1.45g的1,4-二烷150mL溶液中，於室溫下加入乙基2-胺基-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C3)5.61g、4-溴苄腈6.83g及碳酸銫24.40g，於氮氣環境下，於100℃攪拌11小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，用矽藻土濾去不溶物之後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，以1.0mol/L鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中，濾取固形物，得到乙基2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C4)2.68g。
MS m/z(M+H)：326.1
(5)
在乙基2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C4)0.90g的乙醇10mL及四氫呋喃5mL溶液中，於室溫下加入2.0mol/L氫氧化鈉水溶液2.8mL，於50℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液直至成為酸性為止。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C5)738mg。
MS m/z(M+H)：298.2
(6)
在乙基2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C4)800mg的四氫呋喃25mL及甲醇25mL溶液中，於室溫下加入水2mL及4.0mol/L氫氧化鈉水溶液8mL，於55℃攪拌1小時20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入35%過氧化氫水8mL，於同一溫度下攪拌45分鐘。於反應混合物中加入3.0mol/L鹽酸水溶液直至中和為止。濾取固形物，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C2)500mg。
MS m/z(M+H)：316.2
(7)
在2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C2)400mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽970mg及1-羥基苯并三唑1水合物780mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺5mL及N,N-二異丙基乙胺430μL，於同一溫度下攪拌1小時。於室溫下將1,3-苯二胺418mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌16小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：95%乙酸乙酯/5%甲醇)精製所得之殘留物，得到黃色固體的N-(3-胺基苯基)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(C6)272mg。
MS m/z(M+H)：406.2
(8)
在N-(3-胺基苯基)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(C6)272mg、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸164mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 515mg及1-羥基苯并三唑1水合物411mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺5mL及N,N-二異丙基乙胺228μL，於同一溫度下攪拌7小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：98-95%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到白色固體的(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C7)339mg。
MS m/z(M+H)：591.3
(9)
在2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C5)297mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽383mg及1-羥基苯并三唑1水合物270mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺7.5mL，於50℃攪拌1小時20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺697μL及(S)-第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(B9)323mg，於同一溫度下攪拌30分鐘後，進一步於50℃攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙 酸乙酯。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：40-10%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C8)325mg。
MS m/z(M+H)：573.3
(10)
在(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C8)173mg的乙醇4mL及二甲基亞碸2mL溶液中，於室溫下加入2.0mol/L氫氧化鈉水溶液0.45mL及35%過氧化氫水87μL，於同一溫度下攪拌1小時。於反應混合物中加入水15mL。濾取固形物，用水及乙酸乙酯依序洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C7)102mg。
MS m/z(M+H)：591.3
(11)
使用2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C2)及(S)-第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(B9)，利用與實施例7(9)同樣的手法，得到白色固體的(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C7)。
MS m/z(M+H)：591.3
(12)
使用(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C7)，利用與實施例1(6)及實施例1(8)同樣的手法，得到白色固體的(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(3-1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.02(1H,s),9.95(1H,s),9.88(1H,s),8.83(1H,brs),8.72(1H,s),8.08(1H,s),7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.86-7.78(3H,m),7.36-7.14(4H,m),6.70-6.52(2H,m),5.14-5.06(1H,m),3.52-3.42(2H,m),3.08-3.02(5H,m),2.15(6H,s),1.72-1.58(2H,m),1.36(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例8]
(1)
在N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸200mg2-胺基苯甲胺240mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽755mg及1-羥基苯并三唑1水合物603mg的N,N-二甲基甲醯胺4mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺355μL，於同一溫度下攪拌9小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：75-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的(S)-第三丁基(1-((2-胺基苯甲基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C9)47mg。
MS m/z(M+H)：308.2
(2)
使用1,2-苯二胺，利用與實施例8(1)同樣的手法，得到(S)-第三丁基(1-((2-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C10)。
MS m/z(M+H)：294.2
(3)
在N-Boc-乙醇胺477mg的四氫呋喃10mL溶液中，於冰冷下加入氫化鈉118mg(60wt%)，於氮氣環境下，於同一溫度下攪拌1小時。於反應混合物中於冰冷下加入2-苯甲基硝苄基溴化物500mg，於同一溫度下攪拌1小時後，進一步於室溫下攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：80-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的第三丁基(2-((2-苯甲基硝苄基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(C11)154mg。
(4)
在第三丁基(2-((2-苯甲基硝苄基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(C11)154mg的乙醇5mL及水1mL溶液中，於室溫下加入鐵粉174mg及氯化銨167mg，於80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：75%己烷/25%乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的第三丁基(2-((2-胺基苯甲基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(C12)60mg。
MS m/z(M+H)：267.2
(5)
在三氟丙酮酸甲酯500mg及3-硝基苯胺442mg的二氯甲烷32mL溶液中，於室溫下加入四氯化鈦350μL，於同一溫度下攪拌20分鐘。於反應混合物中於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉1.35g，於同一溫度下攪拌2小時。將水及二氯甲烷加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-20%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到甲基3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙酸酯(C13)391mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(1H,dt),7.81(1H,t),7.59(1H,t),7.28-7.23(1H,m),3.78(3H,s).
(6)
在甲基3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙酸酯(C13)297mg的乙醇10mL溶液中，於室溫下加入氫化硼鈉121mg，於同一溫度下攪拌4小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙-1-醇(C14)197mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.65(1H,dd),7.55(1H,t),7.35(1H,t),7.01(1H,dd),4.16-3.90(3H,m).
(7)
在3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙-1-醇(C14)171mg、酞醯亞胺201mg及三苯基膦305mg的四氫呋喃7mL溶液中，於冰冷下加入40%偶氮二酸羧二乙酯-甲苯溶液526μL，於同一溫度下攪拌40分鐘。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到2-(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(C15)209mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90-7.69(4H,m),7.50(1H,dd),7.43(1H,t),7.22(1H,t),6.90(1H,dd),4.50-4.35(1H,m),4.19-4.00(2H,m).
(8)
在2-(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(C15)209mg的乙醇3mL及四氫呋喃3mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物132μL，於同一溫度下1攪拌9小時。濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到3,3,3-三氟-N2-(3-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺(C16)106mg。
(9)
在3,3,3-三氟-N2-(3-硝基苯基)丙烷-1,2-二胺(C16)106mg的四氫呋喃4mL溶液中，於室溫下加入三乙胺90μL及二碳酸二-第三丁基140mg，於同一溫度下攪拌4小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(C17)202mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.63(1H,dd),7.50(1H,t),7.32(1H,t),6.96(1H,dd),4.98-4.76(1H,m),3.68-3.44(2H,m),1.55(9H,s).
(10)
在10%鈀-碳50mg及甲酸銨135mg中，於室溫下加入第三丁基(3,3,3-三氟-2-((3-硝基苯基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(C17)100mg的甲醇2mL溶液，於同一溫度下攪拌3小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。於所得之殘留物中加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-((3-胺基苯基)胺基)-3,3,3-三氟丙基)胺基甲酸酯(C18)45mg。
MS m/z(M+H)：320.1
(11)
在N-Boc-甘胺酸571mg的四氫呋喃16mL溶液中，於冰冷下加入氯甲酸異丁酯428μL及N-甲基啉358μL，於同一溫度下攪拌20分鐘。於冰冷下將4-硝基-1,2-苯二胺500mg加入至反應混合物中，於室溫下攪拌3小時30分鐘。於反應混合物中加入乙酸16mL，於70℃攪拌3小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(C19)782mg。
MS m/z(M+H)：293.1
(12)
在10%鈀-碳50mg及甲酸銨228mg中，於室溫下加入第三丁基((6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(C19)106mg的甲醇4mL溶液，於室溫下攪拌1小時30分鐘。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。於所得之殘留物中加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基((6-胺基-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)甲基)胺基甲酸酯(C20)100mg。
MS m/z(M+H)：263.2
(13)
在1-Boc-3-N-哌啶基256mg及3-硝基苯胺190mg的二氯甲烷7mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉438mg及乙酸80μL，於同一溫度下攪拌15小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基3-((3-硝基苯基)胺基)哌啶-1-羧基酯(C21)229mg。
MS m/z(M+H)：322.1
(14)
在10%鈀-碳100mg中，於室溫下加入第三丁基3-((3-硝基苯基)胺基)哌啶-1-羧基酯(C21)229mg的四氫呋喃10mL及甲醇4mL溶液，在氫氣環境下、室溫下攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-1-羧基酯(C22)211mg。
MS m/z(M+H)：292.2
(15)
在1-(第三丁氧基羰基)-3-吡咯烷220mg及3-硝基苯胺164mg的二氯甲烷3mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉375mg及乙酸67μL，於同一溫度下攪拌10小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基3-((3-硝基苯基)胺基)吡咯啶-1-羧基酯(C23)210mg。
(16)
在10%鈀-碳100mg中，於室溫下加入第三丁基3-((3-硝基苯基)胺基)吡咯啶-1-羧基酯(C23)210mg的四氫呋喃10mL及甲醇10mL溶液，於氫氣環境下、同一溫度下攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基3-((3-胺基苯基)胺基)吡咯啶-1-羧基酯(C24)231mg。
MS m/z(M+H)：278.2
(17)
在N-Boc-六氫-1H-吖呯-4-酮141mg及3-硝基苯胺 91mg的二氯甲烷3mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉210mg及乙酸38μL，於同一溫度下攪拌10小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基4-((3-硝基苯基)胺基)吖呯-1-羧基酯(C25)157mg。
MS m/z(M+H)：336.2
(18)
在10%鈀-碳30mg中，於室溫下加入第三丁基4-((3-硝基苯基)胺基)吖呯-1-羧基酯(C25)78mg的四氫呋喃2mL及甲醇2mL溶液，於氫氣環境下、同一溫度下攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基4-((3-胺基苯基)胺基)吖呯-1-羧基酯(C26)64mg。
(19)
在1-Boc-六氫-1,4-二吖呯150mg、3-溴硝基苯125mg及碳酸銫507mg的1,4-二烷3mL溶液中，於室溫下加入雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)26mg，於80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入 水及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基4-(3-硝基苯基)-1,4-二吖呯-1-羧基酯(C27)15mg。
MS m/z(M+H)：322.1
(20)
在10%鈀-碳10mg中，於室溫下加入第三丁基4-(3-硝基苯基)-1,4-二吖呯-1-羧基酯(C27)15mg的四氫呋喃2mL及甲醇2mL溶液，於氫氣環境下、同一溫度下攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基4-(3-胺基苯基)-1,4-二吖呯-1-羧基酯(C28)12mg。
MS m/z(M+H)：292.2
(21)
在鋅962mg的四氫呋喃25mL懸浮液中，於室溫下加入三甲基矽烷基氯1滴及溴二氟基乙酸乙酯2.2mL，於加熱回流下，攪拌5分鐘。將3-硝基苯甲醛695mg加入至反應混合物中，於加熱回流下，攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及1.0mol/L鹽酸水溶液。分離有機層，用1.0mol/L鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水 溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-60%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到乙基2,2-二氟-3-羥基-3-(3-硝基苯基)丙酸酯(C29)1.02g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37-8.34(1H,brs),8.28-8.24(1H,m),7.84-7.78(1H,m),7.60(1H,t),5.38-5.27(1H,m),7.36(2H,q),1.34(3H,t).
(22)
在乙基2,2-二氟-3-羥基-3-(3-硝基苯基)丙酸酯(C29)1.02g的二氯甲烷22mL溶液中，於冰冷下加入雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物1.6mL，於室溫下攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，以1.0mol/L鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到乙基2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙酸酯(C30)1.19g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(2H,m),7.81-7.77(1H,m),7.69-7.62(1H,m),6.05-5.82(1H,m),4.41(2H,q),1.38(3H,t).
(23)
在乙基2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙酸酯(C30)1.19g的乙醇43mL溶液中，於冰冷下加入氫化硼鈉811mg，於 室溫下攪拌40分鐘。將乙酸乙酯及1.0mol/L鹽酸水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙-1-醇(C31)829mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36-8.28(2H,m),7.82-7.77(1H,m),7.64(1H,t),5.98-5.74(1H,m),4.19-3.84(2H,m).
(24)
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙-1-醇(C31)500mg、無水硫酸鈉500mg及吡啶256μL的二氯甲烷20mL懸浮液中，於冰冷下加入三氟甲烷甲磺酸磺酸酐521μL，於同一溫度下攪拌1小時。將10%檸檬酸水溶液及二氯甲烷加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基三氟甲烷磺酸酯(C32)709mg。
(25)
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基三氟甲烷磺酸酯(C32)709mg及鉀酞醯亞胺1.07g中，於室溫下加入N-甲基吡咯啶酮4mL，於80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至 室溫後，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到2-(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(C33)531mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37-8.27(2H,m),7.95-7.75(5H,m),7.63(1H,t),5.98-5.62(1H,m),4.41-4.26(2H,m).
(26)
在2-(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(C33)531mg的乙醇4mL及四氫呋喃4mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物349μL，於同一溫度下攪拌18小時。濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙烷-1-胺(C34)224mg。
(27)
在2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙烷-1-胺(C34)224mg的四氫呋喃5mL溶液中，於室溫下加入三乙胺200μL及二碳酸二-第三丁基313mg，於同一溫度下攪拌7小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-50%己烷/ 乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)胺基甲酸酯(C35)182mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.33-8.27(2H,m),7.79(1H,d),7.63(1H,t),5.78-5.54(1H,m),3.96-3.58(2H,m),1.47(9H,s).
(28)
在10%鈀-碳40mg中，於室溫下加入第三丁基(2,2,3-三氟-3-(3-硝基苯基)丙基)胺基甲酸酯(C35)80mg的四氫呋喃5mL及甲醇5mL溶液，在氫氣環境下、室溫下攪拌1小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(3-(3-胺基苯基)-2,2,3-三氟丙基)胺基甲酸酯(C36)88mg。
MS m/z(M+H)：305.1
(29)
在第三丁基(2-胺基-2-甲基丙基)胺基甲酸酯50mg及3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙醛60mg的二氯甲烷3mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉83mg及乙酸15μL，於同一溫度下攪拌15小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-((3-((苯甲 氧基羰基)胺基)丙基)胺基)-2-甲基丙基)胺基甲酸酯(C37)93mg。
MS m/z(M+H)：380.3
(30)
在10%鈀-碳50mg中，於室溫下加入第三丁基(2-((3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基)胺基)-2-甲基丙基)胺基甲酸酯(C37)93mg的甲醇5mL溶液，在氫氣環境下、室溫下攪拌2小時30分鐘。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-((3-胺丙基)胺基)-2-甲基丙基)胺基甲酸酯(C38)56mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.06(2H,d),2.80(2H,t),2.60(2H,t),1.68-1.55(2H,m),1.06(6H,s).
(31)
在N-(第三丁氧基羰基)-1,2-環己烷二胺200mg及3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙醛65mg的二氯甲烷4mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉133mg及乙酸18μL，於同一溫度下攪拌5小時30分鐘。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基 (2-((3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(C39)137mg。
MS m/z(M+H)：406.3
(32)
在10%鈀-碳50mg中，於室溫下加入第三丁基(2-((3-((苯甲氧基羰基)胺基)丙基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(C39)137mg的甲醇5mL溶液，在氫氣環境下、室溫下攪拌4小時。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-((3-胺丙基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(C40)101mg。
(33)
在2-氟基硝基苯197mg及碳酸鉀193mg的乙腈4mL懸浮液中，於室溫下加入1,3-環己烷二胺480mg，於加熱回流下，攪拌10小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-80%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到N1-(2-硝基苯基)環己烷-1,3-二胺(C41)162mg。
MS m/z(M+H)：236.1
(34)
在2-氯-3-硝基吡啶92mg、第三丁基(3-胺丙基)胺基甲酸酯102mg及碳酸鉀161mg中，於室溫下加入乙腈1.2mL，於同一溫度下攪拌4小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(3-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(C42)186mg。
MS m/z(M+H)：297.2
(35)
在第三丁基(3-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(C42)53mg中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-二烷溶液2mL及水100μL，於同一溫度下攪拌1小時。將二異丙基醚加入至反應混合物中，以傾析法除去溶劑後，於減壓下使其乾燥，得到N1-(3-硝基吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺(C43)鹽酸鹽113mg。
MS m/z(M+H)：197.1
(36)
利用與實施例1(4)或實施例7(9)同樣的手法，得到中間體(C44)~(C46)。
(37)
使用中間體(C45)及(C46)，利用與實施例7(10)同樣的手法，得到中間體(C47)及(C48)。
(38)
使用中間體(C44)，利用與實施例1(5)同樣的手法，得到中間體(C49)及(C50)。
(39)
利用與實施例1(6)同樣的手法，得到中間體(C51)~(C55)。
(40)
利用與實施例7(7)同樣的手法，得到中間體(C56)及(C57)。
(41)
利用與實施例7(11)同樣的手法，得到中間體(C58)~(C76)。
(42)
利用與實施例1(6)同樣的手法，得到中間體(C77)~(C92)。
(43)
使用中間體(C72)~(C74)，利用與實施例8(10)同樣的手法，得到中間體(C93)~(C95)。
[實施例9]
利用與實施例7同樣的手法，得到化合物(3-2)~(3-31)。
[實施例10]
在(S,E)-N-(3-(2-(4-溴-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺) 苯基)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(3-7)100mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於室溫下加入哌135mg，於同一溫度下攪拌1小時40分鐘。於減壓下餾去溶劑，用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：85%乙酸乙酯/15%甲醇)精製所得之殘留物，得到白色固體的(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(N-甲基-4-(哌-1-基)-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(4-1)57mg。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：8.45(1H,s),7.84-7.76(5H,m),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.23(2H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,6.3Hz),6.47(1H,d,J=15.2Hz),5.28(1H,q,J=7.3Hz),3.50(2H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,d,J=6.3Hz),3.07(3H,s),2.90-2.85(4H,m),2.48(4H,brs),1.78-1.66(2H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例11]
利用與實施例10同樣的手法，得到化合物(4-2)~(4-15)。
[實施例12]
(1)
在2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C5)328mg、N-Boc-1,3-丙二胺289μL、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽846mg及1-羥基苯并三唑1水合物676mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺10mL及三乙胺306μL，於同一溫度下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機 層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：50-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基(3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(D1)224mg。
(2)
在第三丁基(3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(D1)220mg的乙醇4mL及二甲基亞碸4mL溶液中，於室溫下加入1.0mol/L氫氧化鈉水溶液2.4mL及35%過氧化氫水750μL，於同一溫度下攪拌30分鐘。將水加入至反應混合物中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的第三丁基(3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(D2)195mg。
MS m/z(M+H)：472.3
(3)
在第三丁基(3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(D2)190mg的氯仿8mL及甲醇2mL懸浮液中，於室溫下加入三氟乙酸1mL， 於同一溫度下攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，得到N-(3-胺丙基)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(D3)三氟乙酸鹽280mg。
MSm/z(M+H)：372.3
(4)
在N-(3-胺丙基)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(D3)三氟乙酸鹽100mg、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸47mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽128mg及1-羥基苯并三唑1水合物102mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺2mL及三乙胺116μL，於同一溫度下攪拌1小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(D4)103mg。
MSm/z(M+H)：557.3
(5)
使用(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(D4)，利用與實施例1(6)及實施例1(8)同樣的手法，得到白色固體的(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)丙基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(5-1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.76(1H,s),9.05(1H,brs),8.50(1H,s),8.28(1H,brs),7.88-7.78(6H,m),7.15(1H,s),6.66-6.50(2H,m),4.99(1H,d,J=6.6Hz),3.46-3.39(2H,m),3.25-2.75(10H,m),2.14(6H,s),1.66-1.61(4H,m),1.30-1.22(2H,m),0.96(3H,t,J=7.6Hz).
[實施例13]
(1)
使用中間體(D3)，利用與實施例12(4)同樣的手法，得到中間體(D5)及(D6)。
(2)
使用中間體(D4)~(D6)，利用與實施例1(6)~(8)同樣的手法，得到化合物(5-2)~(5-5)。
[實施例14]
(1)
在(S)-第三丁基(1-((3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(C8)325mg的1,4-二烷6mL懸浮液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液6mL，於同一溫度下攪拌4小時。於減壓下餾去溶劑，將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中，濾取固形物，得到(S)-2-((4-氰基苯基)胺基)-N-(3-(2-(甲基胺基)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E1)2鹽酸鹽302mg。
MS m/z(M+H)：473.2
(2)
在(S)-2-((4-氰基苯基)胺基)-N-(3-(2-(甲基胺基)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E1)2鹽酸鹽58mg、4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽33mg及1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽38mg的N,N-二甲基甲醯胺1mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺174μL，於同一溫度下攪拌15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥。鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：98-88%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之固形物，得到白色固體的(S,E)-2-((4-氰基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基 )-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(6-1)41mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.84(1H,s),8.79(1H,brs),8.38(1H,s),7.85(2H,s),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.59(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.30-7.24(1H,m),7.15(1H,d,J=7.9Hz),6.99(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.44(1H,d,J=15.2Hz),5.30(1H,q,J=6.9Hz),3.52-3.42(2H,m),3.11(2H,d,J=4.6Hz),3.03(3H,s),2.27(6H,s),1.76-1.66(2H,m),1.43(3H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=6.9Hz).
[實施例15]
(1)
使用第三丁基(2-((3-胺基苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(B1)及2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(C5)，利用與實施例12(1)同樣的手法，得到第三丁基(2-((3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(D8)。
(2)
使用第三丁基(2-((3-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸 酯(D8)，利用與實施例1(6)及實施例1(7)同樣的手法，得到白色固體的N-(3-(2-(丙烯醯胺)乙醯胺基)苯基)-2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(6-2)。
MS m/z[M+H]：499.3
[實施例16]
(1)
使用中間體(C3)，利用與實施例7(4)同樣的手法，得到中間體(E2)。
使用中間體(A1)，利用與實施例7(1)同樣的手法，得到中間體(E3)。
(2)
使用中間體(E2)及(E3)，利用與實施例7(5)同樣的手法，得到中間體(E27)及(E28)。
(3)
使用中間體(E27)及(E28)，利用與實施例7(9)同樣的手法，得到中間體(E29)及(E30)。
(4)
使用(S)-第三丁基(1-((3-(2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E29)，利用與實施例14(1)及實施例14(2) 同樣的手法，得到白色固體的(S,E)-2-((3-氰基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(6-3)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.03(1H,s),10.00(1H,s),9.95(1H,s),8.86(1H,brs),8.73(1H,s),8.47(1H,s),8.08(1H,s),7.95(1H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,t,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.36-7.20(3H,m),6.68-6.54(2H,m),5.14-5.06(1H,m),3.46(2H,q,J=6.6Hz),3.05(5H,brs),2.15(6H,s),1.70-1.58(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),0.97(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例17]
使用(S)-第三丁基(1-((3-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E30)，利用與實施例14(1)及實施例14(2)同樣的手法，得到白色固體的(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(6-4)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.86(1H,s),8.76(1H,brs),8.37(1H,s),7.97(1H,s),7.84-7.78(2H,m),7.47(1H,s),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.28-7.10(4H,m),6.98(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.75-6.68(1H,m),6.43(1H,d,J=15.2Hz),5.30(1H,q,J=7.0Hz),3.52-3.44(2H,m),3.10(2H,d,J=4.6Hz),3.03(3H,s),2.26(6H,s),1.74-1.64(2H,m),1.42(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,t,J=7.6Hz).
[實施例18]
(1)
使用6-溴異喹啉，利用與實施例7(4)同樣的手法，得到乙基2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E4)。
MS m/z(M+H)：352.2
(2)
使用乙基2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E4)，利用與實施例7(5)同樣的手法，得到2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E31)。
MSm/z(M+H)：324.2
(3)
使用2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E31)，利用與實施例12(1)同樣的手法，得到第三丁基(3-(2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E32)。
MSm/z(M+H)：480.3
(4)
使用第三丁基(3-(2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E32)，利用與實施例12(3)同樣的手法，得到N-(3-胺丙基)-2-((異喹啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E33)。
(5)
利用與實施例12(4)同樣的手法，得到中間體(E34)~(E38)。
(6)
利用與實施例1或實施例14同樣的手法，得到化合物(6-5)~(6-9)。
[實施例19]
(1)
使用6-溴呔，利用與實施例7(4)同樣的手法，得到乙基2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E5)。
MS m/z(M+H)：353.2
(2)
使用乙基2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E5)，利用與實施例7(5)同樣的手法，得到2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E39)。
MSm/z(M+H)：325.2
(3)
使用2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E39)，利用與實施例12(1)同樣的手法，得到第三丁基-(3-(2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E40)。
MSm/z(M+H)：481.3
(4)
使用第三丁基-(3-(2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E40)，利用與實施例12(3)同樣的手法，得到N-(3-胺丙基)-(2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E41)。
MSm/z(M+H)：381.3
(5)
使用N-(3-胺丙基)-(2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E41)，利用與實施例12(4)同樣的手法，得到第三丁基甲基(2-側氧-2-((3-(2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(E42)。
MSm/z(M+H)：552.3
(6)
使用第三丁基甲基(2-側氧-2-((3-(2-((呔-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(E42)，利用與實施例1同樣的手法，得到N-(3-(2-(N-甲基丙烯醯胺)乙醯胺基)丙基)-2-((呔-6-基)胺基)-4-( 丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(6-10A)。
MS m/z[M+H]：506.3
[實施例20]
(1)
使用6-溴啉，利用與實施例7(4)同樣的手法，得到乙基2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E6)。
MS m/z(M+H)：353.2
(2)
使用乙基2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E6)，利用與實施例7(5)同樣的手法，得到2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E43)。
(3)
使用2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E43)，利用與實施例12(1)同樣的手法，得到第三丁基(3-(2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E44)。
(4)
使用第三丁基(3-(2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E44)，利用與實施例12(3)同樣的手法，得到N-(3-胺丙基)-2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E45)。
(5)
使用N-(3-胺丙基)-2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E45)，利用與實施例12(4)同樣的手法，得到(S)-第三丁基(1-((3-(2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E46)。
(6)
使用2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E43)，利用與實施例7(9)同樣的手法，得到(S)-第三丁基(1-((3-(2-((啉-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E47)。
(7)
使用中間體(E46)及(E47)，利用與實施例1或實施例14同樣的手法，得到化合物(6-10B)及(6-11)。
[實施例21]
(1)
在乙基2-胺基-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(C3)5.00g及吡啶2.2mL的N,N-二甲基甲醯胺45mL溶液中，於冰冷下滴下氯甲酸苯酯3.1mL，於同一溫度下攪拌40分鐘。於冰冷下將吡啶1.0mL及氯甲酸苯酯1.5mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌40分鐘。將反應混合物注入至水中。濾取固形物，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的乙基2-((苯氧基羰基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E7)2.89g。
MS m/z[M+H]：345.2
(2)
在乙基2-((苯氧基羰基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E7)2.89g及4-胺基吡啶3.16g中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺30mL，於70℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物注入至300mL的水中。濾取固形物，用矽膠管柱層析法(溶析液：乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的乙基4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧基酯(E8)830mg。
MS m/z[M+H]：345.2
(3)
使用乙基4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧基酯(E8)，利用與實施例7(5)同樣的手法，得到4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸(E48)。
MSm/z(M+H)：317.2
(4)
使用4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸(E48)，利用與實施例12(1)同樣的手法，從第三丁基(3-(4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧醯胺) 丙基)胺基甲酸酯(E49)。
MSm/z(M+H)：473.3
(5)
使用第三丁基(3-(4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基甲酸酯(E49)，利用與實施例12(3)同樣的手法，得到N-(3-胺丙基)-4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧醯胺(E50)。
(6)
使用N-(3-胺丙基)-4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧醯胺(E50)，利用與實施例12(4)同樣的手法，得到第三丁基甲基(2-側氧-2-((3-(4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧醯胺)丙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(E51)。
MSm/z(M+H)：544.3
(7)
使用4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧酸(E48)，利用與實施例7(9)同樣的手法，得到(S)-第三 丁基甲基(1-側氧-1-((3-(4-(丙基胺基)-2-(3-(吡啶-4-基)脲基)嘧啶-5-羧醯胺)苯基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(E52)。
MSm/z(M+H)：592.3
(8)
利用與實施例1或實施例14同樣的手法，得到化合物(6-12)~(6-15)。
[實施例23]
(1)
在4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧酸(A3)90mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於室溫下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽63mg及1-羥基苯并三唑1水合物45mg，於同一溫度下攪拌2小時30分鐘。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺153μL及1-苯甲基-3-胺基吡咯啶53mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌2小時。將水加入至反應混合物中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥。以鹼性矽膠管柱層析法精製所得之固形物，得到N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E9)117mg。
MS m/z(M+H)：460.3
(2)
在10%鈀-碳12mg的甲醇1mL懸浮液中，於室溫下加入甲酸銨64mg及N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E9)117mg的甲醇4mL溶液，於加熱回流下，攪拌5小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入甲醇。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法 精製所得之殘留物，得到4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)-N-(吡咯啶-3-基)嘧啶-5-羧醯胺(E10)85mg。
(3)
使用4-胺基-1-苯甲基哌，利用與實施例23(1)同樣的手法，得到N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E11)。
MS m/z(M+H)：474.4
(4)
使用N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E11)，利用與實施例23(2)同樣的手法，得到N-(哌啶-4-基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E12)。
MS m/z(M+H)：384.3
(5)
使用中間體(E10)及(E12)，利用與實施例12(4)同樣的手法，得到中間體(E53)及(E54)。
(6)
實施例1同樣的手法，得到化合物(6-16)~(6-19)。
[實施例24]
(1)
在氫化鋰鋁160mg的四氫呋喃14mL懸浮液中，於冰冷下加入2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸乙基(E3)450mg，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。於冰冷下將氫化鋰鋁80mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌1小時。於室溫下將乙酸乙酯及羅謝耳鹽水溶液加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌2小時30分鐘。用矽藻土濾去不溶物。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-90%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)212mg。
MS m/z(M+H)：277.2
(2)
在(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)26mg的氯仿2mL溶液中，於室溫下加入二氧化錳41mg，於50℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用矽 膠管柱層析法(溶析液：70-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-甲醛(E14)26mg。
MS m/z(M+H)：275.1
(3)
在N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸561mg的四氫呋喃14mL溶液中，於冰冷下加入氯甲酸異丁酯362μL及N-甲基啉303μL，於同一溫度下攪拌30分鐘。於冰冷下將3-苯甲氧基苯胺500mg加入至反應混合物中，於室溫下攪拌30分鐘。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((3-(苯甲氧基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E15)903mg。
MS m/z(M+H)：385.2
(4)
在10%鈀-碳100mg中，於室溫下加入(S)-第三丁基(1-((3-(苯甲氧基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E15)166mg的甲醇4mL及四氫呋喃2mL溶液，於氫氣環境下、同一溫度下攪拌5小時30分鐘。用矽藻土濾去 不溶物之後，於減壓下餾去溶劑，得到(S)-第三丁基(1-((3-羥基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E16)136mg。
MS m/z(M+H)：295.2
(5)
在(S)-第三丁基(1-((3-羥基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E16)68mg、(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)50mg及三苯基膦52mg的四氫呋喃2mL溶液中，於冰冷下加入40%偶氮二酸羧二乙酯-甲苯溶液86μL，於同一溫度下1攪拌5分鐘後，於室溫下攪拌2小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：70-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E17)54mg。
MS m/z(M+H)：553.3
(6)
在(S)-第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2- 基)(甲基)胺基甲酸酯(B9)28mg及2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-甲醛(E14)24mg的二氯甲烷2mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉28mg及乙酸50μL，於同一溫度下攪拌5小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：60-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((3-(((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲基)胺基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E18)33mg。
MS m/z(M+H)：552.3
(7)
在(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(E13)20mg及3-硝基硫酚17mg的四氫呋喃1mL溶液中，於冰冷下加入三丁基膦36μL及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶28mg，於室溫下攪拌6小時30分鐘。於室溫下將三丁基膦36μL及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶28mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌8小時30分鐘。於減壓下餾去溶劑後，用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：88-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的N2-(3-氟基苯基)-5-(((3-硝基苯基)硫代)甲基)-N4-丙基嘧啶 -2,4-二胺(E19)19mg。
MS m/z(M+H)：414.3
(8)
在N2-(3-氟基苯基)-5-(((3-硝基苯基)硫代)甲基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E19)160mg的乙醇4mL及乙酸乙酯8mL溶液中，於室溫下加入氯化錫(II)739mg，於70℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到5-(((3-胺基苯基)硫代)甲基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E20)。
MS m/z(M+H)：384.3
(9)
在上述所得之5-(((3-胺基苯基)硫代)甲基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E20)、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸179mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽169mg及1-羥基苯并三唑1水合物119mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺2.5mL及N,N-二異丙基乙胺299μL，於40℃攪拌11小時。將反應混合物冷卻至室溫後 ，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-28%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的(S)-第三丁基(1-((3-(((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)甲基)硫代)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E21)47mg。
MS m/z(M+H)：569.4
(10)
利用與實施例1或實施例14同樣的手法，得到化合物(6-20)~(6-22)。
[實施例25]
(1)
在乙基2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧基酯(E3)247mg的乙醇3mL及四氫呋喃1.5mL溶液中，於室溫下加入2.0mol/L氫氧化鈉水溶液0.78mL，於50℃攪拌1小時。於50℃將2.0mol/L氫氧化鈉水溶液0.39mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液直至成為酸性為止。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E22)130mg。
MS m/z(M+H)：290.1
(2)
在2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧酸(E22)19mg中，於室溫下加入亞硫醯氯2mL，於加熱回流下，攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入甲苯。於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羰基氯(E23)。
(3)
在上述所得之2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羰基氯(E23)及2-胺基-5-硝基酚15mg中，於室溫下加入1,4-二烷1.5mL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於210℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-20%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的2-((3-氟基苯基)胺基)-N-(2-羥基-4-硝基苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E24)11mg。
MS m/z(M+H)：427.3
(4)
在2-((3-氟基苯基)胺基)-N-(2-羥基-4-硝基苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺(E24)11mg及p-甲苯磺酸1水合物15mg中，於室溫下加入二甲苯1.5mL，於155℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以矽膠管柱層析法(溶析液：100-80%乙酸乙酯/甲醇)將其精製。在所得之固形物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中，濾取固形物，得 到黃色固體的N2-(3-氟基苯基)-5-(6-硝基苯并[d]唑-2-基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E25)。
MS m/z(M+H)：409.3
(5)
在上述所得之N2-(3-氟基苯基)-5-(6-硝基苯并[d]唑-2-基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E25)的乙醇1.5mL及乙酸乙酯1.5mL溶液中，於室溫下加入氯化錫(II)49mg，於70℃攪拌50分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，得到5-(6-胺基苯并[d]唑-2-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E26)。
(6)
使用5-(6-胺基苯并[d]唑-2-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(E26)，利用與實施例1(5)同樣的手法，得到(S)-第三丁基(1-((2-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)苯并[d]唑-6-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E55)。
(7)
使用(S)-第三丁基(1-((2-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)苯并[d]唑-6-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(E55)，利用與實施例1(6)及實施例1(8)同樣的手法，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((2-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)苯并[d]唑-6-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(6-23)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00-8.93(2H,m),8.79(1H,s),8.11(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=10.6Hz),7.54(1H,d,J=8.6Hz),7.27-7.13(4H,m),7.02(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.74(1H,td,J=7.9,2.0Hz),6.45(1H,d,J=15.2Hz),5.40-5.26(1H,m),3.71-3.61(2H,m),3.12(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),3.05(3H,s),2.28(6H,s),1.88-1.75(2H,m),1.46(3H,d,J=6.6Hz),1.09(3H,t,J=7.6Hz).
[實施例35]
(1)
在依照WO2008/155140A1所記載的方法所合成之2,4-二氯-5-碘嘧啶5.77g及N,N-二異丙基乙胺7.86mL的四氫呋喃83mL溶液中，於冰冷下加入丙胺3.55mL，於室溫下攪拌1小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用1.0mol/L鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到油狀的2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)6.44g。
MS m/z(M+H)：298.3
(2)
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)596mg及3-氟基苯胺1.11g的N-甲基吡咯啶酮10mL溶液中，於室溫下加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸2.32g，於40~50℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)685mg。
MS m/z(M+H)：373.0
(3)
在N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)2.50g、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物472mg及碘化銅(I)256mg的N,N-二甲基甲醯胺60mL溶液中，於室溫下加入三乙胺4.7mL及N-(4-戊炔基)酞醯亞胺2.15g，於同一溫度下攪拌2小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用水、飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。將己烷及乙酸乙酯加入至所得之殘留物中。濾取固形物，於減壓下使其乾燥，得到黃色固體的2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(F3)1.44g。
MS m/z(M+H)：458.8
(4)
在2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(F3)2.51g的四氫呋喃20mL與乙醇10mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物5.1mL，於加熱回流下，攪拌10分鐘。於反應混合物中加入乙醇10mL，於室溫下攪拌3小時20分鐘。於反應混合物中加入二異丙基醚，濾去不溶物之後，加入水。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑 ，得到白色固體的5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F4)1.10g。
MS m/z(M+H)：328.2
(5)
在5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F4)91mg、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸113mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽107mg及1-羥基苯并三唑1水合物75mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺194μL，於同一溫度下攪拌4小時20分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：75-25%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的(S)-第三丁基(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(F5)103mg。
MS m/z(M+H)：513.3
(6)
在(S)-第三丁基(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(F5)103mg的1,4-二烷2mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液2mL，於同一溫度下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑。用乙酸乙酯洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的(S)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(F6)2鹽酸鹽94mg。
MS m/z(M+H)：413.2
(7)
在4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽307mg的N,N-二甲基甲醯胺9mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉682μL，於同一溫度下攪拌5分鐘後於冰冷下，加入氯甲酸異丁酯204μL，於同一溫度下攪拌3分鐘。於冰冷下將(S)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(F6)2鹽酸鹽300mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液10滴，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-90%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2- 丁烯醯胺(7-1)208mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H,s),7.82(1H,dt,J=11.9,2.3Hz),7.26-7.16(1H,m),7.11-7.06(1H,m),7.08-7.04(1H,m),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.67(1H,dt,J=7.9,2.3Hz),6.59-6.48(1H,m),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.31-6.22(1H,m),5.18(1H,q,J=7.3Hz),3.55-3.47(2H,m),3.49-3.39(2H,m),3.10(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.81-1.69(2H,m),1.71-1.64(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),1.01(3H,t,J=7.9Hz).
[實施例36]
(1)
在環丁醇117μL的四氫呋喃2mL溶液中，於室溫下加入第三丁氧基鉀100mg，於加熱回流下加以攪拌。將反應混合物冷卻至室溫(反應混合物A)。
在2,4-二氯-5-碘嘧啶205mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於冰冷下加入加入前述的反應混合物A，於同一溫度下攪拌2小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到2-氯-4-環丁氧基-5-碘嘧啶(F7)。
MS m/z(M+H)：311.0
(2)
在2-乙炔基苯甲醇1.00g、酞醯亞胺2.20g及三苯基膦3.96g的四氫呋喃30mL溶液中，於冰冷下加入偶氮二酸羧二異丙基1.9mol/L甲苯溶液7.9mL，於室溫下攪拌5小時。於減壓下餾去溶劑，用矽膠管柱層析法(溶析液：96-66%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到淡橘色固體的2-(2-乙炔基苯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(F8)1.44g。
MS m/z(M+H)：262.2
(3)
利用與實施例35(3)~(6)同樣的手法，從2-(2-乙炔基苯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(F8)得到(S)-N-(2-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(F9)2鹽酸鹽。
MS m/z(M+H)：461.4
(4)
調製(S)-N-(2-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯甲基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(F9)2鹽酸鹽50mg的甲醇5mL溶液，將10%鈀-碳匣安裝在流動式氫化反應裝置中，於室溫、流速1mL/分鐘使之氫化。於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的(S)-N-(2-(2-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(F10)2鹽酸鹽43mg。
MS m/z(M+H)：465.4
(5)
在3-乙烯基苯胺19μL、N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)51mg、乙酸鈀(II)3mg的乙腈1.5mL溶液中，於室溫下加入三乙胺68μL，於同一溫度下攪拌1小時後，於80℃1攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(E)-5-(3-胺基苯乙烯基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F11)14mg。
MS m/z(M+H)：364.3
(6)
在依照Chemistry A European Journal,2005,11,p308-320所記載的方法所合成之3,3-二甲基-4-戊炔-1-醇6.3g、三苯基膦29.4g及酞醯亞胺16.5g的四氫呋喃200mL溶液中，於冰冷下滴下偶氮二酸羧二乙酯2.2mol/L甲苯溶液51mL，於同一溫度下將其攪拌。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中，濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到黃色固體的2-(3,3-二甲基-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(F12)7.1g。
MS m/z(M+H)：242.1
(7)
在依照Chemistry A European Journal,2005,11,p308-320所記載的方法所合成之2-(2-甲基-3-丁炔-2-基)丙二酸二乙基3.3g、N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)868mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物161mg及碘化銅(I)88mg的N,N-二甲基甲醯胺15mL溶液中，於室溫下加入三乙胺1.6mL，於同一溫度下攪拌2小時30分鐘。於室溫下將肆(三苯基膦)鈀(0)132mg加入至反應混合 物中，於同一溫度下攪拌1小時40分鐘。於反應混合物中加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。分離有機層，飽和氯化銨水溶液、用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：94-64%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的二乙基2-(4-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-丁炔-2-基)丙二酸根(F13)803mg。
MS m/z(M+H)：471.4
(8)
在二乙基2-(4-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲基-3-丁炔-2-基)丙二酸根(F13)400mg及溴化鈉437mg中，於室溫下加入水140μL及二甲基亞碸10mL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於190℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：94-64%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到乙基5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔酸酯(F14)64mg。
MS m/z(M+H)：399.4
(9)
在乙基5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔酸酯(F14)120mg的四氫呋喃4mL溶液中，於冰冷下加入氫化鋰鋁114mg，於同一溫度下攪拌5分鐘後，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物予以冰冷後，加入飽和硫酸鈉水溶液，於室溫下加以攪拌。於反應混合物中加入乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-28%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔-1-醇(F15)75mg。
MS m/z(M+H)：357.3
(10)
在5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔-1-醇(F15)75mg、酞醯亞胺93mg及三苯基膦165mg的四氫呋喃3.5mL溶液中，於冰冷下加入偶氮二酸羧二異丙基1.9mol/L甲苯溶液332μL，於室溫下攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，用矽膠管柱層析法(溶析 液：92-52%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(F16)129mg。
MS m/z(M+H)：486.4
(11)
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)46.3mg的四氫呋喃0.5mL溶液中，於室溫下加入9.8mol/L甲胺-甲醇溶液0.5mL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於80℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：40-27%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的5-碘-N2-甲基-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F222)32.4mg。
MS m/z(M+H)：293.1
(12)
使用2,4-二氯-5-碘嘧啶，利用與實施例35(1)或實施例36(1)同樣的手法，得到中間體(F17)~(F22)及中間體(F176)~(F186)。
(13)
利用與實施例35(2)或實施例36(11)同樣的手法，得到中間體(F23)~(F39)、中間體(F187)~(F234)及中間體(F327)。
(14)
利用與實施例35(3)同樣的手法，得到中間體(F40)~(F56)及中間體(F235)~(F241)。
(15)
利用與實施例35(4)同樣的手法，得到中間體(F57)~(F73)、中間體(F242)~(F248)及中間體(F328)。
(16)
使用4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(F57)，利用與實施例35(5)同樣的手法，得到第三丁基(2-((5-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)胺 基甲酸酯(F74)。
(17)
使用第三丁基(2-((5-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(F74)，利用與實施例35(6)同樣的手法，得到4-((5-(5-(2-胺基乙醯胺基)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(F75)2鹽酸鹽。
(18)
調製4-((5-(5-(2-胺基乙醯胺基)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(F75)2鹽酸鹽100mg的甲醇60mL及乙酸4mL的混合溶液，將10%鈀-碳匣安裝在流動式氫化反應裝置中，於室溫、流速1mL/分鐘使之氫化。於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的4-((5-(5-(2-胺基乙醯胺基)戊基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(F76)2鹽酸鹽90mg。
MS m/z(M+H)：414.3
(19)
使用第三丁基((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(F56)，利用與實施例35(6)同樣的手法，得到4-((5-(((1S,3R)-3-胺基環己基)乙炔基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(F77)2鹽酸鹽。
(20)
利用與實施例35(5)同樣的手法，得到中間體(F78)~(F126)、中間體(F249)~(F287)、中間體(F329)及(F330)。
(21)
利用與實施例35(6)同樣的手法，得到中間體(F127)~(F175)、中間體(F288)~(F326)、中間體(F331)及(F332)。
[實施例37]
利用與實施例35同樣的手法得到化合物(7-2)~(7-96)。
[實施例38]
(1)
在N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸2.03g、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽3.81g及1-羥基苯并三唑1水合 物2.70g中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺20mL，於同一溫度下攪拌2小時。於反應混合物中於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺5.2mL及3-乙炔基苯胺1.17g，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：80-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的(S)-第三丁基(1-((3-乙炔基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G1)626mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.04-9.86(1H,m),7.79(1H,s),7.59(1H,d,J=7.3Hz),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),4.70-4.30(1H,m),4.18(1H,s),2.85(3H,s),1.46-1.26(12H,m).
(2)
在N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)186mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物35mg及碘化銅(I)19mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺5mL、三乙胺348μL及(S)-第三丁基(1-((3-乙炔基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G1)166mg，於同一溫度下攪拌1小時20分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加 入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：80-35%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的(S)-第三丁基(1-((3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G2)265mg。
MS m/z(M+H)：547.2
(3)
在(S)-第三丁基(1-((3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G2)265mg的1,4-二烷4mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4二烷溶液4mL，於同一溫度下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至所得之殘留物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，於減壓下餾去溶劑。用乙酸乙酯及甲醇的混合溶劑將所得之固形物再結晶，得到(S)-N-(3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(G3)105mg。
MS m/z(M+H)：447.2
(4)
在(S)-N-(3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(G3)67mg、4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽50mg及1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽58mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺1.5mL及N,N-二異丙基乙胺105μL，於同一溫度下攪拌13小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-94%乙酸乙酯/甲醇)加以精製。用水洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(8-1)50mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.84(1H,s),8.12(1H,s),7.82(1H,dt,J=12.1,2.1Hz),7.74(1H,s),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.32-7.18(4H,m),7.11(1H,d,J=9.2Hz),7.00(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.70(1H,td,J=8.3,2.2Hz),6.44(1H,d,J=15.2Hz),5.62(1H,brs),5.30(1H,q,J=7.0Hz),3.56-3.48(2H,m),3.12(2H,d,J=5.9Hz),3.03(3H,s),2.28(6H,s),1.76-1.72(2H,m),1.44(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.6Hz).
(5)
使用4-戊炔酸，利用與實施例38(1)同樣的手法，得到中間體(G52)~(G54)。
(6)
在依照WO2012/052451A1所記載的方法所合成之2-胺基-6-乙炔基吡啶(G55)203mg、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸524mg及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陰離子=六氟磷酸鹽1.31g中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺1.2mL及N,N-二甲基甲醯胺4.5mL，於45℃攪拌12小時。將反應混合物予以冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基(1-((6-乙炔基吡啶-2-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G56)180mg。
MS m/z(M+H)：304.3
[實施例39]
(1)
在N-Boc-甘胺酸129mg的四氫呋喃3.5mL溶液中，於冰冷下加入氯甲酸異丁酯97μL及N-甲基啉81μL，於同一溫度下攪拌30分鐘。於冰冷下將依照WO2010/065668A1所記載的方法所合成之4-碘苯-1,2-二胺200mg加入至反應混合物中，於室溫下攪拌1小時後，加入乙酸3.5mL，於70℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：80-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((6-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(G4)216mg。
MS m/z(M+H)：374.0
(2)
在第三丁基((6-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(G4)216mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物40mg及碘化銅(I)22mg的四氫呋喃2mL懸浮液中，於室溫下加入三乙胺243μL及三甲基矽烷基乙炔96μL，於同一溫度下攪拌3小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠 管柱層析法(溶析液：70-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(G5)82mg。
MS m/z(M+H)：344.1
(3)
在第三丁基((6-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(G5)82mg及碳酸鉀99mg中，於室溫下加入甲醇1mL，於同一溫度下攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，用矽膠管柱層析法(溶析液：80-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((6-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基甲酸酯(G6)62mg。
MS m/z(M+H)：272.1
(4)
在依照US4877779A1所記載的方法所合成之4-戊烯醛631mg及第三丁基(2-胺基-2-甲基丙基)胺基甲酸酯328mg的二氯甲烷10mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉921mg及乙酸99μL，於同一溫度下攪拌2小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-80%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物 ，得到第三丁基(2-甲基-2-((4-戊炔-1-基)胺基)丙基)胺基甲酸酯(G7)172mg。
MS m/z(M+H)：255.5
(5)
在第三丁基(2-胺基-2-甲基丙基)胺基甲酸酯1.98g及無水硫酸鈉3.00g的甲苯5mL懸浮液中，於室溫下加入苯甲醛1.07mL，於加熱回流下，攪拌11小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑，得到(E)-第三丁基(2-(苯亞甲基胺基)-2-甲基丙基)胺基甲酸酯(G8)。
MS m/z(M+H)：277.3
(6)
在上述所得之(E)-第三丁基(2-(苯亞甲基胺基)-2-甲基丙基)胺基甲酸酯(G8)的N,N-二甲基甲醯胺20mL溶液中，於室溫下加入碘甲烷1.96mL及氫化鈉(60%wt)1.26g，於同一溫度下攪拌30分鐘。於室溫下將碘甲烷1.00mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌1小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到(E)-第三丁基(2-(苯亞甲基胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(G9)3.17g。
(7)
在(E)-第三丁基(2-(苯亞甲基胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(G9)3.17g的四氫呋喃25mL溶液中，於室溫下加入5%檸檬酸水溶液25mL，於同一溫度下攪拌3小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用二氯甲烷將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(G10)506mg。
MS m/z(M+H)：203.2
(8)
在4-((5-碘-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(F25)289mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物53mg及碘化銅(I)28mg的N,N-二甲基甲醯胺4mL懸浮液中，於室溫下加入三乙胺322μL、4-戊炔-1-醇304mg及肆(三苯基膦)鈀(0)88mg，於同一溫度下攪拌3小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中，用矽藻土濾去不溶物。分離有機層，用水、飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-0%己烷/乙酸乙酯)精製所 得之殘留物，得到4-((5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(G11)195mg。
MS m/z(M+H)：336.3
(9)
在4-((5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(G11)124mg的二氯甲烷4mL溶液中，於室溫下加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜戊環(benziodoxole)-3(1H)-酮313mg，於同一溫度下攪拌3小時。將乙酸乙酯及10%硫代硫酸鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到4-((5-(5-側氧-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(G12)300mg。
MS m/z(M+H)：334.3
(10)
在4-((5-(5-側氧-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(G12)300mg及第三丁基(2-胺基-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(G10)112mg的二氯甲烷4mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉195mg及乙酸21μL ，於同一溫度下攪拌3小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-80%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(G13)80mg。
MS m/z(M+H)：520.5
(11)
在依照Journal of the American Chemical Society,1942,vol.64,p1672所記載的方法所合成之4-氰基四氫-2H-吡喃-4-羧酸1.69g的四氫呋喃20mL及第三丁醇80mL溶液中，於室溫下加入二苯基膦醯基疊氮2.32mL及三乙胺1.51mL，於80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲酸酯(G14)1.38g。
MS m/z(M+H)：227.2
(12)
在第三丁基(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲酸酯(G14)210mg及氯化鈷(II)241mg的甲醇9mL懸浮液中，於室溫下加入氫化硼鈉175mg，於同一溫度下攪拌1小時。於室溫下將氯化鈷(II)241mg及氫化硼鈉175mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌2小時。將乙酸乙酯及1.0mol/L氫氧化鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(4-(胺基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲酸酯(G15)195mg。
(13)
在第三丁基(4-(胺基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲酸酯(G15)195mg及碳酸鈉449mg的丙酮5mL及水2mL懸浮液中，於室溫下加入苯甲氧基羰基氯241μL，於同一溫度下攪拌2小時。將乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(4-(((苯甲氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲酸酯(G16)141mg。
MS m/z(M+H)：365.3
(14)
在第三丁基(4-(((苯甲氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)胺基甲酸酯(G16)141mg的二氯甲烷2mL溶液中，於室溫下加入三氟乙酸2mL，於同一溫度下攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑後，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到苯甲基((4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基甲酸酯(G17)106mg。
MS m/z(M+H)：265.2
(15)
在苯甲基((4-胺基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基甲酸酯(G17)106mg及4-戊烯醛34mg的二氯甲烷4mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉205mg及乙酸22μL，於同一溫度下攪拌2小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到苯甲基((4-((4-戊炔-1-基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基甲酸酯(G18)74mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.30(5H,m),5.10(2H,s),3.73-3.64(4H,m),3.22(2H,d),2.59(2H,dt),2.31(2H,dt),2.17(1H,d),1.69-1.45(6H,m).
(16)
在依照European Journal of Organic Chemistry,2005,vol.20,p4313-4321所記載的方法所合成之甲基2-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁酸酯1.13g的四氫呋喃10mL溶液中，於室溫下加入1.0mol/L氫氧化鈉水溶液20mL，於同一溫度下攪拌7小時。將己烷及第三丁基甲基醚加入至反應混合物中。分離水層，加入乙酸乙酯及1.0mol/L鹽酸水溶液。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到2-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁酸(G19)957mg。
(17)
在2-氰基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁酸(G19)957mg的四氫呋喃8mL及第三丁醇32mL溶液中，於室溫下加入二苯基膦醯基疊氮1.63mL及三乙胺1.00mL，於80℃攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，將乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液加入至所得之殘留物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(3-氰基-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)胺基甲酸酯(G20)519mg。
MS m/z(M+H)：273.3
(18)
在第三丁基(3-氰基-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)胺基甲酸酯(G20)192mg及氯化鈷(II)183mg的甲醇7mL懸浮液中，於室溫下加入氫化硼鈉134mg，於同一溫度下攪拌4小時。將乙酸乙酯及1.0mol/L氫氧化鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(3-(胺基甲基)-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)胺基甲酸酯(G21)275mg。
(19)
在第三丁基(3-(胺基甲基)-1,5-二甲氧基戊烷-3-基)胺基甲酸酯(G21)275mg及碳酸氫鈉400mg的1,4-二烷4mL及水4mL懸浮液中，於冰冷下加入碳酸9-茀基甲基琥珀醯亞胺基酯261mg，於同一溫度下攪拌2小時後，於室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：100-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(9H-茀-9-基)甲基第三丁基(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁-1,2-二基)二胺基甲酸酯(G22)269mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(2H,d),7.60(2H,d),7.40(2H,t),7.31(2H,t),4.41-4.35(2H,m),4.24(1H,t),3.52-3.42(4H,m),3.33-3.29(4H,m),2.17(6H,s),1.43(9H,s).
(20)
在(9H-茀-9-基)甲基第三丁基(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁-1,2-二基)二胺基甲酸酯(G22)269mg的二氯甲烷2mL溶液中，於室溫下加入三氟乙酸2mL，於同一溫度下攪拌5小時。於減壓下餾去溶劑後，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁基)胺基甲酸酯(G23)186mg。
MS m/z(M+H)：399.4
(21)
在(9H-茀-9-基)甲基(2-胺基-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)丁基)胺基甲酸酯(G23)186mg及4-戊烯醛42mg的二氯甲烷5mL溶液中，於室溫下加入三乙醯氧基氫化硼鈉247mg及乙酸26μL，於同一溫度下攪拌3小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其 乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：60-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(9H-茀-9-基)甲基(4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2-((4-戊炔-1-基)胺基)丁基)胺基甲酸酯(G24)102mg。
MS m/z(M+H)：465.4
(22)
調製利用與實施例38(1)~(3)同樣的手法所合成之(S)-4-((5-((3-(2-(甲基胺基)丙醯胺)苯基)乙炔基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(G25)47mg的甲醇80mL及乙酸2.5mL的混合溶液，將10%鈀-碳匣安裝在流動式氫化反應裝置中，於室溫、流速1mL/分鐘使之氫化。於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的(S)-4-((5-(3-(2-(甲基胺基)丙醯胺)苯乙基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(G26)38mg。
MS m/z(M+H)：476.2
(23)
在3-乙炔基苯胺100mg及N-Boc-2-胺基乙醛407mg的乙酸乙酯5mL及二氯甲烷5mL溶液中，於室溫下加入乙酸2滴及三乙醯氧基氫化硼鈉543mg，於同一溫度下攪拌3小時30分鐘。於室溫下將N-Boc-2-胺基乙醛200mg及三乙 醯氧基氫化硼鈉200mg加入至反應混合物中，於同一溫度下將其攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：75%己烷/25%乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-((3-乙炔基苯基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(G27)。
MS m/z(M+H)：261.1
(24)
使用2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)，利用與實施例36(11)同樣的手法，得到5-碘-N4-丙基-N2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(G28)。
(25)
利用與實施例38(2)同樣的手法，得到中間體(G29)~(G37)及中間體(G57)~(G64)。
(26)
利用與實施例38(3)同樣的手法，得到中間體(G38)~(G47)、中間體(G65)~(G72)及中間體(G74)。
(27)
使用N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)，利用與實施例38(2)同樣的手法，得到5-((5-胺基-2- 氟基苯基)乙炔基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(G48)。
(28)
使用5-((5-胺基-2-氟基苯基)乙炔基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(G48)，利用與實施例1(5)同樣的手法，得到(S)-第三丁基(1-((4-氟基-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G49)。
(29)
使用(S)-第三丁基(1-((4-氟基-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G49)，利用與實施例38(3)同樣的手法，得到(S)-N-(4-氟基-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(G50)。
(30)
使用(S)-N-(4-氟基-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-2-(甲基胺基)丙醯胺 (G50)，利用與實施例36(4)或實施例38(22)同樣的手法，得到(S)-N-(4-氟基-3-(2-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(G51)。
[實施例40]
(1)
利用與實施例1(7)、實施例1(8)或實施例35(7)同樣的手法，得到化合物(8-2)~(8-23)。
[實施例41]
(1)
在依照WO2008/155140A1所記載的方法所合成之2,4-二氯-5-碘嘧啶5.00g的四氫呋喃50mL溶液中，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙胺3.49mL與吡咯啶1.65mL，於同一溫度下攪拌3小時。將1.0mol/L鹽酸水溶液加入至反應混合物中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到2-氯-5-碘-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶(H1)4.49g。
MS m/z(M+H)：310.1
(2)
在雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物1.02g及碘化銅(I)558mg的N,N-二甲基甲醯胺90mL懸浮液中，於氮氣環境下、室溫下加入三乙胺10.2mL、2-氯-5-碘-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶(H1)4.49g及N-(4-戊炔基)酞醯亞胺4.65g，於同一溫度下攪拌4小時。將水加入至反應混合物中。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，用矽膠管柱層析法加以精製。用乙酸乙酯洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到2-(5-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(H2)3.66g。
MS m/z(M+H)：395.2
(3)
在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)835mg及4,5'-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃1.06g的1,4-二烷125mL溶液中，於氮氣環境下、室溫下加入2-(5-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(H2)3.60g、4-胺基苄腈2.69g及碳酸銫8.90g，於90℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。將水加入至所得之殘留物中。濾取固形物，用水洗淨，得到4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(H3)。
MS m/z(M+H)：477.3
(4)
在上述所得之4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(H3)的四氫呋喃80mL及乙醇80mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物16mL，於80℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：98-85%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到4-((5-(5-胺基-1-戊 炔-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(H4)2.64g。
MS m/z(M+H)：347.3
(5)
在4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(H4)2.64g、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸3.10g、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽2.92g及1-羥基苯并三唑1水合物2.06g的N,N-二甲基甲醯胺40mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺3.98mL，於同一溫度下攪拌3小時。於減壓下餾去溶劑，將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至所得之殘留物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：30-5%己烷/乙酸乙酯)加以精製。用乙酸乙酯與己烷的混合溶劑洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的(S)-第三丁基(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(H5)2.39g。
MS m/z(M+H)：532.5
(6)
在(S)-第三丁基(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(H5)2.39g的1,4-二烷40mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液20mL，於同一溫度下攪拌6小時。於減壓下餾去溶劑。用乙酸乙酯洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(H6)2鹽酸鹽2.36g。
MS m/z(M-H)：430.4
(7)
在(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(H6)2鹽酸鹽252mg及4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽331mg的N,N-二甲基甲醯胺8mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉660μL及氯甲酸異丁酯，於同一溫度下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液5滴，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-90%乙酸乙酯/甲醇)加以精製。用乙酸乙酯及己烷的混合溶劑洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(9-1)132mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,s),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,s),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.57(1H,brs),6.42(1H,d,J=15.2Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.84(4H,brs),3.42-3.26(2H,m),3.10(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.40(2H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),2.00-1.94(4H,m),1.78-1.72(2H,m),1.35(3H,d,J=6.6Hz).
[實施例42]
(1)
使用N-甲基-丙胺及4-胺基苯甲酸甲基，利用與實施例41同樣的手法，得到甲基4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸酯(H7)。
MS m/z(M+H)：512.4
(2)
在甲基4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲酸酯(H7)634mg的四氫呋喃6.2mL溶液中，於室溫下加入2.0mol/L氫氧化鈉水溶液3.1mL，於80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液直至成為酸性為止。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的2-((5-(2-((4-羧基苯基)胺基)-4-(甲基(丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺甲醯基)苯甲酸(H8)526mg。
MS m/z(M+H)：516.4
(3)
在2-((5-(2-((4-羧基苯基)胺基)-4-(甲基(丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺甲醯基)苯甲酸(H8)200mg的N,N-二甲基甲醯胺4mL溶液中，於室溫下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽297mg及1-羥基苯并三唑1水合物210mg，於同一溫度下攪拌3小時。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺541μL及環丙胺215μL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌2小時。將水加入至反應混合物中。濾取固形物，於減壓下使其乾燥，得到白 色固體218mg。
在上述所得之白色固體218mg的乙醇3mL及四氫呋喃3mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物0.5mL，於加熱回流下，攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。濾去不溶物之後，加入水。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-88%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到白色固體的4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-N-環丙基苯甲醯胺(H9)112mg。
MS m/z(M+H)：407.4
(4)
使用甲胺，利用與實施例42(3)同樣的手法，得到4-((5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-4-(甲基(丙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(H10)。
(5)
使用2,4-二氯-5-碘嘧啶，利用與實施例41(1)同樣的手法，得到中間體(H11)~(H14)。
(6)
利用與實施例41(2)同樣的手法，得到中間體(H15)~(H23)及中間體(H125)。
(7)
利用與實施例41(3)同樣的手法，得到中間體(H25)~(H47)及中間體(H126)~(H130)。
(8)
利用與實施例41(4)同樣的手法，得到中間體(H48)~(H70)及中間體(H131)~(H135)。
(9)
利用與實施例41(5)同樣的手法，得到中間體(H71)~(H97)及中間體(H136)~(H146)。
(10)
利用與實施例41(6)同樣的手法，得到中間體(H98)~(H124)及中間體(H147)~(H157)。
[實施例43]
利用與實施例41同樣的手法，得到化合物(9-2)~(9-40)。
[實施例44]
(1)
在苯甲醇10.4mL的四氫呋喃100mL溶液中，於氮氣環境下、於冰冷下加入第三丁氧基鉀6.2g，於加熱回流下，攪拌40分鐘(反應混合物A)。
在依照WO2008/155140A1所記載的方法所合成之2,4-二氯-5-碘嘧啶13.7g的N,N-二甲基甲醯胺100mL溶液中，於10℃以下滴下上述的反應混合物A，於冰冷下攪拌2小時。於反應混合物中加入水800mL。濾取固形物，用水洗淨後，用乙腈再結晶，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的4-(苯甲氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)10.3g。
MS m/z(M+H)：347.0
(2)
在4-(苯甲氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)158mg的N-甲基吡咯啶酮2.5mL溶液中，於室溫下加入3-氟基苯胺66μL及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸159mg，於60℃攪拌2小時後，於80℃攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於 減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到白色固體的4-(苯甲氧基)-N-(3-氟基苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(J2)60mg。
MS m/z(M+H)：422.0
(3)
在4-(苯甲氧基)-N-(3-氟基苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(J2)60mg及N-(4-戊炔基)酞醯亞胺76mg的N,N-二甲基甲醯胺500μL溶液中，於室溫下加入三乙胺98μL、碘化銅(I)14mg及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物10mg，於同一溫度下攪拌1小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到淡綠色固體的2-(5-(4-(苯甲氧基)-2-((3-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J3)69mg。
MS m/z(M+H)：507.2
(4)
在2-(5-(4-(苯甲氧基)-2-((3-氟基苯基)胺基)嘧啶-5- 基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J3)69mg中，於室溫下加入三氟乙酸1mL，於同一溫度下攪拌一晚。於減壓下餾去溶劑後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用二異丙基醚洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到淡桃紅色固體的2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-羥基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J4)62mg。
MS m/z(M+H)：417.1
(5)
在2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-羥基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J4)36mg中，於室溫下加入氧基氯化磷1mL，於80℃攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物注入至冰中後，加入乙酸乙酯。分離有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用二異丙基醚洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到黃色固體的2-(5-(4-氯-2-((3-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J5)21mg。
MS m/z(M+H)：435.1
(6)
在2-(5-(4-氯-2-((3-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J5)124mg的1,4-二烷2mL溶液中，於室溫下加入三乙胺119μL及3-甲氧基丙胺88μL，封管中，於50℃攪拌一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到黃色固體的2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J6)90mg。
MS m/z(M+H)：488.2
(7)
在2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(J6)90mg的四氫呋喃1mL及乙醇0.5mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物100μL，於加熱回流下，攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。濾去不溶物之後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液直至成為酸性為止。分離水層，加入3.0mol/L氫氧化鈉水溶液直至成為鹼性為止，用乙酸乙酯加以抽出。以無水硫酸鈉乾燥抽出液，於減壓下 餾去溶劑，得到黃色固體的5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2,4-二胺(J7)55mg。
MS m/z(M+H)：358.2
(8)
在5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2,4-二胺(J7)55mg、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸63mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽59mg及1-羥基苯并三唑1水合物42mg的N,N-二甲基甲醯胺700μL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺108μL，於同一溫度下攪拌3小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(J8)84mg。
MS m/z(M+H)：543.1
(9)
在(S)-第三丁基(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3- 甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(J8)81mg中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液1mL，於同一溫度下攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑。用二異丙基醚洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到黃色固體的(S)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(J9)2鹽酸鹽55mg。
MS m/z(M+H)：443.3
(10)
在4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽61mg的N,N-二甲基甲醯胺0.5mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉135μL及氯甲酸異丁酯40μL後，進一步加入(S)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(J9)2鹽酸鹽55mg，於同一溫度下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液10滴，於減壓下餾去溶劑。以鹼性矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(10-1)45mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H,s),7.79(1H,dt,J=12.1,2.1 Hz),7.26-7.15(1H,m),7.09(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.05(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.67(1H,dt,J=8.1,2.1Hz),6.60-6.50(1H,m),6.50-6.36(2H,m),5.18(1H,q,J=7.3Hz),3.64(2H,q,J=6.4Hz),3.53(2H,t,J=6.3Hz),3.42(2H,q,J=6.4Hz),3.35(3H,s),3.10(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),2.99(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),2.01-1.93(2H,m),1.80-1.71(2H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz).
[實施例45]
(1)
在4-(苯甲氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)2.02g及4-胺基苯甲醯胺3.97g的N-甲基吡咯啶酮20mL溶液中，於室溫下加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸6.76g，於60℃攪拌9小時。將反應混合物予以冰冷後，將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中。濾取固形物，用乙酸乙酯及甲醇的混合溶劑加以洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的4-((4-(苯甲氧基)-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(J10)3.05g。
MS m/z(M+H)：447.2
(2)
在4-((4-(苯甲氧基)-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(J10)2.84g中，於室溫下加入三氟乙酸25mL，於40~50℃攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑。用二異丙基醚及氯仿的混合溶劑洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到淡褐色固體的4-((4-羥基-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(J11)1.35g。
MS m/z(M+H)：357.1
(3)
在4-((4-羥基-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(J11)1.35g中，於室溫下加入氧基氯化磷14mL，於90℃攪拌1小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應混合物注入至冰中後，加入乙酸乙酯。分離有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用二異丙基醚及氯仿的混合溶劑洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到黃色固體的4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J12)764mg。
MS m/z(M+H)：357.0
(4)
在4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J12)53mg及N-(4-戊炔基)酞醯亞胺47mg的N,N-二甲基甲醯胺1mL溶液中，於室溫下加入三乙胺103μL、碘化銅(I)14mg及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物10mg，於同一溫度下攪拌一晚。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用氯仿洗淨所得之固形物後，於減壓下使其乾燥，得到白色固體的4-((4-氯-5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J13)44mg。
MS m/z(M+H)：442.2
(5)
在4-((4-氯-5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J13)41mg的1,4-二烷1.5mL溶液中，於室溫下加入4-氟基苯胺79μL及三乙胺115μL，封管中，於95℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，以1.0mol/L鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用氯仿及甲醇的混合溶劑洗淨所得之固形物後，於 減壓下使其乾燥，得到淡綠色固體的4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((4-氟基苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J14)32mg。
MS m/z(M+H)：517.3
(6)
利用與實施例44(7)~(10)同樣的手法，從4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((4-氟基苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J14)得到(S,E)-N-(1--((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((4-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(10-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,s),8.15(1H,s),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.59(2H,dd,J=8.6,4.6Hz),7.49(2H,d,J=8.6Hz),7.45(1H,brs),7.07(2H,t,J=8.6Hz),6.93(1H,dt,J=15.0,6.1Hz),6.67-6.57(1H,m),6.41(1H,dt,J=15.0,1.3Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.54-3.49(2H,m),3.10(2H,dd,J=5.9,1.3Hz),2.95(3H,s),2.54-2.43(2H,m),2.27(6H,s),1.81-1.68(2H,m),1.32(3 H,d,J=7.0Hz).
(7)
在4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J12)25mg的四氫呋喃1mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺37μL及2.0mol/L甲胺-四氫呋喃溶液105μL，於室溫下1攪拌9小時。於反應混合物中加入水5mL。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到4-((5-碘-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(F224)27mg。
(8)
使用4-((5-碘-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(F224)及(S)-第三丁基甲基(1-側氧-1-(4-戊炔-1-基胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(U4)，利用與實施例38(2)同樣的手法，得到(S)-第三丁基(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(J17)。
MS m/z(M+H)：492.4
(9)
使用中間體(J12)，利用與實施例45(7)同樣的手法，得到中間體(J18)~(J23)。
(10)
使用中間體(J18)~(J23)，利用與實施例45(8)同樣的手法，得到中間體(J24)~(J29)。
(11)
使用4-(苯甲氧基)-2-氯-5-碘嘧啶(J1)，利用與實施例45(1)~(3)同樣的手法，得到中間體(J30)~(J33)。
(12)
使用中間體(J30)~(J33)，利用與實施例45(8)同樣的手法，得到中間體(J34)~(J39)。
(13)
使用中間體(J34)~(J39)，利用與實施例45(7)同樣的手法，得到中間體(J40)~(J63)。
[實施例46]
(1)
使用4-((4-氯-5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J13)，利用與實施例45(5)同樣的手法，得到4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((3-羥基丙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J15)。
MS m/z(M+H)：481.3
(2)
在4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-((3-羥基丙基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J15)51mg 的二氯甲烷1mL懸浮液中，於冰冷下加入雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物188μL，於同一溫度下攪拌1小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。濾取固形物，用水及乙酸乙酯依序洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到黃色固體的4-((4-(三亞甲亞胺-1-基)-5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J16)48mg。
MS m/z(M+H)：463.3
[實施例47]
利用與實施例44及實施例45同樣的手法，得到化合物(10-3)~(10-75)。
[實施例48]
(1)
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)1.45g、N-(4-戊炔基)酞醯亞胺2.08g、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物171mg及碘化銅(I)47mg的N,N-二甲基甲醯胺15mL溶液中，於室溫下加入三乙胺3.4mL，於60℃攪拌1小時15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機 層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：70-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到2-(5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(K1)2.00g。
(2)
在2-(5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(K1)2.0g的乙醇15mL及四氫呋喃15mL溶液中，於室溫下加入肼1水合物2.6mL，於同一溫度下攪拌3小時30分鐘。將反應混合物予以冰冷後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液加以中和。濾去不溶物之後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：95-93%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到油狀的5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(K2)510mg。
MS m/z(M+H)：253.1
(3)
在5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(K2)510mg、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸493mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽1.16g及1-羥基苯并三唑1水合物930mg的N,N-二甲基甲醯胺10mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺690μL，於同一溫度下攪拌12小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：70-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((5-(2-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(K3)380mg。
MS m/z(M+H)：537.3
(4)
在(S)-第三丁基(1-((5-(2-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(K3)50mg中，於室溫下加入2.0mol/L甲胺-四氫呋喃溶液1mL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於50℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：40-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘 留物，得到油狀的(S)-第三丁基甲基(1-((5-(2-(甲基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(K4)35mg。
MS m/z(M+H)：433.3
(5)
在(S)-第三丁基甲基(1-((5-(2-(甲基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(K4)35mg的1,4-二烷1mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4二烷溶液1mL，於同一溫度下攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑。於減壓下乾燥所得之固形物，得到(S)-2-(甲基胺基)-N-(5-(2-(甲基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)丙醯胺(K5)2鹽酸鹽。
(6)
在4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽67mg及N-甲基啉90μL的N,N-二甲基甲醯胺1mL溶液中，於冰冷下加入氯甲酸異丁酯43μL，進一步加入上述所得之(S)-2-(甲基胺基)-N-(5-(2-(甲基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)丙醯胺(K5)2鹽酸鹽的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液，於同一溫度下攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：99-96%乙酸乙酯/甲醇)精製 所得之殘留物，得到油狀的(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-(甲基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺(11-1)9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.86(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,6.1Hz),6.50(1H,brs),6.41(1H,d,J=15.2Hz),5.90(1H,brs),5.18(1H,q,J=7.3Hz),5.04(1H,brs),3.47-3.37(4H,m),3.10(2H,d,J=6.1Hz),2.98-2.94(6H,m),2.42(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.78-1.59(4H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),0.96(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例49]
(1)
使用(S)-第三丁基(1-((5-(2-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(K3)，利用與實施例48(4)同樣的手法，得到中間體(K6)~(K13)、(K22)及(K23)。
(2)
利用與實施例48(5)同樣的手法，得到中間體(K14)~(K21)、(K24)及(K25)。
(3)
利用與實施例48(6)同樣的手法，得到化合物 (11-2)~(11-11)。
[實施例50]
(1)
在5-(5-胺基-1-戊炔-1-基)-2-氯-N-丙基嘧啶-4-胺(K2)505mg及N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸270mg的N,N-二甲基甲醯胺5mL溶液中，於室溫下加入1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽635mg及N,N-二異丙基乙胺378μL，於同一溫度下攪拌一晚。於反應混合物中加入飽和碳酸鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用水洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：50%己烷/50%乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(L1)660mg。
MS m/z(M+H)：438.3
(2)
在(S)-第三丁基(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(L1)57mg及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸150mg的N-甲基吡咯啶酮1mL溶液中，於室溫下加入苯胺60μL，於60℃攪拌2小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：50-25%己烷/ 乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的(S)-第三丁基甲基(1-側氧-1-((5-(2-(苯基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(L2)52mg。
(3)
使用(S)-第三丁基甲基(1-側氧-1-((5-(2-(苯基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(L2)，利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-側氧-1-((5-(2-(苯基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)丙-2-基)-2-丁烯醯胺(12-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(1H,s),7.64(2H,d,J=7.3Hz),7.34-7.27(2H,m),7.01-6.80(2H,m),6.63(1H,t,J=5.6Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.18(1H,t,J=5.6Hz),5.19(1H,q,J=6.6Hz),3.53-3.40(4H,m),3.11-3.07(2H,m),2.99(3H,s),2.72(1H,brs),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),1.79-1.65(4H,m),1.36(3H,d,J=6.6Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz).
(4)
在(S)-第三丁基(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基 )-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(L1)910mg的1,4-二烷10mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-二烷溶液7mL，於同一溫度下攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，得到(S)-N-(5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(L3)鹽酸鹽。
MS m/z(M+H)：338.2
(5)
在4-二甲基胺基丁烯酸鹽酸鹽1.0g的N,N-二甲基甲醯胺10mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉2.3mL及氯甲酸異丁酯0.8mL，進一步加入上述所得之(S)-N-(5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(L3)鹽酸鹽的N,N-二甲基甲醯胺溶液，於同一溫度下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-90%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到(S,E)-N-(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(L4)610mg。
MS m/z(M+H)：449.4
(6)
在(S,E)-N-(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(L4)20mg及3-氯苯胺28mg的四氫呋喃3mL溶液中，於室溫下加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸52mg，於70℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入二乙胺直至成為鹼性為止。於減壓下餾去溶劑，以鹼性矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到(S,E)-N-(1-((5-(2-((3-氯苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(12-2)4mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.03(1H,s),7.95(1H,s),7.24-7.21(1H,m),7.02-6.97(3H,m),6.52-6.44(2H,m),6.28(1H,brs),5.21-5.18(1H,m),3.50-3.47(4H,m),3.13(3H,d,J=7.9Hz),2.99(3H,s),2.46-2.42(2H,m),2.27(6H,s),1.74-1.66(4H,m),1.39-1.35(3H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例51]
(1)
使用(S)-第三丁基(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(L1)，利用與實施例50同樣的手法，得到化合物(12-3)~(12-12)。
[實施例52]
(1)
在4-(2-氯-5-碘嘧啶-4-基)啉(H11)300mg、(S)-第三丁基(1-((3-乙炔基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(G1)558mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物32mg及碘化銅(I)9mg的N,N-二甲基甲醯胺5mL溶液中，於室溫下加入三乙胺640μL，於同一溫度下攪拌2小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：85-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((3-((2-氯-4-啉基嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(L5)437mg。
(2)
在(S)-第三丁基(1-((3-((2-氯-4-啉基嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(L5)437mg、4-(2-胺基乙基)吡啶214mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)80mg、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃101mg及碳酸銫856mg中，於室溫下加入1,4-二烷10mL，於100℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：95%乙酸乙酯/5%甲醇)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基甲基(1-((3-((4-啉基-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(L6)104mg。
(3)
使用(S)-第三丁基甲基(1-((3-((4-啉基-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(L6)，利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基 -N-(1-((3-((4-啉基-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺(12-13)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.40(2H,d,J=5.9Hz),8.00(1H,s),7.71(1H,s),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.30-7.24(3H,m),7.11(1H,d,J=7.3Hz),6.87-6.70(1H,m),6.63(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=6.6Hz),3.94(4H,t,J=4.3Hz),3.76(4H,t,J=4.3Hz),3.62(2H,t,J=6.9Hz),3.15(5H,m),2.93(3H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),1.46(3H,d,J=6.6Hz).
(4)
使用2-氯-5-碘-4-(N-甲基-N-丙基胺基)嘧啶(H12)，利用與實施例52(1)~(3)同樣的手法，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((3-((4-(甲基(丙基)胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺(12-14)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.40(2H,d,J=5.9Hz),7.93(1H,s),7.69(1H,s),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.32-7.25(3H,m),7.14(1H,d,J=7.9Hz),6.87-6.72(1H,m),6.64(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=7.3Hz),3.81(2H,t,J=7.6Hz),3.63(2H,t,J=7.3Hz),3.30(3H,s),3.19-3.15(5H,m),2.95(2H,t,J=6.9Hz),2.28(6H,s), 1.79-1.67(2H,m),1.47(3H,d,J=7.3Hz),0.91(3H,t,J=7.6Hz).
[實施例53]
(1)
在(S,E)-N-(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(L4)30mg、4-(2-胺基乙基)啉18μL、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)6.1mg、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃7.7mg及碳酸銫65mg中，於室溫下加入1,4-二烷2mL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於150℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：95%乙酸乙酯/5%甲醇)精製所得之殘留物，得到油狀的(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-啉基乙基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺(12-15)2.9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(1H,s),6.98(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.43(2H,d,J=15.2Hz),6.15(1H,brs),5.75(1H,brs),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.70(4H,t,J=4.6Hz),3.47-3.36(4H,m),3.14(6H,s),3.00-2.95(5H,m),2.73(2H,t,J=5.9Hz),2.52-2.43(8H,m),1.76-1.60(4H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),0.96(3H,t,J=7.6Hz).
(2)
利用與實施例53(1)同樣的手法，得到化合物(12-16)~(12-19)。
[實施例54]
(1)
在依照Chemistry A European Journal,2005,11,p6543-6551所記載的方法所合成之消旋體的 (1R*,3S*)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)環己烷羧酸(M1)3.00g的二氯甲烷30mL溶液中，於冰冷下加入羰基二咪唑2.60g，於同一溫度下攪拌10分鐘。於冰冷下將N,N-二異丙基乙胺2.72mL及甲氧胺鹽酸鹽1.56g加入至反應混合物中，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1.0mol/L鹽酸水溶液及二氯甲烷。分離有機層，用二氯甲烷將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到油狀的第三丁基((1S*,3R*)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(M2)3.60g。
MS m/z(M+H)：287.0
(2)
在第三丁基((1S*,3R*)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環己基)胺基甲酸酯(M2)200mg的四氫呋喃2mL溶液中，於冰冷下加入氫化鋰鋁80mg，於同一溫度下攪拌40分鐘。於反應混合物中飽和硫酸鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘後，將乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。
在上述所得之殘留物及(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲基126μL的甲醇6.5mL溶液中，於冰冷下加入碳酸鉀193mg，於同一溫度下攪拌35分鐘。於反應混合物中加 入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：96-80%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基((1S*,3R*)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(M3)119mg。
MS m/z(M+H)：224.2
(3)
在N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)100mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物19mg及碘化銅(I)10mg的N,N-二甲基甲醯胺2.7mL溶液中，於室溫下加入三乙胺188μL及第三丁基((1S*,3R*)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(M3)90mg，於同一溫度下攪拌1小時45分鐘。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化銨及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：94-60%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的第三丁基((1S*,3R*)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(M4)130mg。
MS m/z(M+H)：468.4
(4)
在第三丁基((1S*,3R*)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(M4)130mg的1,4-二烷3mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液3mL，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。於室溫下將1,4-二烷2mL及4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液2mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌3小時。於減壓下餾去溶劑，得到5-(((1R*,3S*)-3-胺基環己基)乙炔基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(M5)2鹽酸鹽。
MS m/z(M+H)：368.3
(5)
在上述所得之5-(((1R*,3S*)-3-胺基環己基)乙炔基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(M5)2鹽酸鹽、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸114mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽107mg及1-羥基苯并三唑1水合物76mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺286μL，於同一溫度下攪拌40分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中 。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-20%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基-((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(M6)113mg。
MS m/z(M+H)：553.5
(6)
在第三丁基-((S)-1-((1S*,3R*)-(3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(M6)113mg的1,4-二烷2mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液2mL，於同一溫度下攪拌2小時45分鐘。於減壓下餾去溶劑，將乙酸乙酯加入至所得之殘留物中。濾取固形物後，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到(S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M7)27mg。
MS m/z(M+H)：453.4
(7)
使用超臨界流體層析法分餾精製裝置(管柱：CHIRALPAKIA)，分離(S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M7)27mg的立體異構物，得到(S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M8)13.2mg及(S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M9)11.6mg。
MS m/z(M+H)：453.4
(8)
利用與實施例35(7)同樣的手法，從(S)-N-((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M8)得 到(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(13-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H,s),7.79(1H,dt,J=11.8,2.0Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,6.6Hz),7.11-7.03(2H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.68(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.28(1H,d,J=8.6Hz),5.51-5.43(1H,m),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.74-3.72(1H,m),3.52-3.44(3H,m),3.11(3H,d,J=5.9Hz),2.98(4H,s),2.68-2.56(1H,m),2.35-2.28(1H,m),2.28(6H,s),2.06-1.96(1H,m),1.88-1.78(1H,m),1.80-1.61(2H,m),1.43-1.20(2H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
(9)
利用與實施例35(7)同樣的手法，從(S)-N-((1R,3S)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M9)得到(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1R,3S)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(13-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(1H,s),7.79(1H,dt,J=11.9,2.0Hz),7.27-7.16(1H,m),7.20-7.13(1H,m),7.12-7.05(1H,m),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.68(1H,dt,J=8.3,2.2Hz),6.43(1 H,d,J=15.2Hz),6.30-6.23(1H,m),5.48(1H,t,J=5.6Hz),5.17(1H,q,J=7.0Hz),3.79-3.69(1H,m),3.52-3.43(2H,m),3.12(2H,d,J=5.9Hz),2.97(3H,s),2.67-2.55(1H,m),2.31-2.19(1H,m),2.27(6H,s),2.06-1.83(4H,m),1.76-1.64(2H,m),1.43-1.10(4H,m),1.33(2H,d,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=8.0Hz).
[實施例55]
(1)
在(1S*,3S*)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)環丁烷羧酸(M10)500mg的二氯甲烷5mL溶液中，於冰冷下加入羰基二咪唑490mg、N,N-二異丙基乙胺510μL及甲氧胺鹽酸鹽293mg，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中加入1.0mol/L鹽酸水溶液及二氯甲烷。分離有機層，用二氯甲烷將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的第三丁基((1S*,3S*)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸酯(M11)510mg。
MS m/z(M+H)：259.0
(2)
在第三丁基((1S*,3S*)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)環丁基)胺基甲酸酯(M11)510mg的四氫呋喃6.5mL溶液中 ，於冰冷下加入氫化鋰鋁261mg，於同一溫度下2攪拌5分鐘。於反應混合物中加入飽和硫酸鈉水溶液與乙酸乙酯。分離有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。
在上述所得之殘留物及(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲基414μL的甲醇20mL溶液中，於冰冷下加入碳酸鉀636mg，於室溫下攪拌15小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：94-80%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基((1S*,3S*)-3-乙炔基環丁基)胺基甲酸酯(M12)207mg。
MS m/z(M+H)：196.1
(3)
在依照Journal of the American Chemical Society,2005,127,p8846-8855所記載的方法所合成之第三丁基((1S,3R)-3-(羥基甲基)環戊基)胺基甲酸酯(M13)1.0g、4-甲基啉-N-氧化物1.1g及無水硫酸鈉2.0g的二氯甲烷20mL懸浮液中，於室溫下加入過釘酸四丙基銨81mg，於同一溫度下攪拌1小時。用矽膠管柱層析法(溶析液：乙酸乙酯)精製反應混合物，得到油狀的第三丁基((1S,3R)-3-(甲醯基環戊基)胺基甲酸酯(M14)583mg。
(4)
在第三丁基((1S,3R)-3-(甲醯基環戊基)胺基甲酸酯(M14)583mg及(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲基608μL的甲醇20mL溶液中，於冰冷下加入碳酸鉀746mg，於同一溫度下攪拌1小時15分鐘後，於室溫下攪拌15小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層及抽出液混在一起，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：96-80%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環戊基)胺基甲酸酯(M15)465mg。
MS m/z(M+H)：210.1
(5)
使用第三丁基((1S*,3R*)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(M3)、第三丁基((1S*,3S*)-3-乙炔基環丁基)胺基甲酸酯(M12)、第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環戊基)胺基甲酸酯(M15)或第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(P0)，利用與實施例54(3)同樣的手法，得到中間體(M16)~(M23)及中間體(M50)~(M59)。
(6)
利用與實施例54(4)同樣的手法，得到中間體(M24)~(M31)及中間體(M60)~(M69)。
(7)
利用與實施例54(5)同樣的手法，得到中間體(M32)~(M39)及中間體(M70)~(M79)。
(8)
利用與實施例54(6)同樣的手法，得到中間體(M40)~(M47)及中間體(M80)~(M89)。
(9)
使用(S)-N-((1S*,3R*)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)-2-(甲基胺基)丙醯胺(M40)，利用與實施例54(7)同樣的手法，得到中間體(M48)及(M49)。
[實施例56]
利用與實施例54同樣的手法，得到化合物(13-3)~(13-22)。
[實施例57]
(1)
使用Journal of the American Chemical Society,2003,125,p2844-2845中記載的方法所合成之(1R,3S)-N-Boc-3-胺基環己烷羧酸，利用與實施例54(1)及(2)同樣的手法，得到第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(P0)。
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)78mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物18mg及碘化銅(I)10mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於室溫下加入三乙胺181μL及第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(P0)70mg，於同一溫度下攪拌8小時。將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，飽和氯化銨水溶液、 用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：94-60%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((1S,3R)-3-((2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(P1)83mg。
MS m/z(M+H)：393.3
(2)
在第三丁基((1S,3R)-3-((2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(P1)155mg、4-胺基-2-氟基吡啶89mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)36mg、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃45mg及碳酸銫381mg中，於室溫下加入1,4-二烷5mL，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於150℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((1S,3R)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(P2)。
MS m/z(M+H)：469.4
(3)
在上述所得之第三丁基((1S,3R)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(P2)的1,4-二烷2mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液4mL，於同一溫度下攪拌2小時30分鐘。於減壓下餾去溶劑。
在上述所得之殘留物、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸163mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽153mg及1-羥基苯并三唑1水合物108mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺408μL，於同一溫度下攪拌2小時。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：70-20%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(P3)32mg。
MS m/z(M+H)：554.4
(4)
使用第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(P3)，利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，得到(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(14-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.02-7.97(2H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.10(1H,d,J=5.9Hz),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.35-6.29(1H,m),5.59-5.52(1H,m),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.81-3.65(1H,m),3.52-3.44(2H,m),3.11(2H,d,J=5.9Hz),2.98(3H,s),2.69-2.57(1H,m),2.35-2.28(1H,m),2.28(6H,s),2.05-1.97(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.80-1.66(2H,m),1.40-1.27(5H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.03(3H,t,J=6.6Hz).
[實施例58]
(1)
利用與實施例57(1)同樣的手法，得到中間體(P4)~(P6)。
(2)
利用與實施例57(2)同樣的手法，得到中間體(P7)~(P10)及中間體(P15)。
(3)
利用與實施例57(3)同樣的手法，得到中間體(P11)~(P14)及中間體(P16)。
(4)
利用與實施例57(4)同樣的手法，得到化合物(14-2)~(14-6)。
[實施例59]
(1)
在2,4-二氯-5-碘嘧啶500mg的四氫呋喃4mL及N,N-二甲基甲醯胺4mL溶液中，於冰冷下加入5.0mol/L鈉甲氧基-甲醇溶液360μL，於同一溫度下攪拌1小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，得到2-氯-5-碘-4-甲氧基嘧啶(Q1)460mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.59(1H,s),4.08(3H,s).
(2)
在2-氯-5-碘-4-甲氧基嘧啶(Q1)101mg、第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(P0)100mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物26mg及碘化銅(I)14mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，於室溫下加入三乙胺258μL，於同一溫度下攪拌1小時。將乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((1S,3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(Q2)118mg。
MS m/z(M+H)：366.2
(3)
在第三丁基((1S,3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸酯(Q2)118mg的1,4-二烷3mL溶液中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液3mL，於同一溫度下攪拌1小時。於室溫下將4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液3mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌50分鐘。於減壓下餾去溶劑，得到(1S,3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己烷胺(Q3)鹽酸鹽。
MS m/z(M+H)：266.2
(4)
在N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸195mg的N,N-二甲基甲醯胺2.5mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉246μL及氯甲酸異丁酯105μL，於同一溫度下攪拌2分鐘。於冰冷下將(1S,3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己烷胺(Q3)鹽酸鹽的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑 。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(Q4)120mg。
MS m/z(M+H)：451.3
(5)
在第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(Q4)32mg的N-甲基吡咯啶酮0.5mL溶液中，於室溫下加入4-胺基苄腈42mg及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸81mg，於60℃攪拌7小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-25%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(Q5)11mg。
MS m/z(M+H)：533.4
(6)
利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，從第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(Q5)得到(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(15-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H,s),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.61(2H,d,J=9.2Hz),6.92(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.42(1H,d,J=15.2Hz),6.30-6.24(1H,m),5.15(1H,q,J=6.6Hz),4.05(3H,s),3.82-3.65(1H,m),3.13(2H,d,J=5.9Hz),2.97(3H,s),2.67-2.58(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.29(6H,s),2.02-1.75(4H,m),1.42-1.31(2H,m),1.33(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.01(1H,m).
[實施例60]
(1)
利用與實施例35(1)同樣的手法，得到2-氯-5-碘-N-甲基嘧啶-4-胺(Q6)。
MS m/z(M+H)：270.0
(2)
利用與實施例59(2)同樣的手法，得到中間體(Q7)、(Q8)、(Q25)及(Q26)。
(3)
利用與實施例59(3)同樣的手法，得到中間體(Q9)、(Q10)、(Q27)及(Q28)。
(4)
利用與實施例59(4)同樣的手法，得到中間體(Q11)~(Q13)、(Q29)及(Q30)。
(5)
利用與實施例59(5)同樣的手法，得到中間體(Q14)~(Q24)及中間體(Q31)~(Q34)。
(6)
利用與實施例59(6)同樣的手法，得到化合物(15-2)~(15-16)。
[實施例61]
(1)
在N-Boc-甘胺酸175mg的四氫呋喃1mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉165μL及氯甲酸異丁酯131μL，於同一溫度下攪拌40分鐘。於冰冷下將3-溴苯乙胺100μL加入至反應混合物中，於室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-((3-溴苯乙基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(R1)290mg。
MS m/z(M+H)：357.1
(2)
在第三丁基(2-((3-溴苯乙基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(R1)290mg的二甲基亞碸40mL溶液中，於室溫下加入雙(頻哪醇)二硼618mg、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物99mg及乙酸鉀478mg，於80℃1攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-側氧-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯乙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(R2)。
(3)
在4-((5-碘-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(F23)55mg及在上述所得之第三丁基(2-側氧-2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)苯乙基)胺基)乙基)胺基甲酸酯(R2)的二甲氧基乙烷/水(5/1)1mL溶液中，於室溫下加入雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦二氯鈀(II)10mg及碳酸鈉44mg，於80℃攪拌4小時40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：91%氯仿/9%甲醇)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)苯乙基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(R3)123mg。
(4)
利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，從第三丁基(2-((3-(2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)苯乙基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(R3)得到(E)-4-((5-(3-(2-(2-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺)乙醯胺基)乙基)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺(16-1)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.86-7.82(4H,m),7.71(1H,s),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.27-7.20(3H,m),6.75-6.68(1H,m),6.11(1H,d,J=15.2Hz),3.83(2H,s),3.59-3.37(4H,m),3.13(2H,t,J=6.6Hz),2.85(2H,t,J=6.9Hz),2.26(6H,s),1.69-1.65(2H,m),0.98(3H,t,J=7.3Hz).
(5)
在N-Boc-甘胺酸325mg的四氫呋喃3mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉1.0mL及氯甲酸異丁酯244μL，於同一溫度下攪拌30分鐘。於冰冷下將4-碘苯甲胺鹽酸鹽250mg加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌1小時30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-((4-碘苯甲基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(R4)430mg。
MS m/z(M+H)：391.1
(6)
在N-Boc-甘胺酸175mg的四氫呋喃2mL溶液中，於冰冷下加入N-甲基啉165μL及氯甲酸異丁酯131μL，於同一溫度下攪拌40分鐘。於冰冷下將2-(4溴苯基)乙胺100μL加入至反應混合物中，於室溫下攪拌5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。 分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-((4-溴苯乙基)胺基)-2-氧代乙基)胺基甲酸酯(R5)。
(7)
使用中間體(R4)及(R5)，利用與實施例61(2)同樣的手法，得到中間體(R6)及(R7)。
(8)
使用中間體(R6)及(R7)，利用與實施例61(3)同樣的手法，得到中間體(R8)及(R9)。
(9)
使用中間體(R8)及(R9)，利用與實施例61(4)同樣的手法，得到化合物(16-2)及(16-3)。
[實施例62]
(1)
在N2-(3-氟基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(F2)500mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物94mg及碘化銅(I)51mg的N,N-二甲基甲醯胺10mL溶液中，於室溫下加入三乙胺934μL及三甲基矽烷基乙炔285μL，於同一溫度下攪拌1小時。將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化銨水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：95-85%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2,4-二胺(S1)509mg。
MS m/z(M+H)：343.2
(2)
在N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶-2,4-二胺(S1)509mg的甲醇10mL及四氫呋喃10mL溶液中，於室溫下加入碳酸鉀246mg，於同一溫度下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：94-60%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到5-乙炔基-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S2)226mg。
MS m/z(M+H)：271.2
(3)
在5-乙炔基-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S2)30mg、依照Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,p7280-7288所記載的方法所合成之第三丁基二甲基(3-硝基丙基氧基)矽烷(S3)146mg的甲苯1mL溶液中，於室溫下加入苯基異氰酸酯36μL及三乙胺46μL，於60℃攪拌4小時40分鐘。於反應混合物中加入苯基異氰酸酯36μL及三乙胺46μL，進一步於60℃攪拌6小時 。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到5-(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)異唑-5-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S4)22mg。
MS m/z(M+H)：472.3
(4)
在5-(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)異唑-5-基)-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S4)22mg的四氫呋喃1mL溶液中，於冰冷下加入1.0mol/L氟化四丁基銨-四氫呋喃溶液69μL，於室溫下攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：70-5%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-3-基)乙醇(S5)5.3mg。
MS m/z(M+H)：358.2
(5)
在2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-3-基)乙醇(S5)5.3mg、酞醯亞胺10.9mg及三苯基膦19.4mg的四氫呋喃1mL溶液中，於冰冷下加入1.9mol/L偶氮二酸羧二異丙基-甲苯溶液39μL，於同一溫度下攪拌35分鐘後，於室溫下攪拌2小時30分鐘。於減壓下餾去溶劑，用矽膠管柱層析法(溶析液：84-35%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到白色固體的2-(2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S6)8.9mg。
MS m/z(M+H)：487.3
(6)
利用與實施例35(4)~(7)同樣的手法，從2-(2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-3-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S6)得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((2-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-3-基)乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(17-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H,s),7.82(1H,d,J=11.9Hz),7.29-7.20(1H,m),7.22-7.18(1H,m),7.16-7.10(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.76-6.67(1H,m),6.72-6.64(1H,m),6.61-6.56(1H,m),6.39(1H,d,J=15.2Hz),6.26(1H,s),5.15(1H,q,J=7.0Hz),3.71-3.57(2H,m),3.60-3.50(2H,m),3.07(2H,d,J=5.9Hz),2.94(3H,s),2.90(2H,t,J=6.6Hz),2.26(6H,s),1.80-1.69(2H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,t,J=7.6Hz).
(7)
在5-乙炔基-N2-(3-氟基苯基)-N4-丙基嘧啶-2,4-二胺(S2)62.4mg及第三丁基(2-疊氮基乙基)胺基甲酸酯(S18)51.6mg中，於室溫下加入第三丁醇0.6mL、水0.6mL、N,N-二甲基甲醯胺1.2mL、抗壞血酸鈉9.15mg及硫酸銅3.69mg，於同一溫度下攪拌12小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到第三丁基(2-(4-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基甲酸酯(S19)32.5mg。
MS m/z(M+H)：457.4
(8)
使用第三丁基(2-(4-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基甲酸酯(S19)，利用與實施例54(4)~(6)及實施例54(8)同樣的手法，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((2-(4-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(17-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55-8.45(1H,m),8.18(1H,s),7.87(1H,dt,J=11.9,2.3Hz),7.82(1H,s),7.29-7.04(3H,m),6.87(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.81-6.72(1H,m),6.68(1H,dt,J=8.1,2.3Hz),6.35(1H,d,J=15.2Hz),5.05(1H,q,J=7.3Hz),4.64-4.46(2H,m),3.92-3.76(1H,m),3.76-3.52(3H,m),3.04(2H,d,J=5.9Hz),2.94(3H,s),2.22(6H,s),1.85-1.70(2H,m),1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.06(3H,t,J=7.6Hz).
(9)
在4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯5.0g的四氫呋喃50mL及N,N-二甲基甲醯胺5mL溶液中，於冰冷下加入苯甲醇2.66mL及氫化鈉(60%wt)946mg，於同一溫度下攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到油狀的乙基4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧基酯(S25)5.37g。
MS m/z(M+H)：305.2
(10)
在乙基4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧基酯(S25)3.02g的四氫呋喃50mL溶液中，於冰冷下一點一點地加入氫化鋰鋁1.51g，於同一溫度下攪拌45分鐘。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液300mL及乙酸乙酯200mL。用矽藻土濾去不溶物。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：70-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的(4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(S26)818mg。
MS m/z(M+H)：263.2
(11)
在(4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(S26)818mg的甲苯30mL溶液中，於室溫下加入二氧化錳8.13g，於50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，用矽藻土濾去不溶物。於減壓下餾去溶劑，得到油狀的4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(S20)666mg。
MS m/z(M+H)：261.2
(12)
在4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(S20)223mg的吡啶4.0mL溶液中，於室溫下加入鹽酸羥基胺95.8mg，於室溫下攪拌2小時。將乙酸乙酯及水加入至反應混合物中。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛肟(S21)233mg。
MS m/z(M+H)：276.2
(13)
在4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛肟(S21)705mg的N,N-二甲基甲醯胺6.0mL溶液中，於冰冷下加入吡啶20.6μL及N-氯丁二酸醯亞胺471mg，於50℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入N-(3-丁炔基)酞醯亞胺765mg及三乙胺603μL的四氫呋喃8.5mL溶液，於50℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法精製所得之殘留物，得到2-(2-(3-(4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S22)439mg。
MS m/z(M+H)：473.3
(14)
在2-(2-(3-(4-(苯甲氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S22)329mg的N-甲基吡咯啶酮4.0mL溶液中，於冰冷下加入間氯過氧苯甲酸(70-75wt%)561mg，於室溫下攪拌30分鐘。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。在所得之白色固體的N-甲基吡咯啶酮4.0mL溶液中，於室溫下加入3-氟基苯胺267μL及(1S)-(+)-10-樟腦磺酸 648mg，於70℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的2-(2-(3-(4-(苯甲氧基)-2-((3-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S23)235mg。
MS m/z(M+H)：536.4
(15)
使用2-(2-(3-(4-(苯甲氧基)-2-((3-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S23)，利用與實施例44(4)~(6)同樣的手法，得到2-(2-(3-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S24)。
MS m/z(M+H)：487.5
(16)
利用與實施例35(4)~(7)同樣的手法，從2-(2-(3-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(S24)得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((2-(3-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)異唑-5-基)乙基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(17-3)。
1H-NMR(CDCl3)
δ：8.23(1H,s),7.97-7.89(1H,m),7.85(1H,dt,J=11.9,2.0Hz),7.30-7.18(2H,m),7.18-7.11(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.81-6.66(2H,m),6.41-6.31(2H,m),5.14(1H,q,J=7.0Hz),3.73-3.46(4H,m),3.10-2.97(4H,m),2.94(3H,s),2.23(6H,s),1.80-1.68(2H,m),1.34(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,t,J=7.6Hz).
[實施例63]
(1)
在依照EP2108641A1所記載的方法所合成之2-氯-4-胺基-5-碘吡啶252mg及4-二甲基胺基吡啶241mg的四氫呋喃5mL溶液中，於室溫下加入三乙胺208μL、二碳酸二-第三丁基273μL，於同一溫度下攪拌1小時20分鐘後，於加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠層析法(溶析液：100-60%己烷/乙酸乙酯)精製所得 之殘留物，得到第三丁基(2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基甲酸酯(S8)239mg。
MS m/z(M+H)：355.0
(2)
在.第三丁基(2-氯-5-碘吡啶-4-基)胺基甲酸酯(S8)239mg及碘化丙基131μL的N-甲基吡咯啶酮3mL溶液中，於冰冷下加入氫化鈉(60%wt)80mg，於室溫下攪拌2小時後，於50℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠層析法(溶析液：100-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-氯-5-碘吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S9)155mg。
MS m/z(M+H)：397.1
(3)
在第三丁基(2-氯-5-碘吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S9)155mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物27mg及碘化銅(I)15mg的N,N-二甲基甲醯胺4mL溶液中，於室溫下加入三乙胺137μL及4-丁炔-1-醇72μL，於同一溫度下攪拌3小時後，於50℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後， 加入乙酸乙酯及水。用矽藻土濾去不溶物。分離有機層，用水、飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠層析法(溶析液：60-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-氯-5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S10)88mg。
MS m/z(M+H)：353.2
(4)
在第三丁基(2-氯-5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S10)88mg、4-胺基苄腈59mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)22mg、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃29mg及碳酸銫203mg中，於室溫下加入1,4-二烷2.5mL，於100℃攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及水。用矽藻土濾去不溶物。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠層析法(溶析液：100-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-((4-氰基苯基)胺基)-5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S11)17mg。
MS m/z(M+H)：435.3
(5)
在第三丁基(2-((4-氰基苯基)胺基)-5-(5-羥基-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S11)17mg、酞醯亞胺12mg及三苯基膦21mg的四氫呋喃1mL溶液中，於冰冷下加入2.2mol/mL偶氮二酸羧二乙酯-甲苯溶液36μL，於室溫下攪拌2小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠層析法(溶析液：100-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(2-((4-氰基苯基)胺基)-5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S12)20mg。
MS m/z(M+H)：564.4
(6)
利用與實施例35(4)~(7)同樣的手法，從第三丁基 (2-((4-氰基苯基)胺基)-5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)吡啶-4-基)(丙基)胺基甲酸酯(S12)得到(S,E)-N-(1-((5-(6-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)吡啶-3-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(18-1)。
[實施例64]
(1)
在依照US200549419A1中記載的方法所合成之乙基4,6-二氯菸鹼酸酯(S13)1.0g及N,N-二異丙基乙胺2.37mL的乙腈10mL溶液中，於冰冷下加入丙胺0.90mL，於同一溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌5小時30分鐘。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90%己烷/10%乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到乙基6-氯-4-(丙基胺基)菸鹼酸酯(S14)1.1g。
(2)
在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)80mg及4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃100mg的1,4-二烷5mL溶液中，於室溫下加入乙基6-氯-4-(丙基胺基)菸鹼酸酯 (S14)210mg、3-氟基苯胺193mg及碳酸銫565mg，於80~90℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。用弗羅里矽土(Florisil)濾去不溶物。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-60%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到乙基6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼酸酯(S15)247mg。
MS m/z(M+H)：318.1
(3)
在乙基6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼酸酯(S15)247mg的乙醇3mL及四氫呋喃1.5mL溶液中，於室溫下加入2.0mol/L氫氧化鈉水溶液0.78mL，於50℃攪拌1小時。於50℃將2.0mol/L氫氧化鈉水溶液0.39mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入1.0mol/L鹽酸水溶液直至成為酸性為止。濾取固形物，用水洗淨後，於減壓下使其乾燥，得到6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼酸(S16)130mg。
MS m/z(M+H)：290.1
(4)
在6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼酸(S16)87mg、(S)-第三丁基(1-((3-胺基苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(B9)115mg、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽115mg及1-羥基苯并三唑1水合物81mg的N,N-二甲基甲醯胺2mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺157μL，於40℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。濾取固形物，用水洗淨後，用矽膠管柱層析法(溶析液：75-35%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到(S)-第三丁基(1-((3-(6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(S17)123mg。
MS m/z(M+H)：565.3
(5)
利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，從(S)-第三丁基(1-((3-(6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼醯胺)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(S17)得到(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙 醯胺)苯基)-6-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)菸鹼醯胺(18-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73(1H,s),8.31(1H,s),8.13(1H,brs),7.82(1H,s),7.72(1H,s),7.38-7.16(5H,m),7.06-6.94(2H,m),6.79-6.72(1H,m),6.66(1H,s),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.03(1H,s),5.31(1H,q,J=7.3Hz),3.14-3.04(4H,m),3.02(3H,s),2.27(6H,s),1.72-1.64(2H,m),1.43(3H,d,J=6.6Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
[實施例65]
(1)
在2,4-二氯-6-甲基嘧啶1.00g的二甲基亞碸10mL溶液中，於室溫下加入N,N-二異丙基乙胺1.07mL及丙胺0.51mL，於同一溫度下攪拌2小時。於室溫下將N,N-二異丙基乙胺1.07mL及丙胺0.51mL加入至反應混合物中，於同一溫度下攪拌2小時。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-70%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到2-氯-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T1)776mg。
MS m/z(M+H)：186.1、188.1
(2)
在2-氯-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T1)200mg的乙酸4mL懸浮液中，於室溫下加入N-碘化丁二酸醯亞胺485mg，於80℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-75%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到2-氯-5-碘-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T2)252mg。
MS m/z(M+H)：312.0、314.0
(3)
在2-氯-5-碘-6-甲基-N-丙基嘧啶-4-胺(T2)150mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，於室溫下加入N-(4-戊炔基)酞醯亞胺133mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物34mg、碘化銅(I)18mg及三乙胺334μL，於氮氣環境下，於45℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出。將有機層與抽出液混在一起，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-70%己烷/乙酸乙酯)精 製所得之殘留物，得到2-(5-(2-氯-4-甲基-6-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(T3)131mg。
MS m/z(M+H)：397.2、399.2
(4)
在2-(5-(2-氯-4-甲基-6-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(T3)65mg的1,4-二烷3mL溶液中，於室溫下加入4-胺基苄腈29mg、碳酸銫133mg、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)30mg及4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基二苯并哌喃38mg，且將反應容器予以密閉後，使用微波反應裝置於160℃攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-甲基-6-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(T4)72mg。
MS m/z(M+H)：479.3
(5)
使用4-((5-(5-(1,3-二氧基異吲哚啉-2-基)-1-戊炔-1-基)-4-甲基-6-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(T4)，利用與實施例35(4)~(7)同樣的手法，得到(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-甲基-6-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(19-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,s),6.94(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.60-6.50(1H,m),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.32-6.22(1H,m),5.19(1H,q,J=7.0Hz),3.54-3.39(4H,m),3.14-3.07(2H,m),3.00(3H,s),2.49(2H,t,J=6.6Hz),2.37(3H,s),2.27(6H,s),1.82-1.62(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.00(3H,t,J=7.4Hz).
(6)
利用與實施例65(1)~(5)同樣的手法，得到化合物(19-2)~(19-5)。
[實施例66]
(1)
在4-((4-氯-5-碘嘧啶-2-基)胺基)苄腈(J12)100mg及第三丁基(4-戊炔基)胺基甲酸酯77mg的N,N-二甲基甲醯胺3mL溶液中，於室溫下加入雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物20mg、三乙胺195μL及碘化銅(I)11mg，於同一溫度下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及乙 酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。將所得之固形物用己烷：乙酸乙酯=5：1洗淨後，加以風乾，得到黃色固體的第三丁基(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T5)73mg。
MS m/z(M+H)：412.4,414.2
(2)
在第三丁基(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T5)30mg的1,4-二烷146μL溶液中，於室溫下加入1.0mol/L碳酸鈉水溶液146μL、苯基硼酸10mg、三苯基膦2mg及乙酸鈀(II)1mg，於60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-55%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T6)31mg。
MS m/z(M+H)：454.3
(3)
利用與實施例54(4)~(6)及實施例35(7)同樣的手法 ，從第三丁基(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T6)得到(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-苯基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(20-1)。
1H-NMR(CDCl3) δ：8.57(1H,s),8.12-8.05(2H,m),7.83(2H,d,J=10.9Hz),7.62(2H,d,J=10.9Hz),7.55-7.45(4H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.55-6.45(1H,m),6.42(1H,d,J=15.2Hz),5.16(1H,q,J=6.9Hz),3.40-3.17(2H,m),3.13-3.06(2H,m),2.98(3H,s),2.41(2H,t,J=6.9Hz),2.26(6H,s),1.82-1.68(2H,m),1.35(3H,d,J=6.9Hz).
[實施例67]
(1)
在第三丁基(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T5)30mg及吡唑7mg的N-甲基吡咯啶酮1mL溶液中，於室溫下加入碳酸銫71mg，於60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：90-40%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到第三丁基(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T7)20mg。
MS m/z(M+H)：444.3
(2)
利用與實施例54(4)~(6)及實施例35(7)同樣的手法，從第三丁基(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T7)得到(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(20-2)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.60(2H,m),7.88-7.83(1H,m),7.78(2H,d,J=8.9Hz),7.65(2H,d,J=8.9Hz),7.62-7.59(1H,m),6.89(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.80-6.67(1H,m),6.54(1H,dd,J=2.6,1.0Hz),6.38(1H,d,J=15.2Hz),5.17(1H,q,J=7.3Hz),3.54-3.32(2H,m),3.07(2H,d,J=5.9Hz),2.99(3H,s),2.52(2H,t,J=6.9Hz),2.25(6H,s),1.93-1.72(2H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz).
[實施例68]
使用第三丁基(5-(4-氯-2-((4-氰基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基甲酸酯(T5)，利用與實施例67同樣的手法，得到化合物(20-3)及(20-4)。
[實施例69]
(1)
在第三丁基((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基甲酸酯(P0)1.4g中，於室溫下加入4.0mol/L鹽酸-1,4-二烷溶液30mL，於室溫下攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，得到白色固體的(1S,3R)-3-乙炔基環己烷胺(U1)鹽酸鹽。
在所得之(1S,3R)-3-乙炔基環己烷胺(U1)鹽酸鹽、N-Boc-N-甲基-L-丙胺酸1.9g、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽1.8g及1-羥基苯并三唑1水合物1.28g中，於冰冷下加入N,N-二甲基甲醯胺16mL及N,N-二異丙基乙胺5.4mL，於室溫下攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，用乙酸乙酯將水層抽出2次。將有機層及抽出液混在一起，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後 ，以無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：88-50%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到油狀的第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(U2)2.0g。
(2)
在3-((5-碘-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苄腈(F219)30mg、第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-乙炔基環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(U2)39.5mg、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物5.96mg及碘化銅(I)3.24mg中，於室溫下加入N,N-二甲基甲醯胺1mL及三乙胺59μL，於同一溫度下攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至於反應混合物中。分離有機層，飽和氯化銨水溶液、用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：84-25%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色固體的第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(U3)27.4mg。
MS m/z(M+H)：532.4
(3)
使用第三丁基((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(U3)，利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，得到(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(21-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(1H,s),7.97(1H,s),7.66-7.61(1H,m),7.40-7.32(2H,m),7.27-7.21(1H,m),6.93(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.43(1H,d,J=15.2Hz),6.43-6.35(1H,m),5.50-5.43(1H,m),5.16(1H,q,J=7.0Hz),3.77-3.68(1H,m),3.13(2H,d,J=5.9Hz),3.10(3H,d,J=4.6Hz),2.98(3H,s),2.66-2.56(1H,m),2.43-2.27(1H,m),2.29(6H,s),2.07-1.98(1H,m),1.88-1.78(2H,m),1.44-1.24(3H,m),1.34(3H,d,J=7.0Hz),1.14-1.04(1H,m).
(4)
利用與實施例69(1)同樣的手法，得到中間體(U4)及(U5)。
(5)
利用與實施例69(2)同樣的手法，得到中間體(U6)~(U56)。
(6)
利用與實施例69(3)同樣的手法，得到化合物(21-2)~(21-52)。
(7)
在(S,E)-乙基6-((5-(5-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吲唑-1-羧基酯(21-23)17.3mg中，於室溫下加入四氫呋喃1.0mL及1.0mol/L氫氧化鋰水溶液1.0mL，於同一溫度下攪拌30分鐘。將水及乙酸乙酯加入至反應混合物中。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用鹼性矽膠管柱層析法(溶析液：100-90%乙酸乙酯/甲醇)精製所得之殘留物，得到黃色固體的(S,E)-N-(1-((5-(2-((1H-吲唑-6-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺(21-53)9.8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.6-10.2(1H,m),8.26(1H,s),8.03-7.92(2H,m),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.50-7.40(1H,m),7.17-7.05(1H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.78-6.64(1H,m),6.44(1H,d,J=15.2Hz),6.26-6.12(1H,m),5.20(1H,q,J=7.0Hz),3.57-3.38(4H,m),3.16-3.08(2H,m),3.01(3H,s),2.45(2H,t,J=6.6Hz),2.28(6H,s),1.83-1.65(4H,m),1.37(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,t,J=7.4Hz).
(8)
使用化合物(21-24)~(21-26)，利用與實施例69(7)同樣的手法，得到(21-54)~(21-56)。
[實施例70]
(1)
在2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(F1)2.00g及(S)-第三丁基甲基(1-側氧-1-(4-戊炔-1-基胺基)丙-2-基)胺基甲酸酯(U4)2.16g的N,N-二甲基甲醯胺40mL溶液中，於室溫下加入三乙胺4.67mL、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物0.47g及碘化銅(I)0.26g，於同一溫度下1.攪拌5小時後，進一步於45℃0.攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：80-30%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到淡黃色油狀的(S)-第三丁基(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(V1)2.49g。
MS m/z(M+H)：438.3
(2)
在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)1.0mg的1,4-二烷0.86mL溶液中，於氮氣環境下、室溫下加入2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基 1.5mg，於100℃攪拌5分鐘。將反應混合液冷卻至室溫後，加入(S)-第三丁基(1-((5-(2-氯-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(V1)12.5mg、2-甲基-4-胺基吡啶4.0mg及碳酸銫19mg，於70℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯。用矽藻土濾去不溶物之後，於減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(溶析液：80-0%己烷/乙酸乙酯)精製所得之殘留物，得到黃色油狀的(S)-第三丁基甲基(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(V2)5.6mg。
MS m/z(M+H)：510.4
(3)
使用(S)-第三丁基甲基(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)胺基甲酸酯(V2)，利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，得到(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺(22-1)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H,d,J=5.6Hz),7.98(1H,s),7.50(1H,d,J=2.0Hz),7.37(1H,dd,J=5.6,2.0Hz),7.07-7.00(1H,m),6.95(1H,dt,J=15.2,5.9Hz),6.59-6.48(1H,m),6.47-6.35(2H,m),5.19(1H,q,J=7.0Hz),3.60-3.40(4H,m),3.14-3.07(2H,m),3.00(3H,s),2.52(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.85-1.65(4H,m),1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.01(3H,t,J=7.3Hz).
(4)
利用與實施例70(1)同樣的手法，得到中間體(V3)~(V5)。
(5)
利用與實施例70(2)同樣的手法，得到中間體(V6)~(V59)。
(6)
使用中間體(V3)，利用與實施例36(11)同樣的手法，得到中間體(V60)及(V61)。
(7)
使用中間體(V5)，利用與實施例35(2)同樣的手法， 得到中間體(V62)~(V65)。
(8)
利用與實施例35(6)~(7)同樣的手法，得到化合物(22-2)~(22-61)。
(9)
利用與實施例40(2)同樣的手法，得到化合物(22-62)~(22-68)。

Claims (31)

  1. 一種通式[1]所示之化合物或其鹽， (式中，R1表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，R2表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基，R3表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基或亦可取代之C2-6炔基，或R2及R3亦可一起形成結合鍵，R4表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基或亞胺基保護基，m個的R5為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，m個的R6為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或與同一碳結合鍵結之R5及R6亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R13)-C1-6伸烷基(式中，R13表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R13)-C1-3伸 烷基(式中，R13具有與前述同樣的意思)，n個的R7為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，n個的R8為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或與同一碳結合鍵結之R7及R8亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R14)-C1-6伸烷基(式中，R14表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R14)-C1-3伸烷基(式中，R14具有與前述同樣的意思)，R9表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)，R10表示氫原子、鹵素原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基或亦可取代之雜環式基，R11表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環 烷基，R12表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之雜環式基或亦可取代之胺甲醯基，X1為通式[2]所示之基： (式中，X4表示亦可取代之2價脂環式烴基、亦可取代之2價芳香族烴基、亦可取代之2價雜環式基、通式[3]所示之基或結合鍵， (式中，p個的R17為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或從p個所選出之一個R17係亦可與R4一起形成亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-O基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)基(式中，R19表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R19)-C1-3伸烷基(式中，R19具有與前述同樣的意思)，p個的R18為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，或與同一碳結合鍵結的R17及R18亦可一起形成亦可取代之C2-6伸烷基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之N(R20)-C1-6伸烷基(式中，R20表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基或亞胺基保護基)、亦可取代之 C1-3伸烷基-O-C1-3伸烷基、亦可取代之C1-3伸烷基-N(R20)-C1-3伸烷基(式中，R20具有與前述同樣的意思)，p表示1~6的整數)，X5表示氧原子、N(R21)(式中，R21表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基，或R21為亦可與R4一起形成亦可取代之C1-6伸烷基)、C(=O)、C(=O)-N(R21)(式中，R21具有與前述同樣的意思)或結合鍵)，X2表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之2價脂環式烴基、亦可取代之2價芳香族烴基或亦可取代之2價雜環式基，X3表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之C2-6伸烯基、亦可取代之C2-6伸炔基、亦可取代之O-C1-6伸烷基、亦可取代之S(O)q-C1-6伸烷基(式中，q表示0、1或2)、亦可取代之N(R22)-C1-6伸烷基(式中，R22表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基)、N(R22)-C(=O)(式中，R22具有與前述同樣的意思)或結合鍵，Z1表示氮原子或C(R23)(式中，R23表示氫原子、鹵素原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基、亦可取代之C1-6烷氧基或亦可取代之雜環式基)，m表示0~6的整數，n表示0~6的整數)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Z1為氮原 子。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中X3為亦可取代之C2-6伸炔基或N(R22)-C(=O)(式中，R22表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基)。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中X3為伸乙炔基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子，R2為亦可取代之C1-6烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子，R2亦可以二(C1-6烷基)胺基取代之C1-6烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽，其中R9為N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R15為氫原子，R16為亦可取代之C1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其鹽，其中R11為氫原子，R12為亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其鹽，其中R11為氫原子，R12為亦可取代之苯基、亦可取代之吡啶基、亦可取代之吡唑基、亦可取代之噻吩基、亦可取代之唑基、亦可取代之噻唑基、亦可取代之異噻唑基、亦可取代之吲唑基、亦可取代之吡唑并啶基、亦可取代之喹啉基、亦可取代之異喹啉基、亦可取代之啉基、亦可取代之呔基、亦可取代之喹喏啉基、亦可取代之苯并呋喃基或亦可取代之苯并噻唑基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其鹽，其中R4為氫原子或亦可取代之C1-6烷基。
  12. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其鹽，其中R4為氫原子或甲基。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物或其鹽，其中X2為亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價脂環式烴基。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物或其鹽，其中X1為通式[2]所示之基， (式中，X4表示通式[3]所示之基 (式中，p個的R17為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，p個的R18為相同或不同、表示氫原子或 亦可取代之C1-6烷基，p表示1~6的整數)所示之基，X5表示C(=O)-N(R21)(式中，R21表示氫原子))所示之基。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其鹽，其中R3為氫原子或亦可取代之C1-6烷基。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物或其鹽，其中R5、R6、R7及R8為氫原子。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其鹽，其中R10為氫原子。
  18. 一種通式[1]-(1)所示之化合物或其鹽， (式中，R2a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，R4a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，R17a表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，但，R17a係亦可與R4a、R4a鍵結之氮原子、及與R17a鍵結之碳原子一起形成亦可取代之2價含氮雜環式基，R17b及R18b為相同或不同、表示氫原子或亦可取代之C1-6烷基，但，R17b及R18b亦可與彼等鍵結之碳原子一起形成C(=O)、或R17b及R18b亦可與彼等鍵結之碳原子一起形成亦可取代之雜環式基，R9a表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C1-6烷氧 基、亦可取代之雜環式基或N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)，R12a表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，X2a表示亦可取代之C1-6伸烷基、亦可取代之2價脂環式烴基或亦可取代之2價芳香族烴基，X3a表示亦可取代之C2-6伸炔基或N(R22)-C(=O)(式中，R22表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亞胺基保護基)。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其鹽，其中R2a為亦可取代之C1-6烷基，R2a的亦可取代之C1-6烷基的取代基為鹵素原子、羥基、亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之C1-6烷胺基、亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之二(C1-6烷基)胺基或亦可以從取代基群A-3選出之一個以上的基取代之雜環式基，此處，取代基群A-3為鹵素原子、亦可保護之羥基及亦可以羥基取代之C1-6烷基。
  20. 如申請專利範圍第18或19項之化合物或其鹽，其中R4a為氫原子或C1-6烷基。
  21. 如申請專利範圍第18至20項中任一項之化合物或其鹽，其中R17a為氫原子或C1-6烷基。
  22. 如申請專利範圍第18至21項中任一項之化合物或其鹽，其中R17b及R18b為相同或不同、C1-6烷基，或R17b及R18b為與彼等鍵結之碳原子一起形成之C(=O)。
  23. 如申請專利範圍第18至22項中任一項之化合物或其鹽，其中R9a為N(R15)(R16)(式中，R15表示氫原子、亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基或亦可取代之C3-8環烷基，R16表示亦可取代之C1-6烷基、亦可取代之C2-6烯基、亦可取代之C2-6炔基、亦可取代之C3-8環烷基、亦可取代之芳基或亦可取代之雜環式基，或R15及R16亦可與彼等鍵結之氮原子一起形成亦可取代之環狀胺基)。
  24. 如申請專利範圍第18至23項中任一項之化合物或其鹽，其中R12a為亦可取代之芳基。
  25. 如申請專利範圍第18至24項中任一項之化合物或其鹽，其中X2a為亦可取代之C1-6伸烷基或亦可取代之2價脂環式烴基。
  26. 如申請專利範圍第18至25項中任一項之化合物或其鹽，其中X3a為亦可取代之C2-6伸炔基。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中化合物為選自於下述之化合物：(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)-2-((2-(吡啶-4-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基 )-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)乙醯胺基)環己基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二乙基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(S,E)-2-((4-胺甲醯基苯基)胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)丙基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(S,E)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-2-(異喹啉-6-基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(S,E)-2-(啉-6-基胺基)-N-(3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-羧醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-((5-(5-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)-1-戊炔-1-基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶 -5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丁-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((6-氟基吡啶-3-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((6-氟基吡啶-3-基)胺基)-4-((4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(4-(環丙基胺基)-2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2- 丁烯醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-3-羥基-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(2S,4R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-羥基吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-4-甲氧基吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)三亞甲亞胺-2-羧醯胺、(2S,4S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)胺 基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基吡咯啶-2-羧醯胺、(E)-N-(2-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-((5-((3-(2-(4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺)丙醯胺)苯基)乙炔基)-4-(丙基胺基)嘧啶-2-基)胺基)苯甲醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(4-(環丙基胺基)-2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基異噻唑-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(4-((3-甲氧基丙基)胺基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基 )-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)胺基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基)胺基)-2-((甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(2S,4S)-1-((E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-4-氟基-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-(1-((5-(2-((3-氟基苯基)胺基)-4-啉基嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-(2-((5-(2-((4-氟基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-2-丁烯醯胺、 (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基))-N-(1-((5-(4-(乙基胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(4-(環丙基胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基))-N-甲基-N-(1-((5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(乙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-N-(5-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)吡咯啶-2-羧醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、 (E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氟基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((2-氟基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((2-甲氧基吡啶 -4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(環丙基胺基)-2-((4-氟基苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S*,3R*)-3-((4-(環丙基胺基)-2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((3-氟基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((4-氰基苯基)胺基)-4-((3-甲氧基丙基)胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環丁基) 胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(E)-4-(二甲基胺基)-N-((S)-1-(((1S,3R)-3-((2-((3-氟基-4-甲氧基苯基)胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)環己基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺、(S,E)-N-(1-((5-(2-(苯并[d]噻唑-6-基胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-2-丁烯醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺、(S,E)-4-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)胺基)-1-氧代丙-2-基)-2-丁烯醯胺、(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基)-N-(5-(2-((3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺及(S,E)-1-(4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯基 )-N-(5-(2-((3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)胺基)-4-(丙基胺基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)吡咯啶-2-羧醯胺。
  28. 一種醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物或其鹽。
  29. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其係用於處理與FLT3相關的疾病或狀態。
  30. 如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其係用於處理急性骨髓性白血病。
  31. 一種FLT3抑制劑，其係包含如申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物或其鹽。
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